BG61057B2 - Трициклично пиридоново производно - Google Patents

Трициклично пиридоново производно Download PDF

Info

Publication number
BG61057B2
BG61057B2 BG098464A BG9846494A BG61057B2 BG 61057 B2 BG61057 B2 BG 61057B2 BG 098464 A BG098464 A BG 098464A BG 9846494 A BG9846494 A BG 9846494A BG 61057 B2 BG61057 B2 BG 61057B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
oxo
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
BG098464A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Scherschlicht
Ulrich Widmer
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of BG61057B2 publication Critical patent/BG61057B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/15—Suppositories

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединението (s)-1-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4н-бензо/а/хинол изин-1-ил/карбонил-3-етоксипиролидин с формула то е с ценни фармакологични свойства, по-специално неседативна и хипнотична активност, и може да се използва за лечение и профилактика на смущения в съня. 11 претенции

Description

Изобретението се отнася до съединение (S)-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Нбензо/а/хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-етоксипиролидин с формула I
Съединението с формула I има ценни фармакологични свойства и може да се използва за лечение или профилактика на заболявания. По-специално, съединението има неседативна, хипнотична, например сънотворна активност и може съответно да се използва за лечение на смущения в съня.
Обекти на изобретението са съединението с формула I per se и използването му като терапевтично активно вещество, методът за неговото получаване, лекарствени препарати, съдържащи съединението, и приготвянето им, използването на това вещество за лечение или профилактика на заболявания и изготвянето на лекарствата за лечението на смущения в съня, както и метод за лечение на пациенти, страдащи от смущения в съня.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Рацематът, съответстващ на съединението с формула I, неговото получаване и антиконвулсивни свойства са описани в /1/. В тази публикация също се споменава, че съединението би трябвало да има мускулно-релаксиращи, седативно-хипнотични и анксиолитични свойства.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединението с формула I може да се получи чрез превръщане на карбоксиловата киселина с формула
или нейно реактивно производно в съответния амид с амин с формула
в която R е водород или етил, и когато
R означава водород, алкилира се полученото 15 съединение с формула
с агент, даващ етиловата група.
Реакцията на свободната карбоксилова 25 киселина с формула II с амин с формула III за предпочитане се провежда в присъствие на кондензационен агент 0-бензотриазол-1-ил-М,ЬС N’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат или М-метил-2-хлоропиридиниев йодид в сре30 да от инертен органичен разтворител и в присъствие на основа. Подходящи разтворители например са ароматни въглеводороди като бензол, толуол и ксилол, и Ν,Ν-диметилформамид. Подходящи основи са например третич35 ни амини като триетиламин, 4-метилморфолин и подобните. Предпочитано производно на карбоксиловата киселина, което директно може да реагира с амина с формула III в присъствие на основа, е съответният хлорид на кар40 боксиловата киселина. Подходящи основи са горепосочените третични амини. Подходящи разтворители са например ароматни въглеводороди като бензол, толуол и ксилол и етери като диоксан. В двата случая реакцията за 45 предпочитане се провежда при температура от порядъка на стайна температура до температура на кипене на обратен хладник на реакционната смес.
Когато R в амина с формула III е водо50 род, тогава първоначално се получава съединение с формула IV, което после се алкилира до съединение с формула I с агент, даващ ети2 .1 ловата група. Това алкилиране е подходящо да се провежда в среда от инертен органичен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или подобен със силна основа, например хидрид или хидроксид на алкален метал като натриев хидрид, калиев хидроксид и натриев хидроксид, които подходящо могат да бъдат използвани като основи. Реакцията обикновено се провежда при температура от 0°С до стайна температура. Като алкилиращ агент за предпочитане се използва етилов халид, по-специално етилов йодид или етилов бромид, или диетилов сулфат.
Съединението с формула IV е ново и също е обект на изобретението.
