RO117414B1 - Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie - Google Patents
Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie Download PDFInfo
- Publication number
- RO117414B1 RO117414B1 RO95-01110A RO9501110A RO117414B1 RO 117414 B1 RO117414 B1 RO 117414B1 RO 9501110 A RO9501110 A RO 9501110A RO 117414 B1 RO117414 B1 RO 117414B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- solution
- aerosol
- hfc
- drug
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 abstract description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 48
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 20
- -1 anti-perspiration Substances 0.000 description 19
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960002630 ipratropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZYQOSEVSXDNI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethane Chemical compound FCC(F)F WGZYQOSEVSXDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMUEXIPKSRTBS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl BAMUEXIPKSRTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEHYALRQMYTSR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NC(O)C(N)(CO)CO QNEHYALRQMYTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- PIQNXFBDPDECGD-DGPRCEOPSA-M [(1S,5R)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-(hydroxymethyl)-2-phenylbutanoate iodide Chemical compound [I-].C([C@H]1CC[C@H]([N+]1(C)C)C1)C1OC(=O)C(CO)(CC)C1=CC=CC=C1 PIQNXFBDPDECGD-DGPRCEOPSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001962 taste-modifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o compozitie farmaceutica de aerosol in solutie, utilizata in tratamentul medical. Compozitia farmaceutica de aerosol in solutie, conform inventiei, cuprinde 0,001... 2,5% dintr-un compus ales dintre bromura de ipratropiu, bromura de oxitropiu, bromura de tiotropiu si fenoterol, 1...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanta propulsoare, aleasa dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan si 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate in greutate.
Description
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, utilizată în tratamentul medical.
Administrarea de compoziții farmaceutice sub formă de aerosol a medicamentelor cu ajutorul inhalatorilor măsurați-dozați sub presiune (MDIs), este larg utilizată în terapie, cum ar fi, în bolile de blocare a căilor respiratorii și în astm. în comparație cu administrarea orală, inahalarea produce o eficiență mai rapidă a acțiunii, minimalizând efectele secundare sistemice. Compozițiile de aerosol pot fi administrate prin inhalare prin gură sau în mod topic prin aplicare pe mucoasa nazală.
Compozițiile pentru administrarea de aerosol cu ajutorul MDIs pot fi soluții sau suspensii. Formulările de soluție oferă avantajul de a fi omogene prin natura lor cu medicamentul și cu excipientele dizolvate complet în vehiculul de propulsie. Formulările de soluție preîntâmpină și problemele de stabilitate asociate cu formulările de suspensie și asigură astfel o administrare cu un dozaj mai uniform, eliminând în același timp necesarul de substanțe cu suprafață activă.
Administrarea de soluții sub formă de compoziții prin intermediul MDIs este dependentă de forța de propulsie a sistemului de propulsie utilizat în prepararea acestora.
în mod tradițional, propulsorul cuprindea un amestec de clorfluorcarboni (CFCs) pentru a conferi solubilitatea dorită, presiunea de vapori dorită, și stabilitatea formulării. Totuși, deoarece s-a stabilit în ultimii ani că clorfluorocarbonii (CFCs) sunt dăunători pentru mediul înconjurător deoarece ei contribuie la epuizarea stratului de ozon al pământului, este de dorit să se înlocuiască acești propulsori cu propulsori de hidrofluorocarbon (HFC) sau alți propulsori ne-clorurați. De exemplu, US 4174295 descrie utilizarea unor sisteme de propulsor constând dintr-o combinație de HFCs, care poate să conțină, de asemenea, și o componentă de hidrocarbură saturată, adecvată pentru utilizarea în produse casnice cum ar fi, lacuri pentru păr, produse de anti-transpirație, parfumuri, deodoranți, zugrăveli, insecticide și altele asemănătoare.
Se cunoaște în specialitate, că anumiți hidrofluorcarboni (HFCs) au proprietăți adecvate pentru utilizarea ca propulsori pentru administrarea sub formă de aerosoli a medicamentelor. De exemplu, Cererea de Brevet Europeană publicată nr.0372777 (EPO 893122705) descrie utilizarea de 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)) în combinație cu cel puțin un “adjuvant” (un compus având o polaritate mai ridicată decât HFC-134(a)) și un agent cu suprafață activă pentru a prepara formulări de suspensie și de soluție ale medicamentelor adecvate pentru administrarea pe calea aerosolilor. De asemenea, cererea PCT publicată nr.WO 91/11496 (PCT/EP91/00178) dezvăluie utilizarea de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFC-227), eventual amestecat cu alte componente de propulsare, pentru utilizarea la prepararea formulărilor de medicamente sub formă de suspensii de aerosol.
Acum s-a găsit, că utilizarea de sisteme de propulsori conținând un hidrofluorcarbon (HFC) și un co-solvent în formulările de soluții de aerosoli prezintă o problemă în ceea ce privește stabilitatea chimică, care nu a fost recunoscută sau rezolvată mai înainte în stadiul tehnic. Această problemă constă în faptul că, în astfel de sisteme de propulsor hidrofluorcarbon (HFC)/co-solvent, medicamentul poate reacționa cu co-solventul și/sau cu apa prezentă în sistem producând produse de descompunere sau degradare. Acum s-a mai găsit că adăugarea unui acid, fie a unui acid anorganic, fie a unui acid organic la sistemul propulsor EFC/co-solvent, conferă medicamentului stabilitatea chimică cerută.
