BG61993B1

BG61993B1 - Безиглена спринцовка

Info

Publication number: BG61993B1
Application number: BG100047A
Authority: BG
Inventors: Brian J. Bellhouse; David F. Sarphie; John C. Greenford
Original assignee: Powderject Research Ltd
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1998-12-30
Also published as: CN1109102C; CA2159452A1; EP1637173B1; NO314570B1; ATE329006T1; EP0951917A2; DE69434760T2; BG100047A; CN1120852A; TJ248B; RO118569B1; SI0693119T1; EP0734737A3; NO953994D0; SK124895A3; PT734737E; JP2002179557A; ES2267106T3; KR100332147B1; HK1000351A1

Description

Област на техниката

Безиглената спринцовка намира приложение при рутинно доставяне на лекарства, такива като инсулин за лечение на диабет, както и за масови имунизационни програми или за доставяне на бавно освобождаващи се лекарства като болкоуспокояващи и контрацептиви. Спринцовката може също да се използва за доставката на генетичен материал в живи кожни клетки с дългосрочната цел за осигуряване на генетична терапия за постоянно лечение на болести като хемофилия или кожна меланома. Освен това спринцовката с помощта на незначителна хирургия може да се използва за доставяне на генетичен материал в кожата, мускулите, кръвта и лимфата до повърхности на съответни органи.

Предшестващо състояние на техниката

В практиката са известни методи за използване на плътни преносващи частици за генетичното трансформиране на растителни клетки. При такива биологични методи плътни микрокапсули, направени например от волфрам или злато, са покрити с генетичен материал и са впръскани в клетките-мишени. В патент WO-A-92/04439 е разкрит уред за впръскване на микрокапсули. Уредът се състои от удължено цилиндрично тяло, единият край на който е свързан с газов резервоар, а другият край със средство, в което са въведени частици с възможност да бъдат задвижени, и мембрана, която затваря канала на удълженото цилиндрично тяло докато бъде пробита при прилагане на определено налягане на газа от резервоара, при което частиците се задвижват от газовия поток. От описанието е видно, че частиците могат първоначално да бъдат задържани неподвижно, например електростатично, на или над пробиваемата мембрана, която се пробива, от газовия поток или която се пробива, за да започне газовия поток. При алтернативно изпълнение частиците могат да бъдат впръскани в газовия поток през куха игла.

Настоящото изобретение има за цел да създаде неагресивна лекарство доставяща система чрез средствата на безиглена спринцовка, която да осигури изстрелването на леки, съдържащи лекарство частици в контролирани дози в непокътната кожа.

Техническа същност на изобретението

В един по-широк аспект изобретението се отнася до безиглена спринцовка състояща се от удължена тръбна дюза, пробиваема мембрана, близкостояща до горния край на дюзата и първоначално затваряща канала й, и частици на терапевтичното средство, намиращи се близко до мембраната, както и активизиращи средства за прилагане на газово налягане към горната част на мембраната, което налягане е достатъчно да взриви мембраната и да създаде през дюзата свръхзвуков газов поток, в който са смесени частиците.

Доставящата частици система, използвана от новата спринцовка, намалява рисковете от разпространяването на заразни и автоимунни болести, които обикновено се предават и чрез повторното използване на игли. Доставката на лекарство с подкожно или мускулно инжектиране на течна струя причинява кожни повреди и кървене и не предлага никакви възможности по отношение предотвратяване разпространението на пренасящи се по кръвен път болести. Така че, основните предимства, на изобретението, се състоят в това, че безиглената й конструкция позволява трансдермално инжектиране безболезнено и без риск от инфекция, както и доставяне на лекарства в непроменен вид. Тази спринцовка е по-бърза и по-безопасна за използване, отколкото спринцовката с игла за течни лекарства.

Предварителни експерименти потвърдиха теоретичния модел и установиха ефикасността на новата техника, особено на трансдермално инжектиране на лекарства на прах. Теоретичният модел приема, че кожата в голяма степен се държи като вода, т.е. като устойчива среда. Така че, при ниски стойности на Рейнолдовото число, коефициентът на всмукване е константа. Доказателство за тази форма на поведение при гладка сфера в пос тоянна среда, като водата, е дадено в “Механика на флуидите” от В.S.Massey. Изчисленията показват, че проникване, например между 100 pm и 500 pm под кожата, е достатъчно за използване при лекарствени частици на прах, които не са толкова големи. Така че кожните клетки не ще бъдат повредени, ако се използват газови скорости например Mach 13, които могат сравнително лесно да се получат при спукване на пробиваема мембрана от газ налягане. Проникването зависи от големината на частиците, за която се приема номиналния диаметър на частиците, приемайки, че те са приблизително сферични; плътността на частиците; първоначалната скорост при сблъскването с кожата и плътността на кинематичната вискозност на кожата. Различната дълбочина на проникване ще зависи от тъканите, например епидермис или мускули, до които частиците трябва да се доставят за оптимално лечение и оттам ще бъдат съответно подбрани параметрите, определящи дълбочината на проникване.

Съгласно изобретението дълбочината на проникване на частиците може да бъде контролирана така, че да бъде осигурено точно определено поставяне в желаното място. Например, проникването може да бъде подбрано не по-малко от 1 mm за вътрешнокожен активен агент, 1-2 mm за подкожен активен агент и 10 mm или повече за активен агент, когато поставянето е мускулно. Агентът ще бъде подбран съобразно с това условие. Примери за агенти, които могат да бъдат използвани са вируси или протеини за имунизация, аналгетици, като например ибупрофен, хормони като например човешки растежни хормони и лекарства като например инсулин и калцитонин. Агентът може да бъде поставен без всякакъв носител, разредител или друг повишаващ плътността агент. При известни обстоятелства, например, за да се осигури частица от определен размер, съдържаща високоактивно лекарство, може да присъства някакъв носител, но обикновено количеството му ще бъде много по-малко, отколкото в стандартна фармацевтична смес, например, по-малко от 75% и често по-малко от 50% от обема на частиците. Инсулинът и калцитонинът, например обик новено се прилагат подкожно. HGH /човешки растежни хормони/ могат да бъдат прилагани подкожно и по-рядко мускулно. Имунизациите за хепатит А, менингит и BCG могат да бъдат поставени мускулно и вътрешнокожно.

Така при едно приложение на безиглената спринцовка за инжектиране инсулинови частици с номинален диаметър от 10 pm бяха инжектирани при изходна скорост от 750 т/s в кожата. Допускайки, че инсулиновите частици имат плътност близо до тази на кожата, например, приблизително 1 и че кинематичната вискозност на кожата е приета да съответства на тази на водата при IO'⁶ m²/s, дълбочината на проникване преди частиците да спрат в кожата е около 200рт. За да се получи поголямо проникване, големината на частиците може да бъде увеличена до 20рт и първоначалната скорост до 1500 m/s при което дълбочината на проникването се увеличава на около 480 pm.

