BG98907A - Пептиди с органо-предпазна активност,метод за получаването им и използването им в терапията - Google Patents
Пептиди с органо-предпазна активност,метод за получаването им и използването им в терапията Download PDFInfo
- Publication number
- BG98907A BG98907A BG98907A BG9890794A BG98907A BG 98907 A BG98907 A BG 98907A BG 98907 A BG98907 A BG 98907A BG 9890794 A BG9890794 A BG 9890794A BG 98907 A BG98907 A BG 98907A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pro
- gly
- peptide
- leu
- seq
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 119
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 76
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 15
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 9
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 claims description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 9
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims description 7
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 7
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 4
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 4
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 claims description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims description 4
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 claims description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 2
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 claims description 2
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 2
- 206010043298 Testicular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010788 atrophy of testis Diseases 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 claims description 2
- 231100001044 testicular atrophy Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 claims 3
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- 101100285688 Caenorhabditis elegans hrg-7 gene Proteins 0.000 claims 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 claims 1
- 208000014763 coagulation protein disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 2-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C\CN1CCCC1 WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033627 Pancreatic injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до синтетични пептиди с верига само от 8 до 15 аминокиселинни остатъка с молекулно тегло от 900 до 1600 Da. Те имат биологичната активност на естественото телесно предпазващо съединение (ПТС), но са с повишена селективност. Новите пептиди са икономически по-изгодни за производство и по-слабо се засягат от ефектите на странични реакции, тъй като съдържат по-малко аминокиселинни остатъци от ПТС.
Description
ПЕПТИДИ С ОРГАНО-ПРЕДПАЗНА АКТИВНОСТ, МЕТОД ЗА ПРИГОТВЯНЕТО ИМ И ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ В ТЕРАПИЯТА
Настоящето изобретение се отнася до нови пептиди, притежаващи високо биологична активност, от същия тип, като на известните природни ПТС съединения, но с по-къси амино киселин-ни вериги.
ИСТОРИЯ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Биологично активен протеин с органо-предпазна активност, който е изолиран от човешко или животинско тяло и наречен ПТС (предпазващо тялата съединение) се описва в ЕР 0 432 40 и се публикува: P.Sikiric et al., Exp. Clin. Gastroenterol., 1, 15-26, 1991. Това съединение притежава много широк спектър на Този протеин е с високо молекулно тегло от около 40 000 4- 5000 далтона, само с частично определена структура. Това съединение притежава много широк спектър на биологич но действие, като: предпазване язва, хепатопротективно, анти вирусно, анти едематозно, общо анти възпалително действие, анти малигнено действие и други. Би трябвало да се използува при лечението на цитираните заболявания, както и при терапията на заболявания и смущения на нервната система, смущения с допаминергична етиология, хирургия, стоматология, при лечение на фертилитет и във ветеринарната медицина. Но този широк спектър на действие може, най-вероятно да е последствие от неопределена структура или също така, на недостатъчно пречистване или хомогенност на изолираното ПТС съединение.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В съответствие с един аспект на настоящето изобретение, се предлага клас синтетични пептиди, който показва изненадващо висока биологична активност, по-специално в насока за предпазване на тялото. При всички положения, тези синтетични съединения, с добре дефинирана структура, имат голямо предимство в сравнение със само частично дефинирания високо молекулен протеин ПТС, който може да се получи единствено по сложна процедура от несигурен източник.
По-точно, изобретението се отнася до нов клас билогично високо активни пептиди, включващи от в до 15 амино киселинни остатъци, които са представени от следната основна структурна формула, като се използува три буквения амино киселинен код и номерата под Всека амино киселинен остатък се отнасят до позицията на остатъка В пептидната Верига:
Хаа Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa 15 10
Xaa Xaa където един или повече амино киселинни остатъка са заместени. Заместителите Xaa, Yaa, и Zaa, които могат да бъдат използувани са показани на следващата таблица:
Таблица I
| Остатък | Заместител |
| Xaa | неутрална алифатна амино киселина: Ala, bAla, Leu, lie, Gly, Vai, Nle, Nva |
| Yaa | базична амино киселина: Lys, Arg, Orn, His |
| Zaa | кисела амино киселина: Glu, Asp, Aad, Apm |
Предпочитани пептиди са както следват:
Seg. Id. No: 1
Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu
5 10
Gly Vai
| Id. No; 2 | |||
| Gly | Glu Pro Pro | Pro Gly Lys | Pro Ala Asp Asp Ala Gly |
| 1 | 5 | 10 | |
| Leu | Vai | ||
| 15 |
Seg. Id. No:3
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu
5 10
Gly Vai
В съответствие c друг аспект на настоящето изобретение, се предоставят аналогични пептиди В амидна или карбокси край на форма при С края, притежаващи структурна формула, описа- на тук по-горе, и където поне един и най-много 7 амино киселинни остатъка в ообластта 1-15 са пропуснати и поне един оставащите амино киселинни остатъци може да се Замести, съгласно описаната в таблица 1 схема за заместване.
