JPH02282352A - フルオキセチンの製造法 - Google Patents
フルオキセチンの製造法Info
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- JPH02282352A JPH02282352A JP2052564A JP5256490A JPH02282352A JP H02282352 A JPH02282352 A JP H02282352A JP 2052564 A JP2052564 A JP 2052564A JP 5256490 A JP5256490 A JP 5256490A JP H02282352 A JPH02282352 A JP H02282352A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、フルオキセチン、すなわち式（Ｉ）：で示さ
れるＮ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチルフェノ
キシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはその薬理
学的に許容しつる酸付加塩の改良された製造法に関する
。
れるＮ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチルフェノ
キシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはその薬理
学的に許容しつる酸付加塩の改良された製造法に関する
。
本発明による製造法は、文献に記載されていた方法によ
り製造されうる式（■）： で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒、たとえばＰｔ／ＣまたはＰｄ
−Ｐｔ／Ｃにより水素添加して式（■）：Ｈ で示されるｌ−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールをえ、ついで該化合物を式［ＩＶ
）。
り製造されうる式（■）： で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒、たとえばＰｔ／ＣまたはＰｄ
−Ｐｔ／Ｃにより水素添加して式（■）：Ｈ で示されるｌ−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールをえ、ついで該化合物を式［ＩＶ
）。
なわちフルオキセチン塩基がすぐれた収率（８５〜８７
％）でえられ、フルオキセチン塩基は既知の方法でフル
オキセチンの酸付加塩、たとえば抗うつ薬として用いら
れる式（Ｉ’）：で示されるｌ−クロロ−４−トリフル
オロメチルベンゼンを用いて有機溶媒、たとえばＮ−メ
チルピロリドン中、塩基、たとえばカリウム−１−ブト
キシドおよび要すればＫＪ （ヨウ化カリウム）の存在
下選択的にエーテル化して、きわめて純粋な式（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン、すで示
される生成物、すなわち塩酸フルオキセチンに変換され
る。
％）でえられ、フルオキセチン塩基は既知の方法でフル
オキセチンの酸付加塩、たとえば抗うつ薬として用いら
れる式（Ｉ’）：で示されるｌ−クロロ−４−トリフル
オロメチルベンゼンを用いて有機溶媒、たとえばＮ−メ
チルピロリドン中、塩基、たとえばカリウム−１−ブト
キシドおよび要すればＫＪ （ヨウ化カリウム）の存在
下選択的にエーテル化して、きわめて純粋な式（Ｉ）： で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミン、すで示
される生成物、すなわち塩酸フルオキセチンに変換され
る。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］その薬理
効果が生体内におけるセロトニン（５）ＩＴ）の取込み
に対する抑制効果に基礎を置き、したがって有効な抗う
つ薬として用いられるフルオキセチンは、すでによく知
られた化合物である。かかるフルオキセチンの製造はと
りわけ米国特許第４，３１４，０８１号および英国特許
節２．０６０，８１８号明細書に早くから記載されてい
る。
効果が生体内におけるセロトニン（５）ＩＴ）の取込み
に対する抑制効果に基礎を置き、したがって有効な抗う
つ薬として用いられるフルオキセチンは、すでによく知
られた化合物である。かかるフルオキセチンの製造はと
りわけ米国特許第４，３１４，０８１号および英国特許
節２．０６０，８１８号明細書に早くから記載されてい
る。
米国特許第４，３１４，０８１号明細書に記載されてい
るように、フルオキセチンの製造法中では、塩酸β−ジ
メチルアミノプロピオフェノンが出発化合物として用い
られ、これが塩基の遊離ののち、ジボランＢ２）１６を
用いて水素添加される。
るように、フルオキセチンの製造法中では、塩酸β−ジ
メチルアミノプロピオフェノンが出発化合物として用い
られ、これが塩基の遊離ののち、ジボランＢ２）１６を
用いて水素添加される。
