BG97894A - Лекарствена форма за орално приложение за лечение на централни смущения,свързани с липсата на допамин - Google Patents
Лекарствена форма за орално приложение за лечение на централни смущения,свързани с липсата на допамин Download PDFInfo
- Publication number
- BG97894A BG97894A BG97894A BG9789493A BG97894A BG 97894 A BG97894 A BG 97894A BG 97894 A BG97894 A BG 97894A BG 9789493 A BG9789493 A BG 9789493A BG 97894 A BG97894 A BG 97894A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pva
- weight
- polyvinyl alcohol
- parts
- saponified polyvinyl
- Prior art date
Links
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 30
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 7
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 abstract description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Лекарствената форма за орално приложение разширява значително възможностите за провеждане на терапия при централни смущения, причинени от липсата на допамин, по-специално при болестта на паркинсон, като в приливната фаза посредством нея се постигат терапевтично ефективни стойностни отражения в кръвта. Тя включва лекарствените вещества леводопа и карбидопа, които се пресуват в определени съотношения на хидрофилна основа, състояща се от смес на поливинилови алкохоли с различно съдържание на винилацетат и нетоксични помощни вещества. 6претенции
Description
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ
НА ЦЕНТРАЛНИ СМУЩЕНИЯ СВЪРЗАНИ С ЛИПСАТА НА ДОПАМИН
Област на приложение на изобретението
Изобретението се отнася до лекарствена форма за орално приложение, която съдържа комбинация от лекарствените вещества Леводопа и Карбидопа в определени съотношения, както и метод за нейното получаване. Изобретението е приложимо във фармацевтичната индустрия и служк за приготвяне на лекарствено средство, което се прилага за теарпия на Паркинсоновата болест.
Ниво на техниката
Тежките смущения в двигателната система, т.нар. синдром на Паркинсон, зачестяват с увеличаване на възрастта.
Церебралната липса на необходимият за екстрапирамидалната моторика невротрансмитер Допамин в базалните ганглии на мозъка на болния и по-специално в големите вътрешни сиви ядра на мозъка(Corpus striatum) , вследствие дегенериране на Nigrostrialis с непозната етиология води до неравновесие между опосредстващите двигателните ходове допаминергови и холинергови невротрансмитиращи системи.
Заместването на липсващия биогенен амин може да се реализира чрез снабдяването с неговата проникваща през бариерата кръв-мозък предварителна фаза Леводопа, която се поема от допаминерговите неврони • · · · · · • *
и се декарбоксилира до допамин (1).
допадекарбоксилиране на леводопа се
Известно е , че периферното потиска значително от едновременното орално прилагане на подходящи ограничители на декарбоксилазата (2,3) или бензерацид (4), при което се наблюдава ясно покачването при серумното отражение на леводопа, което съществено намалява терапевтично необходимите дози и прави възможно свързаното с това ограничаване на гастроинтестинални и кардиоваскулярни странични действия.
Известно е също така получаването на съдържащи леводопа и карбидопа капсули, филм-таблетки и плуващи в стомашния сок таблетки (5),(6), (7) . Известно е също така, че международните стандарти изискват досега изключително бързо отделяне ин витро(8). Известни са още и методи за получаване на лекарствени средства, от които бавно и едновременно се освобождават лекарствени вещества-леводопа и карбидопа. Тези лекарствени средства могат да бъдат например полимерни свързващи вещества (матрици) (9), (10) , гранули (11), (12),(13) или също така многослойни формулировки (14),(15).
Известно е също така, че превръщането на лекарственото вещество, респ. на лекарствената смес в лекарствена форма е средство което значително може да повлияе върху биологичната разполагаемост. Едновременно с това то е и метод посредством който да се направят чрез подходящи фармацевтично-технологични помощни вещества лесни за употреба малки дози от лекарствените вещества, респ. да се противодейства на несъвместимостта на лекарствените вещества в лекарствената смес или да се гарантира химическата стабилност на едно или повече лекарствени вещества. Освен това са известни и много методи за получаване на таблетки, чиято цел е преобразуването на прахообразните лекарствени вещества, респ.смеси от прахообразни лекарствени вещества и фармацевтично-технологични помощни вещества в таблетки при определени технически условия.