Предпочитани пептиди са както следват:
| Seg, Id. No; 4 | ||
| Leu Glu Pro Pro | Pro | Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly |
| 1 | 5 | 10 |
| Vai | ||
| 14 |
| Seg. Id. No: 5 | |
| Gly Glu Pro Pro Pro i 5 | Gly Lys Pro Ala Asp Ala Gly Leu 40 |
Vai
Sg-g.- Id. No; 6
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala
| Seg. Id. No: 7 | ||||||
| Asp Pro Pro | Pro | lie | Arg | Pro | Ala | Asp |
| 1 | 5 | 9 | ||||
| Seg. Id. No; 8 | ||||||
| Glu Pro Pro | Pro | Leu | Lys | Pro | Ala | Asp |
| 1 | 5 | 9 |
В съответствие c друг възможен вариант, пептиди, притежаващи структурни формули, описани тук по-горе, и където по не един амино киселинен остатък може да бъде изпуснат и поне един от оставащите амино киселинни остатъци може да бъде заместен както е посочено на таблица 1, се трансформират в циклична форма чрез образуването на нова връзка СОNH между първия и последния амино киселинен остатък в молекулата.
Предпочитани пептиди са както следва:
Se^.Ld· Νω;.9
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly
Vai i
Seg. Id. No: 10
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp
5 9j
ЗаяВишелиши са открили^ че когато се използуват пептиди, като описаните по-горе, такива пептиди показват биологична активност равна или по-голяма от родиделския ПТС протеин.
фармакологичните изследвания на описаните пептиди са осъществени върху различни обичайни модели in vitro и in vivo и според фармакологичните свойства са открити:
1) Предпазващ ефект върху черния дреб и панкреаса
Предпазващият ефект на ново синтезирания пептид, кодиран Seq. Id. No.: 2, 3, 4, б се сравнява с референтни стандарти (бромкриптин, амантадин, соматостатин) в различни експериментални модели на нараняване на черен дроб и панкреас при плъхове: 24 часова лигатура на жлъчния канал, 24 часова лигатура на жлъчния канал + чернодробната артерия, 48 часов
прилага в граници между 10 рг - 10 нг/кг телесно тегло, също така i.g. или i.p. значително предпазват некрозата на черния дроб и панкреаса, както и мастните промени при жи-вотини, подложени на 24 часово лигиране на жлъчния канал, 24 лигиране на жлъчния канал 4- чернодробната артерия, 48 часов стрес от въздържане, ССЦ приложение. Биохимичните стой-ности на билирубина, SGOT, SGPT са напълно във връзка със споменатите макро/микроскопски данни.
2) Ефект върху бъбречни лезии
а) Едностранна нефректомия
При експеримента се използуват Wistar плъхове албиноси от двата пола, 190-250 г. Извършва се едностранна нефректомия, в резултат на което се наблюдава нарастване на теглото на ос-таналия бъбрек при контролата, както и при групи третирани със Seq. Id. No. 2, 3, 4, б, приложени в 10 цг/кг телесно тегло i.p. 1 час преди операцията. При групите третирани с пептиди, последователно се наблюдава намаляване на останалия бъбрек.
Биохимичните параметри в двете групи се сравняват. Изглежда, че всичко което е използувано подобрява функционирането на останалия бъбрек.
b) Прилатане на Гентамицин
При експериментите се използуват женски Wistar плъхове албиноси. Индуцират се повреди на каналите чрез прилагане на Гентамицин, в дози от 40 мг/кг, прилан веднъж дневно, в продължение на 30 дни. Всички животни се умъртвяват 5 дена след последното прилагане на лекарството. Наблюдават се значителни лезии на каналите при контролните групи, където последователно се откриват значително второстепенни микроскопски лезии при всички групи, третирани с горе-споменатите пептиди.
При експериментите се използуват Wistar плъхове
c) Живачен хлорид
При експериментите се използуват Wistar плъхове албиноси. Живачен хлорид се прилага при доза от 2 мг/кг телесно тегло интра венозно, а пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 в дози от 20 цг/кг 1 час преди прилагането на живачния хлорид. Различни контролни данни както и биохимичните и микроскоп8 ските резултати показват предпазващ ефект при групите, третирани с посочените пептиди.
3) Влияние върху тестисни лезии
Влиянието на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 върху тестисни лезии се изследва чрез прилагане на кетоконазол (24 мг/ кг i.g.), тестостерон (30 мг/кг ΐ.ρ.) или 6 Gy облъчване. Пептиди Seq.Id. No.: 2, 3, 4, 6 се прилагат 1 час преди. Пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 показват предпазващ ефект.
4) фертилитет/ Стопанско развъждане
а) Пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 и фертилитет
Влияние на олигоастеноспермията. Изследването се осъществява над 10 мъже, на възраст между 30-40 години, с диагнозо олигоастеноспармия. От тези пациенти се взима еякулат след 3 до 4 дена въздържание. След втечняване (30 минути), към 0.5 мл еякулат се прибавя послойно 0.5 мл среда. Коннтолната среда се състои от HAM-F 10 с 10% дезактивиран хордален серум. Експерименталнта среда съдържа допълнително 2 рг/мл или 4 рг/мл ПТС. След 90 минути при 37°С в атмосфера, съдържаща 5% СО2, в Horwell фертилитетна камера се определя броя на про-гресивно движещи се, движещи се на място и не едновременно равен обем на физиологичен разтвор. Записва се броя на поко-лението на всяка женска и теглото на поколението.движещи се сперматозоиди в 1 мл еякулат. Предварителните резултати не показват върху способността на сперматозоидите да се движат при ниски концентрации на посочените пептиди. Въпреки това, при високи концентрации (4 рг) се определя значителен процент на мобилност (подвижност), по от-ношение на контролата.