Съединението с формула III, в кято R е водород, и което се използва като изходен продукт, е известно съединение /2/.
Съединението с формула III, в която R е етил и което се използва като изходен материал, може да се получи например чрез алкилиране на (5)-1-бензил-3-пиролидинол с етилов халид като етилов бромид и етилов йодид в присъствие на основа и последващо отделяне на бензиловата група чрез каталитична хидрогенолиза. (8)-1-Бензил-3-пиролидинол също е известно съединение /3/ /4/.
Използваните преди това известни сънотворни лекарствени средства, например барбитурати и бензодиазепини, са лекарства със седативно-хипнотична активност. Тези лекарствени средства действат не само като хипнотици, например сънотворни, но също като седативни средства. Използването им обаче води до общо, неспецифично намаляване на безсънието, което се проявява например във възприемащата, мнестичната, реагиращата, сетивната и двигателната способност, ограничена дори в будно състояние. При някои обстоятелства това води до опасни ситуации в периода между консумирането и началото на съня, както и в случай на прекъсване на съня в степен, когато тези препарати са напълно ефективни. Следователно неседативни хипнотици са вещества, които предизвикват и поддържат съня, но които не повлияват или повлияват само незначително функциите на централната нервна система в будно състояние.
Неочаквано е установено, че съединението с формула I има хипнотична активност, но не и седативна активност, и въпреки това няма известните недостатъци на седативно-хип5 нотичните сънотворни лекарствени средства.
Сънотворната активност на съединението с формула I може да се демонстрира в опит върху зайци, описан по-нататък. Животните са поставени под пълна наркоза чрез електроди в 10 областта на мозъка, чиито усилени електрически сигнали /електроенцефалограма ЕЕГ/, позволяват да се различат безсънието (W), не- REM сън (NREMS) и REM -сън (REMS). REM е измислен сън, наречен така поради появата на 15 бързи движения на окото /REM/. Електродите са свързани с контакт, който е прикрепен към черепа така, че по време на опита електродите да могат да се свързват чрез кабел към увеличителите и записващото устройство. След като 20 раната заздравее, животните се пазят два дни в звуконепроницаеми кутии. През тези два дни се записват електроенцефалограмите на всяко животно в 9 и в 15 h /5/. Първият ден на опитните животни се дава перорално контролният 25 препарат, а на втория ден съединението с формула I се прилага също перорално в концентрации от 0,1, 0,3, 1 или 10 mg/kg. За всяка дозировка се използват по 4 животни. Тъй като за разлика от човека зайците не спят непрекъснато, 30 времето, прекарано в NREMS и REMS, се събира и се изразява в % за 1 h от 60 min. Получените резултати са представени в следващата таблица.
Резултатите показват, че съединението 35 с формула I във всички използвани дозировки удължава времето, прекарано в NREMS до 7075% в първия час от записването на съня. След това времето в NREMS спада променливо и бързо. Колкото по-висока е използваната дози40 ровка, толкова по-дълго време се поддържа активността. От друга страна, в дните с прилагане на контролното средство, животните прекарват около 50% от всеки част в NREMS. Най-ниската стойност за всеки от случаите е 45 установена в първия част от записва-нето.
Съединението с формула 1 показва, че не влияе върху REMS.
II
Таблица 1
NREMS 0.1 mg/kg перорално 0.3 mg/kg перорално 1 mg/kg перорално 10 mg/kg перорално
c S c S C S c S
I h 40.8 75.9* 39.0 70.3* 43.8 73.9* 46.6 72.8*
II h 51.2 63.0 40.7 69.8* 46.7 66.0* 47.0 70.8*
III h 49.5 55.3 43.9 53.3 54.5 64.1* 47.7 72.5*
IV h 45.0 60.1 55.9 65.4 49.7 59.3 48.2 68.3*
V h 64.1 52.5 44.7 44.5 57.4 67.6 48.1 61.6
VI h 46.4 56.2 41.5 62.0 60.4 66.4 46.1 69.5*
Стойностите са изразени в % за всеки час /усреднени от четирите опита за всяка дозировка/ * Значително отклонение от контролната стойност /р < 0,05/
С = контрола
S = изпитвано съединение
NREMS = не -REM сън,
REMS = сън с бързи движения на окото.
