JPH0733386B2 - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規のキヌクリジン誘導体と、こうした化合
物を含む薬剤組成物と、炎症性疾患や中枢神経系疾患，
その他の幾種類かの疾患の治療・予防における上記化合
物の使用とに係わる。薬剤として有効な本発明の化合物
は、サブスタンスＰレセプター拮抗剤である。本発明
は、こうしたサブスタンスＰ拮抗剤の合成に使用される
新規の中間体にも係わる。

サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン（tachykini
n）系統群に属する自然発生的なウンデカペプチドであ
り、平滑筋組織に対する即効的な（prompt）刺激作用の
故に、そう呼ばれている。更に明確に言えば、サブスタ
ンスＰは、哺乳動物の体内で作られ（最初は腸から単離
された）、米国特許第4,680,283号でD.F.Veber他によっ
て説明されている特徴的なアミノ酸配列を有する、薬剤
として有効な神経ペプチドである。様々な疾病の病態生
理におけるサブスタンスＰとその他のタキキニンの広範
囲な関与が、当業界で十分に証明されている。例えば、
サブスタンスＰが、痛み又は偏頭痛の伝達に関与してい
ることが最近になって証明され（B.E.B.Sandberg et a
l.,Journal of Medicinal Chemistry,25,1009（1982）
を参照されたい）、更に、不安や精神分裂病のような中
枢神経系疾患や、喘息のような呼吸器疾患、リウマチ様
関節炎のような炎症性疾病、線維組織炎のようなリウマ
チ性疾病、潰瘍性大腸炎，クローン病のような胃腸疾
病、胃腸管の疾患等に関与していることが立証されてい
る（D.Regoli,“Trends in Cluster Headache",F.Sicut
eri他編,Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam,p
p.85−95（1987）を参照されたい）。

最近では、上記で列挙された様々な疾患と疾病をより一
層効果的に治療するために、サブスタンスＰと他のタキ
キニンペプチドとに対する拮抗剤を提供する様々な試み
が行われるようになった。現在までに提案された数少な
い上記拮抗剤は一般的にペプチド的な性質を有し、従っ
て、新陳代謝の見地からは非常に不安定であり、疾病の
治療における実際的な治療薬剤としての使用は不可能で
ある。一方、本発明の非ペプチド性拮抗剤は、この欠点
を持たず、新陳代謝の見地からは、上記で取り上げられ
た薬剤に比べて非常に安定している。

本発明のキヌクリジン誘導体は、1989年11月20日付で出
願されたPCT特許出願PCT/US 89/05338と、1990年７月23
日付で出願された米国特許出願第557,442号とにおいて
包括的に言及されており、これらの出願は両方とも本出
願に同様に当社に譲渡される。サブスタンスＰレセプタ
ー拮抗剤としての有効性を有する他のキヌクリジン誘導
体が、1991年４月25日付で出願された「３−アミノ−２
−アリールキヌクリジン」と表題されたPCT特許出願PCT
/US 91/02853と、1991年５月14日付で出願された「キヌ
クリジン誘導体」と表題されたPCT特許出願PCT/US 92/0
3369とにおいて言及されている。これらの出願も、本出
願と同様に当社に譲渡される。

サブスタンスＰレセプター拮抗剤として有用であるピペ
リジン誘導体とそれに関連したヘテロ環式窒素含有化合
物が、1990年11月28日付で出願された米国特許出願第61
9,361号と、1990年９月28日付で出願された米国特許出
願第590,423号とにおいて言及されており、これらの出
願は両方とも、本出願に同様に当社に譲渡される。