Извсестно е, че чрез технологични помощни добавянето на подходящи фармацевтично вещества към лекарствените вещества или смеси от лекарствени и помощни вещества могад да се влияят и променят качествата на съставите, като стабилност,способност за електростатично зареждане, реагиране на течности и таблетки, както и тяхната биологична разполагаемост.
Описано е също така и пресилването на съдържащи лекарствени вещест ва прахообразни смеси, гранулати, пелети и др. в твърди желатинови капсули.
Известно е още, че чрез прибавянето на поливинилови алкохоли може да се постигне значително забавяне на освобождаването на лекарствен!· те вещества (16) и че с поливиниловите алкохоли могат да се получат бързо разпадащи се твърди таблетки (17).
Описание
Значителното вариране на клиничната картина на болестта на Паркинсон изисква внимателна и индивидуално приложима медикаментозна терапия.
От една страна терапевтите трябва да разполагат с лекарствени форми, които да уравновесят чрез незабавно и пълноценно освобождава не на лекарствените вещества леводопа и карбидопа настъпилите през денонощието дефицити на трансмитерите и да могат да хостигнат с това бързо подобряване на общото състояние на пациентите.
От друга страна обаче, при голям брой пациенти вселдствие енергичното освобождаване на активните вещества при продължителна терапия с последващи високи отражения на леводопа в плазмата настъпват нежелани и неприятни, значителни вредни странични действия. Задачата на настоящото изобретение е да се развие лекарствена форма за орално приложение, както и метод за нейното получаване съгласно който от леводопа и карбидопа могат да се получат таблетки и капсули, от които лекарствените вещества да могат да се отделят за период от 30-40 мин. направляващо и през един следващ желан период напълно и равномерно, но без значително забавяне. Съгласно изобретението задачата се решава като се обединят 100 до 250 масови части леводопа и 10 до 25 масови части карбидопа, от 0 до 100 масови части напълно осапунен поливинолв алкохол и 100 до 0 масови части частично осапунен поливинилов алкохол в съотношение от 10 до 200% отнесени към количеството лекарствени вещества. Към тази смес от полимери и лекарствени вещества обикновено се добавят галенови помощни вещества в количество, което прави възможно лекарствената форма да бъде получена по обичайния начин като напр. чрез директно таблетиране, таблетиране след гранулиране с подходящо свързващо вещество или пълнене в твърди желатинови капсули. Като поливинилови алкохоли за предпочитане се използват търговски продукти, чийто к-стойности (Fikentscher, Cellulosechemie 13 ,1932 58) за напълно осапунените поливинилови алкохоли варират в границите между 40 до 59 и за частично осапунените поливинилови алкохоли в границите между 50 до 59. Особено подходящи са напълно осапунените поливинилови алкохоли с 0 до 3%-но съдържание на винилацетат, средна молна маса от 60 000 до 80 000, обща повърхнина от 0,1 м2/г до 0,18 м2/г и частично осапуненте поливинилови алкохоли с 10 до 18¾ съдържание на винилацетат, средна молна маса от 80 000, обща повърхнина от 0,5 м2/г до 0,69 м2/г и специфичен обем на порите от 0,2см3/г до 0,36 см3/г.
Изненадващо бе открито, че сместа от помощни и лекарствени вещест ва, съгласно изобретението и възможната посредством това опростена фармацевтично-технологична преработка води од решаване на поставе·· ····
Освен това по изненадващ начин бе открито, че чрез метода съгласно изобретението става възможно прилагането на комбинации от поливинил< ви алкохоли с различно съдържание на остатъчни ацетати и се получават лекарствени формулировки леводопа/карбидопа, които освобождават бързо и напълно лекарствените вещества, но отделянето на лекарствени вещества във фазата на приливи варира съобразно необходимостта, респ. може да бъде направлявано.
Начинът на действие съгласно изобретението води до лекарствена форма, която освобождава бързо двете лекарствени вещества през определен период в определени съотношения и с това осигурява максимална биологична разполагаемост на периферния инхибитор на допакарбоксилирането и на допамин прекурсора (Precursor) - леводопа.
За различните групи пациенти посредством това става възможно приготвянето на лекарствени форми с минимални разходи и с оптимално поведение на освобождаване.
