BG60434B2 - Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат - Google Patents

Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG60434B2
BG60434B2 BG098262A BG9826293A BG60434B2 BG 60434 B2 BG60434 B2 BG 60434B2 BG 098262 A BG098262 A BG 098262A BG 9826293 A BG9826293 A BG 9826293A BG 60434 B2 BG60434 B2 BG 60434B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
theophylline
oxadiazol
methyl
4oxadiazol
ethan
Prior art date
Application number
BG098262A
Other languages
English (en)
Inventor
Dezsoe Korbonits
Maria Szomor Wundele
Gergely Heja
Ida Szvoboda Kanzel
Pal Kiss
Csaba Goenczi
Endre Palosi
Gabor Kovacs
Judit Kun
Emil Minker
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
Tamas Szuets
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Publication of BG60434B2 publication Critical patent/BG60434B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Антивирусни съединения с формула в която а означава с1-5-алкилен с права или разклонена въглеродна верига или остатъка -сн2сн/он/сн2-; r1 е с1-10-алкил, халогеналкил, хидроксиалкил, с5-6-циклоалкил, винил, 2-етоксиетил, карбонилалкил, заместен аминоалкил, фенил, заместен фенил или хидроксигрупа, като в последния случай съединението може да бъде в тавтомерните форми, и освен това може да е бензил, 2-дифенилетил или теофилин-7-илметил, или техни физиологично приемливи присъединителни с киселина соли. 6 претенции

Description

Изобретението се отнася до фармакологично активни 7-заместени теофилинови производни с обща формула
N-O <·>
до техни физиологично приемливи присъединителни соли и до метод за получаването им.
Във формула I символите имат следните значения:
А означават С, 5-алкилен с права или разклонена въглеродна верига или остатъка —СН2—СН—СН2—,
ОН
R1 е С^ 10-алкил с права или разклонена въглеродна верига, халогеналкил, хидроксиалкил, С3 6-циклоалкил, винил,2-етоксиетил, карбонилалкил или аминоалкил с формула
R Rj в която R е водород или метил, η има стойност 0,1 и 2 или 3, Rj и Rj поотделно означават водород, алкил с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, или Ra и R, заедно с азотния атом образуват 5 до 6 членен пръстен, който може да съдържа втори азотен или кислороден атом и освен това може да бъде заместен с метилов радикал; или R1 означава фенилна група с формула r4r5c6h3 в която R4 и Rs независимо един от друг означават водород, хлорен атом или хидрокси-, метокси-, етокси-, метил- или аминогрупа, или
R, означава хидроксигрупа, при което съединенията с формула I могат да бъдат в тавтомерните форми с формула
N-0 «·>
СН>
или №о 0W
CHj
R] е бензил, 2,2-дифенилетил или теофилин-7-илметил.
Изобретението се отнася също до солите на съединения с формула I, които при желание могат да бъдат получени чрез присъединяване на киселини като се използват неорганични киселини като хлороводородна, бромоводородна или сярна киселина, фосфорна киселина, или органични киселини като карбоксилни или сулфонови, например оцетна янтарна, гликолова, млечна, винена, лимонена, аскорбинова, малеинова, бензоена, хидроксибензоилбензоена никотинова или толуенсулфонова, или се получават четвъртични амониеви соли, образувани с алкилхалогениди, алкилсулфати и алкилфосфати, например метилйодид, метилбромид или метилсулфат.
Понятието “халогеноалкил”, както се използва впоследствие се отнася до халогеноалкилна група, съдържаща 1 до 5 въглеродни атома като хлорометил, хлороетил.хлоропропил, и хлоробутил. В карбоксиалкил и хидроксиалкилните групи алкилната група съдържа 1 до 5 въглеродни атома.
Rj и Rj за предпочитане образуват заедно с азотния атом пръстен, избран от групата на следните радикали: пиперидино, пиперазино, пиролидино, морфолино, N-метилпиперазино.
Когато съединенията с формула I съдържат хирален център, и оптично активните и рацемичните форми могат да се използват за фармацевтични цели, така че в изобретението се включват и двете.
Фармацевтичното използване на кодеина и кодеинподобни съединения за успокояване на кашлица е известно отдавна. Активността на тези съединения е централна, т.е. те действат чрез потискане на кашлечния рефлекс.Тъй като тази централна активност не е специфична, кодеинът и неговите производни имат някои нежелани странични ефекти, например потискане на дишането и затова тяхното приложение не се предвижда за пациенти с астматични заболявания. Описани са такива успокояващи кашлицата вещества, които не действат чрез централната нервна система и не затрудняват дишането, например някои оксадиазоли, като най-значителният от тях е Преноксдиазина /Унгарски патент №151748/.
Известно е, че теофилинът и различни негови производни проявяват бронходилататорно и подобряващо дишането действие, поради което тези съединения играят важна роля при лечението на астма.
Съгласно новите тенденции във фармакологичните изследвания се правят опити да се достигне до комбинация от двете основни активности, т.е. успокояване на кашлицата и бронходилататорна активност, при използване на средства за успокояване на кашлицата, които да не потискат дишането. В резултат на тези опити се е достигнал само до създаване на такива фармацевтични състави, които съчетават двата различни вида активност чрез механично комбиниране на два различни типа молекули, например чрез образуване на соли или комплекси. Такива състави са описани, например в Белгийски патент № 874 773 и патент на САЩ № 4 197 300.
Новите теофилинови производни съгласно изобретението проявяват отлична успокояваща кашлицата, противовъзпалителна и бронходилататорна активност. В съответствие с типа на заместителя някои представители на групата показват по-силен ефект, успокояващ кашлицата, отколкото този на преноксдиазина и кодеини и едновременно с това са с бронхоспазмолитична и инхибираща астмата активност, което от терапевтична гледна точка е изключително благоприятно. Освен това токсичността на съединенията е незначителна в сравнение с токсичността на преноксдиазина и кодеина.
Въз основа на посочените ценни свойства на съединенията с формула I те могат да бъдат използвани ефективно за лечение на човека и преди всичко за терапия на заболявания на дихателната система, за успокояване на кашлицата и бронхиална дилатация, за лечение на астма и за предотвратяването й, както и за лечение на възпалителни състояния.
Активността за успокояване на кашлицата и данните за токсичност на някои от съединенията с формула I и на преноксдиазина и кодеина за сравнение са дадени на таблица I, откъдето се вижда, че абсолютната активност на съединенията с формула I в повечето случаи е по-висока от тази на лекарствата, дадени за сравнение от нивото, и че терапевтичният им индекс е много по-благоприятен. Също така нито дължината на веригата А, нито заместителят R( влияят на активността за, успокояване на кашлицата, а и токсичността не се променя забележимо от тези фактори. По голямата част от съединенията съгласно изобретението могат с успех да се използват в терапията. Степента на токсичност при интравенозно и орално приложение показва, че резорбцията на тези съединения от храносмилателната система е много добра, което е изследвано чрез кривите на дозиране за успокояване на кашлицата, получени при интрадуоденално приложение и при приложение пер ос /орално/.
Таблица 1
А I R. Инхибиране кашлицата Q % Токсичност при мишки
LD50i.v. mg/kg p.o.
СЩ CH3 54.31 416 I4JU
сн2 <СН2)2 CHj 51 15 390 1400
сн2 (CH2)j N(C2Hj)2 56.66 215 1405
CHJ o 54.15 240 1350
сн2 (CHih N O 33 40 2J0 1530
CHj (CHih N NCHj / 54.50 224 1670
<СН2)2 (CH2)2 r~\ N O \___f 48 54 21« 2600
(СН2)2 (CH2)2 NHLPr MM wo 1750
(CH2h (CHjh N(C2H5)2 51.44 137 2230
(CHj)j (CHjh /~\ N O 47.64 220 1900
СН2СН(ОН)СН2 (CHj)i N NCHj V-/ Преноксдиазин /за сравнение/ 48.60 44.60 215 34 1800 920
Кодеин /за сравнение/ 50.00 54 -
Q - успокояване на кашлицата, предизвикано от 15% спрей на лимонена киселина в морски свинчена 1 h след приложение на веществата /50 mg/kg im/, изразено в % спрямо контролата.
Рг - пропил
За разлика от преноксдиазина по-голяма част от съединенията с формула I са водоразтворими.
