PL194350B1 - Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety - Google Patents
Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobietyInfo
- Publication number
- PL194350B1 PL194350B1 PL99342062A PL34206299A PL194350B1 PL 194350 B1 PL194350 B1 PL 194350B1 PL 99342062 A PL99342062 A PL 99342062A PL 34206299 A PL34206299 A PL 34206299A PL 194350 B1 PL194350 B1 PL 194350B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- apomorphine
- dosage form
- acid addition
- addition salt
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 title 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 title 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims abstract description 86
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 34
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 22
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 18
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 16
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 11
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 10
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 6
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GRZMOSSVIPFGFF-GNJLJDPWSA-N 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-1-methylpiperidin-2-yl]-1-phenylethanone;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1.C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 GRZMOSSVIPFGFF-GNJLJDPWSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N Difenidol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N buclizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001676 buclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001677 cyclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N cyclizine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960005058 diphenidol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940099182 dramamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- -1 e.g. Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001257 erectogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania podj ezykowych postaci dawkowania do stymulowania receptorów dopaminergicz- nych w regionie sródmózgowym u kobiety, w celu lagodzenia zaburze n seksualnych u kobiety i wy- wo lywania erekcji lechtaczki oraz przekrwienia pochwy, w ilo sci wystarczaj acej do zwi ekszenia prze- p lywu krwi wewn atrz lechtaczkowego i w scianach pochwy, lecz mniejszej ni z ilosc wywo luj aca istot- ne nudno sci. 11. Kompozycja farmaceutyczna, w podj ezykowej postaci dawkowania, do lagodzenia zabu- rze n seksualnych u kobiety, zawieraj aca czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne substan- cje pomocnicze, znamienna tym, ze jako czynnik aktywny zawiera apomorfin e lub jej farmaceutycz- nie dopuszczaln a sól addycyjn a z kwasem w ilo sci, która jest wystarczaj aca do zwi ekszenia prze- p lywu krwi wewn atrz lechtaczkowego i w scianach pochwy podczas stymulacji kobiety, lecz mniejsza ni z ilo sc wywo luj aca istotne nudno sci, a pozosta lymi sk ladnikami kompozycji s a zaróbki oraz ß-cyklo- dekstryna lub pochodna ß-cyklodekstryny. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety.
Apomorfina jest wybiórczym agonistą receptora dopaminergicznego, która jest szeroko stosowana jako czynnik wymiotny, uspakajający, czynnik przeciwparkinsonowski i czynnik wpływający na zmianę zachowania. Ostatnie badania naukowe i badania kliniczne wykazały, że u mężczyzn apomorfina ma działanie erektogenne, manifestujące się erekcją członka. Działanie apomorfiny na czynności seksualne u kobiet nie było przedmiotem badań.
U kobiet również występują zaburzenia seksualne nasilające się wraz z wiekiem, które są zwią zane z występowaniem naczyniowych czynników ryzyka i początkiem menopauzy. Uważa się, że niektóre mechanizmy naczyniowe i mięśniowe odpowiedzialne za erekcję członka u mężczyzn są podobne jak czynniki naczyniowe w odpowiedzi żeńskich narządów płciowych. Wiadomo, że u kobiet, pobudzeniu seksualnemu towarzyszy napływ tętniczy, który powoduje przekrwienie pochwy i jej zwiększone nawilżanie, i wiadomo też, że mięśnie krocza doprowadzają do osiągnięcia erekcji łechtaczki.
U kobiet zaburzenia funkcji seksualnej są wywoł ywane przez przyczyny organiczne i psychogenne albo przez kombinację powyższych. Zaburzenia funkcji seksualnej u kobiet obejmują niemożność uzyskania albo utrzymania odpowiedzi nawilżająco-obrzękowej pochwy w trakcie podniecenia seksualnego aż do zakończenia aktywności seksualnej. Wiadomo, że zaburzenia funkcji seksualnej u kobiet o podłożu organicznym są związane częściowo z uszkodzeniem naczyniowym wywołującym niedostateczny napływ krwi, nieskuteczne przekrwienie pochwy i nieskuteczną erekcję łechtaczki.
Zaburzenie funkcji seksualnej u kobiet nie było badane tak intensywnie jak zaburzenie funkcji seksualnej u mężczyzn. Częściowo wynikało to z trudności z uzyskaniem kobiet ochotniczek i historycznemu przekonaniu, że zaburzenia funkcji seksualnej u kobiet są zależne od orgazmu (opóźnionego albo związanego z jego brakiem) albo od popędu płciowego i przez to nie ma odpowiedniego zwierzęcego modelu.
