RO115733B1 - Peptide cu activitate organo-protectoare - Google Patents
Peptide cu activitate organo-protectoare Download PDFInfo
- Publication number
- RO115733B1 RO115733B1 RO94-01091A RO9401091A RO115733B1 RO 115733 B1 RO115733 B1 RO 115733B1 RO 9401091 A RO9401091 A RO 9401091A RO 115733 B1 RO115733 B1 RO 115733B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- peptides
- pro
- organo
- leu
- following formula
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 113
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims abstract description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims description 8
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 6
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 5
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 5
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 5
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 claims description 5
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 3
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 2
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 206010043298 Testicular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025368 adrenal gland disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010788 atrophy of testis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 231100001044 testicular atrophy Toxicity 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims 3
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims 1
- HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims 1
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 BPC compound Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 2
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(F)(F)F LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N Ile-Arg-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010048988 Renal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000404 nontoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002853 ongoing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
RO 115733 Bl
Invenţia se referă la peptide cu activitate organo-protectoare superior active biologic, de acelaşi tip ca şi compuşii naturali cunoscuţi, dar cu catenă mai scurtă de aminoacizi, şi sunt utilizaţi sub formă de compoziţii farmaceutice, în tratarea diferitelor afecţiuni ale organismului uman.
Este cunoscută din EP 0432400, o proteină cu activitate organo-protectoare biologic activă, care a fost izolată din organismul uman sau animal, denumită BPC (compus de protecţie a organismului] şi publicată în Exp. Clin. Gastroenterol. 1, 15-26, 1991, P.Sikirak et al.]. Acestă proteină are o greutate moleculară superioară, de aproximativ 40 000±5 000 Daltoni, având structura numai parţial determinată. Acestă proteină are un spectru foarte larg al activităţilor biologice ca, de exemplu, de protecţie ulceroasă, hepatoprotector, anti-viral, anti-edemos, activitate generală antiinflamatoare, activitate anticanceroasă şi altele. Acest compus se utilizează în terapia maladiilor manţionate mai sus, de asemenea, în terapia maladiilor şi tulburărilor sistemului nervos, în tulburări ale etiologiei dopeminergetice, în chirurgie în stomatologie, în conservarea fertilităţii şi în medicina veterinară. Dar acest spectru larg de activitate poate fi, probabil, 0 consecinţă a structurii nedeterminate sau chiar a purităţii sau omogenităţii insuficiente a compusului BPC, izolat.
Problema pe care o rezolvă invenţia este o clasă de peptide cu activitate organo-protectoare, superior active biologic.
Peptidele cu activitate organo-protectoare, conform invenţiei, conţin 8...15 reziduuri de aminoacizi şi sunt reprezentate prin formula generală:
Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 în care:
Xaa reprezintă un reziduu de aminoacid alifatic, neutru, ales dintre:
Ala, bAla, Leu, lle, Gly, Val, Nle, Nva
Yaa reprezintă un reziduu de aminoacid bazic, ales dintre:
Lys, Arg, Orn, His
Zaa reprezintă un reziduu de aminoacid acidic, ales dintre:
Glu, Asp, Aad şi Apm, în care, cel puţin unul din reziduuri, Xaa sau Zaa, poate fi omis.
Substituenţii Xaa, Yaa şi Zaa, care pot fi utilizaţi, sunt prezentaţi în tabelul următor:
Tabelul 1.
Reziduul Substituentul Xaa Aminoacid alifatic neutral Ala, bAla, Leu, lle, Gly, Val, Nla, Nva Yaa Aminoacid bazic: Lys, Arg, Orn, His Zaa Aminoacid acidic: Glu, Asp, Aad, Apm
Prin aplicarea invenţiei, se obţin următoarele avantaje: - peptidele sunt biologic active; - simplitate în obţinere. RO 115733 Bl
Noua clasă de peptide active superior din punct de vedere biologic cuprinde 8-15 reziduuri de aminoacizi, care este reprezentată prin următoarea formulă structurală de bază, utilizând cadrul format din trei litere, pentru aminoacizi şi numerele de jos pentru fiecare reziduu de aminoacid, care se referă la poziţia reziduului în catena peptidei, conţin de la 8 la 15 reziduuri de aminoacizi şi sunt reprezentate prin formula generală:
Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa 15 10 15
Substituenţii Xaa, Yaa şi Zaa care pot fi utilizaţi, sunt prezentaţi în tabelul 1.
Peptidele preferate pot fi următoarele:
Secv. Nr.. 1:
Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val 15 10 15
Secv. Nr.. 2:
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val 15 10 15
Secv. Nr.. 3:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val 15 10 15 în invenţie, se face referire la peptide analoage, având la atomul de carbon terminal o grupare terminală amidică sau carboxilică şi are, de asemenea, formulele structurale menţionate mai sus şi în care cel puţin un reziduu de aminoacid şi cel mult 7 reziduuri de aminoacizi din regiunea 1-15 sunt omise, iar cel puţin unul din reziduurile de aminoacid rămas poate fi substituit conform schemei de substituire descrise în tabelul 1.
