BG64667B1 - Дозирани форми за лечение на полова дисфункция при индивиди от женски пол - Google Patents
Дозирани форми за лечение на полова дисфункция при индивиди от женски пол Download PDFInfo
- Publication number
- BG64667B1 BG64667B1 BG104715A BG10471500A BG64667B1 BG 64667 B1 BG64667 B1 BG 64667B1 BG 104715 A BG104715 A BG 104715A BG 10471500 A BG10471500 A BG 10471500A BG 64667 B1 BG64667 B1 BG 64667B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- apomorphine
- dosage form
- use according
- sublingual
- acid addition
- Prior art date
Links
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims abstract description 76
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 18
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 11
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 7
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 3
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- YHBIGBYIUMCLJS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound FC1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 YHBIGBYIUMCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N Difenidol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005058 diphenidol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001257 erectogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- RUPOLIZWSDDWNJ-UHFFFAOYSA-N oxypendyl Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=NC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RUPOLIZWSDDWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005217 oxypendyl Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Лечението на половата дисфункция при жени се провежда чрез сублингвално приложение на апоморфинови дозирани форми. Апоморфинът повишава нервно стимулирания клиторен интракавернозен кръвоток и вагиналния стенен кръвоток, с което се засилва клиторната ерекция и вагиналната хиперемия. Плазмената концентрация на апоморфин се поддържа не по-висока от около 5,5 ng/ml.
Description
(54) ДОЗИРАНИ ФОРМИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПОЛОВАДИСФУНКЦИЯ ПРИ ИНДИВИДИ ОТЖЕНскипол
Област на техниката
Изобретението се отнася до дозирани форми и използване на апоморфин или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за облекчаване на сексуалната дисфункция при индивиди от женски пол.
Предшестващо състояние на техниката
Апоморфинът е селективен агонист на допаминов рецептор, който се използва широко като еметично средство, седатив, антипаркинсоново средство и средство, изменящо поведението. Последни проучвания и клинични изследвания показват, че при индивиди от мъжки пол апоморфинът има еректогенен ефект, който се проявява чрез пенисна ерекция. Влиянието на апоморфина върху половата функция при индивиди от женски пол не е изследвано преди това.
При индивиди от женски пол също се среща полова дисфункция, която се засилва с възрастта и е свързана с наличието на съдови рискови фактори и с началото на менопаузата. Предполага се, че някои от васкуларните и мускулни механизми, които допринасят за пенисна ерекция при мъжки индивиди, са подобни на васкулогенни фактори в половата реакция (чувствителност) при индивидите от женски пол. Известно е, че при жените половото възбуждане е придружено от артериален прилив, който изпълва с кръв вагината и подобрява вагиналното смазване и че мускулите в перинеума вземат участие в достигането на клиторна ерекция.
При индивидите от женски пол полова дисфункция може да се появи поради органични и психогенни причини или поради комбинация от тях. Половата дисфункция при индивиди от женски пол включва невъзможност да постигнат или да поддържат вагинални реакции на смазване-набъбване при полово възбуждане до завършване на половата активност. Известно е, че органичната полова дисфункция при индивиди от женски пол е свързана до известна степен с васкулогенно влошаване, дължащо се на недостатъчен кръвоток, недостатъчен прилив на кръв във вагината (недостатъчна хиперемия) и недостатъчна клиторна ерекция.
Половата дисфункция при индивиди от женски пол не е изследвана така обстойно, както поло вата дисфункция при мъжките индивиди. Това отчасти се дължи на трудността да се намерят женски индивиди-доброволци като пациенти и на историческото убеждение, че половата дисфункция при женските индивиди е свързана с оргазъма (забавен или липса на такъв) или с либидото и оттук липсва подходящ животински модел.
Добре доказано е използването на новозеландски бели мъжки зайци като животински модели за импотентност. Напоследък изследванията показват, че новозеландски бели женски зайци са също подходящи, сравнително евтини, животински модели за изследване на съдовата (васкуларната) патология при полова дисфункция при женски индивиди и е доказано, че вагиналната хиперемия и клиторната ерекция зависят от прилива на кръв. Виж, например, Park et al. “Васкулогенна полова дисфункция при индивиди от женски пол: хемодинамична основа за вагинална хиперемична недостатъчност и клиторна еректилна недостатъчност”, “International Journal of Impotence Research, 9, (1), 27-37 (март 1997).
