BG98248A - Хинуклидинови производни - Google Patents
Хинуклидинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG98248A BG98248A BG98248A BG9824893A BG98248A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A BG 9824893 A BG9824893 A BG 9824893A BG 98248 A BG98248 A BG 98248A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azabicyclo
- amine
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 52
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 37
- -1 5-isopropyl-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 17
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 17
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037111 immune power Effects 0.000 claims description 5
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical class CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 claims 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 claims 1
- MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N 0.000 claims 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound NC1C(CC2)CCN2C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDNJVODZCCOMT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl SMDNJVODZCCOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTAPOYRQUYZJY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.CC1(N2CCC(C1N)CC2)C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CS(=O)(=O)O.CC1(N2CCC(C1N)CC2)C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 OPTAPOYRQUYZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- ZOPIKFDLIHWZLH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid hydroiodide Chemical compound I.CS(O)(=O)=O ZOPIKFDLIHWZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPBPHWHPVDJQU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;octan-3-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCCCC(N)CC HQPBPHWHPVDJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001516 sodium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N sumatriptan succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Съединения с формула в която r1 е метокси и r2 е избран от групата метил, етил, изопропил, втор.бутил, и трет.бутил, и техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията са р-антагонисти и намират приложение за лечение на стомашночревни и възпалителни смущения, смущения на централнатанервна система и болки.
Description
ХЖУКЛИДйНОВИ ПпОИЗВОДНй Предпоставка за създаване на изобретениетоНастоящото изобретение се отнася до нови хинуклиди- нсви производни, фармацевтични състави съдържащи тези съ-единения и използването на тези съединения за лечение ипредпазване от възпаления и смущения на централната нервнасистема, както и някои други смущения. Фармацевтично ак-тиниите съединения съгласно изобретението са Р рецепторниантагонисти. Изобретението се отнася също до нови междиннисъединения, които се използват за синтез на тези В анта-гонисти. Субстанция Р е природно срещащ се ундекапептид,принадлежащ към тахикининовата група на пептидите, пос-ледните са назовани заради тяхното мигновено стимулиращодействие върху гладката мускулна тъкан. По-специално,субстанция Р е фармацевтично активен невропептид, койтосе продуцира в млекопитаещи /изолиран за пръв път от черва/и притежава характерна аминокиселинна последователностпосочена от D. и сътр. в САШ патент j'i 4 680 238. Широкото използване на субстанция Р и другитахикинини в патофизиологията на редица болести е подробнопоказано от специалистите. Например, неотдавна включванетона субстанция Р е показано в предаването на болка илимигрена/виж β, и сътр., , 25, 1009/1982//, както и присмущения на централната нервна система като страх и тпзо-френия, при заболяване на дихателните пътища и възпали-телни заболявания като астма и ревматични артрити, съот-ветно ревматични болести кятп фиброзит и смущения в сто- 2 машночревния тракт и болести на стомашночревния тракткато улцеративни колити и болест на Crohn и т.н. /вижD, Z-u под редакцията на и сътр0,
Qdu^tifo '‘Pu&^tcidLbb . Амстердам,срр. 85-95 /1987// В близкото минало са правени опити за осигуряванена антагонисти за субстанция Р и други тахикининови пепти-ди за по-ефективно лечение на различни смущения и болестиизброени по-горе. малкото такива антагонисти описани досе-га са най-обща пептидоподобни по природа и заради товаса твърде лабилни от метаболитна гледна точка да служаткато практически терапевтични агенти за лечение на болестиНепептидните антагонисти съгласно изобретението, от другастрана, не притежават тези недостатъци и са далече по-стабилни от метаболитна гледна точка откслкото агентитеспоменати пс-горе. Хинуклидиновите производни съгласно изобретениетоса споменати най-общо в РСТ патентна заявка РСТ/И889/05338, подадена на 20 ноември 1989 и САЩ патентна за-явка cep.ji 557 442, подадена на 23 юли 1990, определеникато общи с настоящата заявка. Други хинуклидинови производни, които проявяват активност като Р рецепторни антаго-нисти са посочени в РСТ патентна заявка PCT/US 91/02853,озаглавена ”3-амино-2-арилхинуклидини" и подадена на 25април 1991 и РСТ патентна заявка РСТ/ВД8 92/03369, озаг-лавена "Хинуклидинови производни" и подадена на 14 г^аи1991. Тези заявки също са определени като общи с настоящатзаявка, Пептидни^в производни и съответните хетероциклич-ни азотсъдържащи съединения, които са полезни като Р анта- я. гонисти са обяснени в САЩ заявка сер.л 619 361, подадена на28 ноември 1990 и СА/ заявка сер./ 590 423, подадена на28 септември 1990, и двете са определени като общи с насто- в- ящата заявка. Кратко изложение на изобретението. Настоящото изобретение се отнася до съединения с дсрмула и- ЗЛЙ* co-