Peptidele preferate sunt următoarele:
Secv. Nr. 4:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 1 5 10 14
Secv. Nr. 5:
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 15 10 14
Secv. Nr. 6:
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala 1 5 8
Secv. Nr. 7:
Asp Pro Pro Pro lle Arg Pro Ala Asp 2 5 9 85 RO 115733 Bl
Secv. Nr. 8:
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp 1 5 9
In invenţie se face, de asemenea, referire la peptidele având formulele structurale, descrise mai sus şi în care cel puţin unul dintre reziduurile de aminoacizi poate fi omis şi cel puţin unul dintre reziduurile din aminoacizii rămaşi poate fi substituit cum s-a arătat în tabelul 1, şi sunt transformate în formă ciclică, prin formarea unei noi legături CO-NH între primul reziduu de aminoacid şi ultimul reziduu de aminoacid din moleculă. Peptidele preferate sunt următoarele:
Secv. Nr. 9:
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 25 10 13
Secv. Nr. 10:
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp 2 5 9
Cercetătorii au descoperit că atunci, când se utilizează peptidele descrise mai sus, acestea prezintă o activitate biologică egală sau mai mare în raport cu proteina BPC, iniţială.
Exemplul 1. Sinteza peptidei utilizând strategia Boc:
Sinteza peptidei se realizează din 100 mg de rezină Boc-Val-PAM, pentru a produce peptida carboxil C-terminal (PAM provine din Sistemul Bilogic aplicat-AppIied Biosystems-, substituirea a 0,56 meq/g, fiind un derivat de aminopolistiren al acidului amino-acil-4-(oximetil)fenilacetic). Aminoacizii Boc (Boc-butoxi-carbonilterţiar) sunt condensaţi unul după altul pe suport polimeric, utilizând diizopropilcarbodiimida (DIPC) ca reactiv de condensare. în fiecare fază, gruparea Boc este îndepărtată cu ajutorul unei soluţii 50% din acidul trifluoracetic (TFA) în diclormetan. Gruparea amino este apoi deprotonizată cu diizopropiletilamina.
Conversia în fiecare fază va fi mai mare decât 99,5%. în caz contrar, se va repeta faza de condensare. După ce sinteza este completă, se efectuează clevazul, utilizându-se procedeul inferior cu acid fluorhidric HF (2 h, la temperatură de 0°C). Pentru evacuarea ionului carbon, se utilizează anisol. Acidul fluorhidric HF este evaporat, cu ajutorul unui curent de azot. Peptida, ca materie primă brută, este apoi obţinută prin purificarea reziduului uleios, în eter uscat. Peptidele brute sunt apoi purificate, prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă HPLC în fază reversă, utilizând clonele 5 x 150 mm, pline cu, RP-1, gradinetul de eluare fiind un sistem de solvenţi: 0,1% TFA în amestec de apă şi acetonitril. Detectarea: absorbţia în ultraviolet la 225 nm. Sinteza peptidei cu Secv. Nr. 4 este reprezentată în fig. 1.
Exemplul 2. Sinteza peptidei utilizând metoda Fmoc.
Aminoacizii standard protejaţi Fmoc sunt utilizaţi pentru sinteza peptidelor (Fmoc=9-fluorenilmetoxicarbonil-1). Funcţiile catenei secundare sunt protejate cu derivaţi 0-tetra, butii esteri (Asp, Apm, Glu, Aad], şi derivaţi Boc (Lys], Primul aminoacid (Val) este legat la suportul polimeric al rezinei BHA (BHA=rezină benzilhidrilamino), utilizând diizopropilcarbodiimida ca agent de cuplare. în fiecare fază, gruparea de protecţie Fmoc este îndepărtată, cu ajutorul piperidinei. Urmează al doilea şi aşa mai departe, toţi următorii aminoacizi, care sunt introduşi, utilizând aceleaşi procedee, până ce sinteza RO 115733 Bl este completă. Clivajul este efectuat printr-un amestec de T FA/AFMSA/anisol=2: 17: 52 (rapoarte de volum, peptida este purificată utilizând metoda HPLC descrisă în exemplul 1, sinteza cu Secv. Nr. 2 este ilustrată în fig. 2. 135
Exemplul 3. Sinteza peptidei utilizând metoda Ddz:
Toţi aminoacizii utilizaţi sunt protejaţi la poziţia lor a-aminică cu Ddz/=a, (oc-dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonil-). Funcţiile secundare sunt protejate prin gruparea Z (=benziloxocarbonil-) pentru lizină şi gruparea O-T-Su (t-butilesterul) pentru acidul aspartic şi acidul glutamic. Pentru legarea primului aminoacid Ddz, prin sarea sa de cesiu, se 140 utilizează suportul Merrifield (gel de polistiren unit prin încrucişare cu clor-metilat) cu capacitatea de 1,4 mmoli/g. După condensare cu diciclohexilcarbodiimidă (DDC), se îndepărtează gruparea de protecţie Ddz în fiecare fază, cu 5% acid trifluoracetoc TFA în diclormetan, după care urmează spălarea şi deproteinizarea cu 10% trietilamină în diclormetan. După deproteinizare, faza următoare de cuplare este repetată, până ce 145 secvenţa peptidei este completă. în final, peptida este clivată din suportul polimeric, utilizând un amestec de acid bromhidric/acid trifluoracetic şi anisol. După evaporarea substanţelor volatile, peptida deja clivată este precipitată din eter uscat şi este apoi uscată. Peptida este apoi purificată, prin metodă cromatografică lichidă, aşa cum s-a descris în exemplul 1. Sinteza peptidei cu Secv. Nr. 6 este ilustrată în fig. 3. 150
Exemplul 4. Sinteza peptidei ciclice:
Peptida în formă parţial protejată:
Gbzl N02 OBzI
Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp-OH 155
Este praparată prin metoda descrisă în exemplul 1 sau 2. Soluţia molară 0,0005 a acestei peptide în dimetilformamidă este ciclizată după adiţia de difenilfosforilază şi trietilamină, la temperatura de 20°C, timp de 12 h. Acest amestec este apoi hidrogenat cu un catalizator de hidrogen/paladiu pe cărbune, la temperatura de 25°C, timp de 8 h. Solventul este apoi evaporat cu grijă şi produsul brut este purificat prin metoda 160 cromatografică HPLC descrisă la exemplul 1. Peptida ciclică este cu Secv. Nr. 10, este obţinută cu randament 10%.