その反応で製造されたＮ、Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピルアミンを塩酸中で塩化チオニ
ルと反応せしめ、それによってＮ、Ｎ−ジメチル−３−
フェニル−３−クロロプロピルアミンかえられる。この
化合物とアルカリ性条件下ｐ−トリフルオロメチルフェ
ノールとを５時間混合物を還流することにより反応せし
め、それによってＮ、Ｎ−ジメチル−３−ｐ＝ニトリフ
ルオロメチルフェノキン３−フェニルプロピルアミンが
製造される。この化合物を臭化シアンによりＮ−説メチ
ル化し、その後Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−３−（ｐ−）
リフルオロメチルフェノキシ）−フェニルプロピルアミ
ンが生成物としてえられる。Ｎ−シアノ基は、ＫＯＨ−
エチレングリコールの混合物中１３０℃で２０時間還流
することによりこの化合物から除去される。反応混合物
をエーテルを用いて抽出し、エーテル相を蒸発乾固する
。残渣、すなわちフルオキセチンは再結晶によりさらに
精製または既知の方法で塩酸フルオキセチンに変換可能
である。
シ−３−フェニルプロピルアミンを塩酸中で塩化チオニ
ルと反応せしめ、それによってＮ、Ｎ−ジメチル−３−
フェニル−３−クロロプロピルアミンかえられる。この
化合物とアルカリ性条件下ｐ−トリフルオロメチルフェ
ノールとを５時間混合物を還流することにより反応せし
め、それによってＮ、Ｎ−ジメチル−３−ｐ＝ニトリフ
ルオロメチルフェノキン３−フェニルプロピルアミンが
製造される。この化合物を臭化シアンによりＮ−説メチ
ル化し、その後Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−３−（ｐ−）
リフルオロメチルフェノキシ）−フェニルプロピルアミ
ンが生成物としてえられる。Ｎ−シアノ基は、ＫＯＨ−
エチレングリコールの混合物中１３０℃で２０時間還流
することによりこの化合物から除去される。反応混合物
をエーテルを用いて抽出し、エーテル相を蒸発乾固する
。残渣、すなわちフルオキセチンは再結晶によりさらに
精製または既知の方法で塩酸フルオキセチンに変換可能
である。
英国特許節２，０８０，６１８号明細書には２つの特許
が記載されており、その後者はフルオキセチンの製造に
関する。後者の製造法においては、Ｎ−メチル−３−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−プロピルアミンが出発化合物
として用いられ、これが水素化ナトリウムの存在下溶媒
としてジメチルスルホキシドを用いてｌ−フルオロ−４
−トリフルオロメチルベンゼンとの反応に供される。混
合物を８０°Ｃまで加熱し、その後室温まで冷却する。
が記載されており、その後者はフルオキセチンの製造に
関する。後者の製造法においては、Ｎ−メチル−３−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−プロピルアミンが出発化合物
として用いられ、これが水素化ナトリウムの存在下溶媒
としてジメチルスルホキシドを用いてｌ−フルオロ−４
−トリフルオロメチルベンゼンとの反応に供される。混
合物を８０°Ｃまで加熱し、その後室温まで冷却する。
油状の残渣を氷と水の混合物上へ注ぎ、これをエーテル
で抽出する。エーテル相を乾燥し、エーテルを減圧留去
する。残渣をエーテルに溶解し、エーテル−塩酸（ｇ）
を加えると、フルオキセチンの塩酸塩が沈殿する。その
沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥する。
で抽出する。エーテル相を乾燥し、エーテルを減圧留去
する。残渣をエーテルに溶解し、エーテル−塩酸（ｇ）
を加えると、フルオキセチンの塩酸塩が沈殿する。その
沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥する。
［課題を解決するための手段］
本発明は、式（■）；
で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒により水素添加して式（ＩＩＩ
） ェニループロピルアミンを形成し、任意に既知の方法で
フルオキセチンの酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチ
ンに変換することを特徴とする、式（■）： Ｈ で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールを形成し、ついで該化合物を塩基
存在下式（ＩＶＹ： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−（
ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フで示され
るＮ−メチル−ｇ−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩の製造法に関する。
エチルアミン塩基に触媒により水素添加して式（ＩＩＩ
） ェニループロピルアミンを形成し、任意に既知の方法で
フルオキセチンの酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチ
