JPH04312585A - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
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- JPH04312585A JPH04312585A JP4029910A JP2991092A JPH04312585A JP H04312585 A JPH04312585 A JP H04312585A JP 4029910 A JP4029910 A JP 4029910A JP 2991092 A JP2991092 A JP 2991092A JP H04312585 A JPH04312585 A JP H04312585A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化５】
【０００３】の化合物（Ｓ）−１−［（１０−クロロ−
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジンに関する。
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジンに関する。
【０００４】式Ｉの化合物は、価値がある薬理学的性質
を有し、そして病気の処置または予防に使用することが
できる。とくに、それは非鎮静、催眠、すなわち、睡眠
促進の活性を有し、したがって睡眠の疾患に使用するこ
とができる。
を有し、そして病気の処置または予防に使用することが
できる。とくに、それは非鎮静、催眠、すなわち、睡眠
促進の活性を有し、したがって睡眠の疾患に使用するこ
とができる。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体お
よび治療学的に活性な物質として使用するための式Ｉの
化合物；この物質の調製方法；この物質を含有する薬物
およびこれらの薬物の調製方法；病気の処置または予防
および睡眠の疾患の処置のための薬物の調製におけるこ
の物質の使用；ならびに睡眠の障害に悩む患者を処置す
る方法である。
よび治療学的に活性な物質として使用するための式Ｉの
化合物；この物質の調製方法；この物質を含有する薬物
およびこれらの薬物の調製方法；病気の処置または予防
および睡眠の疾患の処置のための薬物の調製におけるこ
の物質の使用；ならびに睡眠の障害に悩む患者を処置す
る方法である。
【０００６】式Ｉの化合物に対応するラセミ体、その調
製およびその抗痙攣性質は、欧州特許公開第１８３，９
９４号公報に記載されている。この公開公報において、
また、それは筋肉弛緩、鎮静−催眠および不安解消性質
を有することが述べられている。
製およびその抗痙攣性質は、欧州特許公開第１８３，９
９４号公報に記載されている。この公開公報において、
また、それは筋肉弛緩、鎮静−催眠および不安解消性質
を有することが述べられている。
【０００７】式Ｉの化合物は、式
【０００８】
【化６】
【０００９】のカルボン酸またはその反応性誘導体を、
式
式
【００１０】
【化７】
【００１１】式中、Ｒは水素またはエチルである、のア
ミンで対応するアミドに転化しそして、Ｒが水素である
ときは、式
ミンで対応するアミドに転化しそして、Ｒが水素である
ときは、式
【００１２】
【化８】
【００１３】の生ずる化合物をエチル基を生ずる試薬で
アルキル化することによって製造することができる。
アルキル化することによって製造することができる。
【００１４】式ＩＩの遊離カルボン酸と式ＩＩＩのアミ
ンとの反応は、好ましくは、縮合剤、例えば、Ｏ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは
Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイドの存
在下に、不活性有機溶媒中で塩基の存在下に実施する。 適当な溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、トルエンおよびキシレンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。適当な塩基は第３アミン、例えば
、トリエチルアミン、４−メチルモルホリンなどである
。塩基の存在下に式ＩＩＩのアミンと直接反応させるこ
とができる、好ましいカルボン酸誘導体は、対応するカ
ルボン酸クロライドである。適当な塩基は、引き続いて
、前述の第３アミンである。適当な溶媒は、例えば、芳
香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンおよびエーテル、例えば、ジオキサンである。両者
の場合において、反応は好ましくは室温〜反応混合物の
還流温度の温度範囲において実施する。
ンとの反応は、好ましくは、縮合剤、例えば、Ｏ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたは
Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイドの存
在下に、不活性有機溶媒中で塩基の存在下に実施する。 適当な溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、トルエンおよびキシレンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。適当な塩基は第３アミン、例えば
、トリエチルアミン、４−メチルモルホリンなどである
。塩基の存在下に式ＩＩＩのアミンと直接反応させるこ
とができる、好ましいカルボン酸誘導体は、対応するカ
ルボン酸クロライドである。適当な塩基は、引き続いて
、前述の第３アミンである。適当な溶媒は、例えば、芳
香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンおよびエーテル、例えば、ジオキサンである。両者
の場合において、反応は好ましくは室温〜反応混合物の
還流温度の温度範囲において実施する。
【００１５】式ＩＩＩのアミン中のＲが水素であるとき
、最初に式ＩＶの化合物が得られ、これを引き続いてエ