Dobrze znane jest wykorzystywanie samców królika New Zealand White jako zwierzęcego modelu impotencji. Ostatnie badania pokazują, że samice królika New Zealand White są również odpowiednie jako stosunkowo niedrogie modele zwierzęce do badania zaburzeń naczyniowych w przypadku zaburzeń seksualnych u kobiet oraz, że przekrwienie pochwy i erekcja łechtaczki zależy od napływu krwi. Patrz, np. Park i in., „Vasculogenic female dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency”, International Journal of Impotence Research, 9, (1), 27-37 (Marzec 1997).
W przypadku klinicznego prowadzenia przypadku naczyniowopochodnego zaburzenia funkcji seksualnej, pacjentka wymaga zmniejszenia dyskomfortu albo zmniejszenia zaburzeń czynności seksualnych. W przypadku klinicznego prowadzenia przypadku psychogennego zaburzenia funkcji seksualnej, wykorzystana może być również seksualna terapia psychologiczna.
Wcześniej wykazano, że apomorfina ma bardzo słabą biodostępność po podaniu doustnym. Patrz, na przykład Baldessarini i in., w Gessa i in., (red.), Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1, 219-228, Raven Press, N.Y. (1981).
Niedawno, badania u mężczyzn wykazały, że doustne podawanie apomorfiny można stosować do wywoływania erekcji u mężczyzn z zaburzeniami o pochodzeniu psychogennym, pod warunkiem, że dawce apomorfiny koniecznej do osiągnięcia znaczącej odpowiedzi erekcyjnej nie towarzyszą nudności i wymioty, albo inne poważne efekty niepożądane, takie jak niedociśnienie, uderzenia krwi do głowy i obfite pocenie się. Patrz, patent amerykański nr 5,624,677, El-Rashidy i in., oraz Heaton i in., Urology, 45, 200-206 (1995). Swoiste mechanizmy, za pomocą których apomorfina działa wywołując odpowiedź erekcyjną u pacjentów, nie są jeszcze całkowicie zrozumiałe, lecz uważa się, że apomorfina działa ośrodkowo przez stymulację receptora dopaminergicznego w regionie leżącym z przodu blaszki czworaczej mózgu.
Obecnie stwierdzono, że pewne układy kontrolowanego dostarczania apomorfiny mają praktyczne zastosowanie lecznicze w łagodzeniu zaburzeń seksualnych u kobiet, z jednoczesnym zmniejszaniem prawdopodobnych efektów ubocznych.
PL 194 350 B1
Podawanie apomorfiny zwiększa łechtaczkowy przepływ krwi wewnątrz ciał jamistych i przepływ przez ściany pochwy, które to są odpowiednio związane ze zwiększoną erekcją łechtaczki i przekrwieniem pochwy u kobiet.
Podjęzykowa postać dawkowania apomorfiny zwykle zawierająca około 2 do około 12 miligramów, korzystnie około 2 do około 8 miligramów apomorfiny skutecznie wywołuje seksualną gotowość u kobiet bez wywoł ywania zasadniczych nudnoś ci albo innych dział a ń ubocznych. Podję zykowe podawanie jest skuteczne przy podawaniu na około 15 do około 20 minut przed aktywnością seksualną. Stężenie w surowicy jest utrzymywane na poziomie nie większym niż około 5,5 nanogramów na mililitr, korzystnie około 0,3 do około 4 nanogramów na mililitr, a najkorzystniej na poziomie około 1 do 2 nanogramów na mililitr, w celu utrzymania krążącego poziomu apomorfiny w surowicy i w tkankach śródmózgowych wystarczającego do utrzymania przekrwienia pochwy, związanego ze zwilżeniem i erekcją łechtaczki w trakcie stosunku, lecz mniejszego niż ilość wywołująca znaczące nudności.
W zakres wynalazku wchodzi zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania podjęzykowych postaci dawkowania do stymulowania receptorów dopaminergicznych w regionie śródmózgowym u kobiety, w celu łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety i wywoływania erekcji łechtaczki oraz przekrwienia pochwy, w ilości wystarczającej do zwiększenia przepływu krwi wewnątrzłechtaczkowego i w ścianach pochwy, lecz mniejszej niż ilość wywołująca istotne nudności. Korzystnie postać dawkowania otrzymana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku zawiera od około 2 miligramów do około 12 miligramów apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem. Ponadto korzystnie ilość apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem w postaci dawkowania zawiera się w granicach od około 25 do około 80 mikrogramów na kilogram masy ciała. Również korzystnie postać dawkowania zawiera apomorfinę lub jej sól addycyjną z kwasem w ilości wystarczającej do utrzymywania stężenia apomorfiny w osoczu na poziomie nie wyższym niż około 5,5 nanogramów na mililitr osocza, korzystniej w zakresie od około 0,3 do około 4 nanogramów na mililitr osocza, a najkorzystniej w zakresie od około 1 do około 2 nanogramów na mililitr osocza w trakcie aktywnoś ci seksualnej.
