BG99540A - Сулфонамиди като инхибитори на нiv-аспартил протеаза - Google Patents

Сулфонамиди като инхибитори на нiv-аспартил протеаза Download PDF

Info

Publication number
BG99540A
BG99540A BG99540A BG9954095A BG99540A BG 99540 A BG99540 A BG 99540A BG 99540 A BG99540 A BG 99540A BG 9954095 A BG9954095 A BG 9954095A BG 99540 A BG99540 A BG 99540A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
hydroxy
phenyl
syn
butyl
Prior art date
Application number
BG99540A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62488B1 (bg
Inventor
Roger Tung
Mark Murcko
Govinda BHISETTI
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of BG99540A publication Critical patent/BG99540A/bg
Publication of BG62488B1 publication Critical patent/BG62488B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Съединенията и съставите са много подходящи по-специално за инхибиране на HIV-1 и HIV-2 протеазна активност и могат с предимство да се използват катоантивирусни средства срещу HIV-1 и HIV-2 вируси. Съединенията имат формула и се характеризират със специфична структура и физико-химични характеристики. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи съединенията, до метод за инхибиране на активността на HIV аспартилпротеаза при използване на съединенията и до методи за подбор на съединения с анти HIV активност.

Description

(54) СУЛФОНАМИДИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА HIV-АСПАРТИЛ ПРОТЕАЗА (57) Съединенията и съставите са много подходящи по-специално за инхибиране на HIV-1 и HIV-2 протеазна активност и могат с предимство да се използват като антивирусни средства срещу HIV-1 и HIV-2 вируси. С ъединенията имат формула и се характеризират със специфична структура и физико-химични характеристики. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи съедин енията, до метод за инхибиране на активността на HIV аспартилпротеаза при използване на съединенията и до методи за подбор на съединения с анти HIV активност.
претенции, 3 фигури
А-370/95-РС
СУЛФОНАМИДИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА HIV-АСПАРТИЛ ПРОТЕАЗА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нов клас сулфонамиди, които са инхибитори на аспартил протеаза. Един от обектите на това изобретение се отнася до нов клас инхибитори на HIV-аспартил протеаза, който се характеризира със специфична структура и физикохимични свойства. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения. Съединенията и съставите, съгласно изобретението са много подходящи за инхибиране на HIV-1 и HIV-2 протеазна активност и следователно могат изгодно да се използват като антивирусни средства срещу HIV-1 и HIV-2 вируси. Това изобретение се отнася също и до метод за инхибиране на активността на HIV аспартил протеаза, като се използват съединенията, съгласно изобретението, както и до методи за изследване на съединенията за анти-HIV активност.
Предшествуващо състояние на техниката
Вирусът на човешката имунна недостатъчност (HIV) е причинител на синдрома на придобита имунна недостатъчност (AIDS • · ·*·· ·· « ·· ···· ·· · ··· ··· • · · · ··· · ···· • · ··· ······ · · · · ······« · · • · « · ·· * ·····
I - 2 (СПИН)) - заболяване, което се характеризира с разрушаване на имунната система, и по-специално на СО4 + Т-клетките, със съпътстваща податливост към инфекции, както и на неговия предшественик - СПИН-свързан комплекс (ARC)- синдром, характеризиращ се със симптоми, като хронична обща лимфаденопатия, треска и загуба на тегло.
Както и в случаи на някои други ретровируси, HIV кодира продукцията на протеаза, която води до пост-транслационно деление на междинни полипептиди в процеса, необходим за формиране на инфекциозни вириони (S. Crawford et. al., A Deletion Mutation in the 5’ Part of pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins J. Virol. 53, стр. 899 (1985)). Тези генни продукти включват pol, който кодира вирион РНК-зависима ДНК полимераза (реверсивна транскриптаза) , ендонуклеаза, HIV протеаза, и gag, койта кодира пфотеини на ядрото на вириона (Н. Toh 0t al., Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J. 4, стр. 1 267 (1985); L. H. Pearl et al., A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, 4, стр. 329-351 (1987); M.D. Power et al., Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, стр. 1567 (1986)).
Голям брой синтетични антивирусни средства са разработени за да защитават различни етапи в репликационния цикъл на HIV. Тези средства включват съединения, които блокират свързването на вируса с С04 + Т-лимфоцити (напр. разтворим CD4), и съединения, които пречат на вирусната репликация чрез инхибиране на вирусната реверсивна транскриптаза (като напр. диданозин и цидовудин (AZT)) и инхибират интеграцията на вирусна ·· · · · · ·’ • « · · ··· · * *- * · « · ··· ······ ··« »······ * ♦ *· ·« · * · *****
-3-.
ДНК в клетъчна ДНК (M.S. Hirsh and R.T. D’Aqulia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, 1686 (1993)). Обаче, такива средства, които са насочени предимно към ранните етапи на вирусната репликация не могат да предотвратят продукцията на инфекциозни вириони в хронично инфектирани клетки. Освен това, приложението на някои от тези средства в ефективни количества води до токсичност към клетките и нежелани странични ефекти, като анемия и потискане на костния мозък.
В последно време задача при проектиране на антивирусни лекарства е да се създават вещества, които да инхибират образуването на инфекциозни вириони чрез противодействие на развитието на вирусните полипротеинови предшественици. Развитието на такива предшественици на протеини изисква действието на вирускодирани протеази, които са съществени за репликацията. (Kohl, N.E. et al. Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85, 4686(1908). Антивирусният потенциал за инхибиране на HIV протеаза се демонстрира при използване на пептидни инхибитори. Такива пептидни съединения обаче обичайно имат големи и комплексни молекули със свойството да проявяват лоша биологична пригодност и обикновено не са подходящи за орално приложение. Така че, все още съществува нуждата от съединения, които да могат ефективно да инхибират действието на вирусна протеаза, за да се използват при профилактика и лечение на хронични и акутни вирусни инфекции.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нов клас съединения и техни фармацевтично приемливи производни, които са полезни като инхибитори на аспартил протеази, по-специално на HIV-аспартил ·· ···· ·· · ·· ···· • · · · · ···· • · · · · · · · · ·· · • · · · · · ···· · ··*· • · 4 * * 4 · ··
4 4 4 4 4 · · · · · · j- 4 -:
протеаза. Тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични средства, като антивирусни средства, антибиотици, имуномодулатори или ваксини, за лечение или профилактика на вирусни инфекции.
Съгласно предпочитаното осъществяване, съединенията, съгласно изобретението са способни да инхибират HIV вирусното възпроизвеждане в човешките CD4+ Т-клетки, Тези съединения са полезни като терапевтични и профилактични средства за лечение и предпазване от инфекции, причинени от HIV-1 и сродни вируси, които могат да причинят асимптоматични инфекции, СПИН-свързан комплекс (ARC), синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или подобни заболявания на имунната система.
Основен обект на изобретението е да осигури нов клас сулфонамиди, които са инхибитори на аспартил протеаза, и в частност инхибитори на HIV аспартил протеаза. Този нов клас сулфонамиди може да се представи с формула I:
(I) в която:
А е водород; Het; -R”1-С-|-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С^-Сд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2); и -r1-C2-C6алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, C-j-Сд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CON(R2)(R2) и .CO-N(R2)(R2);
• · · · · * • « · · · · . I -5- I всеки R1 независимо от другите е избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -0-S(0)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- и NR2-C(O)-C(O)-;
всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите Сз-Суциклоалкил; Сб-Суциклоалкенил; Сб-С-ю-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2), 0, S, S(0)n, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(O)-N(R2)(R2), S(0)2N(R2)(r2}i -N(R2)-C(O)-R2, -C(0)-R2, -S(O)n-R2. -0CF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2(R2), халоген, -CF3, -N02, Ar и -O-Ar;
всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или СуС3-алкил, в даден случай заместен с ари'л (Аг);
V.
В когато е наличен означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
х е числото 0 или 1;
всеки R3 независимо от другите е избран от водород, Het, С-|Cg-алкил, С2-Сб-алкенил, С3-С3-циклоалкил и С5-С3-циклоалкенил и всяка от посочените за R3 групи с изключение на водорода може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, СОгР2, NR2-C(O)-R2;
всяко n независимо от другите означава числото 1 или 2;
D и D’ независимо един от друг означават Ar; С-|-Сд-алкил, който може да бъде заместен с една или повече от групите C3-Cgциклоалкил, -0R2, -R3, -О-Ar и Аг; С2-Сд-алкенил, който може да бъде заместен с една или повече от групите С3-С3-циклоалкил, OR2, -R3, -О-Ar и Аг; С3-С3-циклоалкил, който може да бъде по : :
• · ! - 6 избор кондензиран с Аг и Сб-Сб-циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг;
всеки Аг независимо от другия е избран от групите фенил; 3-6 членен карбоциклен пръстен и 5-6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома избрани от Ο, N, S, S(O)n и N(R2), при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и в даден случай е заместен с една или повече групи, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(r2)( -N(R2)-C(O)R2, R2-OH, -CN, COpR2, -C(O)-N(R2)(R2), халоген и -CF3;
Е е избран от групите Het; О-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; C-|Οθ-алкил, по избор заместен c една или повече от групите R4 и Het; С2-Сб-алкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; Ο3-Οθ наситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; и С5-С3 ненаситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; и всяка от R4 независимо е избрана от групите -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN.
Обект на настоящето искане е също така осигуряването на фармацевтични състави, съдържащи сулфонамиди с формула I и методи за използването им като инхибитори на HIV аспартил протеаза.
Друг обект на изобретението е да се осигури нов клас от съединения, които са инхибитори на HIV аспартил протеаза, които се характеризират с нова комбинация от структурни и физикохимични свойства, а именно които притежават:
(1) първа и втора акцепторна част за участие във водородна връзка, най-малко едната от които е по-високо поляризуема в сравнение с карбонилната група, като тези части са еднакви или различни и са в състояние да осъществят водородна връзка с • · ί ί
I -7 - ι водородните атоми на включената водна молекула при HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(2) по същество хидрофобни части, които се асоциират към Pi и Р-|’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(3) трета част от молекулата, способна да образува водородна връзка, която може да бъде или донор или акцептор, способна да
участва едновременно във водородна връзка с Asp25 и Asp25’ на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(4) допълнително зает обеи от пространството, който е наймалко 100 Αθ, когато съединението е свързано към активния център на посочената HIV аспартил протеаза, като посоченото пространство се препокрива с обема от пространство, който би бил запълнен от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза или нейни нехидролхзиращи изостери;
(5) деформационната енер'ия на свързването на съединението към посочената HIV аспартилпротеаза е не повече от 10
kcal/mole; и (6) неутрален или благоприятен енталпиен фактор, определен от сумата на всички електрост£’ични взаимодействия между съединението и протеазата, к>гато съединението е свързано към посочената HIV аспартил проказа.'
Друг предмет на настояще*з изобретение е да осигури фармацевтични състави, съдържащи съединения с горепосочените показатели и методи за тяхнсо изподзване като инхибитори на HIV аспартил протеаза.
ДРУГ предмет на изобретението е Дц осигури метод за идентификация, проектиране »пи пРеДниждане на способността на вещества за инхибиране на Н'/ аспартил протеаза, който се състои от следните етапи:
• · • · · · · · · · «··« « · « · · ····*· ··· · ······· · · ·· ·· ·· · ·····
-8- ] (a) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части способни да участват в образуване на водородна връзка, като поне една от тях е по-силно поляризуема от карбонилна група, при което
- посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета способна да участва във водородна връзка част, която може да бъде донорна или акцепторна; и най-малко две по същество хидрофобни части;
(b) определяне на ниско енергетична конформация на свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза;
(c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части за образуване на водородни връзки с включената (flap) водна молекула на посочената HIV аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в изследваната конформация; I (d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират със Р-| и Р-| ’ свързващите джобове (вдлъбнатини) на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(e) оценяване на способността на посочената трета участваща във водородна връзка част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25* на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(f) оценяване на препокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или нейни нехидролизиращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза;
• · * · (g) изследване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза;
(h) изследване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация; и (i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, основано на определенията и оценките и получени в етапи от (Ь) до (h).
Описание на приложените фигури
Фигура 1 изобразява стерео модел на нискоенергетична конформация на Съединение 140, предсказана чрез компютърно моделиране.
Фигура 2 изобразява стерео модел на реалната кристална структура на Съединение 140, наблюдавана чрез рентгенова кристалография. ' '
Фигура 3 представлява стерео изображение на съотношението между предсказаната (с тънка линия) и наблюдаваната (с дебела линия) конформация на Съединение 140
Подробно описание на изобретението
За да може изобретението да се разбере по-добре е изложено следващото по-подробно описание. Използвани са следните съкращения:
Обозначение Реагент или фрагмент
Ас ацетил
Ме метил
Et етил
Bzl бензил
9 9 9 * ♦ ♦ · 9 « ·· · · ♦ · ·» · · ♦ ♦ ··· ♦ « · · ·«· ♦ ··«« « · · · · ««···· ··· « ·«····· · « ««. «· ·« · · · · · ♦ 1 - 10 -
Trityl трифенилметил
Asn D- или L-аспарагин
lie D- или L-изолевцин
Phe D- или L-фенилаланин
Vai D- или L-валин
Boc трет.бутоксикарбонил
Cbz бензилоксикарбонил (карбобензилокси)
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
DCC дициклохексилкарбодиимид
DIC диизопропилкарбодиимид
EDC 1 -(3-диметил амино пропил )-3- етилкарбодиимидхидрохлорид
HOBt 1 -хидроксибензотриазол
HOSu 1 - хидроксисукцинимид
TFA трифлуороцетна киселина
DIEA 'Диизопропилетиламин
DBU 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
EtOAc етилацетат
Използват се следните термини:
Доколкото не е посочено нещо друго термините -SO2- и -S(O)2- се използват за обозначаване на сулфон или сулфонови производни (т.е. двете присъединителни групи са свързани към сярата), а не на сулфинатен естер.
За съединения с формула I и техните междинни съединения стереохимията на специално показаната хидроксилна група е дефинирана по отношение на D на съседния въглероден атом, когато молекулата е представена като разтеглен зиг-заг (като използвания за съединения с формула XI, XV, XXII, XXIII и XXXI).
• «· ♦ · · « · ·· • · ·· • · · · • «« • · е· • · · · » · • ·· • · ·
Ако двете ОН и D са разположени от една и съща страна на равнината, определена от разширения скелет на съединението, то стереохимично хидроксилната група ще се отнася като syn. Ако
ОН и D са разпооложени от противоположни страни на тази равнина стереохимично хидроксилната група ще се обозначи като anti,
Терминът хетероциклен се отнася до стабилни 5-7-членни моноциклени или до 8-11-членни бициклени хетероцикли, които са наситени или ненаситени и които ако са моноциклени по избор могат да бъдат кондензирани с бензен. Всеки хетероцикъл е изграден от въглеродни атоми и от един до четири хетероатома избрани от азот, кислород и сяра. Както се използват тук термините азотни или серни хетероатоми включват всяка окислена форма на азота и сярата, както и кватернерни форми на базичен азот. Хетероцикленият пръстен може да съдържа всеки ; I хетероа^ом, който води до създаване на стабилна структура. Предпочитани хетероциклени пръстени, от дефинираните по-горе са напр. бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пиролил, пиролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, β-карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинил сулфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксипиролидинил, оксоазепинил, азепинил, изоксазолил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, тиофенил, тетрахидротиофенил, сулфоланил.
Термините “HIV протеаза и HIV аспартил протеаза се използват равнозначно и се отнасят до аспартил протеаза, кодирана от човешки вирус на имунна недостатъчност от типа 1 или 2. В предпочитаното изпълнение на изобретението, този • ♦ · · • ·
I -12- i термин се отнася до вирус на човешка имунна недостатъчност от типа 1.
Терминът хидрофобен се отнася до част от молекулата, която не проявява склонност към лесно разтваряне във вода и често е маслено разтворима. Хидрофобните части включват но не се ограничавват до въглеводороди, като алкани, алкени, алкини, циклоалкани, циклоалкени, циклоалкини и ароматни въглеводороди, като арили, някои наситени или ненаситени хетероцикли и други части, които са по същността си подобни на страничните вериги на хидрофобни природни или синтетични а-аминокиселини, като валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, ааминоизобутанова, алоизолевцин, тирозин и триптофан.
Терминът по същество хидрофобен се отнася до хидрофобни части, които в даден случай могат да съдържат полярни атоми или групи в тази област на частта от молекулата, която е изложена по Посока на разтворителя, когато съединението е свързано към активния център на аспартил протеазата.
Терминът свързваща част се отнася до група в съединението, която се състои от верига от 1 до 6 атома, състояща се от въглерод, азот, кислород, сяра и фосфор, която е заместена, кондензирана или присъединена по друг начин с по същество хидрофобна група, способна да се присъедини към Р-| или Р-j’ свързващите кухини (джобове) на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея. При алтернативно изпълнение на изобретението, тези свързващи части могат в даден случай да бъдат заместени с група или групи, които заемат обема от пространство, припокриващо се с обема, който би бил запълнен с нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или нейни нехидролизиращи се изостери.
* * • t ♦
- 13 Терминът по-високо поляризуем от карбонил се отнася до част, която има по-висока поляризуемост (а) в сравнение с тази на карбонилната група на съответна алдехидна, кетонна, естерна или амидна част.
Терминът “фармацевтично ефективно количество се отнася до количество, което е ефективно за третиране на HIV инфекции при пациенти. Терминът профилактично ефективно количество се отнася до количество, което е ефективно за предпазване на пациенти от HIV инфекции. Както се използва тук терминът пациент включва бозайници, включително човека.
Терминът фармацевтично приемлив носител или помощно средство се отнася до нетоксични носители или помощни средства, които могат да бъдат приложени на пациента заедно със съединенията, съгласно изобретението, и които няма да навредят на тяхната фармакологична активност.