発明の要約 本発明は、次式の化合物と、薬剤として許容可能なこの
化合物の塩とに係わる。

［式中、Meはメチル、Phはフェニルを表す］ 本発明の具体的な化合物は、 （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 及び、こうした化合物の薬剤として許容可能な塩を含
む。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性
疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾
病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼
痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、
毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや
偏頭痛やレノー病（Reynaud′s disease）のような血管
痙攣性疾病、強皮症やエオジン好性ジストマ症のような
線維化及びコラーゲン疾病、肩／手症候群のような反射
交感神経系ジストロフィー、アルコール中毒のような薬
物常用による疾患、ストレス関連の口腔疾患、末梢神経
病、神経痛、アルツハイマー病のような精神病理学的疾
患、AIDS関連のデメンチア、糖尿病性神経病、多発性硬
化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫増大又は免疫抑制
に関連した疾患、線維組織炎のようなリウマチ性疾病か
ら成るグループから選択される疾病を治療又は予防する
ための組成物であって、こうした疾病の治療又は予防に
効果的である一定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬
剤として許容可能な塩と、薬剤として許容可能な基剤と
を含む薬剤組成物に係わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性
疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾
病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼
痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、
毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや
偏頭痛やレノー病のような血管痙攣性疾病、強皮症やエ
オジン好性ジストマ症のような線維化及びコラーゲン疾
病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフィ
ー、アルコール中毒のような薬物常用による疾患、スト
レス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイ
マー病のような精神病理学的疾患、AIDS関連のデメンチ
ア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組
織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択
される疾病を治療又は予防するための方法にも係わり、
この方法は、こうした疾病の治療又は予防に効果的であ
る一定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤として許
容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む。

更に、本発明は、サブスタンスＰ阻止量の式Ｉの化合物
又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤とし
て許容可能な基剤とを含む、人間を含む哺乳動物におけ
るサブスタンスＰの効果を阻止するための薬剤組成物に
係わる。

更に、本発明は、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬剤と
して許容可能な塩を、人間を含む哺乳動物に対してサブ
スタンスＰ作用阻止量だけ投与することを含む、前記哺
乳動物におけるサブスタンスＰの効果を阻止する方法に
も係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰ作用阻止量の式Ｉの化
合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤
として許容可能なキャリアとを含む、過剰量のサブスタ
ンスＰの結果として生じる人間を含む哺乳動物における
疾病を治療又は予防するための薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰ阻止量の式Ｉの化合物
又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩を、人間を含
む哺乳動物に対して投与することを含む、過剰量のサブ
スタンスＰの結果として生じる哺乳動物における疾病を
治療又は予防する方法にも係わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性
疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾
病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼
痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、
毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや
偏頭痛やレノー病のような血管痙攣性疾病、強皮症やエ
オジン好性ジストマ症のような線維化及びコラーゲン疾
病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフィ
ー、アルコール中毒のような薬物常用による疾患、スト
レス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイ
マー病のような精神病理学的疾患、AIDS関連のデメンチ
ア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組
織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択
される疾病を治療又は予防するための組成物であって、
サブスタンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰ
の効果を阻止するのに有効な量の式Ｉの化合物又はこの
化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤として許容可
能なキャリヤとを含む、薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、人間を含む哺乳動物における、炎症性
疾病（例えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾
病）、不安、うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼
痛、湿疹や鼻炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、
毒ツタ過敏症のような過敏症、高血圧症、アンギーナや
偏頭痛やレノー病のような血管痙攣性疾病、強皮症やエ
オジン好性ジストマ症のような線維化及びコラーゲン疾
病、肩／手症候群のような反射交感神経系ジストロフィ
ー、アルコール中毒のような薬物常用による疾患、スト
レス関連の口腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイ
マー病のような精神病理学的疾患、AIDS関連のデメンチ
ア、糖尿病性神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
のような免疫増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組
織炎のようなリウマチ性疾病から成るグループから選択
される疾病を治療又は予防するために、サブスタンスＰ
レセプター位置におけるサブスタンスＰの効果を阻止す
るのに有効な一定量の式Ｉの化合物又はこの化合物の薬
剤として許容可能な塩を、前記哺乳動物に対して投与す
ることを含む方法にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神
経伝達の減少によって有効化され又は容易化される、人
間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のための組成物
であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブ
スタンスＰの効果を阻止するのに有効な量の式Ｉの化合
物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬剤と
して許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物における疾
患を治療又は予防するための薬剤組成物にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神
経伝達の減少によって有効化され又は容易化される、人
間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のため、サブス
タンスＰレセプター位置におけるサブスタンスＰの効果
を阻止するのに有効な一定量の式Ｉの化合物又はこの化
合物の薬剤として許容可能な塩を哺乳動物に投与するこ
とを含む、哺乳動物における疾患を治療又は予防する方
法にも係わる。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神
経伝達の減少によって有効化され又は容易化される、人
間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のための組成物
であって、サブスタンスＰレセプター位置におけるサブ
スタンスＰの効果を阻止するのに有効な一定量の式Ｉの
化合物又はこの化合物の薬剤として許容可能な塩と、薬
剤として許容可能なキャリヤとを含む、哺乳動物におけ
る疾患を治療又は予防するための薬剤組成物にも係わ
る。