Отсъствието на седативна активност на 25 съединението с формула I може да се демонстрира например в хоризонтален жичен опит /HWT/. При този опит мишките или плъховете се придържат чрез опашка и се повдигат така, че да могат да се държат закачени за хоризон- зо тално опънатата жица с предните крачета. Когато бъдат освободени, нормалните животни веднага отскачат и също улавят жицата със задните крачета. Веществата, които имат седативна активност, в зависимост от степента на 35 успокояване, принуждават животните да останат закачени неподвижно или да падат от жицата. Съединението с формула I се прилага перорално на опитните животни и в дози от наймного 300 mg/kg не показва седативна актив- 4θ ност нито при мишки, нито при плъхове. Изпитваните експериментални животни се държат като нормални нетретирани животни.
Съединението с формула I може да се използва като лекарствено средство например 45 под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално например във форма на таблети, обвити таблети, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или 59 суспензии. Но също така приложението може да се осъществи и ректално например под фор мата на супозитори и или парантерално под формата на инжекционни разтвори.
За производството на фармацевтичните препарати продуктът съгласно изобретението може да се обработи с фармацевтични инертни, неорганични или органични носители. Такива помощни вещества за таблети, обвити таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и подобни. Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са растителни масла, восък, мазнини, полутвърди и течни полиоли и подобните. В зависимост от природата на активната съставка обикновено не се изисква използването на помощни вещества за меките желатинови капсули. Подходящи помощни вещества за производството на разтвори и сиропи са например,вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и подобни. Подходящи помощни вещества за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и подобни. Подходящи помощни вещества за супозитории са природни или втвърдени масла, восък, мазнини, полутечни или течни полиоли и подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат и консерванти, солюби
I лизиращи вещества, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буферни вещества, обвиващи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтични активни субстанции. Лекарствените препарати, съдържащи продукта съгласно изобретението, и терапевтически инертни носители, както и методът за тяхното производство, който се състои в използването на продукта съгласно изобретението, и по желание с други терапевтически активни субстанции в галенично-приложими форми, също са обекти на изобретението.
Както вече беше посочено, продуктът съгласно изобретението може да се използва за лечение или профилактика на заболявания, по-специално за лечение на смущения в съня, както и за приготвяне на лекарствени средства с неседативни хипнотични свойства. Дозировката може да се изменя в широки граници и естествено ще съответства на индивидуалните изисквания във всеки отделен случай. В случай на перорално приложение ефективната доза е от 0,1 mg до около 100 mg, за предпочитане от около 0,5 mg до около 20 mg.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1.
а/ 70,36 g 10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1 -карбоксилова киселина се разтварят в 1600 ml Ν,Νдиметилформамид под аргон, при което последователно се прибавят 45 ml 4-метилморфолин, 27,2 g (5)-3-хидроксипиролидин хидрохлорид и 83,4g 0-бензотриазол-1-ил-М,1Ч, N ’, N ’ -тетра метилуро ниев хексафлуорофосфат. Сместа се разбърква при стайна температура за около 18 h и полученият жълт разтвор се изсипва в 6000 ml вода и се обработва бавно с 2500 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Полученият продукт се отфилтрува под всмукване и се промива с 1000 ml вода. След изсушаване под вакуум при 70°С се получава 83,3 g суров продукт. Чрез неколкократна прекристализация из 120-крайно количество изопропанол и хроматографиране на събраните матерни луги върху 1000 g силикагел с разтвор от метилен хлорид/диетилов етер (9:1) и след това с метилен хлорид/ацетон също в съотношение (9:1) се получават 74,2 g (S)-l- /(10хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/ хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-хидрокси-пиролидин с добив 88% и т.т. 257-259°С.