Termenul “compoziție de aerosol în soluție” înseamnă o formulare farmaceutică a unui medicament adecvat pentru administrarea ca aerosol în care medicamentul și excipienții sunt complet dizolvați.
RO 117414 Β1
Termenul “compoziție stabilizată de aerosol în soluție” înseamnă o formulare de soluție de aerosol care prezintă o stabilitate chimică efectivă în timp.
Bromura de ipratropiu este un bronhodilatator anticolinergic. Acest medicament este 50 administrat ca formulare de suspensie de aerosol care conține un amestec de CFCs (diclordifluormetan, diclortetrafluoretan și triclormonofluormetan) ca propulsor și lecitină de soia.
Studiile au demonstrat că se pot obține formulări stabile de soluție de bromură de ipratropiu prin dizolvarea bromurii de ipratropiu într-un sistem omogen cuprinzând 1,1,1,2tetrafluoretan (HFC-134(a)), etanol și, fie un acid anorganic, fie un acid organic. Tipul anumit 55 și cantitatea de acid adăugat în sistem vor defini nivelul de aciditate care este critic în obținerea unei formulări stabile de soluție.
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de aerosol în soluție care cuprinde 0,001...2,5% dintr-un compus ales dintre bromură de ipratropiu, bromură de oxitropiu, bromură de tiotropiu și fenoterol, 1 ...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanță propulsoare 60 aleasă dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate în greutate; acidul anorganic este ales dintre acid sulfuric, acid clorhidric, acid azotic și acid fosforic sau dintre acidul asorbic și acidul citric. Mai exact, invenția de față se referă la compoziții stabile de soluție farmaceutică adecvate pentru administrarea de aerosol, în care la soluția de 65 aerosol din compoziție, se adaugă,fie un acid anorganic, fie un acid organic, compoziție de aerosol în soluție conținând un medicament în soluție cu un hidrofluocarbon (HPC) de protecție din punct de vedere ecologic ca propulsor, împreună cu un compus organic drept co-solvent. Acidul conferă o stabilitate împotriva degradării sau descompunerii medicamentului, datorită în mare măsură interacțiunii medicamentului cu co-solventul și/sau cu apa 70 prezentă în formularea sub formă de soluție.
Astfel, invenția de față prevede formulări stabilizate de soluții de aerosol cuprinzând un medicament, un propulsor HFC, un co-solvent și un acid anorganic sau un acid organic. O cantitate mică de apă (până la 5% în greutate) poate, de asemenea, să fie prezentă în sistemul de propulsor/co-solvent. 75
Propulsorii hidrofluorcarbon (HFC) adecvați sunt cei în care, când sunt amestecați cu co-solventul (co-solvenții), formează un sistem omogen de propulsor în care se poate dizolva o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic de medicament. Propulsorul hidrofluorcarbon (HFC) trebuie să fie sigur din punct de vedere a netoxicității și trebuie să aibe o presiune de vapori care să fie adecvată pentru a da posibilitatea ca medicamentul să 80 fie administrat printr-un MDI cu presiune mărită. în plus, propulsorul hidrofluorcarbon (HFC) trebuie să fie compatibil cu componentele dispozitivului MDI (cum ar fi containere, supape și garnituri de etanșare, etc.) care este utilizat pentru a administra medicamentul. Propulsorii hidrofluorcarbon (HFC) preferați sunt 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)) și 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropan (HFC-227). 1,1,1,2-tetrafluoretan este preferat în mod special. Alte 85 exemple de propulsori hidrofluorcarbon sunt HFC-32 (difluormetan), HFC-143(a) (1,1,1trifluoretan), HFC-134 (1,1,2,2-tetrafluoretan) și HFO-152(a) (1,1-difluoretan).
Va fi evident pentru specialiștii în materie că în invenția de față se vor utiliza propulsorii din hidrocarburi nehalogenate în loc de propulsorii hidrofluorcarbon (HFC). Exemple de hidrocarburi nehalogenate sunt hidrocarburile saturate incluzând propanul, n-butanul și 90 izobutanul, și eterii incluzând dietil eterul.
De asemenea, va a fi evident pentru specialiștii în materie, că, deși este preferată utilizarea unui singur propulsor hidrofluorcarbon (HFC), în compozițiile de aerosol în soluție din invenția de față se va putea utiliza un amestec de doi sau mai mulți propulsori HFC, sau un amestec de cel puțin un propulsor hidrofluorcarbon (HFC) și unul sau mai mulți propulsori 95
CFC.
RO 117414 Β1 )5
115
120
125
130
135
Se preferă un sistem hidrofluorcarbon (HFC) co-solvent efectiv, lipsit de apă. Apa poate fi prezentă în cantități mici, ca impuritate în sistemul propulsor hidrofluorcarbon (HFC) co-solvent, putând fi introdusă în timpul procesului de preparare sau poate pătrunde în sistem prin supapă sau garniturile supapă/container sau prin garniturile de etanșare. Dacă se dorește, se pot adăuga cantități mici de apă (până la 5% în greutate) la sistemul de propulsor/HFC, de exemplu, pentru a ajuta la preparare.