С описаната лекарствена форма може да бъде изпълнено съответно на клиничната картина изискването за прилагането на лекарствени форми леводопа/карбидопа с незабавно и пълноценно, респ. с начално забавено освобождаване.
Примерно изпълнение
Пример 1-12
Леводопа се смесва с карбидопа, с напълно осапунен поливинилов алкохол със съдържание на винилацетат 2,5%, със средна молна маса от 70 000, обща повърхнина от 0,14 м2/г и К-стойност 55, обозначен като PVA 1, с частично осапунен поливинилов алкохол със съдържание на винилацетат 15%, средна молна маса от 80 000, обща повърхнина от 0,57 м2/г, специфичен обем на порите 0,3 см3/г и средна К-стойност 55, обозначен като PVA 2 и магнезиев стеарат и се пресоват директно в таблетки със сила на пресоване 10-50 kN.
·’·· ··· ·· 9 • · · ···· · · « * * · · · · · e J ········ » · « , ee e>
- 6 Изследване рецептури за таблетки: Таблица 1
Отделяне на лекарствени вещества ин витро: Таблица 2
Пример 13
Смесват се 250 г леводопа, 25 г карбидопа, 25 г напълно осапунен поливинилов алкохол със съдържание на винилацетат 3¾, средна молна маса 60 000, обща повърхнина 0,104 м2/г и К-стойност 45, 100 г целулоза на прах със спектър на зърната ZL 0,16 мм>/=65% и
^.0,05 мм - 10 до 30 % и 5 г магнезиев стеарат и се гранулират със 100 млот 2%-ен желатинов разтвор във вихрово-слоен гранулатор при температура 60°С и се изсушава до остатъчно водно съдържание от 3 до 4 %.Гранулатът се довежда чрез последващо пресяване до максимална на зърната на зърната от 1,2 мм и се пресова в таблетки със зададена маса от 407 мг при сила на пресоване от 10-50 kN. Отделяне на лекарствените вещества ин витро: Таблица 2
Пример 14
Смесват се 250 г леводопа, 25 г карбидопа, 94 г целулозен прах със спектър на зърната от Z_0,16 мм >/ = 65% и zl0,05 мм - 10 до 30%, 3 г силициев диоксид и 51 г PVA 1 във вихрово-слоен гранулатор, оросяват се с 10 мл 20%-ен воден разтвор на лимонена киселина и се гранулират със 150 мл воден разтвор от PVA 1 и едновременно с това се изсушават при температура 60°С до остатъчно водно съдържание от 3 до 4 %.
Гранулатът се пресява до максимален размер на зърната от 1,2 мм смесва се с 30 г талк и 5 г магнезиев стеарат в продължение на 15 мин. и се пресова в таблетки със зададена маса от 440 мг със сила на пресоване от 10 - 50 kN.
Отделяне на лекарствени вещества ин витро: Таблица 2
• · · ·
Пример 15
Във вихрово-слоен гранулатор се смесват 100 г леводопа, 25 г
| карбидопа, | 16 г PVA 1 | , 5 г PVA 2 | и 3 | г | силициев | диоксид, оросяват | |||
| с 10 мл | 20 | %-ен разтвор от лимонена кис | елина и се | гранулират | със | ||||
| 75 мл 10 % - | ен воден разтвор от PVA 1 | и | едновременно с това се | изсу | |||||
| шава при температура | 60°С до остатъчно | водно съдържание от 3 | -4 %. | ||||||
| Гранулатът | се пресява | до максимална | големина на | зърната от | 1,00 ] | ||||
| смесва | се | с 90 г целулозен прах | със | сп | ектър на | зърната от | |||
| Z о, | 16 | мм /= 65 | % и <£10,05 | мм | - | 10 до 30 | % | , Юг. талк | и |
| 2 г магнез | иев стеарат | в продължение | на | 15 мин. | и | се пълнят до | |||