При медикаментозно регулиране на васкулогенна полова дисфункция женските пациенти се нуждаят от редуциране на дискомфорта или дисфункцията им при полово функциониране. За овладяване на психогенна полова дисфункция може да се приложи и психологична полова терапия, за да се помогне на болната.
По-рано е доказано, че апоморфинът има много ниска орална биологична наличност. Виж, например, Baldessarini et al., Gessa et al., (и други), Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1,219-228, Raven Press, N.Y. (1981).
В последно време изследвания върху мъжки индивиди показват, че може да се използва перорално прилагане на апоморфин за индуциране на ерекция у психогенен пациент от мъжки пол, доколкото апоморфиновата доза, необходима да се достигне значима еректилна реакция не е съпроводена с гадене и повръщане или други сериозни нежелани странични ефекти, такива като артериална хипотензия, прилив на кръв в лицето и потене. US 5,624,677 на EI-Rashidy et al. и Heaton et al., Urology, 45,200206 (1995). Специфичните механизми, чрез които действа апоморфинът, за да предизвика еректилна реакция у болен човек, не са разбрани още, но се допуска, че действат централно посредством стимулиране на допаминов рецептор в средната предзрителна област на мозъка.
Сега е установено, че някои системи с контролирано освобождаване на апоморфин могат да послужат на практика за терапевтично използване при облекчаване на полова дисфункция при хора от женски пол (жени) като редуцират вероятността от нежелани странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до използване на апоморфин или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаване на сублингвална фармацевтично дозирана форма за стимулиране на допаминови рецептори в областта на средния мозък на жени за облекчаване на сексуалната им дисфункция и за предизвикване на клиторен еректогенезис и вагинална хиперемия в количество, което е достатъчно да увеличи вътреклиторния кръвоток и вагиналния стенен кръвоток, но е по-малко от количеството, предизвикващо осезаемо гадене.
С прилагането на апоморфин се усилва нервно стимулираният клиторен интракарвенозен кръвоток и вагиналния стенен кръвоток, всеки от които е свързан съответно с усилване на клиторната ерекция и вагиналната хиперемия при индивиди от женски пол.
Една сублингвална (подезична) апоморфинова дозирана форма, която обикновено съд ържа около от 2 до 12 mg, за предпочитане от около 2 до 8 mg апоморфин, е ефективна да осигури полово предразположение у жени, без да предизвика чувствително гадене или други нежелани странични ефекти. Сублингвално прилагане е ефикасно за предпочитане от около 5 до около 20 min преди половата активност. Плазмената концентрация на апоморфина се поддържа не по-висока от около 5.5 ng/ml, за предпочитане от около 0.3 до около 4 ng/ml и още по-добре от около 1 до около 2 ng/ml, за да поддържа циркулационно серумно ниво на апоморфин и тъканно ниво на апоморфин в средния мозък по време на половата активност, достатъчна, за да продължи вагиналния прилив на кръв (вагинална хиперемия), свързаните с него смазване и клиторна ерекция по време на коитуса (половия акт), но по-малко от количеството, което предизвиква чувствително гадене.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 показва хистограма, представляваща влиянието на апоморфин върху клиторен кръвоток при женски заек в ml/min/100 g тъкан преди и след нервна стимулация, като са използвани плацебо и следните интравенозни количества апоморфин:
0.05,0.1,0.2,0.3 и 0.4 mg/kg телесно тегло;
Фигура 2 е хистограма, представяща влиянието на апоморфин върху вагиналния стенен кръвоток при женски заек в ml/min/100 g тъкан преди и след нервна стимулация, като са използвани плацебо и следните интравенозни количества апоморфин: 0.05,0.1,0.2,0.3 и 0.4 mg/kg телесно тегло; и
Фигура 3 е графика, представяща влиянието на интравенозен апоморфин върху системното (диастолично и систолично) артериално налягане у женски заек.