Dacă se dorește, se pot include în compozițiile de aerosol în soluție din invenția de față, excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic. De exemplu, se poate adăuga un agent cu suprafață activă pentru îmbunătățirea performanței sistemului de supape utilizat în dispozitivele MDI pentru administrarea formulărilor. Exemple de agenți cu suprafață activă preferați sunt acidul oleic, trioleatul de sorbitan, lecitină și miristatul de izopropil. Alți lubrifianți adecvați sunt bine cunoscuți în materie (vezi, de exemplu, Cererea de Brevet Europeană publicată cu nr. 0372777, EPO 893122705). Alte excipiente sunt: (a) antioxidante, de exemplu, acidul ascorbic și tocopherol; (b) agenți de modificare a gustului, de exemplu, manitol, îndulcitori, și arome artificiale sau naturale; și (c) agenți de modificare a presiunii, de exemplu n-pentan, izo-pentan, neo-pentan și n-hexan.
Medicamentele utilizate în invenția de față pot fi orice substanță care este adecvată pentru administrarea de aerosol dintr-un MDI sau dintr-un dispozitiv similar. Medicamentul trebuie să fie solubil în sistemul propulsor HFC/co-solvent și în mod caracteristic prezintă o degradare sau o descompunere importantă a sistemului de propulsor HFC/co-solvent. Degradarea sau descompunerea medicamentului trebuie să fie sensibilă la acid, astfel, încât rata de degradare sau de descompunere să fie redusă în mod eficient prin adăugare de acid.
Descompunerea și degradarea medicamentului poate varia prin mecanisme chimice variate, cel mai important fiind interacțiunea dintre medicament și co-solvent sau cu apa prezentă în sistem pentru a forma produse de hidroliză, esterificare și/sau transformare în eteri.
Cantitatea de medicament utilizat în compozițiile de soluție de aerosol din invenția de față este cea care este eficientă pentru a produce efectul terapeutic scontat, adică o cantitate în așa fel, încât unul sau mai multe volume măsurate în compoziție să furnizeze o cantitate eficientă de medicament. Va fi evident pentru specialistul în materie, că eficacitatea medicamentului respectiv utilizat în compoziția sub formă de soluție de aerosol va determina cantitatea de medicament din formulare. în general, medicamentul este prezent într-o cantitate, de la 0,001 la 10% în greutate din greutatea totală a compoziției. Se preferă o cantitate de 0,01% în greutate, din greutatea totala a compoziției. Clasa preferată de medicamente pentru utilizare în compozițiile sub formă de soluție de aerosol din invenția de față este cea a bronhodilatatoarelor (mai ales anticclinergice și simpatomimetice). Specialiștii în materia își vor da seama că și alte clase de medicamente pot fi utilizate în general. Exemple din aceste clase sunt, antihistaminele, antialergicele, antiinflamatoarele, antagoniștii FAF, antitusivii, antibioticele, stabilizatoarele de celule de mastocite, mucoliticele, antineoplazice, contra infecției, vaccinurile, aestezicele, agenții de diagnosticare, substanțele analgezice, antianginale, antagoniștii leucotrieni și antagoniștii 5-lipoxigenazei. Medicamentele mai pot fi diferite tipuri de molecule organice, incluzând, dar nefiind limitate la hormoni, enzime, proteine, peptide, steroizi, alcaloizi, sau combinații ale acestora.
Cel mai preferat exemplu din medicamentele de utilizare în formulările de aerosol în soluție din invenția de față este bromură de ipratropiu. Alte exemple preferate sunt bromură de oxitropiu (BA 253), albuterol, sulfat de metapraterenol, bromură de tiotropiu (BA 679), 8azaniabiciclo[3,2,1]-oct-6-ona, 3-[(hidroxi-2-tienilacetil)oxi]-8,8-dimetil-, clorură, endo-(BEA
2108 CL) și bromhidratul der fenoterol.
140
RO 117414 Β1
Alte exemple de medicamente sunt:
Bronhodilatatoare simpatomimetice (a) agoniști a/fa-adrenergici: efedrina, epinefrină, norfenefrină, fenilefrină și fenilpropanolamină.
(b) agoniști beta-adrenergici: bambuterol, bitoterol, carbuterol, clenbuterol, efedrina, formoterol, hexoprenalină, izoproterenol, mabuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalină și tulobuterol.
Bronhodilatatoare anticolinergice: telenzepină, troventol și flubron. Alcaloizi: atropină, scopolamină și bromocriptină.
Medicamentele utilizate în invenția de față pot fi, fie sub formă de bază liberă saif sub forma unei săruri farmaceutic acceptabile, netoxice, ale acesteia. Sărurile adecvate sunt bine cunoscute în specialitatea farmaceutică și medicină. Selecția unei sări anumite va depinde de natura chimică a bazei și de stabilitatea chimică și de solubilitatea sării în compoziție. Exemple de săruri care pot fi utilizate sunt: acetat, benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bitartrat, bromură, edantat de calciu, camsilat, esilat, fumarat, fluceptat, gluconat, glutamat, glicolarsanilat, hexilrezorcinat, bromhidrat, clorhidrat, hidroxinaftoat, iodură, izetionat, lactat, lactobionat, malat, mandelat, mesilat, metilbromură, metilazotat, metilsulfat, mucat, napsilat, azotat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, poliglucaturonat, salicilat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tanat, tartrat și trietiodură. Se pot utiliza și săruri cationice. Sărurile cationice includ metalele alcaline, de exemplu sodiu și potasiu, și sărurile de amoniu și sărurile de amine cunoscute că sunt acceptabile farmaceutic, de exemplu, glicină, etilendiamină, colină, dietanolamină, trietanolamină, octadecilamină, dietilamină, trietilamină, 1amino-2-propanol-amino-2-(hidroximetil)-propan-1,3-diol și 1 -3(3,4-dihidroxifenil)-2izopropilaminoeanol.