Второто приложение на изобретението се отнася не за презкожно инжектиране, а за генетична трансформация на клетки, например, за инжектиране на волфрамов носител, покрит с ДНК-частици в царевични клетки. В този случай подобно проникване в тъканта ще изисква намаляване големината на частиците, за да позволи тяхната увеличена плътност. Така че, ако такива частици с номинален диаметър от 1 pm и плътност в порядъка от 20 pm са инжектирани в царевични клетки при скорост от 500 m/s, проникването е около 200 pm.

Новата инжекционна техника може да бъде приложена за частици, имащи големина между 0,1 pm и 250 pm, за предпочитане, за презкожно инжектиране на прахообразно лекарство между 1 pm и 50 pm и най-вече за предпочитане между 10 pm и 20 pm. Обикновено частиците имат плътност в диапазона между 0,1 g/cm³ и 25 g/cm³, но за презкожно лекарствено инжектиране плътността на частиците трябва да бъде в диапазона между 0,5 g/cm³и 2,0 g/cm³, за предпочитане 1,0 g/cm³. Скоростта на инжектиране може да бъде между 200 m/s и 2500 m/s /или дори до 3000 m/s или повече/, но за подкожно инжектиране на прахообразно лекарство е подходящо скоростта да бъде между 500 m/s и 1500 m/s и за предпочитане между 750 m/s и 1000 m/s.

Прахообразният терапевтичен агент предварително се обработва и филтрира до точен диаметър. Алтернативно, частиците могат да бъдат малки сферични ципи, например, до 100 цт диаметър, в които твърди или течни лекарства са инкапсулирани. Ако инкапсулираната обвивка има регулирана пропускливост е възможно да се осигурят допълнителни средства, гарантиращи бавно освобождаване на лекарството след прилагането му. Възможно е да бъде включен и основен инертен носител, който да осигури частиците с желаната големина и маса за подходящо проникване, особено ако терапевтичния агент е силен или с малка плътност. Носителят може да бъде смесен с агента или да осигури инкапсулиращите обвивки. Нужната доза зависи от количеството и концентрацията на агента и броя на частиците за едно инжектиране.

Различен подход в поставянето на приемливи действащи параметри за новата техника е да се подберат частиците по големина, маса и първоначална скорост, за да се определи кинетичната енергия на плътността, това е кинетичната енергия на частиците към челната повърхност на частиците, която е между 2 kg/s/m и 10 kg/s/m, за предпочитане, между 4 kg/s/m и 7 kg/s/m. Регулиране на кинетичната енергия на плътността е желателно, за да се осъществи регулирането на тъканно-селективното прилагане. В първото приложение, споменато по-горе, в което прахообразният инсулин с големина на частиците от 10 цт е вкаран при скорост от 750 т/s, кинетичната енергия на плътността е 5 kg/s/m. Във второто приложение, включващо инжектирането на волфрамов носител, покрит с ДНК-частици в царевични клетки, частиците, имат номинален диаметър от 1 pm и скорост от 500 m/s, а кинетичната енергия на плътността е 6-7 kg/s/m.

Изобретението също се отнася до безиглена спринцовка за терапевтична употреба, която включва дюза, частици на прахообразен терапевтичен агент и активизиращи средства, които при активиране доставят частиците през дюзата със скорост от поне 200 т/s, за предпочитане в диапазон между 200 m/s и 2500 m/s, при което частиците имат размери в диапазо на 0,1 pm до 250 pm и плътност в диапазон от 0,1 g/cm³ до 25 g/cm³. Прахообразният терапевтичен агент съдържа лекарство с терапевтично действие и е за предпочитане без или с малко количество /например 50 %/ на обем от инертен носител или разредител.

По-нататък изобретението включва метод на терапевтично лечение, чрез презкожно доставяне на частици на прахообразен терапевтичен агент, при който метод частиците се насочват към мястото на презкожно прилагане при скорост поне 200 т/s, за предпочитане в диапазона между 200 m/s и 2500 m/s, а частиците имат големина в диапазона от 0,1 pm до 250 pm и плътност в диапазона от 0,1 g/cm³до 25 g/cm³. Агентът включва лекарство с терапевтично действие, за предпочитане без или с малко количество / например 50% / на обем от инертен носител или разредител.

В конструкцията на спринцовката активизиращите средства могат да включват камера, разположена над мембрана, например в дръжката на спринцовката, и средства за регулиране нарастването на газовото налягане в камерата. В този случай средствата за повишаване налягането в камерата могат да бъдат оформени като източник на сгъстен газ, свързан с мембраната чрез, например, здраво закрепено свързващо звено /съединител/ и предпазен клапан. Алтернативно, спринцовката може да е изработена като самостоятелно и преносимо изделие със свой собствен резервоар за сгъстен газ, който може да бъде презареждан.

Типични действащи стойности за практическа система са необходимото налягане за спукване на преградите, което е между 20 и 75 at в камерата за налягане, имаща обем между 1 ml и 5 ml, създаваща свръхзвукова ударна вълна със скорости между Mach 1 и Mach 8, за предпочитане между Mach 1 и Mach 3. Скоростта на газа, напускащ дюзата, и следователно, дълбочината на проникване, е зависима от налягането, спукващо мембраната, но опитите за подобно преходно явление показват, че скоростта освен това е критично зависима и от геометрията на дюзата. Тази зависимост позволява дълбочината на проникване да бъде регулирана чрез сменяне на дюзата, по точно - променяне дебелината на мембраната. Дюзата има конвергентна горна част, следвана от междинна част и следваща цилиндрична, или дивергентна долна част. Горната част позволява преградния елемент да бъде поместен в по-широката част, а свръхзвуковата ударна вълна се създава в междинната част. Дивергенцията на долната част значително въздейства скоростта на газа да се увеличи до псевдоустойчиво състояние - свръхзвукови скорости. Увеличаването на това псевдоустойчиво състояние на скоростта води до увеличаване дълбочината на проникване на частиците. Освен това дивергентната част спомага за трансформиране на неустановения газов поток, оформен при спукване на мембраната в плавен газов поток, излизащ от дюзата, причинявайки по този начин постоянно движение на частиците към тяхната цел. В допълнение, дивергенцията на дюзата спомага дори за разпространението на частиците върху целта.

В една от сериите опити е използван хелий на горната повърхност на мембраната, като е изменяно само налягането, необходимо за спукване на мембраната, при което беше измерена дълбочината на проникване в еднаква цел. Налягането за спукване на мембраната е от 42, 61 и 100 at и произвежда дълбочина на проникване от 38, 50 и 70 единици съответно. Подобни опити, в които само вътрешната геометрия на дивергентната част на дюзата беше променяна също така създаваше различно проникване. По този начин три дюзи с еднаква дължина и изходен диаметър, но различна вътрешна геометрия, подбрани да създават Mach от 1, 2 и 3 под устойчивите теоретични състояния произвеждат дълбочина на проникване в целта от 15, 21 и 34 единици съответно.

Видът на газа, използван за доставяне на частиците, не е специфичен, подходящи са сравнително евтини газове, например като хелий, азот и въглероден диоксид. Все пак, газът, прилаган към горната страна на мембраната, за да я пробие, и газовия поток, да пренесе частиците през дюзата към кожата на пациента или към друга цел. трябва да е стерилен. Хелият е подходящ за тази цел в инертна, стерилна форма.