Korzystnie solą addycyjną z kwasem w postaci dawkowania otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest chlorowodorek apomorfiny. Korzystniej postać dawkowania zawiera β-cyklodekstrynę lub pochodną β-cyklodekstryny, najkorzystniej hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę. Również korzystnie postać dawkowania otrzymana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku zawiera jako zaróbki tabletki mannitol i kwas askorbinowy.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety, zawierającej czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, przy czym jako czynnik aktywny kompozycja zawiera apomorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w ilości wystarczającej do zwiększenia przepływu krwi wewnątrzłechtaczkowego i w ścianach pochwy podczas stymulacji kobiety, lecz mniejszej niż ilość wywołująca istotne nudności, a pozostałymi składnikami kompozycji są zaróbki oraz β-cyklodekstryna lub pochodna β-cyklodekstryny. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera od około 2 miligramów do około 12 miligramów apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem. Korzystniej w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek apomorfiny. Korzystnie pochodną β-cyklodekstryny jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna. Ponadto korzystnie postać dawkowania zawiera mannitol i kwas askorbinowy jako zaróbki tabletki.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia słupkowy wykres graficzny opisujący wpływ apomorfiny na przepływ łechtaczkowy u samic króliczych w mililitrach na minutę na 100 gram tkanki przed i po stymulacji nerwowej dla placebo i dożylnego podania apomorfiny w ilościach 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 i 0,4 miligramy na kilogram ciężaru ciała.
Figura 2 przedstawia słupkowy wykres graficzny opisujący wpływ apomorfiny na przepływ krwi w ścianie pochwy w mililitrach na minutę na 100 gram tkanki przed i po stymulacji nerwowej dla placebo i dożylnego podania apomorfiny w ilościach 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 i 0,4 miligramy na kilogram ciężaru ciała; i
Figura 3 przedstawia wykres graficzny opisujący wpływ dożylnej apomorfiny u samic króliczych na układowe (skurczowe i rozkurczowe) ciśnienie krwi.
PL 194 350 B1
Apomorfinę można opisać następującym wzorem
OH
HO
CH3
Apomorfina występuje w wolnej postaci zasadowej albo jako sól addycyjna z kwasem. Dla celów niniejszego zgłoszenia korzystny jest chlorowodorek apomorfiny, jednakże można również wykorzystywać inne jej farmaceutyczne dopuszczalne postaci. Stosowany tu termin „apomorfina obejmuje wolne postaci zasadowe tego związku, jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Poza solą chlorowodorkową, innymi dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasem są bromowodorek, jodowodorek, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytryniany, winian, salicylan, bursztynian, maleinian, glukonian i tym podobne.
Apomorfina jest agonistą receptora dopaminergicznego, którego zastosowanie jako czynnika wymiotnego, podczas podawania podskórnego dawki około 5 miligramów jest uznawane. Dla celów niniejszego zgłoszenia, apomorfina albo podobnie działający agonista receptora dopaminergicznego jest podawany w ilości wystarczającej do pobudzenia komórek w śródmózgowiu pacjentów, lecz wywołującej minimalne działanie uboczne. Uważa się, że to pobudzenie komórek jest częścią kaskady stymulacji, która prawdopodobnie obejmuje serotoninowe i oksytocynowe przekaźnictwo neuronalne.
Wiadomo z badań na mężczyznach, że receptory dopaminowe w śródmózgowiu mężczyzn można pobudzać do poziomu wystarczającego do wywołania erekcji przez podjęzykowe podawanie apomorfiny, tak by utrzymać stężenie apomorfiny w osoczu na poziomie nie wyższym niż około 5,5 nanogramów na mililitr (5,5 ng/ml).
Z literatury w oparciu o badania chlorowodorku apomorfiny na ludziach (choroba Parkinsona) i na zwierzętach wiadomo, że farmakokinetyka apomorfiny jest taka sama dla kobiet i mężczyzn. Tak więc, wystąpienie i czas trwania działania podanej dawki apomorfiny u mężczyzn w porównaniu do zwierząt odnosi się również do kobiet.
