BG51156A3 - Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид - Google Patents

Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид Download PDF

Info

Publication number
BG51156A3
BG51156A3 BG091247A BG9124790A BG51156A3 BG 51156 A3 BG51156 A3 BG 51156A3 BG 091247 A BG091247 A BG 091247A BG 9124790 A BG9124790 A BG 9124790A BG 51156 A3 BG51156 A3 BG 51156A3
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
propylamine
carried out
Prior art date
Application number
BG091247A
Other languages
English (en)
Inventor
Pekka Kairisalo
Petri Hukka
Anitta Jaervinen
Original Assignee
Orion Corporation Fermion
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8527991&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG51156(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corporation Fermion filed Critical Orion Corporation Fermion
Publication of BG51156A3 publication Critical patent/BG51156A3/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Методът се прилага във фармацевтичната промишленост, като полученото съединение е антидепресант. Той е по-лесно осъществим и технически по-безопасен, а добивът на крайния продукт е по-голям. По метода се получава n-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламинхидрохл орид с формула и неговите присъединителни с киселина соли, като 2-бензоил-n-бензил-n-метилетиламин се хидрира каталитично, след което полученият 1-фенил-3-/n-метиламино/-пропан-1-ол се естерифицира с 1-хлор-4-трифлуорметилбензол в присъствие на основа, при което се получава n-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламин, който в даден случай се превръща по известните методи във флуоксетинхидрохлорид.6 претенции