更に、本発明は、サブスタンスＰによって伝達される神
経伝達の減少によって有効化され又は容易化される、人
間を含む哺乳動物の疾患の治療又は予防のために、前記
疾患の治療と予防に有効な量の式Ｉの化合物又はこの化
合物の薬剤として許容可能な塩を、哺乳動物に対して投
与することを含む、哺乳動物における疾患を治療又は予
防する方法にも係わる。

本発明の化合物はキラル中心を有し、従って、様々な対
掌体形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての
光学異性体と全ての立体異性体と、これらの混合物とに
係わる。

本発明の化合物は、１個以上の水素原子、窒素原子又は
炭素原子がその同位体（例えばトリチウム又は炭素14同
位体）によって置換されることを除いて上記化合物と同
一である化合物を含む。こうした化合物は、新陳代謝速
度調査（metabolism pharmokinetic study）と結合分析
試験（binding assay）とにおける研究ツール又は診断
ツールとして有益である。研究分野における具体的な用
途は、ラジオリガンド結合分析試験（radioligand bind
ing assay）や、オートラジオグラフィー調査や、生体
内結合研究を含み、一方、診断分野における具体的な用
途は、例えば、免疫型の細胞又は炎症性腸疾患等に直接
的に関係付けられる細胞のように、炎症に関する当該の
組織内での生体内の結合に関する、人間の脳内のサブス
タンスＰレセプターの研究を含む。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、求められている式Ｉの化合物と同一
の絶対立体化学を有する次式の化合物に対して、 加水分野によるメトキシベンジル基の除去を行い、それ
に対応する同一の立体化学を有する次式の化合物を生成
し、 この後で、こうして形成された式IIIの化合物を、還元
剤の存在下で次式のアルデヒドと反応させることによっ
て、 調製される。ここでR¹はメトキシ、R²はイソプロピルで
ある。

その加水分解によるメトキシベンジル基の除去は、一般
に、塩酸か臭化水素酸かヨウ化水素酸のような強鉱酸を
使用して、概ね室温から概ねその酸の還流温度の間の温
度で行われる。この反応は、臭化水素酸中で、その還流
温度において行われることが好ましい。この反応は一般
的に約２時間に亙って行われる。

或いは、この代わりに、上記手順における加水分解によ
るメトキシベンジル基の除去を、水素化分解によるメト
キシベンジル基の除去によって置き換えてもよい。この
水素化分解による除去は、白金又はパラジウムのような
触媒を含む金属の存在下で、水素を使用して行うことが
一般的である。この反応は、約０℃〜約50℃の温度で、
酢酸又は又は低級アルコールのような反応不活性溶媒中
で行うことが一般的である。或いは、この代わりに、約
−30℃〜約78℃の温度においてアンモニア中でリチウム
又はナトリウムのような溶解金属を用いて、又は、パラ
ジウムの存在下でギ酸塩を用いて、又は、パラジウムの
存在下でシクロヘキサンを用いて、式IIの化合物を処理
することによっても、上記メトキシベンジル基を除去す
ることが可能である。

このメトキシベンジル基は、約25℃の温度において、塩
酸を含むメタノール中で、炭素上の水酸化パラジウムの
存在下で、式IIの化合物を水素で処理することによっ
て、取り除くことが好ましい。

この結果としての式IIIの化合物は、還元剤の存在下で
の式IVの適切なアルデヒドとの反応によって、求める式
Ｉの化合物に変換することも可能である。この反応は、
典型的には、約−60℃〜50℃の温度において、還元剤
（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ
アセトキシホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸ナトリウ
ム、水素、金属触媒、亜鉛、塩酸、ボラン ジメチルス
ルホキシド、ギ酸）を使用して行われる。この反応のた
めの適切な反応不活性溶媒は、低級アルコール（例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、酢
酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（THF）を含
む。この溶媒が塩化メチレンであり、温度が約25℃であ
り、且つ還元剤が水素化トリアセトキシホウ酸ナトリウ
ムであることが好ましい。