Както се използва тук понятието съединения, съгласно .1 изобретението включва съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приемливи производни. Терминът фармацевтично приемливи производни означава всяка една фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер, образувани със съединение, съгласно изобретението или всяко друго съединение, което след приложение върху пациента е в състояние да осигури (директно или индиректно) съединение, съгласно изобретението, или негов антивирусно активен метаболит или остатък.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията, съгласно изобретението включват производни, получени с фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини или бази. Примери за подходящи киселини са солна, бромоводородна, сярна, азотна, перхлорна, фумарова, малеинова, фосфорна, гликолова, млечна, салицилова, сукцинова, толуен-р-сулфонова, • 44« • ’ * ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ · ♦ r * ······
Г · · · ·«· 4 4· · · « 444 444444 4444 ♦ « 4 · · · 4 44 * « 4* 44 444444 :-14винена, оцетна, лимонена, метансулфонова, мравчена, бензоена, малонова, нафтален-2-сулфонова и бензенсулфонова киселини. Други киселини, като оксалова, доколкото сами по себе си не са фармацевтично приемливи, могат да се използват за получаване на соли, полезни като междинни продукти при производството на съединенията, съгласно изобретението и на техни фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли.
Солите с подходящи бази включват соли с алкални метали (напр. натрий), с алкалоземни метали (напр. магнезий), амониеви и N-(C-| _4-алкил)+ соли.
Терминът тиокарбамати се отнася до съединения, съдържащи функционалната група N-SO2-O.
Съединенията, съгласно изобретението съдържат един или повече асиметрични въглеродни атома и съществуват във вид на рацемати и рацемични смеси, единични енантиомери, диастереомерни смеси и индивидуални диастереомери. Всички тези изомерни форми изрично са включени в обхвата на настоящето изобретение. Всеки стереогенен въглерод може да бъде в R или S конфигурация. Специално посочения хидроксил е за предпочитане да бъде в syn положение спрямо D, в разгъната зиг-заг конформация между азотните атоми, която се наблюдава при съединения с формула I,
Комбинации от заместители и производни предвидени, съгласно изобретението включват само тези, които водят до получаване на стабилни съединения. Терминът стабилен се използва за съединения, които притежават стабилност, позволяваща получаването и приложението на съединенията върху млекопитаещи по познатите методи. Обичайно такива съединения са стабилни в продължение поне на една седмица при температура 40°С или по-ниска, в • · · · • « · · · ··«···· · · • · · · «· · ···«· i - 15 отсъствие на влага или други условия за протичане на химическо взаимодействие.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли с неорганични или органични киселини. Примери за такива киселинни соли са напр. следните: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2хидроксиетансулфонат, лактат, малеинат, метансулфонат, 2нафталенсулфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Изобретението предвижда също и кватернизиране на всяка базична азот-ст>държаща група на съединенията, съгласно изобретението. Базичният азот може да бъде кватернизиран с каквито и да са реагенти, познати на специалистите в тази област, включващи напр. нисши алкилхалогениди, като метил, етил, пропил и бутилхлорид, бромиди и йодиди; диалкилсулфати, като диметил, диетил, дибутил и диамилсулфати; дълговерижни халогениди, като децил, лаурил, миристил и стеарилхлориди, бромиди и йодиди; и арилалкилхалогениди, като бензил, и фенил бромиди. При тази кватернизация могат да се получат водоразтворими или маслено разтворими продукти или дисперсии.
Новите сулфонамиди, съгласно изобретението имат формула I
D
A—(Β)χ—N—^Н—CH—CH2—N—S02—Е
I I 2 I 2
H OH D’ (I) • · · ·
в която:
А е водород; Het; -Rl-Ci-Ce-алкил, който в даден случай θ заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-Сд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2); и -R1-C2-C6алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, СуСд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CON(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2);
всеки R1 независимо от другите е избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- и NR2-C(0)-C(0)-;
всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите С3-Су циклоалкил; С5-Суциклоалкенил; Cq-C^Q-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2), О, S, S(O)n, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, OR2, -R2( .N(R2)(r2)> .r2.OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), S(O)2N(R2)(R2)i -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2(R2), халоген, -CF3, -NO2, Ar и -O-Ar;
всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или С-|-С3-алкил, в даден случай заместен с арил (Аг);
В когато е наличен означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
х е числото 0 или 1;
- 17 всеки R3 независимо от другите е избран от водород, Het, С-^Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, Сз-Се-циклоалкил и Сб-Се-Циклоалкенил и всяка от посочените за R3 групи с изключение на водорода може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, CO2R2, NR2-C(O)-R2;
всяко n независимо от другите означава числото 1 или 2;
D и D’ независимо един от друг означават At; С-щСд-алкил, който може да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Cgциклоалкил, -ORp, -R3, -О-Ar и Аг; С2-С4-алкенил, който може да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Се-циклоалкил, OR2, -R3, -О-Ar и Аг; Сз-Се-циклоалкил, който може да бъде по избор кондензиран с Аг и Сб-Се-циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг;
всеки Аг независимо от другия е избран от групите фенил; 3-6 членен карбоциклен пръстен и 5-6-членен хетероциклен пръстен, ' . V съдържащ един или повече хетероатома избрани от Ο, N, S, S(0)n и N(R2), при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстени, които могат да бъдат наситени или ненаситени в даден случай са заместени с една или повече групи, избрани от оксо, -OR2, -R2, NiR^iR2), -N(R2)-C(O)-R2, R2-0H, -CN, CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), халоген и -CF3;
Е е избран от групите Het; О-Het; Het-Het; -0-R3; -NR2R3; C-|Cg-алкил, по избор заместен c една или повече от групите R4 и Het; С2-Сб-алкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; Сз-Οθ наситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; и Cg-Cg -ненаситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; и
- 18 всяка от R4 независимо е избрана от групите -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN.
Освен в случаите, когато изрично е посочено нещо друго, значенията на заместителите A, R1-R4, Het, В, х, n, D, D', Аг и Е са такива, както е посочено по-горе за съединенията с формула I.
Съгласно едно от осъществяването на това изобретение един подклас от съединения с формула I, и техни фармацевтично приемливи соли са тези, при които значенията на заместителите са следните:
А е водород; -R1-Het; -R1 -С-|-С3-алкил, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-С4-алкокси, Het, -O-Het; и -R1-С2-С3-алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С1-С4алкокси, Het, -O-Het;
всеки R1 независимо от другите е избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -0-S(Q)2 и -NR2-S(O)2;
всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите С3-С7-циклоалкил; С5*С7-циклоалкенил; С3-С-|θ-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, 0, S, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2)i s(O)2-N(R2)(r2); всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или С-|-С3-алкил;
В когато е наличен означава групата -NH-CH(R3)-C(O)-;
х е числото 0 или 1;
всеки R3 независимо от другите е избран от Het, С-|-Сб‘алкил, С2-Сб-алкенил, С3-С3-циклоалкил и С5-С3-циклоалкенил и всяка ♦ τ · · • · · · ♦ * · · · • · · · · • · · ·
I -19от посочените за R3 групи може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN;
n е числото 1 или 2;
D и D’ независимо един от друг означават Аг; С^-Сф-алкил, който може да бъде заместен с Сз-Сб-циклоалкил или Аг; С2-С4алкенил, който може да бъде заместен с Сз-Сб-циклоалкил или Аг; Сз-Сб-циклоалкил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг и Сб-Сб-Циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг; при условие, че когато D е присъединен към N, D не може да означава метил или С2-алкенил;
Аг е избран от групите фенил; 3-6 членен карбоциклен пръстен и 5-6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома избрани от Ο, N и S, при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и в даден случай е заместен с е^дна или повече групи, избрани от оксо', -0R2, -R2, -N(R2)(R2),'.N(R2)-C(O)-R2, R2-0H, -CN, CO2R2, -C(0)N(R2)(R2), халоген и -CF3;
Е е избран от групите Het; -0-R3; -NR2R5; С-|-Сб-алкил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; С2-С6алкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; С3-С6 наситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; и С5-С6 ненаситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; и всеки R4 независимо е избран от групите -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, халоген и -CN;
всеки R5 независимо от другите заместители е избран от групата, състояща се от Н и R3, при условие че поне един от заместителите R5 е различен от водород.
• · • · · · ·· · · · · ··· * · · · · · · · ···· • · «·« «···»· *·· · ······· · · • · ·· · · · ····· ( - 20 - ξ
Предпочитан подклас от съединения, съгласно настоящето изобретение е този, при който съединението с формула I има молекулно тегло по-ниско от около 700 g/mole. По-предпочитан е подклас от съединения с формула I е този, при който съединенията имат молекулно тегло по-ниско от около 600 g/mole.
Друг предпочетен подклас от съединения съгласно изобретението са съединенията с формули XXII, XXIII и XXXI:
(XXII)
Het—
Н OH I Ξ ^R3
Η ^so2-e (XXIII)
(XXXI)
- 21 в които A, R3, Het, D, D', X и Е имат посочените по-горе при формула I значения. За удобство двата R3 заместителя във формула XXXI са обозначени като R3 и R3'.
От съединенията с формула XXII най-предпочитани са тези, при които А е R1-Het и D' е С-|-Сз-алкил или Сз-алкенил, при което тези алкилови или алкенилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-Сз-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг (с всички други заместители, които са дефинирани по-горе за съединенията с формула I). От съединенията с формула XXIII най-предпочитани са тези, при които R3 е C-i-Cg-алкил, С2Cg-алкенил, C5-Cg-циκлoaлκил, С5-Сз-циклоалкенил или 5-6 членен наситен или ненаситен хетероцикъл, при което всеки член от изброените значения за R3 е в даден случай заместен с един или повече заместителя, избрани от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; и D’ e Cr Сз-алкйл или Сз-алкенил, при което тези алкилови или алкенилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-Сз-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг (с всички други заместители, които са дефинирани по-горе за съединенията с формула I).
От съединенията с формула XXXI най-предпочитани са тези, при които А е R1 -Het, всеки R3 независимо от другите заместители означава 0·^-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с заместител, избран от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, S(0)nN(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -C02R2 и NR2-C(O)-R2; D‘ e CrC4алкил, който може в даден случай да бъде заместен с група, избрана от Сз-Сз-циклоалкил, -0R2, -О-Ar; и Е е Het, Het-Het и -NR2R3.
Сулфонамидите, съгласно изобретението обхващат следните специфични съединения, включени в следващите Таблици I до VI.
* · • · · · · *· · ···«·
- 22 - !
В Таблици от I до IV и VI, са дадени съединения, при които А е присъединена с дясно ориентирана връзка, ако не е посочено изрично нещо друго. Всички други заместители, посочени в Таблици от I до VI са присъединени чрез ляво ориентирана връзка, ако не е посочено изрично нещо друго.
• ·
ТАБЛИЦА I
Съед. A R3 D’ Е
1 -ο
2 а/ 0 “Ο · NhCOCH, --ς >—NHCOCHj Τ (2:1)
3 оУ Ο ϊ .<0 Ύ CH,
4 а/ 0 Ϊ У7 “ 1 CF3
5 а/ 0 Ϊ JO s NHCOCH, 5_r CH3
6 ос/ / О % Z c.j0 л\у N—0
7 о '-«0 СОгН
8 аУ 0 Ϊ .„Ρ сн3
9 аУ 0 У7 47 “4
• · · ·
1ϋ co1 0 Ϊ 'Чн/Х SO2NH2
11 оУ 0 ^CIV^NHz СНз —N СН3
12 оУ~ ί 0 A ChZ nHj CH, А-СНз -CHj •^Ό ί
13 аН 0 ϊ X'CH2'^X'NH2 CH, /-СНз —сн2 /°*О A
14 аУ 0 СНз /-СНз - сн2 ч>-
15 сХ 0 XChZ^NH2 СНз /-СНз -сн2 --—NHC ОС Н3
tl
9 • · · • · · · · • ·
16 0% 0 Ϊ СНз }-СНз -сн2 -су NHC0CH3
17 0 Ϊ СНз /-СНз -сн2 ——NHCOCH3
18 ----- .-· - ί 0% 0 £ о 1 S^^NHCOCH, -рг CHj
19 o' СНз /-СНз -СНз NHCOCH3
20 0% O XxCH2-x^XNH2 СН3 /~сн3 —сн2 и V
21 0% 0 Ϊ сн3 )—СНз -CHj сн3 —N СН3
9 9 • · • · « · «
« • » • · *
« ♦
i
22 Η ο сАл CFjCOO' сн3 Α„. r*u чх i »7 рСНз —сн2 —//>—NHCOCH3
23 н-/ CFjCOO' сн3 Α„, СНз /-СН3 -СН2 —NHCOCH3
24 Η Ο CFjCOO’ сн3 Α„, СНз /-СНз -CHj сн3 —N СНз
25 CF3COO’ 11 Ο сн3 Α„. СНз /СНз —сн2 “Я VN
26 Η ο CF3CCO сн3 А». СН3 /-СНз —сн2 О
• · • · · ·
- 28 ТАБЛИЦА II
Съед. A D’ Е
27 ^°r 0 ! СНз ^-СНз —CH2 —NHCOCH3
28 x°r 0 СНз }-СНз -СНз ----NHCOCH,
29 γγ 0 СН3 }-сн3 —сн2 —NHCOCH3
• · t ν • 9
9 9
1 30 ν^γ 0 СНз /-CH, —CH2 --NHCOCH,
31 Γγ°Υ 63 0 СНз /~сн3 -CHj --—NHCOCH,
32 >(Ύ 0 j СНз /-СНз -СНз -O~f 1
33 СГЛ СНз /-СНз —СН2 —Q^hcoch,
34 0 СН3 /-СНз —сн2 --—NHCOCHj
35 /—\ 0 %\A СНз /-СНз -СН2 Ο-
««« * * · » · ······ ··· · • · · · · • · · ····«
I
36 Η ΗΑ^^·°γ- 0 СНз )—СНз —сн2 --NHCOCHj
37 <λΑ d-к /-СНз —сн2 Cl y5~ci
38 1 СГЛ СНз /-СНз -СНз _/~VF j
39 Yr 1 0 СНз /-СНз -сн2 --NHCOCHj
40 sA. Ύ Η 0 1 о --NHCOC Нз
41 Η 0 ϋΆ 0 СНз /-СНз -СНз --NHCOCHj
42 0 - 0 СНз Y-СНз -сн2 --///-NHCOCHj
43 θΥ?γ 0 СНз /-СНз —CHj —Q-nhcoc^
44 0 СНз )-CHj —СНз --NHC ОС Нз
45 γν 1 0 СНз /-СН, —сн2 о
46 γγ 1 0 СНз /-СНз —сн2 уУ“’ сн3
47 γγ 0 сн3 /-СНз -СНз Y F
48 ”CrV cu pH3 —CHj ——NHCOCH3
49 >г°Г CH3 /-СНз ~CH2 F
50 i Y°r 0 СНз 'У-СНз -CHj 1 F
51 ΟΎ СНз -сн2
52 Ду сн3 /-СНз -сн2
53 °Cr°Y сн3 /СНз —сн2 —NHCOCH3 CI
• · · ··· ··· • · · · · · · · ··«· • · ··· ······ ··« ······· « • · ·· · · · ·····
54 >f°Y 0 СНз /-CH, —CHj NHCOCH-, N
55 СНз /~СНз -СНо NHCOCH3 N
56 θγν СНз 0 СНз /СНз -CHj ί Υ VN
57 ο υ СНз /-СНз -СН? γ %'Ν
58 ΎΎ СНз /СНз —CHj Y VN
59 Ογ-γ 0Η3 0 СНз /-СНз —CHj %'N
.. °YY СНз Г-СНз —сн2
61 сгл £ Ο-Ύ.£« ο I --NHC ОС Нз
62 TY СНз /“СНз “Chl·, --—nh2 no2
V 63 СГЛ ί СНз /~СНз —СН2 no2
64 Yr СНз /“СНз ~СН2 b N ZN 0
65 Я ο ^/= ο СНз /-СНз —СН2 h S/
·
66 CH3 )—CH3 -CH2 ZN O
67 0 у Ο NH NH, 4 V NH, NH 44 0 CH3 ^-СНз -CH2 ——NHC0CH3
68 rr / CH, )~СНз ~CHj CH3 —N CH3
69 4Ύ V L’ CH3 /CH, -CHj CH3 —N CH3
70 NHCOCH3 CH3 NHCOCHj
/~CH3 -CH2
71 CH3 N“SO2- CH3 СНз /-СНз -α-ζ. V. %'N
• « i
II
72 CH, СНз )—CH3 -CH2 CH3 —N CH3
f / ci- Ί—SO2“ 1з
73 OCH3 O- 6ch3 CH, Г-СИз -€Hj NHCOCH3 O
74 r°Y 0 —CH2-<3 O'
1 75 >( &^=o 0 CH3 CH3 -
76 ðà / \ —N 0 \___/ ОГ'
77 >| r°r 0 CH3 -O'
78 γν 0 <γ
79 ΥΥ —Ct-b-CH;-^ \l ^Y
80 γγ 0 сн2нЗ= i -γ-γ
v 81 0 1 СН3\ /~сн3 -сн2 Cl —<\ ^~CI
82 Оьг 0 сн3 }-СНз -сн2 N N 0
83 ^°Υ 0 сн3 }~~сн3 -сн2 —Q-nhcoc^ Cl
i
Е,
84 >r°r 0 --θΗ2-- CI
85 0 1 ο I ω
86 oY сн3 Υ СНз -сн2 ——^ —NHCOCH3
87 0 СН3 /-СНз -сн2 NHCOCH3
88 /—\ 0 0. JL сн3 )—СНз -сн2 NHCOCbk <4-
89 0 сн3 /—сн3 -сн2 Cl ---Cl
(I.