Специална част от съединенията с формула I са тези, в които R, означава алкил, 5 аралкил или арил. Тези съединения притежават ценна успокояваща кашлицата, антиастматична бронходилататорна и противовъзпалителна активност с продължително действие. Например
7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/- 10 теофилин, независимо от успокояваща кашлицата активност, показана в таблица 1, намалява бронхиалния спазъм, индуциран от хистамин както при тестове ин витро, върху трахея, изолирана от заек, така и при изпитания 15 ин виво върху морски свинчета по описаната методика Konzet-t Rosseer /
Arch.exp.Path.Pharmacol. 195,71,1940/ като продължителността на действие е по-голяма в сравнение с тази на теофилинетиленамин. Също 20 така съединението предотвратява спазмите, причинени от ацетилхолин и серотонин, като тази активност е значителна и от голямо значение за успокояване на кашлицата от астматичен тип. 25
Терапевтичният индекс на посочените съединения е даден на база на активността за успокояване на кашлица, а интравенозната /
i.v/токсичност е измерена при мишки и плъхове и е около пет пъти по-благоприятна в сравнение 30 с този на кодеина и повече от десет пъти поблагоприятна в сравнение с тази на преноксидиазина. Със съединението се повишава обема на вдишването и едновременно с това се намалява честотата на дишането, което 35 се установява при опити с мишки под наркоза. Тази активност е много благоприятна за лечение на заболявания на дихателната система. Терапевтичната активност на тази група съединения служи за предотвратяване 40 на пристъпи на хронична астма, причинени от замърсен въздух, предимно от пушек на цигари. Тази активност е изследвана чрез продължителни опити, проведени върху плъхове. 45
Друга специална група от съединения с формула I съгласно изобретението са тези съединения, при които заместителят R( означава алкиламиногрупа. Те притежават облегчаваща кашлицата активност, съчетана с 50 бронходилататорни и особено противовъзпалителни свойства. Така съединението 7-//5-/2-диетиламиноетан-1 ил/-1,2,4-оксадиазол-З-ил/-метил/-теофилин проявява независимо от успокояващия кашлицата ефект и бронходилататорната активност също и силна /в сравнение с индометацина/ противовъзпалителна активност, изпитана при i.m. /интрамускулно/ приложение върху плъхове, като се използва теста с карагенинов оток на лапата. Такава активност е много важна за приложение при кашлични състояния, съчетани с възпаление на дихателната система.
Съединенията са формула I могат да се получат, съгласно изобретението по следните методи:
/а/ при взаимодействие на амидоксим с формула
I си,
II в която А има посочените значения, с киселина с обща формула о
II in
R«— С—ОН в която R. има същото значение както о
R,, или означава група, подходяща да се превърне в Rp за предпочитане винил, 2етоксиетил, С3 «оксоалкил, халогеналкил, отозилалкил или о-мезилалкил и/или с техни производни, които са подходящи да бъдат ацилирани, така че да се получат съединения с формула ___
I СЯ1 и при желание R6 се превръща в R^ или /б/ взаимодействие на амидоксим с формула
II с киселина с формула
О
II r6—с—он или на нейно производно, способно да се ацилира, така че да се получи ацилирано производно на съединение с формула II, поспециално съединение с формула IV, дадена по-долу, в която А и R« имат значенията, посочени по-горе, последвано от изолиране на съединението с формула IV, о—с—ж» /,v/
ι сн.
или без изолиране на съединение с формула IV се образува пръстен при отделяне на вода и при желание групата R« се превръща в Rj, или /с/ взаимодействие на съединение с формула
N — о
Rt в което А означава посоченото значение, X означава халоген или естер на сулфонова киселина, с теофилин в присъствие на органичен разтворител или разредител, за предпочитане диметилформамид или алкохол, за предпочитане етанол, изопропилалкохол, или неорганична база, за предпочитане алкален хидроксид, по-специално калиев хидроксид или натриев хидроксид, алкален карбонат, за предпочитане натриев карбонат или калиев карбонат или органична база, за предпочитане пиридин, пиперидин или с алкална сол на теофилина, за предпочитане теофилин натрий, или калиев теофилин, в разтвор или суспензия, за предпочитане в изопропилов алкохол при нагряване, и при желание R«- групата се превръща в R(; или /d/ с цел да се получи специфична група от съединения с формула I, по-специално съединенията с формула
ι си, в която R« има посочените значения, олефин с формула
я* в който R« има посочените значения, взаимодейства с теофилин в присъствие на базичен катализатор, за предпочитане кватернерен амониев хидроксид, по-специално Тритон-В при нагряване, и при желание групата R« се превръща в R,, или /с/ за получаване на съединения с формула I, съдържащи група с формула —CHj—СН—СН2—,
DH като значение на А, епоксид с формула n-o /vu/ сн,—СН—СН,— о N 4
Як в който R6 има посочените значения, взаимодейства с теофилин, за предпочитане в присъствие на базичен катализатор, например пиридин, в органичен разтворител, за предпочитане етанол, и при желание заместителят R« се превръща в Rr
Вариант /а/ на метода се провежда за предпочитане при невзаимодействие на амидоксим с формула II с естер с формула
RjCOORj в която R« има посочените значения, и R, е алкил, за предпочитане метил или етил, в присъствие на база, за предпочитан е хидроксид на алкален или алкалоземен метал, по-специално калиев хидроксид, натриев хидроксид или алкален алкоксид, за предпочитане натриев етилат или натриев метилат, и взаимодействието се провежда в полярен или неполярен органичен разтворител и/или разреждащ реагент при нагряване, за предпочитане при 50°-150°С, най-добре при температурата на кипене на разтворителя или/ или разредителя. В случай, в който разтворителите имат ниска точка на кипене, например метанол, реакцията може да се проведе за предпочитане под налягане, което прави възможно използването на температури, по-високи от температурата на кипене на разтворителя. Като едно предпочитано осъществяване на метода съгласно изобретението се приема използването на Cj «-алкохоли, например полярни разтворители, на N-алкилкиселинни амиди, например диметилформамид, както и на неполярни разтворители като ароматни въглеводороди, например бензен, хлоробензен, толуен ксилен, които са предпочитани, при което отделящата се вода или алкохол може да се отдели чрез азеотропна дестилация.
При вариант /а/ на метода реакцията може също така да се проведе при взаимодействие на амидоксим с формула II с карбоксилна киселина с формула III и/или с киселинен анхидрид при нагряване в присъствие на органичен разтворител. Като ароматни въглеводородни разтворители могат да бъдат използвани и в даден случай се предпочита, ако разтворителят е самата ацилираща киселина и/или ацилиращ анхидрид. Ацилирането и затварянето на пръстена се провеждат за предпочитане при температура от 50 до 150°С, най-добре от 90 до 110°С.
Реакционното време за провеждане на вариант /а/ на метода зависи от вида на използваните реагенти и разтворители, а също така от температурата и налягането, и може да е от 0.5 до 24 часа.
Реакцията съгласно вариант /б/ на метода може за предпочитане да се проведе чрез ацилиране, за предпочитане с киселинен анхидрид с формула /R4CO/20 или с киселинно производно с формула RCOX, в която X означава халоген, в даден случай с киселинни хлориди, и в присъствие на органичен разтворител и/или разредител, за предпочитане ацетон, пиридин, бензен, толуен, диметилформамид, или в случай на ацилиране с киселинен анхидрид реакцията се осъществява в присъствие на излишък от анхидрид, диалкилетер, съдържащ С2 «алкилни групи, фенилалкил етер, диоксан, хлориран въглеводород, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, за предпочитане дихлорометан, хлороформ, или подходяща киселина. В случай на ацилиране с киселинни халогениди реакцията се провежда за предпочитане в присъствие на неорганична или органична база, като агент, свързващ киселината. Като агент, свързващ неорганични кисилини, може да се използват алкални или алкаколометални карбонати като натриев карбонат или калциев карбонат, алкални хидрогенкарбонати като натриев и като агенти, свързващи органични киселини, могат да се използват третични амини като пиридин или триетиламин, които са предпочитани, но изходният амидоксим или ако R6 има алкален характер, като тогава и полученото производно с формула IV също могат да служат като агенти, свързващи киселината.
Затварянето на оксадиазоловия пръстен при вариант /б/ на метода може да протече в полярен разтворител, за предпочитане в органични киселини, киселинни анхидриди, пиридин, диметилформамид или неполярен разтворител и/или разредител, за предпочитане в ароматни разтворители, като толуен при нагряване, или без какъвто и да е разтворител при пиролиза. Този вариант на метода се извършва за предпочитане чрез затваряне на пръстена на съединение с формула I№V във водна, в органична или във водно-органична среда при рН 6 -8, при нагряване или без нагряване. Като органични разтворители могат да се използват водноразтворими вещества като ацетон, диоксан, Ct Залкохоли. Затварянето на пръстена се провежда в съответствие с условията, при които съединението с формула IV се разтваря, както и в зависимост от вида на R4, при температури от 20 до 100°С. В случай на водоразтворими съединения с формула IV кондензацията се провежда за предпочитане във воден разтвор при 80° до 100°С при pH 6.6-7.4. С цел да се осигури максимално рН за затваряне на пръстена се предпочита присъствието на слаба база в каталитично количество, поради което може да се използва сол, образувана от силна база и карбоксилна киселина, съответстваща на R4, като натриева или калиева сол, или натриев карбонат, калиев карбонат или третични амини като триетиламин.
Изходните материали за вариантите /а/ и/б/,т.е. теофилинилалкил карбоксамидоксими с формула II, могат да се получат по известните методи, за предпочитане при взаимодействие на подходящи теофилинилалкилнитрили и хидроксиламин при загряване на реагентите в продължение на няколко часа в метанол или етанол.