チル基を生ずる試薬で式Ｉの化合物にアルキル化する。 このアルキル化は不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなど中で強塩基、例えば、塩基とし
て便利に使用されるアルカリ金属水素化物または水酸化
物、例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化ナトリウムを使用して便利に実施する。この反応
は便利には約０℃〜室温の範囲において実施する。 エチルハライド、例えば、ことにヨウ化エチルまたは臭
化エチル、または硫酸ジエチルを好ましくはアルキル化
剤として使用する。
、最初に式ＩＶの化合物が得られ、これを引き続いてエ
チル基を生ずる試薬で式Ｉの化合物にアルキル化する。 このアルキル化は不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなど中で強塩基、例えば、塩基とし
て便利に使用されるアルカリ金属水素化物または水酸化
物、例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化ナトリウムを使用して便利に実施する。この反応
は便利には約０℃〜室温の範囲において実施する。 エチルハライド、例えば、ことにヨウ化エチルまたは臭
化エチル、または硫酸ジエチルを好ましくはアルキル化
剤として使用する。
【００１６】式ＩＶの化合物は新規であり、そしてまた
、本発明の目的である。
、本発明の目的である。
【００１７】出発物質として使用する、Ｒが水素である
式ＩＩＩの化合物は既知の化合物である；参照、欧州特
許公開第３０４，０８７号公報、１１ページ。
式ＩＩＩの化合物は既知の化合物である；参照、欧州特
許公開第３０４，０８７号公報、１１ページ。
【００１８】出発物質として使用する、Ｒがエチルであ
る式ＩＩＩの化合物は、例えば、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジノールをエチルハライド、例えば、臭化
エチルおよびヨウ化エチルで塩基の存在下にアルキル化
し、引き続いてベンジル基を接触水素化分解により切り
放すことによって製造することができる。（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ピロリジノールは、また、既知の化合物
である；参照、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２９、２５０４−
２５１１（１９８６）およびシンセティック・コミュニ
ケーション（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）１５、５８７−５９
８（１９８５）。
る式ＩＩＩの化合物は、例えば、（Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジノールをエチルハライド、例えば、臭化
エチルおよびヨウ化エチルで塩基の存在下にアルキル化
し、引き続いてベンジル基を接触水素化分解により切り
放すことによって製造することができる。（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ピロリジノールは、また、既知の化合物
である；参照、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２９、２５０４−
２５１１（１９８６）およびシンセティック・コミュニ
ケーション（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）１５、５８７−５９
８（１９８５）。
【００１９】従来使用された睡眠誘発薬物、例えば、バ
ルビツレートおよびベンゾジアゼピンは鎮静−催眠活性
を有する薬物である。これらの薬物は催眠剤、すなわち
、睡眠促進剤であるばかりでなく、かつまた鎮静剤とし
て作用する。したがって、これらの使用は、例えば、目
覚めている状態においてさえ制限される認識、記憶、反
応、感知および運動の容量において、それ自体現れる、
全体的な覚醒状態の非特異的低下を導く。ある環境下で
、これは消耗と睡眠の開始との間の期間においてならび
に、それらが完全に有効である時点における睡眠を中断
する場合において危険な場合に導く。したがって、非鎮
静性催眠剤は睡眠を誘発しそして維持するが、目覚めて
いる状態において中枢神経系の機能に影響を及ぼさない
か、あるいはその影響がほんの取るに足らない物質であ
る。
ルビツレートおよびベンゾジアゼピンは鎮静−催眠活性
を有する薬物である。これらの薬物は催眠剤、すなわち
、睡眠促進剤であるばかりでなく、かつまた鎮静剤とし
て作用する。したがって、これらの使用は、例えば、目
覚めている状態においてさえ制限される認識、記憶、反
応、感知および運動の容量において、それ自体現れる、
全体的な覚醒状態の非特異的低下を導く。ある環境下で
、これは消耗と睡眠の開始との間の期間においてならび
に、それらが完全に有効である時点における睡眠を中断
する場合において危険な場合に導く。したがって、非鎮
静性催眠剤は睡眠を誘発しそして維持するが、目覚めて
いる状態において中枢神経系の機能に影響を及ぼさない
か、あるいはその影響がほんの取るに足らない物質であ
る。
【００２０】今回、驚くべきことには、式Ｉの化合物は
催眠活性を事実もつが、鎮静活性をもたず、したがって
鎮静−催眠性の睡眠誘発薬物の既知の欠点もたないこと
が発見された。
催眠活性を事実もつが、鎮静活性をもたず、したがって
鎮静−催眠性の睡眠誘発薬物の既知の欠点もたないこと
が発見された。
【００２１】式Ｉの化合物の睡眠誘発活性は、後述する
ウサギについての試験において実証することができる。 動物は完全なナルコーシス（ｎａｒｃｏｓｉｓ）の下で
、脳の増幅された電気シグナル（脳波、ＥＥＧ）が目覚
め（Ｗ）、非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭＳ）およびＲＥＭ睡
眠（ＲＥＭＳ）の弁別を可能とする、脳の領域に電極を
配置する。ＲＥＭ睡眠は夢の睡眠である；この睡眠にお
いて急速な眼の動き（Ｒａｐｉｄ Ｅｙｅ Ｍｏｖ
ｅｍｅｎｔ）が起こるので、そのようにそれを命名する
。 頭骨に固定したプラグに電極を接続し、こうして試験の
ため電極をケーブルを経て増幅装置および記録装置と接