i' ·· ··♦· • · · • · ··· ··· · • · • · ·· ·
90 0 CH3 /-CH3 -CH2 —NHCOCH3 Cl
91 ,—\ 0 o V JI CH3 /-CH3 -CH2 КНСОСНз Z
92 ГЛ CH3 )—CH3 -CH2 --NHC ОС Hj
93 CKa CH3 /-CH3 -CH2 -Of
94 <aA CH3 ) CH3 -CH2 --//>—NHCOCHa
95 !—\ 0 ЧАД CH3 CH3 -CH2 Zf Cl
• « · • ♦ · · · • · · · · • « • · · « ·
96 O'/ CH3 /“СНз -CH2 --—NHCOCHj
97 Ο-ν 0 CH3 /-CH3 -CH2 -o-
98 Cvr 0 CH3 )—CH3 -CH2
ч’99 P o o CH3 /-CH, -CH2 ---Cl
100 /—< 0 ο. ,K JL CH3 CH3 -CH2 ——OCH3
101 i—\ 0 \λλ CH3 --NHC ОС H3
• · · · • · й
- 4] -
102 li 0 CH3 )—CH3 -CH2 --NHCOC Нз
103 V 0 CH3 }—CH3 -CH2 Cl 4z5~ci
104 \ o CH3 /-CH3 -CH2
j 105 '-'V 0 CH3 }-CH3 -CH2 I --NHCOC Нз
106 Uy 0 CH3 /)—CH3 -CH2
107 ur 0 CH3 /~CH3 -CH2
108 H 0 CF3COO' CH, /-CH3 -CH2 -/Vp F
109 Ov V- NH 0 CH3 /-CH3 -CH2 ---F
110 Оч V-NH °^V 0 CH3 /-CH3 -CH2 --NHC ОС Нз
i 111 Our 0 1 —CH2—¢) ‘j - \
112 /—\ 0 o. V JL CH3 }-ch3 -CH2 A SO2NH2
113 /—ξ 0 YA CH3 CH3 -CH2 -Ό
• · · ·
114 0 --СН2-- A>F
115 Y 0 --CH2-- ---Р
116 αχ —сн2— --У~С1
117 0 --СН2-- XX“
118 °4 ο ь 1 —сн2— -о-
119 0 СНз }-сн3 -сн2 ΧΫ
·« ····
!;
• · · • · ♦ · · • ♦· ·
Λ • · · · ·
120 0 сн3 /—CH3 -CH2 --NHCOC Hj
121 0 CH3 /—CH3 -CH2 ---F
122 /Χζθγ' 0 1 CH3 /~CH3 -CH2 ~O~F
123 1 η---у - 0 ο. X JL \.··· \ CH3 )—CH3 -CH2 OCH3
124 !—\ 0 .V JL CH3 )—CH3 -CH2 F
125 !—\ 0 \ЛД --CH2-- —nhcocHj
126 ΎΥ CH3 CI —(5-с|
127 Yr CH3 YZY
128 >] /0Y 0 J СНз ——NHCOCH3
129 Yr °Ά --СН2-- -0
130 Yr сн2 -Α„, ZY
131 > r°Y 0 сн2 Ас„, --NHCOCHj
132 у----\ 0 oi x JI (X _CH2_O “Of
133 !—\ 0 o. ,4 Jx °y —nhcochj
134 P o \=o 1 ' CH2 -Α», —NHC0CH3
i 135 ,---y 0 oi .4 JL X x CH2 O-'
136 !—\ 0 x\A _CH243
137 /—\ 0 0. -4 JJ X 0 —nhcoch3
138 !—\ 0 °оД CH, /~сн3 -CH2 Cl Y
139 V-NH oov 0 —CH2- 40
140 /—\ 0 --CH2-- ί -0-°^
I 141 ' rv > ° I —CH2— -Ηθ-ОСИ,
142 o —ch2— -^θ-ΟΟΗ,
143 o C ♦ H CH2-- --ОСНз
t fl • · · • · · · « * ♦ ♦ • · · · ·
144 /---y 0 0K X JL CH3 CH3 -CH2 1 CF3CO0‘ H
145 y---\ 0 °κ X JL CH3 }~ CH3 -CH2 N—0
146 o o— —CH2— i —Q-nhcoc^
1 '' 147 0cv CF3C00’ 11 0 1 —CH2— —NHCOCH3
148 1—\ 0 0. X JL --CH2-- 0
149 °чЛ0А --CH2-- -4
• · · « • · · • · · · · ·
Ιι
150 /—. 0 A JL x Yr \ CH3 )—CH3 -CH2 -Ό
151 \λλ ~сНг~ЧЧ
152 CH3 }—CH3 -CH2 —<XF3
v 153 av 0 ί CH3 )—CH3 -CH2 -(Y
154 0 CH3 ,Ин: -CH2 4Y
155 0 CH3 /—си3 -CH2 --OC Hj
156 0 --CH2-- <Р\ое.
157 /—\ 0 °СЧА —сн2— —/~ОЧ \_/ СОСНз
158 /—\ 0 CYA —CH2-/Y
159 1 !----\ θ '
160 /----\ 0 γΧ0Λ —сн2-/~Л --NHCOCHa
161 /—\ 0 <ΧΛ сн3 }~ СНз -сн2 г~\ —N 0 V../
• ·
I
162 0 сн. 11 сн2 -Nj -О^
163 cM сн3 /—СН3 -сн2 —CY°H,
164 СХУ СН3 /“СНз -СН2 --<///—NHC ОС Н3
ч165 <U СН3 /—СН3 -СН2 “ΥΥΗ3
166 “Λ b —сн2— “CYn
167 /---у 0 СН3 /—сн3 -сн2 ~ΧΖΧν°2
168 /---\ ° о ,V JL х·· CH3 /-CH3 -CH2 -^θ-ΝΗ2
169 Ч..\А --CH2-- -ΧΖΧ°Η
170 гд ι °χΑ0Α ί -CH2-<^J 1 ί
V) 171 1 t—\ 0 oi -V JL —1ch=%2j ~СХШ2
172 ,—\ 0 °x X JL -CH2-<^J ·4ΖΖ~Νθ2
173 /—\ 0 %aA -CH2-<^J ЧТ)^2
• · · · · ·
V
174 !—\ 0 CH3 /~CH3 -CH2 Ml xX'
175 °z o 6 CH3 )—CH3 -CH2
176 /---y 0 °x.-sA “ch 2— b0
ί 177 ..лгл —ch2— -hQ-o^
178 o εΗ3°Ί0Γ^0^ —CH2—
179 OCH, o --CH2-- “ZZ00”3
180 /—\ 0 --CH2--
181 --CH2-- -hQh-cn
182 !----\ θ Ο,λ —сн2— -^θ-F
183 /—\ 0 <Xa i — ' Cl -Cp
184 --CH2-- _Η0—И,
185 —CH2— -40-^
• ·
- 55 ТАБЛИЦА III
Съед. A D’ Е
186 cY rYD —сн2—
187 Q-У CH3 )— СН3 -СН2 NHCOCH,
188 oY СН3 /—СНз -сн2 NHCOCH, ЧУ
- 56 ТАБЛИЦА IV
- 57 ТАБЛИЦА V
I
- 58 ТАБЛИЦА VI
OH D'
- 59 Предпочитани съединения съгласно настоящето изобретение са следните: (Както е известно много различни конвенции се използват при наименоването на химическите съединения. За да се избегне объркване в номенклатурата, в Таблици I до IV по-горе са посочени структурите на съединения 1 до 195, съгласно това изобретение).
(S) - N -1 - (3- ((3-Ацетиламино-4-флуоробензенсулфонил)-бензиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид и (S)-N-1 - (3-((4-Ацетиламино-Зфлуоробензенсулфонил)-бензил-амино)- (1 S.2 syn)-1-бензил-2хидрокси-пропил)-2- ((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 2);
(S) - N-1 - (3- ((5-Ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сулфонил)-бензиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 5);
(S)-N-1 -(1 -Бензил-3-(бензил-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2сулфонил)-амино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 6);
(S)-N-1 -(3-( (Бе н зо(1,2,5)оксадиазол-4-сулфонил)-бензил-амино)(1 S,2 зуп)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 9);
Н-1-(1-(в)-Бензил-3-(бензил-(3-сулфамоил-бензенсулфонил)амино)-2-(зуп)-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (съединение 10);
(8)-М-1-(1-(в)-Бензил-2-(зуп)-хидроксил-3-(изобутил-(5-пиридин-
2-ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(S) - N-1 -(3- ((4-Бензенсулфонил-тиофен-2-сулфонил)-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 13);
- 60 (S)-N-1 - (1 - (S)-Бе нзил-3- ((4-флуоро-бензен сулфонил)-изобутилам ино)-2- (syn)-хидрокси-пропил )-2-((хинолин-2-карбон ил)-амино)сукцинамид (съединение 14);
(S)-N-1 - (3-((4-Ацети лами но-3-фл у оро-бензен сулфонил)-и зобутиламино)- (1 S.2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S)-N-1 -(3-((3-Ацетиламино-4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 16);
(S) - N-1 -(1-(в)-Бензил-3-((4-ацетиламино-бензенсулфонил)изобутил-амино)-2-(зуп)-хидро кси-пропил )-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 17);
(S)-N-1 -(3-((5-Ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сулфонил)изобутил-амино)- (1 S.2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 18);
(S)-N-1 - (3-((3-Ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутил-амино)' . ν’ (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 19);
(S)-N-1 - (3-((Бензо (1,2,5) оксадиазол- 4- сулфонил)-из обути ламино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1 -((1 S,2 зуп)-1-Бензил-2-хидрокси-3-(1 -изобутил-3,3ди метилсулфо нил карбамид)-пропил)-2-( (хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 21);
N-1 -(3-((4-Ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 sy п) -1 - бензил-2-хидрокси-пропил)-2 - (пиридин-2-илметоксикарбонил)-сукцинамид (съединение 22);
N-1 -(3-((4-Ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 syn)-1 - бензил-2-хидрокси-пропил)-2- (пиридин-4-илметоксикарбонил)-сукцинамид (съединение 23);
- 61 N-1 -(3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 syn)1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-(пиридин-2-ил-метоксикарбонил)сукцинамид (съединение 26);
4-флуоро-М-((2зуп, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 35).
3.4- Дихлоро-М-((2зуп,35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-иЛ'Оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 37);
N-(4-(((2 зуп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил )-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 44);
2.4- Диметил-тиазол-5-сулфонова киселина-(1,1 - диметилето ксикарбонил амино)-(2syn,3S)-2-XMflpo кси-4-фенилбутил )изобутиламид (съединение 46);
N-(4-(((2 зуп,35)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3ил-оксикарбонилач’мино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 48);
4-флуоро-(\1-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((А)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид и 4-флуоро-(\1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-
3- ((Б)-тетрахидрофуран-З-ил оксикарбо ниламино)-бутил) - Nизобутил-бензенсулфонамид (съединение 52);
Бензо(1,2,5)оксадиазол-5-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-З- (пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)изобутиламид (съединение 66);
N-(4-(((2 зуп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((И)-тетрахидрофуран-3ил о кси карбон ил ами но)-бутил)-изобути л-сулфамоил)-фенил )ацетамид и N-(4-(((2 syn,38)-2-Хидрокси-4-фенил-З-((S)- 62 тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 86);
1М-(2-флуоро-5-(((2 8уп,38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 88);
N-(3-(((2 syn, Зв)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3ил окси карбон иламино)-бутил)-изобутил-сул фамо ил)-фенил)ацетамид (съединение 91);
4-Φπγορο-Ν-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-3-((й)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 93);
N - (4 - (((syn)-2-Хидро кси - (8)-4-фе нил-3- ((тетрахидрофуран - (R)-3ил)- окси карбон ил ам и но)-бути л)-изобутил-сул фамо и л)- фенил )ацетамид (съединение 94);
4-флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((тетрахидрофуран-(Н)-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-Мизобутил-бензенсулфонамид и 4-Флуоро-1\1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-
4-фенил-3- ((-тетрахидрофуран - (S)-3-и л мето ксикарбо нил ами но)бутил)-М-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 97);
4-Флуоро-К1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((пиридин-3ил мето ксикарбо нил амино)-бутил)-М- изобутил-бензенсулфонамид (съединение 98);
4-Xaopo-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-илоксикарбо нил амино )-бутил)-изобутилбензенсулфонамид (съединение 99);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил)о ксикарбо нил ами но)-бутил)-И-изо бутил-4-мето кс ибензенсулфонамид (съединение 100);
- 63 4-Флуоро-1\1-(2 зуп)-хидрокси-3-((2-оксазолидон-(в)-4-ил)метоксикарбониламино)-4- (в)-фенил-бутил)-Н-изобутилбензенсулфонамид (съединение 109);
Бензен-1,3-дисулфонова киселина 1-амид 3-((2-syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-З- (З-(в)-тетрахидрофуран-Зилоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 112);
фуран-3-сулфонова киселина (2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (съединение 113);
М-((3-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-цикло ленти л метил-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 114);
Н-Циклопентилметил-М-((3-етоксикарбониламино)-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-бутил)-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 115);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил3- ((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-ЬЬ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил3- (пиридин-3-ил-метоксикарбонил)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 118);
N-(4-(Циклопентилметил-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоил)фенил)-ацетамид (съединение 125);
3- Хлоро-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-ил оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 138);
4- Хлоро-N-циклопентилметил-N-(2-(syn)-хидрокси-3-((2- оксазолидон-4- (в)-ил-метил )-оксикарбонил ами но)-4-фенил бутил)бензенсулфонамид (съединение 139);
- 64 М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-ил окси карбон и лами но)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 140);
N-((З-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 141);
И-Циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
Пиридин-З-сулфонова киселина ((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил3-((Б)-тетрахи дрофуран-3-ил о кс и карбон ил ам и но)-бутил)-изобутиламид, сол на трифлуорооцетна киселина (съединение 144);
5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-З- ((в)-тетрахидрофуран-Зилоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 145);
М-(4-((3-(Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-бутил)-цикл one нтил метил сулфамо ил )-фенил)-ацетамид (съединение 1 46);
М-(4-(-Циклопентилметил-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 147);
М-Циклопентилметил-Ь1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 148);
Пиридин-З-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, 3S)-
2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-амид (съединение 149);
Пиперидин-1 -сулфонова киселина ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3- ((в)-тетрахидрофу ран-3-ил окси карбон ил ами но)-бутил)изобутил-амид (съединение 150);
- 65 N-4 - ((2-(syn)-Хидрокси-3-((2-мето кси метилалилоксикарбониламино)-4- (S)-фенил-бутил)-изобутил сулфамоил)фенил)-ацетамид (съединение 155);
-Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина ((алилоксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-бутил)циклопентилметил-амид (съединение 156);
1-Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-
3-оксикарбониламино)-бутил-амид (съединение 157);
N-Циклохексилметил-М-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)тетрахидрофуран-3-илокс и карбонил амино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 158);
61-Циклохексилметил-4-флуоро-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3- ((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 159);
М-(4-(Циклохексилметил)-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахи д рофуран-3-ило кси карбонил ами но )-бутил)сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4илметоксикарбониламино)-бутил)-М - изобутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 163);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((гуп)-тетрахидрофуран-3илокси карбонил ами но )-бутил)-М-изобутил-4-метилбензенсулфонамид (съединение 165);
М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3- (пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 166);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3илокси карбонил ами но)-бутил)-М-изобутил-4-нитробензенсулфонамид (съединение 167);
- 66 4-Amhho-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((5)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-З- ((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 169);
М-Циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-4-нитробензенсулфонамид (съединение 170);
4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил3- ((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
2.4- Диамино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 173);
4-Хидрокси-ТМ-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175);
М-Циклопентилметил-4-флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 182);
3.4- Дихлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3- ((8)-тетрахидрофуран-3-ил оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 183); и
Бензилоксикарбонил-(1)-изолевцин-М-(5-((3-амино-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-бутил)-изобутил-сулфамоил)-2-флуоро-фенил)ацетамид (съединение 187);
N-((2 syn, 38)-4-Циклохексил-2-хидрокси-3-((8)-тетрахидрофу ран-3-ило кси карбон иламино)-бутил)-М-циклопентил мети л-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
- 67 По-предпочитани съединения, съгласно изобретението са следните:
(S)-N-1 -(1 -(8)-Бензил-2-(зуп)-хидроксил-3-(изобутил-(5-пиридин-
2- ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(S)-N-1 -(1 -(8)-Бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутилам ино )-2-(зуп)-хидро кси-пропил )-2-((хинол и н-2-карбон ил )-амино)сукцинамид (съединение 14);
(S)-N-1 -(3-((4-Ацетил ами но-3-флуоро -бе нзенсулфонил)-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S)-N-1 -(3-((Бензо (1,2,5)оксадиазол -4-сулфонил )-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1-((1S, 2 зуп)-1-Бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3диметилсулфонилкарбамид)-пропил)-2-((хинолйн-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 21);
N-(4-(((2 5уп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 48);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил)оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 100);
4-Хлоро-!М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-
3- ((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
И-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 140);
• · · * • « • » ♦ • · · · · · · · « • · · · ··· · ····
М-Циклопентилметил-Г\1-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахи дрофуран-3-ило кси карбонил ам и но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 148);
!М-Циклохексилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахи дрофуран-3-ил о кс и карбонил ами но)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 158);
N-(4-(Циклохексилметил)-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахи дрофуран-3-ило кси карбонил ами но)-бутил)сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
М-Циклопентилметил-4-хидрокси-1Ч-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-З- (п и ридин-3-ил-мето кси карбонил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 166);
4-Ammho-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илокс и карбонил ами но)-бутил)-1М- изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил3-((S)-тетрахи дрофуран- 3-ило кси карбонил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
2,4-Диамино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((8)-тетрахидрофуран-3-илокс и карбон иламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 173);
4-Хидрокси-М-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175); и
N-((2 syn, 38)-4-Циклохексил-2-хидрокси-3-((8)тетрахи дрофуран- 3-и локс и карбон и лами но) -бутил)-1Мциклопентилметил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
• ♦ · · ·· · ♦ · ·· ···· • t · · ♦ · ··· • · · « · · · · ···· • « · · · ··*··· 4·· · ·«····· · « • · · · · · · ·····
- 69 Сулфонамидите, съгласно изобретението могат да се синтезират при използване на познати методи. Преимуществено те се получават от достъпни изходни продукти.
Съединенията, съгласно изобретението са между най-лесно получаващите се HIV протеазни инхибтори. По-рано описаните HIV протеазни инхибитори често съдържат четири или повече хирални центъра, голям брой пептидни звена и/или изискват при получаването си използването на чувствителни спрямо въздуха реагенти (напр. органометални комплекси). Относително лесния начин за получаване на съединенията, съгласно настоящето изобретение дава голямо предимство при много случаи на получаване на тези съединения.
Общо взето, сулфонамидите с формула I могат да се получат от производни на α-амино киселини, които имат формула
A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, в която А, В, X и D имат значенията, определени по-горе за съединенията с формула I. Такива производни на α-амино киселини са често търговски достъпни или могат да се получат по познат начин от търговски достъпни производни на α-амино киселини, при използване на позната техника. Виж напр. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-po издание, John Wiley and Sons (1991). Макар че съгласно изобретението се предвижда използването на рацемични смеси от изходните материали, в случаи когато х = 0 се предпочита използването на единичен енантиомер в S конфигурация.