,9 в която Ех е метокси и Е"' е независимо избран от групатаизопрспил, трет.бутил, метил, етил и втор.бутил и фармацев-тично приемливи соли на тези съединения. )нкретни съединения съгласно изобретението са след 0 ва /28,38/-14-7 5-и зспрспял-2-метоксяфенил/ -метял-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2./-сктан-3-амян, /26,38/-М-/5-трет. бу тил-2-метоксифенил/ -метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-И-/5-метил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицивло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-Н-/5-етил-2-метоксифенил/тметил-2-дифенил-метил-1-азабициклс/2.2.2/ -октан-3-амин, /28,38/-К-/5-изог1роп14л-2-метоксифенил/-метил-2-дифенил?еетил-1-азабяпикло/2.2.2/-октан-3-амии, 3-, /28,38/-N-/5-BT0P. бу тил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин и фармацевтично приемливи соли на тези съединен Настоящото изобретение също се отнася до фармаптячен състав за лечение или предотвратяване на състоящокато възпалителни оолести /например артрит, псориазис,астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема иринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смуще-ния дължащи се на свръхчувствителност напр. от отровенбръшлян, хирертензия, вазоспастични забелязания като ан.на, мигрена и болест на , фиброзиращи и ко- лагенни заболяващия като склеродерма и еозинофилна фасг таза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръченсиндром, смущения дължащи се на пристрастяване като алтлизъм, соматични смущения свързани със стрес, перифернаневропатия, невралгия, невропатологични смущения катоАлцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабет;невропатия и мултиплена склероза, смущения свързани сповишаване или подтискане на имунната сила като системе;лупус еритематоз^с и ревматични заболивания като фибро-зит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ количесаот съединение с формула I или тяхна фармацевтично приемисол, ефективно за лечение или предотвратяване на такивасъстояния, и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение също се отнася до методза лечение или предотвратяване на състояния като възпа-лителни заболявания /например артрит, псориазис, астмаи възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидс ίθΚ lei: колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хро-нични запушвания на дихателните пътища, смущения дължащисе на свръхчувствителност напр. от отровен бръшлян, хипер-тензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена,и болест на , фиброзиращи и колагенни забо- лявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, реф-лексна йимпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром,смущения дължащи се на пристрастяване като алкохолизъм,соматични смущения свързани със стрес, периферна неврс-патия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаиме-рова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна неврояати.и мултиплена склероза, смущения свързани с повишаване илиподтискане на имунната сила като системен лупус еритема-тозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопита-ещи, включително човек, състоящ® се в прилагане към млеко-нитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтччнприемлива сол в количество ефективно за лечение или предотвтяване на такива състояния. Настоящото изобретение се отнася също дс (фармацев-тичен състав за антагснизиране на ефектите на субстанция Ру млекопитаещи, включително човек, съдържащ антагонизира-що субстанция Р количество от съединение с формула I илинегова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично прием-лив носител. Настоящото изобретение се отнася и дс метод за ан-тагонизираке на ефектите на субстанция Р у млекопитаещи,включително човек, състоящ се в прилагане към казанотомлекопитаещо на антагонизиращо субстанция Р количествоот съединение с формула I или негова фармацевтично приемли- Г' Ο ва сол. Настоящото изобретение се отнася и до фармацевт,състав за лечение или предотвратяване на смущения у мл<япитаещи, включително човек, получени в резултат на изли-шък от субстанция Р, съдържащ антагонизиращо субстанцияколичество от съединение с формула I или негова фармаце'тично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася също до метод :лечение или предотвратяване на авуцения у млекспитаещи,включително човек, получени в резултат на излишък от сустанция Р, състоящ се в прилагане към млекспитаещотс наантагонизяращо субстанция Р количество от съединение сформула Т или негова фармацевтично приемлива сол. Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтсъстав за лечение или предотвратяване на сгафщеяиия катсвъзпалителни заболявания/наиример артрит, ссориазис, асма и възпаление на червата/, страх, депресия или диети/;идоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ри~нят, хронични запушвания на дихателните пътища, смущенидължащи се на свръхчувствителност например от отровенбръшлян, хииертензия, вазоспастични заболявания като ан-гина, мигрена и болест на RiywiLiLiL , фиброзиращи иколагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна ря·циолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения дължащи се на пристрастяване къалкохолизъм, соматични смущения свързани със стрес}, пецферна невропатия, невралгия, невропатологични смущениякато Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция,диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения свъ зани с повишаване или подтискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания катофиброзит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ съе-динение с формула I или негова фармацевтично приемлива солв количество ефективно за антагонизиране на ефекта на суб-станция Р в нейната рецепторна част и сфармацевтично прием- лив носител. Настоящото изобретениелечение или предотвратяване назаболявания /например артрит,ние на червата/, страх,психоза, болка, алергиипушвания на дихателнитечу в с т ви т е л но с т н апр име р вазоспастични Ц склеродерма и кова дистрофия катосе на свързани патологични със СПИН демениияроза, имунната сила катозаболявания катовек, с фо чество ция Р в се отнася също до метод за състояния като възпалителни псориазис, астма и възпале- депресия или дистироидоза, колит,като екзема и ринит, хронични за-пътища, смущения дължащи се на свдот отровен бръшлян, хипертензия, заболявания като ангина, мигрена и болест на, фиброзиращи и колагенни заболявания като еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпати-раменно/ръчен синдром, смущения дължалпристрастяване към алкохолизъм, соматични смущениясъс стрес, периферна невропатия, невралгия, неврс смущения като Алцхаймерова болест, свързана, диабетна невропатия и мултиплена скле- смущения свързани с повишаване или подтискане на системен лупус еритематозис и ревматичнфибрсзит у млекопитаещи, включително чо-състоящ се в прилагане към млекопитаещото на съединенрмула I или негова фармацевтично приемлива сол в коли-ефективнс за антагонизиране на ефекта на субстан-нейната рецепторна част. Настоящото изобретение се отнася и дс фармацевтиче състав за лечение или предотвратяване на смущения у млеко-питаещи, включително човек, като лечението или предотвратя-ването се осъществява или се улеснява чрез намаляване наневротрансмисията, на която медиатор е