Оксадиазолите с формула V, които служат като изходни продукти за вариант /с/ на метода, могат да се получат по познати методи, за предпочитане при взаимодействие на съответните 3-/ <о -хидроксиалкил/-5заместени-1,2,4-оксадиазоли с тионилха8 логениди, за предпочитане тионилхлорид, тозилхлорид или мезилхлорид /j.Chem. Research /М/, 1979, 801/.
Олефини с формула VI, които се използват като изходен материал за вариант /d/ на метода, могат да се получат по познати методи /вж.току-що цитираната по-горе публикация/.
Епоксидите с формула VII, които се използват като изходен материал за вариант /е/ на метода, могат да се получат от съответните 3-/2,3-дихидроксипропил/-5заместени-1,2,4-оксадиазоли чрез отстраняване на вода по известни методи.
Съединенията с формула 1с съгласно изобретението и О-ациламидоксими с обща формула IV, в които Rt означава винил, могат да се получат при взаимодействие на амидоксими с формула II и съответните производни на акрилова киселина, за предпочитане хлорид на акриловата киселина, по методите, описани за вариант /а/ и /б/, за предпочитане в ацетон и в присъствие на натриев карбонат.
Съединенията с формула 1с, в които R6 означава 2-етоксиетилна група, могат да се получат от амидоксими с формула II с етилакрилат в присъствие на натриев етил ат в метанолна среда при нагряване.
Съединенията с обща формула 1с и IV, в които R6 е халогеноалкил, могат да се получат при взаимодействие на съответния халогеноалкан-карбоксилкиселинен хлорид с амидоксими с обща формула II, за предпочитане в ацетон в присъствие на алкален карбонат при ацилиране с охлаждане, по желание чрез затваряне на пръстена. Затварянето на пръстена на съединение с обща формула IV в тези случаи може да се осъществи за предпочитане в разтвор на толуол и/или в суспензия или чрез пиролиза, за предпочитане при използване на понижено налягане.
Съединенията с обща формула 1с и 0ациламидоксими с формула IV, в които R6 означава винил, 2-етоксиетил, халогеналкил с 1 до 4 въглеродни атома, 0-мезилалкил, 0тозилалкил, могат да взаимодействат с амини с обща формула HNR2R3, при което се получават съединения с обща формула I, в която Rj означава /CHj/jNRjRj или /СН2/ nNRjRj.
Аминирането може да се осъществи с 5 до 100% излишък на амин в органичен разтворител, за предпочитане толуен при 50 до 150°С при нагряване. За предпочитане е ацилирането, аминирането и затварянето на пръстена да се провеждат едноетапно, без изолиране на междинните продукти.
Оксадиазолите с обща формула 1с, в които R6 означава оксоалкил, могат да се получат от амидоксими с обща формула II при ацилиране и затваряне на пръстена на съответните оксоалканови производни на карбоксилната киселина. Оксоалкилната група се подлага на редукционно кондензиране с амин с формула R,NH2, в който R, има значенията на Rj, с изключение на водород, и по този начин могат да се получат съответните съединения с формула I, съдържащи секундерна аминоалкилна група. Когато при каталитично хидрогенериране 1,2,4оксадиазоловият пръстен е отворен, редукционната кондензация се провежда за предпочитане в органичен разтворител, последвана от редукция на азометиновата връзка с натриев тетрахидроборат.
Оксадиазолите с формула 1с, в които R6 означава /CH2/n-NH}-, където η е цяло число от 1 до 4, могат да бъдат алкилирани с алкилхалогениди, алкилсулфати или алкилфосфати, при което се получават съединения с формула I, в които R, означава /CHj/п N/Rj/j или /CH2/n-N+/Rj/3Q-, като Q е анион, съответстващ на алкилиращия реагент. Метилирането на първичната аминогрупа може за предпочитане да се проведе по познат начин чрез използване на формалдехид в мравчена киселина.
Новите съединения с формула I съгласно изобретението могат да се използват във фармацевтични състави, съдържащи ефективно количество от активния компонент, заедно с фармацевтично приемливи органични или неорганични твърди или течни носители. Фармацевтичните състави могат да се прилагат ентерално или парантерално. Предпочитани форми за приложение за сиропи, таблети, капсули, супозитории, съдържащи активното вещество смесено с разредители, като лактоза, декстроза, сукроза, манитол, сорбитол, целулоза, и техни производни, глицерол и/или смазващи вещества като силициев доксид, талк, стеаринова киселина и нейни соли, полиетиленгликол, свързващи агенти като силикати, нишесте и техни производни, желатин, метилцелулоза, пълнители, пенители, оцветители, ароматизиращи вещества. Фармакологично активните нови съединения могат да се приготвят във вид на състави за парентерално приложение като инжекционни и инфузионни разтвори. Тези фармацевтични състави, които в даден случай могат да съдържат и други фармакологично активни съединения, се приготвят по известни методи, смесване, гранулиране, методи за получаване на дражета, разтвори, лиофилизация, и те могат да съдържат около 0.2-100%, за предпочитане 1 до 50% от активното вещество. Дозирането зависи от много фактори, например от начина на приложение, възрастта и/или състоянието на пациента, и т.н. При орално дозиране се прилага около 0,1-2.0 г на ден за пациент с 70 кг телесно тегло. Други подробности на изобретението се виждат от следващите примери, които го поясняват, но не го ограничават.
А. Примери за получаване
Пример 1.
а) 25.2 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим се нагрява в 250 см3 оцетен анхидрид до разтваряне и разтворът се оставя при стайна температура в продължение на една нощ. След прибавяне на 250 см3 диетилетер се пресича и утаява 2-/теофилин-7-ил/-0ацетилацетамидоксим, който се отделя и се получава 27.6 г /94% добив/ продукт с т.т. 201°С. /етанол/.
Ь/ към 25.2 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим в смес от 400 см3 абсолютен ацетон и 10.2 г триетиламин се прибавя при разбъркване 78.5 г ацетилхлорид. Получава се
23.1 г 78%/добив/ 2-/теофилин-7-ил/-0ацетил-ацетамидоксим, т.т. 201°С.
с/ 2.94 г 2-/теофилин-7-ил/-0-ацетилацетамидоксим се нагрява на водна баня в продължение на 2 часа, разтворен в 20 см3 пиридин, след което разтворителят се отдестилира при понижено налягане. Остатъкът кристализира из вода и се получава 2.58 г / 93% добив/ 7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил/метил/-теофилин, т.т. 135°-136°С. Затварянето на пръстена може да се проведе с оцетен анхидрид, оцетна киселина или в смес от оцетен анхидрид и оцетна киселина вместо с пиридин.
d/ 15,12 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим се нагрява на водна баня в продължение на два часа със смес от 120 см3 оцетна киселина и 8 см3 оцетен анхидрид. Разтворителят се отдестилира и се получава 16.06 г /91 % 7-//-5-метил-1,2,4-оксадиазол-
3-ил/метил/теофилин с т.т. 135°С/метанол/.
е/ 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 2,16 г натриев метилат, 10 см3 етилацетат и 200 см3 толуен се нагряват при разбъркване в продължение на 20 часа и при използване на кондензатор за водата, след което към реакционната смес се прибавя 10 см3 етилацетат на пет порции. Разтворителят се отдестилира. След кристализация из вода се получава 4.1 г /74%добив/7-//5-метил-
1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/теофилин с т.т.135-136°С.
f) 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 2.16 г натриев метилат и 10 см3 етилацетат се нагряват при разклащане и под налягане в 150 см3 метанол при 100°С в продължение на 8.5 часа. След обработване на реакционната смес се получава 4.8 г /87% добив/7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ метил/теофилин с т.т. 135-136°С.
g/ 20.2 г теофилин-натрий, 300 см3 изопропилалкохол и 13.2 г З-хлорометил-5метил-1,2,4-оксадиазол се нагряват при разбъркване в продължение на 10 часа. След разработване на сместа се получава 20.5 г / 74.2% добив/ 7-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил/метилтеофилин с т.т. 134-135°С.
h) 2.94 г 2-/теофилин-7-ил/-0-ацетилацетамидоксим се нагрява с 20 см3 оцетна киселина в продължение на 2 часа. Получава се 2.62 г /94% добив/7-//5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил/-метил/теофилин с т.т. 134135°С.
i) 29.42 г 2-/теофилин-7-ил/-0-ацетилацетамидоксим се нагрява в 400 см3 вода при 97°-99°С до разтваряне, след което pH на разтвора се променя до 7 чрез прибавяне на триетиламин. Нагряването продължава 5.5 часа, разтворът се охлажда и pH се променя до 1 чрез прибавяне на солна киселина. След това разтворът се екстрахира с 4 X 50 см3 дихлоретан. Разтворителят се дестилира и остатъкът се прекристализира из вода. Получава се 24.5 г 7-//5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 135°136°С.
j) амидоксимът, използван в посочените примери, се получава по следния начин: 10.96 г 7-циано-метилтеофилин, 7.64 г хидроксиламин хидрохлорид, 5.98 г натриев метилат и 50 см3 метанол се нагряват на водна баня 5 часа. Получава се 9.85 г 78% добив 2/теофилин-7-ил/ацетамидоксим с т.т. 224°С / из воден етанол/.
k) О-ацетил-амидоксим се приготвя по следния начин: 25.42 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 100 см3 дихлоретан и 10.8 г оцетен анхидрид се бъркат при 50°-55°С в продължение на 3 часа. Получава се 28.8 г 2/ теофилин-7-ил/-0-ацетил-ацетамидоксим, който е подходящ за директно използване в следващия етап с т.т. 197М98°С.