Като се използва позната техника, производните на а-амино киселини, с формула A-(B)X-NH-CH(D)-COOH могат лесно да се превърнат в производни на амино кетони, с формула A-(B)X-NHCH(D)-CO-CH2-X, където X е напускаща група, която активира по подходящ начин α-въглеродния атом (т.е. прави метиленовата група ·Ύ·
- 70 чувствителна спрямо нуклеофилно въздействие). Подходящи : напускащи групи са добре познати на специалистите в тази област и включват халогениди и сулфонати, като метансулфонат, трифлуорометансулфонат или 4-толуенсулфонат. X може също да бъде хидроксил, който се превръща ин ситу в напускаща група (напр. чрез обработване с триалкил- или триарилфосфин в присъствие на диалкилазодикарбоксилат). Методи за получаване на такива аминокетонови производни също са добре известни на специалистите в тази област (виж напр. S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, стр. 1037 (1973)). Алтернативно, някои аминокетонови производни са търговски достъпни (напр. от Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
Аминокетоновото производно може след това да се редуцира до съответния аминоалкохол, представен с формула A-(B)X-NH-CH(D)СН(ОН)-СН2-Х. На специалистите са известни са много методи за редукция на аминокетони, такива като A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X· (виж Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, стр 527-547, VCH Publishers, Inc. 1989 и литературата, цитирана там). Предпочитан редуктор е натриевият борхидрид. Редукцията се провежда при температура от около -40°С до около 40°С, за предпочитане от около 0°С до около 20°С, в подходяща система от разтворители, като напр. воден или неводен тетрахидрофуран или нисш алкохол, като метанол или етанол. Макар че, съгласно изобретението се предвижда провеждането както на стереоспицифична, така и на не-стереоспецифична редукция на производни на аминокетони с формула A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X, то е предпочитана стереоселективна редукция.
Стереоселективната редукция може да се проведе при използване на хирални реагенти, познати на специалистите. В настоящето изобретение стереоселективната редукция може да се • · ♦· · · · ·· ··«* ········· ············ •ft»····*·····*· iy< «·····* · · ί .'?( *···········
- 71 проведе при използване на позната техника, напр. при нехелатни редукционни условия, при които хиралната индукция на новообразуваната хидроксилна група е поставена под стереохимията на групата D (т.е. присъединяване на хидрид по реакцията на FelkinAhn). Особено се предпочита стереоселективна редукция, при която полученият хидроксил е syn спрямо D. Сега е установено, че когато хидроксилната група е syn спрямо D, крайният сулфамиден продукт е по-силен инхибитор на HIV протеазата, в сравнение с anti диастереомера.
Хидроксилната група на аминоалкохола може в даден случай да бъде защитена с помощта на всяка позната кислород-защитна група (като триалкилсилил, бензил или алкилоксиметил) до получаване на защитен аминоалкохол с формула A-(B)x-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X, в която R6 е Н или друга подходяща хидрокси-защитна група. Някои подходящи за използване защитни групи са описани от T.W. Green и P.G.M. WutL Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991). Аминоалкохолът може тогава да реагира с нуклеофилен амин до получаване на междинен продукт с формула III
D
А—В—NH—СН—СН—СН2—NH(III)
I бI
OR6L в която D и R6 имат посочените по-горе значения и L означава или D’ (както е посочено за съединенията с формула I) или водород.
Особено предпочитана схема за синтез се осъществява чрез едновременно активиране на метилена и защита на алкохола, при • · • « * · · ί • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · · • ♦ · · · · · • ·
- 72 което се образува N-защитен аминоепоксид от кислорода и съседната на него метиленова група, до получаване на междинен продукт с формула II:
D I a-b-nh-ch-ch-ch2 \ / о (П) в която А, В и D имат значенията, посочени по-горе при формула I, Подходящи разтворители за получаване на N-защитения амино епоксид са етанол, метанол, изопропанол, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид и други подобни (включително и техни смеси). Подходящи бази за получаване на епоксида са алкалометални хидроксиди, калиев t-бутоксид, DBU и други подобни. Подходаща база е калиевият хидроксид.
ί !
Взаимодействието на N-защитения аминоепоксид или на други подходящи активирани междинни продукти с амин се провежда без разредител, т.е. в отсъствие на разтворител, или в присъствие на полярен разтворител като нисши алканоли, вода, диметилформамид или диметилсулфоксид. Реакцията може да се проведе найчесто при температура между 0°С и 120°С, за предпочитане между 20°С и 100°С. Алтернативно, реакцията може да се проведе в присъствие на активиращо средство, като активиран двуалуминиев триоксид в инертен разтворител, за предпочитане етер, като диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан или трет. бутилметилетер, при подходяща температура от стайна до около 110°С, както е описано от Posner and Rogers, J. Am Chem. Soc. 99, стр.8208 (1 977). Други подходящи активиращи реагенти са тринисшалкилалуминиеви реагенти, като триетилалуминий, или
• · · • · • · · • · · · · · • · ·
диалкилалуминиеви халогениди, като диетилалуминиев хлорид (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, стр. 195 (1981)). Реакциите, при които се използват такива реагенти обичайно се провеждат в инертен разтворител дато дихлорметан, 1,2дихлоретан, толуен или ацетонитрил при температури между 0°С и 110°С. Други методи за отцепване на напускащи групи или за отваряне на епоксидни пръстени с амини или техни подобни съединения, като азиди или триметилсилил цианиди (Gassman and Guggenheim, J. Am Chem. Soc. 104, стр. 5849 (1982)) са известни и биха били достъпни за специалистите в тази област.
Съединения с формули II и III, и техните производни с защитени функционални групи са полезни като междинни продукти за получаване на съединенията с формула I. В случай, когато L означава D' съединенията с формула III могат да се превръщат в съединения с формула I при взаимодействие със сулфонилактивирани производни, при което се получават сулфойамиди, сулфонилкарбамиди, тиокарбамати и други подобни. Методи за получаване на сулфонил-активирани произодни са добре известни на специалистите в областта. Обикновено за получаване на сулфонамиди се използват сулфонилхалогениди. Много от сулфонилхалогенидите са търговски достъпни. Други от тях могат да се получат лесно при използване на познатите методи за синтез (виж Gilbert, Е.Е. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation Synthesis 1969: 3 (1969), както и литературните източници цитирани там; Hoffman, R.V. M-Trifluoromethylbenzensulfonyl Chloride Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et al. 4-Substituted Thiophene- and Furan-2sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Med. Chem., 35, 3822 (1992), както и литературните източници цитирани там). Сулфонилкарбамиди се получават обикновено при • « · ·
- 74 взаимодействие на амин с сулфурилхлорид, или подобно действащ реагент, като сулфурилбисимидазол или сулфурилбис-Nметилимидазол. Тиокарбамати обичайно се получават при взаимодействие на алкохол със сулфурилхлорид или подобно действащ реагент, като сулфурилбисимидазол или сулфурилбис-Nметилимидазол.
В случаи, когато L е водород в съединения с формула III, превръщането на получения първичен амин във вторичен амин може да се осъществи по познати методи, като взаимодействие с алкилхалогенид или алкилсулфонат, или като се използва редуктивно алкилиране с алдехид или карбоксилна киселина или нейно активирано производно, като се използва напр. каталитично хидрогениране или взаимодействие с натриев цианоборхидрид (виж Borch et al., J. Am. Chem. Soc.,93, 2897 (1971)). Алтернативно, първичните амини могат да се ацилират последвано от редукция с боран или Друг подходящ редукционен реагент , напр. както е описано от Cushman et al., J, Org. Chem., 56, 4161 (1991). Този метод е особено подходящ за приложение за съединения с формула III, при които В отсъства и А означава защитна група като трет.бутоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (Cbz).
Ако заместителят А на определено съединение с формула I означава защитна група способна да се отстрани, то при отстраняването на тази група, последвано от взаимодействие с получения амин с подходящ активиран реагент ще се получи по предпочетен начин друго съединение с формула I. Така напр. при взаимодействие с активиран карбоксилат, като ацилхалогенид (напр. киселинен флуорид, киселинен хлорид и киселинен бромид), с активиран естер като нитрофенилестер или 1-хидроксисукцинимид (HOSu)ecTep, с анхидрид като симетричен анхидрид или изобутиланхидрид или смесен анхидрид на карбонилфосфорната • · • · · · · · · ♦ ···· • · ··· ······ · · · · ·«····· · · •· ·· · · · ·····
- 75 или карбонилфосфиновата киселина ще се получи съответния амид. Карбамиди могат да се получат при взаимодействие с изоцианати или амини в присъствие на бис-активирани производни на карбонови киселини, като фосген или карбонилдиимидазол. Карбамати могат да се получат при реакция с хлорокарбонати, с карбонати естерифицирани с напускащи групи, като 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) или хидроксисукцинимид, или с алкохоли в присъствие на бис-активирано производно на карбонова киселина, като фосген или карбонилдиимидазол. Трябва да се приеме, че за да се улесни специфичното взаимодействие може да е необходима защитата на една или повече потенциално реактивни групи последвана от следващото им отстраняване. Такива изменения в реакционните схеми описани по-горе са в границите на рутинните изменения познати на специалистите в тази област.
Ако заместителят В на определено съединение с формула I не е наличен и заместителят А на това съединение е напускаща защитна група могат да се получат други съединения с формула I чрез отстравяване на А, последвано от взаимодействие на получилият се амин с аминокиселина или подходящо нейно N-защитено производно, последвано от следваща реакция на свободния аамин, ако такъв е наличен, по начина описан по-горе, което ще доведе до получаване на съединение с формула I. Присъединяването на аминокиселини и техни производни се извършва по добре известните в пептидния синтез методи. Някои от тези методи са описани от Bodanszky и Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1 984) и в The Peptides, Gross and Meinhofer (издатели) ; Academic Press, 1979, Томове l-lll, които публикации се включват тук чрез посочването им
Обикновено при методите за синтез на пептиди които протичат в разтворител, за да се осъществи присъединяването, а-амините
- 76 на аминокиселините се защитават с групите трет.бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), алилоксикарбонил (Alios) или 9флуоренилметоксикарбонил (Fmos), докато свободната карбоксилна група се активира при взаимодействие с карбодиимид, καιυ дициклохексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) или диизопропилкарбодиимид (DIC), в даден случай в присъствие на катализатори като НОВТ, HOSu или диметиламинопиридин (DMAR). Подходящи за приложение са и други методи, които протичат при използване като междинни продукти на активирани естери, киселинни халогениди, ензим-активирани аминокиселини и анхидриди, включително N-карбоксианхидриди, симетрични анхидриди, смесени карбонилни анхидриди, карбонилни-фосфинилни и карбонилни-фосфорни анхидриди. След като пептидът се получи, защитните групи могат да се отстранят по методи, описани в литературата посочена по-горе, като напр. чрез хидрогениране в присъствие на паладиеви, платинови или родиеви катализатори, обработване с натрий в течен амоняк, хлороводородна, флуороводородна, бромоводородна, мравчена, трифлуорометансулфонова или трифлуорооцетна киселина, вторични амини, флуориден йон, триметилсилилхалогениди, като бромид или йодид, или основа.
Една особено подходяща реакционна схема за получаване на сулфонамидите с формула XV е посочена по-долу:
• · · • ·· • ·· • ·· •»
Съединения с формула X могат с предпочитание да се получат от лесно достъпни изходни продукти (виж D.P. Getman, J. Med.
Chem., 36, 288 (1993)). Всеки етап в посочената по-горе схема за получаване може да се проведе както най-общо е описано по горе.
• ·
- 78 Особено подходяща реакционна схема за получаване на предпочетените сулфонамиди с формула XXII е дадена по-долу:
Н ОН 0'
XXII
Съединения с формула XX могат с предпочитание да се получат от лесно достъпни изходни продукти (виж В,Е. Evans, et al.,J. Org. Chem., 50, 461 5 (1985)). Всеки етап в посочената по-горе схема за получаване може да се проведе както най-общо е описано по горе.
• · « ··· ··· • · · · ··· · ···· • · ··· ··«··· ··· · ·«····· · · • · ·· ·· · ·····
- 79 След превръщане на съединение с формула XX в съединение с формула XXI, както по-подробно е показано на предишната схема, съединението с формула XXI може алтирнативно да взаимодейства с аминокиселина или производно на аминокиселина, както е описано по-горе, до получаване на предпочитаните съединения с формула XXXI. Особено подходяща реакционна схема за използване на този подход е описана по-долу:
XXX
XXXI
Както може да се разбере от специалистите в тази област, посочените по-горе схеми нямат за цел да обхванат всички методи, по които съединенията, които са описани тук и за които се претендира в настоящето изобретение могат да бъдат получени. За специалистите в тази област са очевидни и други подходящи методи.
• · ··· ······ ♦ · · · *··«··· · · •a ·· ·· · ·····
- 80 Съединенията, съгласно изобретението могат да се модифицират чрез присъединяване на подходящи функционални групи за селективно подобряване на биологичните свойства. Такива модификации са известни в тази област и се отнасят до модификации, които писИшаоа. биологичното проникване в дадена биологична система (напр. кръв, лимфатична система, централна нервна система), повишаване на пригодността за орално приложение, повишаване на разтворимостта за да стане възможно приложение чрез инжектиране, промяна на метаболизма и промяна на скоростта на изхвърляне от организма.
Съединенията с формула I се отличават с висока способност за инхибиране на HIV протеазната активност и вирусната репликация. Съгласно изобретението се смята, че това се дължи на специфичното пространствено и електронно взаимодействие между протеазата и съединенията с формула I. Това убеждение се
I j основава на проведените анализи на структурата, като база за активността на съединенията с формула I от гледна точка на известната кристална структура на HIV протеазата и свързващите инхибитори, напр. структурата, описана от Miller et al. в публикацията Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with ©
a Substrat-Based Inhibitor at 2.3 A Resolution, Science, Tom. 246, стр. 1 149-1 1 52 (1989), която се включва тук чрез цитирането й, както и на структурните определения направени в нашите лаборатории. Съгласно тези структури, активният център на HIV аспартил протеазата е определен от дълбока вдлъбнатина, съдържаща джобове за настаняване на различни странични вериги на протеазния субстрат, обозначени като Р-|-Рп и Pj ’-Рп’ съгласно приетата номенклатура на протеазата. В центъра на вдлъбнатината се намират двата остатъка от аспарагиновата киселина (Asp25 и Asp25' съгласно номерационната система на Miller и др.) по начин, ώ ····· ·········· ········· ··«·»···*···
- 81 типичен за активните центрове на аспартати на познатите аспарί тил протеази, за които се смята че са каталитичните остатъци на ензима. Вдлъбнатината е покрита от две С2-симетрично разположени клапи, които също осъществяват различни директни и индиректни контакти със свързани.с ^убс1рати.
Съгласно изобретението се приема, че заместителите A, D, D’ и Е на съединенията с формула I, се свързват с HIV протеаза по пътя на хидрофобни сили в свързващите джобове на ензима. Сега се приема от нас също, че водорода на сулфонамидната група се свързва здраво с водната молекула чрез водородни връзки, при което се захваща към клапите на протеазата ( включена водна молекула; водната молекула 511, съгласно номерационната система на Miller et al., цитирана по-горе).
От гледна точка на горепосочените открития, алтернативно изпълнение на настоящето изобретение се отнася до нови инхибитори на HIV протеаза, притежаващи определени структурни и физикохимични признаци. Сега е установено, че съединенията, които притежават следната нова комбинация от характеристики са изненадващо ефективни инхибитори на HIV протеаза:
(1) първа и втора акцепторна част за участие във водородна връзка, най-малко едната от които е по-високо поляризуема в сравнение с карбонилната група, като тези части са еднакви или различни и са в състояние да осъществят водородна връзка с водородните атоми на включената водна молекула при HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(2) по същество хидрофобни части, които се асоциират към Р-| и Р-| ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(3) трета част от молекулата, способна да образува водородна връзка, която може да бъде или донор или акцептор, способна да
- 82 участва едновременно във водородна връзка с Asp25 и Asp25’ на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(4) допълнително зает обем от пространството, който е наймалко 100 А3, когато съединението е свързано към активния център на посочената HIV аспартил протеаза, каю посоченото пространство се препокрива с обема от пространство, който би бил запълнен от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза или нейни нехидролизиращи изостери;
(5) деформационната енергия на свързването на съединението към посочената HIV аспартил протеаза е не повече от 10 kcal/mole; и (6) неутрален или благоприятен енталпиен фактор, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза.
Съединенията с цитираните по-горе характеристики могат да бъдат лесно идентифицирани или проектирани по един от обичайните за специалиста в тази област начини, при използване на комбинация от химически съображения и изчислителни методи. Напр. специалистът може да идентифицира или да избере водород свързващи и хидрофобни части или групи, които отговарят на изискваните в точки от (1) до (3) признаци, докато характеристиките, описани в точки от (4) до (6) могат да бъдат осигурени чрез използване на добре познати изчислителни методи, за определяне на структурните (конформационни) и енергетични свойства на молекулите.
Освен това, съединения, характеризиращи се с качествата от (1) до (6), изброени по-горе могат да се получат при използване на познатите методи, включващи химически синтез както и чрез изолиране от природни продукти. Предпочита се за получаване на • · • · · ·
• ·
• ·· • ·· · · •« • ··
- 83 съединенията с формула I използването на схемите за синтез, описани подробно по-горе.
Сега е установено, че когато инхибиторът на HIV протеазата образува водородни връзки със включената водна молекула чрез двете части, образуващи водородна връзка, най-малко едната от които е по-силно поляризираща се от карбонилна група, способността на тези съединения да инхибират HIV протеазната активност значително се подобрява, в сравнение с тази на познатите инхибитори на HIV протеаза.
За разлика от теоретичните очаквания, сега е установено, че здравите водородни връзки, които се образуват между включената водна молекула и двете части, способни да образуват водородни връзки като, най-малко едната от тях е по-силно поляризуема от корбонилна група, намаляват общата свързваща енергия на инхибитора. Повечето от познатите в тази област инхибитори на HIV протеаза използват единствено карбонилни групи за образуване на водородна връзка със включената водна молекула и по този начин са по-малоценни в сравнение с инхибиторите, съгласно настоящето изобретение. Сега е установено, че увеличената поляризация, която е резултат от големия диполен момент на високополяризуемата част, участваща във водородна връзка (сравнен с диполния момент на карбонилна група) осигурява по-силна и по-здрава водородна връзка с включената водна молекула. Предпочита се използването на четиривалентна сяра свързана с кислород, шествалентна сяра свързана с кислород, и петвалентен фосфор, свързан с кислород като високополяризуеми групи, участващи в образуването на водородна връзка. Особено се предпочита използването на четиривалентна сяра свързана с кислород и шествалентна сяра свързана с кислород като високополяризуеми части от молекулата, участващи
I
- 84 - J в обравуването на водородна връзка. Най-предпочитана е шествалентната сяра, свързана с кислород, т.е. групата -SO2-.