Б/ 64,3 g (8)-1-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1ил)карбонил/-3-хидроксипиролидин се разтварят в 900 ml Ν,Ν-диметилформамид при слабо загряване до 44°С. След това разтворът се охлажда до 13°С, обработва се с 31 ml етилов йодид и се охлажда до 3-5°С. След прибавянето на 17,1 g прахообразен калиев хидроксид сместа се разбърква при около 0°С за 5 h. След това реакционната смес се излива в 8000 ml вода и се подкиселява с 50 ml 25% солна киселина. Суспензията се разбърква при стайна температура цяла нощ. Образуваните кристали после се отфилтруват под всмукване, промиват се с вода и се сушат при 80°С под вакуум. Полученият продукт се хроматографира върху 3000 g силикагел с разтвор от метилен хлорид/ диетилов етер в съотношение (9:1), (4:1), (3:1) и (2:1) и се получават 58,5 g суров продукт и 4,4 g смес, която се прекристализира от изопропанол. Така се получават 3,75 g не съвсем чист продукт, който се прекристализира от изопропанол заедно с предварително получения суров продукт. Получават се общо 54,7 g (S) -1 -/ (10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин 1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с добив 80% ш т.т. 144-147°С.
Пример 2.
/а/ 5 g 60% натриев хидрид се суспендират в 100 ml сух тетрахидрофуран. 10 g (S)1-бензил-З-пиролидинол се прибавят бавно на капки при 0°С. След като приключи прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура, докато престане отделянето на водород. След това сместа се разбърква още 1 h. Охлажда се до 0°С и се прибавят бавно на капки 9,75 ml етилов йодид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Прибавят се 50 ml метанол, като през това време се охлажда с лед, за да се разпадне излишъкът от натриев хидрид. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъчното масло се смесва с 200 ml метиленхлорид и се екстрахира двукратно със 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид всеки път. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и след това се концентрира под вакуум. Получава се
II g жълто масло. Суровият продукт се хроматографира върху 140 g силикагел с разтвор от хексан/етилов ацетат в съотношение (2:1). Получават се 9,3 g (8)-1-бензил-3-етокси-пиролидин като жълтеникаво масло с добив 75 %. 5 б/ 10 g (8)-1-бензил-3-етоксипиролидин се разтварят в 100 ml метанол, третират се с 1 g 10%паладий -върху активен въглен и се разбърква под атмосфера от водород. Поглъщането на водорода продължава не повече от 4 h. 10 Катализаторът се отфилтрува над уплътнител Dicalite и остатъкът се концентрира под вакуум. Получават с 5,3 g (З)-З-етоксипиролидин като жълто масло с добив 95%.
в/ 7,04 g 10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо- 15 3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-карбоксилова киселина се суспендират в 100 ml етилов ацетат под аргон и се обработва с 2,1 ml оксалилов хлорид. След това се прибавят 0,2 ml Ν,Ν-диметилформамид, при което се наблю- 20 дава отделяне на газ. Сместа се разбърква при стайна температура за 30 min, прибавят се още 0,2 ml оксалилов хлорид заедно 0,1 ml Ν,Νдиметилформамид и сместа се разбърква при стайна температура още 30 min. Реакционната 25 смес се охлажда до 0-5°С на ледена баня, при което се отделят кристали. Прибавят се 13,3 ml триетиламин и след това се прибавят на капки разтвор на 2,53 g (Sl-3-етоксипиролидин в 25 ml етилов ацетат. Сместа след това се разбърква 30 при около 0°С за 30 min, промива се двукратно с 50 ml вода всеки път и събраните водни фази се екстрахират веднъж с 20 ml етилов ацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват, при 35 което се получават 9,0 g суров продукт. Полученият суров продукт се разтваря в 50 ml метилен хлорид и се филтрува през 45 g силикагел /разтворител е смес от метилен хлорид/ ацетон в съотношение 9:1/, при което се полу- 40 чават 8,6 g жълти кристали. Кристалите се смесват със 100 ml трет.-бутил метилов етер и се нагряват на обратен хладник за 1 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и получените 6,95 g кристали се отфилтруват 45 чрез всмукване. 5,5 g от ката получения суров продукт се прекристализират из 55 ml етилов ацетат, като за изкристализирането сместа се охлажда на ледена баня. След сушене при 80°С/ 0,05 mm за 18 h се получават 4,2 g (S)-l-/(10- 50 хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо (а)хинолизин-1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с т.т. 134-136°С.
Пример А.
Съединението с формула I може да се използва като активна субстанция за приготвянето чрез известни методи на следните състави на фармацевтични препарати:
Таблети mg/таблета
Активно вещество 5
Лактоза 135
Царевично нишесте 51
Поливинилпиролидон 8
Магнезиев стеарат 1
Тегло на таблетата 200
Капсули mg/капсули
Активно вещество 10
Лактоза 30
Царевично нишесте 8,5
Талк 1
Магнезиев стеарат 0,5
Тегло на пълнежа на
капсулата 50
Патентни претенции

