LT3473B - Tryciclic pyridone derivative - Google Patents

Tryciclic pyridone derivative Download PDF

Info

Publication number
LT3473B
LT3473B LTIP801A LTIP801A LT3473B LT 3473 B LT3473 B LT 3473B LT IP801 A LTIP801 A LT IP801A LT IP801 A LTIP801 A LT IP801A LT 3473 B LT3473 B LT 3473B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
formula
compound according
preparation
ethyl
Prior art date
Application number
LTIP801A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Raimund Scherschlicht
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LTIP801A publication Critical patent/LTIP801A/xx
Publication of LT3473B publication Critical patent/LT3473B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/15—Suppositories

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)

Description

Šis išradimas yra skirtas junginiui (S)-1-/(10-chlor6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il) karbonil/-3-etoksipirolidinui, kurio bendra formulė I
Cl
Junginys I pasižymi vertingomis farmakologinėmis savybėmis ir gali būti naudojamas susirgimų gydymui bei profilaktikai. Jis pasižymi nesedatyviniu hipnotiniu, t. y. migdomuoju veikimu, todėl jį galima naudoti miego sutrikimams gydyti.
Šio išradimo objektas yra tiek pats junginys I, tiek ir jo kaip terapinės priemonės, panaudojimas; šios medžiagos gavimo metodas; vaistiniai preparatai, į kurių sudėtį įeina ši medžiaga bei jų gavimas; šios medžiagos panaudojimas susirgimų gydymui arba profilaktikai bei preparatų, skirtų miego sutrikimams gydyti, gavimui.
Junginio I formulę atitinkantis racematas, jo gavimo metodas ir jo prieštraukuiinės savybės aprašytos Europos patente Nr.183994. Ten taip pat nurodyta, kad šis junginys pasižymi miorelaksacinėmis, sedatyvinėmishipnotinėmis ir anksiolitinėmis savybėmis.
Junginį I galima gauti karboksirūgštį, kurios formulė
arba šios rūgšties reaktingą darinį veikiant aminu, kurio formulė
RO
<S>
NH
III kurioje R - vandenilis arba etilas, paverčiant rūgštį I, 10 tokiu būdu, atitinkamu aminu ir, jeigu R - vandenilis, gautas junginys, kurio formulė
O toliau alkilinamas etilo liekaną duodančia priemone.
Laisvos karboksirūgšties II reakcijoje su aminu III dažniausiai yra vykdoma esant kondensuojančiam agentui, tokiam kaip o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio heksafluorfosfatas arba N-metil-2-chlorpiridinio jodidas, inertiniame organiniame tirpilyje, esant bazei. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas ir ksilenas bei N,N-dimetilformamidas. Tinkamos bazės yra, pavyzdžiui, tretiniai aminai, tokie kaip trietilaminas, 4-metil-morfolinas ir pan. Tinkamiausias karboksirūgšties darinys, tiesiogiai dalyvaujantis reakcijoje su aminu III, esant bazei, yra karboksirūgšties chloranhidridas. Tinkamos bazės šiuo atveju yra anksčiau paminėti tretiniai aminai. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas ir ksilenas bei eteriai, tokie kaip dioksanas. Abiem atvejais reakcija dažniausiai yra vykdoma temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki reakcijos mišinio virimo temperatūros.
Jeigu amine, kurio formulė III, R yra vandenilis, tai pirmiausia yra gaunamas junginys IV, kuris po to etilinamas iki junginio I. Alkilinimo reakciją geriausia yra atlikti inertiniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N,N-dimetilformamide ir pan., be to, baze geriausia naudoti stiprią bazę, pavyzdžiui, šarminių metalų hidridus arba hidroksidus, tokius kaip natrio hidridas, kalio hidroksidas ir natrio hidroksidas. Alkilinimo reakciją geriausia vykdyti temperatūrų intervale nuo 0°C iki kambario temperatūros. Alkilinimo priemone dažniausiai naudoja etilhalogenidus, tokius kaip etilo jodidą arba etilo bromidą, o taip pat ir dietilsulfatą.
Junginys IV yra naujas junginys ir yra šio išradimo objektas.
Pradine medžiaga naudojamas junginys, kurio bendra formulė III, kurioje R - vandenilis, yra žinomas junginys (žr. Europos patentą Nr.304087, 11 psl.).
Pradine medžiaga naudojamą junginį III, kur R - etilas, galima gauti, pavyzdžiui, alkilinant (S)-l-benzil-3pirolidinolą etilo halogenidu, tokiu kaip etilo bromidas ar etilo jodidas, esant bazei, ir po to atskeliant benzilo grupę katalizinės hidrogenolizės proceso metu. (S)-l-benzil-3-pirolidinolas - taip pat žinomas juginys /žr. J. Med. Chem. 29, 2504 - 2511 (1986 m.) ir Synth. Comm. 15, 587 - 598 (1985 m.)/.
