BG62382B1 - Течна аерозолна лекарствена форма - Google Patents

Течна аерозолна лекарствена форма Download PDF

Info

Publication number
BG62382B1
BG62382B1 BG99760A BG9976095A BG62382B1 BG 62382 B1 BG62382 B1 BG 62382B1 BG 99760 A BG99760 A BG 99760A BG 9976095 A BG9976095 A BG 9976095A BG 62382 B1 BG62382 B1 BG 62382B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
acid
dosage form
liquid aerosol
aerosol dosage
organic
Prior art date
Application number
BG99760A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99760A (bg
Inventor
Paul D. Jager
Mark J. Kontny
Jurgen H. Nagel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26850651&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62382(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Publication of BG99760A publication Critical patent/BG99760A/bg
Publication of BG62382B1 publication Critical patent/BG62382B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до лекарствени форми във вид на стабилизиран медицински аерозолен разтвор. Изобретението се отнася до лекарствени форми във вид на стабилен фармацевтичен разтвор, подходящ за аерозолно приемане, като към разтвора е прибавена неорганична или органична киселина и съдържа медикамент в разтвор с безвреден за околната среда флуоровъглеводород (HFC) като пропелант, заедно с органично съединение като съразтворител. Киселината осигурява стабилност срещу разграждане или разлагане на медикамента,което, по принцип, се предизвиква от взаимодействието на медикамента със съразтворителя и/или водата, намиращи се в разтвора.
Предшестващо състояние на техниката
Приемането на аерозолни състави на медикаменти посредством дозиращи инхалатори под налягане се използва широко в терапията, напр.при лечение на затрудняващи дихателните пътища заболявания и астма. В сравнение с оралното приемане, инхалирането позволява по-бързо действие, при минимални странични ефекти. Аерозолните състави могат да бъдат приемани чрез инхалиране през устата или местно, с прилагането им върху назалната лигавица.
Лекарствените форми за аерозолно приемане с дозиращи инхалатори могат да бъдат във вид на разтвори или суспензии. Формите във вид на разтвор имат това предимство, че са хомогенни по природа, като медикаментът и ексципиентите са напълно разтворени в пропеланта. При лекарствените форми във вид на разтвор се избягват и проблемите, свързани с физическата стабилност, които възникват при суспензиите и по такъв начин се осигурява по-равномерно дозиране, като се елиминира необходимостта от използване на повърхностно активни вещества.
Приемането на лекарствени форми във вид на аерозолен разтвор чрез дозиращи инхалатори зависи от двигателната сила на пропелантната система, използвана при изработката му. Традиционно, пропеланта включва смес от хлорфлуоровъглеводороди, за да се постигне желаната разтворимост, налягане на парите и стабилност на лекарствената форма. Обаче, тъй като в последните години е установено, че хлорфлуоровъглеводородите са вредни за околната среда, защото допринасят за изтъняването на основния слой около Земята, желателно е те да се заменят с безвредни флуоровъглеводородни пропеланта, или с други нехлорирани пропеланта в съставите за аерозолни лекарствени форми. Например в US 4 174295 е описано използването на пропелантни системи, състоящи се от комбинации на флуоровъглеводороди, които могат да съдържат наситен въглеводороден компонент, подходящ за приложение в системата на продуктите за бита, като лакове за коса, средства против изпотяване, парфюми, дезодоранти, бои и др.
Известно е също така, че някои флуоровъглеводороди притежават свойства, подходящи за използването им като пропеланти за аерозолно приемане на медикаменти. Например, публикуваната ЕР 0 372 777А (ЕРО 89312270.5) описва използването на 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134(a)) в комбинация с наймалко една “добавка” (съединение притежаващо по-висока полярност от HFC-134(a)) и повърхностноактивен агент за получаване на лекарствени форми във вид на суспензия или разтвор на медикаменти, подходящи за приемане по аерозолен път. Също така, WO91/ 11496А (РСТ/ЕР91/00178) описва използването на 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFC-227), обикновено смесен с други пропелантни съставки, при приготвянето на лекарствени форми във вид на аерозолни суспензии.
Техническа същност на изобретението
Терминът “лекарствена форма във вид на аерозолна суспензия” означава фармацевтичен състав на медикамент, подходящ за аерозолно приемане, в който медикаментът е суспендиран, под формата на фино раздробени частици в ексципиента.
Терминът “течна аерозолна лекарствена форма” означава фармацевтичен състав на медикамент, подходящ за аерозолно приемане, в който медикаментът и ексципиентите са напълно разтворени.
Терминът “лекарствена форма във вид на стабилизиран аерозолен разтвор” означава състав на аерозолен разтвор, който показва значителна химична стабилност при съхранение.
Ипратропиевият бромид е антихолинергичен бронходилататор, продаван под запазена марка “ATROVENT”. Този медикамент се приема като лекарствена форма във вид на аерозолна суспензия, която съдържа смес от хлорофлуоровъглеводороди (дихлородифлуорометан, дихлоротетрафлуороетан и трихлоромонофлуорометан) като пропеланти и соев лецитин.