Ь) Пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, б и процесити на ре-продуциране
Посочените пептиди се изследват при мишки с предхождащи три бремености. 20 дена след спиране на последната лактация, животните се подлагат Да копулация. Използуваните пептиди се прилагат в дози от 10 цг/кг телесно тегло интра перитонеално, веднъж на ден, по време на целия период на бремеността (19-21 дена) и лактацията (следващите три седмиЦи). Контролни групи получават
Внимателен статистически анализ разкрива последователно значително нарастване на броя на потомството на всяка женска, както и изненадващо, никаква разлике между телесното тегло при всеки от изучаваните интервали от време. На всички женски се предооставя възможност да се възстановят следващите 25 дено след спиране на лактацията. След това те отново се подлагат на копулация, за а се изследва ефекта върху пет бремености.
С оглед на контролните групи, се регистрира нарастване степента на фертилитет с повишена способност за лактация при всички третирани с посочените пептиди групи.
Трябва да се отбележи, че посочените пептиди могат да подобрят фертилитета при сравнително възрастни мишки. В заключение, тези резултати са във връзка с цялата полезна способнаст на пептидите и с получените in vitro данни, използувайки мовешка сперма. Способността на пептидите и in vitro данните, получени при използуване на човешка сперм. 1 полезен пептид оРа
с) Промишлено развъждане
1419 здрави прасета (от общо 4306 прасета) получават непосредствено след раждането си 10 рг от пептидите Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6, други 1440 - на 13-ия ден от живота им, 1 час преди кастриране, като оставащите 1477 получават единствено конвенционалната Fe-терапия. Контузиите, отделянето, смъртността, телесното тегло и консумацията на храна се оценяват след 4 седмици. Използуваните пептиди, след като се приложат, значително намаляват степента на отделяне (в групите третирани с пептиди непосредствено след раждането) и степента на контузии (във всички групи, третирани с пептидите). Получава се същото телессно тегло при животните, третирани с пептиди, при забележително пониска консумация на храна. Влияние върху инфекции: изследват се 40 отбити 28-дневни пра-сенца, инфектирани с Е. coli ентероколит. Използуваните пептиди се прилагат на 20 животни (10 рг/кг телесно тегло, мускулно). Един месец по-късно се отбелязва значително намаля-ване на степента на смъртност при третираните с пептиди жи-вотни.
В друг експеримент, степента на смъртност след първата седмица се изледва при общ брой от 1200 здрави прасето. 400 животни получават посочените пептиди непосредствено след раждането, в добавка на конвенционалната fe-терапия. Отбелязва се значитално намалена степен на смъртност при споменатите, третирани с пептиди (10 рг/кг телесно тегло, мускулно) групи.
5) Влияние върху амфетаминово поведение
Влиянието на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 се изследва при дози от 10 рг/кг или 10 нг/кг телесно тегло, интра перитонеално, 5 минути преди или едновременно с прилагането на амфетамин. При групите, третирани със споменатите пептиди, се отбелязва значитерно намаляване на амфетамин-индуцираното разстройство на поведението.
6) Време на кървене
Влиянието на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, б се изследва чрез обикновенити опити за време на кървене (отрязване на опашката или инцизия) при мишки или плъхово, с или без прилагане на хепарин (1000 UI/кг, подкожно, 3 часа преди кърве’’ш·· нето). Изследваните пептиди (10 μζ/кг или 10 нг/кг, интраперитонеално) се прилагат едновременно с индукцията на кърВенето. При всички живоотни, третирани с изучаваните пептиди, се отбелязва значително намаляване на времето на кървене.
7) Влияние върху последиците от кастриране
Прилага се модифицирана процедура на метода на AllenDoisy. Прилагат се различни дози (10 рг/кг, интраперитонеално), при единично приложение или веднъж на ден, както и претретирани или пост-третиране. При групите, третирани с изследваните пептиди, се отбелязва предпазване или реверсия (връщане) от различни послеедствия на кастрацията (например, атрофия на вагиналния епител, остеопороза).
8) Хипертония
Хипертонията се индуцира чрез едностранна оклузия на бъбречната артерия. След 10 дена животните се третират с пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, б (10 рг/кг или 10 нг/кг телесно тегло, интра перитонеално) или физиологичен разтвор, като се използуват различни схеми (единично или продължи телно прилагана). В групите, третирани с изследваните пептиди, се наблюдава значително намаяване на стойностите на повишеното кръвно налягане.
9) Влияние върху експериментален диабетичен мелитус
Wistar мъшки плъхове албиноси, 175-230 г телесно тегло, се използуват за стрептозотоцин- или алоксан-индуциран диабетичен мелитус. Пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6, приложени в дози 10 или 100 μζ/кг, значително заличават аначалото на диабет при животните третирани със стрептозотоцин. Освен това, даже продължават времето на преживяване.
10) Влияние върху тиреопаратиреоидоктомия
Осъществява се цялостно изрязване на тиреопаратироидните жлези при Wistar плъхово. След това се прилагат пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (10 нг/кг телесно тегло, интраперитонеално) или физиологичен разтвор (5 мл/кг телесно тегло, ** интра перитонеолно), като се използуват различни схеми на приложение (еднократно или повторено третиране). При групите, третирани с изучаваните пептиди, значително се намаляват паследствията, причинени от отстраняването на жлезите.
11) Лигиране на каротидната артерия
Животните се умъртвяват 3 часа след лигиране на двете каротидни артерии. Един час преди това, всички животни се третират с пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (10 нг/кг телесно тегло, интра перитонеално) или физиолоогичен разтвор (5 мл/кг телесно тегло, интра перитонеално). При групите тре тирани с изследваните пептиди, се открива значително помалко мозъчен едем.