Description

Изобретението се отнася до метод за получава- 5 не на Ь)-метил-3/р-трифлуорметилфенокси/-3фенил-пропиламин хидрохлорид,който намира приложение в медицината като антидепресивно средство.
Известен е метод за получаване на Ν-метил-З- 10 /р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламин хидрохлорид /флуоксетин хидрохлорид/, по който като изходно съединение се използва β -диметиламинопропиофенон хидрохлорид, който след освобождаване на основата се хид- 15 рира с ВгНб. Полученият продукт взаимодейства с тионилхлорид в солно-кисела среда. Получ. ва се Ν,Ν-диметил-З-фенил-З-хлорпропиламин, който в алкална среда взаимодейства с р-трифлуорметилфенол, като сместа се нагря- 20 ва 5 дни на обратен хладник. Полученото съединение се Ν-деметилира с помощта на цианобромид, а Ν-цианогрупата се отстранява чрез нагряване на обратен хладник в продължение на 20 ч при температура 130°С в смес от КОН- 25 етиленгликол. След екстрахиране на реакционната смес с етер, изпаряване на етерната фаза до сухо и пречистване на остатъка чрез прекристализация се получава флуоксетин хидрохлорид /1/. 30
Известен е друг метод за получаване на флуоксетин хидрохлорид, по който като изходно съединение се използва Ν-метил-З-хидрокси-З-фенилпропиламин, което взаимодейства с 1флуор-4-трифлуорметилбензол в присъствие на 35 натриев хидрид и диметилсулфоокис като разтворител. Сместа се нагрява до 80°С, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Маслообразният остатък се излива върху смес от лед и вода, след което се екстрахира с 40 етер. Етерната фаза се суши и етерът се дестилира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и се прибавя етер-солна киселина, при което се утаява хидрохлоридната сол на флуоксетина. Утайката се филтрува, промива с етер и суши 45 във вакуум /2/.
Недостатъците на известния метод /1/ се състоят в това, че като изходно съединение се използва Ν,Ν-диметиламинопропиофенон, върху който в даден етап се извършва сложното Ν-де- 50 метилиране с помощта на цианобромид. Съединението р-трифлуорметилфенол се нагрява заедно с Ν,Ν-диметил-З-фенил-З-хлорпропиламин в продължение на 5 дни, за да се получи известно количество Ν,Ν-диметил-З-р-трифлуорметилфенокси-3-фенилпропиламин. Описаното по-горе Ν-деметилиране се извършва с това междинно съединение. Максималният добив по този метод 20%, тъй като хидроксилната група на р-трифлуорметилфенола реагира много слабо с хлора от Ν,Ν-диметил-З-фенил-Зхлорпропиламин.
Недостатъците на известния метод /2/ се състоят в това, че като реагент се използва натриев хидрид, който много лесно експлоадира, особено в контакт с влага. Следователно реакцията трябва да протича при пълно отсъствие на вода, което би затруднило производството. Освен това при етерифицирането са необходими големи количества натриев хидрид, например около 1 мол за 1 мол 1-фенил-3-М-метилпропан-1ол, което е голям риск от гледна точка на техниката за безопасност на труда.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на М-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламин хидрохлорид, по който да се получават по-високи добиви от крайния продукт. Методът да бъде по-лесно осъществим й технически по-безопасен.
Задачата е решена с метод за получаване на Ν- р метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил- (' пропиламин хидрохлорид с формула
неговите присъединителни с киселина соли, по който 2-бензоил-М-бензил-1Ч-метилетиламин с формула
се хидрира каталитично, при което се получава 1-фенил-3-/М-метиламино/-пропан-1-ол с формула
5И56 който след това се етерифицира с 1-хлор-4т трифлуорметилбензол с формула в присъствие на основа, при което се получава М-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламин, който в даден случай се превръща по известните методи във флуоксетин хидрохлорид.
Хидрирането на съединението с формула II протича в присъствие на катализатор Ρά/С или Ρά = Ρί/Ό.
Хидрирането се извършва в присъствие на вода или органичен разтворител, например етил ацетат.
Хидрирането се извършва при налягане на водорода 1-20 бара при повишена температура, например 50°С.
Съединението с формула III се етерифицира в среда от органичен разтворител, например Νметилпиролидон, при повишена температура, например 80°С.
Етерифицирането протича в присъствие на калиев-третичен-бутилат като основа. Предимство на метода съгласно изобретението е, че флуоксетин хидрохлоридът се получава с висок добив, почти равен на теоретичния, а реакцията протича бързо. Производството по този метод е технически безопасно и икономически изгодно.
Изобретението се пояснява по-подробно със следните примери.
Пример 1, Получаване на 1-фенил-З-М-метиламинопропан-1-ол. 40 г /0,158 мол/ от 2-бензолΝ-бензил-М-метилетиламин се хидрогенира в автоклав в присъствие на 3-4 г катализатор ΡάΡά/С и с етилов ацетат като разтворител. Реакцията продължава 2 ч при налягане на водород от 5 бара и при температура от 50°С.
След хидрогенирането катализаторът се филтрира през филтър с налягане. Етиловият ацетат се дестилира от получения разтвор при нормално налягане, така че температурата на сместа накрая да бъде 130-135°С. Остатъкът от дестилацията се оставя да се охлади при 70°С, след което към него капка по капка се прибавя 100 мл хептан.
В следващия етап сместа се охлажда при 25°С и когато продуктът започне да кристализира, сместа отново се охлажда при 5-10°С и смесването продължава още един час.
Накрая утайката се филтрира и се промива два пъти с 30 мл студен хептан. Утайката се изсушава във вакуум при 50°С. Добивът на 1-фенилЗ-М-метиламинопропан-1-ол е 22.2 г /85% от теоретичния добив/.
Елементен анализ за ^-ΝΜΚ/ΌΟΌΗ/ : 7.2 /мултиплет 5Н/; 4.8/квартет 1Н/; приблизително 4.0 /синглет 1Н/; 2.7 /мултиплет 2Н/; 2.3 /синглет ЗН/; 1.7 /мултиплет 2Н/.
Пример 2. Получаване на М-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-припиламин. 150 мл Ν-метилпиролидон и 18.5 г /0.152 мол/ калиев-1-бутилат се прехвърлят в реакционен съд с Н2 газов предпазител и се смесват в продължение на 15 мин. Към сместа се прибавя 25 г /0.152 мол/ 1-фенил-3-1Ч-метиламинопропанол, 0.3 г калиев йодид и 36.0 г /0.199 мол/ р-хлорбензотрифлуорид и бъркането продължава 6 ч при 80°С. Разтворът се охлажда при 25°С и се прибавя 300 мл вода. След това разтворът се екстрахира на два пъти с 200 мл толуол. Толуоловите слоеве се смесват и промиват пет пъти със 100 мл вода. Толуолът се изсушава над натриев сулфат и се изпарява до изсушаване, при което се получава като остатък 42 г /90% от теоретичния добив/ много чиста Ν-метил-З/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенилпропиламинова основа.
Основата се превръща по известен метод във флуоксетин хидрохлорид с почти количествен добив. Точката на топене е 154-155°С. Елементен анализ за 'Н-ΝΜΚ /СОС1з/:7.4 /дублет 2Н/; 7.3 /мултиплет 5Н/; 6.9 /дублет 2Н/ 5.3 /два дублета 1Н/; 2.7 /триплет 2Н/; 2.4 /синглет ЗН/; 2.2 /мултиплет 1Н/; 2.0 /мултиплет 1Н/; 1.4 /синглет 1Н/.