Изследванията са показали, че лекарствени форми във вид на стабилни аерозолни разтвори с ипратропиев бромид могат да се получат чрез разтваряне на ипратропиев бромид в хомогенна система, включваща флуоровъглеводород HFC-134a, етанол и силна неорганична или слаба органична киселина. Видът и количеството на прибавената към системата киселина ще определят киселинността, която е критична за получаването на стабилен разтвор.
Изобретението дава лекарствени форми във вид на стабилизирани аерозолни разтвори, включващи медикамент, флуоровъглеводороден пропелан, съразтворител и силна неорганична или слаба органична киселина. В системата пропелант/съразтворител е допустимо наличието на малко количество вода (до около 5% тегл.).
Подходящи флуоровъглеводородни пропеланти са тези, които, след смесване със съразтворителя (-лите), образуват хомогенна пропелантна система, в която може да се разтвори терапевтично ефективно количество медикамент. Флуоровъглеводородният пропелант трябва да бъде токсикологично безвреден и да притежава налягане на парите, което е подходящо да осигури приемането на медикамента .през дозиращ инхалатор под налягане. В допълнение, флуоровъглеводородният пропелант трябва да е съвместим с елементите на дозиращия инхалатор( като контейнери, вентили, уплътнители и др.), който се използва за приемане на медикамента. Предпочетени флуоровъглеводородни пропеланти са 1,1,1,2 тетрафлуороетан (HFC-134(a)) и 1,1,1,2,3,3,3хептафлуоропропан (HFC-227). Особено предпочитан е HFC-134(a). Други примери за такива пропеланти включват HFC-32 (дифлуорометан), HFC-143(a) (1,1,1,-трифлуороетан), НРС-134(1,1,2,2-тетрафлуороетан) и HFC152а (1,1-дифлуороетан).
В изобретение могат да бъдат използвани нехалогенирани въглеводородни пропеланти вместо флуоровъглеводородните пропеланти. Примери за нехалогенирани въглеводороди са наситените въглеводороди, пропан, п-бутан и изобутан, естери, вкл.диетилов етер.
За специалистите в тази област е ясно също така, че въпреки че е предпочетено използването на флуоровъглеводороден пропелант, в аерозолния разтвор от представеното изобретение може да се използва смес от два или повече флуоровъглеводородни пропеланти или смес от поне един такъв и един или повече нехлорирани въглеводородни пропеланти.
За предпочитане е използването на неводна система флуоровъглеводороден пропелант/съразтворител. Вода може да бъде застъпена в малко количества, като онечистване в системата или ако е желателно, могат да се прибавят малки количества вода (до 5 % тегл.) към въпросната система пропелант/сьразтворител, като помощно средство при производството.
Ако е желателно, в аерозолния разтвор на представеното изобретение могат да бъдат включени фармацевтично приемливи ексиципиенти. Например, с цел да се подобри характеристиката на клапанната система, използвана в дозиращия инхалатор за поемане на лекарствените средства, може да се прибави повърхностноактивно вещество. Като примери за повърхностноактивни агенти могат да се посочат олеинова киселина, сорбитанов триолеат, лецитин и изопропилмиристат. Други подходящи мазилни вещества са добре известни в практиката (напр.публикуваната ЕР No 0372777 (ЕРО 893122705)). Други експиципенти са: (а) антиокислители, напр.аскорбинова киселина и токоферол; (б) вкусоподобрители, напр. метанол, подсладители и синтетични или природни аромати; (в) агенти регулиращи налягането, напр.п-пентан, изопентан, неопентан и п-хексан.
Като медикамент, използван в настоящото изобретение може да бъде всяка субстанция, която е подходяща за аерозолно приемане от дозиращ инхалатор или друг подобен прибор. Медикаментът може да бъде разтворим в системата флуоровъглеводороден пропелант/съразтворител. Разграждането или разлагането на медикамента трябва да бъдат киселинно зависими в този смисъл, че да е ефективно намалено прибавянето на киселина.
Разлагане и разграждане на медикамента може да настъпи поради различни химични причини като най-значителната е взаимодействието на медикамента със съразтворителя или с наличната в системата вода, което да доведе до продукти на хидролиза, естерифициране и/ или етерни съединения.
Количеството на използвания медикамент в аерозолните разтвори от настоящото изобретение трябва да е такова, че да доведе до продължителен терапевтичен ефект, т.е. такова количество, че един или повече определени обема от състава да дават ефективно количество медикамент. За специалистите е ясно, че количеството медикамент в аерозолния разтвор ще се определи от фармакологичната му сила. Медикаментът е застъпен в количества от около 0,001 до 10 тегл.% от общото тегло на състава. За предпочитане е количество от около 0,01 до 1,0 тегл.% от общото тегло на състава.