12) Надбъбречни жлези
За индуциране нараняване на надбъбречните жлези, животните получават анилин (3000 мг/кг, подкожно, в продължение на 7 дена). Всички животни едновременно се третират с пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (10 рг/кг телесно тегло, 10 нг/кг телесно тегло, интра перитонеално) или с физиологичен разтвор (5 мл/кг теледно тегло, интра перитониално). Определя се теглото на надбъбречните жлези както и микроскопските промени. Спрямо анилин-контролната група, изследваните пептиди значително редуцират анилин-индуцираното повишение на теглото на надбъбречните жлези, при двете дози. Микроскопс ки, протекцията е зависима от дозата. Тъй като обикновено се приема, че индуцираните от анилина нарушения са свързани с АСТН хипер секретиране, може да се установи W· причинно-следствена връзка между изследваните пептиди и АСТН. Изглежда това се подтвърждава, също така, и от откритието на едно и също тегло при групите, третирани със споменатите пептиди и при първоначалната здрава групи.
Освен това, животните се подлагат на 48-часова процедура настрес от Въздържание, след предваритерното третиране с изследваните пептиди (10 рг или 10 нг/кг i.p./i.g.). Намаляването на повишеното тегло на надбъбречните жлези при животните, третирани с изучаваните пептиди, е съвместимо със съответното микроскопско наблюдение.
13) Температурни смущения
Предизвиква се повишаване на телесната температура чрез прилагане на дрождев разтвор (4000 мг/кг, подкожно), докато спадането на температурата се индуцира чрез потапяне в студена вода, температура 40 °C, или прилагане на резерпин (5 мг/кг, интра перитонеално). Различни режими на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (10 нг/кг телесно тегло, ентра перитонеално) изследвани както върху повишената температура, така и върху намалената температура, последователно бяха демонстрирани, като нормализиращи и двете температурни смущения.
14) Влияние върху хематопоезата
Мишки албиноси се инжектират с цитостатици (endoxan, Vincristin, Adriablastin, Cytosinarabinosid) при LD^ дози. Един час преди прилагането на цитостатика, животните се третират с пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 при доза от 10 цг, като контролите получават равен обем физиологичен разтвор. Животните се умъртвяват на 3, 5, 7 и 11-тия ден на експеримента. Определят се параметрите на кръвта (Е, Hb, Htc, L, Tb абе. брой на неутрофили), костния мозък, цитологията и хистологията на черния дроб и далака.
На третия ден от експеримента не се наблюдава разлика между групите при L, Е, ТЬ и неутрофилните стойности, за разлика от интактните хематопоетични клетки в костния мозък на животните, третирани с пептиди, силно различаващи се с отчетената аплазия при контролите.
Броя на неутрофилите и левкоцитите значително нараства при животните, третирани с пептиди до петия ден, като достиген нормалните стойности до края на седмия ден, за разли ка от контролите, където не би трябвало да се наблюдава нормализиране преди 11-тия ден.
15) Намаляване на болката
Болката се индуцира чрез интраперитонеално прилагане (0.2 мл/мишка) 2% MgSO^ или 0.6% оцетна киселина. Различни режими на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6, В съответствие с дозата или Времето на прилагане (10 цг или 10 нг/кг, интраперитонеално, едновременно или 30 минути преди), значително намаляват времето на страдание, В сравнение с контролните групи.
16) Инфекции индуцирани от Рикеции
0.2 мл разтвор на Coxiella Burnetti, разтворена 10-9, се инжектира в подходящи яйца, като пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (1 пг, 10 пг, 100 пг и 1 нг) също се инжектират. Времето на преживяемост е значително по-дълго при третираните групи отколкото при контролните групи.
17) Влияние върху туморни клетки
а) Две клетъчни линии L-924 и меланома В-16, се култивират in vitro при стандартни условия. In vitro, се изследва влиянието на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 върху растежа на споменатите клетъчни култури. Два дена след инициирането на клетъчните култури, посочените пептиди се прибавят при концентрация 3% (0.1 мл). Три дена по-късно, броя на клетки те за култура се определя чрез клетъчен брояч. Резултатите показват инхибиращ ефект на посочените пептиди върху В-16 меланомните клетки.
b) Erlich's асцитен тумоор (EAT) е тумор, който може да расте Във Всички щамове от мишки, и като асцитен и като co лиден, В зависимост от начина на приложение на тумоорните клетки. Изследва се Влиянието на инкубирането на ЕАТ клетките с пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 въърху Времето на прежиВяемост на мишки, инжектирани с тези клетки подкожно или интраперитонеално. Животните се наблюдават в продължение на 45 дена. Контрола от 15 мъжки мишки, щам NMRI, получават 0.4 х 106 ЕАТ клетки. Преди инжектирането, туморните клетки се инкубират в продължение на 1 час при 4°С във физиологичен разтвор. Обема на инжекциите е 0.2 мл. Средното време на преживяемост в^тази група е 36 дена и само 3/15 пре-живяват 45 дена.
Експериментални групи от 15 NMRI мъжки мишки получават същата доза туморни клетки, В същия обем, но тези клетки предварително са били инкубирани в разтвор (2 рг/мл) на посочените пептиди . Само 2/15 мишки умират за наблюдавания период (45 дена), одокато всички останали преживяват над 45 дни. Разликата между контролната и експерименталната група е значителна (Р<0.01). Наблюдават се същите резултати, ако се осъществи същата процедура и се инжектира ЕАТ интраперитонеолно (Вместо подкожно).
с) Мишките се използуват за изследване влиянието на пептиди Seq. Id. No.: 2, 3, 4, 6 (приложени в дози от 10 рг/кг телесно тегло, интраперитонеално) върху метастази на бял дроб, индуцирани от инжектиране на меланома или апластични клетки от карциноом на гърда. Прри третираните с пептиди групи се определя значително намаляване на броя на метастазите на белия дроб.