或いは、この代わりに、乾燥剤の存在下で、又は、その
反応中に発生する水を共沸によって除去するように作ら
れた装置を使用して、式IIIの化合物を式IVの化合物と
反応させて、次式のイミンを生じさせ、 更に、このイミンを、概ね室温において、上記還元剤
（好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）
と反応させることが可能である。このイミンの調製は一
般的に、約25℃〜約110℃の温度で、好ましくは概ね使
用溶媒の還流温度において、ベンゼンかキシレンかトル
エン（好ましくはトルエン）といった反応不活性溶媒中
で行われる。適切な「乾燥剤／溶媒」系は、塩化チタン
（IV）／ジクロロメタン、チタンイソプロポキシド／ジ
クロロメタン、分子ふるい/THFを含む。塩化チタン（I
V）／ジクロロメタンが好ましい。

式IIIの化合物は、その式中のＬが脱離基（例えばクロ
ロ、ブロモ、ヨード、又は、メシラート）である次式の
適切な化合物との反応によって、 同一の立体化学を有する式Ｉの化合物に変換されてもよ
い。この反応は、一般的に、約０℃〜約60℃の温度で、
好ましくは約25℃で、ジクロロメタン又はTHF（好まし
くはジクロロメタン）のような反応不活性溶媒中で行わ
れる。

式IIIの化合物は、その式中のＬが上記定義の通りであ
るか又はイミダゾールである次式の適切な化合物と反応
させられ、 その結果として生じるアミドを還元することによって、
同一の立体化学を有する式Ｉの化合物に変換されてもよ
い。この反応は、典型的には、約−20℃〜約60℃の温度
においてTHF又はジクロロメタンのような不活性溶媒中
で、好ましくは、約０℃においてジクロロメタン中で行
われる。この結果として生じるアミドの還元は、エチル
エーテル又はTHFのような不活性溶媒中で、ボラン／ジ
メチルスルフィド錯体か、水素化アルミニウムリチウム
か、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を
使用して処理することによって行われる。この反応温度
は、約０℃から概ねその溶媒の還流温度までの範囲内で
あってよい。約60℃において、THF中でボラン／ジメチ
ルスルフィド錯体を使用して、この還元が行われること
が好ましい。

式Ｉの新規の化合物と、薬剤として許容可能なその塩
は、サブスタンスＰ拮抗剤として有効である。即ち、こ
けらは、哺乳動物におけるサブスタンスＰレセプター位
置におけるサブスタンスＰの効果を阻止する能力を有
し、従って、これらは、病んだ哺乳動物の上記の疾患と
疾病の治療における治療薬剤として使用することが可能
である。

塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々な無機酸及び
有機酸と共に、様々な種類の塩を形成することが可能で
ある。こうした塩は、動物に対する投与のために薬剤と
して許容可能でなければならないが、実際には、最初
に、反応混合物から式Ｉの化合物を、薬剤として許容不
可能な塩の形に単離し、この後で、この塩をアルカリ性
試薬と反応させることによって、この塩を遊離の塩基化
合物に単純に変換し、更に、この遊離の塩基化合物を、
薬剤として許容可能な酸付加塩に変換することが必要で
ある場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水
性溶媒媒質中で又は適切な有機溶媒（メタノール又はエ
タノール）中で、概ね当量の選択された鉱酸又は有機酸
で上記塩基化合物を処理することによって、容易に調製
される。その溶媒を慎重に蒸発させることによって、求
める固体塩が容易に得られる。

酸性の物質でもある式Ｉの化合物は、薬剤として許容可
能な様々なカチオンと共に塩基塩を形成することが可能
である。こうした塩の例は、そのアルカル金属塩又はア
ルカリ土類金属塩であり、特に、そのナトリウム塩又は
カリウム塩である。これらの塩は全て、従来通りの方法
で調製される、本発明の薬剤として許容可能な塩基塩を
調製するための試薬として使用される化学塩基は、式
Ｉ、II、IIIの酸性化合物と共に無毒の塩基塩を形成す
る化学塩基である。こうした無毒の塩基塩は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬
剤として許容可能なカチオンから誘導された塩基塩を含
む。これらの塩は、その対応する酸性化合物を、薬剤と
して許容可能な所望カチオンを含む水溶液で処理するこ
とと、これに続いて、好ましくは減圧下で、結果的に得
られた溶液を蒸発させて乾燥させることとによって、容
易に調製することが可能である。或いは、この代わり
に、これらの塩は、上記酸性化合物の低級アルカノール
性溶液と、所望アルカリ金属アルコキシドとを混合する
ことと、これに続いて、上記と同様に、結果的に得られ
た溶液を蒸発させて乾燥させることとによって容易に調
製することが可能である。どちらの場合とも、反応の完
了と、求められる最終生成物の最大収率とを確保するた
めに、化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。