Подробно описание на предпочитани изпълнения
Апоморфинът може да се представи със следващата формула
и съществува в свободна основна форма или като присъединителна с киселина сол. За целите на изобретението се предпочита апоморфин хидрохлорид; но могат да се използват и други фармакологично приемливи негови остатъци. Терминът “апоморфин”, както е използван тук, включва свободната основна форма на това съединение, както и негови фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли. Освен хидрохлоридната сол, други приемливи присъединителни с киселина соли са: хидробромидът, хидройодидът, бисулфатьт, фосфатът, киселият фосфат, лактатът, цитратьт, тартаратьт, салицилатьт, малеатьт, пгюконатьт и други подобни.
Апоморфинът е агонист на допаминов рецептор, който има утвърдено използване като еметично средство, когато се прилага субкутанно в доза от 5 mg. За целите на настоящото изобретение апоморфин или подобно действащ агонист на допаминов рецептор се прилага в количество, което е достатъчно да стимулира клетки в областта на средния мозък на болен, но с минимални странични ефекти. Допуска се, че тази клетъчна стимулация е част от стимулираща каскада, която е възможно да включва невротрансмисия със серотонин и окситоцин.
От изследвания на мъжки индивиди е известно, че допаминовите рецептори в областта на средния мозък на пациента от мъжки пол могат да бъдат стимулирани до степен, достатъчна, за да се предизвика ерекция чрез сублингвално прилагане на апоморфин, така че да се поддържа плазмена концентрация на апоморфин не по-висока от около 5.5 ng/ml (5.5 ng/ml). 5
Фармакокинетиките на апоморфина са еднакви за индивиди от женски и мъжки пол, установено чрез изследвания на апоморфин хидрохлорид върху хора (болест на Паркинсон) и животни, както е съобщено в литературата. И така, началото и продължителността на ефекта от дадена доза апоморфин върху мъже, сравнени с животни, се отнасят и до женски индивиди.
Намерено е чрез изследвания на женски заек, че интравенозна доза апоморфин от около 100 pg/kg телесно тегло е оптимална за получаване на васкулогенен ефект върху нервно стимулирания вагинален и клиторен кръвоток. За жени тази доза съответства на оптимална доза от около 1/10 или 10 pg/kg телесно тегло. В сублингвални таблетни форми био20 логичната наличност на апоморфин е около 13% в сравнение със субкутанно приложения апоморфин хидрохлорид. Ако се приеме средно женско телесно тегло около 70 kg, дозата апоморфин, осигуряваща чувствително полово предразположение, ще бъде около 76 pg/kg или таблетка около 5,3 mg. Следователно, доза в границите от около 2 до около 12 mg ще доведе до полово предразположение (т.е., клиторен еректогенезис и вагинална хиперемия след полова 10 стимулация) при жени.
Сублингвалното приложение за предпочитане се осъществява за период от време в границите от около 2 до около 10 min или по-дълго, в още подобър вариант в границите от около 15 до около 20 15 min преди половата активност. Количеството апоморфин, приложен сублингвално, за този период от време е за предпочитане от около 25 pg/kg телесно тегло до около 80 pg/kg телесно тегло.
Предпочитаните сублингвални дозирани форми са илюстрирани по-долу в таблица 1.
ТАБЛИЦА I
150 милиграмови сублингвални таблетки, съдържащи апоморфин хидрохлорид
З-mq таблетка
| апоморфин хидрохлорид | 2.00 тегл.% |
| манитол | 66.67 тегл.% |
| аскорбинова киселина | 3.33 тегл.% |
| лимонена киселина | 2.00 тегл.% |
| Avicel PH 102 | 15.00 тегл.% |
| Methocel Е4М | 10.00 тегл.% |
| аспартам | 0.67 тегл.% |
| магнезиев стеарат | 0.33 тегл.% |
4-та таблетка
| апоморфин хидрохлорид | 2.66 тегл.% |
| манитол | 66.00 тегл.% |
| аскорбинова киселина | 3.33 тегл.% |
| лимонена киселина | 2.00 тегл.% |
| Avicel PH 102 | 15.00 тегл.% |
| Methocel Е4М | 10.00 тегл.% |
| аспартам | 0.67 тегл.% |
| магнезиев стеарат | 0.33 тегл.% |
5-ma таблетка
| апоморфин хидрохлорид | 3.33 тегл.% |
| манитол | 65.34 тегл.% |
| аскорбинова киселина | 3.33 тегл.% |
| лимонена киселина | 2.00 тегл.% |
| Avicel РН102 | 15.00 тегл.% |
| Methocel Е4М | 10.00 тегл.% |
| аспартам | 0.67 тегл.% |
| магнезиев стеарат | 0.33 тегл.% |
Ако е необходимо, и за да се улесни абсорбцията и оттук биологичната наличност, тук предвидените дозирани форми могат да съдържат също допълнително пълнители за таблетиране, β циклодекстрин или производно на β-циклодекстрин, такова като хидроксипропил-Р-циклодекстрин (HPBCD). Дозирани форми, съдържащи HPBCD, са дадени за илюстрация в таблици II и III, по-долу.