Основавайки се на горе-описаните данни, може да се установи, че посочените пептиди продължават времето на преживяемост на живоотните с тумори, изразявайки една анти туморна активност.
18) Анти депресивно действие
За да се разкрие анти депресивно действие, се използува теста на принудително плуване, съгласно Porsolt et al., Eur. С J. Pharmacol., 47, 379-391.
За този експеримент се използуват мъжки Wistar плъхове (180-240 г телесно тего). Изследваните пептиди Seq. Id. No.:
2, 3, 4, б се прилагат, съгласно описания протокол. За крат- ко конторлните живоотни се строяват, определянето е за 5 минути и се изчислява времето на неподвижност. Времето на неподвижност при контролите е 150 секунди, докато при третираните с пептиди животни се наблюдават стойности само от 60-70 секунди. Може да се изчисли кривата на отговора С спрямо дозата както следва: 10 με - 10 нг/кг пълен ефект, 10 пг/кг телесно тегло действието е все още на лице, 1пг/кг ефекта липсва.
Слелдните резултати от фармакологичните изследвания на тези пептиди посочват активноост в посака на предпазване на организма срещу стрес и заболявания и най-общо към нормализиране на функциите на ортанизма.
Тяхната употреба би трябвало да бъде ефективна при предотвратяване и лечение на някои заболявания при човека и животните и смущения. По-точно, тези съединения могат да се използуват за лечение на:
- индуцирани от стрес смущения и заболявания
- смущения и лезии на черния дроб и панкреаса
- атрофия на тестисите и подвижността на спермата
- смущения на фертилитета подобряване на стопанско развъждане
- заболявания причинени от рикеции тиреопаратиреоидектомия
- диабетичен мелитус
- смущения в надбъбречните жлези
- смущения в хематопоетичната система
- смущения в коагулацията смущения в кървеното поост-кастроционни/менопаузни смущения
- изсхемични и токсични лезии
- психитрични смущения * хипертония
- смущения на телесната температура
- болка
- тумор • депресия
Най-общо, описаните пептиди могат също така да се използуват В широка гама фармацевтични състави, в комбинация с нетоксичен фармацевтичен носител или вехикулу, като пълнител, нетоксичен буфер или физиологичен разтвор. Такива фармачевтични състави могат да се използуват локално или систематично и могат да бъдат под всякаква подходяща форма, като течност, твърдо тяло, полу-твърдо тяло, инжекционен разтвор, таблетки, мазила, лосион, капсули, лингвалети или подобни.
W 92
Тези пептиди се прилагат най-общо в дози от Ю'5 до 10 мг/кг телесно тегло, когато се прилагат систематично. Когато се прилагат локално, те се използуват в по-високи концентрации, например 0.1% до 0.5%
Много благоприятно е отсъствието на какъвто и да е белег на токсичност до дози от 50 мг/кг телесно тегло, както и добро действие на съединенията при перорално прилагане (интра гастрично).
Описаните тук пептиди могат да бъдат синтезирани, като се използува стъпка по стъпка кондензация на предпазени амино киселини в хомогенна течна система или за предпочитане, може да се използува тъвърдо-фазовия метод. За приготвяне на циклични пептиди, частично предпазени линейни пептиди с желана дължина се приготвят като с алкил естерна група на С-края, която се конвертира В азид, със следващо куплиране и депротекция. АлетарнатиВно, частично протектиран линеен пептид със свободни крайни групи, може да се циклира чрез дифенилфосфорилазид в много разреден разтвор.
Изобретението се описва по-нататък с оглед на следващите примерите, като обхвата на настоящето изобретение не се ограничава с тях.
ПРИМЕР 1
Ппетиден синтез, използувайки Вос стратегия
Ппетидният синтез се осъществява, като се започне с 100 мг Boc-Val-PAM смола, за продуциране на С-краен карбоксилен пептид (РАМ, доставен от Applied Biosystems, заместване 0.56 meq/г е аминоацил-4-(оксиметил)-фенилоцетна киселина производно на аминополистирен). Вос амино киселини (Вос = терц.ч», бутоксикарбонил-) се кондензират една след друга върху полимерен носител, използувайки диизопропилкарбодиимид (DIPC) като кондензационен реагент. При всеки етап Вос групата се отстранява с 50% разтвор на трифлуорооцетне киселина (TFA) в дихлорметан. Амино групата след това се депротонира с диизо-пропилетиленамин.
Конверсията при всеки етап трябва да бъде по-висока от 99.5%. Ако не е, кондензирането се повтаря. След пълния синтез, се осъществява разцепване, като се използува ниска HF процедура (2 часа при 0° С). Като въглероден йон-чистач се използува анизол. HF се изпарява под поток от азот. Суровият необработен пептид се получава след това чрез наливане на мастен остатък в сух етер.
След това необработеният nenmug се пречиства чрез обратно-фазова HPLC, като се използува колона 5x150 мм, заредена със силикагел RP-18, при градиентно елюиране със солвентна система: 0.1% TFA във Вода/ацетонитрил. Детекция: ултравиолетова абсорбция при 225 нм. Синтез на паптида от Seq. Id. No.: 4 и представен на фигура 1.