| 260 мг | във | твърда желатинова капсула | • | ||||||
| Таблица | 1 | ||||||||
| Пример | леводопа | карбидопа | PVA | 1 | PVA | 2 | Магн.стеарат | ||
| мг | мг | мг | мг | мг | |||||
| 1 | 100 | 10 | 100 | 10 | 5 | ||||
| 2 | 100 | 25 | 100 | 25 | 5 | ||||
| 3 | 150 | 15 | 150 | 15 | 5 | ||||
| 4 | 250 | 25 | 250 | 25 | 5 | ||||
| 5 | 250 | 25 | 25 | 100 | 5 | ||||
| 6 | 250 | 25 | 125 | 0 | 5 | ||||
| 7 | 250 | 25 | 0 | 125 | 5 | ||||
| 8 | 250 | 25 | 100 | 25 | 5 | ||||
| 9 | 100 | 25 | 2, | 5 | 10 | 5 | |||
| 10 | 100 | 25 | 12, | 5 | 50 | 5 | |||
| 11 | 100 | 25 | 25 | 100 | 5 | ||||
| 12 | 100 | 25 | 50 | 200 | 5 |
• · • · • · · ·
Таблица 2
Време Леводопа Карбидопа
| мин. | 15 | 30 | 45 | 60 | 15 | 30 | 45 | 60 |
| Пример | лекарствено | |||||||
| вещество о, Ό | ||||||||
| 1 | 82,3 | 95,4 | 99,0 | 101,0 | 81,4 | 93,5 | 99,2 | 100,0 |
| 2 | 85,2 | 93,1 | 100,3 | - | 83,2 | 91,5 | 98,7 | - |
| 3 | 83,6 | 94,4 | 100,1 | - | 84,7 | 86,4 | 99,0 | - |
| 4 | 89,6 | 97,7 | 100,5 | - | 85,3 | 97,6 | 100,4 | - |
| 5 | 42,1 | 69,2 | 86,9 | 100,2 | 33,6 | 70,4 | 91,2 | 98,0 |
| 6 | 87,3 | 98,1 | 100,0 | - | 86,7 | 87,2 | 103,0 | - |
| 7 | 35,2 | 45,4 | 70,9 | 82,9 | 34,9 | 46,6 | 69,2 | 80,1 |
| 8 | 74,7 | 86,3 | 95,1 | 103,0 | 74,2 | 83,3 | 98,4 | - |
| 9 | 47,2 | 75,5 | 93,7 | 98,3 | 42,9 | 75,1 | 92,8 | 98,4 |
| 10 | 43,6 | 73,5 | 100,0 | - | 40,2 | 73,0 | 92,9 | 98,7 |
| 11 | 32,4 | 44,2 | 59,4 | 68,3 | 30,7 | 40,3 | 53,6 | 61,4 |
| 12 | 27,7 | 38,6 | 53,1 | 64,8 | 28,6 | 37,4 | 51,1 | 65,8 |
| 13 | 74,3 | 98,6 | 102,0 | - | 87,0 | 100,0 | - | - |
| 14 | 89,2 | 92,1 | 93,0 | 94,2 | 85,2 | 90,4 | 92,6 | 95,4 |
| 15 | 86,4 | 94,1 | 98,9 | 99,7 | 84,8 | 92,3 | 98,1 | 100,1 |
При примерите 7, 11 и 12 се изследва освобождаването на лекарственото вещество над 60 мин.
Пример Леводопа Карбидопа мин. 120 мин. 90 мин. 120 мин.
103,0
85,6
86,4
99,1
100,0
100,0
86,3
84,5
102,2
98,6 • · · · ··· ·· · • · ····· ·· · • · · · · · · * · ···♦···· ·· ·· ·· ··
Литература :
1. Birkmayer, Hornkiewicz, Wien, Klin. Wochenschrift 73,1961,787
| 2. | DE-PS | 30 12 | 602 |
| 3. | US-PS | 3,769, | 424 |
| 4. | DE-PS | 32 35 | 093 |
| 5. | GB-PS | 1 243 | 474 |
| 6. | US-PS | 4,424 | 235 |
| 7. | BE-PS | 894376 |
8. USP XXI
| 9. EP-PS | 0 | 253 | 490 |
| 10.EP-PS | 0 | 320 | 051 |
| 11.DE-PS | 38 | 41 | 955 |
| 12.EP-PS | 0 | 260 | 236 |
| 13.EP-PS | 0 | 324 | 947 |
| 14.EP-PS | 0 | 302 | 693 |
| 15.EP-PS | 0 | 314 | 206 |
16. DD-WP A 61 K / 309487.4; U.Meyer, Diss., Berlin 1977
17. W.Rietschel, Die Tablette, 104 , Aulendorf, 1966
Claims (6)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Лекарствена форма за орално приложение за лечение на централни смущения , свързани с липсата на допамин, характеризираща се с това, че лекарствената форма съдържа 100 до 250 масови части леводопа,10 до 25 масови части карбидопа, полимерна смес, състояща се от поливинилови алкохоли с различна степен на осапуняване, в съотноше ние от 10 -200% отнесени към количеството лекарствени вещества,4.както и подходящо количество обичайни галенови помощни вещества.