続できるようにする。創傷が治癒した後、動物を防音ボ
ックスに２日間収容する。これらの２日に各場合におい
て９および１５時間、ＥＥＧを記録する［参照、シェル
シュリヒト（Ｓｃｈｅｒｓｃｈｌｉｃｈｔ）およびマリ
アス（Ｍａｒｉａｓ）、ブリティシュ・ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１６、２９Ｓ−３５Ｓ
（１９８３）］。第１日に、賦形剤（対照）を実験動物
に経口的に投与しそして第２日に、０．１、０．３，１
または１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を経口的に投与す
る。４匹／投与量の動物を使用する。人間と対照的に、
ウサギは連続的に眠らないので、ＮＲＥＭＳおよびＲＥ
ＭＳにおいて消費した時間を加算し、そして６０分の％
で１時間毎に表す。測定した結果は下表に示す。
ウサギについての試験において実証することができる。 動物は完全なナルコーシス（ｎａｒｃｏｓｉｓ）の下で
、脳の増幅された電気シグナル（脳波、ＥＥＧ）が目覚
め（Ｗ）、非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭＳ）およびＲＥＭ睡
眠（ＲＥＭＳ）の弁別を可能とする、脳の領域に電極を
配置する。ＲＥＭ睡眠は夢の睡眠である；この睡眠にお
いて急速な眼の動き（Ｒａｐｉｄ Ｅｙｅ Ｍｏｖ
ｅｍｅｎｔ）が起こるので、そのようにそれを命名する
。 頭骨に固定したプラグに電極を接続し、こうして試験の
ため電極をケーブルを経て増幅装置および記録装置と接
続できるようにする。創傷が治癒した後、動物を防音ボ
ックスに２日間収容する。これらの２日に各場合におい
て９および１５時間、ＥＥＧを記録する［参照、シェル
シュリヒト（Ｓｃｈｅｒｓｃｈｌｉｃｈｔ）およびマリ
アス（Ｍａｒｉａｓ）、ブリティシュ・ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１６、２９Ｓ−３５Ｓ
（１９８３）］。第１日に、賦形剤（対照）を実験動物
に経口的に投与しそして第２日に、０．１、０．３，１
または１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を経口的に投与す
る。４匹／投与量の動物を使用する。人間と対照的に、
ウサギは連続的に眠らないので、ＮＲＥＭＳおよびＲＥ
ＭＳにおいて消費した時間を加算し、そして６０分の％
で１時間毎に表す。測定した結果は下表に示す。
【００２２】結果が示すように、式Ｉの化合物は、使用
したすべての投与量において、睡眠の記録の最初の１時
間の７０〜７５％にＮＲＥＭＳにおいて消費した時間を
増加する。その後、ＮＲＥＭＳにおける時間は変動的に
かつ急速に低下する。使用する投与量が高いほど、活性
はより長く維持される。他方において、対照の日におい
て、動物はＮＲＥＭＳにおいて各時間の約５０％を消費
する。最低の値は各場合において記録の最初の１時間に
見いだされる。式Ｉの化合物はＲＥＭＳに影響を及ぼさ
ない。
したすべての投与量において、睡眠の記録の最初の１時
間の７０〜７５％にＮＲＥＭＳにおいて消費した時間を
増加する。その後、ＮＲＥＭＳにおける時間は変動的に
かつ急速に低下する。使用する投与量が高いほど、活性
はより長く維持される。他方において、対照の日におい
て、動物はＮＲＥＭＳにおいて各時間の約５０％を消費
する。最低の値は各場合において記録の最初の１時間に
見いだされる。式Ｉの化合物はＲＥＭＳに影響を及ぼさ
ない。
【００２３】
【表１】
【００２４】式Ｉの化合物の非鎮静活性は、例えば、水
平の針金の試験（Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ｗｉｒｅ
Ｔｅｓｔ）（ＨＷＴ）において実証することができる
。この試験において、マウスまたはラットを尾で保持し
持ち上げ、こうしてそれらが水平に張られた針金を前足
でつかまないようにする。解放したとき、正常の動物は
直ちに弓形になりそして、また、後ろ足で針金をつかむ
。鎮静活性をもつ物質は、鎮静の程度に依存して、動物
を動きなしに吊り下がったままにするか、あるいは針金
から落下させる。式Ｉの化合物は実験動物に経口的に投
与しそして、３００ｍｇ／ｋｇまでの投与量において、
マウスまたはラットにおいて鎮静活性を示さない。処置
した実験動物は、未処置の正常の動物として挙動する。
平の針金の試験（Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ｗｉｒｅ
Ｔｅｓｔ）（ＨＷＴ）において実証することができる
。この試験において、マウスまたはラットを尾で保持し
持ち上げ、こうしてそれらが水平に張られた針金を前足
でつかまないようにする。解放したとき、正常の動物は
直ちに弓形になりそして、また、後ろ足で針金をつかむ
。鎮静活性をもつ物質は、鎮静の程度に依存して、動物
を動きなしに吊り下がったままにするか、あるいは針金
から落下させる。式Ｉの化合物は実験動物に経口的に投
与しそして、３００ｍｇ／ｋｇまでの投与量において、
マウスまたはラットにおいて鎮静活性を示さない。処置
した実験動物は、未処置の正常の動物として挙動する。
【００２５】式Ｉの化合物は、薬物として、例えば、製
薬学的調製物の形態で使用できる。製薬学的調製物は、
経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および
軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁
液の形態で投与することができる。しかしながら、それ
らは、また、直腸内に、例えば、坐薬の形態で、あるい
は非経口的に、例えば、注射溶液の形態で投与すること
ができる。
薬学的調製物の形態で使用できる。製薬学的調製物は、
経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および
軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁
液の形態で投与することができる。しかしながら、それ
らは、また、直腸内に、例えば、坐薬の形態で、あるい
は非経口的に、例えば、注射溶液の形態で投与すること