式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なその塩は、サブ
スタンスＰレセプター結合活性を有し、従って、サブス
タンスＰによって伝達される神経伝達の減少によってそ
の治療又は予防が有効化され容易化される様々な種類の
臨床的疾病の治療と予防において有益である。こうした
疾病は、人間を含む哺乳動物における、炎症性疾病（例
えば、関節炎、乾癬、喘息、炎症性内蔵疾病）、不安、
うつ病又は憂鬱症、大腸炎、精神疾患、疼痛、湿疹や鼻
炎のようなアレルギー、慢性気管閉塞症、毒ツタ過敏症
のような過敏症、高血圧症、アンギーナや偏頭痛やレノ
ー病のような血管痙攣性疾病、強皮症やエオジン好性ジ
ストマ症のような線維化及びコローゲン疾病、肩／手症
候群のような反射交感神経系ジストロフィー、アルコー
ル中毒のような薬物常用による疾患、ストレス関連の口
腔疾患、末梢神経病、神経痛、アルツハイマー病のよう
な精神病理学的疾患、AIDS関連のデメンチア、糖尿病性
神経病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫
増大又は免疫抑制に関連した疾患、線維組織炎のような
リウマチ性疾病を含む。従って、これらの化合物は、人
間を含む哺乳動物における上記臨床的疾病の全てを抑制
及び／又は治療するためのサブスタンスＰ拮抗剤とし
て、治療用の用途に容易に適合させられる。

式Ｉの化合物と、薬剤として許容可能なその塩は、経口
経路、非経口的経路又は局部経路を経由して患者に投与
することが可能である。一般的には、これらの化合物
は、１日当たり約0.5mg〜約500mgの範囲内の用量で患者
に投与することが最も望ましいが、治療を受ける患者の
体重と病状と、選択された特定の投与経路とに応じて、
この用量を変化させることが必要である。治療を受ける
動物の種類と、上記薬剤に対するその動物の各々の反応
とに応じて、更には、選択された薬剤調合のタイプと、
こうした投与が行われる時間周期と時間間隔とに応じ
て、上記用量を変化させてもよい。場合によっては、上
記の用量範囲の下限を下回る投与レベルが、より一層適
切であり、一方、別の場合には、その用量が一日全体に
亙って数回分の少量の用量に分割されるならば、より多
くの用量が副作用なしに用いられることも可能である。

本発明の化合物は、上記の３つの経路のいずれかによっ
て、単独で投与されてもよいし、薬剤として許容可能な
キャリヤ又は希釈剤と組み合わせて投与されてもよく、
こうした投与は、一回の用量の形で、又は複数回の用量
の形で行うことが可能である。更に明確に言えは、本発
明の新規の治療剤は、様々な種類の投与形態で投与する
ことが可能であり、即ち、こうした治療剤は、錠剤、カ
プセル、糖衣錠、トローチ、硬質キャンデー、粉末、ス
プレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペース
ト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシ
ル、シロップ等の形で、薬剤として許容可能な不活性キ
ャリヤと組み合わされることが可能である。こうしたキ
ャリヤは、固体希釈剤又は充填剤や、無菌水性媒質や、
様々な無毒性有機溶媒等を含む。更に、経口薬剤組成物
は、適切に甘味及び／又は香味を付与することが可能で
ある。一般的には、本発明の薬剤として有効な化合物
は、約5.0重量％〜約70重量％の範囲内の濃度レベル
で、上記投与形態中に含まれる。