Пример 2. 25.2. г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим се ацилира в 400 см3 безводен ацетон с 8.6 г натриев хидрогенкарбонат и разтвор на 11.3 г хлороацетилхлорид в 40 см3 ацетон. Получава се 27.2 г /83% добив/2-/ теофилин-7-ил/-0-хлорацетил-ацетамидоксим. Този продукт се нагрява до постоянно тегло при 105°С във вакуум /при 133 Ра налягане/ в продължение на около 20 до 60 минути. След това продуктът се прекристализира им метанол. Получава се 19.1 г /62% добив/7-//5хлорметил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/ теофилин с т.т. 146°-48°С.
Пример 3.
a) 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 2.16 г натриев метилат, 6.37 г диметиламинооцетна киселина-етилестер и 100 см3 толуен се нагряват в продължение на 15 часа и горещата смес се филтрира и изпарява. Остатакът се прекристализира из циклохексан. Получава се 5.4 г 7-//5-диетиламинометил-
1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/теофилин /82 % добив/, с т.т. 68-70°С. Хидрохлоридната сол се топи при 206°-210°С.
b) 9.0 г от 7-//5-хлорметил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/-теофилин, 6 см3 диетиламин и 50 см3 толуен се загряват на водна баня в продължение на 8 часа при разбъркване. Сместа се подлага на изпаряване при понижено налягане и остатъкът се промива с вода, разтваря се в 50 см3 горещ етанол, обработва се с активиран дървен въглен и след това с етанол в солна киселина. Получава се
8.3 г 7-//5-диетиламинометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилинхидрохлоридна сол с т.т. 207-210°С.
c) 5.04 г от 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим се разтваря в 40 см3 безводен пиридин и към разтвора се прибавя на капки 3.0 г диетиламино-ацетилхлорид при разбъркване и при охлаждане до максимална температура 20°С, след което реакционната смес се бърка на водна баня в продължение на 2 часа. Сместа се изпарява до сухо и хидрохлоридната сол се получава в етанол. Получава се 6.1 г /83.8% добив/ от 7-//5диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ метил/теофилин-хидрохлорид /т.т.208°-210°С/
d) Към суспензия на 3.27 г 2-/теофилин-
7-ил/-0-хлорацетилацетамидоксим в 20 см3 толуен, получена съгласно пример 2, се прибавя на капки 3 см3 диетиламин и сместа се нагрява в продължение на 8 часа. Хидрохлоридната сол се получава в етанол и представлява 2,6 г /71% добив/ 7-//5диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ метил/теофилин-хидрохлорид с т.т. 207°209°С.
e) 5.04 г от 2-/теофилин-76-ил/ ацетамидоксим, 2.16 г натриев метилат, 6.37 г диметиламинооцетна киселина-етилестер и 80 см3 метанол се бъркат в продължение на 10 часа при 100°С в затворена система под налягане. Получава се 5.2 г /80% добив/ от
7-//5.-диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-Зил/метил/теофилин с т.т. 69°-70°С/ циклохексан/.
f) 30.9 г от 7-//5-хлорометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил-теофилин се нагряват в 300 см3 диметилформамид с 18.5 г калиев фталамид при разбъркване в продължение на 6 часа. Диметилформамидът се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се тритуритурира с 300 см3 етанол и се прибавя 5.2 г хидразинхидрат, сместа се нагрява на водна баня в продължение на 2 часа подкислява се с концентрирана водна солна киселина, сместа се кипи и се филтрира на горещо, след което филтратът се изпарява. След кристализация из метанол се получава 24.7 г /74.2% добив/ 7-//5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин хидрохлорид с т.т 204°-207°С.
g) 3.34 г от 7-//5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилинхидрохлорид, 0,8 г натриев формиат и 30 см3 90% мравчена киселина се нагряват на водна баня до разтваряне и след охлаждане се прибавя
4.5 cm3 30% разтвор на мравчена киселина. Сместа се нагрява на водна баня в продължение на 8 часа, и се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с 10 см’ 10% разтвор на натриев хидроксид и органичният слой се екстрахира с хлорофором. Хидрохлоридната сол се получава в етанол, по-специално 1.95 г /55% добив/ 7//5-диметиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3ил/метил/теофилин-хидрохлорид с т.т. 211°213°С.
h) 3.34 г от 7-//5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/-теофилинхидрохлорид, 4,5- г калиев карбонат и 80 см’ диметилформамид се бъркат с 2.2 г етилбромид в продължение на 7 часа. Разтворителят се отдестилира при понижено налягане и за образуване на солта се използва солна киселина в етанол. По този начин се получава 2.2 г / 65% добив/ 7-//5-диетиламинометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/ теофилин-хидрохлорид с т.т. 207°-208°С /етанол/.
Пример 4.
a) 25.2 г 2/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 200 см’ толуен, 6.8 г натриев етилат и 34.6 г -диетиламинопропионова киселина-етилестер се нагряват в колба с кондензатор за вода при разбъркване в продължение на 4 часа, след което разтворът се филтрира. С 11.6 г малеинова киселина се получава сол, а именно 40.5 г /85% добив/7-/ /5-/2-диметиламиноетан- 1-ил/-1,2,4оксадиазол-3 -ил /метил /теофилин- малеинат с т.т. 127°-128°С.
b) 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 2,16 г натриев метилат, 6.4 г диетиламинопропионил-етилестер и 100 см’ толуен взаимодействат по начина, описан в пример а, при което се получава 6.3 г /87% добив/7-//5-/2-диетиламиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 69°70°С /циклохексан/.
c) 25.2 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 400 см’ ацетон и 8.6 г натриев хидрогенкарбонат се смесват и към тази смес се прибавя разтвор на 9.1 г хлорид на акрилова киселина в 40 см’ ацетон. Получава се 28-1 г
2-/теофилин-7-ил/-0-акроил/ацетамидоксим с т.т. 160°-165°С /метанол/.
d) 6.12 г суров 2-/теофилин-7-ил/-0акроилацетамидоксим се нагрява с 25 см’ диетиламин при кипене под обратен хладник при 100°С на водна баня в продължение на 6 часа. Базата се дестилира при понижено налягане и остатъкът се прекристализира из циклохексан. Получава се 5.8 г /80% добив/
7-//5-/2-диетиламино-етан-1 -ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 78°80°С.
e) Смес от 12.6 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 10 г етилакрилат, 5.2 см’ диетиламин, 3,4 г натриев етилат и 200 см3 етанол се загряват в продължение на 15 часа при разбъркване под налягане при 100°С. Получава се сол с 5.8 г малеинова киселина,
14.5 г/61% добив: т 7-//5-/2- диетиламиноетан-1-ил/-1,2,4-оксадиазол-3ил/метил/теофилин-малеинат с т.т. 126°128°С.
f) 12.6 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 10 г етилакрилат, 220 см’ етанол и 3.4 г натриев етилат се нагряват при бъркане в продължение на 15 часа. Получава се 16 г суров 7-//5-/2-етоксиетил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин (95% добив). Този продукт се нагрява с 20 см3 диетиламин при разбъркване 8 часа при 110°С на маслена баня. След това сместа се изпарява при понижено налягане, промива се при обработване с вода и се получава сол чрез прибавяне на 5-8 г малеинова киселина в горещ етанол. Получава се 16.2 г /68% добив/
7-//5-/2-диетиламиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/ теофилин-малеинат с т.т. 125°-128°С.
g) 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 4.8 г етилестер на хидроакрилова киселина, 2.16 г натриев етилат и 100 см3 метанол се нагряват при понижено налягане при 100°С в продължение на 12 часа. Разтворителят се дестилира и остатъкът се прекристализира из вода. Получава се 5.3 г / 87% добив/ 7-//5-/2-хидроксиетил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 145°С. Суровият хидроксиетилов продукт се нагрява с 20 см’ тионилхлорид и 20 см’ бензен за два часа. Разтворителят се отдестилира и полученият 7-//5-/2-хлороетил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин се бърка в 50 см’ диметилформамид с 6 см’ диетиламин и 5 г калиев карбонат енергично в продължение на 10 часа при 100°С. Получава се 4.4 г /61 % добив/ 7-//5-/2-диетиламиноетил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 65°12
68°С /циклохексан/.
Пример 5. 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 5.76 г етилестер на левулиновата киселина, 1,12 г калиев хидроксид и 100 см’ толуен се нагряват в колба, снабдена с кондензатор за вода, в продължение на 1.8 часа толуенът се изпарява. Получава се 5.3 г /83% добив/ 7-//5-/бутан-3-он-1-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин с т.т. 135°140°С /етанол/.