Iki šiol naudojami migdomieji preparatai, pavyzdžiui, barbitūratai ir benzodiazepinai yra sedatyviniai-migdomieji preparatai. Šie preparatai pasižymi ne tik hipnotiniu, t.y. migdančiu, bet ir raminančiu veikimu. Jų vartojimas sukelia bendrą, nespecifini budrumo sumažėjimą, o tai pasireiškia, pavyzdžiui, tuo, kad žmogaus sugebėjimas suvokti ir atsiminti, jo sugebėjimas reaguoti bei jo jutimo organų ir raumenų darbingumas yra labai apriboti netgi budrumo būsenoje. Tam tikrais atvejais, laiko intervale tarp vaistų vartojimo ir užmigimo, o taip pat ir tuo atveju, kai miegas nutraukiamas, esant maksimaliam vaistų veikimui, gali susidaryti labai pavojinga situacija. Tuo tarpu nesedatyviniai migdomieji preparatai yra tokios medžiagos, kurios sukelia ir palaiko miegą, neapribodamos arba tik nežymiai apribodamos centrinės nervų sistemos funkcijas, žmogui esant budrumo būsenoje.
Nelauktai buvo nustatyta, kad junginys I pasižymi hipnotiniu, bet ne sedatyviniu veikimu ir todėl neturi sedatyviniams-hipnotiniams preparatams būdingų trūkumų.
Miegą sukeliantį junginio I poveikį galima pademonstruoti žemiau aprašytu eksperimentu su triušiais. Gilios narkozės būsenoje triušiams įstatomi elektrodai į tas smegenų sritis, kurių sustiprinti elektriniai signalai (pagal elektroencefalogramą, EEG) leidžia atskirti budrumo (W) , lėto miego (NREM) ir aktyvaus miego (REM) fazes. Aktyvaus miego fazė (REM-fazė) - tai fazė, kuri susijusi su sapnais. Pavadinimas REM kilęs iš anglų kalbos Rapid Eye Movements, kas išvertus reiškia greitas akių judėjimas. Elektrodai sujungiami su kištuku, kuris pritvirtintas prie gyvulio kaukolės taip, kad eksperimento metu elektrodai kabelio pagalba gali būti sujungti su stiprintuvais ir užrašymo įrenginiu. Užgijus žaizdai, triušiai dviem dienom uždaromi į garso nepraleidžiančius boksus. Šių dviejų dienų laikotarpyje nuo 9 iki 15 valandos registruojamos elektroencefalogramos /(žr. Scherschlicht ir Marias žurnale Brit. J. Clin. Pharmacol. 16, 298 -358 (1983 m.)/. Pirmą dieną triušiams peroraliniu būdu (p.o.) įvedamas indiferentinis kontrolinis skystis, o kitą dieną - 0,1, 0,3, 1 arba 10 mg/kg p.o. junginio I. Kiekvienai dozei naudojami keturi gyvūnai. Turint galvoje tai, kad triušiai, skirtingai nuo žmogaus, miega su pertraukomis, lėto ir aktyvaus miego fazės sudedamos ir išreiškiamos procentais nuo 60 min. kiekvienai miego valandai. Gauti rezultatai pateikti lentelėje.
Rezultatai rodo, kad junginys I naudotose dozėse padidina lėto miego NREM laiką iki 70-75% nuo pirmos valandos užrašytų miego periodų. Po to NREM fazių trukmė mažėja nevienodai. Juo didesnė naudojamo junginio dozė, tuo ilgiau jis veikia. Iš kitos pusės, kontrolinių dienų laikotarpyje gyvūnai apie 50% kiekvienos valandos yra lėto miego NREM fazėje. Mažiausia reikšmė stebima pirmą užrašytų miego fazių valandą. REM fazėms junginys I jokios įtakos neturi.
LENTELĖ
NREM fazės 0,1 mg/kg p.o. 0, 3 mg/kg p.o. 1 mg/kg p.o. 10 rrg/kg p.o.
K T K T K T K T
1-ma vai. 40,8 75, 9* 39, 0 70, 3* 43,8 73, 9* 46, 6 72, 8*
2-ra vai. 51,2 63, 0 40,7 69, 8* 46,7 66, 0* 47,0 70, 8*
3-čia vai.. 49, 5 55,3 43, 9 53, 3 54,5 64,1* 47,7 72,5*
4-ta vai. 45, 0 60, 1 55, 9 65, 4 49, 7 59, 3 48,2 68, 3*
5-ta vai. 64,1 52,5 44,7 44,5 57,4 67, 6 48, 1 61, 6*
6-ta vai. 46, 4 56, 2 41,5 62, 0 60,4 66, 4 46, 1 69,5*
Reikšmės nurodytos % nuo kiekvienos valandos (vidutinė reikšmė iš 4 bandymų kiekvienai dozei).
* Reikšmingas skirtumas tarp tiriamos medžiagos ir kontrolės (p < 0,05).
K - kotrolė; T - tiriama medžiaga; NREM - lėto miego fazė.
Junginys I raminančiu poveikiu nepasižymi, ką patvirtina, pavyzdžiui, eksperimentas Horizontai Wire Tęst (HWT) . Šiame eksperimente pelės ir žiurkės pakeliamos už uodegų aukštyn taip, kad priekinėmis letenomis jos galėtų pačiupti horizontaliai ištemptą vielą. Paleidus tokioje padėtyje normalius gyvūnus, jie iš karto pasikelia į viršų ir pačiumpa vielą taip pat ir užpakalinėmis letenomis. Priklausomai nuo sedatacijos laipsnio, raminantys preparatai veikia taip, kad gyvūnai kabo ant vielos nejudėdami arba nukrenta nuo jos žemyn.