経口投与のためには、微晶性セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシ
ンのような様々な賦形剤を含む錠剤が、ポリビニルピロ
リドンやスクロース、ゼラチン、アラビアゴムのような
造粒バインダーと、デンプン（好ましくは、コーンスタ
ーチ、ジャガイモスターチ、又は、タピオカスターチ）
やアルギン酸、特定の錯ケイ酸塩のような様々な錠剤分
解物質と共に、使用することが可能である。これに加え
て、ステアリン酸マグネシウムやラウリル硫酸ナトリウ
ムやタルクのような潤滑剤が、錠剤化のために非常に有
益である場合が多い。類似タイプの固体組成物は、ゼラ
チンカプセル中の充填剤としても使用可能である。これ
に関して好ましい材料は、ラクトース、即ち乳糖と、高
分子量ポリエチレングリコールとを含む。経口投与のた
めに水性懸濁液及び／又はエリキシルが必要とされる場
合には、その活性成分は、水、エタノール、プロピレ
ン、グリコール、グリセリンと、これらの様々な類似の
混合物のような希釈剤と共に、様々な甘味料又は香味
料、着色剤又は染料と、更には必要に応じて、乳化剤及
び／又は懸濁剤と組み合わされてもよい。

非経口的投与の場合には、ごま油もしくは落花生油又は
水性プロピレングリコールのどちらかの中に本発明の治
療用化合物を含む溶液を、使用することが可能である。
この水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されなければな
らず（好ましくは、８より大きなpH）、その液体希釈剤
は最初に等張にされなければならない。こうした水溶液
は静脈内注射に適している。その油性溶液は、関節内注
射、筋肉内注射、皮下注射に適している。無菌条件下で
のこれらの溶液全ての調製は、当業者に周知の標準的な
調剤方法によって容易に行われる。

これに加えて、典型的には皮膚の炎症性疾病を治療する
時に、本発明の化合物を局部投与することが可能であ
り、これは、好ましくは、標準的な調剤上の慣行に従っ
て、クリームやゼリーやゲルやペーストな軟膏等によっ
て行われてよい。

サブスタンスＰ拮抗剤としての本発明の化合物の活性
は、オートラジオグラフィーによってタキキニンレセプ
ターを視覚化するために放射性リガンドを使用して、ウ
シの尾の組織内のサブスタンスＰレセプター位置におけ
るサブスタンスＰの結合を抑止する上記化合物の活性に
よって測定される。本明細書で説明される化合物のサブ
スタンスＰ阻止活性は、the Journal of Biological Ch
emistry,Vol.258,p.5158（1983）において報告されてい
る通りの、M.A.Cascieri他によって説明されている標準
的な評価分析方法を使用して評価することが可能であ
る。この方法は、主として、上記の単離されたウシの組
織内のサブスタンスＰレセプター位置において、放射能
標識が付けられたサブスタンスＰリガンドの量を50％だ
け減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度を測
定することと、それによって、試験される各々の化合物
に関する特徴的なIC₅₀値を与えることとを含む。

この方法では、ウシの尾の組織が、−70℃の冷凍庫から
取り出され、50体積（w./v.）の氷温の、7.7のpHを有す
る塩酸塩緩衝液中の50mM Tris（即ち、２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールであるト
リメタミン）の中に均一化させられる。このホモジネー
トが、20分間に亙って30,000×Ｇで遠心分離される。そ
のペレットが、50体積のTris緩衝液中に再懸濁、再均一
化され、更に20分間に亙って30,000×Ｇで再遠心分離さ
れる。この後で、そのペレットが、2mMの塩化カルシウ
ムと、2mMの塩化マグネシウムと、40g/mlのバシトラシ
ンと、４μg/mlのロイペプチン（leupeptin）と、２μ
ｇのキモスタチンと、200g/mlのウシ血清アルブミンと
を含む、40体積の氷温の50mM Tris緩衝液（pH7.7）中に
再懸濁される。この段階によって、組織標本の作製が完
了する。

この後で、ラジオリガンド結合手順が、次の仕方で、即
ち、１μＭ以下の濃度にされた試験化合物100μｌを加
えることによって反応を開始させ、この後で、0.5mM以
下の最終濃度にされた放射性リガンド100μｌを加え、
更に、最後に、上記の通りに作られた組織標本800μｌ
を加えることによって、行われる。従って、その最終体
積は1.0mlであり、その次に、その反応混合物が渦流状
態にされ、20分間に亙って室温（約20℃）で加温放置さ
れる。その後で、その管が細胞収集器（cell harveste
r）を使用して濾過され、ガラス繊維フィルタ（Whatman
GF/B）が50mMのTris緩衝液で４回に亙って洗浄され、
このフィルタは、濾過手続きの前に、２時間に亙って予
め予備吸入（presoaking）されていた。その後で、放射
能がBeta計数装置において53％計数効率で測定され、標
準的な統計方法を使用してそのIC₅₀値が計算される。