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp 1 5 10 165
Sinteza peptidelor lineare şi ciclice, utilizând strategia Ddz. Aceeaşi strategie cu grupele de protecţie Ddz se utilizează pentru obţinerea peptidelor lineare şi ciclice. Funcţiile secundare sunt protejate cu grupa Z (lisina) şi cu grupele 0-benzil-0Bzl-(acit glutamic şi acid aspartic). Suportul de rezină polimeric este HYCRAMR (marca comercială □RPEGEN, Heidelberg, Germania), care este 4-bromcrotonil-beta-alanilamidoetil-polistiren. 170 Primul aminoacid a fost legat (Ddz-valine) pe suportul polimeric, prin sarea de cesiu a acestuia. Urmează apoi îndepărtarea grupei Ddz, utilizând acidul triflor acetic (5%) în diclormetan şi gruparea amino este apoi deproteinizată, cu ajutorul diizopropilaminei în faza următoare, Ddz-glicina este cuplată la reziduul valinei în matriţa polimerică, utilizând diizopropicarbodiimida (DMPC), în prezenţa d-hidroxibenzotriazolului. Fazele următoare 175 sunt repetate, până când catena peptidei este completată. Peptida sintetizată este în formă protejată şi apoi clivată cu atenţie din suportul HYGRAM cu paladiu tetrakis RO 115733 Bl (tetrafenil-fosfino](o], dizolvat în tetrahidrofuran anhidru, în absenţa oxigenului. Se utilizează un aditiv asemănător morfolinei, ca moleculă acceptor pentru grupările alilice. Suportul polimeric este filtrat şi spălat apoi cu tetrahidrofuran. Soluţia de peptidă este apoi filtrată printr-o coloană scurtă de silicagel, pentru îndepărtarea catalizatorului de paladiu. Efluentul care conţine peptida, parţial protejată 4a, este apoi uscată după evaporarea solventului, in vacuum.
Sinteza peptidei lineare cu Seq. Ic.
Peptida parţial protejată 4a este dizolvată în 2,2,2-trifloretanol şi hidrogenată, în prezenţă de paladiu pe carbon [10%] cu hidrogen gazos la temperatura de 30°C. Catalizatorul este apoi filtrat şi solventul este evaporat in vacuum. Reziduul brut este apoi purificat, utilizând metoda cromatografică HPLC, aşa cum s-a descris în exemplul 1. După purificare, se obţine peptida cu SECV.Nr. 4. Produsul este identic cu compusul obţinut în exemplul 1.
Sinteza peptidei ciclice, cu SECV.Nr: 9.
Peptida 4a, parţial protejată, este dizolvată într-un amestec format din părţi egale de dimetilformamidă şi diclormetan, pentru a forma o soluţie molară 0,001. Pentru ciclizare, se adaugă DIPC şi HOBt şi se lasă amestecul în repaos, la temperatura de 20°C, timp de 10 h. Soluţia este apoi concentrată la un volum mic, apoi este diluată cu 2,2,2-trifluoroetanol şi purificată, prin trecerea pe o coloană umplută cu Sephadex LH-20. Fracţiunile conţinând peptida ciclică parţial protejată 9a se colectează şi se hidrogenează cu catalizatorul de paladiu pe carbon (10°), la temperatura de 30°C, prin barbotare cu hidrogen şi agitare puternică, timp de 8 h. Se îndepărteză apoi catalizatorul, prin filtrare, şi soluţia se usucă prin evaporarea solventului in vacuum. Peptida brută este adiţional purificată prin utilizarea metodei de cromatografie HPLC, utilizând metoda descrisă în exemplul 1. Peptida ciclică pură, astfel obţinută, este identificată ca fiind peptida cu SECV. Nr.: 9
Sinteza pe suportul polimeric, utilizând HYCRAM0, utilizând strategia Ddz şi ciclizarea, sunt ilustrate în fig. 4 şi 5. Toate peptidele sintetizate sunt controlate asupra purităţii, prin metoda HPLC, utilizând o coloană de RP-18 (octadecilsilanizată), eluată cu un amestec de solvenţi apă/acetonitril/acid trifloracetic cu gradient, în mod obişnuit. în toate cazurile, puritatea este de peste 95%. Peptidele sunţ caracterizate prin analiza aminoacizilor (valori teoretice de +, -10%], analiza secvenţei şi greutatea moleculară fiind determinată prin spectrometrie de masă -FAB, ultraviolet şi spectru infraroşu (vezi fig. 6 şi 7). Deoarece numai anumite variante ale invenţiei au fost descrise cu detalii specifice, este evident că multe alte variante specifice pot fi practicate şi multe alte schimbări pot fi făcute, în spiritul prezentei invenţii
Investigaţia farmacologică a peptideleor descrise este efectuată pe diferite modele comune, in vitro, fiind descoperite următoarele proprietăţi farmacologice: 1) Efectul protector pe ficat şi pancreas
Efectul protector al peptidei sintetizată recent, codificată de Secv. Nr. 2, 3, 4, 6, este comparat cu standardele de referinţă (bromcriptină, amantadină, somatostatină], în diferite stări de insuficienţă a ficatului şi pancreasului, experimentat la şobolani, care au fost supuşi ţigării canalului biliar şi a arterei hepatice timp de 24h, la stres de restrângere 48h, urmată de aplicarea tetraclorurii de carbon CCI4, iar peptida utilizată este aplicată de la 10 pg...10 ng/kg, pentru prevenirea semnificativă a necrozei ficatului şi pancreasului, ca şi pentru schimbările de substanţe grase la animalele, supuse 24h RO 115733 Bl la liganea canalului biliar, 24h la ligarea canalului biliar şi la ligarea arterei hepatice 48h, la stresul de restrângere, la aplicarea tetraclorurii de carbon CCI4. Valorile biochimice ale 225 bilirubinei, SGOT, SGPT, sunt completate în linie cu datele microscopice/macroscopice menţionate. 2) Efectul asupra leziunilor pe rinichi a) Refrectomia unilaterală