ТАБЛИЦА II Сублингвални таблетки, съдържащи апоморфин хидрохлорид и хидроксипропил-р-циклодекстрин та/таблетка
| апоморфин хидрохлорид | 4.0 |
| HPBCD | 5.0 |
| аскорбинова киселина | 10.0 |
| PEG8000 | 39.5 |
| манитол | 39.5 |
| аспартам | 2.0 |
| ОБЩО | 100.0 |
ТАБЛИЦА III
Сублингвални таблетки, съдържащи апоморфин хидрохлорид и β-циклодекстрин та/таблетка апоморфин хидрохлорид5.0 β-циклодекстрин20.0 аскорбинова киселина5.0 манитол68.9 магнезиев стеарат1.0
D&C Yellow 10 Aluminum
Lake0.1
ОБЩО100.0
В началото гаденето може да се избегне или да се забави чрез приемане на апоморфин с контролирана скорост на разтваряне, така че да се осигурят циркулационни серумни нива и тьканни нива в средния мозък на апоморфин, достатъчни за вати- 5 нална и клиторна хиперемия без да се предизвика гадене. Когато апоморфин се прилага във високи или в близки до сравнително високи концентрации от по-горе споменатия диапазон от дози, възможността от начало на гадене може да се редуцира чрез едновременно прилагане на ганглионарен агент (инхибитор на ганглионарна реакция), такъв като никотин сулфат или лобелин сулфат. За тази цел тегловното съотношение между апоморфина и ганглионарния агент е в границите от около 10 до към 1.
Други антиеметични средства, които могат да се използват заедно с апоморфин, са антидопаминергични средства като метоклопрамид и фено тиазините, като например, хлорпромазин, прохлорперазин, пипамазин, тиетилперазин, оксипендил хидрохлорид и други подобни. Подходящи са и серотониновите (5-хидрокситриптамин или 5-НТ) антагонисти, такива като домперидон, одансетрон (предлагат се на пазара като хидрохлоридната сол под наименованието Zofran®) и други подобни, хистаминовите антагонисти, като буклизин хидрохлорид, циклизин хидрохлорид, дименхидринат (Dramamine) и други, пара-симпатични депресанти като скополамин и други, както и други антиеметици, такива като метопимазин, триметобензамид, бензхинамин хидрохлорид, дифенидол хидрохлорид и други.
В таблица IV, по-долу са дадени като илюстрация дозирани форми, съдържащи никотин, и дозирани форми, съдържащи домперидон.
ТАБЛИЦА IV Сублингвални таблетки, съдържащи апоморфин хидрохлорид и антиометично сродство
| апоморфин хидрохлорид | 5.0 |
| β-циклодекстрин | 20.0 |
| аскорбинова киселина | 5.0 |
| манитол | 87.9 |
| магнезиев стеарат | 1.0 |
| никотин | 20.0 |
| D&C Yellow 10 Aluminum Lake | 0.1 |
| ОБЩО | 100.0 |
тд/таблеткз
| апоморфин хидрохлорид | 5.0 |
| β-циклодекстрин | 20.0 |
| аскорбинова киселина | 5.0 |
| манитол | 58.9 |
| магнезиев стеарат | 1.0 |
| домперидон | 10.0 |
| D&C Yellow 10 Aluminum | |
| Lake | 0.1 |
| ОБЩО | 100.0 |
Предпочитаните сублингвални дозирани форми се разтварят за период от време най-малко 2 min, но за предпочитане за по-малко от 10 min. Времето за разтваряне може да бъде по-дълго, въпреки, че ако се налага може да се поддържа плазмена концентрация на апоморфин толкова дълго, колкото е необходимо. Още по-добре е, ако времето за разтваряне във вода на използваните тук дозирани форми е от около 3 до около 5 min.