ПРИМЕР 2
Пептиден синтез при използуване на Fmoc стратегия:
Използуват се стандартни Fmoc защитени амино киселини за синтезата (Fmoc ® 9-флуоренилметилоксикарбонил1-). функционалните групи на страничната вериги се защитеват като 0-тетра. бутилови естери (Asp, Арт, Glu, Aad) и като Вос деривати (Lys). Първата амино киселина (Vai) се свързва върху полимерна ВНА-носител смола (ВНА = бензхидриламине смола), като се използува диизопропилкарбодиимид като свързващ агент. При всеки етап, Fmoc защитената група се отстранява с пиперидин. След това втората и всички следващи амино киселини се вкарват като се използува същия начин, до завършване на синтеза. Разцепването се извършва със смес от TFA/ TFMSA/ анизол = 2:17:52 (об/об).
След това пептидът се пречиства, като се използува HPLC метода, описан в пример 1. Синтезът на пептида със Seq. Id. No.: 2 е илюстриран на фиг. 2.
ПРИМЕР 3
Пептиден синтез с използуване на Ddz стратегия
Всички амино киселини се изпозуват защитени при тяхната алфа-амино функционална група чрез Ddz (= алфа, алфа-диме тил-3, 5 диметоксибензилоксикарбонил-). Страничните функционални групи се защитават със Z група (= бензилоксикарбонил-) за лизин и o-t-Bu група (t-бутилов естер) за аспартат и глутамат.
Merrifield носител (омрежен хлорометилиран полистиролов гел) с капацитет 1.4 ммола/г се използува за свързване на първата Ddz-амино киселина, чрез нейната цезиева сол. След кондензиране с дициклохексилкарбодиимид (DCC) се отстранява Ddz защитната група при всеки етап, с 5% TFA в дихлорометан, следвано от промиване и депротониране с 10% триетиламин в дихлорметан. Слелд депротониране, следващия етап на свързване се медиира, като се използува същия метод. Тези етапи на свързване се повтарят докато пептидната последователност е завършена.
Накрая, пептидът се отцепва от полимерния носител, като се използува смес HBr/TFA/анизол. След изпаряване на летливата част, токущо отцепеният пептид се утаява със сух етер и се изсушава. Поредният пептит след това се пречиства чрез HPLC метод, както е описано в пример 1.
Синтезът на пептида от Seq. Id. No.: 6 е илюстриран на фиг. 3.
ПРИМЕР 4
Синтез на цикличен пептид:
Пептид в частично защитена форма:
OBzl NO2 OBzl
Gly - Glu - Pro - Pro - Pro - Gly - Arg - Pro - Ala - Asp - OH предварително се приготвя, съгласно метода, описан в примери 1 или 2.
0.0005 моларен разтвор на този пептид в диметилформамид се привежда в циклична форма след прибавяне на дифенилфосфорилазид и триетиламин, при 20°С, в продълже- ние на 12 часа.
След това тази смес се хидрогенира с катализатор водород/ паладиев активен въглен при 25°С, в продължение на 8 часа.
Разтворителят се изпарява внимателно и суровият продукт се пречиства, като се използува HPLC метода, описан в пример 1.
Цикличен пептид с Seq. Id. No.: 10
J--------------------------------------------------[
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp
5 10 се получава c добив 10%.
Синтез на линейни и циклични пептиди, използувайки Ddz стратегията:
Същата стратегия с Ddz защитните групи се използува за получаване на линейни и циклични пиптиди. Страничните функционални групи се защитават със Z група (лизин) и с О-бензил естерни групи - OBzl - (глутамат и аспартат). Полимерен нол сител е HYCRAM смола (търговска марка на ORPEGEN, Heidelberg, Germany), която е 4-бромокротонил-бета-аланиламидометил-полистирол. Първата амино киселина (Ddz-валин) се свързва върху полимерния носител чрез нейната цезиева сол.
След moBa, Ddz групата се отстранява, като се използува трифлуороцетна киселина (5%) в дихлорметан и амино група, депротонирана с диизопропилетиламин. При следващия етап Ddz-глицин се свързва върху валиновия остатък в полимерна матрица, като се използува диизопропилкарбодиимид (DIPC), в присъствие на 1-хидрооксибензотриазол.
Тези стъпки се Повтарят докато се завърши пептидната верига. Синтезираната пептидна верига в защитена форма fi след това се отцепва внимателно от HYCRAM носителя с тетракис (трифенил-фосфино)-паладий (о), разтворен в анхидриден тетрахидрофураи, в отсъствие на кислород. Използува се добавка, като морфолин, като молекулен акцептор за ацикличноте групи.
Полимерният носител се отфилтрира и промива с тетрахидрофуран. Пептидният разтвор след това се филтрира през къса колона със силика гел, за отстраняване на паладиевия катализатор.
Елюатът, който съдържа частично защитеният пептид 4а. се изсушава след изпаряване на разтворителя под вакуум.
Синтез на ленеен пептид със Seq. 1с
Частично защитен пептид 4а. се разтваря в 2,2,2 трифлуороетанол и се хидрогенира в присъствие на активен въглен (10%) с газ водород при 30 °C. Катализаторът се отфилтрира, а разтворителя се изпорява под вакуум. Суровият остатък след това се пречиства, като се използува HPLC метод, както е описан в пример 1. Слео пречистване се получава пептидът със Seq. Id. No.: 4. Продуктът е идентичен на съединението, получено в пример 1.