Natura chimică a medicamentului definește natura co-solventului, care poate fi oricare dintr-un număr de solvenți organici care sunt siguri din punct de vedere toxicologic și utilizabili în formulările de soluții MDI. Prin “co-solvent” se înțelege oricare solvent care este miscibil în compoziția respectivă în cantitatea dorită și care, când este adăugat produce o compoziție în care medicamentul poate fi dizolvat în cantități terapeutic eficiente. Exemple de co-solvenți care conțin funcții de hidroxil (sau alte funcții) capabile să interacționeze cu medicamente în formulare sunt: alcooli, de exemplu, alcool etilic și alcool izopropilic; glicoli, de exemplu, propilenglicol, polietilenglicoli, polipropilenglicoli, glicoeteri și bloco-polimeri de oxietilenă și oxipropilenă și alte substanțe, de exemplu, glicerina, alcooli polioxietilenici și esterii de acizi grași de polioxietilenă.
Exemple de co-solvenți care pot fi inerți la interacțiunea cu medicamente sunt hidrocarburile, de exemplu, n-propan, n-butan, izobutan, n-pentan, izopentan, neopentan și nhexan; și eteri, de exemplu, dietileterul. Un co-solvent preferat, conform invenției, de față este alcoolul etilic. Funcția co-solventului este să crească solubilitatea medicamentului și excipientelor în compoziție. Astfel, cantitatea de co-solvent prezent în compoziție definește cantitatea maximă de medicament și de excipiente care pot fi dizolvate, la o anumită temperatură. Alegerea acidului din soluția de aerosol din compozițiile din invenția de față depinde de medicamentul utilizat și de concentrația acidului necesară pentru a efectua o rată acceptabilă de degradare a medicamentului. în mod ideal acidul preferat va avea același anion ca cel conținut în medicament, dacă există, totuși în unele cazuri acest lucru va duce la limitări ale solubilității. Acidul poate fi orice acid anorganic, de exemplu, acidul clorhidric, sulfuric, azotic sau fosforic, etc. Acidul poate fi ales și din grupa cunoscută de specialiști ca acizi organici, considerați slabi față de acizii anorganici puternici. Reprezentativi din această grupă și preferați în invenția de față sunt acidul ascorbic și acidul citric, deși pot fi adecvați și alții. Totuși, conform invenției, acidul citric este cel mai preferat, din cauza compatibilității cu
145
150
155
160
165
170
175
180
185
190
RO 117414 Β1 componenta MDI. Conform invenției de față, o compoziție de soluție de aerosol cuprinzând un anumit medicament poate fi formulată utilizând acizi aleși din oricare din grupele de mai sus.
Metodele utilizate pentru a introduce acidul în compoziție pot include: (1) adăugarea directă a unui acid anorganic sau a unui acid organic; (2) adăugarea medicamentului ca sare de acid generând astfel nivelul corect de aciditate in situ și (3) combinările dintre (1) și (2). Sărurile adecvate pentru introducerea medicamentului în formulare vor fi evidente pentru cei specializați în materie.
Experimentările de laborator au demonstrat că formulările de soluție de aerosol în bromură de ipratropiu în HPC-134 (a) și circa 35% etanol prezintă o descompunere importantă a bromurii de ipratropiu când este stocată, la 50°C. Descompunerea poate fi atribuită oxidării, deshidratării chimice, hidrolizei și esterificării. Totuși etil-esterul acidului tropic este produsul principal al degradării. Acest ester poate fi format prin reacția directă a etanolului cu bromura de ipratropiu sau prin hidroliza bromurii de ipratropiu urmată de esterificarea acidului tropic cu etanol. Adăugarea a 1% apă a redus descompunerea datorită deshidratării. Efectuarea reacției sub atmosferă de azot a redus produsele de oxidare.
în soluție apoasă, viteza hidrolizei și esterificării este în mod caracteristic dependentă de pH. în soluție apoasă, degradarea bromurii de ipratropiu prezintă un minimum de pH la pH 3,5. Această rată corespunde la o concentrație în ioni de hidrogen, de 3,2 x 10‘4 molară (M), la 25°C. Deși noțiunea de pH este slab definită în sistemele ne-apoase, studiile de evaluare a compoziției au fost conduse utilizând această concentrație a acidului clorhidric în sistemul HPC-134 (a)/etanol conținând bromură de ipratropiu. Probe depozitate, la 50°C, timp de cinci și jumătate de luni au prezentat mai puțin decât 5,5% pierdere de bromură de ipratropiu. Un rezumat al acestor rezultate este ilustrat în fig.1.