ができる。
【００２６】製剤学的調製物を調製するために、本発明
による生成物は、治療学的に不活性な、無機または有機
の担体で配合することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤ためのこのような担体として使用
できる。軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な担体は
、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液
体のポリオールなどである。活性物質の性質に依存して
、軟質ゼラチンの場合には、一般に担体は不必要である
。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。注射溶液のために適当な担体は、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。坐薬に適当な担体は、例えば、天然油および
硬化油、ワックス、半液体または液体のポリオールなど
である。
による生成物は、治療学的に不活性な、無機または有機
の担体で配合することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤ためのこのような担体として使用
できる。軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な担体は
、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液
体のポリオールなどである。活性物質の性質に依存して
、軟質ゼラチンの場合には、一般に担体は不必要である
。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。注射溶液のために適当な担体は、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。坐薬に適当な担体は、例えば、天然油および
硬化油、ワックス、半液体または液体のポリオールなど
である。
【００２７】更に、製薬学的調製物は、また、防腐剤、
可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧を変動させる塩類、緩衝剤、被覆剤また
は酸化防止剤を含有することができる。それらは、また
、なお他の治療学的に価値ある物質を含有することがで
きる。
可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧を変動させる塩類、緩衝剤、被覆剤また
は酸化防止剤を含有することができる。それらは、また
、なお他の治療学的に価値ある物質を含有することがで
きる。
【００２８】本発明による生成物および治療学的に不活
性の担体を含有する薬物、ならびに本発明による生成物
及び必要に応じて、他の治療学的に活性な物質と一緒に
、製剤学的形態にすることからなるこのような薬物を調
製する方法は、また、本発明の目的である。
性の担体を含有する薬物、ならびに本発明による生成物
及び必要に応じて、他の治療学的に活性な物質と一緒に
、製剤学的形態にすることからなるこのような薬物を調
製する方法は、また、本発明の目的である。
【００２９】前述したように、本発明による生成物は病
気の処置または予防において、ことに睡眠の疾患の処置
において、ならびに非鎮静催眠性をもつ薬物の調製に使
用することができる。投与量は広い限界内で変化するこ
とができるが、もちろん、各特定の場合における個々の
要求に適合させる。経口的投与の場合において、有効な
投与量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約
０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。
気の処置または予防において、ことに睡眠の疾患の処置
において、ならびに非鎮静催眠性をもつ薬物の調製に使
用することができる。投与量は広い限界内で変化するこ
とができるが、もちろん、各特定の場合における個々の
要求に適合させる。経口的投与の場合において、有効な
投与量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約
０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。
【００３０】次の実施例によって、本発明をさらに詳細
に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明を
限定しない。これらの実施例において、すべての温度は
セ氏度である。
に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明を
限定しない。これらの実施例において、すべての温度は
セ氏度である。
【００３１】
【実施例】実施例 １
ａ）７０．３６ｇの１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−
４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリ
ジン−１−カルボン酸を１６００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中にアルゴン雰囲気下に溶解し、次いで
４５ｍｌの４−メチルモルホリン、２７．２ｇの（Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩および８３．４ｇの
Ｏ−ベンジル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを順次に
添加する。この混合物を室温において約１８時間撹拌し
、得られる黄色溶液を６０００ｍｌの水中に注ぎ、そし
て２５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっく
り処理する。得られる生成物を吸引濾過し、そして１０
００ｍｌので洗浄する。７０℃において真空乾燥した後
、８３．３ｇの粗生成物が得られる。１２０倍の量のイ
ソプロパノールから反復結晶化し、そして一緒にした母