Esant dozėms iki 300 mg/kg p.o., raminantis junginio I efektas nepasireiškia nei pelėms, nei žiurkėms.
Bandomieji gyvūnai, kuriems buvo įvestas šis preparatas, elgėsi taip pat kaip ir kontroliniai gyvūnai, kuriems preparatas įvestas nebuvo.
Junginį, kurio formulė I, galima naudoti kaip vaistą, pavyzdžiui, farmacinių preparatų pavidalu. Vaistai naudojami oraliniu būdu tablečių, lakinių tablečių, dražė, pavyzdžiui, kapsulių iš kieto ar minkšto želatino, tirpalų, emulsijų ir suspensijų pavidalu arba rektaliniu būdu, pavyzdžiui, supozitorijų pavidalu, arba parenteraliniu būdu, pavyzdžiui, tirpalų injekcijoms pavidalu.
Tam, kad gauti farmacinius preparatus, siūlomą produktą galima sumaišyti su farmaciškai inertiniais neorganiniais arba organiniais nešikliais. Nešiklliai, tinkami tablečių, lakinių tablečių, dražė ir kapsulių iš kieto želatino gavimui yra, pavyzdžiui, laktozė, kukurūzų krakmolas arba jo dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos. Nešikliai, tinkami kapsulėms iš minkšto želetino yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau kieti ir skysti polioliai ir pan. Kapsulių iš minkšto želatino paruošimui, priklausomai nuo aktyvios medžiagos konsistencijos nešikliai iš viso nereikalingi. Tirpalų ir sirupų gavimui nešikliai gali būti, pavyzdžiui, vanduo, polioliai, sacharozė, invertuotas cukrus, gliukozė ir pan. Tirpalų, skirtų injekcijoms, gavimui tinka, pavyzdžiui, vanduo, alkoholiai, polioliai, glicerinas, augaliniai aliejai ir pan., supozitorijų gavimui - pavyzdžiui, natūralūs arba hidrinti aliejai, vaškai, riebalai, pusiau skysti ir skysti polioliai.
Be to, į farmacinių preparatų sudėtį gali įeiti ir konservantai, pagerinantys preparatų tirpimą agentai, stabilizatoriai, drėkintojai, emulgatoriai, saldžios medžiagos, dažai, aromatinės medžiagos, osmozinį slėgį keičiančios druskos, buferiai, dengiančios medžiagos arba antioksidantai. Į jų sudėtį gali įeiti ir kitos vertingos terapiniu požiūriu medžiagos. Be to, šio išradimo objektu yra vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra siūlomas produktas bei terapiniu požiūriu inertinis nešiklis, o taip pat ir tokio tipo vaistinių preparatų gavimo metodas, besiskiriantis tuo, kad siūlomas produktas ir, esant reikalui, kitos terapiškai aktyvios medžiagos yra perdirbamos į galeninį preparatą.
Kaip jau buvo minėta, siūlomą produktą galima naudoti susirgimų gydymui ir profilaktikai, tame tarpe ir miego sutrikimams gydyti, o taip pat ir vaistinių preparatų, pasižyminčių nesedatyvinėmis, hipnotinėmis savybėmis, gavimui. Šių preparatų dozavimą galima keisti plačiose ribose. Žinoma, bet kuriuo atveju dozė turi būti pritaikyta individualiems paciento poreikiams. Naudojant oraliniu būdu, efektyvi dozė yra maždaug 0,1-100 mg, pavyzdžiui, apie 0,5-20 mg.
Žemiau pateikti pavyzdžiai plačiau iliustruoja siūlomą išradimą. Jie jokiu būdu neapriboja išradimo apimties. Visos temperatūros nurodytos Celsijaus laipsniais.
Pavyzdys
a) Argono atmosferoje ištirpina 70,36 g 10-chlor-6,7dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-karboksirūgšties 1600 ml N,N-dimetilformamido. Po to iš eilės pridedama 45 ml 4-metilmorfolino, 27,2 g (S)-3-oksipirolidino hidrochlorido ir 83,4 g O-benzotriazol-l-ilN,N,N',N'-tetrametiluronio heksafluorfosfato. Mišinį maišo 18 valandų kambario temperatūroje, po to, gautą geltoną tirpalą supila į 6000 ml vandens ir iš lėto prideda 2500 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Gautą produktą nusiurbia ir praplauna 1000 ml vandens. Išdžiovinus produktą vakuume 70%C temperatūroje, gauna 83,3 g nevalyto produkto. Kelis kartus perkristalinus iš izopropanolio (120-kartinis perteklius) ir išgryninus surinktus kristalinimo tirpalus chromatografiškai (100 g silikagelio; metileno chloridas ir dietilo eteris 9:1, po to metileno chloridas ir acetonas 9:1), gauna 74,2 g (88%) (S)-l-/(10-chlor-6,7-dihidro-4-okso3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-oksipirolidino, lyd.t. 257-259°.