Se prezintă în tabelul 1 un șir de compoziții chimice sub formă de soluție de aerosol conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a) și un acid anorganic, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul azotic, acidul fosforic sau acidul sulfuric. Cantitatea de alcool prezent în compoziție definește cantitatea maximă de bromură de ipratropiu care poate fi dizolvată la o anumită temperatură. Intervalul de concentrații de bromură de ipratropiu dat în tabelul 1 se bazează pe cantitatea maximă care poate fi dizolvată fără riscuri, fără precipitare la temperatua camerei pentru o concentrație dată de alcool. Conținutul în acid este dat în unități de normalitate care definește un interval de pH echivalent cu 2,0 - 4,7 într-un sistem apos.
Se dau, mai jos, 6 exemplele de realizare ale invenției.
Exemplul 1.
Tabelul 1
Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție
Intervale pentru compozițiile chimice pentru o formulare cu un acid puternic
| Componentă | Conținut pe container MDI |
| Bromură de ipratropiu ca monohidrat Etanol(absolut)deshidratat, USP 1,1,1,2-tetrafluoroetan(HFC-134(a)) (Grad de toxicitate farmaceutic Dupont) Acid anorganic puternic, USP/NF (acid clorhidric) Apă (purificată), USP | 0,001 - 2,5%, în gr./gr.* 1,0- 50,0%, în gr./gr. 50,0 - 99,0%, în gr./gr. 0,01 - 0,00002 Normal 0,0-5,0%, în gr./gr. |
* greutate/greutate
RO 117414 Β1
245 în tabelul 2 se dau intervale ale compozițiilor chimice pentru compoziții de aerosol în soluție conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a), și acidul organic acidul ascorbic. Intervalul de concentrație a acidului ascorbic prezentat în tabelul 2 a fost bazat pe constantele sale de disociere acidă, pKa(a), și pe intervalul optim al pH-ului pentru o formulare stabilă de bromură de ipratropiu (2,0-4,7) într-un sistem apos. Pentru acid ascorbic, ar fi necesară o concentrație, de 0,0045-275 mg/ml în compoziție, pentru a corespunde la un interval al valorii pH în soluția apoasă,de 2,0-4,7. Totuși, trebuie luate în considerare și limitările de solubilitate, dat fiind faptul că acidul ascorbic este solubil numai la circa 20 mg/ml în etanol absolut și se așteaptă să aibă o solubilitate mai redusă într-un sistem etanol/HPO-134a.
Informația conținută în tabelul 2 este prezentată pentru acidul ascorbic și dă un interval al conținutului de etanol care este bazat pe solubilitatea așteptată la temperatura camerei a bromurii de ipratropiu (ca monohidrat).
în mod optim, se așteaptă să fie necesară o cantitate de circa 0,30 mg/ml de acid ascorbic într-o astfel de compoziție, corespunzând unui minim al vitezei de degradare a bromurii de ipratropiu, la pH=3,5 într-un sistem apos.
Intervalul de concentrație prezentat în tabelul 2 pentru acidul ascorbic va diferi față de un alt acid organic, în funcție de constantele sale de disociere acidă. De exemplu, pentru acidul citric, ar fi necesare circa 0,0039-27,7 mg/ml în compoziția corespunzând un interval optim al pH în soluția apoasă, de 2,0-4,7 pentru bromură de ipratropiu, neținând seama de limitările de solubilitate pentru acidul citric într-un sistem alcool etilic/HFC-134a.
Intervalul de concentrație a acidului necesar pentru a efectua o viteză de descompunere acceptabilă pentru medicamente în compoziții de aerosol în soluții mai ales neapoase, va depinde mai ales de compoziția chimică a compoziției (cum ar fi, alegerea co-solventului sau co-solvenților și a naturii chimice a medicamentului sau medicamentelor prezente). Acest interval se așteaptă că ar fi de circa 0,10 - 0,0000001 normal pentru acizi anorganici corespunzând unui interval de pH în mediu apos de circa 1,0-7,0 și trebuie să fie calculat pentru acizii organici, în funcție de valorile lor pKa.
Exemplul 2.
Tabelul 2
250
255
260
265
270
Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție MDI Intervalul compoziției chimice pentru o formulare cu un acid organic
| Componentă | Conținut pe container |
| Bromură de ipratropiu ca monohidrat Etanol deshidratat(absolut, USP 1,1,1,2-tetrafluoroetan(HFC-134(a)) Acid ascorbic, USP Apă (purificată), USP | 0,001 - 2,5%, în gr./gr. 1,0 - 50,0%,în gr./gr. 50,0 - 99,0%, în gr./gr. 0,00015 - 5,0 mg/ml 0,0-5,0%, în gr./gr. |
gr. = greutate
275
Exemple preferate de compoziții chimice pentru compoziții de soluții de aerosol conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a) și acid citric sunt arătate în tabelul 3. Cantitatea standard de bromură de ipratropiu într-un MDI care este considerat că furnizează o doză eficientă este indicată drept “tărie obișnuită”. Totuși, se preferă doze de tărie pe jumătate sau tărie dublă, în unele cazuri. Intervalele de concentrație ale acidului citric prezentate în tabelul 3 s-au bazat pe constantele de disociere ale acidului, pKa și intervalul optim de valori pH pentru o formulare stabilă de ipratropiu (2,0-4,7) într-un sistem apos.
280
285
RO 117414 Β1
Exemplul 3.