ンに変換することを特徴とする、式（■）： Ｈ で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールを形成し、ついで該化合物を塩基
存在下式（ＩＶＹ： で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−（
ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フで示され
るＮ−メチル−ｇ−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩の製造法に関する。
前記の方法と比較して、本発明による製造法は技術的お
よび経済的ともにより有利な手段でフルオキセチンまた
はその酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチンを製造す
るために用いられうる。したがって、既知の方法で２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−トメチルエチルアミン塩基
（ＩＩ）がまず製造され、ついで触媒、たとえばＰｉ／
ＣまたはＰｄ−Ｐｔ／Ｃにより水素添加される。反応は
、好ましくは１〜２０バールの、とくに好ましくは５バ
ールの水素ガス圧および高温、たとえば５０℃の温度で
溶媒として水または有機溶媒、たとえばエーテルまたは
酢酸エチルを用いて行なわれる。水素添加反応で製造さ
れた１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパ
ン−１−オールはついで、有機溶媒、たとえばＮ−メチ
ルピロリドン（ＮＭＰ）中塩基としてたとえばカリウム
−ｔ−ブトキシドを用いて高温、たとえば８０℃で任意
のＫＪの存在下１−クロロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンを用いることにより選択的にエーテル化される。
よび経済的ともにより有利な手段でフルオキセチンまた
はその酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチンを製造す
るために用いられうる。したがって、既知の方法で２−
ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−トメチルエチルアミン塩基
（ＩＩ）がまず製造され、ついで触媒、たとえばＰｉ／
ＣまたはＰｄ−Ｐｔ／Ｃにより水素添加される。反応は
、好ましくは１〜２０バールの、とくに好ましくは５バ
ールの水素ガス圧および高温、たとえば５０℃の温度で
溶媒として水または有機溶媒、たとえばエーテルまたは
酢酸エチルを用いて行なわれる。水素添加反応で製造さ
れた１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパ
ン−１−オールはついで、有機溶媒、たとえばＮ−メチ
ルピロリドン（ＮＭＰ）中塩基としてたとえばカリウム
−ｔ−ブトキシドを用いて高温、たとえば８０℃で任意
のＫＪの存在下１−クロロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンを用いることにより選択的にエーテル化される。
このようにして、きわめて純粋なＮ−メチル−３−（ｐ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル−プ
ロピルアミン塩基（Ｉ）が高収率でえられ、それは既知
の方法でほぼ理論収率でその対応する酸付加塩、たとえ
ば塩酸フルオキセチン（Ｉ′）に変換される。
−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル−プ
ロピルアミン塩基（Ｉ）が高収率でえられ、それは既知
の方法でほぼ理論収率でその対応する酸付加塩、たとえ
ば塩酸フルオキセチン（Ｉ′）に変換される。
本発明の製造法は、先に知られた方法以上にいくつもの
著しい利点をもつ。たとえば、米国特許第４，３１４．
０８１号明細書に記載されている製造法では、出発化合
物としてＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピオフェノンが用
いられ、あとの段階で臭化シアンにより複雑な脱メチル
化が行なわれなければならない。本発明の製造法によれ
ば、２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチル
アミンがまずえられ、同一反応工程でのそのケト基の還
元およびそのＮ−ベンジル基の容易な開裂により中間体
としての所望の１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミ
ノプロパノールかえられる。本発明の製造法により、臭
化シアンによるめんどうな脱メチル化はこのようにして
避けられる。
著しい利点をもつ。たとえば、米国特許第４，３１４．
０８１号明細書に記載されている製造法では、出発化合
物としてＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピオフェノンが用