b) 64,3 g (S)-1-/(10-chlor-6, 7-dihidro-4-okso-3-fenil4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-oksipirolidino, lengvai šildant (iki 44°) ištirpinama 900 ml N,Ndimetilformamido. Gautą tirpalą atšaldo iki 13°, po to prideda 31 ml etilo jodido ir atšaldo iki 3-5°. Pridėjus 17,1 g miltelių pavidalo kalio hidroksido, gautą tirpalą maišo 5 valandas 0° temperatūroje. Po to, reakcijos mišinį išpila į 8000 ml vandens ir parūgština 50 ml 25% druskos rūgštimi. Gautą suspenciją maišo per naktį kambario temperatūroje. Gautus kristalus nusiurbia, praplauna vandeniu ir džiovina vakuume 80°C temperatūroje. Gautą produktą grynina chromatografiškai (3000 g silikagelio; metileno chloridas ir dietilo eteris 9:1, 4:1, 3:1), gauna 58,5 g nevalyto produkto ir 4,4 g mišinio, kurį kristalina iš izopropanolio. Gauna 3,75 g nelabai švaraus produkto, kurį kartu su aukščiau gautu nevalytu produktu kristalina iš izopropanolio. Gauna 54,7 g (80%) (S)-1-/(10-chlor-6,7dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/-chinolizin-l-ii)karbonil/-3-etoksipirolidino, lyd.t. 144-147°.
Pavyzdys
a) 5 g natrio hidrido (60%) suspenduoja 100 ml sauso tetrahidrofurano. Po to 0° temperatūroje lėtai sulašinama 10 ml (S)-l-benzil-3-pirolidinolo. Sulašinus, mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol nustoja skirtis vandenilis. Mišinį atšaldo iki 0°, po to lėtai sulašinama 9,75 ml etilo jodido. Mišinį šildo iki kambario temperatūros ir maišo per naktį. Tam, kad pašalinti natrio hidrido perteklių, šaldant ledu sulašinama 50 ml metanolio. Reakcijos mišinį koncentruoja vakuume, o gautą alyvą ištirpina 200 ml metileno chlorido ir du kartus supurto su sočiu valgomosios druskos tirpalu (kiekvieną kartą po 100 ml) . Organinę fazę džiovina natrio sulfatu ir koncentruoja vakuume. Gauna 14 g geltonos alyvos. Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai (140 g silikagelio; heksanas ir etilo acetatas 2:1). Gauna 9,3 g (75%) gelsvos alyvos - (S)-l-benzil-3-etoksipirolidino.
b) 10 g (S)-l-benzil-3-etoksipirolidino ištirpina 100 ml metanolio. Į gautą tirpalą prideda 1 g 10% paladžio ant anglies ir po to maišo vandenilio atmosferoje. Vandenilio absorbcija tęsiasi 4 valandas. Katalizatorių nufiltruoja per Dicalite pagalvėlę, o liekaną koncentruoja vakuume. Gauna 5,3 g geltonos alyvos - (S)—3— etoksipirolidino.
c) 7,04 g 10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/-chinolizin-l-karboninės rūgšties suspenduoja argono atmosferoje 100 ml etilo acetato ir į suspensiją prideda 2,1 ml oksalilo chlorido. Po to pridedama 0,2 ml N,N-dimetilformamido, be to, nuolat stebi dujų išsiskyrimą. Mišinį maišo 30 min. kambario tempo to dar kartą prideda 0,2 ml oksalilo 0,1 ml N,N-dimetilformamido, po to mišinį kambario temperatūroje. Atšaldžius ledo vonia iki 0-5v, iškrenta 13,3 ml trietilamino, o po to (S)-3-etoksipirolidino, ml etilo acetato. Mišinį maišo 30 min, temperatūroje. Reakcijos mišinį plauna vandeniu (po 50 ml) , o surinktas vandenines fazes vieną kartą ekstrahuoja 20 ml etilo acetato. Sujungtas organines fazes džiovina natrio sulfatu, filtruoja ir peratūroje, chlorido ir toliau maišo 30 min reakcijos mišinį kristalai sulašina
Prideda 2,53 g ištirpinto maždaug 0° du kartus koncentruoja, gauna 9,0 nevalyto produkto. Nevalytą produktą ištirpina 50 ml metileno chlorido ir filtruoja per silikagelo sluoksnį (45 g silikagelio; metileno chloridas ir acetonas 9:1), gauna 8,6 g geltonų kristalų. Juos tirpina 100 ml tret.-butil-metilo eteryje ir virina 1 valandą. Po to mišinį atšaldo iki kambario temperatūros ir nusiurbia kristalus (6,95 g).
5,5 g gauto tokiu būdu ir nevalyto produkto perkristalina iš 55 ml etilo acetato, šaldant mišinį ledo vonioje. Išdžiovinus 80° temperatūroje, esant 0,05 mm slėgiui (18 vai.), gauna 4,2 g (S)-l-/(10-chlor-6,7dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/chinolizin-1-ii)karbonil/-3-etoksipirolidino, lyd.t. 134-136°.
A _ P av y z_dys_ _
Junginį, kurio formulė I, žinomu būdu galima panaudoti kaip aktyvią medžiagą farmacinių preparatų, kurių sudėtis pateikta žemiau, gavimui:
a) Tabletės__
Aktyvi medžiaga Pieno cukrus Kukurūzų krakmolas Polivinilpirolidonas Magnio stearatas
Tabletės svoris mg tabletėje
135 __1
200
b) Kapsulės mg kapsulėje
Aktyvi medžiaga Pieno cukrus Kukurūzų krakmolas Talkas
Magnio stearatas
Kapsulės užpildo svoris