Сега е установено, че когато високополяризуемата част, участваща в образуването на водородна връзка е сулфонамидна, το υΰίμαια ивьрзваща енергия на инхибитора е особено ниска. Предполага се, че тази увеличена стабилност се дължи на специфичните конформационни характеристики на сулфонамидната
S-N- връзка.
По-специално сулфонамидната S-N връзка съществува само във вид на два нискоенергетични ротамери (виж.б.В. Nicholas et al., J. Phys. Chem.,95, стр. 9803 (1991) и R.D. Bindal et al., J. Am. Chem. Soc., 112, стр. 7861 (1990). Това определя разполагането на тази част от молекулата в подходяща конформация, в която една или и двете от високополяризираните S = O кислородни атоми могат да участват в образуване на водородна връзка, взаимодействайки с включената вода.
Останалите пет структурни и физикохимични показателя, посочени по-горе (т.е. качествата посочени в точки от (2) до (6)) са общоизвестни на специалистите в тази област, като увеличаващи способността на съединението конкурентно да инхибира HIV протеазната активност. Макар че има и някои други качества, за които се смята че увеличават инхибиторните свойства (напр.свързване на инхибиторния скелет към ензима) установено е че единствено комбинацията от посочените по-горе пет елемента заедно с новия елемент (1) определя ефективността на инхибиторите на HIV протеаза съгласно изобретението.
Най-общо свързващата енергия на специфичните протеазни инхибитори се понижава, когато хидрофобните групи на инхибитора са разположени така, че да могат да се асоциират със свързващите хидрофобни джобове на ензимите. В случая на HIV-1 • · • · · · · · • · · • · · _ ’ ’ ·,,· · · . :......
·· ; · .
• · · · ·
- 85 протеазата, разположението и природата на Р-| и P-j ’ свързващите джобове е позната на специалистите в тази област виж напр. М. Miller et al., цитиран по-горе). По същество, хидрофобните странични групи, които пасват на добре дефинираните Р-| и Р-|’ свързващи джобове иа добре познати на специалистите в тази област. Предпочитаните странични части на молекулата са о разположени в 4 А на ензима при свързването с HIV протеаза. Предпочитаните хидрофобни странични групи са в същността си подобни на тези на хидрофобните природни и синтетични а-амино киселини, включително аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, α-аминоизобутанова киселина, ало-изолевцин, тирозин и триптофан.
Доколкото части от тези странични вериги са в контакт с обемисти разтворители или изпъкнали части на ензимите, то не може да се очаква, че тези части ще се вместят напълно в Р-| или Р-|' и ще могат да съдържат полярна функционална група, като * * V напр.зареден амин при това разположение.
Сега също е установено, че присъствието на хидроксилна група, участваща във водородна връзка в съседство с двата каталитични остатъка на аспарагиновата киселина в HIV протеазата (Asp25 и Asp25') е едно важно свойство за ефективността на инхибиторите на HIV протеаза. (виж напр. R. Bone et al., X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700, 41 7, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry, J. Am. Chem. Soc., 113, стр. 9382-84 (1991)). Освен това трябва да се разбира, че геометрията на Asp-свързващата водород-свързваща част на молекулата е от особено значение. Макар че е за предпочитане да се използва хидроксилна група в тази позиция, то всяка водород-свързваща група, която е в състояние да образува водородни връзки с Aspостътъка е приемлива за използване. Такива водород-свързващи
- 86 части на молекулата са познати на специалистите в тази област, (виж напр. фосфинова киселина, D. Grobelny et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, стр. 111 1 (1990)).
Освен това трябва да е ясно, че избирателното свързване на инхибиторите с HIV протеазата оптимално се осъществява, когато инхибиторът препречва препокриването на обема, който е зает от нативните полипептидни субстрати, когато той е свързан с активния център на ензима. Ефективните HIV протеазни инхибитори обичайно имат относително малка разлика в енергията когато са в свързано и когато са в свободното състояние (т.е. малка деформационна енергия на свързване). Най-предпочитаните HIV протеазни инхибитори съгласно изобретението имат деформационна енергия на свързване не по-голяма от 10 Kcal/mole (за предпочитане не поголяма от 7 kcal/mole). Трябва да се отбележи, че HIV протеазните инхибитори могат да взаимодействат с HIV протеазата в повече от една конформации, които са подобни по отношение на общата
S3 свързваща енергия (виж К.Н.М. Murthy, J. Biol. Chem., 267, (1992)), В тези случаи деформационната енергия на свързване представлява разликата между енергията на свободното съединение и средната енергия на конформацията, наблюдавана, когато инхибиторът е свързан към ензима.
Освен това трябва да се разбира, че най-ефективните инхибитори на протеаза не притежават отблъскващо електростатично въздействие спрямо конкретната протеаза, когато са в свързано състояние. Такива не-допълващи (т.е. електростатични) взаимодействия включват отблъскване, като взаимодействие заряд-заряд, дипол-дипол, заряд-дипол. По-специално при по-предпочетените инхибитори на HIV протеаза, съгласно изобретението сумата от всички електростатични взаимодействия между съединението и ензима, когато съединението е свързано със HIV протеазата се • · • · · · ] ” ·· ·· ·
- 87 характеризира с неутрално или благоприятно разпределение на i
енталпията на свързването.
Предпочетени съединения, които се характеризират с изброените по-горе признаци (1) до (6) са съединенията с формула XL:
Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL) в която Q1 и Q2 означават независимо един от друг акцепторни части на водородна връзка, способни да се свързват с водородните атоми на включената водна молекула на HIV аспартил протеазата, при условие че най-малко единият от Q1 и Q2 е повисоко поляризуем в сравнение с карбонилна група;
М е водород-свързваща част от молекулата, която може да бъде или донор или акцептор на водородна връзка, способна да участва едновременно във водородни връзки с Asp и Asp' на HIV аспартил протеазата;
L1 и L2 са независимо един от друг ациклични или циклични свързващи части; и всяка от групите Z1 и Z2 може да присъства в даден случай и ако са налични независимо една от друга са избрани от групи, които заемат обем от пространството, който се препокрива с обема от пространство, което би било запълнено от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза.
По-предпочитани съединения с формула XL съдържат най-малко една от групите Q1 или Q2, която да съдържа групата -SO2-. Найпредпочетени са съединенията с формула XL, които съдържат наймалко една от групите Q1 или Q2, съдържаща заместен сулфонамид.
При едно от изпълненията на настоящето изобретение съединения с формула XL могат да бъдат допълнително
принудително фиксирани чрез конформационни захващания, като напр. във вид на макроциклична пръстенна структура. Такива фиксирания са добре известни на специалистите в областта на пептйдния синтез и могат да доведат до съединения с висока бителигична активност. Виж напр. Dhanoa, D. S. et al. The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors Tetrahedron Lett. 33, 1 725 (1992) и Flynn, G. A. et al. An Acyl-lminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).
Изобретението се отнася също до нови методи за точно идентифициране, проектиране или предсказване на HIV инхибитори, които се характеризират със структурни и физикохимични характеристики, описани в (1) до (6). Съгласно тези методи, специалистът може по рутинен начин да предскаже и да получи
I особено ефективни HIV протеазнй инхибитори.
Сега е установено, че по-долу изложения метод за идентифициране, проектиране или предсказване на ефективни инхибитори на HIV протеаза е особено полезен. Той се състои от следните етапи:
(а) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части способни да участват в образуване на водородна връзка, като поне една от тях е по-силно поляризуема от карбонилна група, при което посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета способна да участва във водородна връзка част, която може да бъде донорна или акцепторна; и най-малко две по същество хидрофобни части;
• ·· · d ·· .· ·· ; , · · i
(b) определяне на ниско енергетична конформация на ί свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза;
(c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части, способни да образуват водородни връзки да образуват водородни връзки с включената водна молекула на посочената HIV аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в изследваната конформация;
(d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират със Р-| и Р-| ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(e) оценяване на способността на посочената трета участваща във водородна връзка част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25’ на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(f) оценяване на препокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или на нейни нехидролизиращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза;
(д) оценяване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза;
(h) оценяване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация; и
Η 90 (i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, основано на определенията и оценките и получени в етапи от (Ь) до (h).
Като се използва новата комбинация от етапите на този метод за изследване, излижел ии-ιόρθ специалистът може с предимство да избегне загуба на време и скъпи експерименти, за да определи инхибиторната активност спрямо ензимите на конкретни съединения. Този метод е приложим също за улесняване на рационалното проектиране на инхибитори на HIV протеаза и на анти-HIV вирусни средства, включително на лечебни и профилактични средства срещу HIV инфекции. Съответно, настоящето изобретение се отнася до такива инхибитори и антивирусни средства, които са получени чрез използване на метода за проучване и оценяване, описан по-горе.
Различни познати техники могат да се използват за провеждане !
на всяко от посочените πό-горе определения. Общо взето тези начини включват определяне на разположението и способността за свързване на съседни части, на заетия обем от пространство на свързаното съединение, на деформационната енергия на свързване на дадено съединение и на електростатичните енергии на взаимодействие. Примери за такива познати техники, приложими за оценяване на съединенията по метода описан по-горе включват: квантова механика, молекулна механика, молекулна динамика, изпробване по метода Монте Карло, систематични изследвания и геометрични методи за определяне на разстояния (виж. G.R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, стр. 193 (1987)). За осъществяването на тези методи са създадени специфични компютърни програмни продукти. Примери за такива програми са: Gaussian 92, revision С (M.J. Frisch, Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA 1992); AMBER, version 3.0 (U.C. Singh, University of California at San • « • ·
- 91 Francisco, 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA 1992); и Insight ll/Discover (Biosysm Technologies Inc., San Diego, CA 1992). Тези програми могат да бьдат приложени при използване напр. на Silicon Graphics работна станция, IRIS 4D/35 или IBM RISC/6000 работна сшнция модел 550. Други хардуерни системи и софтуерни пакети са познати или очевидни за използване от специалистите в тази област.
Допълнителни анализи на актуални конкретни взаимодействия на комплексите HIV протеаза-инхибитор могат да се използват за да се изследват по специфично връзките между ензима и свързания инхибитор. Такива анализи могат да се проведат например при изучаване на разтвори на комплекса чрез единични и мултидименсионални ЯМР изследвания. За предпочитане ензимът и/или инхибиторът могат да се обогатят на стабилни изотопи, като ^С, 15N и 2н за по-лесно определяне на свързващата конформация и близост на разполджението. Техника, като изотопно белязане може да се използва за повишаване на достоверността на наблюдаваните взаимодействия.
Като алтернативен метод или като допълнителен метод за анализ комплексите HIV-протеаза- инхибитор могат да се изследват и чрез монокристална рентгенова дифракция. Метод за определяне на структурата на протеин/инхибиторен комплекс при използване на рентгеновия анализ, описан по-горе е добре познат и е използван за изследване на много различни комплекси (виж T.L. Blundel and L.N.Johnson, Protein Crystallography, Academic Press, (1976) и Methods in Enzymology, томове 114 и 115, H.W. Wyckoff et al., eds., Academic Press (1985).
При тази техника напр. може да се използва високо пречистен препарат от HIV протеазен комплекс с инхибитор, който представлява интерес за изследване във буферен разтвор ··· · «··· ··»··· ··· · • · · · • · · · · ·
- 92 (обичайно при pH между 4.5 до около 8.0). Комплексът се оставя да кристализира в присъствие на утаително средство (като напр. амониев сулфат) при такива условия, че да се получат единични кристали от комплекса. В литературата са описани специфични условия за кристализация на HIV протеаза с p^jih«ii,n иНлибитори (виж. напр. G.B. Dreyer et al., Biochemistry, 31, стр. 6646 (1992)). Приложението на фокусирани рентгенови лъчи към един подходящо получен и поставен кристал (за предпочитане рентгеновият лъч е получен от рентгенов генератор с ротиращ анод или синхротрон) ще доведе до получаване на дифракционна картина от отразения рентгенов лъч.
Детекцията на дифракционните лъчи може да се регистрира визуално върху фотографска хартия, която е изложена на облъчване с дифракционните рентгенови лъчи или алтернативно чрез използване на многожичен детектор (като този, произведен от Siemens Analytical X-Ray Instruments, Inc. (Madison,Wl)) или R-axis II image plate system от Rigaku Corporation (предлагана от Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Други системи за генериране и регистриране на рентгенови дифракционни данни са познати на специалистите в тази област.
Обработката на рентгеново-дифракционните данни води до получаване на триразмерни структури. За такава обработка е създаден компютърен софтуер (като напр. този на X-PLOR (Yale University, 1992, разпространявана от Molecular Simulations, Inc.).
Общо взето, използвайки посочените по-горе техники с подходящо приготвяне на кристален комплекс, структурата може 0 да бъде регистрирана до около 2-3 А с R-стойност около 0.25 или по-ниска. Както специалистът в тази област може да разбере, тези стойности са подходящи за определяне на взаимодействията между
HIV протеазата и дадено съединение, тъй като би било ясно, дали • * • * · · · ··«··· ··· a ······· · · ·· ·· ·· · ·····
I - 93 качествата от (1) до (6) са налични и съответно дали даденото съединение е инхибитор на HIV аспартил протеаза. Така, че допълнителни инхибитори, съгласно изобретението могат да бъдат проектирани и предсказани на базата на комбинация от информация id получена от кристалографския структурен анализ и изчислителния анализ.
Така напр. за предвиждане на способноста за свързване на предполагаем инхибитор, съгласно изобретението, инхибиторът се изпитва за определяне на това, дали молекулата му съдържа функционални групи, които не са добре представени в съществуващите модели на силови полета в CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, МА) или AMBER (Професор Р.А. Kollman, UCSF). Ако някоя от функционалните групи не е добре представена, тогава трябва да се изследва цялата публикувана структурна информация за молекули, съдържащи такива функционални групи, и в н!якои случаи се осъществяват начални изчисления от високо ниво за прости молекули, съдържащи такива групи, за да се определи тяхната предпочитана конформация и енергийната разлика между различните конформации. По-точни параметри, характеризиращи тези функционални групи могат след това да се приведат към силовите полета за CHARMM и/или AMBER и да се използват при следващите изчисления.
След това потенциалният инхибитор се подрежда в тридименсионното пространство с други сродни инхибитори, чиито конформации на свързване предварително са били определени чрез рентгенова кристалография. Както Ван дер Валсовият обем, така и електростатичните потенциали се изпалзват за да направляват процеса на подреждане. Подреждането обичайно се прави със софтуерни продукти като Quanta (Molecular Simulations) или Insightll (Biosym Technologies. San Diego, СА). Това ···· ·· · · · · · ♦ r * * ··· · * * • · ···· ··«*« • ··· «·«··« * W « ······ · « • · * * · ·«···
- 94 подреждане може да се прави ръчно с този софтуерен продукт, или могат да се използват по-автоматизирани процедури на подреждане с помощта на софтуерна програма ( напр. избор чрез суперподреждане на Quanta или APEX модул на Insightll). Резултати^ от това подреждане са първото предположение за конформацията на свързване на изследвания потенциален инхибитор. Този инхибитор след това се разполага в активния център на HIV протеазата и конформационната енергия се свежда до минимум чрез фиксиране на атомите на ензима в пространството. Това намаляване до минимум обичайно се осъществява при използване на CHARMM или AMBER силовите полета.
Тъй като инхибиторите понякога могат да се свържат в многобройни и неочакване конформации в активния център, често е необходимо да се проведат следващи изследвания на конформацията на свързване на ензим-инхибиторния комплекс. Така напр. могат да се използват варианти на изследователската техника Monte Carlo ( напр.както е установено в изследователския модул за изследване на програмата Quanta), заедно с изследване на високотемпературната динамика и симулирано каляване. Тези методи разкриват, дали има алтернативни, приемливи нискоенергийни конформации, в които инхибиторът може да се свърже с ензима. Ефектите на солватация или разрушаване на образуването на различни ензим-инхибиторни комплекси може да се изчислят с програми, като DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) и AMSOL (Проф. C. Cramer, Университета в Минесота). В резултат от тези изследвания се получават една или повече конформации на свързване за този потенциален инхибитор.
За всяка от ниско енергитичните конформации след това може да се прибави вода към активния център на ензима и цялата система се отпуска. Накрая, може да се използва симулиране на • · · · молекулната динамика, за да се изследва по подробно движението на ензима, инхибитора и свързаните водни молекули.
Крайния брой от продължаващи да съществуват ниско-енергийни конформации (обичайно много малко на брой) представляват полученото предсказване на конформацията на свързване на потенциалния инхибитор. Всяка конформация включва получената оценка за динамична подвижност на цялата система (инхибитор, ензим и вода).
Следваща по-прицизна методология на изследване се прилага обичайно за изследване на първите няколко съединения от тази серия, когато съществува несигурност по отношение на възможния начин на свързване в активния център на ензима. За следващи съединения от тази серия, ниската конформационна енергия получена при изследване на предишните съединения осигурява информация за възможно ниска енергия на конформерите на инхибиторните съединения. Освен това, кристалографската ! информация за конформацията на свързаните комплекси на попредните съединения в тази серия често е налице. Тази предварителна изчислителна и структурна работа изгодно улеснява предвижданията за конформацията на свързване на молекулите на потенциалния инхибитор.
За да се даде пример за провеждане на описания по-горе метод за подбор е описан начина за оценяване на Съединение 140 (Таблица II), предпочитано съединение, съгласно това изобретение както следва:
Предвиждане на Конформацията и енергията на свързване на
Съединение 140 спрямо HIV протеаза
Силовото поле на бензенсулфонамидната група на Съединение
140 се получава от началните изчисления и обхванатите в AMBER силови полета. При изследването се установява, че последните ··· ··-*·♦ ♦ t ♦ ·· » » · · ♦ »t * ·«·»·· « V ·» • · · » ·· < ·*·«·
-96CHARMM параметри на силовите полета за тази част на молекулата са адекватни на изследваните минимални енергии и се използват при цялото изчисление Quanta/CHARMM.