При опитите беше установено, че има и друго преимущество при използване на хелия за пробиване на мембраната. Предполага се, че повечето от частиците се движат по допирната повърхност между горния и долния слой газове, които са първоначално разделени чрез мембраната, като допирната повърхност точно следва ударната вълна. Вижда се, че колкото по-лек е газът, прилаган към горната страна на мембраната, толкова по-голяма е скоростта на ударната вълна /и на допирната повърхност/ през дюзата, при определена разлика в налягането върху мембраната по време на пробиването и при определена геометрия на дюзата. Следва, че ако е използван лек газ, необходимата скорост на ударната вълна може да бъде достигната с малка разлика в налягането, осигуряваща пробиването на мембраната. Изводът е, че газът, прилаган към горната страна на мембраната, за да бъде пробита, е по-лек от въздуха.

Този резултат показва, че скоростта на ударната вълна през дюзата е толкова поголяма, колкото по-лек е газът в дюзата. Използването поне частично на вакуум на практика е трудно да се осигури и поддържа. Следователно, за да се намали необходимото налягане за спукване на мембраната и за да се постигне необходимата ударна вълна /и контактна повърхност/ на скоростта в дюзата, вътрешността на дюзата под мембраната съдържа газ, например хелий, който е по-лек от въздуха при значително атмосферно налягане. Лекият газ е затворен в камерата чрез готова сменяема преграда, оформена като сменяема тапа, капсула или пореста ципа, установена на долния край на дюзата. При употреба преградата може да бъде премахната непосредствено преди действие на спринцовката, така че лекият газ да има малко време, за да дифузира от дюзата преди спринцовката да е задействана.

Уплътняването на долния край на дюзата освен това има допълнителното предимство, че тя остава стерилна, така че възможността чужди тела да влязат в дюзата след премахването на стерилния контейнер преди задействане на спринцовката е минимална. Такива чужди тела биха навлезли неизбежно чрез газовия поток, носещ лекарствените час тици в кожата на пациента или друг обект.

Източникът на частици трябва да съдържа определена доза лекарство и да е обособен за манипулиране като стерилен комплект. Поради желаната абсолютна стерилност поне комплекта към дюзата и части от източника на частици, спукваната мембрана и може би и херметизираната камера могат да се заменят с нов комплект от стерилен пакет. Възможно е цялото устройство, включващо активизиращ механизъм, херметизирана камера, дюза, мембрана и частици да бъде за еднократна употреба и всички части на устройството да бъдат унищожавани след използване. Този еднократен комплект може да бъде направен възможно най-евтин, най-вече от пластичен материал. Алтернативно, спринцовката може да бъде разделена на две части: еднократно употребяема долна част, включваща поне стерилна дюза, мембрана и частици и горна част, включваща поне част от активизиращите средства. В тази особена конфигурация източникът на херметизирания газ и неговото свързване към херметизираната камера са за многократна употреба, тъй като са изработени от относително скъпи метални части, а открития край и вътрешните повърхности на тези части влизат във връзка с вътрешността на херметизираната камера. По време на лекарственото захранване има опасност от замърсяване на вътрешността на тръбната дюза с бактерии и друга заразна среда на несвободните части. За това горният край на камерата е затворен чрез стерилна преграда като полупроникваема мембрана, която позволява преминаването на газ, но не и на бактерии. Алтернативно, камерата може да бъде цилиндър, а стерилната преграда е бутало, като камерата е снабдена със средство за придвижване на буталото в цилиндричната камера, за да сгъсти газа в нея. Средството за придвижване на буталото може да бъде източникът на сгъстен газ, прилаган към горния край на буталото. Спринцовката може да бъде самостоятелна и преносима и да се монтира към собствен резервоар на сгъстен газ и клапан, който може да бъде отворен ръчно, за да се подложи буталото на газовото налягане. Натоварването на буталото се осигурява като първоначално в камерата има определен обем газ при определено налягане, което може да бъде повишено чрез осево движение на буталото вътре в цилиндричната камера, бавно, докато налягането в камерата стане достатъчно, за да се спука мембраната и се доставят частиците. Количеството газ, който протича през тръбното устройство е точно определено и поражда нежелан шум. Реалният обем на цилиндъра, необходим за увеличаване на газовото налягане между 20 bar и 40 bar, достатъчно за да спука мембраната може да бъде намалено, ако хелият или друг газ в цилиндричната камера е прехерметизиран до супер атмосферно налягане от 2 bar преди преместване на буталото. Освен това, за да се избегне мъртвата зона между предния край на буталото и мембраната, когато тя е изпъкнала далеч от буталото непосредствено преди спукването, предната част на буталото за предпочитане е изпъкнала, за да е способна да приближи центъра на мембраната по-близко.

Когато спринцовката е предназначена за клинично използване за лекарствено доставяне, е необходимо комплектът от тръбна дюза, мембрана, частици, цилиндрична камера, активизиращи средства и бутало да бъде предлаган в уплътнен стерилен пакет за еднократна употреба. В алтернативното устройство са включени части за еднократна и части за многократна употреба.

Комплектът за еднократна употреба е естествено да бъде произведен колкото е възможно по-евтино, особено когато е от пластичен материал. Тъй като по време на прилагането високото налягане ще се увеличи още в цилиндричната камера, то е насочено към разширяване на стената на камерата навън, с опасност от изтичане на газ, минал зад буталото. Поради това в този случай стената на цилиндричната камера може да бъде изработена от твърд, нееластичен материал. Алтернативно и по-евтино, цилиндричната камера при употреба може да бъде вмъкната в твърд калъф, в който да приляга плътно. Калъфът не е нужно да бъде за еднократна употреба.

Друго приложение на спринцовката съгласно изобретението е в лаборатория за доставяне на генетичен материал в живи клетки за генетично преобразуване. В този случай, приемайки сравнително стерилното положение в лабораторията, може да не е необходимо частите за еднократна употреба да бъдат предварително сглобени в стерилни условия. В този случай е достатъчно спринцовката да бъде монтирана в лабораторията от елементите, включващи самостоятелна /вероятно за еднократна употреба/ тръбна дюза и цилиндрична камера, елементи които са отделими, за да се позволи замяна на спуканата мембрана, и отделно бутало, за да бъде вкарано в цилиндричната камера след генетичния материал, дозиран върху мембраната.

В патент WO-A-92/04439 са разкрити средства за разполагане на частиците преди спукване на мембраната, които са подходящи, когато частиците са от много плътен метал и/ или за генетично преобразуване на растителни клетки, в който случай не е от такова значение колко от частиците достигат до целта. Цитираният известен уред и други предшестващи апарати не са подходящи за прахообразни лекарства, тъй като лекарствените частици са толкова леки, че е трудно да се задържат до привеждането им в движение. Освен това частиците трябва да бъдат доставяни в определени дози и поддържани стерилни до доставянето им. За тази цел частиците от прахообразния терапевтичен агент са разположени между две пробиваеми прегради, разположени напречно на вътрешността на дюзата.