Предпочитаният клас медикаменти за използване в аерозолните разтвори на представеното изобретение са бронходилататорите (поспециално антихолинергични и симпатикомиметични). За специалистите ще бъде ясно, че по принцип могат да се използват и други класове съединения. Примери за такива класове съединения са: антихистамини, антиалергени, противовъзпалителни средства, PAF-антагонисти, противокалични, антибиотици, стабилизатори на мастни клетки, микороглицин, антиинфекционни агенти, ваксини, анестетици, диагностични агенти, аналгетици, антиангинни, левкотриенови антагонисти и 5-липоксигеназа антагонисти. Медикаментите могат да бъдат също така различни типове органични молекули, вкл., но без да бъдат ограничени до хормони, ензими, протеини, пептиди, стероиди, алкалоиди или комбинации между тях.
Най-предпочитаният от медикаментите, използвани за аерозолни разтвори в представеното изобретение, е ипратропиев бромид. Други предпочетени с оксатропиев бромид (ВА253), албутерол, метапратеренол сулфат,тиот ропиев бромид (ВА-679) 8-азониабицикло [3.2.1] окт-6-ен, 3 [(хидроксиди-2-тиенилацетил)окси-8,8-диметил хлорид, ендо- (ВЕА 2108 CL) и фенотерол хидробромид.
Други примери за медикаменти са:
Симпатиокомиметични бронходилататори:
(а) алфа-адренергични агонисти: ефедрин , епинефрин, норфенерин, фенилефрин и фенилпропаноламин.
(б) бета-адренергични агонисти: бамбутерол, биототерол, карбутерол, кленбпутерол, ефедрин, формотерол, хексопреналин, изопротенерол, мабутерол, прибутерол, репротерол, римитерол, тербуталин и тулобутерол.
Антихолинергични бронходилататори: телензепин, тровентол и флуброн.
Алкалоиди: атропин, скополамин и бромокриптин.
Медикаментите, използвани в настоящото изобретение могат да бъдат или под формата на свободна основа, или фармацевтично приемливатата им нетоксична сол. В медицината и фармацията са добре известни подходящите соли. Изборът на дадена сол ще зависи от химичната природа на основата и химичната стабилност и разтворимост на солта в състава. Примери за соли, които могат да се използват са: ацетат, бензолсулфонан, бензоат, хидрогенсарбонат, битартарат, бромид, калциев едентат, камсилат, езилат, фумарат, флуцептат;, глюконат, глутамат, глюколарсанилат, хексилрезорцинат, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, сол на бадемената киселина, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, сол на лигавата киселина, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактунорат, салицилат, стеарат, субацетат (основна сол на оцетната киселина), сукцинат, сулфат, танат, тартарат и триетилйодид. Могат да бъдат използвани също така и катионни соли. Примерите за катионин соли, включват солите на алкалните метали, т.е. натрий и калий и амониевите соли и солите с амини, които са известни като фармацевтично приемливи, т.е. глицин, етилендиамин, холин диетаноламин, триетаноламин, октадециламин, диетиламин, триетиламин, 1-амино-2-пропаноламино-2-(хидроксиметил)-пропан-1,3-диол и 1-3(3,4-дихидроксифенил)-2-изопропиламиноетанол.
Химичната природа на медикамента оп ределя природата на съразтворителя, който може да бъде някои от многобройните органганични разтворители токсикологично безвредни и пригодни за получаване на разтвори за дозиращи инхалатори. С термина “съразтворител” е означен някакъв разтворител, който може да се смесва в състава в дадено, желано количество и който, при прибавянето му, дава състав, в който медикаментът може да се разтвори в терапевтично ефективни количества. Примери за съразтворители, съдържащи хидроксилни функционални групи (или други функционални групи), способни да взаимодействат с медикамента (-тите) в състава са: алкохоли, напр.етилов или изопропилов алкохол; гликоли, напр.пропиленгликоли, полиетиленгликоли, полипропиленгликоли, гликолови етери и блокови съполимери на етиленовия пропил енов окис, както и други вещества, напр. глицерол, полиоксиетиленови алкохоли и полиоксиетиленови естери на мастни киселини.
Примери за съразтворители, които могат да бъдат инертни спрямо медикаментите, са въглеводороди, напр.п-пропан, п-бутан, изобутан, п-пентан, изопентан, неопентан и пхексан и етери, напр.диетилов етер.
Предпочетен съразтворител съгласно настоящото изобретение е етилакохола (етанол).
Ролята на съразтворителя е да повиши разтворимостта на медикамента и на ексципиентите в състава. По този начин, количеството съразтворител в състава определя максималното количество медикамент и ексципиенти, които могат да се разтворят при дадена температура.
Подборът на киселината в аерозолния разтвор на настоящото изобретение зависи от използвания медикамент и концентрацията на киселината, необходима за да осъществи приемлива степен на разграждането му. Киселината може да бъде някоя силна неорганична или минерална киселина, напр.солна, сярна, азотна или фосфорна или подобни. Киселината може да бъде подбрана също така от групата киселини, известни като органични, за които се смята, че са слаби киселини в сравнение със силните неорганични. Представители на тази група и предпочетени в това изобретение са аскорбиновата и лимонена киселини, въпреки че и други органични киселини могат да бъдат също така подходящи. Обаче, съгласно това изобретение, лимонената киселина е найпредпочитана поради съвместимостта й с частите на дозиращия инхалатор.