W badaniach prowadzonych z zastosowaniem samic królików, wykazano, że dożylne podawanie apomorfiny w dawce około 100 mikrogramów na kilogram (pig/kg) ciężaru ciała jest ilością optymalną do wywołania efektu naczyniopochodnego na stymulowany nerwowo pochwowy i łechtaczkowy przepływ krwi. Dla kobiet, to dawkowanie odpowiada optymalnej dawce około 1/10 do 10 μg/kg ciężaru ciała. W podjęzykowych postaciach dawkowania biodostępność apomorfiny wynosi około 13% w porównaniu do podskórnego podawania chlorowodorku apomorfiny. Przyjmując średni ciężar ciała kobiety na około 70 kilogramów, dawka apomorfiny do wywołania znaczącej gotowości seksualnej powinna wynosić około 76 μg/kg albo w tabletce około 5,3 miligramowej (mg). Tak więc dawka wahająca się od około 2 mg do około 12 mg powinna wywoływać gotowość seksualną (tj. erekcję łechtaczki i przekrwienie pochwy podczas stymulacji seksualnej) u kobiet.
Podjęzykową postać użytkową korzystnie należy podawać na od około 2 do około 10 minut, albo dłużej, korzystnie na około 15 do około 20 minut przed aktywnością seksualną. Ilość apomorfiny przyjmowana podjęzykowo w tym czasie powinna się wahać od około 25 μg/kg ciężaru ciała do około 80 μg/kg ciężaru ciała.
Przykładowe korzystne podjęzykowe postaci dawkowania przedstawiono w tabeli I, poniżej.
T a b e l a I
Podjęzykowe 150 miligramowe tabletki chlorowodorku apomorfiny Tabletki 3-mg
Chlorowodorek apomorfiny Mannitol
Kwas askorbinowy Kwas cytrynowy Avicel PH102
2,00 % wag. 66,67 % wag.
3,33 % wag.
2,00 % wag. 15,00 % wag.
PL 194 350 B1
| Methocel E4M | 10,00 % wag |
| Aspartam | 0,67 % wag |
| Stearynian magnezu | 0,33 % wag |
| Tabletki 4-mg | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 2,66 % wag |
| Mannitol | 66,00 % wag |
| Kwas askorbinowy | 3,33 % wag |
| Kwas cytrynowy | 2,00 % wag |
| Avicel PH102 | 15,00 % wag |
| Methocel E4M | 10,00 % wag |
| Aspartam | 0,67 % wag |
| Stearynian magnezu | 0,33 % wag |
| Tabletki 5-mg | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 3,33 % wag |
| Mannitol | 65,34 % wag |
| Kwas askorbinowy | 3,33 % wag |
| Kwas cytrynowy | 2,00 % wag |
| Avicel PH102 | 15,00 % wag |
| Methocel E4M | 10,00 % wag |
| Aspartam | 0,67 % wag |
| Stearynian magnezu | 0,33 % wag |
Jeżeli jest to pożądane, w celu ułatwienia absorpcji, a przez to biodostępności, rozważane tutaj postaci dawkowania mogą, oprócz zaróbek tabletek, zawierać również, β-cyklodekstrynę albo pochodne β-cyklodekstryny, takie jak hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę (HPBCD). Przykładowe postaci dawkowania zawierające HPBCD są przedstawione w Tabelach II i III, poniżej.
T a b e l a II
Podjęzykowe tabletki chlorowodorku apomorfiny z hydroksypropylo-e-cyklodekstryną
| Chlorowodorek apomorfiny | mg/tabletkę 4,0 |
| HPBCD | 5,0 |
| Kwas askorbinowy | 10,0 |
| PEG8000 | 39,5 |
| Mannitol | 39,5 |
| Aspartam | 2,0 |
| Razem | 100,0 |
T a b e l a III
Podjęzykowe tabletki chlorowodorku apomorfiny z β-cyklodekstryną
| Chlorowodorek apomorfiny | mg/tabletkę 5,0 |
| β-cyklodekstryna | 20,0 |
| Kwas askorbinowy | 5,0 |
| Mannitol | 68,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| Żółty barwnik glinowy D&C 10 | 01 |
| Razem | 100,0 |
Wystąpieniu nudności można zapobiec albo je opóźnić przez podawanie apomorfiny przy kontrolowanej szybkości jej uwalniania, tak aby zapewnić poziomy krążącej apomorfiny w surowicy i w tkankach śródmózgowia wystarczające do wywołania przekrwienia pochwy i łechtaczki bez wywoływania nudności. Gdy apomorfina jest podawana w ilościach większych do wyżej wspomnianych zakresów dawkowania, prawdopodobieństwo wystąpienia nudności może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie czynnika zwojowego (inhibitora odpowiedzi zwojowej) takiego jak nikotyna, albo siarczan lobeliny. W tym celu, stosunek wagowy apomorfiny do czynnika zwojowego wynosi od około 10 do około 1.