いられ、あとの段階で臭化シアンにより複雑な脱メチル
化が行なわれなければならない。本発明の製造法によれ
ば、２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチル
アミンがまずえられ、同一反応工程でのそのケト基の還
元およびそのＮ−ベンジル基の容易な開裂により中間体
としての所望の１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミ
ノプロパノールかえられる。本発明の製造法により、臭
化シアンによるめんどうな脱メチル化はこのようにして
避けられる。
本発明の製造法によれば、１−フェニル−３−Ｎ−メチ
ルアミノプロパツールをｐ−クロロペンシトリフルオラ
イドと反応せしめるという点で、本発明の製造法はまた
、米国特許第４ 、３１．４ 、０８１号明細書に記載
された製造法以上に著しい利点をもう１つもつ。この反
応は、すばやく、高収率で行なわれるが、米国特許ｍ
４．３１４，０８１号によれば、ｐ−）リフルオロメ
チルフェノールは少なくともいくらかのＮ、Ｎ−ジメチ
ル−３−ｐ−）リフル第０メチルフェノキシ−３−フェ
ニルプロピルアミンをつるために５時間もＮ、Ｎ−ジメ
チル−３−フェニル−３−クロロプロピルアミンととも
に加熱しなければならない。さらに、この中間体に前記
のＮ−説メチル化を行なわなければならない。本発明者
らが行なった実験において、この操作により２０％の最
高収率をえた。なぜなら、ｐ−トリフルオロメチルフェ
ノールの水酸基は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−
３−クロロプロピルアミンの塩素置換基ときわめて反応
しにくいためである。本発明による製造法はしたがって
、技術的および経済的両方の観点から米国特許第４．３
１４，０８１号明細書に記載された製造法よりもすぐれ
ている。
ルアミノプロパツールをｐ−クロロペンシトリフルオラ
イドと反応せしめるという点で、本発明の製造法はまた
、米国特許第４ 、３１．４ 、０８１号明細書に記載
された製造法以上に著しい利点をもう１つもつ。この反
応は、すばやく、高収率で行なわれるが、米国特許ｍ
４．３１４，０８１号によれば、ｐ−）リフルオロメ
チルフェノールは少なくともいくらかのＮ、Ｎ−ジメチ
ル−３−ｐ−）リフル第０メチルフェノキシ−３−フェ
ニルプロピルアミンをつるために５時間もＮ、Ｎ−ジメ
チル−３−フェニル−３−クロロプロピルアミンととも
に加熱しなければならない。さらに、この中間体に前記
のＮ−説メチル化を行なわなければならない。本発明者
らが行なった実験において、この操作により２０％の最
高収率をえた。なぜなら、ｐ−トリフルオロメチルフェ
ノールの水酸基は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−
３−クロロプロピルアミンの塩素置換基ときわめて反応
しにくいためである。本発明による製造法はしたがって
、技術的および経済的両方の観点から米国特許第４．３
１４，０８１号明細書に記載された製造法よりもすぐれ
ている。
一方、本発明の製造法を米国特許第
２ 、 ＯＢ Ｏ、Ｂ １．８号明細書に記載された製
造法と比較すると、まず１−フェニル−３−Ｎ−メチル
アミノプロパツールがエーテル化されるとき、本発明の
製造法にしたがえばｐ−クロロペンシトリフルオライド
が用いられるが、この価格は英国特許節２．０６０，８
１８号で用いられるｐ−フルオロペンシトリフルオライ
ドの価格のわずかｌ／１０であるにもかかわらず、これ
は同様に良好に反応するということに注目できる。この
英国特許による製造法において、用いられる試薬は水素
化ナトリウムであり、これはきわめて爆発しやすく、と
くに水分と接触すると爆発しやすい。この反応はしたが
って、水が全くない条件下で行なわなければならないが
、これは工業的規模において成し遂げるのはきわめて困
難である。本発明による製造法において、カリウム−ｔ
−ブトキシドは水素化ナトリウムに取って代わることが
でき、カリウム−ｔ−ブトキシドの使用は工業的規模に
おいて完全に安全である。この英国特許の実施例による
製造法での塩酸フルオキセチンの収率はわずか６３，４
％であるが、本発明による製造法によれば８５％をこえ
る収率に達する。さらに、多量の、すなわち１−フェニ
ル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オール
のモルあたり約１モルの水素化ナトリウムがエーテル化
には必要とされるが、このことは職業上の安全性の点か
ら危険である。
造法と比較すると、まず１−フェニル−３−Ｎ−メチル
アミノプロパツールがエーテル化されるとき、本発明の
製造法にしたがえばｐ−クロロペンシトリフルオライド
が用いられるが、この価格は英国特許節２．０６０，８
１８号で用いられるｐ−フルオロペンシトリフルオライ
ドの価格のわずかｌ／１０であるにもかかわらず、これ
は同様に良好に反応するということに注目できる。この
英国特許による製造法において、用いられる試薬は水素
化ナトリウムであり、これはきわめて爆発しやすく、と