Пример 6. 3.32 г 7-/15-1бутан-3-он-ил/ -1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/теофилин, получен съгласно предишния пример, се нагрява в 80 см’ бензен с 6 см’ изопропиламин под налягане при 80°С в продължение на 4 часа. Сместа се изпарява и остатъкът се разтваря в 80 см’ метанол и се редуцира с 0.8 г натриев тетрахидроборат. Получава ес 2.0 г /53% добив/ от 7-//5-3-изопропиламинобутан-1-ил/-1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/ теофилин с т.т. 55°-61°С.
Пример 7. 25.2 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 200 см’ толуен и 6.8 г натриев етилат взаимодействат с 37.4 г етилестер на у-диетиламино-бутанова киселина, описания в пример 4а, начин, при което се получава 38 г /77% добив/ 7-//5-/3-диетиламино-пропан-
1-ил/-1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/теофилинмалеинат с т.т. 119°-121°С.
Пример 8. 25.2 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 200 см’ толуен, 6.8 г натриев етилат и 40.2 г етилестер на валерианова киселина взаимодействат по начина описан в пример 4а, при което се получава 40.9 г /81 % добив/ от 7-//5-/4-диетиламинобутан-ил/
1.2.4- оксадиазол-З-ил/метил/теофилинмалеинат с т.т. 130°-132°С.
Пример 9.
а. 13.3 гамидоксим Д-/теофилин-7-ил/ пропионова киселина се разтваря в 40 см’ оцетен анхидрид и разтворът се нагрява в продължение на един час. Получава се 5.1 г / 88% добив/7-/2-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил/етан-1-ил/теофилин с т.т. 115°-116°С / етилацетат/.
Ь) 2.6 г амидоксим на β -/теофилин-7ил/пропионова киселина, 0.68 г натриев етилат, 10 см’ етилацетат и 30 см’ етанол се загряват при 110°С под налягане в продължение на 12 часа. По този начин се получава 2.2 г /76% добив: 7-/2-/5-метил-
1.2.4- оксадиазол-З-ил/етан-1-ил/теофилин с
т.т. 113°-115°С /етанол/.
c) 2.2 г З-винил-5-метил-1,2,4оксадиазол, 30 см’ диметилформамид и 0,2 см’ Тритон-В като катализатор се кипят с 3.6 г теофилин в продължение на 1 час. Разтворителят де отдестилира и остатъкът се кристализира из етанол. Получава се 4.2 г / 72% добив/ 7-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-
З-ил/етан-1-ил/теофилин с т.т. 112°-114°С.
d) 2.92 г 3/2-хлоретил/-5-метил-1,2,4оксадиазол, 50 см’ изопропилалкохол и 4.0 г теофилин натрий се нагряват в продължение на 8 часа. Получава се 5.3 г /91% добив/ 7-/
2- /5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/-етан-1 -ил/ теофилин с т.т. 1130-114°С /вода/.
Пример 10.
а) 39.19 г метален натрий се разтваря в 500 см’ метанол и разтворът се прибавя към разтвор на 118.4 г хидроксиламинхидрохлорид в 1000 см’ горещ метанол. Разтворът се филтрира и филтратът се прибавя към 112.6 г
7-/2-хидрокси-3-цианопропан-1 -ил/ теофилин /получен по начина, описан в DE-PS № 1064 066/ и сместа се нагрява в продължение на 30 часа. Получава се 125 г /93% добив/ 3-/теофилин-
7-ил/-2-хидроксипропионова киселина амидоксимхидрат с т.т. 200°-202°С /Емпирична формула: (Ζ,,Η,,Ν,Ο,/.
Ь/ 6.28 г амидоксим, получен като в предишния пример, 1,38 г натриев етилат, 30 см’ етилацетат и 100 см’ етанол се кипят при разбъркване в продължение на 12 часа. Получава се 5.7 г /89% добив/ 7-/2-хидрокси-
3- /5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 ил/теофилин с т.т. 148°-150°С /етанол/.
с/ 1.4 g 3-/2,3-епоксипропил/-5-метил-
1,2,4-оксадиазол и 1.8 г теофилин се нагряват при кипене и разбъркване в смес от 20 см’ изопропилалкохол и 0.1 см’ пиридин в продължение на 8 часа. Получава се 2.75 г / 86% добив/ 7-/2-хидрокси-3-/5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил/пропан-1-ил/теофилин.
Пример 11.
а) 12.56 г амидоксим, получен по начина, описан в пример 10а, 14.80 г /1-пиперидинпропионова киселина - етилетер 2.16 г натриев метилат и 200 см’ толуен се нагряват при кипене 5 часа, сместа се подлага на изпаряване и остатъкът се обработва със смес от бензен и етер в съотношение 1:1. Получава се 11.7 г / 71 % добив/7-2-хидрокси-3-/5-2-пиперидиноетан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 ил/теофилин с т.т. 110°-111°С.Малеинатната сол се топи при 179°-180°С.
Пример 12.
a) 57.9 г 7-/3-хлорпропан-1-ил/ теофилин, 12.29 г натриев цианид, 2.0 г натриев йодид и 400 см3 диметилформамид се разбъркват при 90°С в продължение на 3 часа. Получава се 49.1 г /88% добив/ у-/теофилин-
7-ил/бутиронитрил с т.т. 146°-150°С.
b) Може да се процедира по начина, описан в пример lj и от нитрил съгласно пример 12 а, /се утаява у-/теофилин-7-ил/бутанова киселина-амидоксим, при взаимодействие с хидроксиламин. Продуктът се оцветява при 190°С Добив: 94%.
c) 7.29 г амидоксим на у-/теофилин-7или/бутанова киселина, 9.01 г етилестер на β диметиламинопропионова киселина, 1.4 г натриев метилат и 80 см3 толуен се нагряват в продължение на 2 часа. Продуктът реагира с малеинова киселина до получаване на 10.45 г /80% добив/ от 7-/3-/5-/2-диметиламиноетан1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 -ил/ теофилин-малеинат с т.т. 134°-136°С.
Пример 13.
а) 3.85 г 2-/4-хлоробутан-1-ил-окси/ пиран 4.04 г теофилиннатрий, 0.01 г натриев йодид и 15 см3 диметилформамид се нагряват при разбъркване в продължение на 2 часа при 110°С. Разтворителят се отдестилира при понижено налягане, остатъкът се обработва с вода и се екстрахира с хлороформ. Хлороформът се дестилира и остатъкът, който представлява жълто масло /6.19 г/ се нагрява с 30 cm3 96% етанол и 2 г DOWEX 50 V синтетична смола при разбъркване в продължение на 8 часа. Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява, след което остатъкът се прекристализира из етилацетат. Получава се 4.2 г /85% добив/ от 4-/теофилин-7-ил/ бутанол-1, с т.т. 114°-116°С.
Ь/ 2.52 г теофилинил-бутанол, приготвен съгласно пример а), 30 см3 бензен и 0.9 см3 тионилхлорид се нагряват в продължение на 1 час. Разтворителят се отдестилира и остатъкът, представляващ масло, се подлага на кристализация, като се получава 2.61 г /96% добив/
1-хлоро-4-теофилин-7-ил/бутан с т.т. 91°-93°С.
с) 2.7 г теофилин-хлоробутан, получен съгласно описан етап Ь, 0.51 г натриев цианид, 0.01 г натриев йодид и 10 см3 диметилформамид се нагряват при 95°С в продължение на 5 часа.
Така се получава 1.9 г /73% добив/ у-/теофилин-7-ил/валеронитрил с т.т. 118°-120°С / етилацетат/.
d/ по начина описан в пример 12 b и при взаимодействие на нитрила с хидроксиламин се получава амидоксим на у -/теофилин-7-ил/ валерианова киселина с т.т. 159°-162°С.
е) 10.0 г амидоксим нау -/теофилин-7ил/валерианова киселина, 2,3 г натриев етилат, 30 см3 етилацетат и 30 см3 етанол се кипят в продължение на 8 часа при разбъркване. Получава ес 8.1 г /75% добив/ от 7-/4-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/бутан-1-ил/теофилин с т.т. 131°С-132°С / етанол f/ 4.0 г амидоксим на у -/теофилин-7ил/валерианова киселина, 5.03 г етилестера на β -пиреридинопропионова киселина, 0.51 г натриев метилат и 70 см3 толуен се нагряват и солта се образува с малеинова киселина 1.58 г. Получава се 5.15 г /91% добив/ от 7/ 4-/5-/2-пиперидиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/бутан-1-ил/теофил инмелеинат с т.т. 146‘0-147°С.
Пример 14.
а) 16.8 г теофилин-натрий, 17.2 г 2-/5хлоропентан-1-ил-окси/-пиран, 0.5 г натриев йодид и 30 см3 диметилформамид взаимодействат по начина, описан в пример 13а, като се получава 13.5 г /61% добив/ 5-/ теофилин-7-ил/пентанол-1 с т.т. 113°-115°С.