Claims (11)

Патентни претенции
1. Съединението (S)-l-/(10-xaopo-6,7дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с формула
2. (S) -1 -/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-хидроксипиролидин.
3. Съединение съгласно претенция 1 за използване като терапевтично активно вещество.
4. Съединение съгласно претенция 1 за използване като неседативно с хипнотична активност вещество.
5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че карбоксилова киселина с формула
или нейно реакционно-способно производно се превръща в съответния амид чрез амин 10 с формула хипнотично средство, съдържащо съединението съгласно претенция 1 и терапевтично приемливи инертни носители.
6. Лекарствено средство, съдържащо съединението съгласно претенция 1 и терапевтично приемливи инертни носители.
7. Лекарствено средство за лечение на 30 смущения в съня, по-специално неседативно
8. Използване на съединението съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на смущения в съня, поспециално неседативни хипнпотици.
9. Съединението (S)-l-[(10-хлоро-6,7дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-ил) карбонил] -3-етоксипиролидин с формула
в която R е водород или етил, и когато 15 R е водород, полученото съединение с формула
група.
10. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, както е описано и илюстрирано с примери 1 и 2.
11. Лекарствено средство, както е описано и илюстрирано в пример А.
BG098464A 1991-01-25 1994-02-14 Трициклично пиридоново производно BG61057B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH22891 1991-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61057B2 true BG61057B2 (bg) 1996-09-30

Family

ID=4182207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098464A BG61057B2 (bg) 1991-01-25 1994-02-14 Трициклично пиридоново производно