Следващите примери илюстрират васкулогенният ефект на апоморфин върху вагиналния и клиторния кръвоток при женски индивиди, като се използва животински модел от женски пол.
Методи
Новозеландски бели женски зайци (п = 6, около 3.5-4 kg) се анестизират чрез интравенозно прилагане на пентобарбитал. 20-ти калибър ангиокатетьр се поставя в дясната каротидна артерия за измерване на системно артериално налягане. Прави се коремен разрез по средната линия и се разрязва тазовото нервно разклонение към вагината и клитора. Провокира се нервна стимулация със субминиатюрен електрод Harvard, поставен около тазовото нервно разклонение към вагината и клитора и се свързва с (Grass SD-9 стимулатор. Измерват се клиторният интракавернозен кръвоток и този на вагиналната стена с лазерна сонда с поток на Доплер, която се поставя директно в клиторната кавернозна тъкан или във вагиналната стена и се свързва с лазерен разходомер на Доплер.
Записват се поотделно основното артериално кръвно налягане и клиторният и вагиналният кръвоток преди и след стимулацията на тазовото нервно разклонение към клитора и вагината. След това се прилага апоморфин през ушната вена в доза, предизвикваща реакция (0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg и 0.4 mg/kg). Записва се ефектът от прилагането на апоморфин върху артериалното кръвно налягане и клиторния и вагиналния кръвоток, поотделно, преди и след нервна стимулация.
Резултати
1. Влияние на апоморфин върху клиторния интракавернозен кръвоток.
Стимулацията на тазовото нервно разклонение към вагината и клитора предизвиква значително усилване на клиторния интракавернозен кръвоток. Интравенозното прилагане на апоморфин не засяга основния клиторен интракавернозен кръвоток. Интравенозното прилагане на апоморфин с концентрации от 0.05 до 0.2 mg/kg предизвиква зависещо от концентрацията повишение в индуцирания от нервна стимулация пик на клиторния интрака вернозен кръвоток, както е изобразено графично на фигура 1. По-специално, апоморфин с концентрация 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg и 0.3 mg/kg предизвиква статистически значимо повишение в индуцирания от нервна стимулация пик на клиторния интракавернозен кръвоток в сравнение с този, наблюдаван преди прилагането на апоморфин (фигура 1).
2. Влияние на апоморфина върху вагиналния стенен кръвоток.
Интравенозното прилагане на апоморфин не влияе върху основния вагинален стенен кръвоток. Апоморфин с концентрации 0.05 mg/kg и 0.2 mg/kg предизвиква в зависимост от концентрацията повишение в индуцирания от нервна стимулация пик на вагинален стенен кръвоток, както е изобразено на графиката на фигура 2. Интравенозното прилагане на 0.1 и 0.2 mg/kg апоморфин предизвиква статистически значимо повишение в индуцирания от нервна стимулация пик на вагинален стенен кръвоток в сравнение с наблюдавания преди прилагането на апоморфин (фигура 2).
Апоморфин е концентрация 0.4 mg/kg причинява страничен ефект върху индуцирания от нервна стимулация пик на вагинален стенен кръвоток.
3. Влияние на апоморфина върху системно артериално налягане
Влиянието на по-високи дози апоморфин върху диастоличното артериално налягане е показано на фигура 3. Интравенозното прилагане на апоморфин предизвиква, в зависимост от концентрацията, умерено понижение в диастоличното артериално налягане, но има минимален ефект върху систоличното артериално налягане.
Изводи
Интравенозното прилагане на апоморфин с концентрация 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg и 0.3 mg/kg предизвиква значително повишение в индуцирания от нервна стимулация пик на клиторния интракавернозен кръвоток. Интравенозното прилагане на апоморфин с концентрация 0.1 mg/kg и 0.2 mg/kg предизвиква значително усилване на вагиналния стенен кръвоток. Основният страничен ефект, забелязан при интравенозно прилагане на апоморфин, е умерено понижение в диастоличното кръвно налягане. Доза от около 0.1 mg/kg се счита оптимална.