くに水分と接触すると爆発しやすい。この反応はしたが
って、水が全くない条件下で行なわなければならないが
、これは工業的規模において成し遂げるのはきわめて困
難である。本発明による製造法において、カリウム−ｔ
−ブトキシドは水素化ナトリウムに取って代わることが
でき、カリウム−ｔ−ブトキシドの使用は工業的規模に
おいて完全に安全である。この英国特許の実施例による
製造法での塩酸フルオキセチンの収率はわずか６３，４
％であるが、本発明による製造法によれば８５％をこえ
る収率に達する。さらに、多量の、すなわち１−フェニ
ル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロパン−１−オール
のモルあたり約１モルの水素化ナトリウムがエーテル化
には必要とされるが、このことは職業上の安全性の点か
ら危険である。
英国特許の第２の製造法には出発化合物として用いられ
る１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミノプロパノー
ルがどのようにえられるか全く記載されていない。
る１−フェニル−３−Ｎ−モノメチルアミノプロパノー
ルがどのようにえられるか全く記載されていない。
英国特許節２．０１３０，８１８号明細書中に記載され
た製造法と比較すると、本発明の製造法はこのように技
術的および経済的両方の著しい利点をもち、また職業上
の安全性に関連した利点をもつ。
た製造法と比較すると、本発明の製造法はこのように技
術的および経済的両方の著しい利点をもち、また職業上
の安全性に関連した利点をもつ。
［実施例］
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１
１−フェニル−３−Ｎ−メチルアミノプロパン−１−オ
ール ２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミ
ン４０ｇ （０，１５８モル）にオートクレーブ中Ｐｔ
−Ｐｄ／Ｃ３〜４ｇと溶媒として酢酸エチルを用いて水
素添加した。反応は５バールの水素圧および５０℃の温
度で２時間行なわれた。水素添加後、触媒を圧力ろ過器
を用いてろ過した。混合物の温度が限界１８０−１８５
℃であるように常圧で、えられた溶液から酢酸エチルを
留去した。
ール ２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミ
ン４０ｇ （０，１５８モル）にオートクレーブ中Ｐｔ
−Ｐｄ／Ｃ３〜４ｇと溶媒として酢酸エチルを用いて水
素添加した。反応は５バールの水素圧および５０℃の温
度で２時間行なわれた。水素添加後、触媒を圧力ろ過器
を用いてろ過した。混合物の温度が限界１８０−１８５
℃であるように常圧で、えられた溶液から酢酸エチルを
留去した。
蒸留でえた残渣を７０°Ｃまで冷却し、ついでヘプタン
１００ ｍｌをそれに滴下した。
１００ ｍｌをそれに滴下した。
つぎに混合物をまず２５℃まで冷却し、生成物が結晶し
はじめたとき、混合物をさらに５〜ｌＯ°Ｃまで冷却し
、混合をもう１時間続けた。
はじめたとき、混合物をさらに５〜ｌＯ°Ｃまで冷却し
、混合をもう１時間続けた。
最後に沈殿物をろ過し、冷へブタン３０ｍ１で２回洗浄
した。沈殿物を減圧下５０°Ｃで乾燥した。
した。沈殿物を減圧下５０°Ｃで乾燥した。
■−フェニルー３−Ｎ−メチルアミノプロパン−１−オ
ールの収量は２２．２ｇであった（理論収率の８５％）
。
ールの収量は２２．２ｇであった（理論収率の８５％）
。
分析
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ ３） ： ７．２（
ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、５）１） 、４．８ （Ｑ
（ｑｕａｒｔｅｔ）、１８）、約４．０ （ｓ（ｓｉｎ
ｇｌｅｔ）、ＩＨ）、２．７（Ｉｌｌ、２Ｈ）２．３（
ｓ、３Ｈ） 、１ 、７ （ｍ 、 ２１．１） 実施例２ Ｎ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチルフェノキシ
）−３−フェニル−プロピルアミン Ｎ−メチルピロリドン １５０ｍ１およびカリウム−を
−ブトキシド１８．５ｇ （０，１５２モル）をチッ素
ガスシールドをした（Ｎ２ ｇａｓ ５ｈｉｅｌｄ）反
応容器に移し、１５分間混合した。１−フェニル−３−
Ｎ−メチルアミノプロパツール２５ｇ （０，１５２モ
ル）、ヨウ化カリウム０．３ｇおよびｐ−クロロペンシ
トリフルオライド３６．０ｇ （０，１９９モル）を混
合物に加え、８０℃で６時間混合し続けた。溶液を２５
℃まで冷却し、水３００ ｍｌを加えた。ついで、溶液
をトルエン２００ ｍｌで２回抽出した。トルエン層を
合わせ、水１００ ｍｌで５回洗浄した。トルエンを硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発乾固させた。
ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、５）１） 、４．８ （Ｑ
（ｑｕａｒｔｅｔ）、１８）、約４．０ （ｓ（ｓｉｎ
ｇｌｅｔ）、ＩＨ）、２．７（Ｉｌｌ、２Ｈ）２．３（