Една от двете прегради, дори и двете, могат да образуват основната спукваема мембрана, спукването на която въвежда газовия поток.

Алтернативно, елементът може да бъде поставен над или под основната пробиваема мембрана, на всяко подходящо място по протежение на дюзата.

Мембраната и преградата или преградите могат да бъдат неподвижно закрепени в еднократно употребяемата спринцовка или еднократно употребяемата част на спринцовката, или те могат да бъдат закрепени чрез краищата си между свързващите части на дюзата, например между взаимно завинтващите се секции.

В предпочитано изпълнение краищата на преградите са уплътнени заедно директно и образуват обща обвивка или капсула, съдържаща частиците, или косвено, например, при уплътняването от срещуположните осеви челни повърхнини на наличния пръстен. Във всеки случай краищата на уплътняващия елемент могат да бъдат захванати между отделимите части на дюзата.

Обвивката, капсулата или друг преграден комплект могат да включват три или повече прегради, за да се осигурят съставни изолиращи елементи, съдържащи различни прахообразни терапевтични агенти, които да бъдат инжектирани заедно. Тази спринцовка може да бъде използвана за доставянето на смеси от лекарства, които биха си взаимодействали отрицателно дори когато са сухи. С устройството може да се манипулира като със стерилен пакет, който съдържа точно определена доза от лекарството. При поставянето му, за да се спука мембраната, спринцовката може да бъде така предложена, че лекарството да е на разположение при точно дозиране и когато е необходимо. Специално предимство на новата техника на инжектиране на сухи прахообразни лекарства е, че спринцовката може да бъде използвана за доставяне на стабилен устойчив състав от лекарства, които са нестабилни когато са мокро смесени. Изобретението включва съшо стабилен състав от прахообразни лекарства за използване в спринцовка съгласно изобретението.

Преградният комплект съдържа определена доза от лекарството и е много важно цялата доза да се достави в кожата на пациента. Следователно важно е, че всъщност нито една от частиците не остава захваната между преградите, съседни на техните краища след спукване. По тази причина за предпочитане е поне една от преградите да е с вълнообразна форма и на разстояние от другата преграда, за да се осигури достатъчно отделяне на по-голямата част от частиците, които да се разположат радиално навътре от краищата на преградата.

Изобретението също включва продукт за терапевтична употреба, включващ преграден комплект за новата спринцовка, като комплектът включва две прегради, краищата на които са директно или индиректно уплътнени, който комплект съдържа частици на прахооб разен терапевтичен агент за трансдермално впръскване.

Може да се очаква, че колкото по-близо е дюзата до кожата на пациента, толкова поголяма е дълбочината на проникване на частиците. Оказва се, че това е вярно, когато разстоянието между дюзата и кожата на пациента е намалено до няколко десетки от милиметъра. Експерименти показват, че има оптимално разстояние за максималното проникване и че то остро намалява при по-нататъшното приближаване на дюзата до кожата на пациента, което вероятно се дължи на отразената ударна вълна, удряща се в контактната повърхност.

Следователно е желателно да се осигури уплътнителен пръстен на долния изпускателен край на дюзата, за да се осигури определено разстояние на дюзата от кожата на пациента, което е в границите до 35 mm, като за предпочитане е между 5 mm и 35 mm. Осигуряването на това разстояние между дюзата и кожата на пациента е необходимо за да се даде възможност на напускащата струя от дюзата да се разшири радиално външно и следователно да причини въздействие от страна на частиците на много по-голяма площ от кожата на пациента, отколкото е площта на напречното сечение на дюзата.

Например, ако дюзата има в долния си край изпускателен отвор около 2,5 mm в диаметър, желаната дивергенция на струята ще е причина тя да въздейства основно и еднакво на площ от кожата на пациента в порядък от 20-30 mm в диаметър. Следователно за предпочитане е уплътнителният пръстен да е тръбна обвивка достатъчно голяма и оформена така, че да не спира струята от вкараните в газа съдържащи лекарство частици, напускащи изпускателния отвор на дюзата. Желателно е при употреба да се осигури разширяване на струята до напречно сечение поне 5 пъти, за предпочитане поне 10 пъти площта на изпускателния отвор при позиционно ниво с долния край на обвивката. Това позиционно ниво е разположено в мястото където обвивката ще бъде притисната срещу кожата на пациента.

Уплътнителният пръстен може да бъде свързан с предпазител или звукосмекчаваща среда като медицински памук. Перфориран уп лътнителен пръстен може да осигури подходящ заглушителен ефект. За предпочитане е тръбната обвивка, осигуряваща уплътнителния пръстен, да е непродупчена и предпазителят да е поставен в пръстеновидно пространство в цилиндър, обграждащ дюзата, за да поеме ударната вълна, отразена от кожата на пациента, обратно през уплътнителната обвивка. Предпазителят може да е изпълнен като лабиринтна структура и да осигури например лъкатушеща пътечка между зацепващите се помежду си пръстеновидни издатини /фланец, ръб/, разпростиращи се радиално навън от повърхността на дюзата и радиално навътре от цилиндъра, пътечката води до поне един изпускателен отвор към въздуха през стената на цилиндъра. Беше установено, че това е твърде ефикасно при намаляване и на другия плашещ звук, който се създава когато мембраната е спукана и ударната вълна напуска дюзата, за да доведе частиците до контакт с кожата на пациента.

Следващият пример илюстрира предимствата на безиглената спринцовка съгласно изобретението.

Осем здрави, мъжки, плъхове албиноси - средна маса - 250 g бяха упоени /анестезирани/ с инжекции от по 0,25 ml Сагатал /натриев пентатол барбитонс - 60 mg/ml/. Козината в перитонеалната област на всеки плъх беше премахната, използвайки търговски наличния депилаторен крем /Иммак/. Животни 1 до 4 бяха инжектирани с 0,1 mg волски инсулин /прахова форма, Сигма/, използвайки безиглената спринцовка, както е показана на фигура 1 от приложените чертежи. Животни 5 и 6 бяха инжектирани с 1 mg волски инсулин /праховидна форма/ при същите условия. Средната големина на инсулиновите частици беше с. 10 т, и скоростта на доставяне /инжектиране/ 750 m/s. За сравнение, животни 7 и 8 бяха инжектирани с 0,1 mg инсулин, разтворен в 0,9% воден NaCl, използвайки конвенционална спринцовка чрез игла.

Кръвните проби от всяко от експерименталните животни бяха взети преди инжектирането /като контролно действие/ и отново четири часа след инжектирането. Във всеки случай три капки кръв /приблизително 50 1/ бяха взети от опашката на животното и размесени с 2 1 хепарин, за да се предотврати съсирването на кръвта. Тази смес беше размесена с 100 1 6% перхлорна киселина, за да се спре глюкозния метаболизъм. Тогава сместа беше завъртяна и разбита и надутаечната течност беше анализирана за кръвна глюкоза.