Ниско-енергийни конформери, получени от изследвания на конформацията на предишни съединения от серията на сулфонамидите ( като съединение 16) осигуряват информация за възможните ниско-енергитични конформери на съединение 140. Тези ниско-енергитични конформери се подреждат в тридименсионалното пространство с други сродни инхибитори, чиято конформация на свързване предварително е била определена чрез рентгенова кристалография. Този процес на подреждане се провежда ръчно с Guanta и в някои случаи се подпомага от опцията коонформационно издирване с Guanta. Кристалната структура позната от литературата, използвана при това подреждане е комплексът от HIV протеаза със съединение 16. Енергията на тази структура на инхибитора се свежда до минимум в активния център на ензима при използване на Quanta/CHARMM. Атомите на ензима се оставят фиксирани при този процес на свеждане на енергията до минимум. Само включената вода се взема предвид при изследването. Следващите симулации позволяват ензимът да се отпусне и използват различни диелектрични приближения. Установява се единична нискоенергитична конформация, която е съвместима с всички предишни конформационни симулирания и кристалографски данни (виж. Фигура 1). По-късно е установено, че тази предвидена конформация на свързване е по същество в съответствие с резултатите, получени чрез рентгенова кристалография (виж фигури 2 и 3).
Както е дискутирано по-горе, новите съединения, съгласно изобретението са отлични лиганди за аспартил протеаза, в • · · · • · ·
- 97 частност за HIV-1 и HIV-2 протеази. Във връзка с това, тези съединения са в състояние да защитят и инхибират по-късните стадии на HIV репликацията, т.е. продуцирането на вирусни полипротеини чрез HIV кодирани протеази. Такива съединения инхибират протеолитичното продуциране на вирусни nujmnpoieинови предшественици чрез инхибиране на аспартил протеаза. Тъй като аспартил протеазата е важна за продукцията на зрели вириони, инхибирането на тази продукция ефективно блокира разпространението на вируса чрез инхибиране на продукцията на инфекциозни вириони, в частност от хронично инфектирани клетки. Съединенията, съгласно изобретението инхибират за предпочитане способността на HIV-1 вирусите да инфектират човешките Т клетки за период от дни, както е определено чрез опит с екстрацелуларни р24 антигени - специфични маркери на вирусна репликация. Други опити за антивирусна активност потвърждават силата на съединенията, съгла'сно изобретението като инхибитори. !
Съединенията, съгласно изобретението могат да се използват по познат начин за борба с вируси, като HIV и HTLV, които зависят от аспартил протеазата като задължителен етап в техния жизнен цикъл. При такива методи за борба, нивото на дозиране и изискванията за приложението им могат да се подберат от специалиста при използване на познати методи и техника на приложение. Така напр. съединението, съгласно изобретението може да се комбинира с фармацевтично приемлив носител за приложение върху инфектиран с вируси пациент по фармацевтично приемлив начин и в количество, ефективно за да намали силата на вирусната инфекция.
Алтернативно, съединенията, съгласно изобретението могат да се използват във ваксини и методи за индивидуална защита срещу вирусна инфекция в един по-продължителен период от време.
- 98 - I
Съединенията могат да се използват в такива ваксини както самостоятелно, така и заедно с други съединения от това изобретение по начин, съвместим с този, използван обичайно за приложение на инхибитори на протеази във ваксини. Така напр., съединение от изобретението може да се комбинира с фармацевтично приемливи добавки, обичайно използвани във ваксини и да се приложи в ефективни за тази цел количества, за индивидуална защита срещу HIV инфекции в един продължителен период от време. Като такива, новите протегзни инхибитори, съгласно изобретението могат да се прилагат като средства за лечение или предпазване от HIV инфекции на бозайници.
Съединенията, съгласно изобретението с формула I, и специално тези, които имат молекулно тегло по-малко от около 700 g/mole могат лесно да се абсорбират в кръвния поток на бозайника при орално приложение. Съединенията, с формула I,
I I които имат молекулно тегло по-малко от около 600 g/mole са още по-подходящи за орално приложение. Тази изненадваща възможност за орално приложение прави такива съединения отлични средства за третиране чрез орално приложение и предпазване от HIV инфекции.
Съединенията, съгласно изобретението могат да се прилагат на здрави или HIV-заразени пациенти или самостоятелно или в комбинация с други анти-вирусни средства, които влияят върху репликационния цикъл на HIV. При приложение на съединенията, съгласно изобретението заедно с други антивирусни средства, които влияят на други етапи от жизнения цикъл на вирусите, то терапевтичният ефект на тези съединения се засилва. Така напр., едновременното приложение на антивирусното средство може при едни от тях да пречи на по-ранния стадий в цикъла на развитие на вируса, като навлизане в клетката, реверсивна транскрипция и
- 99 вирусна ДНК интеграция в клетъчната ДНК. Анти HIV средства, целещи този по-ранен етап от цикъла на развитие на вируса са напр. диданозин (ddl), алцитабин (ddC), d4T, цидовудин (AZT), полисулфат-полизахариди, sT4 (разтворим CD4), ганикловир, дидеоксициίидин, (риматриев фосфонформиат, ефлорнитин, рибавирин, ацикловир, алфа-интерферон и трименотрексат. Освен това не-нуклеозидни инхибитори на реверсивната транскриптаза, като TIBO или невирапин могат да се използват за подсилване на ефекта на съединенията, съгласно настоящето изобретение, като вирусно непокриващи инхибитори, инхибитори на транс-активиращи протеини, като ’tat или rev или инхибитори на вирусна интеграза.
Комбинираната терапия, съгласно изобретението води до синергетичен ефект при инхибиране на HIV репликацията, тъй като всяко отделно активно вещество от комбинацията въздейства върху различен' център на HIV репликацията. Използването на такива комбинации дава също предимство, тъй като се намалява количеството при дозиране на активните вещества, в сравнение с обичайно използваните анти-ретровирусни средства, които се изискват за получаване на желания ефект на лечение или профилактика, когато тези средства се използват самостоятелно. Тези комбинации могат да намалят или да избегнат получаването на странични ефекти при терапията в сравнение със случаите на самостоятелно прилагане на известните антивирусни средства, при които не се използва въздействието на анти-ретровирусната активност на тези средства. Тези комбинации също така понижават силата на резистентност спрямо единичните средства за терапия, като намаляват до минимум свързаната с тях токсичност. Комбинациите могат също да повишат ефективността на известните средства без да повишават токсичността. В частност, сега е установе-100-.
но, че тези съединения действат синергетично за предотвратяване на репликацията на HtV в човешките Т клетки. Предпочитани комбинации за терапия включват приложение на съединенията, съгласно изобретението заедно с AZT, ddl, ddC или d4T.
Алтернативно, съединеният свГласно изобретението могат да се прилагат също заедно с други инхибитори на HIV протеаза, като напр. Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), ХМ 323 (Du-Pont Merck) и A-80,987 (Abbott) за повишаване на ефекта на лечение или профилактика на различни вирусни мутанти или на други подобни HIV видове.
За предпочитане е съединенията, съгласно изобретението да се прилагат самостоятелно или в комбинация с инхибитори на ретровирусна реверсивна транскриптаза, като напр. производни на AZT или с други инхибитори на HIV аспартил протеаза. Ние сме убедени, че комбинираното приложение на съединенията, съгласно i
изобретението с инхибитори на ретровирусна реверсивна транскриптаза или с инхибитори на HIV аспартил протеаза може да доведе по същество до синергетичен ефект, при което да се постигне предпазване и всъщност намаляване или напълно прекратяване на вирусната инфекция и свързаните с нея симптоми.
Съединенията, съгласно изобретението могат също така да се прилагат в комбинация с имуномодулатори (напр. бропиримин, анти-човешки алфа интерферон антитяло, IL-2, GM-CSF, метионин енкефалин, интерферон алфа, диетилдитиокарбамат, тумор некрозис фактор, налтрексон и гЕРО); и антибиотици (напр. пентамидин изетиорат) за предотвратяване или борба с инфекции и заболявания, свързани с HIV инфекции като СПИН и неговия предшественик СПИН-свързан комплекс.
Когато съединенията, съгласно изобретението се прилагат в комбинирана терапия с други агенти, те могат да се приложат • ·
- 101 последователно или едновременно върху пациента. Алтернативно, фармацевтичните или профилактичните състави, съгласно изобретението могат да съдържат комбинации на инхибитори на аспартил протеаза, съгласно настоящето изобретение заедно с друго терапевтично или профилактично средство,
Макар че това изобретение е насочено към използване на съединенията разкрити тук за предпазване и лечение на HIV инфекции, съединенията съгласно изобретението могат да се използват като инхибитори и на други вируси, които зависят от подобни аспартил протеази и техния задължителен цикъл на развитие. Такива вируси са други ретровируси причиняващи СПИН-подобни заболявания, като маймунски вирус на имунна недостатъчност, но не се ограничават до вирусите HTLV-I HTLV-II. Освен това, съединенията, съгласно изобретението могат да се използват за инхибиране на др^ги аспартил протеази и в частност на други човешки аспартил протеази, включително ренин и аспартил протеази, които произвеждат предшественици на ендотелин.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението съдържат всяко едно от съединенията с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, заедно с всеки един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или пълнител. Фармацевтично приемливите носители, помощни средства и добавки, които могат да се използват във фармацевтичните състави, съгласно изобретението включват но не се ограничават до йонообменни вещества, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини, като човешки серумен албумин, буферни вещества, като фосфати, глицини, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси на наситени растителни мастни киселини, вода, • · • · · · ί - 102 фосфат, калиев хидроген фосфат, натриев хлорид, цинкови соли колоиден силиций, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, целулозни производни, полиетилен гликол, натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилати, восъци, полиетиленполиоксипропилен-блокполимери, полиетиленгликол и ланолин.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, локално, ректално, през носа, през устата, вагинално или чрез имплантирани резервуари. Предпочита се оралното приложение или приложение чрез инжектиране. Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат обичайните нетоксични фармацевтично приемливи носители, помощни средства и добавки. Терминът парентерално както се използва тук включва субкутанно, интракутанно, интравенозно, интрамускулно, интраартикуларно, интрасиновиално, интрастернално, интратекално, интралесионалнЬ и интракраниално инжектиране или ^рез инфузионна техника.
Фармацевтичните състави могат да бъдат под форма на стерилни препарати за инжектиране, напр. стерилни инжекционни водни маслени суспензии. Тези суспензии могат да се приготвят по познатите за целта техники, при използване на подходящи диспергиращи или омокрящи средства (като напр. Tween 80) и суспендиращи средства. Стерилните форми за инжектиране могат да се получат също като стерилни разтвори или суспензии за инжектиране в нетоксични парентерално приемливи разредители или разтворители, напр. като разтвори в 1,3-бутандиол. Между приемливите носители и ратворители могат да се използват манитол, вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това обичайно се използват стерилни, стабилни масла като разтворители или като среда за суспендиране. За тези • ·
............
- 103 цели може да се използва всяко леко, стабилно масло, включително синтетични моно- или диглицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните глицериди са полезни за получаване на форми за инжектиране, като природни фармацев1ичпи приемливи масла, както и маслинено масло или рициново масло, както и в даден случай техни полиоксиетилирани производни. Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също като разредителни или диспергаторни средства дълговерижни алкохоли, като Ph. Helv или подобни алкохоли.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението могат да се прилагат орално във вид на всяка позната приемлива за орално приложение форма за дозиране, включващи капсули, таблети, водни суспензии и разтвори, но без да се ограничават до тях. За приготвяне на таблети за орално приложение се използват обичайните носители като напр. лактоза и зърнени нишестета. Обичайно се добавят също смазващи средства, като магнезиев стеарат. За орално приложение под форма на капсули са полезни разредители като лактоза или сухи нишестета. Когато водните суспензии се прилагат орално, активният инградиент се комбинира с емулгиращи и суспендиращи средства. При желание могат да се добавят също подслаждащи, подобряващи вкуса и/или оцветяващи средства.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението могат да се прилагат също под формата на супозитории за ректално приложение. Тези състави могат да се получат при смесване на съединението, съгласно изобретението с подходящи недразнещи добавки, които са твърди при стайна температура, но са течни при ректална температура и се стопяват в ректума, като освобождават активното съединение. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилен гликоли, но не се ограничават до тях.
• · · ·
- 104 Локалното приложение на фармацевтичните състави, съгласно изобретението е полезно, когато неоходимото лечение обхваща области или органи лесно достъпни за локално приложение. За локално приложение върху кожата, фармацевтичните състави трябва да се приготвят във вид на подходящи мехлеми, съдържащи активното вещество, суспендирано или разтворено в носител. Подходящи носителите за локално приложение на съединенията, съгласно изобретението включват но не се ограничават до минерални масла, течен парафин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен, емулгиращи се восъци и вода. Алтернативно, фармацевтичните състави могат да се приготвят под формата на подходящи лосиони или кремове, съдържащи активното вещество диспергирано или разтворено в носител. Подходящо е използването на носители като минерални масла, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетилестерни восъци, цетарилалкохол, 2октилдодеканол, бензилалкохол и вода, без да се ограничават до тях. Фармацевтичните състави, съгласно изобретението могат също да се приложат локално в ниския интестинален тракт чрез ректални форми за приложение, или като подходяща форма за приложение чрез клизма. Локално-трансдермален начин на приложение също се включва в обхвата на изобретението.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението могат да се прилагатсъщо през носа, под формата на аерозоли или чрез инхалация. Такива състави се приготвят по познатите начини, като разтвори във физиологичен разтвор, при използване на бензилалкохол или други подходящи стабилизатори, активатори, средства които променят биологичната пригодност флуоровъглероди и/или други разтворители или диспергиращи средства, познати на специалистите в тази област.
- 105
Полезно за предотвратяване или лечение на вирусни инфекции, включително и на HIV инфекции е ниво на дозиране на активното вещество в граници от 0.01 mg до около 100 mg/kg телесно тегло на ден, за предпочитане между 0.5 до 50 mg/kg телесно тегло на ден. Обичайно, фармацевтичните състави, съгласно изобретението трябва да се прилагат от 1 до 5 пъти на ден, или алтернативно чрез непрекъсната инфуция. Такъв начин на приложение може да се използва за терапия на хронични или акутни заболявания. Количеството на активното вещество, което може да се комбинира с носители, за да се получат подходящи единични форми за дозиране може да варира в зависимост от състоянието на третирания пациент и в частност от начина на приложение. Обичайно формите за приложение съдържат от 5 % до около 95 % от активното вещество (тегл./тегл.). За предпочитане тези форми за приложение съдържат от около 20 % до около 80 % от активното
I !
вещество.
От подобрението на състоянието на пациента се определя дозата на съединението, състава или ако е необходимо се прилагат комбинации, съгласно изобретението. Дозата или честотата на приложение могат да се понижават последователно или и двете едновременно, в съответствие със симптомите, до количесто, при което подобряването на състоянието се задържа на желано ниво и лечението може да се прекъсне. При някои пациенти може обаче да се изисква периодично третиране в един по-дълъг период при повтаряне на симптомите на болестта.
За специалистите е ясно, че може да са необходими по-ниски или по-високи дози, в сравнение с посочените по-горе. Специфичното дозиране и режим на лечение за конкретния пациент зависи от много фактори, включително от активността и специфичността на използваното съединение, от възрастта, телесното тегло, • « « : :. : · : :···· ·
Jsi ♦······*· g ♦··♦· i - 106 общото състояние на организма, пола, диетата, продължителността на приложение, скоростта на изхвърляне, комбинацията от лекарства, сериозността и развитието на инфекцията и от решенията на лекуващия лекар.
Съединенилпа, смласно изобретението също са полезни като търговски реагенти, които се свързват ефективно с аспартил протеази и в частност с HIV аспартил протеаза. Като търговски продукти, съединенията съглласно изобретението и техни производни могат да се използват за блокиране на протеолизата на целевия пептид или могат да се получат техни производни, които да се присъединят към стабилни смоли, като свързващ субстрат за приложение в афинитетна хроматография. Тези и други случаи на използване, които характеризират търговските и други случаи на приложение на инхибитори на аспартил протеаза биха били очевидни за специалистите в тази област.
Примери за изпълнение на изобретението
За да бъде по-добре изяснено изобретението са дадени следващите примери. Те имат за цел да илюстрират, но в никакъв случай не трябва да се смятат като ограничаващи обхвата на това изобретение.
Основни материали и методи
Всички температури са дадени в градуси по Целзий. Тънкослойната хроматография (TLC) се провежда при използване на плочи със силикагел Е. Merck, 60 F254, с дебелина 0.25 mm и елуиране с посочената във всеки конкретен случай система от разтворители. Детекцията на съединенията се провежда чрез обработване на плочата с подходящо подобряващо визуалното отчитане средство, като напр. 10 % разтвор на фосфомолибденова киселина в етанол или 0.1 % разтвор на нинхидрин в етанол, последвано от нагряване, и/или чрез излагане на ултравиолетово • · ···· ·· л · * ·· ♦ ·····
- 107 облъчване или на въздействието на йодни пари, когато това е подходящо. Дебелослойната хроматография със силикагел се провежда също при използване на . Merck, 60 F254, плочки (препаративни плочи) с дебелина 0.5, 1.0, или 2.0 mm. След разработване на плочката, ивицата от силикагел, съдържаща желаното съединение се изолира и се елуира с подходящ разтворител. Аналитичната високоефективна течна хроматография (HPLC) се провежда с апарат Water’s Delta Рак, 5 μΜ силикагел, С-j з колона с обърнати фази, 3.9 mm ID х 15 cm L със скорост на потока 1.5 ml/min, като се използват следните условия:
Подвижна фаза: А = 0.1 % CF3CO2H в Н2О
В = 0.1 % CF3CO2H в CH3CN
Градиент: Т = 0 min., А (95 %), В (5 %)
Т = 20 min., А (0 %), В (100 %) Т = 22.5 min., А (0 %), В (100 %) Препаративната високоефективна течна хроматография (HPLC) се провежда също като се използва С-|g среда с обърнати фази. Времето на задържане при високоефективната течна хроматография се отчита в минути. NMR-спектралните данни са записани при използване на апарат Bruker АМХ500, съоръжен или с реверсивна или с QNP проба, при 500 MHz и се провежда в посочения разтворител.