Изследвания с този модел на женски заек показват, че хемодинамичните механизми на клиторна ерекция и вагинална хиперемия зависят от релаксацията на клиторния кавернозен и вагиналния стенен гладък мускул. Освен това е известно, че при жените вазоконгестията на вагината води до смазване на вагината и набъбване на външните гениталии по време на полово възбуждане. Следователно, усилването на клиторния кръвоток с апоморфин при женски заек се преценява като показателно за подобряване на клиторната ерекция, а усилването на вагиналния кръвоток с апоморфин се преценява като показателно за подобрено вагинално смазване и нарастване на вагиналната хиперемия при жени.
Известно е, че граничните стойности на дозите от апоморфин хидрохлорид зависят от вида на индивида. При хора ефективната доза, в сравнение с тази при животните, е около 1/10. Оптимална доза от около 0.1 mg/kg, приложена интравенозно, въз основа на изследването с женски заек, ще съответства на ефективна доза от около 0.01 mg/kg при жени. Тъй като е известно, че сублингвалното приложение на апоморфин осигурява около 13% биологична наличност в сравнение със субкутанното приложение на апоморфин, то доза от около 76 mg/kg или 5.3 mg таблетка за жена с тегло 70 kg ще доведе до значително полово предразположение (клиторен еректогенезис и вагинална хиперемия при полова стимулация). Следователно, доза в границите от около 2 до около 12 mg, за предпочитане от около 2 до около 8 mg и още по-добре от около 4 до около 6 mg е достатъчна, за да провокира полово предразположение при жени, без да предизвиква осезаемо гадене.
Горният коментар и изложените изследвания имат за цел да илюстрират изобретението, без да го ограничават. Възможни са и други варианти в духа и обхвата на изобретението, които специалистът лесно може да си представи.
Claims (16)
- Патентни претенции1. Използване на апоморфин или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаването на сублингвална фармацевтично дозирана форма за стимулиране на допаминови рецептори в областта на средния мозък на жени за облекчаване на сексуалната им дисфункция и за предизвикване на клиторен еректогенезис и вагинална хиперемия в количество, което е достатъчно, за да увеличи вътрекпиторния кръвоток и вагиналния стенен кръвоток, но е по-малко от количеството, предизвикващо осезаемо гадене.
- 2. Използване съгласно претенция 1, при което количеството на апоморфин или негова присъединителна с киселина сол в дозираната форма е в границите от около 25 до около 80 pg за килограм телесно тегло.
- 3. Използване съгласно претенция 1, при кое то дозираната форма съдържа около 2 до 12 mg апоморфин или негова присъединителна с киселина сол.
- 4. Използване съгласно претенция 1, при което дозираната форма съдържа апоморфин или негова присъединителна с киселина сол в достатъчно количество, за да поддържа плазмена концентрация от не повече от около 5.5 ng за милилитър плазма през време на сексуалната активност.
- 5. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, при което дозиращата форма съдържа апоморфин или негова присъединителна с киселина сол в достатъчно количество, за да поддържа плазмена концентрация в границите от около 0.3 до около 4 ng за милилитър плазма през време на сексуалната активност.
- 6. Използване съгласно претенция 5, при което дозираната форма съдържа апоморфин или негова присъединителна с киселина сол в достатъчно количество, за да поддържа плазмена концентрация в границите от около 1 до около 2 ng за милилитър плазма през време на сексуалната активност.
- 7. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, при което присъединителната с киселина сол е апоморфин хидрохлорид.
- 8. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, при което дозираната форма включва βциклодекстрин или β-циклодекстриново производно.
- 9. Използване съгласно претенция 8, при което β-циклодекстриновото производно е хидроксипропил-З-циклодекстрин.
- 10. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, при което дозираната форма включва манитол и аскорбинова киселина.
- 11. Сублингвална дозирана форма, приложима за облекчаване на сексуална дисфункция при жени, съдържаща апоморфин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 12. Сублингвална дозирана форма съгласно претенция 11, при което в сублингвалната дозирана форма се съдържат около 2 до 12 mg апоморфин или негова присъединителна с киселина сол.
- 13. Сублингвална дозирана форма съгласно всяка от претенциите 11 и 12, при което апоморфинът е под формата на хидрохлоридна сол.