Se efectuiază experimente pe şobolani albino Wistar, de ambele sexe, de 190-250 230 g. Se efectuează experimentul, în cazul unei nefrectomii unilaterale, având ca rezultat o creştere a greutăţii rinichiului rămas, aceasta fiind observată la grupele de control, ca şi la grupele tratate cu peptide cu Secv. Nr.. 2, 3, 4, 6, administrate în doze de 10 pg până la 10 ng/kg, cu o oră înainte de operaţie. în grupa tratată cu peptide, s-a observat o scădere în relief a rinichiului rămas. 235
Parametrii biochimici în ambele grupe au fost apoi compensaţi. Se pare că pentu toţi parametrii, funcţia rinichiului rămas este ameliorată. b) Aplicarea gentamicinei în experimentele pe şobolani albino Wistar, se utilizează şobolani femele; prin aplicarea gentamicinei sunt induse tulburări tubulare, în doze de 40 mg/kg aplicate o 240 dată pe zi, timp de 30 de zile. Toate animalele sunt sacrificate la 5 zile după ultima aplicare de medicamente. Leziunile tubulare semnificative au fost observate la grupele de control, fiind găsite leziuni microscopice, semnificativ minore, în mod constant, la toate grupele tratate cu peptidele menţionate mai sus. c) Clorura mercurică 245
Se utilzează pentru experimente pe şobolani albino Wistar. Clorura mercurică este aplicată intravenos, în doze de 2 mg/kg corp, iar peptidele cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6, se administrază în doze de 20 pg/ kg corp cu o oră înainte de aplicarea clorurii mercurice.
Atât datele din grupele de control, cât şi rezultatele microscopice arată un efect protector în grupele tratate cu peptidele menţionate. 250 3) Influenţa asupra leziunilor testiculare.
Influenţa asupra leziunilor testiculare, a peptidelor cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6, este investigată, prin aplicare de ketoconazol (24 mg/kg corp], de testosteron (30 mg/kg intraperitoneal] sau iradiere Gy. Peptidele cu Secv. Nr. 2, 3', 4, 6 sunt administrate cu o oră mai înainte de aplicarea acestora. Peptidele cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6 demonstrează 255 un efect protector. 4) Fertilitate/reproducere din punct de vedere comercial. a) Fertilitatea peptidelor cu Secv. IMr. 2, 3, 4, 6.
Influenţa în oligoastenospermie.
Cercetarea este efectuată pe 10 oameni de 30-40 ani, având diagnostic de 260 oligoastenospermie. De la aceşti pacienţi, se prelevează probe de ejaculat, după 3 până la 4 zile de abstinenţă. După 30 min de lichefiere, la 0,5 ml din proba de ejaculat se adaugă, sub formă de strat, 0,5 ml de mediu. Mediul de experimentare conţine adiţional 2 pg/ml sau 4 pg /ml BPC. După o perioadă de 90 min, la temperatura de 37°C, în care mediul se menţine în atmosfera ce conţine 5% C02, în camera de fertilitate Horwell, 265 se determină numărul de spermatozoizi dintr-un mililitru de ejaculat, cu mobilitate progresivă, cu mobilitate pe loc şi de spermatozoizi imobili. Rezultatele preliminare arată lipsa vreunui efect asupra mobilităţii spermatozoizilor cu concentraţie mai mică, în cazul RO 115733 Bl peptidelor menţionate. Cu toate acestea, la concentraţie mai mare (de 4pg], s-a determinat un procent semnificativ de motilitate relativă la control b) Peptidele cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6 la procesele de reproducere.
Peptidele menţionate au fost investigate în cazul şoarecilor care au fost de 3 ori impregnaţi, la 20 de zile după oprirea ultimei lactaţii, când animalele sunt supuse la copulaţie. Peptidele utilizate sunt administrate în doze de 10 pg/kg corp, intraperitoneal, o dată pe zi, în timpul tuturor perioadelor de pregananţă (de 19-21 zile] şi a perioadelor de lactaţie (în următoarele 3 săptămâni). Grupa de control primeşte simultan un echivalent de soluţie salină. Se înregistrează apoi numărul de offspringuri per femelă şi greutatea acestora. Analiza statistică, efectuată cu atenţie, relevă o creştere semnificativă a numărului de offspringuri pe femelă, de asemenea, în mod surprinzător, nu se constată nici o diferenţă în greutatea corporală, la fiecare din intervalele de timp studiate. Toate femelele sunt lăsate apoi, pentru recuperare, pentru următoarele 25 de zile, după oprirea lactaţiei. Apoi, acestea sunt, din nou, supuse la copulaţie, pentru investigarea efectului asupra celei de a cincea pregnanţe.
Cu privire la grupa de control, se înregistrează o creştere a gradului de fertilitate, odată cu creşterea capabilităţii de lactaţie, la toate grupele tratate cu peptidele menţionate mai sus.