Съгласно изобретението, аерозолен разтвор, включващ специален медикамент, може да бъде получен, като се използват киселини от една от дадените по-горе групи.
Използваните методи за въвеждане на киселината в състава включват: 1 директно прибавяне на силна неорганична или слаба органична киселина; 2. прибавяне медикамента като киселинна сол, при което “in situ” се постига желаното ниво на киселинност; 3. комбинации от 1 и 2. Подходящите соли за въвеждане на медикамента в състава са известни.
Лабораторните ексепиремнти са показали, че аерозолните разтвори на ипратропиев бромин в HFC-134(a) с около 35% етанол проявяват значително разлагане на ипратропиевия бромид, когато се съхраняват при 50°С. Разлагането може да се дължи на окисление, химична дехидратация, хидролиза и естерифициране. Обаче, основният продукт от разлагането е етилов естер на троповата киселина. Този естер може да бъде получена при директно взаимодействие между етанола с ипратропиев бромид или при хидролиза на ипратропиев бромид, последвана от естерифициране на троповата киселина с етанол. Прибавянето на 1 % вода намалява разлагането, дължащо се на дехидратиране. Провеждането на реакцията под азотна атмосфера, намалява продуктите от окислението.
Във воден разтвор степента на хидролиза и естерифицране е в силна зависимост от pH. Във воден разтвор, разграждане на ипратропиев бромид е минимално при pH 3,5. Това отговаря на концентрация на водородните йони 3,2 IO'4 mol (М). Въпреки, че зависимостта от pH е слабо дефинирана в неводни системи, изследванията на състава са проведени при използването на тази концентрация на солна киселина в системата HFC-134(a)/ етанол, съдържаща ипратропиев бромид. Пробите, съхранявани при 50°С в продължение на пет и половина месеца показаха по-малко от 5,5% загуба на ипратропиев бромид. Тези резултати са представени сумарно на фиг. 1.
В таблица 1 са дадени границите за химични състави за аерозолни разтвори, съдържащи ипратропов бромид HFC-134(a) и силна неорганична киселина като солна, азотна или сярна. Количеството на алкохол в състава определя максималното количество ипратропиев бромид, което може да се разтвори при дадената температура.Диапазона от концентрации на ипратропиев бромид, даден в таблица 1 5 е на базата на максималното количество, кое то може да бъде разтворено без утаяване при стайна температура за дадената алкохолна концентрация. Съдържанието на киселината е дадено в нормални единици, което дава pH граници, еквивалентни на 2,0 до 4,7 във водна система.
Таблица 1
Състави за аерозолен разтвор на ипратропиев бромид Граници за химични състави при рецептура с неорганична киселина
Съставка Съдържание за дозиращ инхалатор (тегл. процента)
Ипратропиев бромид като монохидрат Дехидратиран (абсолютен) 0,001 - 2,5
алкохол, USP 1,1,1,2-тетрафлуоретан (HFC-134(a)) 1,0 - 50,0
(Фарм.ст.на токсична.Дюпон) 50,0 - 99,0
Неорганичната к-на (солна киселина), USP/NP 0,01 - 0,00002 N
Вода (пречистена). USP USP = Фармакопея на САЩ NP = Национална фармакопея 0,0 - 5,0
В таблица 2 са дадени границите за химични състави за аерозол ни разтвори, съдържащи ипратропиев бромид, HFC-134(a) и органична киселина - аскорбинова киселина. Граничните стойности за концентрацията на аскорбиновата киселина, дадени в таблица 2 са на базата на дисоциационната й константа рКа и оптималния pH диапазон (2,0 - 4,7) за стабилен състав на ипратропиев бромид във водна система, за аскорбинова киселина ще бъдат необходими от 0,0045-275 mg/ml, за да отговарят в състава на pH във водна среда от 2,0 до 4,7. Обаче, трябва да се вземат също така предвид и ограниченията, наложени от разтворимостта, тъй като аскорбиновата киселина е разтворима в абсолютен етанол само 20 mg/ml, а се очаква и по-ниска разтворимост в системата абсолютен алкохол/НРС-134(а). Информацията, съдържаща се в таблица 2 е представена за аскорбинова киселина и дава границите за съдържание на етанол, които са на базата на очакваната разтворимост на ипратропиев бромид при стайна температура (като монохидрат).
Оптимално, предполага се, че около 0,30 mg/ml аскорбинова киселина ще са достатъчни, за да се осигури минимум рН-разграждане на ипратропиев бромид при pH 3,5 във водна система.
Концентрационните граници, представени в таблица 2 за аскорбинова киселина ще се различават от тези за друга слаба органична киселина, в зависимост от нейната дисоциационна константа. Например, за състава, отговарящ на оптимални pH граници от 2,0 до 4,7 във водна среда за ипратропиев бромид, ще са необходими около 0,0039-27,7 mg/ml лимонена киселина.