- 14. Сублингвална дозирана форма съгласно всяка от претенциите от 11 до 13, при което сублингвалната дозирана форма съдържа също β-циклодекстрин или β-циклодекстриново производно.
- 15. Сублингвална дозирана форма съгласно претенция 14, при което β-циклодекстринът е хидроксипропил^-циклодекстрин.
- 16. Сублингвална дозирана форма съгласно всяка от претенциите от 11 до 15, при което сублинг валната дозирана форма съдържа манитол и аскорбинова киселина като таблетьчни пълнители.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/016,252 US5945117A (en) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Treatment of female sexual dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104715A BG104715A (bg) | 2001-02-28 |
| BG64667B1 true BG64667B1 (bg) | 2005-11-30 |
Family
ID=21776169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104715A BG64667B1 (bg) | 1998-01-30 | 2000-08-28 | Дозирани форми за лечение на полова дисфункция при индивиди от женски пол |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5945117A (bg) |
| EP (1) | EP1056419A4 (bg) |
| JP (1) | JP2002501875A (bg) |
| KR (1) | KR20010040477A (bg) |
| CN (1) | CN1250221C (bg) |
| AR (1) | AR017976A1 (bg) |
| AU (1) | AU752928B2 (bg) |
| BG (1) | BG64667B1 (bg) |
| BR (1) | BR9908038A (bg) |
| CA (1) | CA2322289A1 (bg) |
| CO (1) | CO4970819A1 (bg) |
| CR (1) | CR5959A (bg) |
| DZ (1) | DZ2714A1 (bg) |
| GC (1) | GC0000096A (bg) |
| GT (1) | GT199900013A (bg) |
| HK (1) | HK1040901B (bg) |
| HN (1) | HN1999000015A (bg) |
| HU (1) | HUP0101268A3 (bg) |
| IL (2) | IL137569A0 (bg) |
| JO (1) | JO2085B1 (bg) |
| MA (1) | MA26600A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA00007447A (bg) |
| NO (1) | NO319821B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ506597A (bg) |
| PA (1) | PA8467801A1 (bg) |
| PE (1) | PE20000240A1 (bg) |
| PL (1) | PL194350B1 (bg) |
| SK (1) | SK11362000A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN99008A1 (bg) |
| TR (1) | TR200002220T2 (bg) |
| TW (1) | TW550069B (bg) |
| UY (1) | UY25374A1 (bg) |
| WO (1) | WO1999038467A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA99686B (bg) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020165122A1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-11-07 | Heaton Jeremy P. W. | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US6395744B1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| AU2003204720B2 (en) * | 1998-05-29 | 2006-06-29 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| EP1089736A2 (en) * | 1998-06-22 | 2001-04-11 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20050245494A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-11-03 | 40 J's Llc | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction |
| US20050020547A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-01-27 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| KR20030036157A (ko) * | 2000-04-07 | 2003-05-09 | 탭 파마슈티칼 프로덕츠 인코포레이티드 | 아포모르핀 유도체 및 이의 사용 방법 |
| AU6124401A (en) * | 2000-05-09 | 2001-11-20 | Nitromed Inc | Infrared thermography and methods of use |
| ATE369868T1 (de) * | 2000-06-27 | 2007-09-15 | Qualilife Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung der weiblichen sexuellen reaktion |
| US7223406B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| US6852323B2 (en) | 2000-07-21 | 2005-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| IL155667A0 (en) | 2000-11-15 | 2003-11-23 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine |
| AU2689502A (en) * | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Abbott Lab | The use of selective dopamine d4 receptor agonists for treating sexual dysfunction |
| CA2435546A1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Alice C. Martino | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
| JP2005526790A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-09-08 | ミシェル ホリック | アポモルフィンおよび類縁体の配糖体およびオルトエステル配糖体誘導体、ならびにそれらの使用方法 |
| US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0221711D0 (en) * | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
| US20040138291A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-07-15 | Adams Michael A. | Treatment of sexual dysfunction |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US20060178394A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-08-10 | Staniforth John N | Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
| DE10338174A1 (de) * | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| AP2006003771A0 (en) * | 2004-04-30 | 2006-10-31 | Warner Lambert Co | Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders |
| WO2006100588A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| JP2008533192A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | オキシトシンアンタゴニストとしての置換されたトリアゾール誘導体 |