液を１０００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）で、引
き続いて塩化メチレン／アセトン（９：１）で溶離する
と、７４．２ｇ（８８％）の（Ｓ）−１−［（１０−ク
ロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−
４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル
］−３−ヒドロキシピロリジンが得られる、融点２５７
−２５９℃。
４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリ
ジン−１−カルボン酸を１６００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中にアルゴン雰囲気下に溶解し、次いで
４５ｍｌの４−メチルモルホリン、２７．２ｇの（Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩および８３．４ｇの
Ｏ−ベンジル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを順次に
添加する。この混合物を室温において約１８時間撹拌し
、得られる黄色溶液を６０００ｍｌの水中に注ぎ、そし
て２５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっく
り処理する。得られる生成物を吸引濾過し、そして１０
００ｍｌので洗浄する。７０℃において真空乾燥した後
、８３．３ｇの粗生成物が得られる。１２０倍の量のイ
ソプロパノールから反復結晶化し、そして一緒にした母
液を１０００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）で、引
き続いて塩化メチレン／アセトン（９：１）で溶離する
と、７４．２ｇ（８８％）の（Ｓ）−１−［（１０−ク
ロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−
４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル
］−３−ヒドロキシピロリジンが得られる、融点２５７
−２５９℃。
【００３２】ｂ）６４．３ｇの（Ｓ）−１−［（１０−
クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル
−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニ
ル］−３−ヒドロキシピロリジンを、９００ｍｌのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中にわずかに加熱（４４℃）
することによって溶解する。次いで、この溶液を１３℃
に冷却し、３１ｍｌのヨウ化エチルで処理し、そして３
〜５℃に冷却する。１７．１ｇの水酸化カリウム粉末の
添加後、この混合物を約０℃において５時間撹拌する。 次いで、反応混合物を８０００ｍｌの水中に注ぎ、そし
て５０ｍｌの２５％の塩酸で酸性化する。この懸濁液を
室温において一夜撹拌する。次いで、結晶を吸引濾過し
、水で洗浄し、そして８０℃において真空乾燥する。 得られる物質を３０００ｇのシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：
１）、（４：１）、（３：１）および（２：１）で溶離
すると、５８．５ｇの粗生成物および４．４ｇの混合物
が得られ、この混合物をイソプロパノールから再結晶化
する。こうして３．７５ｇの純粋ではない生成物が得ら
れ、これを前に得られた粗生成物と一緒にイソプロパノ
ールから再結晶化する。合計５４．７ｇ（８０％）の（
Ｓ）−１−［（１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−
オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン
−１−イル）カルボニル］−３−エトキシピロリジンが
得られる、融点１４４−１４７℃。
クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル
−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニ
ル］−３−ヒドロキシピロリジンを、９００ｍｌのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中にわずかに加熱（４４℃）
することによって溶解する。次いで、この溶液を１３℃
に冷却し、３１ｍｌのヨウ化エチルで処理し、そして３
〜５℃に冷却する。１７．１ｇの水酸化カリウム粉末の
添加後、この混合物を約０℃において５時間撹拌する。 次いで、反応混合物を８０００ｍｌの水中に注ぎ、そし
て５０ｍｌの２５％の塩酸で酸性化する。この懸濁液を
室温において一夜撹拌する。次いで、結晶を吸引濾過し
、水で洗浄し、そして８０℃において真空乾燥する。 得られる物質を３０００ｇのシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：
１）、（４：１）、（３：１）および（２：１）で溶離
すると、５８．５ｇの粗生成物および４．４ｇの混合物
が得られ、この混合物をイソプロパノールから再結晶化
する。こうして３．７５ｇの純粋ではない生成物が得ら
れ、これを前に得られた粗生成物と一緒にイソプロパノ
ールから再結晶化する。合計５４．７ｇ（８０％）の（
Ｓ）−１−［（１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−
オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン
−１−イル）カルボニル］−３−エトキシピロリジンが
得られる、融点１４４−１４７℃。
【００３３】実施例 ２
ａ）５ｇの水素化ナトリウム（６０％）を１００ｍｌの
乾燥したテトラヒドロフラン中に懸濁する。次いで、１
０ｍｌの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールを
０℃においてゆっくり滴々添加する。添加の完結後、こ
の混合物を水素の発生が止むまで室温において撹拌する
。引き続いて、この混合物をさらに１時間撹拌する。 それを０℃に冷却し、次いで９．７５ｍｌのヨウ化エチ
ルをゆっくり滴々添加する。この混合物を室温に放温し
、そして一夜撹拌する。５０ｍｌのメタノールをそれに
添加し、その間氷で冷却して、過剰の水素化ナトリウム
を分解する。反応混合物を真空濃縮し、そして残留油を
２００ｍｌの塩化メチレン中にとり、そして各回１００
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、引き続いて真空濃縮する。 １４ｇの黄色油が得られる。粗生成物を１４０ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）で溶離する。９．３ｇ（７５％）の（Ｓ
）−１−ベンジル−３−エトキシピロリジンが黄色がか
った油として得られる。
乾燥したテトラヒドロフラン中に懸濁する。次いで、１
０ｍｌの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールを
０℃においてゆっくり滴々添加する。添加の完結後、こ
の混合物を水素の発生が止むまで室温において撹拌する
。引き続いて、この混合物をさらに１時間撹拌する。 それを０℃に冷却し、次いで９．７５ｍｌのヨウ化エチ
ルをゆっくり滴々添加する。この混合物を室温に放温し
、そして一夜撹拌する。５０ｍｌのメタノールをそれに
添加し、その間氷で冷却して、過剰の水素化ナトリウム
を分解する。反応混合物を真空濃縮し、そして残留油を
２００ｍｌの塩化メチレン中にとり、そして各回１００
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、引き続いて真空濃縮する。 １４ｇの黄色油が得られる。粗生成物を１４０ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）で溶離する。９．３ｇ（７５％）の（Ｓ
）−１−ベンジル−３−エトキシピロリジンが黄色がか
った油として得られる。
【００３４】ｂ）１０ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−
エトキシピロリジンを１００ｍｌのメタノール中に溶解
し、１ｇの１０％の炭素担持パラジウムで処理し、そし
て水素雰囲気下に撹拌する。４時間後、水素の吸収はも
はや起こらない。触媒をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ
）パッドで濾過し、そして残留物を真空濃縮する。 ５．３ｇ（９５％）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン
が黄色油として得られる。 ｃ）７．０４ｇの１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４
−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−１−カルボン酸をアルゴン雰囲気下に１００ｍｌの
酢酸エチル中に懸濁させ、そして２．１ｍｌの塩化オキ
サリルで処理する。引き続いて、０．２ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを添加し、これによりガスの発生
が観察される。この混合物を室温において３０分間撹拌
し、さらに０．２ｍｌの塩化オキサリル、次いで０．１
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをそれに添加し、
そしてこの混合物を室温においてさらに３０分間撹拌す
る。反応混合物を氷浴中で０〜５℃に冷却し、これによ
り結晶が分離する。１３．３ｍｌのトリエチルアミンを
添加し、引き続いて２５ｍｌの酢酸エチル中の２．５３
ｇの（Ｓ）−３−エトキシピロリジンの溶液を滴々添加
する。引き続いてこの混合物を約０℃において３０分間
撹拌し、各回５０ｍｌの水で２回洗浄し、そして一緒に
した水性相を２０ｍｌの酢酸エチルで１回抽出する。一
緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させ、これにより９．０ｇの粗生成物がが得ら
れる。粗生成物を５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、
そして４５ｇのシリカゲル（塩化メチレン／アセトン９
：１）を通して濾過し、これにより８．６ｇの黄色結晶
が得られる。これを１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエー
テル中に取り、そして１時間還流加熱する。この混合物
を放置して室温に冷却し、そして結晶（６．９５ｇ）を
吸引濾過する。５．５ｇのこうして得られる粗生成物を
５５ｍｌの酢酸エチルから再結晶化し、ここで、結晶化
のため、この混合物を氷浴中で冷却する。８０℃／０．
０５ｍｍにおいて乾燥（１８時間）後、４．２ｇの（Ｓ
）−１−［（１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−
１−イル）カルボニル］−３−エトキシピロリジンが得
られる、融点１３４−１３６℃。
エトキシピロリジンを１００ｍｌのメタノール中に溶解
し、１ｇの１０％の炭素担持パラジウムで処理し、そし
て水素雰囲気下に撹拌する。４時間後、水素の吸収はも
はや起こらない。触媒をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ
）パッドで濾過し、そして残留物を真空濃縮する。 ５．３ｇ（９５％）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン
が黄色油として得られる。 ｃ）７．０４ｇの１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４
−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−１−カルボン酸をアルゴン雰囲気下に１００ｍｌの
酢酸エチル中に懸濁させ、そして２．１ｍｌの塩化オキ