ｓ、３Ｈ） 、１ 、７ （ｍ 、 ２１．１） 実施例２ Ｎ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメチルフェノキシ
）−３−フェニル−プロピルアミン Ｎ−メチルピロリドン １５０ｍ１およびカリウム−を
−ブトキシド１８．５ｇ （０，１５２モル）をチッ素
ガスシールドをした（Ｎ２ ｇａｓ ５ｈｉｅｌｄ）反
応容器に移し、１５分間混合した。１−フェニル−３−
Ｎ−メチルアミノプロパツール２５ｇ （０，１５２モ
ル）、ヨウ化カリウム０．３ｇおよびｐ−クロロペンシ
トリフルオライド３６．０ｇ （０，１９９モル）を混
合物に加え、８０℃で６時間混合し続けた。溶液を２５
℃まで冷却し、水３００ ｍｌを加えた。ついで、溶液
をトルエン２００ ｍｌで２回抽出した。トルエン層を
合わせ、水１００ ｍｌで５回洗浄した。トルエンを硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発乾固させた。
きわめて純粋なＮ−メチル−３−（ｐ−）リフルオロメ
チルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン塩基４
２ｇ（理論収率の９０％）が蒸発残渣としてえられた。
チルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン塩基４
２ｇ（理論収率の９０％）が蒸発残渣としてえられた。
塩基を既知の方法でほぼ定量的な収量で塩酸フルオキセ
チンに変換した（ＩＩｌ、ｐ、１５４〜１５５℃）。
チンに変換した（ＩＩｌ、ｐ、１５４〜１５５℃）。
分析
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ ３） ： ７．４（ｄ（ｄｏ
ｕｂｌｅｔ）、２Ｈ）、７．３ （ｍ、５Ｈ） 、６．
９（ｄ、２Ｈ）、５．３ （ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ
、ＩＩＩ） Ｓ２．７ （ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）、２
Ｈ）、２．４（ｓ、３１Ｄ 、２．２（ｍ、ＩＩＩ）、
２．０（ｍ、ＩＨ） 、１．４（ｓ、ＩＨ）［発明の効
果］ 本発明によれば、医薬として有用なフルオキセチンまた
はその酸付加塩を技術的および経済的ともにより有利な
手段で製造することができる。
ｕｂｌｅｔ）、２Ｈ）、７．３ （ｍ、５Ｈ） 、６．
９（ｄ、２Ｈ）、５．３ （ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ
、ＩＩＩ） Ｓ２．７ （ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）、２
Ｈ）、２．４（ｓ、３１Ｄ 、２．２（ｍ、ＩＩＩ）、
２．０（ｍ、ＩＨ） 、１．４（ｓ、ＩＨ）［発明の効
果］ 本発明によれば、医薬として有用なフルオキセチンまた
はその酸付加塩を技術的および経済的ともにより有利な
手段で製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される２−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
エチルアミン塩基に触媒により水素添加して式（III）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される１−フェニル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロパン−１−オールを形成し、ついで該化合物を塩基
存在下式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される１−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンを用いて選択的にエーテル化してＮ−メチル−３−（
ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニル−
プロピルアミンを形成し、任意に既知の方法でフルオキ
セチンの酸付加塩、たとえば塩酸フルオキセチンに変換
することを特徴とする、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニル−プロピルアミンまたはそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法。 ２ 式（ I ）で示される化合物の水素添加が、Ｐｔ／
ＣまたはＰｄ−Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下行なわれることを
特徴とする請求項１記載の製造法。 ３ 水素添加が、水または有機溶媒、たとえば酢酸エチ
ルの存在下行なわれることを特徴とする請求項１または
２記載の製造法。 ４ 水素添加が、１〜２０バールの水素圧で高温、たと
えば５０℃で行なわれることを特徴とする請求項１、２
または３記載の製造法。 ５ 式（III）で示される化合物のエーテル化が、有機