Claims (7)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys (S)-1-/(10-chloro-6,7-dihidro-4-okso-3fenil-4H-benzo/a/chinolizin-l-il)karbonil/-3-etoksipi5 rolidinas, kurio formulė
    C1
  2. 2 . (S)-1-/ (10-chlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo/a/-chinolizin-l-ii)karbonil/-3-oksipirolidinas.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti jį kaip terapiškai aktyvią medžiagą.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti jį kaip 15 nesedatyvią, hipnotiškai veikiančią medžiagą.
  5. 5. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgštį, kurios formulė
    II arba jos reaktingą darinį veikia aminu, kurio formulė
    RO <S>
    III kurioje R - vandenilis arba etilas, paverčiant rūgštį I, tokiu būdu, atitinkamu amidu ir, jeigu R - van10 denilis, gautą junginį, kurio formulė
    IV toliau alkilina etilo liekaną duodančia priemone
  6. 6. Vaistinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą bei terapiškai inertiškas nešiklis.
    5 7. Preparatas miego sutrikimams gydyti, ypač pasižymintis nesedatyviniu hipnotiniu veikimu, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą bei terapiškai inertiškas nešiklis.
  7. 10 8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas preparatų, skirtų miego sutrikimams gydyti, ypač pasižyminčių nesedatyviniu hipnotiniu veikimu, gavimui.
LTIP801A 1991-01-25 1993-07-20 Tryciclic pyridone derivative LT3473B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH22891 1991-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP801A LTIP801A (en) 1995-02-27
LT3473B true LT3473B (en) 1995-10-25