様々な精神病性疾患の抑制のための神経弛緩薬としての
本発明の化合物の精神病治療作用は、先ず第１に、テン
ジクネズミにおけるサブスタンスＰに誘導された運動過
剰症又はサブスタンスＰ作働薬に誘導された運動過剰症
に対する前記化合物の抑制作用の調べることによって、
測定される。この調査は、先ず最初に、テンジクネズミ
に対して対照化合物又は適切な本発明の試験用化合物を
投与することと、これに続いて、カニューレを通しての
大脳内投与によってサブスタンスＰ又はサブスタンスＰ
作働薬をそのテンジクネズミに注射することと、この後
で、上記刺激に対するテンジクネズミの個々の運動反応
を測定することによって行われる。

本発明は、以下の実施例によって例示される。しかし、
これらの実施例の具体的な詳細に本発明が限定されない
ということを理解されたい。

実施例１ （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン メタンスルホン
酸塩 A.（2S,3S）−２−（２−ジフェニル）メチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（4.12
g、10ミリモル）が、60時間に亙って、2.5kg/cm²の水素
で、炭素上の20％水酸化パラジウム（0.2g）を使用し
て、「メタノール（MeOH）（40ml）/6N塩酸（HCl）（10
ml）」中で、室温において水素添加された。この反応物
が濾過され、その濾液が濃縮され、その結果として粗生
成物が得られ、この粗生成物がエタノールから結晶化さ
れた。

B.（2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ
フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン メタンスルホ
ン酸塩 塩化メチレン（CH₂Cl₂）（40ml）中に５−イソプロピル
−２−メトキシベンズアルデヒド（748mg、4.2ミリモ
ル）と（2S,3S）−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（４ミリモル）
を含む溶液に、水素化トリアセトキシホウ素（933mg、
4.4ミリモル）が数回に分けて加えられた。アミンが消
失するまで、その混合物が撹拌された。その溶液が、氷
温に冷却された飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO₃）溶液
を用いて慎重に中和された。その有機層が水で洗浄さ
れ、硫酸マグネシウム（MgSO₄）で乾燥され、濃縮さ
れ、生成物（1.82g）を得た。アセトン中にこの生成物
を含む溶液に対して、当量のメタンスルホン酸が加えら
れた。その後で、沈殿したメシル酸塩が収集され、真空
下で乾燥された。

M.p.:221℃ IR（KBr）cm^-1:3430,2960,1600,1500,1455,1245,1160,1
040,710¹ H NMR（CDCl₃）δ:8.40（1H,br）,7.5−7.2（10H,m）,
7.06（1H,m）,6.67（1H,d,J＝8.4Hz）,6.56（1H,br,
s）,4.58（1H,m）,4.24（1H,m）,3.6−3.3（5H,m）,3.5
3（3H,s）,3.24（1H,m）,3.22（1H,m）,2.78（1H,sep,J
＝7Hz）,2.48（4H,s）,2.42（1H,m）,2.27（1H,m）,1.9
9（2H,m）,1.76（1H,m）,1.20（6H,dd,J＝2.9Hz,7Hz）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロウ，ジヨン・アダムス・ザ・サード アメリカ合衆国、コネチカツト・06378、 ストニングトン、コーブサイド・レーン・ 28 (72)発明者 ローセン，テリー・ジエイ アメリカ合衆国、コネチカツト・06333、 イースト・ライム、グラツシー・ヒル・ロ ード・245 (72)発明者 ヤング、ビングウエイ アメリカ合衆国 コネチカット 6385 ウ オターフォード．リンカン・ロード27 (56)参考文献 国際公開90／5729（ＷＯ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式： ［式中、Meはメチル、Phはフェニルを表す］ の化合物、又は、当該化合物の薬剤として許容可能な
   塩。
2. 【請求項２】前記化合物が （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
   ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
   クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン と、当該化合物の薬剤として許容可能な塩とから成るグ
   ループから選択される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】（2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２
   −メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−
   １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメタ
   ンスルホネートである請求項２に記載の塩。
4. 【請求項４】（2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピル−２
   −メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−
   １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンジヒ
   ドロクロリドである請求項２に記載の塩。