PL 194 350 B1
Innymi czynnikami przeciwwymiotnymi, które mogą być stosowane w połączeniu z apomorfiną są czynniki antydopaminergiczne, takie jak metoklopramid i fenotiazyny np. chlorpromazyna, prochlorperazyna, pipamazyna, tietylperazyna, chlorowodorek oksypendylu i podobne. Przydatni są również antagoniści serotoniny (5-hydroksytryptaminy albo 5-HT), tacy jak domperidon, ondansetron (dostępny na rynku jako sól chlorowodorku pod oznaczeniem Zofran®) i tym podobne, antagoniści histaminy, tacy jak chlorowodorek buklizyny, chlorowodorek cyklizyny, dimenhydrynat (Dramamine) i tym podobne, czynniki antydepresyjne przywspółczulne, takie jak skopolamina i tym podobne, jak również inne czynniki przeciwwymiotne, takie jak metopimazyna, trimetobenzamid, chlorowodorek benzchinaminy, chlorowodorek difenidolu i podobne.
Postaci dawkowania zawierające nikotynę i postaci dawkowania zawierające domperidon są przedstawione w Tabeli IV, poniżej.
T a b e l a IV
Podjęzykowe tabletki chlorowodorku apomorfiny zawierające czynnik przeciwwymiotny mg/tabletkę
Chlorowodorek apomorfiny 5,0
Kwas askorbinowy 5,0
Mannitol 67,9
Stearynian magnezu 1,0
Nikotyna 1,0 β-cyklodekstryna 20,0
Żółta laka glinowa D&C 10 0,1
Razem 100,0 mg/tabletkę
Chlorowodorek apomorfiny 5,0
Kwas askorbinowy 5,0
Mannitol 58,9
Stearynian magnezu 1,0
Domperidon 1,0 β-cyklodekstryna 20,0
Żółty barwnik glinowy D&C 10 0,1
Razem 100,0
Korzystna podjęzykowa postać dawkowania rozpuszcza się przynajmniej około 2 minuty, ale korzystniej krócej niż około 10 minut. Czas rozpuszczania może być dłuższy jeżeli jest to pożądane, jednakże przy założeniu, że konieczne stężenie apomorfiny w osoczu jest utrzymane. Korzystniej, czas rozpuszczania w wodzie dla obecnie rozważanych postaci dawkowania wynosi około 3 do około 5 minut.
Następujące przykłady ilustrują dalej naczyniopochodne działanie apomorfiny na przepływ krwi w pochwie i łechtaczce u samic z zastosowaniem odpowiedniego modelu zwierzęcego
Metody
Samice królików rasy New Zealand White (n=6, około 3,5-4 kg) usypiano dożylnym podaniem pentobarbitalu. Cewniki donaczyniowe o grubości 20 umieszczano w prawej tętnicy szyjnej w celu pomiaru układowego ciśnienia tętniczego. Wykonano nacięcie brzuszne w linii pośrodkowej i oddzielono miedniczną gałąź nerwu prowadzącą do pochwy i łechtaczki. Wzbudzanie nerwowe prowadzono subminiaturową elektrodą Harvard umieszczoną około gałęzi nerwu miednicznego prowadzącego do pochwy i łechtaczki i podłączono do stymulatora Grass SD-9. Przepływ krwi w ciałach jamistych łechtaczki i ścianie pochwy mierzono laserową sondą Dopplerowską umieszczoną bezpośrednio w tkankach ciał jamistych łechtaczki albo w ścianie pochwy i podłączono do laserowego przepływomierza Dopplera.
Podstawowe ciśnienie krwi tętniczej i przepływ krwi łechtaczkowy i pochwowy mierzono przed, a następnie po wzbudzaniu gałęzi miednicznej nerwu prowadzącego do łechtaczki i pochwy. Po tym, podawano apomorfinę przez żyłę uszną w dawce wywołującej odpowiedź (0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg i 0,4 mg/kg). Efekt podawania apomorfiny na ciśnienie tętnicze krwi i przepływ krwi łechtaczkowy i pochwowy mierzono przed i po stymulacji nerwowej.
PL 194 350 B1
Wyniki
1. Wpływ apomorfiny na łechtaczkowy przepływ w ciałach jamistych.
Stymulacja gałęzi nerwu miednicznego do pochwy i łechtaczki powoduje znaczący wzrost przepływu krwi w ciałach jamistych łechtaczki. Dożylne podanie apomorfiny nie wpływa na podstawowy przepływ krwi w ciałach jamistych. Dożylne podanie apomorfiny w stężeniach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg powoduje zależny od stężenia wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ciałach jamistych łechtaczki, jak pokazano graficznie na Figurze 1. W szczególności apomorfina w dawkach 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg i 0,3 mg/kg powoduje statystycznie znaczący wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ciałach jamistych łechtaczki, w porównaniu do obserwowanego przed podaniem apomorfiny (Figura 1).