субстанция Р, съдър-жащ съединение с формула I или негови фармацевтично прием-ливи соли в количество ефективно ефективно за антагонизи-ране ефекта на субстанция Р при нейната рецепторна част,заедно с фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася и до метод за ле-чение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, вклю-чително човек, като лечението или предотвратяването сеосъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансми-сията, чийто медиатор е субстанция Р, състоящ се в прилаганкъм млекопитаещото на съединение с формула I или неговафармацевтично приемлива ссл, в количество ефективно даантагонизира ефекта на субстанция Р при нейната рецепторначаст. Настоящото изобретение се отнася също и до фармацегтпчен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или пре- дотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляванена невротрансмисията, чиитс медиатор е субстанция Р, съдър-жащ съединение с формула I или негова фармацевтично прием-лива сол, в количество ефективно за лечение или предотвра- тяване на такива смущения, заедно с фармацевтично приемлив носител. настоящото изобретение се отнася и дс метод за ле-чение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, вклю-чително човек, като лечението или предотвратяването сеосъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансми- 9 сията, чийтс медиатор е субстанция Р, състоящ се в при-лагане към млекопитаещото на съединение с формула I илинегова фармацевтично приемлива сол, в количество ефектив-но за лечение или предотвратяване на такива смущения. Съединенията съгласно това изобретение имат хирал-ни центрове и поради това съществуват в различни екантио-мерни (форми. Настоящото изобретение се отнася до всичкиоптични изомери и всички стереоизомери на съединенията сформула I и техни смеси. Съединенията от настоящото изобретение включватсъединения идентични на тези описани по-горе като в дей-ствителност един или повече водородни, азотни или въглерода?ни атоми са заменени с техните изотопи /напр. тритиев иливъглерод-14 изотопи/. Такива съединения са полезни катосредства за изследване и диагностика на метаболитнитефармакокикетични проучвания и анализи за свързване. Специ-фични приложения при изследванията включват анализи засвързване на радиолиганди, авторадиографски проучванияи проучвания за ин виво сдарзване, докато специфичните при-ложения в областта на диагностиката включват проучванияза Р рецептора в човешки главен мозък при ин виво свърз-ване в релевантна възпалена тъкан, напр. имунен тип клет-ки или клетки, които директно се включват във възпаленичерва и подобни. Подробно описание на изобретението Съединенията съгласно изобретението могат да сеполучат чрез хидролитично отстраняване на метоксибензил-ната група от съединение е формула 10
имащо същата абсолютна стереохимия както желаното съединениес формула I, до получаване на съответното съединение сформула
имащо същата стереохимия, и след това взаимодействие на формула III така получено с алдехид с фор- съединение с
IV в присъствие на редуциращ агент. Хидролктичнотс отстраняване на метоксибензилната група най-общо се провежда като се използва силна минералнакиселина като хлороводородна, бромоводородна или йодоводо- 11 ра до около температурата на обратен хладник на киселината,За предпочитане взаимодействието се извършва в хлороводо-родна киселина при температура на обратен хладник. Взаимо-действието обикновено се провежда за период от около2 часа. Алтернативно, хидролитичното отстраняване на меток-сибензилната група в горната процедура може да се заменис хидрогенолитично отстраняване на тази група. Хидрогено-литичното отстраняване най-общо се извършва като се използва водород в присъствие на металсъдържащ катализатор катоплатина или паладий. Това взаимодействие обикновено се води в инертен спрямо реакцията разтворител като оцетнакиселина или низсш алкохол, при температура от около 0°Сдс около 50°С. Метоксибензилната група може също така дасе отстрани чрез обработване на съединение с формула IIс разтварящ се метал като литий или натрий в амоняк притемпература от около -30°С до около 78°С, или с формиатнасол в присъствие на паладий или с щтклохексан в присъствиена паладий. За предпочитане, метоксибензилната група се отстранява чрез обработване на съединение с формула II с водородв присъствие на пала.диев хидроксид върху въглен в метанолсъдържащ хророводородка киселина при температура около25°С. Полученото съединение с формула III може да се превърне в желаното съединение с формула I чрез взаимо-действие с подходящ алдехид с формула IV в присъствие на редуциращ агент. Взаимодействието обикновено се провеждакато се използва редуциращ агент като натриев цианборхид- натраев триацетоксиборхидоид. натоиев боохипоил. 12 водород и метален катализатор, цинк и хлороводородна ки-селина, боран диметилсулфид или мравчена киселина при температура от около -60°С до около 50°С. Подходящи инертниреакционни разтворителя за това взаимодействие са низсшиалкохоли /капр. метанол, етанол и изопропанол/, оцетнакиселина, метиленхлорид и тетрахидрофуран /ТХФ/. За предапочитане, разтворителят е метиленхлорид, температурата еоколо 25°С и редуциращият агент е натриев триацетокси-Оорхидрид. Алтернативно, взаимодействието на съединение сформела III със съединение с формула IV може да се прове-де в присъствие на сушител или като се използва апаратура,предназначена да отстрани ацеотропно образуваната вода
който с.лед това взаимодейства с редуциращ агент както еописано по-горе, за предпочитане с натриев триацетокси-борхидрид при около стайна температура. Получаването наимина най-обща се провежда в инертен реакционен разтво-рител като бензен, ксилен или толуен, за предпочитане та-луен, при температура от около 25°С дс около 110°С, за ярепредпочитане при около температурата на разтворителя подобратен хдацник. Подходящи сумители/система разтворители 13 включват титанов тетрахлорид/дихлорметан, титанов изопро-поксид/дихлорметан и молекулни сита/тетрахидрофуран. Ти-танов тетрахлорид/дихлорметан е за предпочитане. Съединенията с формула III могат също да се превърз-ват в съединения с формула I имащи същата стереохимия,чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула
където L 0 отцепваща се група /например хлор, бром, йодили мезилат/. Това взаимодействие най-общо се провеждав инертен реакционен разтворител като дихлорметан яли тетрхидрофуран, за предпочитане дихлорметан при температура отоколо 0°С до около 60°С, за предпочитане около 25°С. Съединенията с формула III могат също да се превъркат в съединения с формула I имащи същата стереохимия,чрез взаимодействие на съответно съединение с формула