- 2. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че полимерната смес се състои от 0 до 100 масови части напълно осапунен поливинилов алкохол (PVA 1) и 100 до 0 масови части частично осапунен поливинилов алкохол (PVA 2).
- 3. Лекарствена форма съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че PVA 1 е напълно осапунен поливинилов алкохол с 0 до 3 % съдържание на винилацетат, средна молна маса от 60 000 до 80 000, обща повърхнина от 0,1 м2/г до 0,18 м2/г и PVA 2 е частично осапунен поливинилов алкохол с 10 до 18% съдържание на винилацетат, средна молна маса от 80 000, обща повърхнина от 0,5 п2/г до 0,69 м2/г и специфичен обем на порите от 0,2 см3/г до 0,36 см3/г.
- 4. Метод за получаване на лекарствена форма съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се обединяват 100 до 250 масови части леводопа, 10 до 25 масови части карбидопа, полимерна смес, състояща се от поливинилови алкохоли с различна степен на осапуняване, в съотношение от 10 до 200% отнесени към количеството лекарствени вещества, както и подходящо количество обичайни галенови помощни вещества.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че • · · • · · • · ·· · · • · · ·- 11 полимерната смес се състои от 0 до 100 масови части напълно осапунен поливинилов алкохол (PVA 1) и 100 до 0 масови части частично осапунен поливинилов алкохол (PVA 2)
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, чеPVA 1 е напълно осапунен поливинилов алкохол с 0 до 3 % съдържание на винилацетат, средна молна маса от 60 000 до 80 000, обща повърхнина от 0,1 м2/г до 0,18 м2/г иPVA 2 е частично осапунен поливинилов алкохол с 10 до 18 % съдържание на винилацетат, средна молна маса от 80 000, обща повърхнина от 0,5 м2/г до 0,69 м2/г и кпецифичен обем на порите от 0,2 см3/г до 0,36 см3/г.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4101873A DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97894A true BG97894A (bg) | 1994-04-29 |
| BG61677B1 BG61677B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=6423528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97894A BG61677B1 (bg) | 1991-01-23 | 1993-06-22 | Лекарствена форма за орално приложение за лечение назаболявания, свързани с липсата на допамин |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532274A (bg) |
| EP (1) | EP0568577B1 (bg) |
| JP (1) | JP3382940B2 (bg) |
| AT (1) | ATE147264T1 (bg) |
| AU (1) | AU658171B2 (bg) |
| BG (1) | BG61677B1 (bg) |
| CA (1) | CA2101164C (bg) |
| CZ (1) | CZ280847B6 (bg) |
| DE (2) | DE4101873C2 (bg) |
| DK (1) | DK0568577T3 (bg) |
| EE (1) | EE03016B1 (bg) |
| ES (1) | ES2098496T3 (bg) |
| FI (1) | FI101040B (bg) |
| GR (1) | GR3022993T3 (bg) |
| LT (1) | LT3659B (bg) |
| LV (1) | LV11103B (bg) |
| NO (1) | NO304638B1 (bg) |
| RO (1) | RO114737B1 (bg) |
| RU (1) | RU2114619C1 (bg) |
| SK (1) | SK278736B6 (bg) |
| UA (1) | UA27848C2 (bg) |
| WO (1) | WO1992012710A1 (bg) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| RU2173150C1 (ru) * | 2000-06-27 | 2001-09-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| NZ532096A (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-27 | Mcneil Ppc Inc | Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes |
| KR20050083750A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-08-26 | 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 | 위-체류성 레보도파 전달 형태 |
| ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
| DE602004031134D1 (de) | 2003-08-29 | 2011-03-03 | Transform Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von levodopa und carbidopa |
| US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| PT1751087E (pt) * | 2004-06-04 | 2012-09-10 | Xenoport Inc | Derivados de levodopa e as suas composições e utilizações |
| MX2007011976A (es) * | 2005-03-28 | 2007-12-07 | Orexo Ab | Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| CA2613631A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| CN101910113A (zh) | 2007-12-28 | 2010-12-08 | 怡百克制药公司 | 左旋多巴控释制剂及其用途 |
| EP2233131A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| CN105658211A (zh) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 怡百克制药公司 | 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 |
| JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