Este de notat că peptidele menţionate mai sus ar putea îmbunătăţi fertilitatea şi la şoarecii de vârstă mai înaintată. Ca o concluzie, aceste rezultate sunt la acelaşi nivel cu capacitatea generală, benefică, a peptidelor şi cu datele obţinute, in vitro, prin utilizarea de spermă umană. c) Reproducere, din punct de vedere comercial
Pentru experiment, se utilizează 1419 porcine sănătoase (dintr-un total de 4306 porcine), care primesc, imediat după naştere, 10 pg de peptide de Secv. Nr. 2, 3, 4, 6, iar alte porcine, în număr de 1440, în cea de a 13-a zi de viaţă, la o oră înainte de castrare, primesc numai o terapie convenţională, pe bază de fier. După o perioadă de 4 săptămâni, se evaluează parametrii ca: contuzia, selecţia, mortalitatea, greutatea corporală şi consumul de alimente. Peptidele utilizate, aplicate o singură dată, determină o scădere semnificativă a gradului de selecţie (la grupele tratate cu peptide, imediat după naştere), a gradului de contuzie (la toate grupele tratate cu. peptide). Aceeaşi greutate corporală a fost obţinută la animalele tratate cu peptide, cu un consum de hrană semnificativ mai scăzut. Influenţele asupra infecţiei sunt investigate la 40 de porcine înţărcate, afectate de enterocolită cu Escherichia coli, având vârsta de 28 de zile. La 20 de animale se aplică, intramuscular, peptidele utilizate, în cantitate de 10 pg/kg corp,. După o lună, se notează un grad de mortalitate semnificativ mai scăzut, la animalele tratate cu peptide. în cadrul unui alt experiment, gradul de moratalitate, după prima săptămână, fost investigat la un număr total de 1200 porcine sănătoase, la 400 animale administându-se, imediat după naştere, peptidele menţionate, ca supliment la terapia convenţională, cu fier. Este notată o mortalitate semnificativă mai scăzută la peptidele menţionate, cu care sunt tratate grupele de animale, în doze de 10 pg/kg corp cu administrare intramusculară. 5) Influenţa asupra comportamentului, prin aplicarea amfetaminei.
Influenţa peptidelor cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6 care este investigată la doze de 10 pg/kg corp sau 10 mg/kg corp cu administrare intramusculară (i.p.), la 5 min înaintea RO 115733 Bl sau simultan cu aplicarea amfetaminei. în grupele tratete cu peptidele menţionate se înregistrează o scădere semnificativă a tuburilor de comportament induse de amfetamină. 315 6) Timpul de sângerare
Influienţa peptidelor cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6 este investigată prin analize uzuale de sângerare (tăierea sau incizia cozii), la şoareci şi şobolani, cu sau fără aplicare de heparină (1000 UI per kg corp) cu administrare subcutanată, cu 3 h înainte de sângerare). Peptidele investigate (în doze de 10 pg/kg corp sau 1G ng/kg corp cu 320 administrare intraperitoneală) sunt aplicate simultan cu inducerea sângerării, la toate animalele tratate cu peptidele studiate; se înregistrează o scădere semnificativă a timpului de sîngerare. 7) Influenţa asupra consecinţelor castrării. S-a realizat un procedeu modificat conform metodei Allen-Doisy. Se aplică diferite 325 doze (10 pg sau 10 ng/kg corp cu administrare intraperitoneală), într-un regim de aplicare de doză unică sau o dată pe zi, ca tratament sau post-tratament. în grupele tratate cu peptidele investigate, are loc o prevenire sau o revenire a diferitelor consecinţe ale castrării (de exemplu, extrofia epiteliului vaginal, osteoporoza). 8J Hipertensiunea 330
Hipertensiunea este indusă prin ocluzia arterei renale, unilateral. După 10 zile, animalele sunt tratate cu peptidele cu Secv. Nr. 2, 3, 4, 6, (10 pg sau 10 ng/kg corp cu administrare intraperitoneală) sau o soluţie salină, utilizându-se diferite protocoale (de aplicare unică sau aplicare continuă). în grupele tratate cu peptidele studiate, &-a observat o scădere semnificativă pentru valorile crescute ale presiunii sanguine. 335 9J Influenţa asupra diabetului melitus experimental.
Se utilizează şobolani masculi, de tip albino Westar, de 175-230 g greutatea corporală, pentru testarea asupra diabetului melitus indus de aloxan. Peptidele cu Secv.