където е както е дефинирано по-горе или с имидазол ислед това редукция на получения амид. Това взаимодействие 14 обикновено се извършва в инертен разтворител като тетра-хидрофуран или дихлорметан при температура от около -20°Сдо около 60°С, з а предпочитане в дихлорметан при около0°С. Редукцията на получения амид се осъществява чрез об-работване с редуциращ агент борен диметилсулфиден комплекс,литиевоалуминиев хидрид или диизобутилалуминиев хидридв инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран.Реакционната температура може да бъде в границите от около0°С до около температурата на кипене под обратен хладникна разтворителя. За предпочитане, редувдията се осъщест-вява като се използва борен диметилсулфиден компдекс втетрахидрофуран при около 60°С» Новите съединения с формула I и техните фармацев-тичноприемливи соли са полезни като Р антагонисти, напримерте притежават способността да антагонизират ефектите насубстанция Р в нейната рецепторна част у млекопитаещи ипоради това са способни да функционират като терапевтичниагенти при лечение на споменатите по-горе смущения и бо-лести в засегнатите млекопитаещи. Съединенията с формула I, които по природа са бази,са способни да образуват голямо разнообразие ст различнисоли с различни неорганични и органични киселини. Закар четакива сели трабва да бъдат фармацевтично приемливи заприложение върху животните, в практиката често е желателносъединението с формула I първоначално да се изолира катофармацевтично неприемлива сол от реакционната смес и следтеза последното лесно да се превърне в свободна база чрезобработване с алкален реагент, а свободната база след товада се превърне във фармацевтично приемлива присъединителнасол. присъединителните с киселина соли на базите на съели- - 15 - ненията съгласно настоящото изобретение се получават вед-нага чрез обработване на съединението база с по съществоеквивалентно количество от избраната минерална или орга-нична киселина в среда от воден разтворител или подходящорганичен разтворител като метанол или етанол. При внима-телно изпаряване на разтворителя, желаната твърда сол сеполучава веднага. Тези съединения с формула I, които са киселиннипо природа са способни да образуват базични соли с различ-ни фармацевтично приемливи катиони. Примери за такива солиса алкалнометалните или алкалоземните метални соли и по-специално натриеви и калиеви соли.Всички тези соли се по-лучават по общоприети техники. Химическите бази, които сеизползват като реагенти за получаване на фармацевтично при-емливи базични соли съгласно изобретението са тези, коитообразуват нетоксични базични соли с киселите съединенияс формула .1, II и III. Такива нетоксични базични соли сатези, получени с помощта на фармацевтично приемливи катионикато натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви и т.н. Тезисоли могат лесно да се получат чрез обработване на съответ-ните кисели съединения с воден разтвор съдържащ желанитефармацевтично приемливи катиони и след това изпаряване наполучения разтвор до сухо, за предпочитане под намаленоналягане. Алтернативно, те могат да се получат чрез смесванена кизсши алканслни разтвори на киселите съединения заедное желания алкалнометален алкоксид, и след това изпаряванена получения разтвор до сухо пс същия начин, както е описанопо-горе. Във всеки случаи, за предпочитане се използва сте-хиометрично количество от реагентите, за да ее осигури за-вършване на реакцията и да се получи с максимален добив же- 16 ланият краен продукт. Съединенията с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли проявяват активност за свързване с Р ре-цептора и поради това са ценни за лечение и предотвратя-ване на голямо разнообразие от клинични състояния, лечение-то или предотвратяването на които се осъществява или сеулеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто меди-атор е субстанция Р. Такива състояния са възпалителни за-бслявания /напр. артрит, шсориазис, астма и възпаление начервата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психо-за, болка, алергии като екзема и ринят, хронични запуш- вания на дихателните пътища, смущения дължащи се на свръх-чувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия,вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болестна fatfnccuel , фиброзиращи и колагенни заболявания катосклеродерма я еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпа-тикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения дъл-
жащи се на пристрастяване към алкохолизъм, соматични смуще-ния свързани със стрес, периферна невропатия, невралгияневропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свър-зана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултипленасклероза, смущения свързани с повишаване или подтисканена имунната сила като системен лупус ерятематозис и ревма-тични заболявания като фиброзит. Следователно, тези съеди-нения бързо се приспособяват за терапевтична употреба катоР антагонисти за контрол и/или лечение на някое от цитира-ните по-горе клинични състояния у млекопитаещи, включителночовек. Съединенията с Формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат л ιοί прилагат орално, парентеоално 1П или локално. Общо, тези съединения е наи-желателно хеххехйдх да се прилагат в дози от около 0,5»и^до около 500тн^ на ден, макар че при необходимост се правят вариациивъз основа на теглото и състоянието на субекта, койтосе лекува и избрания предпочетен път на приложение. Могатда се правят варианти и въз основа на вида животно, коетосе лекува и неговата индивидуална реакция към този меди-камент, както и от избрания тип фармацевтична форма наприложение и периода от време и интервала при който сепровежда това прилагане. Е някои злучаи дозираното нивопод най-ниската гранична стойност спомената по-гореможе да бъде достатъчно, докато в други случаи, дорипо-високи дози могат да се използват без да се достигненякакъв вреден страничен ефект, е ограничението, че такивапо-високи дози първо се разделят на няколко по-малки дози за приложение през деня. Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по един от трите начи-на посочени преди това, а такова приложение може да сеизвърши като единична или многократни дози. По-специално,новите терапевтични агенти съгласно изобретението могат да ее прилагат в многообразни различно дозирани форми,например те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети,капсули, ромбични таблети, иастили, твърди бонбони, пра-хове, спрейове, кремове, помади, супозитории, желета,гелове, пасти, лосиони, мази, водни суспенздаг, разтвориза инжекции, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители 18