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5281711A (bg)
EP (1) EP0496274B1 (bg)
JP (1) JPH0739415B2 (bg)
KR (1) KR920014811A (bg)
AT (1) ATE140002T1 (bg)
AU (1) AU649302B2 (bg)
BG (1) BG61057B2 (bg)
BR (1) BR9200217A (bg)
CA (1) CA2058640A1 (bg)
CZ (1) CZ280258B6 (bg)
DE (1) DE59206676D1 (bg)
DK (1) DK0496274T3 (bg)
ES (1) ES2089252T3 (bg)
FI (1) FI920268A7 (bg)
GR (1) GR3021126T3 (bg)
HU (2) HU207072B (bg)
IE (1) IE920225A1 (bg)
IL (1) IL100702A (bg)
IS (1) IS3804A (bg)
LT (1) LT3473B (bg)
LV (1) LV10275B (bg)
MX (1) MX9200242A (bg)
MY (1) MY108199A (bg)
NO (1) NO920338L (bg)
NZ (1) NZ241341A (bg)
RU (1) RU2073678C1 (bg)
SI (1) SI9210067A (bg)
UY (1) UY23362A1 (bg)
YU (1) YU48221B (bg)
ZA (1) ZA92361B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
KR100295740B1 (ko) 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US7277767B2 (en) 1999-12-10 2007-10-02 Srs Labs, Inc. System and method for enhanced streaming audio
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
EP1855677B1 (en) * 2005-08-06 2008-12-03 Cambridge Laboratories (Ireland) Limited 3,11b cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses
US8445700B2 (en) 2008-11-24 2013-05-21 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of optically active N-benzyl-3 hydroxypyrrolidines
US9258664B2 (en) 2013-05-23 2016-02-09 Comhear, Inc. Headphone audio enhancement system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191427B (en) * 1984-07-16 1987-02-27 Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
LV10275A (lv) 1994-10-20
DK0496274T3 (da) 1996-09-23
SI9210067A (en) 1995-02-28
MX9200242A (es) 1992-07-01
US5326769A (en) 1994-07-05
FI920268L (fi) 1992-07-26
FI920268A0 (fi) 1992-01-22
ES2089252T3 (es) 1996-10-01
US5281711A (en) 1994-01-25
ATE140002T1 (de) 1996-07-15
GR3021126T3 (en) 1996-12-31
KR920014811A (ko) 1992-08-25
UY23362A1 (es) 1992-07-21
HUT60266A (en) 1992-08-28
IS3804A (is) 1992-07-26
IE920225A1 (en) 1992-07-29
EP0496274A1 (de) 1992-07-29
CA2058640A1 (en) 1992-07-26
YU6792A (sh) 1994-11-15
MY108199A (en) 1996-08-30
YU48221B (sh) 1997-08-22
LTIP801A (en) 1995-02-27
NO920338D0 (no) 1992-01-24
NO920338L (no) 1992-07-27
JPH04312585A (ja) 1992-11-04
CS18292A3 (en) 1992-08-12
IL100702A (en) 1995-08-31
HU207072B (en) 1993-03-01
AU1034092A (en) 1992-07-30
FI920268A7 (fi) 1992-07-26
CZ280258B6 (cs) 1995-12-13
NZ241341A (en) 1993-12-23
BR9200217A (pt) 1992-10-06
EP0496274B1 (de) 1996-07-03
JPH0739415B2 (ja) 1995-05-01
ZA92361B (en) 1992-09-30
AU649302B2 (en) 1994-05-19
LV10275B (en) 1995-02-20
LT3473B (en) 1995-10-25
HU211259A9 (en) 1995-11-28
IL100702A0 (en) 1992-09-06
RU2073678C1 (ru) 1997-02-20
DE59206676D1 (de) 1996-08-08
HU9200128D0 (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69724108T2 (de) Isochinolinderivate und arzneimittel
DE69722858T2 (de) Intimale verdickungsinhibitoren
JPWO1991001306A1 (ja) オキシインドール誘導体
MXPA04010313A (es) Polimorfo del acido 4- [2-[4 -[1(2- etoxietil) -1h- bencimidazol -2-il]-1 -piperidinil] etil]- alfa, alfa- dimetil -bencenoacetico.
BG61057B2 (bg) Трициклично пиридоново производно
US2922744A (en) Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DK168441B1 (da) [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf
US4285943A (en) Novel pharmaceutical compositions incorporating an aryltrifluoroethanol
FR2460947A1 (fr) Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
US4845095A (en) 4-phenylpiperidine compounds and their use
DE60008589T2 (de) Zusammensetzungen von adenosin a1 agonisten mit 5ht1 agonisten
JPH0686436B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
DE60204046T2 (de) N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel
DE69014256T2 (de) Benzopyran-Derivate.
EP0147774B1 (en) 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidine-5(4h)-one
US4831049A (en) Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents
US3502687A (en) Dioxinopiperidines
DE68907893T2 (de) Neue 1,3,4,-thiadiazolderivate und antigeschwulstmittel, die diese enthalten.
US4329343A (en) Pyrrole amides and therapeutic use thereof
US3639457A (en) N-substituted-beta-oxybutyramide semisuccinate and its salt having effects of increasing paradoxical sleep and tranquillizing
US5308851A (en) Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
KR820001987B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법