Нивата на кръвната глюкоза за животни 1 до 6 са дадени в следващата таблица:

Животно	НКГ
0 часа	4 часа
1	5,30	2,22
2	5,40	1,29
3	7,22	1,51
4	5,64	2,87
5	5,07	0,91
6	5,36	2,63

Резултатите за животни 7 и 8 показаха НКГ стойности - 2,2-3,3 тМ и съответно 2,02,4 тМ след 1 и 2 h. От тези резултати е очевидно, че при безигленото инжектиране е доставен инсулин в достатъчни количества, за да се произведе значим терапевтичен ефект и че нивото от този значим терапевтичен ефект е равностойно на резултатите от традиционното иглено инжектиране. Сравнението на резултатите след четири часа с другите резултати показва, че намаляването на действащото налягане /от 65 bar до 40 bar/ и намаляването на инсулин “полезен товар” /от 1,0 mg до 0,1 mg/ дават незначителни разлики в НКГ.

Това е значително важно поради три причини:

1/ намаленото действащо налягане намалява структурните изисквания за евентуалната конструкция на масово произвежданите клинични устройства;

2/ намаленото действащо налягане осигурява отстраняването на всякакви вредни ефекти, които могат да се появят върху кожата, на която се въздейства;

3/ намаленият лекарствен полезен товар показва, че този метод на инжектиране е високо ефикасен и осигурява достатъчна биологична възможност за доставяне на лекар3θ ство, гарантирана с тази техника на инжектиране.

Описание на приложените фигури

Примерни изпълнения на настоящото изобретение са показани на приложените фигури, където:

Фигура 1 представлява надлъжно сече4Q ние на първо вариантно изпълнение на спринцовката;

Фигура 2 - общ изглед на първо вариантно изпълнение;

Фигура 3 - разглобен вид на спринцов45 ката от фигура 1;

Фигура 4, 5 и 6 - сечения съответно на второ, трето и четвърто вариантно изпълнение на спринцовката;

Фигура 7 - сечение А-А от фигура 6;

Фигура 8 - надлъжно сечение през капсула, използвана в показаните спринцовки.

Примерни изпълнения на изобретението

При първото вариантно изпълнение на безиглената спринцовка, съгласно изобретението показано на фигури от 1 до 3, спринцовката е дълга около 18 cm и е конструирана така, че да бъде държана в дланта на ръката с палец, лежащ върху горния й край. Спринцовката се състои от горна цилиндрична камерна част 10, съдържаща резервоар 11. Горният край на горната цилиндрична камерна част 10 е затворена от капачка 12, имаща издаден край 13. Долният край на горната цилиндрична камерна част 10 е затворена чрез монолитна долна стена 14, оформена с издаден край с външна винтова резба 15. В резервоара lie установено дълго бутало 16, притежаващо горна цилиндрична разширена част 17 и долна цилиндрична разширена част 18, които се плъзгат в съответни осови отвори на издадения край 13 и издадения край с външна винтова резба 15. Движението нагоре на дългото бутало 16 е ограничено чрез опора на горния край на горната цилиндрична разширена част 17 с опорен пръстен 19 в капачката 12. Ходът на дългото бутало 16 е определен от дължината на междина 20, показана на фигура 1, като преместването се осъществява чрез натиск, насочен надолу върху бутон 21, закрепен към горния край на дългото бутало 16. По време на движение на дългото бутало 16 горната цилиндрична разширена част 17 остава уплътнена към издадения край 13 чрез 0-пръстен 22. В крайно външно положение на дългото бутало 16 долната цилиндрична разширена част 18 е уплътнена към издадения край с външна винтова резба 15 чрез друг 0-пръстен 23, за да затвори резервоара 11, но когато дългото бутало 16 е натиснато надолу, долната цилиндрична разширена част 18 излиза от издадения край с външна винтова резба 15, за да осигури изпускателен отвор от резервоара 11.

Към дъното на горната цилиндрична камерна част 10 е завинтена долна цилиндрична част 24, съдържаща камера под налягане 25. Към долния край на долната цилиндрична част 24 е завинтена дюза 26. Между горния край на дюзата 26 и долната страна на пръстеновидно ребро 27, оформено монолитно с цилиндрич ната част 24, е закрепен и уплътнен преграден пакет, оформен като капсула 28, съдържаща частиците, които трябва да бъдат инжектирани. Капсулата 28 е уплътнена към дюзата 26 и пръстеновидното ребро 27 чрез трети 0-пръстени 29 и 30, разположени съответно в прорези на дюзата 26 и капсулата 28.

Капсулата 28 включва пръстеновидно тяло 31, имащо вътрешен отвор с формата на пресечен конус, в който е поместена камера 32, съдържаща частиците, които трябва да бъдат инжектирани. Горната част на капсулата 28 е затворена чрез сравнително слаба Mylar преграда 33, а долната част е затворена чрез по-здрава Mylar преграда 34. Тези прегради могат да бъдат уплътнени към горната и долна стени на пръстеновидното тяло 31 чрез компресия между дюзата 26 и реброто 27, но за предпочитане уплътняването да се осъществява чрез нагряване или чрез друго свързване към челните повърхнини на пръстеновидното тяло 31, така че капсулата 28 е оформена като самостоятелен преграден комплект. Преградата 34 може да бъде изпъкнала надолу, както е показано на фигура 8 с прекъсната линия, за да подпомогне доставянето на всичките частици, носени от капсулата 28, когато преградите се спукат при употреба. Пръстеновидното тяло 31 може да бъде разделено на две части чрез трета слаба преграда, осигуряваща две отделни камери в капсулата 28.

Каналът на дюзата 26 е оформен от последователно свързани горна конвергентна част 35, тесен проход 36 и дивергентна част 37. Конвергентната част 35 е продължение на вътрешната конусообразна форма на вътрешния отвор на пръстеновидното тяло 31 на капсулата 28. Дюзата 26 е обхваната от тръбна част оформена от дивергентна уплътняваща пръстеновидна обвивка 38 и цилиндрична предпазваща част 39, направена от две половини, разделени чрез надлъжна диаметрална равнина. Горните краища на тези две половини са носени от цилиндричната повърхност на дюзата 26, където те са закрепени в положение чрез вътрешно зацепване на пръстеновидна издатина 40 и външна издатина 41. Така двете половини се свързват заедно. Вътрешната повърхност на цилиндричната предпаз ваша част 39 е оформена монолитно с множество радиални изпъкващи към вътрешността, разположени на разстояние една от друга пръстеновидни издатини 40. Външната повърхност на дюзата 26 е допълнително осигурена с множество радиални, разположени на равни разстояния една от друга по дължината на дюзата 26 външни издатини 41, установени между съответните съседни двойки пръстеновидни издатини 40. Външният диаметър на външните издатини 41 е много малко по-голям от вътрешния диаметър на пръстеновидните издатини 40. Пръстен от изпускателни отвори 42 е оформен в цилиндричната предпазваща част 39, в близост до нейния горен край.

Предвижда се горната цилиндрична камерна част 10 за многократна употреба да бъде направена от метал или пластичен материал. Предвижда се също частите, които са завинтени към дъното на горната цилиндрична камерна част 10 да бъдат направени главно от пластичен материал и за еднократна употреба. При алтернативно изпълнение цялото устройство може да бъде направено от пластичен материал за еднократна употреба, и да се доставя в стерилна опаковка като стерилен пакет.