включват твърди разредителя или пълнители, стерилни вод-ни среди и различни нетоксични органични разтворители иподобни. Нещо повече, оралните фармацевтични състави мо-гат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани.Общо, терапевтично ефективните съединения съгласно изобре-тението присъстват във всяка дозирана форма в концентрацииот около 5,0/ до около 70/ тегловно. За орално приложение таблетите съдържащи различниексципиенти като микрокристална целулоза, натриев нитрат,калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да сеприлагат заедно с различни разпадащи средства като нишес-те /и за предпочитане нишесте от царевица, картофи или тапиока/, алгинова киселина и определени комплексни си-ликати, заедно със свързващи вещества при гранулиранетокато поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. Ос-вен това много полезни за целите на таблетирането често са смазващите средства като магнезиев стеарат, натриевлаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се прилагат като пълнители в желатинови капсули;предпочитани материали в тази връзка също включват лакто- за или млечна захар, както и полиетиленгликсли с високомолекулно тегло, р.огато се желае получаване на водни сус-пензии и/или еликсири за орално прилагане, активниятингредиент може да се комбинира с различни подслаждащиили ароматизиращи средства, оцветители или багрила и акосе желае емулгиращи и/или суспендиращи средства, заеднос разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глице-рин и различни подобни техни комбинации. За парентералнс приложение могат да се използват 19 бретение в сусамено или фъстъчено масло или във воден про-пиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящобуферирани /за предпочитане pH да бъде по-голямо от 8/,ако е необходимо, и течният разредител първо се правиизотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интраве-нозни инжекционни цели. маслените разтвори са подходящиза вътрешноставно, мускулно ихи подкожно инжектиране. По-лучаването на всички тези разтвори при стерилни условиясе осъщестява чрез стандартни фармацевтични техники добреизвестни на специалистите от областта. Освен това, възможно е съединенията съгласно изо-бретението да се прилагат локално, когато се лекуватвъзпалителни състояния на кожата и това може да се направипосредством кремове, желета, гелове, пасти, мази и подобни,съгласно стандартната фармацевтична практика. Активността на съединенията съгласно настоящотоизобретение като Р антагонисти се определя чрез тяхнатаспособност да инхибират свързването на субстанция Р принейната рецепторна част в говежда опашна тъкан, като сеизползват радиоактивни лиганди за визуализиране на тахи-кининовите рецептори с помощта на авторадиография. АитжванхР антагонизиращата активност на тук описаните съединения може да се оцени като се използва стандартна анализна про-цедура описана от JcA. Ce4cfflh| и сътр., cj- 6?0^«CaZ , том 258, стр. 5156 /1983/. Този ме- тод включва главно определяне концентрацията на индивиду-алното съединение необходима за намаляване 50/ количествотона радиобелязаните Р лиганди при тяхната рецепторна частв казаната кравешка тъкан, като от това се определя харак- теристиката на Юри стойността юлко и: ПрООьйЕС линеене 20 Съгласно процедурата, говеждата опашна тъкан сепремества от фризер с температура -?0°С и се хомогенизирав 50 обема /w./v / ледено охладен 50 жМ Трие /напр. три-метамин, който е 2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол/хидрохлоридки буфер с pH 7,7. Хомогенатът се центрофугирапри 30 000 х € за период от 20 минути. Зърнестата масасе суспендира повторно в 50 обема Трие буфер, хомогенизирасе повторно и след това се центрофугира повторно при 30 000х € за още 20 минути. Зърнестата маса след това се ресусиендира в 40 обема ледено охладен 50МК Трие буфер /рЕ 7,7/ съдържащ 2 шм калциев хлорид, 2 Ш магнезиев хлорид, 40<|/я& бацитрацин, 4 jiij/iftt. леупептин, 2 химостатин и200 говежди серумен албумин. Този етап завършва с получаване на тъканен препарат. Лроцедурава на свързване нарадиодиганда след това се провежда по следния начин, именночрез инициране на реакцията с прибавяне на 100 jvif от изпит-ваното съединение приготвено с концентрация от 1 jwE, след прибавя 100 ivit което се радиоактивна лиганда приготвена с - 'W· крайна концентрация от 0,5ml и най-накрая чрез прибавяне н800 от тъканния препарат получен както е описано пс-горе. Така полученият краев обем е 1,0 mt, а реакционнатасмес след теза се завихря и се иккубира при стайна темпера-тура /около 20°С/ за период от 20 минути. Тръбичките след това се филтрират като се използва клетъчна жетварка ифилтър от стъклено влакно /Й^вЛШМ GP/В/ и се промива че-тири пъти с 50 wK Трие буфер /рН 7,7/, като филтрите предварителнс са били напоени за период от два часа преди филтър- ната процедура. Радиоактивността след това се определя с Бета брояч при 53/ импулсна ефективност, а 1С&П стойностите 21 се изчисляват като се използват стандартни статистически методи. Анти-психозната активност на съединенията съгласнонастоящото изобретение като невролептици за контрол наразлични психични смущения се определя първо чрез изслед-ване на тяхната способност да подтискат Р-възбудителя илиР-агониста предизвикващ повишена подвижност у морско свин-че. Това изследване се провежда първо чрез даване на морски*те свинчета на контролно съединение или с подходящо изпит-вано съединение от настоящето изобретение, след това ин-жектиране на морските свинчета с Р субстанция или с Р-аго-нист чрез вътрешномускулно прилагане от канула и след товаизмерване на тяхнияй индивидуален двигателен отговор навъпросния стимул. Настоящото изобретение се илюстрира със следващитепримери. Трябва да се посочи, обаче, че изобретението не сеограничава до специфичните детайли на тези примери. ПРИНЕР 1 /28,38/-Н-/5-изопропил-2-метоксйфенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабишкло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфоно-ва сол 2 А. /28,38/-М-/2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин /28,38/-КЕ-/2-метоксифенил/-метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин /4,12 g, се хидрира при стайна температура в метанол /МеОН/ /40 mt / /6IVT хлорово-дородна киселина /НС1/ /10-ml/ чрез използване на 20/паладиев хидроксид върху въглен /0,2 j/ водород за 60 часа. Реакционната смсс се филтрира и филтра-тът се концентрира до получаване на суров продукт, който