Границите на концентрация на киселина, необходими за осъществяването на приемлива степен на разлагане на медикаментите в предимно неводен аерозолен разтвор ще зависят преди всичко от химичния състав на рецептурата (напр.избор на съразтворител и химичната природа на представените медикаменти) . Тези граници се очаква да бъдат в диапазона от 0,1 N до 0,0000001 N за силните неорганични киселини, отговарящи на pH стойност във водна среда от около 1,7 до 7,0 и при слабите органични киселини трябва да бъдат изчислени въз основа стойността на дисо циационните константи рКа.
Таблица 2.
Състави за аерозолен разтвор на ипратропиев бромид за приемане с дозиращ инхалатор
Граници на химичния състав при рецептора с органична киселина
Съставка Съдържание за инхалатор
Ипратропиев бромид 0,001 - 2,5% тегл.
като монохидрат
Дехидратиран (абсолютен)
етанол 1,0 - 50,0% тегл.
1,1,1,2-тетрахидрофлуоретан,
(HFC-134(a)) (Фарм.ст.токсичност
Дюпон) 50,0 - 99,0% тегл.
Аскорбинова киселина 0,00015 - 275 mg/ml
Вода (пречистена) 0,0 - 5,0% тегл.
Предпочитани примери на лекарствени форми във вид на химични състави за аерозолни разтвори, съдържащи ипратропиев бромид HFC-134(a) и лимонена киселина са дадени в таблица 3. Стандартното количество ипратропиев бромид в дозиращия инхалатор, което се приема, че дава ефективна доза, се обозначава като “нормална сила”. Обаче, до25 зировки с “половин сила” и “двойна сила” са също така предпочитани. Граничните стойности от концентрации на лимонена киселина, представени в таблица 3 са на базата на нейната дисоциационна константа рКа и оптималния pH диапазон за стабилен разтвор на ипратропиев бромид (2,0-2,7) във водна среда.
ТАБЛИЦА3
Лекарствени форми на ипратропиев бромид във вид на аерозолен разтвор, съдържащ лимонена киселина
Съдържание в дозираш инхалатор (тегл. %)
Съставна Половин сила Нормална сила Двойна сила
Ипратропиев бромид монохидрат 0,0187% 0,0374% 0,0748%
Дехидратиран (абсолютен) алкохол 15,0000% 15,0000% 15,0000%
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134(a) (Ст. на токсичност Дюпон) 84,4773% 84,4586% 84,4212%
Лимонена киселина 0,0040% 0,0040% 0,0040%
Вода (пречистена) 0,5000% 0,5000% 0,5000%
ОБЩО: 100,0000% 100,0000% 100,0000%
Таблица 5.
Като друг предпочетен пример, на таблица 4 е представен химичния състав на аерозолен разтвор, съдържащ фенотерол хидробромид, HFC-134(a) и лимонена киселина.
Таблица 4.
Лекарствена форма на фенотерол хидробромид във вид на аерозолен разтвор
Съставка Съдържание за дозиращ инхалатор (тегл.%)
Фенотерол хидро-
бромид 0,192%
Дехидратиран
(абсолютен)
алкохол 30,000%
1,1,1,2-тетра
флуороетан
(HFC-134(a)
(Степен на токсич-
ност Дюпон) 67,806%
Лимонена киселина 0,002%
Вода (пречистена) 2,0000%
Общо: 100,000%
Количеството лекарство, което може да бъде подадено през клапана на инхалатора ще 30 зависи от концентрацията на активната съставка mg/ml в състава и от измерения обем от самия клапан. Обикновено използваните клапани са с размери 25,50,63 и 100 μΐ.
Инхалаторите с дозиращ клапан, съдър- 35 жащи аерозолен разтвор на медикаменти, могат да бъдат изработени съгласно съществуващите голям брой традиционни производствени методи. Един такъв, който е приложим в лабораторен мащаб за изработване на малки, лабо- 40 раторни партиди, е т.н. Dual Stage Pressure Fill (двуетапно зареждане под налягане). Този метод е показан на фигури 5 и 6 за два специфични състава на ипратропиев бромид с използването на 50 μΐ-ови клапани. Други два 45 метода за широкомащабно производство са едноетапно разреждане на студено и едноетапно зареждане под налягане.
Инхалационен аерозол на ипратропиев бромид, 0,021 mg лекарство се подават през клапана, 12 ml
1. Състав
Съставка Съдържание за инхалатор (g)
Ипратропиев бромид монохидрат
Дехидратиран (абсолютен) етилов алкохол
1,1,1,2,-тетрафлуороетан (HFC134а), (Фармацевт, ст.на токсичност Дюпон) Азотна киселина Вода(пречистена) Общо:
0,00505
2,02500
11,40209
0,00036
0,06750
13,50000
II. Елементи на инхалатора: Подходящ аерозолен контейнер μΐ аерозолен дозиращ клапан
III. Описание на производствения ме тод
Получава се концентрат от активната съставка чрез разтваряне на ипратропиев бромид, под формата на монохидрат, азотна киселина и вода в етилов алкохол. С концентрата се зарежда подходящо пълначно устройство. Концентратът, съдържащ активната съставка се разпределя в аерозолни контейнери. Горната част на контейнерите се продухва с азот или с пари от HFC-134a (продухващите съставки не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород) и се затварят херметично с клапаните. Пропелантът HFC-134a се напълва под налягане в херметизираните контейнери.