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на М-метил-3-/р-трифлуорметил-фенокси/-3-фенил-пропиламин хидрохлорид с формула
    и неговите присъединителни с киселина соли , характеризиращ се с това, че 2-бензоил-М-бензил-М-метилетиламин с формула
    се хидрира каталитично, при което се получава 1-фенил-3-/М-метиламино/-пропан-1-ол с формула
    който след това се етерифицира е 1-хлор-4трифлуорметилбензоил с формула 01 —-№3 в присъствие на основа, като полученият Ν-метил-3-/р-трифлуорметилфенокси/-3-фенил-пропиламин в даден случай се превръща по известните методи във флуоксетин хидрохлорид.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрирането на съединението с формула II се извършва в присъствие на катализатор Ρά/С или Ρά-ΡΙ/С.
    5
  3. 3. Метод съгласно претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, че хидрирането се извършва в присъствие на вода или органичен разтворител, например етил ацетат.
  4. 4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, харак10 теризиращ се с това, че хидрирането се извършва при налягане на водорода 1-20 бара и при температура 50°С.
  5. 5. Метод съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се е това, че етерифицирането на съ15 единение е формула III се извършва в среда от органичен разтворител, по-специално Ν-метилпиролидон, при повишена температура, по-специално 80°С.
  6. 6. Метод съгласно претенции от 1 до 5, харак20 теризиращ се с това, че етерифицирането протича в присъствие на калиев-третичен - бутилат.
BG091247A 1989-03-03 1990-02-20 Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид BG51156A3 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI891015A FI81083C (fi) 1989-03-03 1989-03-03 Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG51156A3 true BG51156A3 (bg) 1993-02-15

Family

ID=8527991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG091247A BG51156A3 (bg) 1989-03-03 1990-02-20 Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0391070B1 (bg)
JP (1) JPH0791244B2 (bg)
AT (1) ATE100440T1 (bg)
AU (1) AU620497B2 (bg)
BG (1) BG51156A3 (bg)
CA (1) CA2010410C (bg)
CS (1) CS276782B6 (bg)
DD (1) DD297806A5 (bg)
DE (1) DE69006072T2 (bg)
DK (2) DK172360B1 (bg)
ES (1) ES2062131T3 (bg)
FI (1) FI81083C (bg)
HR (1) HRP921278B1 (bg)
HU (1) HU204769B (bg)
IE (1) IE63650B1 (bg)
IL (1) IL92802A (bg)
NO (1) NO172284C (bg)
PL (1) PL163884B1 (bg)
PT (1) PT93302A (bg)
RO (1) RO105802B1 (bg)
RU (1) RU1779244C (bg)
SI (1) SI9010015B (bg)
YU (1) YU48249B (bg)
ZA (1) ZA90739B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99316A (en) 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
US5618968A (en) * 1993-02-05 1997-04-08 Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
ES2101650B1 (es) * 1995-06-29 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
ES2101654B1 (es) * 1995-07-24 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2101655B1 (es) * 1995-07-28 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2103680B1 (es) * 1995-08-03 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina.
ES2103681B1 (es) * 1995-09-19 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
ES2120368B1 (es) * 1996-06-14 1999-07-01 Almirall Prodesfarma Sa Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
TW514634B (en) * 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
US6008412A (en) * 1997-10-14 1999-12-28 Eli Lilly And Company Process to make chiral compounds
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
JP2002541235A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6313350B1 (en) 2001-01-31 2001-11-06 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310251B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6258853B1 (en) 2001-01-31 2001-07-10 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310250B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form A of fluoxetine hydrochloride
JP4769464B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-07 広栄化学工業株式会社 アルコール化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
JPS6172736A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Toyo Soda Mfg Co Ltd エフエドリン誘導体およびその製造方法
GB8500482D0 (en) * 1985-01-09 1985-02-13 Shell Int Research Substituted phenyl ethers