2. Efekt apomorfiny na przepływ w ścianie pochwy.
Dożylne podanie apomorfiny nie wpływa na podstawowy przepływ krwi w ścianie pochwy. Apomorfina w stężeniach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg powoduje zależny od stężenia wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ścianie pochwy, jak pokazano graficznie na Figurze 2. Dożylne podanie apomorfiny w dawkach 0,1 mg/kg i 0,2 mg/kg powoduje statystycznie znaczący wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ścianie pochwy, w porównaniu do obserwowanego przed podaniem apomorfiny (Figura 2).
Apomorfina w stężeniu 0,4 mg/kg wywołuje przeciwny wpływ na stymulowany nerwowo przepływ krwi w ścianie pochwy.
3. Wpływ apomorfiny na układowe tętnicze ciśnienie krwi.
Wpływ rosnących dawek apomorfiny na rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi pokazano na Figurze 3. Dożylne podawanie apomorfiny powoduje zależny od stężenia umiarkowany spadek rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, bez wpływu na ciśnienie skurczowe.
Wnioski
Dożylne podawanie apomorfiny w stężeniu 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg i 0,3 mg/kg powoduje znaczący wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ciałach jamistych łechtaczki. Dożylne podawanie apomorfiny w stężeniu 0,1 mg/kg i 0,2 mg/kg powoduje znaczący wzrost stymulowanego nerwowo maksymalnego przepływu krwi w ścianie pochwy. Podstawowym zauważonym działaniem ubocznym dożylnego podawania apomorfiny jest umiarkowane obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. Oceniano, że dawka 0,1 mg/kg jest optymalna.
Badania na modelu samic królika wykazały, że mechanizmy hemodynamiczne erekcji łechtaczki i przekrwienia pochwy zależą od rozkurczu mięśni gładkich ciał jamistych łechtaczki i ściany pochwy. Wiadomo również, że u kobiet skurcz naczyń pochwy hamuje nawilżanie pochwy i obrzęk zewnętrznych narządów płciowych podczas pobudzenia seksualnego. Tak więc, wzmożenie przez apomorfinę przepływu krwi w łechtaczce samic królika uznano za wskazujące na to, że poprawia ona erekcję łechtaczki u kobiet, a poprawę pochwowego przepływu krwi przez apomorfinę uznano za wskazującą na to, że poprawia ona nawilżanie pochwy i zwiększa przekrwienie pochwy u kobiet.
Wiadomo, że zakres dawek chlorowodorku apomorfiny jest zależny od gatunku. U ludzi, skuteczne dawkowanie w porównaniu do dawkowania u zwierząt wynosi około 1/10. Tak więc, optymalną dawkę około 0,1 mg/kg podawaną dożylnie, w oparciu o badanie nad samicami królika należy skorelować do poziomu skutecznej u kobiet dawki około 0,01 mg/kg. Ponieważ wiadomo, iż podjęzykowe podawanie apomorfiny zapewnia jedynie 13% biodostępność w porównaniu z podskórnym podawaniem apomorfiny, dawkowanie około 76 mikrogramów/kg albo około 5,3 mg tabletek dla kobiety o ciężarze 70 kg powinno wywoływać znaczącą gotowość seksualną (erekcję łechtaczki i przekrwienie pochwy w odpowiedzi na seksualną stymulację). Tak więc, zakres dawkowania od około 2 do około 12 mg, korzystnie od około 2 do około 8 mg, najkorzystniej od około 4 do około 6 mg jest wystarczający do wywołania seksualnej gotowości u kobiet bez wywoływania zasadniczych nudności.
Claims (16)
1. Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania podjęzykowych postaci dawkowania do stymulowania receptorów dopaminergicznych w regionie śródmózgowym u kobiety, w celu łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety i wywoływania erekcji łechtaczki oraz przekrwienia pochwy, w ilości wystarczającej do zwiększenia przepływu
PL 194 350 B1 krwi wewnątrzłechtaczkowego i w ścianach pochwy, lecz mniejszej niż ilość wywołująca istotne nudności.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera od około 2 miligramów do około 12 miligramów apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ilość apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem w postaci dawkowania zawiera się w granicach od około 25 do około 80 mikrogramów na kilogram masy ciała.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera apomorfinę lub jej sól addycyjną z kwasem w ilości wystarczającej do utrzymywania stężenia apomorfiny w osoczu na poziomie nie wyższym niż około 5,5 nanogramów na mililitr osocza w trakcie aktywności seksualnej.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera apomorfinę lub jej sól addycyjną z kwasem w ilości wystarczającej do utrzymywania stężenia apomorfiny w osoczu w zakresie od około 0,3 do około 4 nanogramów na mililitr osocza w trakcie aktywności seksualnej.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera apomorfinę lub jej sól addycyjną z kwasem w ilości wystarczającej do utrzymywania stężenia apomorfiny w osoczu w zakresie od około 1 do około 2 nanogramów na mililitr osocza w trakcie aktywności seksualnej.