Таблица 6.
Инхалационен аерозол на ипратропиев бромид
0,021 mg лекарство се подават през клапана, 12 ml
1. Състав
Съставка
Ипратропиев бромид монохидрат
Дехидратиран (абсолютен) етилов алкохол
1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFC-134A), (Фармацевт.ст.на токсичност Дюпон) Аскорбинова киселина Вода (пречистена) Общо:
Установено съдържание за ин халатор (g)
0,00505
2,02500
11,26745
0,13500
0,06750
13,50000
II. Елементи на инхалатора: Подходящ аерозолен контейнер 50 μΐ аерозолен дозиращ клапан.
III. Кратко описание на производстве ния метод
Получава се концентрат от активната съставка чрез разтваряне на ипратропов бромид, под форамта на монохидрат, аскорбинова киселина и вода в етилов алкохол. С кон центрата се зарежда подходящо пълначно устройство. Концентратът, съдържащ активната съставка се разпределя в подходящите аерозолни контейнери, като горна част на контейнерите се продухва с азот или с пари от HFC-134a (продухващите газове не трябва да съдържат повече от 1 ррт кислород) и се затварят херметично с клапаните. Пропеланът HFC-134a се напълва под налягане в херметизираните контейнери.

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Течна аерозолна лекарствена форма, съдържаща лекарствено средство, подбрано между ипратропиев бромид, окситропиев бромид, албутерол, тиотропиев бромид и фенотерол, флуоровъглероден пропелант, органичен съразтворител и/или неорганична или органична киселина, при която лекарственото средство чрез взаимодействие със съразтворителя или с водата или чрез какъвто и да е друг механизъм се разгражда химически или се разлага, характеризираща се с това, че органичната или неорганичната киселина се съдържа в количество, което е достатъчно за понижа ване на химическото разлагане до приемливо ниво.
  2. 2. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 1, в която флуоровъгле-
    5 роден пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  3. 3. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 1, в която флуоровъглероден пропелант е 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан.
    10
  4. 4. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенции 2 или 3, в която органичният съразтворител е етилов алкохол.
  5. 5. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 4, в която съдържанието
    15 на етилов алкохол е в границите от около 1.0 до 50,0 тегл. % от лекарствената форма.
  6. 6. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 4, в която неорганичната киселина представлява сярна киселина, хло-
    20 роводородна киселина, азотна киселина или фосфорна киселина.
  7. 7. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 5, в която органичната киселина е аскорбинова киселина или лимонена
    25 киселина.
  8. 8. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 5, в която съдържанието на вода е до 5.0 тегл.%
  9. 9. Течна аерозолна лекарствена форма,
    30 съдържаща ипратропиев бромид, флуоровъглероден пропелант, етилов алкохол и неорганична или органична киселина, при която химическото разпадане на ипратропиевия бромид въз основа на взаимодействието със съразтвори35 теля или с водата, характеризираща се с това, че неорганичната или органична киселина е в количество достатъчно, за да се намали разлагането до приемливо ниво.
  10. 10. Течна аерозолна лекарствена форма
    40 съгласно претенция 9, в която флуоровъглероден пропелант е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  11. 11. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 9, в която флуоровъглероден пропеламге 1,1,1,2,3,3,3,-хептафлуоро-
    45 пропан.
  12. 12. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 10 или 11, в която съдържанието на етилов алкохол е в границите от около 1.0 до 50.0 тегл. % от лекарствената
    50 форма.
  13. 13. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 10 или 11, в която неорга ганичната киселина представлява сярна киселина, хлороводородна киселина, азотна киселина или фосфорна киселина.
  14. 14. Течна аерозол на лекарствена форма съгласно претенция 13, в която съдържанието 5 на неорганична киселина е в граници от около 0.00002 до 0.01 N.
  15. 15. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенции 10 или 11, в която орга ничната киселина представлява аскорбинова киселина или лимонена киселина.
  16. 16. Течна аерозолна лекарствена форма съгласно претенция 15, в която органичната киселина е аскорбинова киселина и съдържанието й е в границите от около 0.0045 до 5.0 mg/ml или органичната киселина представлява лимонена киселина и съдържанието й е в границите от около 0.0039 до 27.7 mg/ml.