При употреба резервоарът 11 в горната цилиндрична камерна част 10 е зареден с газ, например хелий под налягане чрез завинтване на захранваща тръба в издадения край с външна винтова резба 15 и като се натисне дългото бутало 16, така че резервоарът 11 се зарежда чрез насочен нагоре поток около долната цилиндрична разширена част 18. Когато бутонът 21 е освободен, дългото бутало 16 ще се прибере, за да уплътни резервоара 11 чрез захранващото налягане, действащо върху долната страна на долната цилиндрична разширена част 18.

Долната част от спринцовката обикновено се доставя като еднократно употребяема в уплътнен стерилен пакет, и включва поне капсулата 28 и дюзата 26 с канал 35, 36, 37, пълен с лек газ като хелий при високо атмосферно налягане. Каналът на дюзата 26 в края на дивергентната му част 37 е затворен чрез сменяема преграда 43, изпълнена например като ципа закрепена чрез лепило към долната лицева страна на дюзата 26 и снабдена с връв

44. Тази част е навита към горната цилиндрична камерна част 10.

За да се осъществи инжектиране, широкият край на дивергентната уплътняваща пръстеновидна обвивка 38 се притиска върху кожата на пациента, като първо се отстранява сменяемата ципа 43 чрез издърпване на връзката 44. Бутонът 21 е натиснат. Газът, освободен от резервоара 11, създава налягане в камерата 25, налягане достатъчно да спука преградите 33 и 34 и да позволи на газа да премине през дюзата 26 с частиците, и заедно с тях да премине в кожата на пациента. Ударната вълна, отразена от кожата на пациента преминава през лабиринтния канал между дюзата 26 и обхващащата го цилиндрична предпазваща част 39, през лъкатушещия пробег между издатините 40 и 41 и накрая навън през изпускателните отвори 42, действащи като предпазител и намаляващи шума от газовото изпускане.

Зарядът от газ в резервоара 11 може да бъде достатъчен за пет или десет инжекции, въпреки че сегашния прототип позволява само едно инжектиране, след което е необходимо резервоарът 11 да бъде презареден. След инжектирането частите за еднократна употреба, прикрепени към дъното на горната цилиндрична камерна част 10, е необходимо да бъдат отстранени. Възможно е при определени ситуации дюзата 26 да може да бъде развинтена от долната цилиндрична част 24 и да се монтира нова капсула 28, преди да бъде осъществено ново инжектиране. Ако резервоарът 11 съдържа достатъчно газ за многократни инжекции, за предпочитане е дългото бутало 16 да бъде под действието на пружина, действаща нагоре, така че долният край на резервоара 11 да е затворен отново при освобождаване на бутона 21 веднага щом спринцовката бъде задействана.

Фигура 4 показва друго вариантно изпълнение на спринцовката, при което горната цилиндрична камерна част 10 има отворен горен край и е закрепена в долния си край към съединител 45, който е завинтен към горния край на долната цилиндрична част 24. Съединителят 45 има вдлъбнатина с четвърти 0-пръстен 46 за уплътняване на шийка 47 на метален резервоар 48 (патрон), съдържащ газ под налягане например хелий, който резервоар е свободно разположен в горната цилиндрична камерна част 10. Дънната стена на съединителя 45 е снабдена с изпъкнала осева част 49, в която е изработен канал 50, съобщаващ се с камерата 25. Двойка лостове 51, монтирана двустранно диаметрално противоположно в горната цилиндрична камерна част 10, са лагерувани на ос 52 към цилиндричната част 10, в близост до техния долен край и на друга ос 53, в близост до техния горен край, към ръкохватка 54, имаща гърбица 55, монтирана с възможност да зацепва горния край на резервоара 48.

Шийката 47 на металния резервоар 48 съдържа подпружинен клапан, който е отворен при налягане, насочено навътре към шийката 47 през изпъкналата осева част 49, когато ръкохватката 54 е завъртяна по часовниковата стрелка, както се вижда на фигура 4, за да установи резервоарът 48 по-нататък в съединителя 45.

На фигура 4 частите под камерата 25 са показани само схематично, но могат да бъдат изпълнени като предпазителят и ципата, показани на фигури от 1 до 3.

Действието на това вариантно изпълнение е аналогично на действието на първия вариант на спринцовката, като камерата 25 трябва да се постави под налягане за инжектирането, след което ръкохватката 54 се задейства, за да се освободи газ от резервоара 48 в камерата

25. При този вариант някои или всички части на спринцовката могат да се подменят след всяка инжекция.

В първите два варианта полупроницаема мембрана, която филтрира всякакви бактерии или други чужди вещества, може да бъде закрепена със своите краища към долната цилиндрична част 24, например между две части от частта 24, които са свързани чрез винтова връзка, и да е разположена във вътрешността на частта 24, над капсулата 28.

Фигура 5 показва модификация на първия вариант и въпреки че не е показано, предпазителят и ципата може да се осигуряват както при първия вариант. Съществената разлика от него е, че долната цилиндрична част 24 е по дълга и е снабдена с бутало 56, което е уплътнено към вътрешната стена на долната цилиндрична част 24 чрез пети 0-пръстен 57. Буталото 56 е затворено в цилиндричната част 24 чрез зацепване с пръстеновидното опорно чело 58.

В този случай камерата 25 може отново да се напълни с газ като хелий при свръхатмосферно налягане от порядъка на 2-4 bar, но е възможно дори до 10 bar.

При употреба бутонът 21 се натиска, за да се вкара буталото 56 леко надолу в цилиндричната част 24, след което газът, освободен от резервоара 11 навлиза в цилиндричната част 24 зад буталото 56, за да го принуди да влезе в камерата 25 докато налягането между буталото 56 и капсулата 28 е достатъчно да спука капсулната преграда. В този пример цилиндричната част 24 е разделена от горната цилиндрична камерна част 10 за еднократна употреба заедно с буталото 56.

Спринцовките, показани на фигури 6 и 7, имат части за еднократна употреба, които са подобни на тези на спринцовката, показана на фигура 5, освен че буталото 56 е с леко различна форма и съдържа дисков клапан 59, през който камерата 25 може да бъде презаредена с газ под свръхатмосферно налягане. В този случай горната цилиндрична част 10 съдържа плъзгащо се дълго бутало 60, имащо пръстеновиден край 61, който е монтиран за да блокира буталото 56 около дисковия клапан 59. Дългото бутало 60 първоначално е задържано в прибрано /изходно/ положение срещу действието на двойка паралелни спирални свити пружини 62 чрез прорезна пластина 63, имаща прорез с формата на отвор за ключ, която е странично плъзгаща се в горния край на горната цилиндрична камерна част 10 и се зацепва в допълнителен пръстеновиден канал в горния край на стеблото 64, което се завинтва в разширената част 65 от горния край на плъзгащото се дълго бутало 60 и резултатно формира удължение на дългото бутало 60. Пружините 62 действат между разширената част 65 и опорното чело на втулка 66 в цилиндричната част. Прорезната пластина 63 е с възможност за странично преместване чрез палцова ръкохватка 67.