Nr. 2, 3, 4, 6, aplicate în doze de 10 pg sau 100 pg/kg au determinat o întârziere semnificativă a apariţiei crizei de diabet, la animalele tratate cu streptozocin, mai mult 340 decât atât, acestea duc la prelungirea semnificativă a timpului de supraveţuire. 10) Influenţa asupra tireoparatiroiditectomiei. S-a realizat ablaţiunea totală a glandelor tireoparatiroide la şobolani Wistar. Astfel, au fost utilizate peptidele din SECV.NR. 2,3,4,6 (10 ng/kg corp cu administrarea intraperitoneală), utilizând diferitele protocoale (tratament simplu sau tratament repetat). 345 în grupele tratate cu peptidele studiate, consecinţele îndepărtării acestor glande au fost semnificativ reduse. 11) Ligarea arterei carotide
Animalele sunt sacrificate, la 3 h după ligarea ambelor artere carotide. Cu o oră înainte, toate animalele sunt tratate cu peptidele din SECV.NR. 2, 3, 4, 6 (10 n/kg 350 b.W.I.P.) sau cu soluţie salină (5 ml/kg corp i.p.). La grupele tratate cu peptidele investigate, s-au constatat edeme ale creierului, semnificativ mai slabe. 12) Glandele suprarenale
Pentru inducerea tulburărilor glandelor suprarenale, animalele au primit anilină (900 ml/kg corp cu administrarea subcutanată a.c., timp de 7 zile). Toate animalele au 355 fost tratate, simultan, cu peptidele din SECV.NR. 2, 3, 4, 6 (10 pg/kg corp, 10 ng/kg corp cu administrare intraperitoneală i.p.) sau o soluţie salină (5 ml/kg corp cu administrare intraperitoneală). Au fost evaluate schimbările în greutate, la glandele RO 115733 Bl 17) Influenţa asupra celulelor tumorale 405 a) Două linii celulare L-924 şi mielanoma B-16 sunt cultivate, in vitro, în condiţii standard. In vitro, a fost investigată influenţa peptidelor din SECV.NR. 2, 3, 4, 6, asupra dezvoltării culturilor celulare menţionate. După două zile de la iniţierea culturilor celulare, peptidele menţionate sunt adăugate în concentraţie de 3% (0,1 ml). După alte trei zile, se determină numărul de celule pe culturi, cu ajutorul controlului celular. Rezultatele 410 obţinute arată efectul inhibitor al peptidelor menţionate, asupra celulelor B-16 mielenome. b) Tumorile asociate de tip Erlich (EAT) sunt tumori care se pot dezvolta la toate speciile de şoareci, fie ca tumori ascitice sau ca tumori solide, dependente de calea administrată a celulelor tumorale. Influenţa incubaţiei celulelor EAT cu peptidele SECV.NR. 2, 3, 4, 6 asupra timpului de supravieţuire la şoarecii injectaţi cu aceste celule, 415 subcutanat sau intraperitoneal, a fost astfel investigată. Animalele au fost observate într-o perioadă de 45 de zile. Grupa de control formată din 15 şoareci masculi din specia NMRI, a primit 0,4 x 106 celule EAT, înainte de injectare, celulele tumorale au fost incubate un timp de o oră, la temperatura de 4°C, într-o soluţie salină, utilizând un volum de injectare de 0,2 ml. Timpul mediu, de supravieţuire, din această grupă, a fost de 36 zile şi numai 420 3 din 15 au supravieţuit, timp de 45 de zile.
Grupa experimentală de 15 şoareci masculi NMRI a primit aceeaşi doză de celule tumoarle, în acelaşi volum, dar aceste celule au fost incubate, în prealabil, într-o soluţie din peptidele menţionate mai sus (2 pg/ml) numai 2 din 15 şoareci au decedat în timpul perioadei de 45 de zile. Diferenţele între grupa de şoareci şi grupa experimentală au fost 425 semnificativ diferite (p 0,01). Aceleaşi rezultate sunt observate, dacă se efectuează acelaşi procedeu şi NAT se injectează intraperitoneal (în loc de subcutanat). c) Se utilizează şoareci pentru investigarea influenţei peptidelor SECV.NR. 2, 3, 4, 6 (administrate în doze de 10 pg/kg corp cu adminsitrare intraperitoneală) pe metastazele pulmonare, induse de celulele din carcinomul mamar plastic sau mielanomul 430 mic prin injectare. în grupele tratate cu peptide, se determină o scădere semnificativă a numărului de metastaze pulmonare.
Pe baza datelor descrise mai sus, s-a stabilit că peptidele menţionate prelungesc timpul de supravieţuire, la animalele cu tumori, prezentând o activitate antitumorală. 18) Activitate antidepresivă 435
Pentru relevarea activităţii antidepresive, testul de detectare forţată a fost utilizat aşa cum arată Fercolt et al., Eur.J.Pharmacool, 47, 379-391, 197. Astfel, au fost luaţi în experiment şobolani masculi, de tip Wistar la 180-240 g greutate. Peptide investigate cu SECV.NR. 2, 3, 4, 6 au fost aplicate, conform protocolului descris. Pe scurt, animalele de control au primit o soluţie salină, fiind făcută evaluarea după 5 min, şi calculându-se 440 timpii de imobilizare. Timpul de imobilitate, la grupa de control, a fost de 150 s, fiind observate valorile numai de 60-70 s, la animalele tratate cu peptide. Curba răspunsului la doză poate fi calculată după cum urmează: 10 pg...10 ng/kg reprezintă efect complet; 10 pg/kg corp reprezintă o activitate încă prezentă şi 1 pg/kg înseamnă nici un efect prezent. 445