при 2,5 Kgxx kq/cHV 22 A’·* кристализира из етанол. В. /28,3S/-N А5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2,2/октан-3-амин, метан-сулфонова сол Към разтвор от 5-изопродил-2-метоксибензалдехид/748wnj, 4,2 -»жо1/ и /28,38/-2-дифенилметил-1-азабицикло/2»2.2/-октан-3-амин /4 mmof/ в метиленхлорид /CHgCIg/ /40 ml/ се прибавя на порции триацетоксиборхпдрид /9334,4 Ш»о£/· Сместа след това се разбърква докато се появиаминът. Разтворът след това се неутрализира внимателнос ледено охладен наситен разтвор от натриев бикарбонат/NaHCOg/. Органичният слой след това се промива с вода,суши се върху магнезиев сулфат /К^ВОд/, и се концентриракато се получава продуктът /1,82 <|/. Към разтвора на тозипродукт в ацетон се прибавя еквивалентно количество метан-сулфокова киселина. След това получената мезилатна сол сесъбира и се суши под, вакуум. Съединенията от примери 2-\5 се получават по проце-дура подобна на тази от пример 1. /28,Зб/-1и-/5-метил-2-метсксифенил/-метил-2-дифе-нилметил-1-азабициклоА.2.2/-октан-3-амяк, метансулдоновс ;0Л Т.на топене 240°СИС спектър /т‘"п/ ей*-1: o4±U, 2982. 1640, 1500, 1455,1200, 1060, 710. ИСК спектър /CUCI3/S: 7,5-7,2 /10Н,тп/, 7,10/1Н,Уй/, 8,40 /1Н, широка/, 6,63 /1Н, ct,xJ=8Xu/, 6,39 /1Н, широк $/, 4,55 /1Н,-т/, 4,12 /1Н, ТИ/, 3,80-3,30 /5К,?й/, 3,53 /ЗН, 8/, 3,25 /1Е, Wi/, 3,20 /1Н, т/, 2,47 /Зк. S/ 2,42 /ΙΙΙ,ΗίΑ 2,21 /ЗК, е/, 2,30-2,16 /42, ш/. ΙΙΡ2Μ2Ρ 3 2В,38/-ЛЕ-/5-етм-2-метокси$енил/-^етйл-2-дйфенил№етил-1-азабвдкло/2.2.2/-октан-3-амин, нетансулфонсва Т. на топене 151°С. ИЧ спектър /ХВг/ сйГ^: 3420, 2970, 1640, 1510, 1- 1460, 1195, 1060,?85. 4l ЯЧР спектър /CKI3/ 8: 10,9 /12, широка/,8,18 /12, широка/, 7,85-7,15 /112,УИ/, 6,S6 /1H,W,6,68 /12, сС\4=8,8Хц/, 5,57 /12, широка/, 5,45 /12, ТО/, //·» рт / Ό'Ί 5,05 /12, οζ J= 13,2 Хц/, 4,24-3,65 /52, W, 3,48 /32,5/,3,50-3,35 /321, т/, 2,92 /12, Уй/, 2,61 /62, 8/, 2,8-2,21,т/, 2,54 /22, Уй/, 2,30-1,80 /22, т/, 1,21 /32,уи/. ΪΪΡΙΡώΡ 4 /2§,38/-М-/5-изопропил-2-метокс.йфенил/-гсетил-2-дифенилметил-1-азабйцикло/2.2.2/-октан-3-амин, метан-сулфонова сол Т. ке топене 221°C. ИЧ спектър /КРг/ ся*“1: 3430, 2960, 1600, 1500,1455, 1245, 1160, 1040, 710. ЛЧР спектър /CBCI3/ δ: 8,40 /12, широка/, 7,5-7,2 /10Н,УЯ/, 7,06 /1Н, W, 6,67 /12, d,Q-8,4 Хц/, 6,56 /12, широк, е/, 4,58 /12,^1/,4,24 /1Н,К1/, 3,6-3,3/52, ™/, 3,53 /ЗН, 8/, 3,24 /12,уй/, 3,22 /1Н, т/, 2,78/12, сеп, d=7Xn/, 2,48 /42, в/, 2,42 /1Н,уп/, 2,27 /12,Ж/, 1,99 /2Н,7й/, 1,76 /12,Ив/, 1,20 /62, оИ, J= 2,9 Хц,7 Хц/. - 24 - ПРИНЕН 5 /28,38/-К[-/5-втор.бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октав-3-амин, метан-.сулфонова сол Т. на топене 224°С ИЧ спектър /КВг/ счт-1: 3440, 2960, 1610, 1500,1455,1220, 1160, 1035, 755, 710, 560. спектър /CBOI3/ Sr 8,41 /1Н, широка/, 7,5-7,2 /10Н,>я/, 7,00 /1Н,уи/, 6,67 /1Н, 8,4 Хи/, 6,52 /1Н, широк, 5/, 4,58 /1Р, οί, J=ll,7 Хи/, 4,25 /1Н, щ/,3,70-3,35 /5Н,уй/, 3,53 /ЗН, в/, 3,21 /2Н,7й/, 2,46 /ЗН,в/, 2,43 /1H,W/, 2,26 /1Н, W7, 2,04 /1Н,?«/, 2,00-1,60/ЗН, Vn/, 1,52 /2Н,ж/, 1,18 /2Н, ж/, 0,82 /ЗН,Ж/.
Claims (14)
- 2b ПАТЕНТНИ ПЕШЪНциИ1. Съединение c формулаетил и втор.бутил или негова фармацевтично приемлива сол
- 2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата /28,38/-К-/5-изопропял-2-метоксифевил/-метил-2-дифенилметил-1-азаби1шклс/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-Н-/5-етил-2-метоксифеннл/ -метил-2-ди-фенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,36/-Н-/5-изопропил*2-метоксифенил/-меткл-2-дифе нилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, /28.38/-N-/5 -ме тил-2-метоксифе нял/-ме тил-2-ди-фенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, /28,38/-N-/5-трет. бутил-2-метоксифен.ил/-метил-2дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин и /28,38/-]\[-/5-втор. бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2,2/-октан-3-амини фармацевтечно приемливите соля на тези съединения. 3. /28,38/ -Ν-/5-и зопропил-2-метоксифенил/-метилдифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансул-фонова сол. 26
- 4. Фармацевтичен състав за лечение или предот-вратяване на състояния като възпалителни заболявания,страх, колити, депресия или дистироидоза, психоза, болка,алергии, хронични заболявания на дихателните пътища, сму-щения дължащи се на свръхчувствителност, хипертензия,вазоспастични заболявания, фибрсзиращи и колагенни заболявания, хрефлексна симпатикова дистрофия, смущения дължащисе на пристрастяване, соматични смущения свързани съсстрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения, смущения свързани с повишаване или подтисканена имунната сила и ревматични заболявания у млекопитаещи»характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласнопретенция 1 в количество ефективно за предотвратяване илилечение на такива състояния, заедно с фармацевтично при- „Λ*·” - We* емлив носител.
- 5. Метод за лечение или предотвратяване на. състо-яния като възпалителни заболявания, страх, колити, депре-сия или дистироидоза, психоза, болка, алергии, хроничнизаболявания на дихателните пътища, смущения дължащи сена свръхчувствителност, хипертензия, вазоспастични забо-лязания, фибрсзиращи и колагенни заболявания, рефлекснасимпатикова дистрофия, смущения дължащи се на пристрастя-ване, соматични смущения свързани със стрес, периферна нсрспатия, невралгия, невропатологични смущения, смущениясвързани с повишаване или подтискане на имунната сила иревматични заболявания у млекопитаещи, характеризиращ сес това, че към нуждаещото се от лрчение или защита млеко-питаещо се прилага съединение съгласно претенция 1 з ко-личество ефективно за защита или лечение на такива със- 27
- 6. Фармацевтичен състав за. антагснизиране на суб-станция Р у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно претенция 1 в количест-во ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция Р,и фармацевтично приемлив носител
- 7. Метод за антагонизиране ефекта на субстанция F у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че към млеко-питаещото се прилага съединение съгласно претенция 1, вколичество ефективно за антагонизиране ефекта на субстан-ция Р.