Първоначално плъзгащото се дълго бутало 60 е вдигнато и прибрано с буталото 56 в горния край на камерата 25, спринцовката е допряна до кожата на пациента, както бе описано преди това. Натискането на ръкохватката 67 освобождава стеблото 64 и плъзгащото се дълго бутало 60, което задвижва напред буталото 56, докато налягането в камерата 25 е достатъчно да спука преградата на капсулата 28.

Във всеки от вариантите геометрията на канала през дюзата 26 и на уплътняващата пръстеновидна обвивка 38 са важни. Следните геометрични размери са типични за дюза с номинална скорост Mach2: конвергентната част 35 е дълга 10 mm и диаметъра и намалява от 6 mm до диаметър при тесния проход 36-1,5 mm. Дивергентната част 37 е дълга 55 mm и диаметрите се увеличават съответно през 5 mm от тесния проход 36 надолу към изпускателния отвор на дюзата 26 в следния ред 1,74; 1,95; 2,03; 2,10; 2,16; 2,19; 2,20; 2,21; 2,22 и 2,23. Уплътняващата пръстеновидна обвивка 38 има аксиална дължина от 30 mm и се отклонява от горен диаметър 12 mm до 30 mm.

Вариантите, показани на фигури от 5 до 7 могат да бъдат пригодени за лабораторна употреба чрез осигуряване в стената на цилиндричната част 24 на входящ отвор, свързан с източник на хелий, през който камерата 25 може ритмично да се напомпва до първоначалното налягане от 2-4 bar. В този случай може да не е необходимо долните части да бъдат за еднократна употреба, нито да се осигуряват предварително монтирани. Така горната цилиндрична камерна част 10 може да бъде с устойчива конструкция и да се държи в стабилно положение. Материалът от частици може да бъде осигурен между преградите 33 и 34 чрез капсула 28 между частта 10 и дюзата

26. В лабораторията може да бъде достатъчно да има само една мембрана, върху която материалът от частици е дозиран през върха на горната цилиндрична камерна част 10. Налягането се увеличава през входния отвор, след което задвижения газ е приложен за да натисне буталото 56.

Claims

Патентни претенции

1. Безиглена спринцовка, включваща удължено горно цилиндрично тяло, имащо резервоар и средства, предизвикващи спукването на пробиваема мембрана, закрепена в долния край на удълженото горно цилиндрично тяло, характеризираща се с това, че пробиваемата мембрана е разположена в близост до горния край на дюза и първоначално възпрепятства преминаването през дюзата (26) на частиците от прахообразен терапевтичен агент, намиращ се в близост до мембраната, между поне две пробиваеми прегради (33 и 34) на капсула, разположена напречно на вътрешността на дюзата (26), като са предвидени и активизиращи средства, създаващи през дюзата (26) свръхзвуков газов поток, увличащ частиците от прахообразния терапевтичен агент.
2. Безиглена спринцовка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че активизиращите средства включват камера (25), разположена съосно срещу капсулата и средства за управление нарастването на газовото налягане в камерата (25).
3. Безиглена спринцовка съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че средствата за управление нарастването на налягането в камерата (25) включват източник на сгъстен газ, присъединен към камерата (25) през предпазен клапан.
4. Безиглена спринцовка съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че източникът на сгъстен газ е оформен като автономен резервоар (11) за сгъстен газ.
5. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 2 до 4, характеризираща се с това, че горният край на камерата (25) е затворен чрез стерилна преграда.
6. Безиглена спринцовка съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че стерилната преграда е полупропускаема мембрана, позволяваща преминаването само на газа.
7. Безиглена спринцовка съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че камерата (25) е цилиндрична, а стерилната прег рада е долната част на дълго бутало (16,60) осигурено със средство за придвижване в цилиндричната камера (25), за да се сгъсти газа.
8. Безиглената спринцовка съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че средството за придвижване на дългото бутало (16) е източник на сгъстен газ, приложен към горния край на дългото бутало (16).
9. Безиглена спринцовка съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че резервоарът (11) е снабден с механичен клапан, за да се подложи дългото бутало (16) на газовото налягане.
10. Безиглена спринцовка съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че средството за придвижване на дългото бутало (60) включва поне една пружина (62) с ръчно освобождаване за създаване на натиск върху буталото (60).
11. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 7 до 10, характеризираща се с това, че първоначално камерата (25) е напълнена с газ при свръх атмосферно налягане, преди дългото бутало (16) да бъде задействано.
12. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 7 до 11, характеризираща се с това, че ходовият край на дългото бутало (16) е изпъкнал.
13. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че активизиращите средства включват напълнен с газ херметизиран резервоар (48), с изпускателен отвор, затворен чрез подпружинен клапан, взаимодействащ с изпъкнала осева част (49), като конструкцията позволява резервоарът (48) да бъде придвижван по посока на изпъкналата осева част (49) за отваряне на клапана и изтичане на газа от резервоара (48).
14. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че горната стена на капсулата (28), е подложена на въздействието на газа, който е по-лек от въздуха.
15. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че капсулата (28) има поне три прегради, при което между съседните прег ради са осигурени отделни пространства за различни видове частици.
16. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че капсулата (28) е снабдена с пробиваеми прегради (33 и 34).
17. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че капсулата (28) е образувана от краищата на преградите (33 и 34), които са уплътнени заедно и оформят обща обвивка, съдържаща частиците.
18. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че поне една (34) от двете прегради е с вълнообразна форма и на разстояние от другата преграда (33), за да се осигури достатъчно отделяне на по-голямата част от частиците, които са разположени радиално навътре от краищата на преградата (34).
19. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че под капсулата (28) в долния край на дюзата (26) е монтирана сменяема преграда (43), задържаща вътре в дюзата (26) газ, който е по-лек от въздуха при свръх атмосферно налягане.
20. Безиглена спринцовка съгласно претенция 19, характеризираща се с това, че сменяемата преграда (43) е изпълнена като сменяема тапа или накрайник.
21. Безиглена спринцовка съгласно претенция 19, характеризираща се с това, че сменяемата преграда (43) е изпълнена като пореста ципа.
22. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 19 до 21, характеризираща се с това, че дюзата (26) съдържа газ хелий.
23. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че дюзата (26) е оформена с конвергентно/дивергентни или конвергентно/цилиндрични форми под капсулата (28).
24. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че каналът на дюзата (26) има конвергентна горна част (35).
25. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че долният изпускателен край на дюзата (26) е осигурен с уплътнителен пръстен, дистанциращ дюзата (26) от кожата на пациента.
26. Безиглена спринцовка съгласно претенция 25, характеризираща се с това, че дюзата (26) е дистанцирана от кожата на пациента на разстояние до 35 mm.
27. Безиглена спринцовка съгласно претенция 26, характеризираща се с това, че дюзата (26) е дистанцирана от кожата на пациента на разстояние в диапазон от 5-15 mm.
28. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 25 до 27, характеризираща се с това, че уплътнителният пръстен е оформен като уплътняваща пръстеновидна обвивка (38) с размери, позволяващи задържане на струята от вкараните в газа частици през изпускателния отвор на дюзата (26) преди употреба, а при употреба - позволяваща уголемяване на струята до напречно сечение поне пет пъти площта на изпускателния отвор в положение, изравнено с долния край на обвивката (38).
29. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от претенции от 25 до 28, характеризираща се с това, че дюзата (26) е обхваната от плътна тръбна част, оформена от уплътняваща пръстеновидна обвивка (38) и цилиндрична предпазваща част (39) с лабиринтна вътрешна повърхност за поемане ударната вълна.
30. Безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че спринцовката е делима на две части, при което едната част е еднократно употребяема долна част, включваща поне дюза (26), пробиваема мембрана и частици, а втората - горна част включва поне част от активизиращите средства.
31. Безиглена спринцовка съгласно претенция 29, характеризираща се с това, че еднократно употребяемата долна част включва още и камера (10) и капсула (28).
32. Стерилен пакет, използван при трансдермално прилагане на прахообразни вещества, характеризираш се с това, че съдържа еднократно употребяема долна част на безиглената спринцовка, съгласно претенция