BG99760A 1992-12-09 1995-06-29 Течна аерозолна лекарствена форма BG62382B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98785292A 1992-12-09 1992-12-09
US15354993A 1993-11-22 1993-11-22
PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) 1992-12-09 1993-12-06 Stabilized medicinal aerosol solution formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99760A BG99760A (bg) 1996-02-28
BG62382B1 true BG62382B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=26850651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99760A BG62382B1 (bg) 1992-12-09 1995-06-29 Течна аерозолна лекарствена форма

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5676930A (bg)
EP (1) EP0673240B1 (bg)
JP (1) JP3009924B2 (bg)
KR (1) KR100312357B1 (bg)
AT (1) ATE177941T1 (bg)
AU (2) AU680227B2 (bg)
BG (1) BG62382B1 (bg)
BR (1) BR9307627A (bg)
CA (1) CA2151383C (bg)
CZ (1) CZ284203B6 (bg)
DE (1) DE69324161T2 (bg)
DK (1) DK0673240T3 (bg)
ES (1) ES2129117T3 (bg)
FI (1) FI114283B (bg)
GB (1) GB2288978B (bg)
GR (1) GR3030529T3 (bg)
HU (1) HU221163B1 (bg)
LV (1) LV10911B (bg)
NO (1) NO311487B1 (bg)
NZ (1) NZ259192A (bg)
PL (1) PL177078B1 (bg)
RO (1) RO117414B1 (bg)
RU (1) RU2126248C1 (bg)
SG (1) SG52459A1 (bg)
SK (1) SK280911B6 (bg)
UA (1) UA27143C2 (bg)
WO (2) WO1994013262A1 (bg)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
WO1996022081A1 (en) * 1995-01-17 1996-07-25 Omega Pharmaceutical, Incorporated Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof
US5653961A (en) * 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
AP791A (en) * 1995-04-14 1999-12-17 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for albuterol.
IL122752A (en) 1995-06-27 2001-07-24 Boehringer Ingelheim Kg Stable preparations for creating propellant-free sprays
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US6054488A (en) * 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
EP0954283B1 (en) 1996-12-30 2007-03-21 Battelle Memorial Institute Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation
CZ296966B6 (cs) * 1997-02-24 2006-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Farmaceutický prostredek
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) * 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US6630140B1 (en) * 1998-03-10 2003-10-07 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of asthma
CN1161104C (zh) * 1998-06-18 2004-08-11 贝林格尔·英格海姆药物公司 有二种或多种活性物质的气溶胶药物制剂
US6451285B2 (en) * 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
AU7026800A (en) 1999-09-11 2001-04-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
ES2238334T3 (es) * 1999-12-24 2005-09-01 Glaxo Group Limited Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
JP5392880B2 (ja) 2000-05-22 2014-01-22 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
CN100519558C (zh) * 2000-10-12 2009-07-29 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10063957A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
DE10111843A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
ES2222294T3 (es) 2001-07-02 2005-02-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol.
DE10135355C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
HU226527B1 (hu) 2001-09-18 2009-03-30 Nycomed Danmark Aps Készítmények nátha kezelésére
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US8084461B2 (en) 2001-10-26 2011-12-27 Dey, L.P. Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
AU3297402A (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Dey, L.P. An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
EP1441709A1 (en) * 2001-10-26 2004-08-04 Dey L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
DE10161368A1 (de) * 2001-12-14 2003-07-10 Messer Griesheim Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen
DE60231428D1 (de) 2001-12-21 2009-04-16 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einem funktionalisierten polyethylenglykol-hilfsstoff
DE60228615D1 (de) 2001-12-21 2008-10-09 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung
AU2002361850A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
EP3384931B1 (en) * 2002-03-01 2019-07-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Formoterol superfine formulation
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7238661B2 (en) * 2002-05-24 2007-07-03 Agennix, Inc. Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
AU2003276837B2 (en) * 2002-06-12 2006-07-20 Epigenesis Pharmaceuticals, Llc. Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
MXPA05006383A (es) * 2002-12-16 2005-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones de soluciones de hidrofluorocarburo que contienen tiotropio.
WO2004084858A2 (en) * 2003-03-20 2004-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants
EP1915985A1 (en) * 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
US7273603B2 (en) 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
NZ552869A (en) * 2004-07-02 2010-06-25 Boehringer Ingelheim Int Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea as a propellant, an ipratropium or tiotropium salt and a small amount of free water to stabilise the composition
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
CA2594127C (en) * 2005-02-25 2013-10-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
EP1879571A1 (de) * 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
BRPI0609295A2 (pt) 2005-05-02 2010-03-23 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas
CN101208316B (zh) * 2005-08-15 2012-05-09 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备β-模拟物的方法
RU2457832C2 (ru) * 2005-09-25 2012-08-10 Сипла Лимитед Состав на основе тровентола
US20070088030A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
TWI396541B (zh) * 2005-10-10 2013-05-21 Boehringer Ingelheim Int 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