| JP6695013B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-20 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| ES3033908T3 (en) * | 2018-11-13 | 2025-08-11 | Japan Vam & Poval Co Ltd | Bonding agent |
| EP4134103A4 (en) * | 2020-04-10 | 2024-04-24 | Japan Vam & Poval Co., Ltd. | BINDER |
| US20230405531A1 (en) * | 2020-11-19 | 2023-12-21 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Porous membrane |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| KR20230124622A (ko) | 2020-12-22 | 2023-08-25 | 암닐 파마슈티컬스 엘엘씨 | 레보도파 투여 요법 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
| DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
| US3584113A (en) * | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
| NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
| US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
| US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
| DE3875716D1 (de) * | 1987-12-31 | 1992-12-10 | Asta Medica Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets. |
-
1991
- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-23 SK SK3692-92A patent/SK278736B6/sk unknown
- 1992-01-23 JP JP50323992A patent/JP3382940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 RU RU93051537/14A patent/RU2114619C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CA CA002101164A patent/CA2101164C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 AU AU11868/92A patent/AU658171B2/en not_active Ceased
- 1992-01-23 AT AT92903405T patent/ATE147264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 RO RO93-01024A patent/RO114737B1/ro unknown
- 1992-01-23 DK DK92903405.6T patent/DK0568577T3/da active
- 1992-01-23 UA UA94051480A patent/UA27848C2/uk unknown
- 1992-01-23 ES ES92903405T patent/ES2098496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 DE DE59207852T patent/DE59207852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 US US08/090,163 patent/US5532274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 CZ CS923692A patent/CZ280847B6/cs unknown
- 1992-01-23 EP EP92903405A patent/EP0568577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 WO PCT/DE1992/000043 patent/WO1992012710A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-05-14 LT LTIP555A patent/LT3659B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-14 LV LVP-93-567A patent/LV11103B/lv unknown
- 1993-06-22 BG BG97894A patent/BG61677B1/bg unknown
- 1993-07-09 NO NO932159A patent/NO304638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 FI FI933304A patent/FI101040B/fi active
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400066A patent/EE03016B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400667T patent/GR3022993T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG97894A (bg) | Лекарствена форма за орално приложение за лечение на централни смущения,свързани с липсата на допамин | |
| CN117815195A (zh) | 一种jak抑制剂组合物及其制备工艺 | |
| US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| JP6148252B2 (ja) | 新規配合剤 | |
| KR20180098282A (ko) | 압축 성형 제제 | |
| JP7783953B2 (ja) | レベチラセタムを含む錠剤 | |
| CN119818470A (zh) | 一种含有苯磺酸美洛加巴林的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2017523149A (ja) | エドキサバンの医薬組成物 | |
| US20090209587A1 (en) | Repaglinide formulations | |
| US20030104059A1 (en) | Controlled release tablets of metformin | |
| AU678227B2 (en) | Retarded-action microtablet made of beta -phenylpropiophenone derivatives | |
| JPH09508381A (ja) | 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法 | |
| TWI823471B (zh) | 沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用 | |
| CN114246836B (zh) | 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 | |
| US20100310652A1 (en) | Coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| CN113476420B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法 | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| CN119868294B (zh) | 一种利格列汀药物组合物及制备方法 | |
| JP2016060731A (ja) | 経口組成物 | |
| KR102065090B1 (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 | |
| KR101428149B1 (ko) | 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 | |
| DD301037A5 (de) | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
| KR20250101196A (ko) | 생체 이용률이 개선된 페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2022151857A (ja) | エドキサバン口腔内崩壊錠 |