Направени са измервания на инхибиторните константи на всяко едно от съединенията срещу HIV-1 протеаза, при използване на метода описан по същество от M.W. Pennington et al., в Peptides 1990, Gimet, Е. и D. Andrew, Издателство Escom; Лайден, Холандия(1990)
Съединенията с формула I са изпитани за тяхната антивирусна активност по няколко теста. При първия от тях, съединенията се прибавят във вид на разтвор в диметилсулфоксид (DMSO) към • · * « · • · · • · · ♦ · • · · · • · • · · · «
- 108 опитна клетъчна култура от CCRM-CEM клетки, щам на CD4 + човешки Т-клетъчна лимфоцити, предварително подложени на остро инфектиране с HIХ/|ць при използване на стандартни условия (виж. Meek, T.D. et al., Inhibition of HIV-1 protease in infected Tlymphocytes by synthetic peptide analogues, Nature, 343, стр. 90. (1990). Предпочитани съединения са тези, които са в състояние да инхибират 90 % от вирусната инфекция в концентрации от 1 μΜ или по-ниски. По-предпочитани са тези съединения, които са в състояние да инхибират 90 % от вирусната инфекция в концентрация от 100 пМ или по-ниска.
Ефективността на съединенията да инхибират репликацията на вируса се измерва чрез определяне на концентрацията на HIV екстрацелуларни р24 антигени, при използване на търговски достъпни ензимни методи за изследване на имунна защита (предлагани от Coulter Corp. Hialeah, Fl).
В зависимост от типа на клетките и от желаните показатели, като образуване на синцития, активност на реверсивна транскриптаза (RT) или цитопатичен ефект, могат да се използват също подобрени методи чрез оцветяване и други за получаване на данни за оценяване на антивирусната активност. Виж H.Mitsuya и
S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type lll/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-Ill/LAV) by 2',3’-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Tom 83, стр. 191 1-1915 (1986). Ефектът на съединенията с формула I върху клинично изолирани други HIV-1 щамове се определя чрез получаване на бавно-преминаващи вируси от HIVинфектирани пациенти, при което се изследва ефекта на инхибиране и предотвратяване на инфекцията от HIV вирус в свежо приготвени препарати от човешки мононуклеарни клетки от периферална кръв (PBMCs).
• · · ·
• · • · ·
• · · ··· · ·· · ·· ·
- 109 Тъй като съединенията с формула I са способни да инхибират репликацията на HIV-вирус в човешки Т-клетки и освен това могат да се прилагат орално при бозайници, те са очевидно полезни за клинично приложение за третиране на HIV инфекции. Тези опити служат за предвиждане на възможностите на съединения!а да инхибират HIV протеазата ин виво.
Пример 1
А. Съединение XI ((syn)-OH, D’ - бензил). 184 g Неутрален алуминиев оксид (качество Brockman Super I) се суспендира в достатъчно количество диетилетер до получаване на гъста суспензия, която да може да се разбърква и се обработва с 7.48 ml бензиламин. След разбъркване в продължение на 5 минути се прибавя 7.28 g (1 S,2S)-1-(И-бензилоксикарбонил)-амино-2фенилетил-оксиран и сместа се бърка в продължение на 15 часа Получената реакционна смес се обработва с 15.28 g ди-трет. бутилпирокарбонат и 4.70 ml диизопропилетиламин. Тази смес се бърка 3.5 часа, обработва се с 600 ml метанол и се оставя да престои 3.5 часа, след което се филтрира до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване като елуент на градиентна система от 0.5 до 1.5 % метанол в метиленхлорид. Получава се 3.88 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество. При следващо промиване на филтърния остатък с метанол и с 3 % амониев хидроксид в метанол се получава 2.2 g 4-бензиламино-2-М-бензилоксикарбониламино-3хидрокси-1-фенилбутан в няколко порции. Всяка от тези порции се обработва поотделно, като разтвор на метиленхлорид с 1.1 моларни еквивалент от ди-трет. бутилпирокарбонат и от диизопропилетиламин, последвано от обработване с вода, 10 % воден разтвор на KHSO4, и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във • · • · · · •J ♦········ j «···········
- 110вакуум. Обединените продукти от тези проби се пречистват чрез хроматография със силикагел, като се използва градиент от 5 % до 15 % разтвори на диетилетер в метилен хлорид. Получените чисти фракции се събират и се обединяват с предварително пречистения продукт. Получава се 5.49 g бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 5 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
B. Съединение XII ((syn)-OH, D’ = бензил). Разтвор на 5.49 g от съединението, получено в Пример 1А в 40 ml етанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 380 mg от 10 % паладий върху въглен в продължение на 16 часа. След филтриране и концентриране във вакуум се получават 4.03 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.21, 95:5:0.5 дихлорметан/метанол/концентриран NH4OH;
C. Съединение XIII ((syn)-OH, А = бензилоксикарбонил, D’ = бензил). Разтвор на 3.02 g от съединението, получено в Пример 1В в 150 ml дихлорметан се обработва с 4.35 g от Να-ΰόζ-Νδ-τρπτππ аспарагин, 1.16 g хидроксибензотриазол хидрат и 1.64 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Сместа се бърка в продължение на 16 часа, след което се разрежда с 3 обема диетилетер и се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат,10 % разтвор на калиев бисулфат и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум се получава жълто масло, което се пречиства чрез хроматография през Florirsil-колони, като се използва като елуент градиентна система от 0 % до 25 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 8.00 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло пянообразно вещество. TLC: Rf = 0.51, 5 % метанол/дихлорметан; (iH)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
• · «···········
J ······ ·«·· · ··· ·
J ········· » ·«·······*·· i
- 111 -
D. Съединение XIV ((syn)-OH, A = H, D’ = бензил). Разтвор на . 7.90 g от съединението, получено в Пример 1С в 150 ml етанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 550 mg от 10 % паладий върху въглен в продължение на 2.5 часа. Прибавя се още около 50 mg 10 % паладий върху въглен. След това реакционната смес се филтрира и концентрира във вакуум. Получава се 6.66 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf 0.26, 95:5:0.5 дихлорметан/метанол/концентриран NH4OH;
E. Съединение XIV ((syn)-OH, А = хинолин-2-карбонил, D’ = бензил). Разтвор на 1.51 g хиналдинова киселина и 6.17 g от съединението, получено в Пример 1D в 150 ml ацетонитрил се обработва с 1.52 ml диизопропилетиламин и 3.58 д ВОР-реагент. Сместа се бърка в продължение на 14 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият смолообразен остатък се разпределя между етер и вода и полученият органичен слой се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, 10 % разтвор на калиевбисулфат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, като се използва от 0 % до 8.5 % от разтворителната система А в дихлорметан (където А означава смес от 90:10:1 от разтворителите дихлорметан/метанол/концентриран амониев хидроксид). Получава се 5.79 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло пянообразно вещество, както и около 600 mg слабо онечистени странични фракции. TLC: Rf = 0.41, 5 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
• · ♦ · « ♦
9*9*
* ·· • · · • ·♦ • · «· • · « ·
* · · ·· * • ··· · · · · · • ····«· ···· • « · «· • · · ···«·
F Съединение 1. Порция от 58 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуорооцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 17 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 100 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 26 μΙ бензенсулфонил хлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна високоефективна течна хроматография - C-jq с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 8.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.50, 5 %
I метанол/дихлорметан. HPLC; Rt = 17.8 min. NMR (DMSO-dg) δ 2^62 (dd, 1H); 2.76 (d, 2H); 2.80 (dd, 1H); 3.11 (d, 2H); 3.34 (dd, 1H); 4.59 (br s, 1H); 4.68 (br s, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.68 (dd, 1 H); 6.39 (d, 1 H); 6.74 (t, 1H); 6.81 (t, 2H); 6.93 (d, 2H); 7.12 -7.24 (m, 6H); 7.51 (t, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.77 (t, 2H);
7.96 (d, 1H); 8.09 (d, 1 H); 8.16 (d, 1 H); 8.31 (d, 1 H); 8.53 (d, 1H).
Пример 2
Съединение 2. Порция c тегло 150 mg от съединението, получено в Пример 1Е се разтваря в 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина и се бърка при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира във вакуум. Суровият остатък, който представлява сол с трифлуороцетна киселина се разтваря в 7 ml сух метиленхлорид и pH на разтвора се нагласява до pH 8 с 1 N натриева основа. Прибавя се 56 mg смес на 4флуоро-3-ацетамидобензен сулфонилхлорид и З-флуоро-4-
- 113 ацетамидобензен сулфонилхлорид (приблизително 1:1) и реакционната смес се бърка интензивно в продължение на 3 часа, след което се прибавя допълнително количество от 25 mg от горната смес и реакцията се оставя да продължи още 12 часа. Тогава реакционната смес се разрежда с ои mi етиленхлорид и органичните слоеве се промиват последователно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на колони със силикагел и като елуент се използва градиентна система от 3 % до 5 % метанол в дихлорметан. Получава се 60 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.50, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.93 min. NMR (CDCI3): δ 9.05 (s, 1H); 8.65 (d, 0.5Н);
8.58 (t, 0.5H); 8.20 (dd, 0.5H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (m, 0.5H); 7.45-7.63 (m, 1.5H); 7.14-7.25 (m, 6H); 6.78-6.95.(m, 5H); 6.70 (d, 1H); 6.41 (s, 0.5Й); 6.25 (s, 0.5H); 6.18 (s, 0.5H); 6.10 (s' 0.5H); 4.88 (m, 0.5H); 4.81 (m, 0.5H); 4.37 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4,21 (d, 1H); 4.00 (m, 1H);
3.46 (m, 0.5H); 3.35 (m, 0.5H), 3.27 (d, 0.5H); 3.16 (d, 0.5H); 3.14 (d, 1H); 2.45-2.75 (m, 5H); 2.16, 2.20 (2s, ЗН общо).
Пример 3
Съединение 3. Порция от 23 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 15 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 2 ml дихлорметан и след това с 6 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 23 mg 3,5-диметилизоксазол4-сулфонил хлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна C-jg-високоефективна течна хроматография с • ·
:. :::. :::.
• · · : : :··:· * ··:
• · · · · · A ’ * • · · « · ·
- 114 обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.5 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 4
Съединение 4. Порция от 33 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 15 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0сС. Към този разтвор се прибавя 10 μΙ 3трифлуорометилбензен сулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът ί се пречиства чрез препаративна Ciя-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.5 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 5
Съединение 5. Порция от 20 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 1 ml дихлорметан и след това с 10 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 13 mg 2-ацетамидо-4метил-5-тиазолсулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 17 часа, при което бавно се загрява до стайна температура.
- 115 - :
След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-| з-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се и.ч mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.8 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 6
Съединение 6. Порция от 33 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 2 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 11 mg 5-(изоксазол3-ил)тиофен-2-сулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение i / на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура.
След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-| 3-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.7, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.7 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 7
Съединение 7. Порция от 35.5 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 10 mg 3-хлоро• · · ··· · ·· • · · · · · · · ···· • · · · · ······ ··· · ······· · · • · · · · · · ·····
- 116 сулфонилбензоена киселина и сместа се бърка в продължение на 16 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-|g-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, г.ри използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.7, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.6 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 8
Съединение 8. 0.04 mmol от съединението, получено в Пример
0А се превръща в свободна база при разпределение между етилацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. При обработване на полученото съединение с излишък от 1 % HCI/метанол и концентриране във вакуум се получава хидрохлоридната сол във вйд на бяло твърдо вещество. Това съединение се суспендира в дихлорметан и се обработва с достатъчно количество диизопропилетиламин до получаване на pH по-високо от 10 (определено с влажен хартиен индикатор за pH). Разтворът се обработва с 7 моларни еквивалента от хлоротриметилсилан и се бърка в продължение на 15 часа под азотна атмосфера, след което се обработва с 0.06 mmol метансулфонилхлорид и се бърка 1 час. Получената смес се концентрира до малък обем и се подлага директно на пречистване чрез дебелослойна хроматография върху плоча със силикагел и се елуира с 7 % метанол/дихлорметан. Първичната UV-погасена ивица се изолира и се подлага на следващо пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография с обърнати фази, до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = • · • · · · · · ··« • · · · · · · · ···· • · · · · ··»··· ··· · ······· · · • · ·· ·· · ·····
- 117 0.65, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.3 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Примери 9 и 192
A. Съединение XIV ((syn, anti-OH, A = хинолин-2-карбонил, D' = изобутил). Разтвор на 317 mg (и.чго mmoi) от съединението, получено в Пример 17В, диастереомер В, и 0.11 ml (0.637 mmol) диизопропилетиламин в 7 ml дихлорметан се обработва с 139.1 mg (0.637 mmol) ди-трет. бутилдикарбонат. След 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива с вода, с 5 % разтвор на натриев бикарбонат, с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 81.2 mg от бързо предвижващ се хидроксил-диастереомер, 65.8 mg от бавно придвижващ се хидроксил-диастереомер и 65.8 mg от смесени диастереомери. TLC: Rf = 0.6, 0.67, 40 % етилацетат в дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
B. Съединения 9 и 192. Разтвор на 35.1 mg (0.041 mmol) от получената смес от диастереомери (приблизително 1:1), получена в Пример 9/192А в 0.8 ml дихлорметан се обработва с 0.8 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Към разтвор на получената трифлуорацетатна сол (целият добив) в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и
11.8 mg (0.054 mmol) бензофуран-4-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на ·· * ·· ···· • · · ··· ·«· • · · · · · · ♦ ···· • · ··· ···«·· ··«· ······· 4· *· ·· · · · ··«·· ί - 118 -ϊ натриев хлорид, след което се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 2.0 mg от съединение 9, във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 5 % мазнил в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.2 min. Получават се също 2.7 mg от съединение 192 във вид на бяло твърдо вещество, което при анализ чрез NMR и HPLC показва наличие на приблизително 25 % от съединение 9: TLC: Rf = 0.20, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.2 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 10
A. Съединение XV ((syn)-OH, А = хинолин-2-карбонил, D’ = бензил; трифлуорацетатна сол). Разтвор на порция от 1.027 g от съединението, получено в Пример 1Е в разтвор на 5 ml дихлорметан при 0°С се обработва с 5 ml трифлуороцетна киселина и се оставя да престои 3 часа. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на 0.95 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 10. Разтвор на 30.2 mg от съединението, получено в Пример 10А в 3 ml дихлорметан се обработва с 0.33 ml диизопропилетиламин и 31.1 mg m-бензендисулфонилхлорид. Сместа се бърка 2 часа, след което се обработва с 2 ml концентриран воден разтвор на амониев хидроксид. Двуфазната смес се бърка още 16 часа, концентрира се във вакуум и полученият остатък се разпределя между етилацетат и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 3 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се
4.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf =0.5, 3 % • · ···· ·· · ·· ···· ·· · ·«· ··· • · · · ··· · ···· • · · · · · ·«·· · ··· · ····«·· · · ·· * · «« · ·····
- 119 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.4 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 11
Съединение 11. Разтвор на 57.9 mg от съединението, получено в Пример 1 ОА в 5 ml дихлорметан се обработва с 30 μΙ диизопропилетиламин и 9.3 μΙ диметилсулфамоилхлорид. Сместа се бърка 12 часа, след което се обработва допълнително с 30 μΙ диизопропилетиламин и 9.3 μΙ диметилсулфамоилхлорид и реакционната смес се оставя да реагира още в продължение на 12 часа. След това реакционнта смес се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на амониев хлорид. Водният слой се промива с дихлорметан и обединените органични екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на 2.5 % метанол/дихлорметан като елуент, При което се получава слабо онечистен продукт, който се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 13.0 min. NMR (CDCI3): δ 9.15 (d, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.18 (d, 1 H); 7.90 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.16-7.38 (m, 5H); 7.05 (d, 1 H); 6.95 (t, 1 H); 6.87 (t, 1 H); 5.85 (br s, 1H); 5.62 (br s, 1 H); 4..87 (m, 1H); 4.46 (s, 2H); 4.08 (m, 1 H); 3.66 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 2.59- 2.94 (m, 4H); 2.81 (s, 6H).
Пример 12
А. Съединение XIV. ((syn)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D’ = бензил; трифлуорацетатна сол). Към разтвор на 1.027 g (1.164 mmol) от съединението, получено в Пример 1Е в разтвор на 5 ml дихлорметан при 0°С до 5°С се прибавя 5 ml трифлуорометан- 120 ♦ · · · · ···· • · · ······ ··· · • · · · · · • · · V···· сулфонова киселина. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 3 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на 0.95 g светложълт лепкав продукт, който съдържа един еквивалент трифенилметанол и се използва без пречистване в следьс1ща1а реакция.
В. Съединение 12. Към разтвор на 30.2 mg (0.038 mmol) от съединението, получено в Пример 12А в 3 ml дихлорметан се прибавя 0.33 ml (0.189 mmol) диизопропилетиламин и 13 mg (0.249 mmol) 2-(пирид-2-ил)-тиофен-5-сулфонилхлорид. След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване на градиентна система от 5 % до 100 % вода/ацетонитрил като елуент. Получава се съединението, посочено в заглавието.
Пример 13
Съединение 13. Към разтвор на 30 mg (0.038 mmol) от съединението, получено в Пример 12А в дихлорметан (3 ml ) се прибавя диизопропилетиламин (0.33 ml, 0.189 mmol) и 2-(3фенилсулфонил)тиофен^сулфтнилхлорид (0.113 mmol). След разбъркване в продължение/на два часа към реакционната смес се прибавя 30 % разтвор на амониев хидроксид (2 ml), при което се образуват две фази. След разбъркване още 16 часа получената смес се концентрира във вакуум, остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. След пречистване чрез препаративна тънкослойна хроматография се получава желаното съединение.