Синтез на цикличен пептид със Seq. Id. No.: 9
Частично защитен пептид 4а. се разтваря В диметилформамид/дихлорметан (1:1), до образуване на 0.001 моларен разтВор. За циклизирането се прибавят DIPC и НОВТ и се оставят да престоят при 20°С, В продължение на 10 часа. След това разтворът се концентрира до малък обем, разтВаря се с 2,2,2 трифлуороетанол и се пречиства като се пропуска през колона, заредена със Sephadex LH-20. фракциите, съдържащи частично защитения цикличен пептид 9а се събират и се хидрогенират с катализатор паладйи Върху активен Въглен (10%) при 30°С, чрез продухване на Водород и интензивно разклащане В продължение на 8 часа.
След това катализаторът се отстранява чрез филтриране, а разтворът се изсушава чрез изпаряване на разтворителя под Вакуум. Суровият пореден пептид допълнително се пречиства чрез HPLCq като се използува метода, описан в пример 1. Полученият чист цикличен пептид се идентифицира като пептид със Seq. Id. No.: 9.
Синтезът върху HYCRAM^ полимерен носител, използувайки Ddz стратегия и циклизирането са илюстрирани на фиг. 4 и 5. Чистотата на всички синтезирани пептиди се проверява чрез HPLC метод, използувайки колона със силика гел RP-1S (октадецилсиланизиран), елюирани със смес от разтворители, състояща се от вода/ ацетонитрил/ трифлуороцетна киселина, обикновено в градиент. При всички случаи, чистотата е над 95%.
Ппептидите се охарактеризират чрез амино киселинен анализ (стойностите са 4--10% от теоретичните), секвеенционен анализ, молекулно тегло чрез мас-определяне - FAB спектрометрия, ултравиолетови и инфрачервени спектри (фиг. 6 и 7).
Тъй като в настоящето изобретение са описани само някои варианти в специфични детайли, очевидно е за специалиста в областта, че много други специфични варианти могат да бъдат осъществени и могат да се извършат много промени, всички в духа на изобретението и на обхвата на прилежащите претенции.
Claims (8)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1.) Нов клас биологично Високо активни пептиди, характеризиращ се с това, че съдъържа от 8 до 15 амино киселинни остатъци, и който се представя с общата формула:Хаа Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa 1 5 10Xaa Xaa при която:Xaa означава неутрален алифатен амино киселинен остатък като:Ala, bAla, Leu, lie, Gly, Vai, Nle, NvaYaa означава базичен амено киселинен остатък като:Lys, Arg, Ornb, HisZaa означава кисел амино киселинен остатък като:Glu, Asp, Aad или Арт;като поне един от остатъците Хаа или Zaa може да се пропусне.-~ι~
- 2. ) Пептиди, съглалсно претенция 1, където молекулата е циклизирана чрез амидна Връзка между първия и посления амино киселинен остатък.
- 3. ) Пептид със Seq. Id. No.: 1 с формула:
Leu 1 Glu Pro Pro Pro 5 Gly Lys Pro Ala Asp 10 Asp Ala Leu Gly Vai 15 4.) Пептид със Seq. Id. N o.: 2 c формула: Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly 1 5 10 Leu Vai 15 5-) Пептид със Seq. Id. N o.: 3 c формула: Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu 1 5 10 Gly Vai - 6.) Пептид със Seq. Id. No.: 4 c формула:-3~
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly 1 5 10 Gly Vai 15 7-) Пептид със Seq. Id. No.: 5 c формула: Glu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Gly Leu 1 5 10 Vai 14 8-) Пептид със Seq. Id. No.: 6 c формула: Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala 1 5 8 9·) Пептид със Seq. Id. No.: 9 c формула: Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly L 2 5 10 13 Vai - 10.) Пептид със Seq. Id. No.: 10 c формула:Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp Μ
- 11.)GluПептид със Seq. Id. No.: 11 c формула:Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp5 9
- 12.) Терапевтичен състав съдържащ едно или повече съединения, съгладсно коя да е претенция от 1 до 11, в смес с фарамцевтично приемлив твърд или течен вехикулум.
- 13.) Приложение на новите пептиди, съгласно претенции 1 до 11 за лечение: индуцирани от стрес смущения или болести, смущения и лезии на черния дроб и панкреаса, атрофия на тестисите и подвижността на спермата, смущения на плодовитостта, подобряване на стопанско отглеждане, рикециозни заболявания, тиреопаратиреоидоктомия, начало на диабет, смушения на надбъбречната жлеза, смущения на хематопоетичната система, смущения на коагулацията, смущения на кървенето, смущения в следствие на кастрация/менопауза, исхемични и токсични лезии, психиатрични смущения, хипертония, смущения на телесната температура, болки, тумори, депресия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR921283 | 1992-11-16 | ||
| PCT/EP1993/003217 WO1994011394A2 (en) | 1992-11-16 | 1993-11-16 | Peptides with organo-protective activity, process for their preparation and their use in the therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98907A true BG98907A (bg) | 1995-05-31 |
| BG61697B1 BG61697B1 (bg) | 1998-03-31 |
Family
ID=10945833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98907A BG61697B1 (bg) | 1992-11-16 | 1994-07-15 | Пептиди с органопредпазна активност, метод за тяхнотополучаване и терапевтичното им приложение |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624164B1 (bg) |