サリルで処理する。引き続いて、０．２ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを添加し、これによりガスの発生
が観察される。この混合物を室温において３０分間撹拌
し、さらに０．２ｍｌの塩化オキサリル、次いで０．１
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをそれに添加し、
そしてこの混合物を室温においてさらに３０分間撹拌す
る。反応混合物を氷浴中で０〜５℃に冷却し、これによ
り結晶が分離する。１３．３ｍｌのトリエチルアミンを
添加し、引き続いて２５ｍｌの酢酸エチル中の２．５３
ｇの（Ｓ）−３−エトキシピロリジンの溶液を滴々添加
する。引き続いてこの混合物を約０℃において３０分間
撹拌し、各回５０ｍｌの水で２回洗浄し、そして一緒に
した水性相を２０ｍｌの酢酸エチルで１回抽出する。一
緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させ、これにより９．０ｇの粗生成物がが得ら
れる。粗生成物を５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、
そして４５ｇのシリカゲル（塩化メチレン／アセトン９
：１）を通して濾過し、これにより８．６ｇの黄色結晶
が得られる。これを１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエー
テル中に取り、そして１時間還流加熱する。この混合物
を放置して室温に冷却し、そして結晶（６．９５ｇ）を
吸引濾過する。５．５ｇのこうして得られる粗生成物を
５５ｍｌの酢酸エチルから再結晶化し、ここで、結晶化
のため、この混合物を氷浴中で冷却する。８０℃／０．
０５ｍｍにおいて乾燥（１８時間）後、４．２ｇの（Ｓ
）−１−［（１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−
１−イル）カルボニル］−３−エトキシピロリジンが得
られる、融点１３４−１３６℃。
【００３５】実施例 Ａ
式Ｉの化合物を、それ自体既知の方法に従い、次の組成
の製剤の調製のための活性物質として使用することがで
きる： 錠剤
ｍｇ／錠剤 活性物質
５ ラクト
ース
１３５
トウモロコシ澱粉
５１
ポリビニルピロリドン
８
ステアリン酸マグネシウム
１
錠剤重量 ２００
カプセル剤
ｍｇ／
カプセル剤 活性物質
１０ ラクトース
３０ ト
ウモロコシ澱粉
８．５
タルク
１ ステアリン酸マグネシウム
０．５
カプセル充填重量
５０本発明の主な特徴および態様は、次の通
りである。
の製剤の調製のための活性物質として使用することがで
きる： 錠剤
ｍｇ／錠剤 活性物質
５ ラクト
ース
１３５
トウモロコシ澱粉
５１
ポリビニルピロリドン
８
ステアリン酸マグネシウム
１
錠剤重量 ２００
カプセル剤
ｍｇ／
カプセル剤 活性物質
１０ ラクトース
３０ ト
ウモロコシ澱粉
８．５
タルク
１ ステアリン酸マグネシウム
０．５
カプセル充填重量
５０本発明の主な特徴および態様は、次の通
りである。
【００３６】１、式
【００３７】
【化９】
【００３８】の化合物（Ｓ）−１−［（１０−クロロ−
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジン。
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジン。
【００３９】２、（Ｓ）−１−［（１０−クロロ−６，
７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３−ヒ
ドロキシピロリジン。
７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３−ヒ
ドロキシピロリジン。
【００４０】３、治療学的に活性な物質として使用する
ための上記第１項記載の化合物。
ための上記第１項記載の化合物。
【００４１】４、非鎮静性の催眠的に活性な物質として
使用するための上記第１項記載の化合物。
使用するための上記第１項記載の化合物。
【００４２】５、式
【００４３】
【化１０】
【００４４】のカルボン酸またはその反応性誘導体を、
式
式
【００４５】
【化１１】
【００４６】式中、Ｒは水素またはエチルである、のア
ミンで対応するアミドに転化しそして、Ｒが水素である
ときは、式
ミンで対応するアミドに転化しそして、Ｒが水素である
ときは、式
【００４７】
【化１２】
【００４８】の生ずる化合物をエチル基を生ずる試薬で
アルキル化することからなる、上記第１項記載の化合物
の製造方法。
アルキル化することからなる、上記第１項記載の化合物
の製造方法。
【００４９】６、上記第１項記載の化合物および治療学
的に不活性の担体物質を含有する薬物。
的に不活性の担体物質を含有する薬物。
【００５０】７、上記第１項記載の化合物および治療学
的に不活性の担体物質を含有する、眠りの疾患、ことに
非鎮静性催眠を処置する薬物。
的に不活性の担体物質を含有する、眠りの疾患、ことに
非鎮静性催眠を処置する薬物。
【００５１】８、眠りの疾患、ことに非鎮静性催眠を処
置する薬物を調製するための上記第１項記載の化合物の
使用。
置する薬物を調製するための上記第１項記載の化合物の
使用。
【００５２】９、上記第５項記載の方法またはその明ら
かな化学的同等の方法により製造された、式
かな化学的同等の方法により製造された、式
【００５３
】
】
【化１３】
【００５４】の化合物（Ｓ）−１−［（１０−クロロ−
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジン。
６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ベンゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３
−エトキシピロリジン。
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 の化合物（Ｓ）−１−［（１０−クロロ−６，７−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ａ］