DE102006023770A1 (de) * 2006-05-20 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation
WO2008008494A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating mucosal inflammation
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2201934A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
WO2010133294A2 (de) 2009-05-18 2010-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
KR20120109504A (ko) 2009-11-17 2012-10-08 시플라 리미티드 흡입 용액
EA026241B1 (ru) 2009-11-25 2017-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Распылитель
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011076842A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosol formulation for copd
UA113832C2 (xx) * 2009-12-23 2017-03-27 Комбінаційна терапія для хозл
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5409594B2 (ja) * 2010-12-22 2014-02-05 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
US20120204871A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
GB201200504D0 (en) 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
EP2819669B1 (de) * 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
RU2496477C1 (ru) * 2012-09-20 2013-10-27 Шолекс Девелопмент Гмбх Раствор ипратропия бромида
RU2519653C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Шолекс Девелопмент Гмбх, Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
RU2536253C1 (ru) * 2013-10-09 2014-12-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания
KR20160101928A (ko) 2013-11-22 2016-08-26 테바 브랜디드 파마슈티컬 프로덕츠 알앤디, 인코포레이티드 흡입 약제
DK2897588T3 (da) * 2013-11-22 2019-08-12 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc Inhalerbart lægemiddel
EA035261B1 (ru) 2014-05-07 2020-05-21 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Небулайзер и контейнер
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
AU2015257878B2 (en) 2014-05-07 2019-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
RU2577289C1 (ru) * 2015-03-26 2016-03-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания
EP3515451B2 (en) * 2016-09-19 2023-10-04 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
ES2904823T3 (es) * 2016-09-19 2022-04-06 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio
EP3569221A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Notoxins IP B.V. Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis
WO2020070620A2 (en) * 2018-10-01 2020-04-09 3M Innovative Properties Company Formulation and aerosol canisters, inhalers, and the like containing the formulation
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
GB2584686A (en) * 2019-06-11 2020-12-16 Mexichem Fluor Sa De Cv Methods
CN111297835B (zh) * 2019-12-20 2022-11-25 上海方予健康医药科技有限公司 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法
IL301617A (en) * 2020-10-09 2023-05-01 Chiesi Farm Spa A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
US12502489B1 (en) * 2024-09-14 2025-12-23 Glenmark Pharmaceuticals Limited Metered dose inhaler for ipratropium bromide solution

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (bg) * 1956-03-21 1900-01-01
US3282781A (en) * 1960-11-25 1966-11-01 Merck & Co Inc Inhalant compositions
ZA815698B (en) * 1980-08-28 1983-04-27 Lilly Co Eli Intranasal formulation
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8900267D0 (en) * 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE4003272A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
ZA924164B (en) * 1991-06-10 1993-02-24 Schering Corp Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BG99760A (bg) 1996-02-28
EP0673240A1 (en) 1995-09-27
CA2151383A1 (en) 1994-06-23
NO311487B1 (no) 2001-12-03
GB2288978B (en) 1997-04-09
UA27143C2 (uk) 2000-02-28
HU221163B1 (en) 2002-08-28
AU5740594A (en) 1994-07-04
CA2151383C (en) 2005-02-08
RO117414B1 (ro) 2002-03-29
ATE177941T1 (de) 1999-04-15
CZ284203B6 (cs) 1998-09-16
GB2288978A (en) 1995-11-08
BR9307627A (pt) 1999-06-15
HK1011620A1 (en) 1999-07-16
ES2129117T3 (es) 1999-06-01
JPH08509459A (ja) 1996-10-08
JP3009924B2 (ja) 2000-02-14
SK280911B6 (sk) 2000-09-12
DK0673240T3 (da) 1999-10-11
US5676930A (en) 1997-10-14
DE69324161D1 (de) 1999-04-29
FI952842L (fi) 1995-06-09
NO952269D0 (no) 1995-06-08
WO1994013262A1 (en) 1994-06-23
WO1994013263A1 (en) 1994-06-23
US6045778A (en) 2000-04-04
GB9511669D0 (en) 1995-08-23
NZ259192A (en) 1997-05-26
EP0673240B1 (en) 1999-03-24
AU6048694A (en) 1994-07-04
AU680227B2 (en) 1997-07-24
FI952842A0 (fi) 1995-06-09
RU2126248C1 (ru) 1999-02-20
FI114283B (fi) 2004-09-30
NO952269L (no) 1995-06-08
LV10911B (en) 1996-04-20
PL309333A1 (en) 1995-10-02
KR950703932A (ko) 1995-11-17
SK76095A3 (en) 1997-01-08
SG52459A1 (en) 1998-09-28
LV10911A (lv) 1995-12-20
DE69324161T2 (de) 1999-10-28
HU9501663D0 (en) 1995-08-28
CZ149095A3 (en) 1995-12-13
GR3030529T3 (en) 1999-10-29
US5955058A (en) 1999-09-21
PL177078B1 (pl) 1999-09-30
HUT72985A (en) 1996-06-28
KR100312357B1 (ko) 2002-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62382B1 (bg) Течна аерозолна лекарствена форма
RU2129424C1 (ru) Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний
JP2786493B2 (ja) 医薬エアゾール製剤
EP1646364B1 (en) Hfc solution formulations containing an anticholinergic
US5605674A (en) Medicinal aerosol formulations
ES2391563T5 (es) Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor
JP2003534266A (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
PT96639B (pt) Processo para a preparacao de uma composicao propulsora contendo hidro-fluoro-carbonetos
MXPA05006383A (es) Formulaciones de soluciones de hidrofluorocarburo que contienen tiotropio.
CN1054282C (zh) 稳定的药物气雾剂溶液制剂
HK1011620B (en) Stabilized medicinal aerosol solution formulations
CA2303601A1 (en) Medicinal aerosol formulations
HK1012565A (en) Medicinal aerosol formulations
NZ243056A (en) Aerosol formulation containing a medicament, tetrafluoroethane and isopropyl myristate