| JP (1) | JP2812803B2 (bg) |
| AT (1) | ATE163131T1 (bg) |
| AU (1) | AU5624994A (bg) |
| BG (1) | BG61697B1 (bg) |
| CA (1) | CA2127553C (bg) |
| CZ (1) | CZ285155B6 (bg) |
| DE (1) | DE69316974T2 (bg) |
| ES (1) | ES2114170T3 (bg) |
| GR (1) | GR3026478T3 (bg) |
| HU (3) | HUT66303A (bg) |
| PL (1) | PL304666A1 (bg) |
| RO (1) | RO115733B1 (bg) |
| RU (1) | RU2116311C1 (bg) |
| SI (1) | SI9300595B (bg) |
| SK (1) | SK279227B6 (bg) |
| WO (1) | WO1994011394A2 (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998052973A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Predrag Sikiric | New bpc peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy |
| SI24318A (sl) * | 2013-03-13 | 2014-09-30 | Diagen D.O.O. | Nove stabilne soli pentadekapeptida, postopek za njihovo pripravo, njihova uporaba za izdelavo farmacevtskih pripravkov in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU176089A (sh) * | 1989-09-12 | 1992-09-07 | Sikirić, Predrag | Postupak za pripremu supstancije bpc i supstancija bpc |
| CA2107674A1 (en) | 1991-04-08 | 1992-10-09 | W. Lee Maloy | Novel peptide compositions and uses therefor |
| EP0572688B1 (en) * | 1992-05-30 | 1997-05-07 | Predrag Dr.Sc. Sikiric | Peptides with organo-protective activity, the process for preparing them and their use in therapy |
-
1993
- 1993-11-16 RO RO94-01091A patent/RO115733B1/ro unknown
- 1993-11-16 JP JP6511727A patent/JP2812803B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 RU RU94037232A patent/RU2116311C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 EP EP94901809A patent/EP0624164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 PL PL93304666A patent/PL304666A1/xx unknown
- 1993-11-16 CZ CZ941622A patent/CZ285155B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 WO PCT/EP1993/003217 patent/WO1994011394A2/en not_active Ceased
- 1993-11-16 HU HU9303247A patent/HUT66303A/hu unknown
- 1993-11-16 HU HU9401952A patent/HUT67982A/hu unknown
- 1993-11-16 DE DE69316974T patent/DE69316974T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 AU AU56249/94A patent/AU5624994A/en not_active Abandoned
- 1993-11-16 SI SI9300595A patent/SI9300595B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 AT AT94901809T patent/ATE163131T1/de active
- 1993-11-16 ES ES94901809T patent/ES2114170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 CA CA002127553A patent/CA2127553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 SK SK857-94A patent/SK279227B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-15 BG BG98907A patent/BG61697B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00304P patent/HU211260A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-27 GR GR980400664T patent/GR3026478T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69316974D1 (de) | 1998-03-19 |
| SI9300595A (en) | 1994-09-30 |
| ATE163131T1 (de) | 1998-02-15 |
| WO1994011394A3 (en) | 1994-09-15 |
| CZ285155B6 (cs) | 1999-05-12 |
| DE69316974T2 (de) | 1998-07-16 |
| HUT67982A (en) | 1995-05-29 |
| ES2114170T3 (es) | 1998-05-16 |
| WO1994011394A2 (en) | 1994-05-26 |
| SI9300595B (sl) | 2003-04-30 |
| HU9401952D0 (en) | 1994-09-28 |
| CA2127553C (en) | 2003-01-28 |
| RU2116311C1 (ru) | 1998-07-27 |
| CZ162294A3 (en) | 1995-02-15 |
| EP0624164B1 (en) | 1998-02-11 |
| BG61697B1 (bg) | 1998-03-31 |
| JPH07507568A (ja) | 1995-08-24 |
| SK279227B6 (sk) | 1998-08-05 |
| SK85794A3 (en) | 1995-01-12 |
| HU211260A9 (en) | 1995-11-28 |
| CA2127553A1 (en) | 1994-05-26 |
| PL304666A1 (en) | 1995-01-09 |
| JP2812803B2 (ja) | 1998-10-22 |
| RU94037232A (ru) | 1996-06-20 |
| HUT66303A (en) | 1994-11-28 |
| EP0624164A1 (en) | 1994-11-17 |
| RO115733B1 (ro) | 2000-05-30 |
| AU5624994A (en) | 1994-06-08 |
| GR3026478T3 (en) | 1998-06-30 |
| HU9303247D0 (en) | 1994-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4006021B2 (ja) | ケモカインの生物学的活性の強化法 | |
| JPH05163298A (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| CA2114313C (en) | Bpc peptides, their preparation and use | |
| JPH01305099A (ja) | ペプチド誘導体 | |
| JP2013536822A (ja) | ｈ「Ｇｌｙ２」ＧＬＰ−２の固相合成 | |
| CS251085B2 (en) | Method of peptides production liberating growth hormone | |
| JPS60226898A (ja) | 新規ゴナドリベリン誘導体およびその製造方法 | |
| EP0101929B1 (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
| BG61697B1 (bg) | Пептиди с органопредпазна активност, метод за тяхнотополучаване и терапевтичното им приложение | |
| US5733881A (en) | Opioid peptide antagonists | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| AU694701B2 (en) | Peptides with organo-protective activity, their preparation and use | |
| AU678917B2 (en) | Peptides with organo-protective activity, their preparation and use | |
| JPS6136298A (ja) | トリペプチドアミド類 | |
| CN120058864A (zh) | Peg化抗菌肽制备及其在细菌感染中的应用 | |
| AU691630C (en) | New opioid peptide antagonists | |
| HK1001004B (en) | Bpc peptides, their preparation and use | |
| JPS6330499A (ja) | オピオイドペプチド・ポリペプチド複合体 | |
| JP2001270897A (ja) | 生理活性ペプチド | |
| NO175102B (no) | Analogifremgangsmåte for syntese av tetrapeptidet Ser-Asp-Lys-Pro-OH | |
| JPH04503061A (ja) | 安定で強力なｇｒｆアナログ類 |