Următoarele rezultate ale investigaţiilor farmacologice ale acestor peptide prezintă o activitate în sensul protecţiei organismului faţă de stress şi maladii, în general, pentru normalizarea funcţiilor organice. Utilizarea acestor peptide va fi efectivă pentru prevenirea 455 460 465 470 475 480 485 RO 115733 Bl şi terapia diferitelor maladii şi tulburări, la om şi animale. Mult mai special, aceşti compuşi vor fi utilizaţi pentru tratamentul următor: - tulburări şi maladii care induc stresul; - tulburările şi leziunile ficatului şi pancreasului; - atrofia testiculară şi a mobilităţii spermei; - tulburări ale fertilităţii; - îmbunătăţirea reproducerii, comercial; - boli produse de rickeţi; - tireoparatiroidectomie; - diabet melitus; - tulburări ale glandei suprarenale; - tulburări ale sistemului hematopeietic; - tulburări de coagulare; - tulburări postcastrale/postmenopauzale; - ischemii şi leziuni toxice; -tulburări psihiatrice; - hipertensiune; - tulburări ale temperaturii corpului; - durere; - tumori; - depresie. în general, peptidele descrise pot fi utilizate într-o gamă largă de compoziţii farmaceutice, în combinaţie cu un vehicul sau o substanţă suport netoxică, farmaceutică, cum ar fi, de exemplu, o substanţă de umplutură, un agent netoxic sau o soluţie salină fiziologică. Astfel de compoziţii farmaceutice pot fi utilizate topic sau sistemic şi pot fi sub forme diferite, convenabil lichide, solide, semisolide, soluţii injectabile, tablete, unguente, loţiuni, capsule, lingualete sau alte produse similare. Aceste peptide se vor administra, în general, într-o formă de dozare de la 105 până la 1Q2 mg/kg corp, când se aplică sistematic. Când se administrează topic, acestea vor fi utilizate în concentraţie mai mare ca, de exemplu, de la 0,1 la 0,5%. Foarte favorabilă este absenţa oricărui semn de toxicitate, până la doze de 50 mg/kg corp, obţinându-se astfel o bună activitate a compuşilor prin administrare orală (intragastrică). Peptidele descrise aici pot fi sintetizate prin condensare fază, a aminoacizilor protejaţi, în sisteme lichide omogene sau, de preferinţă, se utilizează o metodă în fază solidă. Pentru prepararea peptidelor ciclice, parţial protejate, peptidele lineare de lungime dorită sunt preparate la fel ca la grupa de esteri alchil la atomul de carbon terminal, care este apoi convertit în azidă, după care urmează cuplarea şi deprotejarea. Alternativ, peptidele lineare, parţial protejate cu grupări terminale libere, pot fi ciclizate cu ajutorul difenilfosforilazei, într-o soluţie diluată. 490
Claims (16)
- 495 RO 115733 Bl Revendicări 1. Peptide cu activitate organo-protectoare, caracterizate prin aceea că acestea conţin 8...15 reziduuri de aminoacizi şi sunt reprezentate prin formula generală: Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa 15 10 15 în care: 500 Xaa reprezintă un reziduu de aminoacid alifatic, neutru, ales dintre: Ala, bAla, Leu, lle, Gly, Val, Nle, Nva Yaa reprezintă un reziduu de aminoacid bazic, ales dintre: Lys, Arg, Orn, His Zaa reprezintă un reziduu de aminoacid acidic, ales dintre: 505 Glu, Asp, Aad şi Apm, în care cel puţin unul din reziduuri, Xaa sau Zaa, poate fi omis.
- 2. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracte rizate prin aceea că molecula este ciclizată,printr-o legătură amidică, între primul şi ultimul reziduu de aminoacid. 510
- 3. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val 1 5 10 15
- 4. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracte- 515 rizate prin aceea că au următoarea formulă: Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val 15 10 15
- 5. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: 520 Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val 1 5 10 15
- 6. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 525 15 10 14
- 7. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 1 5 10 14 530
- 8. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala 1 5 8
- 9. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracte- 535 rizate prin aceea că au următoarea formulă: Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val 25 10 13 RO 115733 Bl
- 10. Peptide cu activitate organo-protectoane, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp 2 5 9
- 11. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asn 1 5 9
- 12. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Asp Pro Pro Pro lle Arg Pro Ala Asp 1 5 9
- 13. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au următoarea formulă: Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp 1 5 9
- 14. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că dintre aceste 15 resturi de aminoacizi, prezentate în formula structurală din revendicarea 1, pot fi omise între 1 şi 7 resturi de aminoacizi.
- 15. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se utilizează în tratamentul tulburărilor şi maladiilor care induc stresul, al tulburărilor şi leziunilor ficatului şi pancreasului, atrofiei testiculare şi mobilităţii spermei, tulburărilor de fertilitate, îmbunătăţirea reproducerii, în scop comercial, împotriva maladiilor produse de rickeţii, în tireoparatiroidectomie, diabet mellitus, tulburări de glandă adrenală, tulburări de coagulare, tulburări de sângerare, tulburări postcastrare şi de menopauză, leziuni ischemice şi toxice, tulburări de hipertensiune, tulburări ale temperaturii corpului, durere, tumori, depresie.
- 16. Peptide cu activitate organo-protectoare, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă de compoziţie farmaceutică, împreună cu un vehicul lichid sau solid, acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Preşedintele comisiei de examinare: biochim. Creţu Adina Examinator: ing. Eremia Laura
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR921283 | 1992-11-16 | ||
| PCT/EP1993/003217 WO1994011394A2 (en) | 1992-11-16 | 1993-11-16 | Peptides with organo-protective activity, process for their preparation and their use in the therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115733B1 true RO115733B1 (ro) | 2000-05-30 |
Family
ID=10945833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01091A RO115733B1 (ro) | 1992-11-16 | 1993-11-16 | Peptide cu activitate organo-protectoare |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624164B1 (ro) |
| JP (1) | JP2812803B2 (ro) |
| AT (1) | ATE163131T1 (ro) |
| AU (1) | AU5624994A (ro) |
| BG (1) | BG61697B1 (ro) |
| CA (1) | CA2127553C (ro) |