Tabelul 3
Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție conținând acid citric Conținuturi pe MDI din container
| Componenta | Tărie pe jumătate | Tărie obișnuită | Tărie dublă |
| Bromură de ipratropiu ca monohidrat | 0,0187%, gr./gr. | 0,0374%, gr./gr. | 0,0748%, gr./gr. |
| Etanol deshidratat (absolut) USP | 15,000%, gr/gr. | 15,000%, gr./gr. | 15,000%, gr./gr. |
| 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)) | 84,4773%, gr/gr. | 84,4586%, gr./gr. | 84,4212%, gr./gr. |
| Acid citric, USP | 0,0040%, gr./gr. | 0,0040%, gr/gr. | 0,0040%, gr/gr. |
| Apă (purificată), USP | 0,5000%, gr./gr. | 0,000%, gr./gr. | 0,5000%, gr./gr. |
| Total | 100,0000% | 100,0000% | 100,0000% |
Exemplul 4. într-un alt exemplu preferat, tabelul 4 dă o compoziție chimică pentru o formulare de aerosol conținând bromhidrat de fenoterol, HFC-134(a) și acid citric.
Tabelul 4
Compoziții de bromhidrat de fenoterol în soluție
| Componente | Conținuturi pe NDI din container |
| Bromhidrat de fenoterol Etanol deshidratat (absolut),USP 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a) Acid citric, USP Apă (purificată), USP | 0,192%, în gr./gr. 30,000%, în gr./gr. 67,806%, în gr./gr. 0,002%, în gr./gr. 2,000%, în gr./gr. |
| Total | 100,000% |
Cantitatea de medicament într-o compoziție de aerosol în soluție care poate fi furnizată prin supapa unui MDI va depinde de concentrația de ingredient activ (mg/ml) din compoziție și de volumul măsurat (μΙ) al supapei. Mărimile utilizate în mod obișnuit pentru supapă, sunt 25,50,63 și 100 μΙ.
Inhalatoarele cu doză măsurată conținând compoziții de medicamente ca aerosol în soluție pot fi confecționate utilizând un număr de metode convenționale de prelucrare. O metodă, care este utilă în laborator, pentru confecționarea de loturi la scară mică de laborator, este de umplere sub presiune în două trepte. Această metodă este arătată în tabelele 5 și 6 pentru două compoziții specifice de bromură de ipratropiu în soluție utilizând o supapă, de 50 μΙ. Două metode pentru confecționarea la scară mare sunt umplerea la rece,într-o singură treaptă și umplerea sub presiune, într-o singură treaptă.
RO 117414 Β1
330
Exemplul 5.
Tabelul 5 Aerosol de inhalare a bromurii de ipatropiu, 0,021 mg de medicament, furnizat prin supapa de 12 ml
I. Compoziția
| Componente | Conținuturi pe container, (g) |
| Monohidrat de bromura de ipratropiu Alcool etilic deshidratat (absolut)USP 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a) Acid azotic, USP/NF Apă (purificată), USP | 0,00505 30,000 11,40209 0,00036 0,06750 |
| Total | 13,50000 |
335
II. Componentele dispozitivului
Container adecvat de aerosol
Supapă de măsurare pentru aerosol, 50 pl
III. Scurtă descriere a metodei de lucru
Un concentrat de ingredient activ este preparat prin dizolvarea bromurii de ipratropiu, cum ar fi monohidratul, acidului azotic și apei în alcool etilic. Concentratul este adăugat într-un aparat de umplere adecvat. Concentratul de ingredient activ este distribuit în containerele de aerosol. Spațiul superior al containerelor este purjat cu azot sau vapori de HFC-134a sub formă de vapori (ingredientele de purjare să nu conțină mai mult decât 1 ppm de oxigen) și este etanșat cu supape. Propulsorul HFC-134a este apoi umplut sub presiune în containerele etanșe.
Exemplul 6.
Tabelul 6
Aerosol de inhalare a bromurii de ipratropiu, 0,021 mg de medicament, furnizat prin supapa de 12 ml
340
345
350
355
I. Compoziția
| Componenta | Conținuturi stabilite/container, (g) |
| Monohidrat de bromura de ipratropiu | 0,00505 |
| Alcool etilic(absolut) deshidratat, USP | 2,02500 |
| 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a) | 11,26745 |
| Acid ascorbic, USP | 0,13500 |
| Apă (purificată), USP | 0,06750 |
| Total | 13,50000 |
360
365
II. Componentele dispozitivului:
Container adecvat pentru aerosol
Supapă de măsurare pentru aerosol, 50 pl
III. Scurtă descriere a metodei de lucru
Un concentrat de ingredient activ este preparat prin dizolvarea bromurii de ipratropiu, cum ar fi monohidratul, acidului ascorbic și apei în alcool etilic. Concentratul se adaugă într-un aparat de umplere adecvat. Concentratul de ingredient activ se distribuie în containerele de aerosol, spațiul superior al containerelor este purjat cu azot sau vapori de
HFC-134a (ingredientele de purjare să nu conțină mai mult decât 1 ppm de oxigen) și este etanșat cu supape. Propulsorul HFC-134a se umple sub presiune în containerele etanșe.
Claims (3)
- 375 Revendicări1. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, caracterizată prin aceea că cuprinde 0,001...2,5% dintr-un compus ales dintre bromură de ipratropiu, bromură de oxitropiu, bromură de tiotropiu și fenoterol, 1...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanță380 propulsoare aleasă dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate în greutate.
- 2. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul anorganic este ales dintre acid sulfuric, acid clorhidric,385 acid azotic și acid fosforic.