Ь/ 13.1 г 5-/теофилин-7-ил/пентанол1, 60 см3 бензен, 3.8 см3 тионилхлорид и 0.2 см3 пиридин взаимодействат както в пример 13 b и се получава 11.5 г /93% добив/ от 1хлоро-5-/теофилин-7-ил/пентан с т.т.78°80°С.
с) 10.0 г 1-хлоро-.5-/теофилин-7-ил/ пентан, 2.44 г калиев цианид и 40 см3 диметилформамид взаимодействат по начина, описан в пример 13 с), и се получава 7.92 г / 76.5% добив/ от 7-/5-циано-пентан-1-ил/ теофилин с т.т. 86°-88°С.
d/ полученият по-горе нитрил взаимодейства с 5.5 г хидроксиламин съгласно пример 12 Ь, при което се получава 5.2 г / 85% добив/ оте-/теофилин-7-ил/хексаноена киселина-амидоксим, с т.т. 171°-174°С.
е) 3.08 гамидоксим нае -/теофилин-7ил/хексаноена киселина се разтваря в 10 см3 оцетен анхидрид при слабо нагряване, след което сместа се нагрява на водна баня в продължение на 3 часа. След охлаждане се прибавя 10 см3 диетилетер към утаилата се кристална маса, филтрира се с вакуумфилтър и се промива с етер. Получава се 2.95 г /93% добив/от7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ 5 пентанил/теофилин с т.т. 160°-162°С.
Пример 15.
9.42 г амидоксим на 3-/теофилин-7-ил/ -2-хидроксипропионова киселина се прибавя към разтвор от 1.38 г метален натрий в 150 10 см3 етанол и сместа се нагрява на водна баня в продължение на 12 часа и се изпарява. Получава се 8.5 г /74% добив/ от 7-/2хидрокси-3-/5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ пропанол-1-ил/-теофилин с т.т. 179°-180°С / 15 етанол/.
Пример 16. 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ ацетамидоксим, 2.16 г натриев метилат, 4.72 г диетилкарбонат и 100 см3 толуен се нагряват за 2 часа до кипене, след това сместа се изпарява и остатъкът кристализира из вода. Получава се 4.3 г /82% добив/7-//5-хидрокси-
1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/теофилин с т.т. 206°-207°С.
В таблица 2 са дадени примери от 17 до 85, които включват новите съединения, получени по аналогичен начин на този, описан в примери от 1 до 16, като са показани значенията на радикала А, на заместителя Rp метода, точката на топене и ако е необходимо киселината, която се използва за образуване на солта.
Таблица 2
№ на Примера А Rl Метод Т.т. °C
17 сн2 сн,сн3 пример If 129-130
18 сн2 -/сн,/,сн3 пример If 126-127
19 сн2 -сн/сн3/, пример If 125-126
20 сн2 /сн,/,сн3 пример If 128-130
21 сн2 -сн,сн/сн3/, пример If 124-125
22 сн2 -с/сн3/3 пример If 130-132
23 сн2 -/сн,/4сн3 пример If 112-114
24 сн2 -/сн,/,сн3 пример If 103-105
25 сн2 Ό пример If 110-111
26 сн2 Ό пример f 112-113
27 сн, ch2nhch/ch3/2 пример За 212-213 /хидрохлорид/
28 сн2 пример За 203-206 /хидрохлорид/
29 сн2 -/CH,/,NHCH/CH,/, /--\ пример 4а 212-213 /хидрохлорид
30 сн, (CHjh-N \ пример 4Ь 96-98
31 сн, пример 4Ь 108-11 217-218 /хидрохлорид/
32 сн, -/СН,/,!4/С,Н3/, пример 4Ь 78-80
127-128 /малеинат/
33 34 сн2 сн2 (СН;);—Ν N—СЩ I пример 4b пример 4b 87-89 203-204 /хидрохлорид/
35 сн2 (CHth-г/ пример 4b 206-208 /хидрохлорид/
36 сн2 /CH2/3N/C2H3/2 пример 4b 119-121 /малеинат/
37 сн2 p-CI-C4H4 пример За 181-183
38 сн2 о-НО-С4Н4 пример За 201-202
39 /сн2/2 сн2сн3 пример If 113-114
40 /сн2/2 /сн2/4сн3 пример If 106-108
41 /сн2/2 Ό пример If 108-109
42 /сн2/2 -СН2С1 пример 2 134-138
43 /сн2/2 /СН2/2С1 пример 4g 140-143
44 /сн2/2 /СН2/2С1 пример 4g 124-127
45 /сн2/2 сн/он/сн3 пример If 129-130
46 /сн2/2 ch2n/c2h3/2 пример За 203-205 /хидрохлорид/
47 /сн2/2 /сн2/2 пример 4а 125-127 /малеинат/
48 /сн2/2 пример 4а 207-210 /хидрохлорид/
49 /сн2/2 пример 4а 204-205 /хидрохлорид/
50 /сн2/2 <ch2j,-n q J пример 4а 180 /хидрохлорид/
51 /сн2/2 /ch2/2n/c2h5/2 /—\ пример 4а 119-120 /малеинат/
52 /сн2/2 Ν N—CH) пример 4а 165 /дималеинат/
53 /сн2/2 (сил-s/ пример 4а 203-204 /хидрохлорид/
54 /сн2/2 /ch2/3n/c2h3/2 /хидрохлорид/ пример 4а 200-201
55 /сн2/2 с.н, пример За 183-185
56 /сн2/2 P-CI-C4H4 пример За 190-191
57 /сн2/2 о-НО-СД пример За 202-205
58 /сн2/2 -OH пример lb 205-206
59 /сн2/, CH3 пример lb 120-122
60 /сн2/3 Ό /ch2/2ci пример If 97-98
61 /сн2/3 пример 4g 111-112
62 63 /сн2/3 /сн / 1 4 <CMlh-N 0 J пример 12с пример 12с 158-159 /малеинат/ 134-136 /малеинат/
64 /сн2/3 /ch2/2nhch/ch3/2 пример 12с 128-130
/—\ /малеинат/
65 /СМ / «CHih-Ν N-CH, /^П2/3 f пример 12с 171-172 /дималеинат/
66 /СН2/ (CHjh-N^ пример 12с 203-205 /хидрхлорид/
67 /сн2/3 ОН пример 16 212-214
68 /сн2/3 с4н3 пример За 176-178
69 /сн2/4 /ch2/2n/c2h3/2 пример 13f 144-146
/малеинат/
70 /сн2/3 /CHj/jN/CjHj/j пример 13f 148-150 /малеинат/
71 сн2сн/он/сн2 сн2сн3 пример If 146-148
72 СН2СН/ОН/СН2 /СН2/2СН3 пример If 140-141
73 сн2сн/он/сн2 пример If 133-135
74 сн2сн/он/сн2 /ch2/2n/c2h3/2 сн2сн/он/сн2 пример 11 143 /малеинат/
75 пример 11 156-159
/малеинат:
76 СН2СН/0Н/СН2 (Снщ-м N-сн, пример 11 149-150
/дималеинат:
77 СН2СН/ОН/СН /СН / NHCH/CH / пример 11 207
/хидрохлорид/
78 СН2СН/ОН/СН2 о-НО-С6Н4 пример За 206-207
79 сн2сн/он/сн2 он пример 16 200-203
80 сн2 СН2-С4Н3 пример За 142-145
81 /сн2/2 СН2-С4Н3 пример За 136-138
82 /сн2/2 сн2-сн/с4н3/2 пример За 181-182
83 /сн2/3 сн2сн/с4н3/2 пример За 134-135
84 сн2он/он/сн2 сн2-с4н3 пример За 146-148
85 /сн2/3 сн2-с4н, пример За 96-98
Пример 86. 5.04 г 2-/теофилин-7-ил/ацетамидоксим и 1.08 г натриев метилат се суспендират в 60 см3 диметилформамид и към суспензията се прибавя на капки в продължение на 15 минути разтвор на 5.13 г теофилин-7- 5 ил-ацетилхлорид в 25 см3 диметилформамид. Реакционната смес се нагрява 1 час и след прибавяне на малко количество активен въглен се филтрира на горещо и филтратът се подлага на изпаряване при понижено налягане 10 Остатъкът се разтваря в горещ разтвор на 0.1N натриев хидрогенкарбонат в количество 100 см3 и след охлаждане получените кристали се филтрират на вакуумфилтър, промиват се с вода и се прекристализират им 50% воден 15 етанол. Така се получава 6.6 г З/теофилин-7метил/-5-/теофили-н-7-ил/метил-1,2,4оксадиазол с т.т. 271°-272°С.
В. Фармацевтични състави
Пример 87 20
а) таблети
7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/метил/
теофилин 100.0 г
Нишесте 130.0 г
Калциев фосфат 209.0 г 25
Магнезиев стеарат 1,0 г
440.0 г
Посочените компоненти се смесват и гранулират по познати методи, при което се 30 получават 1000 таблети с тегло 440 мг, всяка от които съдържа по 100 мг от активното вещество.