| CZ (1) | CZ285155B6 (ro) |
| DE (1) | DE69316974T2 (ro) |
| ES (1) | ES2114170T3 (ro) |
| GR (1) | GR3026478T3 (ro) |
| HU (3) | HUT67982A (ro) |
| PL (1) | PL304666A1 (ro) |
| RO (1) | RO115733B1 (ro) |
| RU (1) | RU2116311C1 (ro) |
| SI (1) | SI9300595B (ro) |
| SK (1) | SK279227B6 (ro) |
| WO (1) | WO1994011394A2 (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69826653T2 (de) * | 1997-05-23 | 2006-03-09 | Sikirić, Predrag, Dr.sc. | Bpc peptid salze mit organ-schützender aktivität, deren herstellung und therapeutische verwendung |
| SI24318A (sl) * | 2013-03-13 | 2014-09-30 | Diagen D.O.O. | Nove stabilne soli pentadekapeptida, postopek za njihovo pripravo, njihova uporaba za izdelavo farmacevtskih pripravkov in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU176089A (sh) * | 1989-09-12 | 1992-09-07 | Sikirić, Predrag | Postupak za pripremu supstancije bpc i supstancija bpc |
| CA2107674A1 (en) | 1991-04-08 | 1992-10-09 | W. Lee Maloy | Novel peptide compositions and uses therefor |
| ATE152734T1 (de) * | 1992-05-30 | 1997-05-15 | Sikiric Predrag | Bpc-peptide, deren herstellung und verwendung |
-
1993
- 1993-11-16 EP EP94901809A patent/EP0624164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 HU HU9401952A patent/HUT67982A/hu unknown
- 1993-11-16 CA CA002127553A patent/CA2127553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 RU RU94037232A patent/RU2116311C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 SI SI9300595A patent/SI9300595B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 AT AT94901809T patent/ATE163131T1/de active
- 1993-11-16 ES ES94901809T patent/ES2114170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 JP JP6511727A patent/JP2812803B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 SK SK857-94A patent/SK279227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 AU AU56249/94A patent/AU5624994A/en not_active Abandoned
- 1993-11-16 CZ CZ941622A patent/CZ285155B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 HU HU9303247A patent/HUT66303A/hu unknown
- 1993-11-16 RO RO94-01091A patent/RO115733B1/ro unknown
- 1993-11-16 PL PL93304666A patent/PL304666A1/xx unknown
- 1993-11-16 WO PCT/EP1993/003217 patent/WO1994011394A2/en not_active Ceased
- 1993-11-16 DE DE69316974T patent/DE69316974T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 BG BG98907A patent/BG61697B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00304P patent/HU211260A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-27 GR GR980400664T patent/GR3026478T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5624994A (en) | 1994-06-08 |
| CZ285155B6 (cs) | 1999-05-12 |
| HU9401952D0 (en) | 1994-09-28 |
| RU2116311C1 (ru) | 1998-07-27 |
| SI9300595B (sl) | 2003-04-30 |
| WO1994011394A2 (en) | 1994-05-26 |
| SI9300595A (en) | 1994-09-30 |
| GR3026478T3 (en) | 1998-06-30 |
| BG98907A (bg) | 1995-05-31 |
| HU9303247D0 (en) | 1994-03-28 |
| CZ162294A3 (en) | 1995-02-15 |
| JP2812803B2 (ja) | 1998-10-22 |
| BG61697B1 (bg) | 1998-03-31 |
| EP0624164B1 (en) | 1998-02-11 |
| ATE163131T1 (de) | 1998-02-15 |
| HU211260A9 (en) | 1995-11-28 |
| SK85794A3 (en) | 1995-01-12 |
| HUT67982A (en) | 1995-05-29 |
| WO1994011394A3 (en) | 1994-09-15 |
| CA2127553A1 (en) | 1994-05-26 |
| EP0624164A1 (en) | 1994-11-17 |
| ES2114170T3 (es) | 1998-05-16 |
| SK279227B6 (sk) | 1998-08-05 |
| HUT66303A (en) | 1994-11-28 |
| CA2127553C (en) | 2003-01-28 |
| RU94037232A (ru) | 1996-06-20 |
| PL304666A1 (en) | 1995-01-09 |
| DE69316974T2 (de) | 1998-07-16 |
| DE69316974D1 (de) | 1998-03-19 |
| JPH07507568A (ja) | 1995-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3266311B2 (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| DK172760B1 (da) | Lineære og cycliske analoge til alfa-MSH-fragmenter med ekstraordinær styrke, lægemiddel eller kosmetisk præparat indeholde | |
| JPS63500038A (ja) | ブラジキニン拮抗剤ペプチド類 | |
| CA2114313C (en) | Bpc peptides, their preparation and use | |
| HU203563B (en) | Process for producing opioid-polypeptides and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1001004B (en) | Bpc peptides, their preparation and use | |
| JPH08505386A (ja) | 新規なペプチド | |
| EP0333071A2 (en) | Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
| US3928306A (en) | Peptides having xenopsin-like pharmacological activity | |
| JPS60226898A (ja) | 新規ゴナドリベリン誘導体およびその製造方法 | |
| RO115733B1 (ro) | Peptide cu activitate organo-protectoare | |
| Akaji et al. | Efficient synthesis of peptaibol using a chloroimidazolidium coupling reagent, CIP | |
| JPS62228099A (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| EP0570428A1 (en) | FACTOR IIa INHIBITORS | |
| US5733881A (en) | Opioid peptide antagonists | |
| KHAN et al. | SYNTHESIS OF THE DODECAPEPTIDE‐α MATING FACTOR OF SACCHAROMYCES CEREVISIAE | |
| SÜLI‐VARGHA et al. | Synthesis of N‐(2‐chloroethyl)‐N‐nitrosocarbamoyl derivatives of biologically active polypeptide hormone fragments | |
| AU694701B2 (en) | Peptides with organo-protective activity, their preparation and use | |
| AU678917B2 (en) | Peptides with organo-protective activity, their preparation and use | |
| Śleszyńska et al. | New bradykinin B2 receptor antagonists-influence of C-terminal segment modifications on their pharmacological properties | |
| AU2458395A (en) | New opioid peptide analogs with mixed MU agonist/delta antagonist properties | |
| Sleszyńska et al. | New bradykinin B (2) receptor antagonists-influence of C-terminal segment modifications on their pharmacological properties. | |
| Śleszyńska et al. | receptor antagonists—influence of C-terminal segment modifications on their pharmacological properties |