キノリジン−１−イル）カルボニル］−３−エトキシピ
ロリジン。 - 【請求項２】 （Ｓ）−１−［（１０−クロロ−６，
７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾ［ａ］キノリジン−１−イル）カルボニル］−３−ヒ
ドロキシピロリジン。 - 【請求項３】 式 【化２】 のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式【化３】 式中、Ｒは水素またはエチルである、のアミンで対応す
るアミドに転化しそして、Ｒが水素であるときは、式【
化４】 の生ずる化合物をエチル基を生ずる試薬でアルキル化す
ることからなる、請求項１の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１の化合物および治療学的に不
活性の担体物質を含有する薬物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00228/91-0 | 1991-01-25 | ||
| CH22891 | 1991-01-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04312585A true JPH04312585A (ja) | 1992-11-04 |
| JPH0739415B2 JPH0739415B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=4182207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4029910A Expired - Lifetime JPH0739415B2 (ja) | 1991-01-25 | 1992-01-22 | ピロリジン誘導体 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281711A (ja) |
| EP (1) | EP0496274B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0739415B2 (ja) |
| KR (1) | KR920014811A (ja) |
| AT (1) | ATE140002T1 (ja) |
| AU (1) | AU649302B2 (ja) |
| BG (1) | BG61057B2 (ja) |
| BR (1) | BR9200217A (ja) |
| CA (1) | CA2058640A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ280258B6 (ja) |
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| DK (1) | DK0496274T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089252T3 (ja) |
| FI (1) | FI920268A7 (ja) |
| GR (1) | GR3021126T3 (ja) |
| HU (2) | HU207072B (ja) |
| IE (1) | IE920225A1 (ja) |
| IL (1) | IL100702A (ja) |
| IS (1) | IS3804A (ja) |
| LT (1) | LT3473B (ja) |
| LV (1) | LV10275B (ja) |
| MX (1) | MX9200242A (ja) |
| MY (1) | MY108199A (ja) |
| NO (1) | NO920338L (ja) |
| NZ (1) | NZ241341A (ja) |
| RU (1) | RU2073678C1 (ja) |
| SI (1) | SI9210067A (ja) |
| UY (1) | UY23362A1 (ja) |
| YU (1) | YU48221B (ja) |
| ZA (1) | ZA92361B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8046093B2 (en) | 1999-12-10 | 2011-10-25 | Srs Labs, Inc. | System and method for enhanced streaming audio |
| US9258664B2 (en) | 2013-05-23 | 2016-02-09 | Comhear, Inc. | Headphone audio enhancement system |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| KR100295740B1 (ko) | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191427B (en) * | 1984-07-16 | 1987-02-27 | Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu | Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator |
| US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
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1991
- 1991-12-31 CA CA002058640A patent/CA2058640A1/en not_active Abandoned
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1992
- 1992-01-06 US US07/818,653 patent/US5281711A/en not_active Expired - Fee Related
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