Ь/ Инжекции
7-//5-/2-диетиламино- 35 етан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-
3-ил/метил/теофилин-малеинат 200.0 г Дестилирана вода 1000.0 см3
Активното вещество се разтваря в 40 дестилираната вода и се обработва по познатите за тази цел методи. Получават се 1000 ампули с инжекционен разтвор, всяка от които съдържа по 200 мг от активното вещество.
с. Дражета с деподействие
7-//5-метил-1,2,4-оксадиазол -3-ил/метил/теофилин Карбоксиметилцелулоза Стеаринова киселина Целулозен ацетат-фталат
150.0 г
300.0 г
20.0 г
30.0 г
500.0 г
Активното вещество, карбоксиметилцелулозата и стеариновата киселина се смесват и гранулират с разтвор на целулозния ацетатфталат в 200 см3 смес от етилацетат и етанол. Получените дражета с тегло 500 мг се обработват по познат начин с 5% воден разтвор на поливинилпиролидон, съдържащ захар, за да се получи покритие. Всяко от дражетата съдържа по 150 мг от активното вещество.

Claims (6)

1,2,4-оксадиазол-З-ил/-пропан-1-ил/ теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-хидрокси-1,2,4оксадиазол-З-ил/пропан-1-ил/-теофилин,
7-/5-/бензил-1,'2,4-оксадиазол-З-ил/ метил/теофилин,
7-/2- (5-бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-/2,2-дифенилетан-1 -ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ етан-1 -ил/теофилин,
7-/3-/5-бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ пропан-1 -ил / теофилин,
7-/3-/5-/2,2-дифенилетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил / пропан- 1-ил/теофилин, или
7-/5-/теофилин-7-илметил/-1,2,4оксадиазол-3-илметил/теофилин, както и техни фармацевтично ефективни соли.
1.2.4- оксадиазол-З-ил/пентан-1-ил/теофилин, 7-/2-хидрокси-3-/5-метил-1,2,4- оксадиазол-З-ил/ пропан-1 -ил/-теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-етил-1,2,4оксадиазол-З-ил/ пропан-1 -ил / теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-циклохексил-1,2,4оксадиазол-З-ил / пропан-1 -ил/теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-п-пропил-1,2,4оксадиазол-З-ил/ пропан-1 -ил/теофилин,
7/2-хидрокси-З-/5-/2диетиламиноетан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-Зил/ пропан-1 -ил/теофилин,
7- / 2-хидрокси-З- /5-2-пиперидиноетан1 -ил / -1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 -ил/ теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-/2-морфолиноетан1 -ил/1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан- 1-ил/ теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-/2-Nметилпиперазино/етан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ пропан-1-ил/теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-/2изопропиламиноетан-1-ил/-1,2,4-оксадиазолЗ-ил/ пропан-1 -ил / теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-фенил-1,2,4оксадиазол-3-ил/пропан-1 -ил/теофилин,
7-/2-хидрокси-3-/5-/2-хидроксифенил/
1.2.4- оксадиазол-З-ил/бутан-1 -ил / теофилин,
7-/5-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ пентан-1 -ил / теофилин,
7-/5-/5-/2-диетиламиноетан-1-ил/-
1.2.4- оксадиазол-З-ил / пропан-1 -ил/теофилин,
7-/3-/5-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-Зил/ пропан-1 -ил / теофилин,
7-/3-/5-фенил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ пропан-1 -ил / теофилин,
7-/4-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ бутан-1 -ил / теофилин,
7-/4-/5-/2-пиперидиноетан-1 -ил/1,2,4оксадиозол-3-ил/ бутан-1 -ил / теофилин,
7-/4-/5-/2-диетиламиноетан-1-ил/-
1.2.4- оксадиазол-З-ил/пропан-1 -ил / теофилин,
7-/3-5-/2-/М-метилпиперазино/етан-1 ил/-1,2,4-оксадиазол-3-ил/пропан-1-ил/ теофилин,
7-/3-/5-/3-пиперидинопропан-1 -ил/-
1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 -ил/теофилин, 7-/3-/5-/2-морфолиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ пропан-1ил-теофилин,
7-/3-/5-/2-изопропиламиноетан-1-ил/-
1-Γ5-15-/2-диетиламиноетан-1 -ил/-
1,2,4-оксадиазол-З-ил/пропан-1 -ил/теофилин,
1,2,4-оксадиазол-З-ил/етан-1 -ил/теофилин,
7-/2-/5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ етан-1 -ил/теофилин,
7-/2-/5-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-Зил/ етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-/4-хлорофенил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/етан-1 -ил/теофилин,
7-/2-/5-/2-хидроксифенил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/етан-1-ил/-теофилин,
7-/3-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ пропан-1 -ил/теофилин,
7-/3-/5-циклохексил-1,2,4-оксадиазол3-ил/пропан-1 -ил/теофилин,
7-/3-/5-/2-хлороетил/-1,2,4оксадиазол-3-ил / пропан-1 -ил/теофилин,
7-/3-/5-/2-пиперидиноетан-1-ил/ -
1.2.4- оксадиазол-З-ил/етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-/3-диетиламинопропан-1-ил/-
1.2.4- оксадиазол-3-ил/етан-1-ил/теофилин,
7-/2-/5-/2-/М-метилпиперазино/етан-1 ил/ -1,2,4-оксадиазол-З-ил/етан-1-ил/ теофилин,
7-/2-/5-/3-пиперидинопропан-1 -ил/-
1.2.4- оксадиазол-З-ил/етан-1 -ил/теофилин,
7-//5-/2-пиролидиноетан-1 -ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/етан-1 -ил /-теофилин,
7-/2-/5-/2-пиперидиноетан-1 -ил / -1,2,4оксадиазол-З-ил/ етан-1 -ил/теофилин,
7-/2-/5-/2-морфолиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил / етан-1 -ил/теофилин,
7-/2-/5-/2-диметиламиноетан-1-ил/-
1.2.4- оксадиазол-З-ил/метил/-теофилин,
7-//5-/4-диетиламинобутан-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ метил/-теофилин,
7-//5-фенил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ метил/теофилин,
7-//5-/4-хлорофенил/-1,2,4-оксадиазолЗ-ил / метил/теофилин,
7-//5-^хидроксифенил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин,
7-//5-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ метил/ теофилин,
7-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-етил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/ етан-1 -ил / теофилин
7-/2-/5-/пентан-1-ил/-1,2,4-оксадиазолЗ-ил/етан-1-ил/теофилин,
7-/2-/5-циклохексанил-1,2,4оксадиазол-З-ил /етан- 1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-/2-хлороетил/-1,2,4-оксадиазолЗ-ил/ етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-хлороетил-1,2,4-оксадиазол-Зил/ етан-1 -ил / теофилин,
7-/2-/5-/3-хлоропропан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/етан-1 -ил/-теофилин,
7-/2-/5-/1-хидроксиетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/етан-1 -ил/-теофилин,
7-//5-диетиламинометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/етан-1-ил/теофилин,
7-/2-/5-/2-изопропиламиноетан-1-ил/
1.2.4- оксадиазол-З-ил/ метил/теофилин,
7-/5-/3-диетиламинопропан-1 -ил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/-теофилин,
7-//5-/3-изопропиламинобутан-1 -ил/-
1.2.4- оксадиазол-3-ил/метил/-теофилин,
7-//5-/2-пиперидиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин,
7-//5-/2-морфолиноетан-1 -ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил / метил/теофилин,
7-//5-/2-днетиламиноетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ метил/теофилин,
7-//5-/2-/М-метилпиперазино/етан-1ил/-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-метил/теофилин,
7-//5-/2-пиролидиноетан- 1-ил/1,2,4оксадиазол-З-ил / метил/ теофилин,
7-//5-/3-пиперидинопропан-1-ил/-
1. Съединение с формула
N-О <п
или негови физиологично приемливи, присъединителни соли, като А означава С| }алкилен с права или разклонена въглеродна верига или остатъка
-*СН2—СН—СН2—, он
Rj означава С110-алкил с права или разклонена въглеродна верига, халогеналкил, хидроксиалкил, С3 6-циклоалкил, винил, 2етоксиетил, карбонилалкил или аминоалкил с формула
-(CH2)„-CH-N\ R Rj в която R е водород или метил, η има стойност от 0 до 3, Rj водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, 1% водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, или R2 и R3 заедно с азотния атом образуват 5-или 6-членен пръстен, който в даден случай може да съдържа кислород или втори азотен атом, и по избор да бъде заместен с метил, или R1 означава фенилна група с формула R4R5C6H3 в която R4 и R3, независимо един от друг, означават водород, хлор, хидрокси, метокси, етокси, метил или амино група, или R, означава хидрокси група, и в този случай съединението с формула I в зависимост от условията може да бъде в тавтомерните форми с формула n-о <··
I
СН) или
Η— О <1Ь>
СН) или R] може да означава бензил, 2,2дифенилетил или теофилин-7-ил-метил.
2. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова присъединителна сол, при което А означава Cj 3-алкилен или остатъкът -CH2-CH-CH2-,R( е С1 «-алкил или групата с формула
R Rj в която n.R.Rj и Rj имат значенията, посочени в претенция 1, или RI означава хидроксифенил или хидроксигрупа.