- 8. Фармацевтичен състав за лечение или предотвра-тяване на у млекопитаещи, като лечението или пре- дотвратяването се улеснява или осъществява чрез намаляванена неврстранемисията, чийто медиатор е субстанция р, харак-теризиращ се с това, че се състои от съединение съгласнопретенция 1, в количество ефективно за антагонизиране наефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част и фарма-цевтично приемлив носител. 9. метод за лечение или предотвратяване на сифщея-ния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяванетосе осъществява или улеснява чрез намаляване на неврстранс-мисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че към млекопитаещото нуждаещо се от таковалечение или защита, се прилага съединение съгласно претен-ция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, в количест-во ефективно за антагонизиране ефекта на субстанция Р внейната рецепторна част.
- 10. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояния у млекопитаещи, като лечението или пре-дотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване - 28 -невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция р, харак-теризиращ се с това, че се състои от съединение съгласнопретенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, вколичество ефективно за лечение или предотвратяване натакива състояния и фармацевтично приемлив носител.
- 11. Метод за лечение или предотвратяване на със-тояния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяването се осъществява яли улеснява чрез намаляване на невро-трансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, характери-зиращ се с това, че към млекопитаещото, иукдаещс се от такова лечение или защита се прилага съединение съгласнопретенция 1 в количество ехективно за лечение или предот- вратяване на такива състояния. 12 етод за получаване на съединение с формулаетил и втор.бутил, или фармацевтично приемливи соли на те съединения, характеризиращ се с това, че съединение сформула 29имащо същата стереохимия както желаното съединение сформула I, се подлага на хидролитично или хидрогеноли-тлчно отстраняване на метоксибензилната група дс полу-чаване на. съответното съединение с формулаIII имащо същата стереохимия и след товаединение с формула. ΠΙ така получено взаимодействие на стс алдехид с формулав присъствие на редуциращ агент.
- 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с тсва, че взаимодействието между съединения III и 30 iV, как;o е дефинирано в претенция 12, се провежда в при- съствие на сушител или като се използва апаратура пред-назначена за ацеотропно отстраняване на водата, като сеполучава имин с формулаи след това иминът с формула Y взаимодействува с редуци-ращ агент.
- 14. Метод за получаване на съединение с формула I,както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с товаче съединение с формула II, както е дефинирано в претен-ция 12, имащо същата стереохимия кактс желаното съединениес формула I, се подлага на хидролитично отстраняванена метоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефинирано в претенция 12 и имащосъщата стрреохимия както желаното съединение с формула I,и така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формулаVI 3ι където L е отцепваща се група. 15. метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се стова, че съединение с формула II, както е дефинирано впретенция 12, имащо същата стереохимия както желанотосъединение с формула I, се подлага на хидрогенолитичноотстраняване на метоксибензилната група до получаване насъединение с формула III, както е дефинирано в претенция12 и имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I, и така полученото съединение с формула IIIвзаимодейства със съединение с формулакъдето L θ отцепваща се група. 16. метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с товаче съединение с формула II, както е дефинирано в претенция12, имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I, се подлага на хидролитично отстраняване наметоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефиниране в претенция 12 и имащосъщата стереохимия както желаното съединение с формула I,и така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формула 32VII Че* където Ь θ отцепваща се група или яжцазол и получениятамид се редуцира. 17. метод за получаване на съединение с формула I,както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това,че съединение с формула II, както е дефинирано в претен-ция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединениес формула I се подлага на хидрогенолитячно отстраняванена метоксибензилната група до получаване на съединение сформула III, както е дефинирано в претенция 12, имащо съ-щата стереохимия както желаното съединение с формула I,я така полученото съединение с формула III взаимодействасъс съединение с формулаVII къдетс jl е отцепваща се група или имидазол и получениятамид се редуцира. 13. метод съгласно една от претенции 12-17, харак-теризиращ се с това, че полученото съединение с формула Iсе превръща въвеждаха фармацевтично приемлива сол на съе- 33 диненията.
- 19. Метод съгласно една от претенциите 12-18, харак-теризиращ се с това, че поученото съгласно метода съедине- ние е едно следните: /28,38/-1\1-/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2- днфенялметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /25,38/-М-/5-мит1;Л-2-метоксифенил/-метил-2-ди- фенилметил-1-азабицикло/2 <,2.2/-октан-3-амин, /28,38/-КЕ-/5-етил-2-метоксифенил/-метил-2-дифе- нилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /2В,38/+К+/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2- ди$енилметил-1-азабицикло/2.2о2Аоктан-3-амин, /28,38/-М-/5-трет-бутил-2-метоксяфени.л/-метил- 2-дифенялметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-M-/5-BTOP. бутил-2-метоксифенил/-метил-2- диф.енилметял-1-азабяциклоА.2.2/-октан-3-амин, и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
- 20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращсе с това, че съединението получено съгласно метода е/28,38/-Н-/5-и з ο пр о пил-2-ме т оксифенил/-ме тил-2-диф енил- метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфокова сол.