30 или претенция 31.
33. Безиглена спринцовка, включваща удължено тяло, характеризираща се с това, че удълженото тяло има горна цилиндрична камерна част (10), която при употреба съдържа източник на газ под налягане и долна цилиндрична дюзова част (24), която включва покъса горна конвергентна част (35) и по-дълга долна цилиндрична или дивергентна част (37), като горната цилиндрична част на камерата (10) и долната цилиндрична част на дюзата (24) са така съединени една към друга, че между тях е разположена капсула (28), съдържаща частиците на терапевтичен агент, при което спринцовката включва и средства за внезапно освобождаване на газа, създаващи през дюзовия отвор свръхзвуков газов поток, в който са вкарани частиците и уплътняваща пръстеновидна обвивка (38), която обхваща и се разпростира над долния край на долната цилиндрична дюзова част (24) и осигурява разстояние между края на дюзата (26) и тъканта на пациента, като в пръстеновидното пространство между дюзовата част (24) и уплътняващата пръстеновидна обвивка (38) е осигурен предпазител за разсейваната енергия на отразената ударна вълна.
34. Безиглена спринцовка съгласно претенция 33, характеризираща се с това, че средствата за внезапно освобождаване на газа включват пробиваема мембрана, разположена в близост до горния край на дюзата (26), с възможност да се спука, когато върху нея е приложено достатъчно газово налягане.
35. Безиглена спринцовка съгласно претенции 33 и 34, характеризираща се с това, че газовият източник е резервоар (48) със сгъстен газ, имащ изпускателен отвор, затворен чрез подпружинен клапан и взаимодействащ с изпъкнала осева част (49) в горната цилиндрична камерна част (10), като конструкцията на спринцовката е такава, че позволява резервоарът (48) да бъде придвижван по посока на изпъкналата осева част (49) за отваряне на клапана и изтичане на газа от резервоара (48).
36. Приложение на безиглената спринцовка съгласно претенции от 33 до 35, за трансдермално инжектиране на частици, проник ващи под кожата на дълбочина между 100 и 500 pm.
37. Преграден комплект за терапевтична употреба на безиглена спринцовка съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че включва две прегради (33, 34), чиито краища са директно или индиректно уплътнени, като комплектът съдържа и частици от прахообразен терапевтичен агент за трансдермално впръскване.
38. Преграден комплект съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че е оформен като капсула (28) или на уплътняваща пробиваема обвивка.
39. Преграден комплект съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че пробиваемата обвивка включва поне три прегради, осигуряващи поне две отделения, съдържащи различни прахообразни терапевтични агенти с възможност за съвместно впръскване.
40. Преграден комплект съгласно всяка една от претенции от 37 до 39, характеризиращ се с това, че прахообразния терапевтичен агент в преградния комплект е стабилна смес от лекарства, смесени на сухо.
41. Преграден комплект съгласно всяка една от претенции от 37 до 39, характеризиращ се с това, че терапевтичният агент включва инсулин.
42. Преграден комплект съгласно всяка една от претенции от 37 до 41, характеризиращ се с това, че прахообразният терапевтичен агент съдържа частици, чиито размери са в диапазон от 0,1 pm до 250 pm.
43. Преграден комплект съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че диапазонът на размера на частиците на прахообразния терапевтичен агент съдържа частици с размери от 1 до 50 μπι.
44. Преграден комплект съгласно претенция 43, характеризиращ се с това, че прахообразният терапевтичен агент е във вид на частици с размер поне 10 μπι.
45. Преграден комплект съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че прахообразният терапевтичен агент е във вид на частици с размери между 10 μπι и 20 pm.
46. Метод за трансдермално прилагане на прахообразни вещества, характеризиращ се с това, че включва презкожно доставяне на частици от прахообразен терапевтичен агент, при което частиците се направляват към мястото на доставяне със скорост в диапазон между 200 m/s и 2500 m/s, като частиците имат размер в диапазон 0,1 μπι до 250 μπι и плътност в диапазон от 0,1 g/cm³ до 25 g/cm³, при което агента включва лекарство, имащо терапевтично въздействие.
47. Метод съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че скоростта на частиците е в диапазон между 500 m/s и 1500 m/s.
48. Метод съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че скоростта на частиците е в диапазон между 750 m/s и 1000 m/s.
49. Метод съгласно всяка от претенции от 46 до 48, характеризиращ се с това, че диапазонът на размер на частиците е между 1 pm и 50 цт.
50. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с това, че размерът на частиците е поне 10 pm.
51. Метод съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че диапазонът на размера на частиците е между 10 pm и 20 рт.
52. Метод съгласно всяка една от претенции от 46 до 51, характеризиращ се с това, че диапазонът на плътността на частиците е между 0,5 g/cm³ и 2,0 g/cm³.
53. Метод за трансдермално прилагане на прахообразни вещества съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че включва подкожно прилагане на частици от прахообразен терапевтичен агент, които се направляват към мястото на доставяне при кинетична енергия на плътността на частиците в диапазон от 2 kg/s/m до 7 kg/s/m.
54. Метод съгласно претенция 53, характеризиращ се с това, че кинетичната енергия на плътността на частиците е между 4 kg/s/m и 7 kg/s/m.
55. Приложение на безиглена спринцовка, съдържаща резервоар (48) за сгъстен газ, подаван към дюза с долна дивергентна част (37) посредством активиращи средства за освобождаване на газа в газов поток с прахообразен терапевтичен агент, със скорост на частиците поне 200 m/s и размер на частиците поне 10 цт, и плътност между 0,5 g/cm³ и 2,0 g/cm³.
56. Приложение на безиглена спринцовка с резервоар за сгъстен газ (48) подаван към дюза с долна дивергентна част (37) посредством активиращи средства за подаване на газа през затворена капсула (28), съдържаща пър воначално частиците прахообразен терапевтичен агент, при което капсулата (28) се разкъсва от освободения газ и частиците се увличат от газовия поток.

Приложение: 8 фигури

Литература

1. WO-A-92/04439.