- 3. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul organic este ales dintre acid ascorbic și acid citric.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98785292A | 1992-12-09 | 1992-12-09 | |
| US15354993A | 1993-11-22 | 1993-11-22 | |
| PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117414B1 true RO117414B1 (ro) | 2002-03-29 |
Family
ID=26850651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01110A RO117414B1 (ro) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5676930A (ro) |
| EP (1) | EP0673240B1 (ro) |
| JP (1) | JP3009924B2 (ro) |
| KR (1) | KR100312357B1 (ro) |
| AT (1) | ATE177941T1 (ro) |
| AU (2) | AU680227B2 (ro) |
| BG (1) | BG62382B1 (ro) |
| BR (1) | BR9307627A (ro) |
| CA (1) | CA2151383C (ro) |
| CZ (1) | CZ284203B6 (ro) |
| DE (1) | DE69324161T2 (ro) |
| DK (1) | DK0673240T3 (ro) |
| ES (1) | ES2129117T3 (ro) |
| FI (1) | FI114283B (ro) |
| GB (1) | GB2288978B (ro) |
| GR (1) | GR3030529T3 (ro) |
| HU (1) | HU221163B1 (ro) |
| LV (1) | LV10911B (ro) |
| NO (1) | NO311487B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ259192A (ro) |
| PL (1) | PL177078B1 (ro) |
| RO (1) | RO117414B1 (ro) |
| RU (1) | RU2126248C1 (ro) |
| SG (1) | SG52459A1 (ro) |
| SK (1) | SK280911B6 (ro) |
| UA (1) | UA27143C2 (ro) |
| WO (2) | WO1994013262A1 (ro) |
Families Citing this family (137)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK280911B6 (sk) * | 1992-12-09 | 2000-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutický prostriedok |
| WO1996022081A1 (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-25 | Omega Pharmaceutical, Incorporated | Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof |
| US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| AP791A (en) * | 1995-04-14 | 1999-12-17 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose inhaler for albuterol. |
| IL122752A (en) | 1995-06-27 | 2001-07-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Stable preparations for creating propellant-free sprays |
| DE19528145A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| US20030215396A1 (en) | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
| EP0954283B1 (en) | 1996-12-30 | 2007-03-21 | Battelle Memorial Institute | Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation |
| CZ296966B6 (cs) * | 1997-02-24 | 2006-08-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Farmaceutický prostredek |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US6630140B1 (en) * | 1998-03-10 | 2003-10-07 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treatment of asthma |
| CN1161104C (zh) * | 1998-06-18 | 2004-08-11 | 贝林格尔·英格海姆药物公司 | 有二种或多种活性物质的气溶胶药物制剂 |
| US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| AU7026800A (en) | 1999-09-11 | 2001-04-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| ES2238334T3 (es) * | 1999-12-24 | 2005-09-01 | Glaxo Group Limited | Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| JP5392880B2 (ja) | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| CN100519558C (zh) * | 2000-10-12 | 2009-07-29 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途 |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| DE10063957A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US6620438B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US6455028B1 (en) | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
| AU2002303425A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| ES2222294T3 (es) | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| HU226527B1 (hu) | 2001-09-18 | 2009-03-30 | Nycomed Danmark Aps | Készítmények nátha kezelésére |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US8084461B2 (en) | 2001-10-26 | 2011-12-27 | Dey, L.P. | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| AU3297402A (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Dey, L.P. | An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| EP1441709A1 (en) * | 2001-10-26 | 2004-08-04 | Dey L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| DE10161368A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-07-10 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen |
| DE60231428D1 (de) | 2001-12-21 | 2009-04-16 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einem funktionalisierten polyethylenglykol-hilfsstoff |
| DE60228615D1 (de) | 2001-12-21 | 2008-10-09 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung |
| AU2002361850A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-30 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes |
| EP3384931B1 (en) * | 2002-03-01 | 2019-07-24 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Formoterol superfine formulation |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7238661B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Agennix, Inc. | Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders |
| AU2003276837B2 (en) * | 2002-06-12 | 2006-07-20 | Epigenesis Pharmaceuticals, Llc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| MXPA05006383A (es) * | 2002-12-16 | 2005-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulaciones de soluciones de hidrofluorocarburo que contienen tiotropio. |
| WO2004084858A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants |
| EP1915985A1 (en) * | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| US7273603B2 (en) | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| AR041873A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-06-01 | Pablo Cassara Srl Lab | Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| KR20070000476A (ko) * | 2004-02-27 | 2007-01-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| NZ552869A (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-25 | Boehringer Ingelheim Int | Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea as a propellant, an ipratropium or tiotropium salt and a small amount of free water to stabilise the composition |
| GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
| CA2594127C (en) * | 2005-02-25 | 2013-10-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
| EP1879571A1 (de) * | 2005-04-23 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
| BRPI0609295A2 (pt) | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
| CN101208316B (zh) * | 2005-08-15 | 2012-05-09 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备β-模拟物的方法 |
| RU2457832C2 (ru) * | 2005-09-25 | 2012-08-10 | Сипла Лимитед | Состав на основе тровентола |
| US20070088030A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Barbara Niklaus-Humke | Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| DE102006023770A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation |
| WO2008008494A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Accentia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating mucosal inflammation |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| KR20120109504A (ko) | 2009-11-17 | 2012-10-08 | 시플라 리미티드 | 흡입 용액 |
| EA026241B1 (ru) | 2009-11-25 | 2017-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Распылитель |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
| WO2011076842A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol formulation for copd |
| UA113832C2 (xx) * | 2009-12-23 | 2017-03-27 | Комбінаційна терапія для хозл | |
| WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| US20120204871A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Julio Cesar Vega | Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| GB201200504D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-22 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhaler |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| EP2819669B1 (de) * | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| RU2496477C1 (ru) * | 2012-09-20 | 2013-10-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Раствор ипратропия бромида |
| RU2519653C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
| RU2536253C1 (ru) * | 2013-10-09 | 2014-12-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания |
| KR20160101928A (ko) | 2013-11-22 | 2016-08-26 | 테바 브랜디드 파마슈티컬 프로덕츠 알앤디, 인코포레이티드 | 흡입 약제 |
| DK2897588T3 (da) * | 2013-11-22 | 2019-08-12 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc | Inhalerbart lægemiddel |
| EA035261B1 (ru) | 2014-05-07 | 2020-05-21 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Небулайзер и контейнер |
| HUE055604T2 (hu) | 2014-05-07 | 2021-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Porlasztó |
| AU2015257878B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2577289C1 (ru) * | 2015-03-26 | 2016-03-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания |
| EP3515451B2 (en) * | 2016-09-19 | 2023-10-04 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition |
| ES2904823T3 (es) * | 2016-09-19 | 2022-04-06 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio |
| EP3569221A1 (en) * | 2018-05-17 | 2019-11-20 | Notoxins IP B.V. | Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis |
| WO2020070620A2 (en) * | 2018-10-01 | 2020-04-09 | 3M Innovative Properties Company | Formulation and aerosol canisters, inhalers, and the like containing the formulation |
| WO2020152548A1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable aerosol inhalation compositions of formoterol |
| GB2584686A (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-16 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Methods |
| CN111297835B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-11-25 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法 |
| IL301617A (en) * | 2020-10-09 | 2023-05-01 | Chiesi Farm Spa | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
| US12502489B1 (en) * | 2024-09-14 | 2025-12-23 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Metered dose inhaler for ipratropium bromide solution |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE555319A (ro) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
| ZA815698B (en) * | 1980-08-28 | 1983-04-27 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| ZA924164B (en) * | 1991-06-10 | 1993-02-24 | Schering Corp | Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations |
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| SK280911B6 (sk) * | 1992-12-09 | 2000-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutický prostriedok |
| US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
-
1993
- 1993-12-06 SK SK760-95A patent/SK280911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 CA CA002151383A patent/CA2151383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 RO RO95-01110A patent/RO117414B1/ro unknown
- 1993-12-06 UA UA95073157A patent/UA27143C2/uk unknown
- 1993-12-06 DE DE69324161T patent/DE69324161T2/de not_active Revoked
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011801 patent/WO1994013262A1/en not_active Ceased
- 1993-12-06 BR BR9307627A patent/BR9307627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 RU RU95117235A patent/RU2126248C1/ru active
- 1993-12-06 NZ NZ259192A patent/NZ259192A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 GB GB9511669A patent/GB2288978B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 AU AU57405/94A patent/AU680227B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 AT AT94903467T patent/ATE177941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 ES ES94903467T patent/ES2129117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 JP JP6514292A patent/JP3009924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 DK DK94903467T patent/DK0673240T3/da active
- 1993-12-06 EP EP94903467A patent/EP0673240B1/en not_active Revoked
- 1993-12-06 AU AU60486/94A patent/AU6048694A/en not_active Withdrawn
- 1993-12-06 PL PL93309333A patent/PL177078B1/pl unknown
- 1993-12-06 KR KR1019950702333A patent/KR100312357B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 SG SG1996004813A patent/SG52459A1/en unknown
- 1993-12-06 CZ CZ951490A patent/CZ284203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 HU HU9501663A patent/HU221163B1/hu unknown
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011856 patent/WO1994013263A1/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,060 patent/US5676930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 NO NO19952269A patent/NO311487B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 LV LVP-95-163A patent/LV10911B/en unknown
- 1995-06-09 FI FI952842A patent/FI114283B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-29 BG BG99760A patent/BG62382B1/bg unknown
-
1997
- 1997-04-14 US US08/843,180 patent/US5955058A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-03 US US09/303,610 patent/US6045778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 GR GR990401605T patent/GR3030529T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO117414B1 (ro) | Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie | |
| ES2314408T3 (es) | Formulaciones de hfc en solucion que contienen un anticolinergico. | |
| ES2077971T5 (es) | Formulaciones medicinales en aerosol que comprenden salbutamol. | |
| CN1213732C (zh) | 用于加压计量吸入器的稳定药用溶液制剂 | |
| JP3323199B2 (ja) | クロロフルオロカーボン不含エアゾール製剤 | |
| ES2391563T5 (es) | Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor | |
| CN1069191C (zh) | 使用聚氧乙烯丙三基油酸酯类的压气包装 | |
| JP2006510680A (ja) | チオトロピウムを含有するｈｆｃ溶液調合物 | |
| CN1054282C (zh) | 稳定的药物气雾剂溶液制剂 | |
| HK1011620B (en) | Stabilized medicinal aerosol solution formulations | |
| HK1085922A (en) | Tiotropium containing hfc solution formulations |