| WO2006105615A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Ozpharma Pty Ltd | Buccal delivery system |
| WO2007017752A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| WO2007110868A2 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| US7800094B2 (en) * | 2007-06-11 | 2010-09-21 | Macronix International Co., Ltd. | Resistance memory with tungsten compound and manufacturing |
| PT2952191T (pt) | 2009-06-12 | 2018-11-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Apomorfina sublingual |
| US20130210867A1 (en) * | 2010-04-15 | 2013-08-15 | Life Science Enhancement Corporation | Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction |
| EP2651357B1 (en) | 2010-12-16 | 2020-04-01 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films |
| WO2012140642A1 (en) | 2011-04-10 | 2012-10-18 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| EP2545905A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
| CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| JPH07506823A (ja) * | 1992-05-18 | 1995-07-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 記憶障害，性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療のためのインドロン誘導体の使用 |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| ATE312609T1 (de) * | 1994-04-22 | 2005-12-15 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale zusammensetzung enthaltend apomorphine zur diagnose der funktionellen impotenz |
| US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
| US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-01-30 US US09/016,252 patent/US5945117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-21 TN TNTNSN99008A patent/TNSN99008A1/fr unknown
- 1999-01-28 SK SK1136-2000A patent/SK11362000A3/sk unknown
- 1999-01-28 TR TR2000/02220T patent/TR200002220T2/xx unknown
- 1999-01-28 NZ NZ506597A patent/NZ506597A/en unknown
- 1999-01-28 ZA ZA9900686A patent/ZA99686B/xx unknown
- 1999-01-28 JP JP2000529203A patent/JP2002501875A/ja not_active Withdrawn
- 1999-01-28 CA CA002322289A patent/CA2322289A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-28 AU AU25644/99A patent/AU752928B2/en not_active Ceased
- 1999-01-28 KR KR1020007008333A patent/KR20010040477A/ko not_active Ceased
- 1999-01-28 WO PCT/US1999/001776 patent/WO1999038467A1/en not_active Ceased
- 1999-01-28 JO JO19992085A patent/JO2085B1/en active
- 1999-01-28 EP EP99905497A patent/EP1056419A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-28 CR CR5959A patent/CR5959A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 HK HK02101988.0A patent/HK1040901B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 BR BR9908038-9A patent/BR9908038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 HU HU0101268A patent/HUP0101268A3/hu unknown
- 1999-01-28 PL PL99342062A patent/PL194350B1/pl unknown
- 1999-01-28 IL IL13756999A patent/IL137569A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-28 MX MXPA00007447A patent/MXPA00007447A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 HN HN1999000015A patent/HN1999000015A/es unknown
- 1999-01-28 CN CNB998044423A patent/CN1250221C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 TW TW088101384A patent/TW550069B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 PA PA19998467801A patent/PA8467801A1/es unknown
- 1999-01-29 UY UY25374A patent/UY25374A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 CO CO99005067A patent/CO4970819A1/es unknown
- 1999-01-29 MA MA25442A patent/MA26600A1/fr unknown
- 1999-01-29 PE PE1999000067A patent/PE20000240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 AR ARP990100389A patent/AR017976A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-30 DZ DZ990015A patent/DZ2714A1/xx active
- 1999-01-31 GC GCP199973 patent/GC0000096A/xx active
- 1999-07-02 US US09/345,009 patent/US6193992B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 NO NO20003845A patent/NO319821B1/no unknown
- 2000-07-27 IL IL137569A patent/IL137569A/en unknown
- 2000-08-28 BG BG104715A patent/BG64667B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-20 GT GT199900013A patent/GT199900013A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5945117A (en) | Treatment of female sexual dysfunction | |
| EP0758895B1 (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
| ES2244418T3 (es) | Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
| US6121276A (en) | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction | |
| US6566368B2 (en) | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction | |
| CZ20002755A3 (cs) | Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce | |
| HK1014239B (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
| HK1025742B (en) | Sublingual composition containing apomorphine for diagnosing functional impotence | |
| MXPA01006105A (es) | Uso de apomorfina en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la disfuncion erectil organica en los hombres |