Also Published As

Publication number Publication date
DD297806A5 (de) 1992-01-23
CA2010410C (en) 1997-03-18
DK172360B1 (da) 1998-04-14
RO105802B1 (ro) 1992-12-30
AU620497B2 (en) 1992-02-20
YU1590A (en) 1991-10-31
IE63650B1 (en) 1995-05-31
FI81083C (fi) 1990-09-10
HRP921278A2 (en) 1995-08-31
HU204769B (en) 1992-02-28
FI81083B (fi) 1990-05-31
PT93302A (pt) 1990-11-07
ZA90739B (en) 1990-11-28
SI9010015A (sl) 1998-06-30
ATE100440T1 (de) 1994-02-15
NO901013D0 (no) 1990-03-02
EP0391070B1 (en) 1994-01-19
NO901013L (no) 1990-09-04
ES2062131T3 (es) 1994-12-16
EP0391070A1 (en) 1990-10-10
NO172284C (no) 1993-06-30
CS9001003A2 (en) 1991-09-15
HUT54619A (en) 1991-03-28
NO172284B (no) 1993-03-22
DE69006072T2 (de) 1994-06-30
AU4996990A (en) 1990-09-06
JPH02282352A (ja) 1990-11-19
HU901276D0 (en) 1990-05-28
YU48249B (sh) 1997-09-30
FI891015A0 (fi) 1989-03-03
IE894118L (en) 1990-09-03
RU1779244C (ru) 1992-11-30
IL92802A (en) 1994-01-25
DK49790A (da) 1990-09-04
HRP921278B1 (en) 2000-04-30
PL163884B1 (pl) 1994-05-31
DK0391070T3 (da) 1994-02-28
CA2010410A1 (en) 1990-09-03
DE69006072D1 (de) 1994-03-03
SI9010015B (sl) 1999-06-30
JPH0791244B2 (ja) 1995-10-04
DK49790D0 (da) 1990-02-26
CS276782B6 (en) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG51156A3 (bg) Метод за получаване на n-метил-3(р-трифлуорметилфенокси)- 3-фенил-пропиламин хидрохлорид
JPH03118355A (ja) １―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法
DE3789972T2 (de) Herstellung von 4,6-Dinitro-2-halo-1,3-Benzendiol.
NO142034B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere
US5166437A (en) Process for the preparation of fluoxetine
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction
US5399765A (en) Enantioselective preparation of optically pure albuterol
US3078307A (en) Trifluoromethylphenylalkylamine derivatives
DK170331B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin
CN113214181A (zh) 一种莫沙必利的新制备方法
US4474986A (en) Preparation of propafenone
US3366688A (en) Process for the preparation of alpha, alpha-disubstituted-gema-hydroxyamines
Barger et al. CXVII.—Yohimbine (quebrachine). Part II. apo-Yohimbine and deoxy-yohimbine
ITMI961605A1 (it) Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone
US3911015A (en) Substituted alkanol-thio-alkylamines and salts thereof
JP2680683B2 (ja) ソラネシルアミン誘導体の製造方法
JPS623150B2 (bg)
US3855237A (en) Process of making hexahydro-1h-furo(3,4-c) pyrrole
US2631169A (en) Method for preparing substituted hydroxy benzyl alcohol
ITFI940238A1 (it) Processo per la preparazione di n-metil-3-(p-trifluoro-metilfenossi) -3-fenil-propilammina coridrato
DE1543737C (de) Verfahren zur Herstellung von 1,1 Diphenyl 1 methoxy 3 benzylaminopropan und dessen Saureadditionssalzen
CA1042463A (en) Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidides
DE1543737B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-benzylaminopropan und dessen Saeureadditionssalzen
DE2247501A1 (de) Verfahren zur herstellung von quartaeren ammoniumsalzen
JPH032854B2 (bg)