3-ил/метил/теофилин,
7-//5-циклохексанил-1,2,4-оксадиазолЗ-ил/ метил/теофилин,
7-//5-/1-хидроксиетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/-теофилин,
7-//5-хлороетил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ метил/ теофилин,
7-//5-/3-хлоропропан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/-теофилин,
7-//5-6утан-3-он-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил / теофилин,
7-//5-/2-хлоретил/-1,2,4-оксадиазол-Зил/ метил/ теофилин,
7-//5-/2-етоксиетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-З-ил/ метил/ теофилин,
7-//5-изопропиламинометил-1,2,4оксадиазол-З-ил/метил/теофилин,
7-//5-диетиламинометил -1,2,4оксадиазол-З-ил/метил/теофилин,
7-//5-пиперидинометил-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин,
7-//5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-Зил/метил/теофилин,
7-//5-диметиламинометил-1,2,4оксадиазол-З-ил/метил / теофилин,
7-//5-/2-изопропиламиноетан-1 -ил/-
3. Противокашличен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент фармакологично ефективно количество от съединение с формула I съгласно претенция 1 или физиологично приемлива, присъединителна с киселина сол на съединение с формула I.
4. Метод за лечение на кашлица при субекти, чувствителни към астматични реакции, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение или фармацевтично ефективна сол съгласно претенция 2 в подходяща форма за дозиране.
5. 7-[/5-метил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/ метил] теофилин,
7- [/5-етил-1,2,4-оксадиазол-З-ил/ метил] теофилин,
7- [5-/пропан-2-ил/-1,2,4-оксадиазол-Зилметил] теофилин,
7-[5-/бутан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-Зил-метил] теофилин,
7- [/5-(2-метилпропан-1-ил)-1,2,4оксадиазол-З-ил/метил] теофилин,
7-//5-/1,1-диметилетан-1-ил/-1,2,4оксадиазол-3-ил/метил/теофилин,
7-//5-пентан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-Зил/метил/теофилин,
7-//5-декан-1 -ил/-1,2,4-оксадиазол-Зил/ метил/теофилин,
7-//5-циклопентанил-1,2,4-оксадиазол-
6. Метод за получаване на съединение с формула
N-O <*>
или на негови физиологично приемливи, присъединителни с киселина соли, като значенията на заместителите към формула I са следните. А означава С[ С5-алкилен с права или разклонена въглеродна верига или остатъка —СН2—СН—СН2—, он
Rj е С”^0-алкил с права или разклонена въглеродна верига, халогеналкил, хидроксиалкил, С3 С4-циклоалкил, винил, 2-етокси-етил, карбонилалкил, или аминоалкил с формула в която η има стойност от 0 до 3, Re водород или метил, Rj е водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига, R3 е водород или алкил с права или разклонена въглеродна верига; или Rj и R3 заедно с азотния атом, към който са присъединени, образуват 5- или 6-членен пръстен, който в даден случай може да съдържа кислород или втори азотен атом и по избор да бъде заместен с метил или R, е фенилна група с формула R4RjC4H3, в която R4 и Rj, независимо един от друг, означават водород, хлор, хидрокси, метокси, етокси, метил или амино, или R, е хидроксигрупа и в този случай съединението с формула I може да бъде в тавтомерните форми с формула
Ν— О «·»
N £н>
или
Ν—О (W
X или Rj е бензил, 2,2-дифенилетил или теофилин-7-илметил, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
а/ ацилиране на съединение с формула
I сн.
със съединение с формула
R6—С— ОН или със съответния киселинен анхидрид или киселинен халогенид, като R6 е С(-С10алкил с права или разклонена въглеродна верига, халогеналкил, хидроксиалкил, С5-С4циклоалкил, винил, 2-етоксиетил, карбониалкил, С3-С4-оксоалкил, 0-тозилалкил,
R Rj
и Ь/ съединението с формула IV след изолиране или без изолиране се подлага на обработка за затваряне на пръстена във водна или водно-органична среда при pH 6 - 8 до получаване на съединение с формула I.
0-мезилалкил или аминоалкил с формула
до получаване на съединение с формула
BG098262A 1982-03-12 1993-12-02 Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат BG60434B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82762A HU190377B (en) 1982-03-12 1982-03-12 Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60434B2 true BG60434B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=10951220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098262A BG60434B2 (bg) 1982-03-12 1993-12-02 Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4565817A (bg)
EP (1) EP0089028B1 (bg)
JP (1) JPS5910586A (bg)
AT (1) ATE34575T1 (bg)
BG (1) BG60434B2 (bg)
DD (1) DD207377A5 (bg)
DE (1) DE3376749D1 (bg)
DK (1) DK161385C (bg)
ES (2) ES8504195A1 (bg)
FI (1) FI72320C (bg)
GR (1) GR78450B (bg)
HU (1) HU190377B (bg)
IL (1) IL68093A0 (bg)
NO (1) NO159794C (bg)
PL (2) PL138857B1 (bg)
SK (1) SK278001B6 (bg)
SU (3) SU1322981A3 (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
HU197574B (en) * 1986-10-09 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances
LV5262A3 (lv) * 1986-10-09 1993-10-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Oksadiazolilalkilpurina atvasinajumi kam piemit pretklepus aktivitate
HU198933B (en) * 1987-11-02 1989-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU206884B (en) * 1990-11-22 1993-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
WO1994015605A1 (en) * 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
US6103730A (en) * 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US20070215201A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Lawrence Curtin Photovoltaic cell with integral light transmitting waveguide in a ceramic sleeve
JP2010530901A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 障害を治療するための方法および組成物
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1063323B (de) * 1957-06-29 1959-08-13 Willi Keil Zentrifugalgeblaese oder -pumpe
NL302339A (bg) * 1963-03-22
DE1620576A1 (de) * 1966-11-25 1970-02-26 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
IT1156913B (it) * 1978-03-13 1987-02-04 Geymonat Sud Spa Composto ad attivita farmaceutica e procedimento per la sua preparazione
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1195267B (it) * 1980-04-15 1988-10-12 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO159794B (no) 1988-10-31
DD207377A5 (de) 1984-02-29
FI72320B (fi) 1987-01-30
FI72320C (fi) 1987-05-11
PL240990A1 (en) 1985-01-02
SK170183A3 (en) 1995-09-13
PL249225A1 (en) 1985-06-04
JPS5910586A (ja) 1984-01-20
DK118083D0 (da) 1983-03-11
DE3376749T2 (bg) 1988-06-30
JPH0532395B2 (bg) 1993-05-14
EP0089028B1 (de) 1988-05-25
DK161385C (da) 1991-12-16
DK118083A (da) 1983-09-13
ES520860A0 (es) 1985-04-16
US4565817A (en) 1986-01-21
ATE34575T1 (de) 1988-06-15
IL68093A0 (en) 1983-06-15
ES534146A0 (es) 1985-07-01
SK278001B6 (sk) 1995-09-13
EP0089028A1 (de) 1983-09-21
NO830843L (no) 1983-09-13
ES8504195A1 (es) 1985-04-16
NO159794C (no) 1989-02-08
FI830831L (fi) 1983-09-13
SU1297729A3 (ru) 1987-03-15
GR78450B (bg) 1984-09-27
DE3376749D1 (en) 1988-06-30
PL138550B1 (en) 1986-10-31
DK161385B (da) 1991-07-01
PL138857B1 (en) 1986-11-29
HU190377B (en) 1986-08-28
SU1322981A3 (ru) 1987-07-07
FI830831A0 (fi) 1983-03-11
ES8505999A1 (es) 1985-07-01
SU1344756A1 (ru) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60434B2 (bg) Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат
EP1720864B1 (en) Benzimidazol substituted thiophene derivatives with activity on ikk3
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
JP2009507080A (ja) Ａｘｌ阻害剤として有用なトリアゾール誘導体
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US20070219207A1 (en) Phenyl-piperazine methanone derivatives, substituted by heterocyclic groups
JP2010501533A (ja) Ｍ３レセプター調節物質として有用な窒素含有複素環化合物
US20120214812A1 (en) Compounds and compositions as lxr modulators
RU2007404C1 (ru) Способ получения производных оксадиазолалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (его варианты)
EP0568437B1 (en) Antidepressant 3-Halophenylpiperazinyl-propyl Derivatives of Substituted Triazolones and Triazoldiones
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP6527513B2 (ja) Ｔａｍファミリーキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DK162219B (da) 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner
DK170878B1 (da) Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
PL183712B1 (pl) Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu
SU793397A3 (ru) Способ получени производных пиперазина или их солей
WO1997002254A1 (en) Quinazoline derivatives
JPH0227345B2 (bg)
SU1100875A1 (ru) Гидрохлориды производных 7-(2-окси-3-амидинопропил)-теофиллина,обладающие противогистаминной активностью и бронхорасшир ющим действием
CZ282155B6 (cs) Nové theofylinové deriváty, substituované v poloze -7 a způsob jejich výroby i použití
JPH03264585A (ja) イミダゾキノロン誘導体
JP2004075563A (ja) 放射線増感剤