7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienne tym, że solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek apomorfiny.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera β-cyklodekstrynę lub pochodną β-cyklodekstryny.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, pochodną β-cyklodekstryny jest hydroksypropylo-β-cyklodekstryna.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera mannitol i kwas askorbinowy jako zaróbki tabletki.
11. Kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety, zawierająca czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera apomorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w ilości, która jest wystarczająca do zwiększenia przepływu krwi wewnątrzłechtaczkowego i w ścianach pochwy podczas stymulacji kobiety, lecz mniejsza niż ilość wywołująca istotne nudności, a pozostałymi składnikami kompozycji są zaróbki oraz β-cyklodekstryna lub pochodna β-cyklodekstryny.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że postać dawkowania zawiera od około 2 miligramów do około 12 miligramów apomorfiny lub jej soli addycyjnej z kwasem.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek apomorfiny.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że pochodną β-cyklodekstryny jest hydroksypropylo-β-cyklodekstryna.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera mannitol i kwas askorbinowy jako zaróbki tabletki.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że pochodną β-cyklodekstryny jest hydroksypropylo-β-cyklodekstryna.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/016,252 US5945117A (en) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Treatment of female sexual dysfunction |
| PCT/US1999/001776 WO1999038467A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-01-28 | Treatment of female sexual dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342062A1 PL342062A1 (en) | 2001-05-21 |
| PL194350B1 true PL194350B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=21776169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99342062A PL194350B1 (pl) | 1998-01-30 | 1999-01-28 | Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5945117A (pl) |
| EP (1) | EP1056419A4 (pl) |
| JP (1) | JP2002501875A (pl) |
| KR (1) | KR20010040477A (pl) |
| CN (1) | CN1250221C (pl) |
| AR (1) | AR017976A1 (pl) |
| AU (1) | AU752928B2 (pl) |
| BG (1) | BG64667B1 (pl) |
| BR (1) | BR9908038A (pl) |
| CA (1) | CA2322289A1 (pl) |
| CO (1) | CO4970819A1 (pl) |
| CR (1) | CR5959A (pl) |
| DZ (1) | DZ2714A1 (pl) |
| GC (1) | GC0000096A (pl) |
| GT (1) | GT199900013A (pl) |
| HK (1) | HK1040901B (pl) |
| HN (1) | HN1999000015A (pl) |
| HU (1) | HUP0101268A3 (pl) |
| IL (2) | IL137569A0 (pl) |
| JO (1) | JO2085B1 (pl) |
| MA (1) | MA26600A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA00007447A (pl) |
| NO (1) | NO319821B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506597A (pl) |
| PA (1) | PA8467801A1 (pl) |
| PE (1) | PE20000240A1 (pl) |
| PL (1) | PL194350B1 (pl) |
| SK (1) | SK11362000A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN99008A1 (pl) |
| TR (1) | TR200002220T2 (pl) |
| TW (1) | TW550069B (pl) |
| UY (1) | UY25374A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999038467A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA99686B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395744B1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20020165122A1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-11-07 | Heaton Jeremy P. W. | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| AU2003204720B2 (en) * | 1998-05-29 | 2006-06-29 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| WO1999066909A2 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Univ Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20050245494A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-11-03 | 40 J's Llc | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction |
| US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| MXPA02009904A (es) * | 2000-04-07 | 2004-09-06 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Derivados de apomorfina y metodos para su uso. |
| DE60131644T2 (de) * | 2000-05-09 | 2008-10-30 | Nitromed, Inc., Lexington | Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen |
| US6737084B2 (en) | 2000-06-27 | 2004-05-18 | Qualilife | Compositions and methods for enhancing or treating female sexual response |
| US7223406B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| EP1365794A2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-03 | Lue, Tom | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| PL361875A1 (pl) | 2000-11-15 | 2004-10-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Sposób leczenia zaburzeń czynności seksualnych wywołanych lekami przeciwdepresyjnymi z zastosowaniem apomorfiny |
| PL365890A1 (pl) * | 2000-11-22 | 2005-01-10 | Abbott Laboratories | Zastosowanie selektywnych agonistów receptorów dopaminowych D4 w leczeniu dysfunkcji seksualnej |
| EP1365740A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-12-03 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
| CA2479372A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Michael Holick | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
| US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0221711D0 (en) * | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
| US20040138291A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-07-15 | Adams Michael A. | Treatment of sexual dysfunction |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| CA2522231A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