Family

ID=4182207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP801A LT3473B (en) 1991-01-25 1993-07-20 Tryciclic pyridone derivative

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5281711A (lt)
EP (1) EP0496274B1 (lt)
JP (1) JPH0739415B2 (lt)
KR (1) KR920014811A (lt)
AT (1) ATE140002T1 (lt)
AU (1) AU649302B2 (lt)
BG (1) BG61057B2 (lt)
BR (1) BR9200217A (lt)
CA (1) CA2058640A1 (lt)
CZ (1) CZ280258B6 (lt)
DE (1) DE59206676D1 (lt)
DK (1) DK0496274T3 (lt)
ES (1) ES2089252T3 (lt)
FI (1) FI920268L (lt)
GR (1) GR3021126T3 (lt)
HU (2) HU207072B (lt)
IE (1) IE920225A1 (lt)
IL (1) IL100702A (lt)
IS (1) IS3804A (lt)
LT (1) LT3473B (lt)
LV (1) LV10275B (lt)
MX (1) MX9200242A (lt)
MY (1) MY108199A (lt)
NO (1) NO920338L (lt)
NZ (1) NZ241341A (lt)
RU (1) RU2073678C1 (lt)
SI (1) SI9210067A (lt)
UY (1) UY23362A1 (lt)
YU (1) YU48221B (lt)
ZA (1) ZA92361B (lt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
KR100295740B1 (ko) 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US7277767B2 (en) 1999-12-10 2007-10-02 Srs Labs, Inc. System and method for enhanced streaming audio
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
ES2318771T3 (es) * 2005-08-06 2009-05-01 Cambridge Laboratories (Ireland) Limited 3,11b-cis-dihidrotetrabenazinas para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis.
AU2009318789B2 (en) 2008-11-24 2014-05-29 Council Of Scientific & Industrial Research A Process For The Preparation Of Optically Active N-Benzyl-3-Hydroxypyrrolidines
US9258664B2 (en) 2013-05-23 2016-02-09 Comhear, Inc. Headphone audio enhancement system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191427B (en) * 1984-07-16 1987-02-27 Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. TAMAZAWA ET AL.: "Research Article Prev. Article Next Article Table of Contents Stereoselectivity of a potent calcium antagonist, 1-benzyl-3-pyrrolidinyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate", J. MED.CEM., 1986, pages 2504 - 2511