溶媒、たとえばＮ−メチルピロリドン中で高温、たとえ
ば８０℃で行なわれることを特徴とする請求項１、２、
３または４記載の製造法。 ６ エーテル化が、塩基としてのカリウム−ｔ−ブトキ
シドの存在下行なわれることを特徴とする請求項１、２
、３、４または５記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI891015A FI81083C (fi) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| FI891015 | 1989-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02282352A true JPH02282352A (ja) | 1990-11-19 |
| JPH0791244B2 JPH0791244B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=8527991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2052564A Expired - Fee Related JPH0791244B2 (ja) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | フルオキセチンの製造法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391070B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0791244B2 (ja) |
| AT (1) | ATE100440T1 (ja) |
| AU (1) | AU620497B2 (ja) |
| BG (1) | BG51156A3 (ja) |
| CA (1) | CA2010410C (ja) |
| CS (1) | CS276782B6 (ja) |
| DD (1) | DD297806A5 (ja) |
| DE (1) | DE69006072T2 (ja) |
| DK (2) | DK172360B1 (ja) |
| ES (1) | ES2062131T3 (ja) |
| FI (1) | FI81083C (ja) |
| HR (1) | HRP921278B1 (ja) |
| HU (1) | HU204769B (ja) |
| IE (1) | IE63650B1 (ja) |
| IL (1) | IL92802A (ja) |
| NO (1) | NO172284C (ja) |
| PL (1) | PL163884B1 (ja) |
| PT (1) | PT93302A (ja) |
| RO (1) | RO105802B1 (ja) |
| RU (1) | RU1779244C (ja) |
| SI (1) | SI9010015B (ja) |
| YU (1) | YU48249B (ja) |
| ZA (1) | ZA90739B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002541235A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法 |
| JP2006193443A (ja) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Koei Chem Co Ltd | アルコール化合物の製造方法 |
Families Citing this family (18)
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|---|---|---|---|---|
| IL99316A (en) | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5618968A (en) * | 1993-02-05 | 1997-04-08 | Pliva Farmaceutska Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
| ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
| ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
| ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
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| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
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-
1989
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