| DE10338174A1 (de) * | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| JP4185154B2 (ja) * | 2004-04-30 | 2008-11-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 |
| US20080214622A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-09-04 | Alan Daniel Brown | Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists |
| EP1863795B1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-29 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| RU2406480C2 (ru) * | 2005-04-08 | 2010-12-20 | Озфарма Пти Лтд | Трансбуккальная система доставки |
| JP2009504628A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| EP2010505B1 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-05 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| US7800094B2 (en) * | 2007-06-11 | 2010-09-21 | Macronix International Co., Ltd. | Resistance memory with tungsten compound and manufacturing |
| ES2699077T3 (es) | 2009-06-12 | 2019-02-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Apomorfina sublingual |
| WO2011130608A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Life Science Enhancement Corporation | Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction |
| PT2651357T (pt) | 2010-12-16 | 2020-06-17 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Películas sublinguais |
| EP2697206B1 (en) | 2011-04-10 | 2019-04-03 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| EP2545905A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
| EP4578461A3 (en) | 2015-04-21 | 2025-09-03 | Sumitomo Pharma America, Inc. | Methods of treating parkinsons disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| EP0641202A1 (en) * | 1992-05-18 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| WO1995028930A1 (en) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
| US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-01-30 US US09/016,252 patent/US5945117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-21 TN TNTNSN99008A patent/TNSN99008A1/fr unknown
- 1999-01-28 CN CNB998044423A patent/CN1250221C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 SK SK1136-2000A patent/SK11362000A3/sk unknown
- 1999-01-28 BR BR9908038-9A patent/BR9908038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 KR KR1020007008333A patent/KR20010040477A/ko not_active Ceased
- 1999-01-28 HK HK02101988.0A patent/HK1040901B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 IL IL13756999A patent/IL137569A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-28 CA CA002322289A patent/CA2322289A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-28 PL PL99342062A patent/PL194350B1/pl unknown
- 1999-01-28 AU AU25644/99A patent/AU752928B2/en not_active Ceased
- 1999-01-28 JP JP2000529203A patent/JP2002501875A/ja not_active Withdrawn
- 1999-01-28 HN HN1999000015A patent/HN1999000015A/es unknown
- 1999-01-28 TR TR2000/02220T patent/TR200002220T2/xx unknown
- 1999-01-28 NZ NZ506597A patent/NZ506597A/en unknown
- 1999-01-28 HU HU0101268A patent/HUP0101268A3/hu unknown
- 1999-01-28 ZA ZA9900686A patent/ZA99686B/xx unknown
- 1999-01-28 EP EP99905497A patent/EP1056419A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-28 CR CR5959A patent/CR5959A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 MX MXPA00007447A patent/MXPA00007447A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 JO JO19992085A patent/JO2085B1/en active
- 1999-01-28 WO PCT/US1999/001776 patent/WO1999038467A1/en not_active Ceased
- 1999-01-29 PA PA19998467801A patent/PA8467801A1/es unknown
- 1999-01-29 CO CO99005067A patent/CO4970819A1/es unknown
- 1999-01-29 UY UY25374A patent/UY25374A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 MA MA25442A patent/MA26600A1/fr unknown
- 1999-01-29 TW TW088101384A patent/TW550069B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 AR ARP990100389A patent/AR017976A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 PE PE1999000067A patent/PE20000240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-30 DZ DZ990015A patent/DZ2714A1/xx active
- 1999-01-31 GC GCP199973 patent/GC0000096A/xx active
- 1999-07-02 US US09/345,009 patent/US6193992B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 IL IL137569A patent/IL137569A/en unknown
- 2000-07-27 NO NO20003845A patent/NO319821B1/no unknown
- 2000-08-28 BG BG104715A patent/BG64667B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-20 GT GT199900013A patent/GT199900013A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194350B1 (pl) | Zastosowanie apomorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz kompozycja farmaceutyczna, w podjęzykowej postaci dawkowania, do łagodzenia zaburzeń seksualnych u kobiety | |
| ES2244418T3 (es) | Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
| US6756407B2 (en) | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction | |
| EP0758895B1 (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
| KR20010101241A (ko) | 남성의 기질적 발기 부전 치료용 약제의 제조시아포모르핀의 용도 | |
| JP2002518435A (ja) | 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物 | |
| US20020165122A1 (en) | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction | |
| US5541211A (en) | Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission | |
| CZ20002755A3 (cs) | Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce | |
| MXPA01006105A (es) | Uso de apomorfina en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la disfuncion erectil organica en los hombres | |
| HK1014239B (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
| AU2005201509A1 (en) | Use of apomorphine in the manufacture of a medicament for the treatment of organic erectile dysfunction in males | |
| HK1025742B (en) | Sublingual composition containing apomorphine for diagnosing functional impotence |