Also Published As

Publication number Publication date
UY23362A1 (es) 1992-07-21
AU649302B2 (en) 1994-05-19
EP0496274B1 (de) 1996-07-03
LV10275A (lv) 1994-10-20
HU9200128D0 (en) 1992-04-28
YU48221B (sh) 1997-08-22
SI9210067A (en) 1995-02-28
BG61057B2 (bg) 1996-09-30
FI920268A7 (fi) 1992-07-26
MY108199A (en) 1996-08-30
CS18292A3 (en) 1992-08-12
FI920268A0 (fi) 1992-01-22
HU207072B (en) 1993-03-01
LV10275B (en) 1995-02-20
LTIP801A (en) 1995-02-27
FI920268L (fi) 1992-07-26
DE59206676D1 (de) 1996-08-08
IL100702A0 (en) 1992-09-06
ES2089252T3 (es) 1996-10-01
MX9200242A (es) 1992-07-01
IL100702A (en) 1995-08-31
ZA92361B (en) 1992-09-30
IS3804A (is) 1992-07-26
HUT60266A (en) 1992-08-28
BR9200217A (pt) 1992-10-06
YU6792A (sh) 1994-11-15
AU1034092A (en) 1992-07-30
NO920338L (no) 1992-07-27
US5281711A (en) 1994-01-25
JPH04312585A (ja) 1992-11-04
KR920014811A (ko) 1992-08-25
JPH0739415B2 (ja) 1995-05-01
CZ280258B6 (cs) 1995-12-13
GR3021126T3 (en) 1996-12-31
HU211259A9 (en) 1995-11-28
ATE140002T1 (de) 1996-07-15
DK0496274T3 (da) 1996-09-23
CA2058640A1 (en) 1992-07-26
EP0496274A1 (de) 1992-07-29
US5326769A (en) 1994-07-05
NZ241341A (en) 1993-12-23
RU2073678C1 (ru) 1997-02-20
IE920225A1 (en) 1992-07-29
NO920338D0 (no) 1992-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6391906B2 (en) Crystals of celecoxib
PL144346B1 (en) Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide
JPS5989625A (ja) 芳香族置換環状アミジン止瀉剤
JPWO1991001306A1 (ja) オキシインドール誘導体
JPH0780831B2 (ja) 新規のナフチルエチル尿素およびナフチルエチルチオ尿素、それらの製造方法、ならびにそれらを含む薬剤組成物
FR2619111A1 (fr) Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6689808B2 (en) Substituted phthalides, a process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
LT3473B (en) Tryciclic pyridone derivative
JPS61103893A (ja) Ｎ↑６‐トリサイクリツクアデノシン類
JPS6327426A (ja) 胃腸疾患処置剤フェニルエタノ−ルアミン誘導体類
CH648283A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2600061A1 (fr) Derives d&#39;indole, composition pharmaceutique les contenant et procede pour leur preparation
HU211155A9 (en) Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
EP0671173A1 (fr) Utilisation d&#39;un dérivé tricyclique pour l&#39;obtention de médicaments destinés au traitement des troubles mnémo-cognitifs
US3467755A (en) Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles
US4883822A (en) Agent for regulating the motional function of gastrointestinal tract
JPH0692948A (ja) 新規なアセタミド誘導体及びその用途
US3639457A (en) N-substituted-beta-oxybutyramide semisuccinate and its salt having effects of increasing paradoxical sleep and tranquillizing
US3958011A (en) Compositions of tri-n-propylacetic acid and salts thereof and treatment of neurological disorders with such compositions
US4067985A (en) Lactum drug compositions
EA008144B1 (ru) Применение производных индазола для лечения невропатической боли
JPH09157236A (ja) フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤
JPH0136820B2 (lt)

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970720