- 21. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединението получено съгласно метода е/28,31^/-М-/5-и з ο пр о пи л-2-ме т ок сифг нил/-м е тил-2-диф: е кил-метил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, дихидрсхлорид. 22. /28,35/-1^-/5-изопропил-2-метокси$енил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октак-3-амин, дихидрсхлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
| PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98248A true BG98248A (bg) | 1994-07-29 |
| BG61694B1 BG61694B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98248A BG61694B1 (bg) | 1991-05-31 | 1993-11-26 | Хинуклидинови производни |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5807867A (bg) |
| EP (1) | EP0587723B1 (bg) |
| JP (2) | JPH0733386B2 (bg) |
| KR (1) | KR100214905B1 (bg) |
| CN (1) | CN1048492C (bg) |
| AP (1) | AP299A (bg) |
| AT (1) | ATE135006T1 (bg) |
| AU (1) | AU657552B2 (bg) |
| BG (1) | BG61694B1 (bg) |
| BR (1) | BR9206073A (bg) |
| CA (1) | CA2102179C (bg) |
| CZ (1) | CZ281403B6 (bg) |
| DE (4) | DE9290063U1 (bg) |
| DK (1) | DK0587723T3 (bg) |
| EG (1) | EG19944A (bg) |
| ES (1) | ES2084361T3 (bg) |
| FI (1) | FI114475B (bg) |
| GR (1) | GR3019687T3 (bg) |
| GT (1) | GT199200028A (bg) |
| HU (1) | HU217548B (bg) |
| IE (1) | IE72473B1 (bg) |
| IL (1) | IL102008A (bg) |
| IS (1) | IS1611B (bg) |
| LU (1) | LU91293I2 (bg) |
| MA (1) | MA22539A1 (bg) |
| MX (1) | MX9202554A (bg) |
| NL (1) | NL300250I2 (bg) |
| NO (2) | NO302701B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ270673A (bg) |
| OA (1) | OA09867A (bg) |
| PL (1) | PL171379B1 (bg) |
| PT (1) | PT100546B (bg) |
| RO (1) | RO110499B1 (bg) |
| RU (1) | RU2103269C1 (bg) |
| SK (1) | SK278788B6 (bg) |
| TW (1) | TW204349B (bg) |
| UA (1) | UA27776C2 (bg) |
| UY (1) | UY23422A1 (bg) |
| WO (1) | WO1992021677A1 (bg) |
| YU (1) | YU48995B (bg) |
| ZA (1) | ZA923942B (bg) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352569C2 (ru) * | 2002-09-04 | 2009-04-20 | Новартис Аг | АЗАБИЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ АЛЬФА7-nAChR |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9206073A (pt) * | 1991-05-31 | 1994-12-06 | Pfizer | Derivados de quinuclidina |
| SK282203B6 (sk) * | 1991-06-20 | 2001-12-03 | Pfizer Inc. | Fluoroalkoxybenzylamínové deriváty heterocyklov obsahujúcich dusík, spôsob ich prípravy, medziprodukty, spôsob prípravy medziproduktov, použitie a farmaceutický prostriedok |
| JP2909214B2 (ja) * | 1992-08-19 | 1999-06-23 | フアイザー・インコーポレイテツド | 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物 |
| NZ254604A (en) * | 1992-11-12 | 1997-06-24 | Pfizer | Quinuclidine derivative and pharmaceutical compositions thereof |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
| IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
| EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists to inhibit angiogenesis. |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
| IL136950A0 (en) * | 1998-03-19 | 2001-06-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Heterocyclic compounds, their production and use |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
| CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
| DK1246806T3 (da) | 1999-11-03 | 2008-06-16 | Amr Technology Inc | Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| MXPA03000275A (es) | 2000-07-11 | 2004-12-13 | Albany Molecular Res Inc | Nuevas tetrahidroisoquinolinas substituidas con 4-fenilo y su uso terapeutico. |
| US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
| EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
| EP1411946A1 (en) * | 2001-07-20 | 2004-04-28 | Pfizer Products Inc. | Use of nk-1 receptor antagonists to modify unwanted behavior in dogs, cats and horses |
| US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
| US6861526B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| NZ569331A (en) * | 2003-01-21 | 2010-08-27 | Yeda Res & Dev | COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| WO2005043153A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Meyer Donald W | Transmissible spongiform encephalopathy detection in cervids, sheep and goats |
| CA2547283C (en) * | 2003-11-26 | 2010-11-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| HUE034099T2 (en) * | 2004-01-30 | 2018-01-29 | Zoetis Services Llc | Antimicrobial preservatives for the delivery of multidose formulations using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms |
| BRPI0507325A (pt) * | 2004-01-30 | 2007-07-03 | Pfizer Prod Inc | antagonistas dos receptores nk-1 para melhorar a recuperação da anestesia |
| DK1713801T3 (da) * | 2004-02-02 | 2008-03-17 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2S,3S)-2-benzhydryl-N-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amin |
| UA91341C2 (ru) | 2004-07-15 | 2010-07-26 | Амр Текнолоджи, Інк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| US7956050B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-06-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| BRPI0806245B1 (pt) | 2007-01-10 | 2022-01-25 | Msd Italia S.R.L. | Compostos de fórmula i e seus usos |
| US8093268B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-01-10 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-) |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8598184B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-12-03 | Tiger Pharmatech | Protein kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | HAMMER OF ACT ACTIVITY |
| ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
| JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| CN102595902B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途 |
| CA2777043C (en) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制 |
| RU2745848C2 (ru) | 2010-08-17 | 2021-04-01 | Сирна Терапьютикс, Инк. | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012143879A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Healthcare Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| CA2882950A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| SMT201700595T1 (it) | 2012-11-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | Composizioni e metodi per trattare il cancro |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
| AU2018290889B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-06-27 | Alto Neuroscience, Inc. | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| RU2020131446A (ru) | 2018-02-26 | 2022-03-28 | Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. | Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли |
| KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| CA3108388A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
| AT527172A1 (de) | 2023-04-25 | 2024-11-15 | Vetviva Richter Gmbh | Maropitantformulierung |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| JPH072740B2 (ja) * | 1990-06-01 | 1995-01-18 | フアイザー・インコーポレイテツド | ３―アミノ―２―アリールキヌクリジン |
| DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
| US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
| BR9206073A (pt) * | 1991-05-31 | 1994-12-06 | Pfizer | Derivados de quinuclidina |
| ES2149767T5 (es) * | 1991-09-20 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| ES2147889T3 (es) * | 1996-01-19 | 2000-10-01 | Lonza Ag | Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo. |
| US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en not_active Ceased
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK278788B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/uk unknown
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352569C2 (ru) * | 2002-09-04 | 2009-04-20 | Новартис Аг | АЗАБИЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ АЛЬФА7-nAChR |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0587723B1 (en) | Quinuclidine derivatives | |
| RU2114848C1 (ru) | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих | |
| JP2614408B2 (ja) | サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体 | |
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| EP2438067B1 (de) | Spirolactame als cgrp-antagonisten | |
| EP1362857B1 (en) | (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders | |
| US7485646B2 (en) | Serotonin 5-HT3 receptor agonist | |
| PL183712B1 (pl) | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu | |
| US20070073061A1 (en) | Cyclic amine derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0725776B1 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| AU736676B2 (en) | Amide derivatives or salts thereof | |
| JPWO2004024143A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| HK1060129B (en) | Novel piperidinecarboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1060129A1 (en) | Novel piperidinecarboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2010031063A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH08225571A (ja) | ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 |