• · · · ······ · · · ·· · ···· ····· • · ··· ······ ··· · ······· · · • · ·· a · · а а а е ·
- 121 - i
Пример 14
Съединение 14. Полученото в Пример 17В съединение, диастереомер В (170 mg) се третира с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да стои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обраби.ьа с 5 ml сух дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 50 mg 4-флуоробензенсулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 3 часа. Получената реакционна смес се разрежда с дихлорметан и се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум, проба от остатъка се пречиства чрез препаративна Сθ високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA до получаване на съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % СН3ОН в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.78 min; (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 15
Съединение 15. Проба, съдържаща смес от 4-флуоро-Зацетамидобензенсулфонилхлорид и З-флуоро-4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (приблизително 1:1; продукт на Maybridge Chemicals) се разделя на нейните позиционни изомери чрез хроматография със силикагел, при използване на 10 % изопропилалкохол в хексан като елуент. Разтвор на 4-ацетамидо-З-флуоробензенсулфонилхлорид (30 mg) и полученото в Пример 17В съединение, диастереомер В (80 mg) взаимодейства в 10 ml дихлорметан по начина, описан в Пример 14. След обработване и пречистване на проба от продукта чрез препаративна Ci3 високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 1,2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
• ·
ί ,-122вещество. TLC: Rf = 0.25, 5 % CH3OH в дихлорметан. HPLC: Rt = 12.91 min; (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 16
Съединение 16. 80 mg от полученото в Пример 17В съединение, диастереомер В (80 mg) взаимодейства с 45 mg З-ацетамидо-4флуор о-бензенсулфонилхлорид по начина, описан в Пример 14. След обработване и пречистване на проба от продукта чрез препаративна С-^з високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 1,4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % СН3ОН в дихлорметан. HPLC: Rt = 12.91 min; (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 1 7
A. (2S)-2-((1S, 2R syn, апИ)-3-(2-метилпропил)амино-1-бензил-2хидроксипропил)-М1 -((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритил сукцинамиД.
Разтвор на 683.1 mg (0.96 mmol) от полученото в Пример 191D съединение и 1.9 ml (19.2 mmol) изобутиламин в 10 ml ацетонитрил се нагрява 24 часа при 90-100°С в затворен съд. След охлаждане до стайна температура сместа се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 783.8 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.11 10 % СН3ОН в дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
B. Съединение XIII, ((syn, anti)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D' = изобутил). Разтвор на 583.8 mg от съединение, получено в Пример 1 7А и 0.2 ml диизопропилетиламин в 10 ml дихлорметан се обработва с 256 mg ди-трет. бутил дикарбонат. След 24 часа сместа се разражда с дихлорометаи. Сместа се промива с вода, с ·· ···· ♦ · · ·· ··«· ·· · ··· ···, • · « · ··· · ···· • · ··· ··«··· ··· · ······· · · • · ·· ·· · ·····
- 123 5 % натриев бикарбонат, с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел под ниско налягане, при използване като елуент на 20 % етилацетаг/дихлорметан. Получава се 154.6 mg от по-бързо предвижващия се диастереомер А, за който по-късно се установява, че има анти конфигурация при хидроксилния център; 98.8 mg от по-бавно предвижващия се диастереомер В, който има syn конфигурация при хидроксилния център и 204.6 mg смес от диастереомерите А и В. TLC: Rf = 0.60, 0.67, 40 % етилацетат/дихлорметан.
С. Съединение 17. Разтвор на 64.6 mg от съединение, получено в Пример 17В, диастереомер В, в 1.5 ml дихлорметан се обработва с 1.5 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на аминтрифлуороацетатна ' i сол. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Към разтвор на
17.8 mg от получената трифлуорацетатна сол в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количества от твърд натриев бикарбонат и 10.7 mg 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат, след което се филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 14.4 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.54, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 13.58 min; (1H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
···· ··· ·· • · ··· · · · • · · · · · · · · «· • · · · ··*·«· ··· · • · · ·· »· · ·····
Пример 1 8
Съединение 18. Към разтвор на 20.8 mg (0.041 mmol) от суровата трифлуорацетатна сол, получена както е описано по-горе от съединението от Пример 17В, диастереомер В, в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количества от твърд натриев бикарбонат и 13.6 mg (0.054 mmol) 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат, след което се филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 4.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.50, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt =
13.35 min; (1H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 19
A. Натриев 3-ацетамидобензенсулфонат. Разтвор на 118.6 mg (0.55 mmol) 3-ацетамидобензенсулфонова киселина в 0.5 ml вода се обработва с 0.55 ml (0.55 mmol) 1.0 N разтвор на натриева основа при 0°С. След бъркане при стайна температура в продължение на 4 часа сместа се концентрира до сухо и се използва без следващо пречистване.
B. З-Ацетамидобензенсулфонилхлорид. Суровата реакционна смес от Пример 19А се охлажда до 0°С и се прибавя 0.29 g (1.38 mmol) фосфорен пентахлорид. Сместа от твърди вещества се бърка 3 часа и след това се прибавя 5 ml дихлорметан. След 24 часа суспензията се филтрира и концентрира във вакуум до получаване *·· ···· ····· : :. : ·: : ··:· · ··; : ·· ·· ·· · ·· ...
- 125 на 81.4 mg твърд продукт, който се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.50, 40 % етилацетат/дихлорметан.
С. Съединение 19. Разтвор на 82.7 mg (0.098 mmol) от диастереомер В, получен в Пример 17В в 2 ml дихлорметан се обработва с 2 mi трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на аминтрифлуорацетатна сол, която се използва без по-нататъчно пречистване; TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Разтвор на тази сол (целият добив) в 2 ml дихлорметан се обработва последователно с 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество от твърд натриев бикарбонат и разтвор на 81.4 mg (0.046 mmol) от съединението, получено в Пример 19В. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират въб вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 24.7 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество; TLC: Rf = 0.42, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt = 13.8 min; (”'H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 20
Съединение 20. Разтвор на 209.00 mg (0.24 mmol) от съединението, получено в Пример 17В, диастереомер В, в 5 ml дихлорметан се обработва с 5 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на остатък. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Към разтвор на този остатък в 2 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество от твърд натриев бикарбонат и разтвор на 70.2 mg (0.32 mmol)
- 126 бензофуран-4-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 108.0 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество; TLC: Rf = 0.60, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt = 14.95 min; (1H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 21
Съединение 21. Съединението получено в Пример 17В, диастереомер В (228 mg , 0.27 mmol) се разтваря в смес 1:1 от дихлорметан/трифлуороцетна киселина (10 ml) и реакционната смес се бърка 3.5 часа, концентрира се до сухо, при което се получава продукта като трифлуорацетатна сол във вид на жълто твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. Към разтвор на този остатък (34.7 mg, 0.05 mmol) в дихлорметан (3 ml) се прибавя база на Heunig (41 μΙ, 0.24 mmol) и диметилсулфамоилхлорид (11 μΙ, 0.09 mmol) и реакционната смес се бърка 17 часа при стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен амониев хлорид и органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се хроматографира през колона със силикагел, при използване на 8 % метанол/дихлорметан като елуент. Полученият продукт се подлага на следващо пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. HPLC: Rt = 13.8 минути. TLC: Rf = 0.40, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
•· •· • ·· • ·
- 127 Пример 22
A. Na-M30L|HaH0-L-BannH метилестер. Към разтвор на хидрохлоридна сол на валин метилестер (2.08 д, 12.40 mmol) в толуен (20 ml) се прибавя 20 % разтвор на фосген в толуен (32 ml, 62.00 mmol) и разтворът се на1рява при килене под обратен хладник в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на бледо жълта течност, която се използва в следващата реакция без пречистване. TLC: Rf = 0.88, 50 % хексан/етилацетат; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
B. Να-(2-пиридилметил)-оксикарбонил-!_-валин метилестер. Смес от 2-пиридилкарбинол (941 μΙ, 9.75 mmol) и съединението, получено в Пример 22А (1.28 д, 8.12 mmol) се бърка в дихлорметан (7 ml) в продължение на 12 часа, след което реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография с елуент 50 % хексан/етилацетат до получаване на 2.03 g от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно масло. TLC: Rf - 0.26, 50 % хексан/етилацетат; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
C. Να-(2-пиридилметил)-оксикарбонил-1_-валин. Разтвор на полученото в Пример 22В съединение (634 mg, 2.38 mmol) в смес 1:1 от 1N HCI/THF (6 ml), съдържаща 12N HCI (0.5 ml) се оставя при стайна температура да се бърка в продължение на повече от 15 часа. При анализ с тънкослойна хроматография се установява, че доста от изходния материал не е прореагирал. Поради това се добавя още 12 N HCI (1 ml) и реакционната смес се бърка още 48 часа. След това сместа се концентрира до сухо и се разрежда с дихлорметан, при което се получава желаната карбокоилна киселина във вид на неразтворима смола, която се промива с допълнително количество дихлорметан и представлява продукта,
- 128 посочен в заглавието, обозначен като 22С, който съдържа малки количества от изходния продукт 22В. Този продукт се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.TLC: Rf = 0.11, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
D. Съединение XXX (А = (2-пиридилметил)-оксикарбонил, R3 = изопропил, R3’ = Н, D’ = изобутил, А' = трет. бутоксикарбонил). Към съединението, получено в Пример 21В (277 mg, 0.82 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя 1-(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (210 mg, 1.10 mmol), киселината от Пример 22С (402 mg, 1.10 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (148 mg, 1.10 mmol). Реакцията протича 12 часа при стайна температура, след това реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с наситени разтвори на амониев хлорид и натриев бикарбонат, след което органичният
I :
слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се подлага на колонна хроматография със силикагел при използване като елуент на 17 % тетрахидрофуран/дихлорметан. Получава се 396 mg от продукта.
TLC: Rf = 0.26, 17 % тетрахидрофуран/дихлорметан; (’*H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
E. Съединение 22. Съединението получено в Пример 22D (396 mg, 0.69 mmol) се разтваря в 90 % воден TFA (11 ml) и реакционната смес се бърка 3 часа при стайна температура, след което се концентрира до сухо. Към разтвор на този остатък (231 mg, 0.33 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя излишък от твърд натриев бикарбонат (приблизително 1 грам), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 μΙ), и след това N-ацетилсулфанилилхлорид (116 mg, 0.50 mmol) и реакцията протича в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда след • · · · · · • ·
-129.това с дихлорметан и се промива с наситен натриев бикарбонат, органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се хроматографира през колона със силикагел, при използване на 8 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се желаното съединение, което след това се подлага на пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. (получават се 76.1 mg от 3).
HPLC: Rt = 12.1 min. TLC: Rf = 0.46, 8 % метанол/дихлорметан; NMR (CDCI3): 8.76 (d, 1 H), 8.40 (br s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (d. 2H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (br d, 1H),
6.47 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.68 - 3.10 (m, 3H), 2.22 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.71 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
Пример 23
V/
Съединение 23. Съединението се получава по същия начин, както е описано в Пример 22, с изключение на това, че с продукта от Пример 22А взаимодейства 4-пиридилкарбинол. HPLC: Rt = 12.0 min. TLC: Rf = 0.50, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (СОС!з):съответства на структурата.
Пример 24
Съединение 24. Разтвор на съединението, получено след отстраняване на защитната група от трифлуороцетната киселина от Пример 22D (както е описано в Пример 22Е; 215 mg, 0.31 mmol) в дихлорметан взаимодейства при стайна температура с диизопропилетиламин (214 μΙ, 1.23 mmol) и диметилсулфамоил хлорид (40 μ|, 0.37 mmol) в продължение на 12 часа. Реакционната смес се концентрира и хроматографира през колона със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава
- 130 се желаното съединение, което след това се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография (получени 9.5 mg). HPLC: Rt = 14.4 min. TLC: Rf = 0.88, 11 % метанол/дихлорметан; (*H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 25
Съединение 25. Съединението се получава по същия начин, както е описано в Пример 22, с изключение на това, че с продукта от Пример 22А взаимодейства 3-пиридилкарбинол и по начина, описан в Пример 22Е трифлуорацетатният продукт, от който е отстранена защитната група взаимодейства с бензофуразан-4-сулфонилхлорид. HPLC: Rt = 9.4 min. TLC: Rf = 0.10, 11 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3):съответства на структурата.
Пример 26
I
Съединение 26. Разтвор на съединението, получено след отстраняване на защитната група от трифлуороцетната киселина от Пример 22D (както е описано в Пример 22Е; 27 mg, 0.14 mmol) в дихлорметан взаимодейства при стайна температура с излишък от твърд натриев бикарбонат (приблизително 1 грам) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (7 μΙ) в продължение на 3 часа при интензивно разбъркване. Реакционната смес се отдекантира от твърдото вещество, концентрира се и след това остатъкът се пречиства чрер препаративна високоефективна течна хроматография (получава се 3.0 mg бяло твърдо вещество).HPLC: Rt = 14.7 min.; (1H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 27
Съединение 27. Разтвор на 33 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 20 mg Ν,Ν-
• · • · • ·
-131 диизопропилетиламин и 9.3 mg алилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от (5:10:85 ИЩОН/СНзОН/СЬ^С^^Диетилетер. Получава се 24 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.53, 5:10:85 ΝΗ4ΟΗ/ΟΗ3ΟΗ/ΟΗ2ΟΙ2..ΗΡΙ_0: Rt = 14.53 min.; (1H)-NMR (СОС1з):съответства на структурата.
Пример 28
Съединение 28. Разтвор на 47.5 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 28.7 mg Ν,Νί * ί диизопропилетиламин и 15.2 mg изобутилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ПН4ОН/СН3ОН/СП2С12:диетилетер. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.60, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 15.58 min.; (1H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 29
Съединение 29. Разтвор на 35.6 mg от съединението, получено в
Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 21.5 mg Ν,Ν: :. ......·..:···.
*· - ·· ·*
- 132 диизопропилетиламин и 0.083 nL от 1.0 М изопропилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ИНдОН/СНзОН/С^С^Диетилетер. Получава се 33.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 5:1 0:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 14.81 min.; (1H)-NMR (СОС1з):съответства на структурата.
Пример 30
A. 2-Пиролидинонил-хидроксиетил-М-хидроксисукцинимидил карбонат. Разтвор на 572 mg 1 -(2-хидроксиетил)-2-пиролидинон и 1.70 g Ν,Ν'-дисукцинимидил карбонат в ацетонитрил се обработва при стайна температура в атмосфера на азот с 1717 mg Ν,Νдиизопропилетиламин. Сместа се разбърква в продължение на 14 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум до получаване на 200 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 10 % изопропанол в дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 30. Разтвор на 68 mg от полученото в Пример ЗОА съединение в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към разтвор на 32 mg от съединението, получено в Пример 40А и 39 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор
- 133 на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 МНдОН/СНзОН/СЬ^С^Диетилетер. Получаьи се 45 mg остатък. Около 20 mg от този остатък се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 13.5 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.47, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 12.79 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 31
Съединение 31. Разтвор на 39.7 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 24 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 14.5 mg фенилхлорформиат! Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 NH4OH/CHзOH/CH2Cl2:диeτилeτep, Получава се 39.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.53, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt - 15.22 min.; (1 H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 32
Съединение 32. Разтвор на 391 mg от полученото в Пример ЗОА съединение в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под • · · « ·
• · ·
- 134 атмосфера на азот последователно с 271 mg 4-флуоробензенсулфонилхлорид и 117 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум.
Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане върху силикагел, при използване на 5 % диетилетер в дихлоретан като елуент. Получава се 420 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.41 min.; (”*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 33
Съединение 33. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 18.1 mg Ν,Νдиизбпропилетиламин и 9.3 mg бензилизоцианат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на смес от 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2· Получава се 30.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 14.36 min.; (1H)NMR (CDCI3):съответства на структурата.
Пример 34
Съединение 34. Разтвор на 55 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 33.3 mg Ν,Ν- 135 диизопропилетиламин и 17.8 mg 2-метоксиетилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се оуши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 КЩОН/СНзОН/СНзСфщиетилетер. Получава се 48.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 13.43 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 35
A. Съединение XXI (D’ = изобутил, А' = 4-флуорфенил хидрохлоридна сол). Разтвор на 398 mg от полученото в Пример 32 съединение в етилацетат се обработва при -20°С с хлороводороден газ. Той се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, * . S3 през което време температурата се оставя да се повиши до 20°С. Тогава през сместа се пропуска азот в продължение на 15 минути и разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 347 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.82, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 35. Разтвор на 111 mg от полученото в Пример 35А съединение в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към разтвор на 118 mg от съединението, получено в Пример 48А и 133 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във • « • · • ♦ · • 4 4 • · 4 4 • · · 4 4 « · • · 4 • · ·
- 136 вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел при използване на 5 % СН3ОН в
CH2CI2. Получава се
98.8 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 5 % СН3ОН в CH2CI2. HPlC: hi = Ιο.18 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 36
Съединение 36. Разтвор на 48 mg от съединението, получено в
Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 29.0 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 15.1 mg 3-бутенилхлорформиат.
Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ПЩОН/СНзОН/СРфСфЩиетилетер. Получава се 43.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.83, 5:10:85
NH4OH/CH3OH/CH2CI2; Rf = 0.24, 5 % диетилетер в дихлорметан.
HPLC: Rt = 14.76 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 37
Съединение 37. Разтвор на 99 mg от полученото в Пример 51D съединение в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 83.2 mg 3,4-дихлоробензенсулфонилхлорид и 29 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се • ·
- 137 суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлоретан като елуент. Получава се 107 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на били 1вьрдс вещество. TLC: Rf = 0.35, (5 % метанол в дихлорметан). HPLC: Rt = 17.27 min.; (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 38
Съединение 38. Към разтвор на 32 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера от азот 14 mg бензилхлорформиат и 21 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разражда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, ί i филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 10 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 33 mg от продукта. TLC: Rf = 0.62, 10 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.27 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 39
А. Съединение XXI (D1 = изобутил, А = трет. бутоксикарбонил, А’ - Н). Разтвор на 4.1 g епоксид с формула XX (А=Вос) в 30 ml етанол се обработва с 22.4 ml изобутиламин и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. NMR (CDCI3) δ 0.91 (d, ЗН); 0.93 (d, ЗН); 1.37 (s, 9Н); 1.68 (br s, 2Н); 2.40 (d, 2Н); 2.68 (d, 2Н); 2.87 (dd,
138 1Н); 2.99 (dd, 1Н); 3.46 (dd, 1Н); 3.75 (br s, 1H); 3.80 (br s, 1H); 4.69 (d, 1 H); 7.19 - 7.32 (m, 4H).
В. Съединение 39. Към разтвор на 514.1 mg от полученото в Пример 39А съединение в дихлорметан (10 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и N-ацетилсулфанилил хлорид (428.4 mg). След 14 часа получената смес се разрежда с етилацетат, промива се с натриев бикарбонат, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при ниско налягане със силикагел при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава de 714.4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.63, 60 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.3 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 40
A. Съединение XXII (D’ = изобутил, А = Н, Е *= 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). През разтвор на 691.4 mg (1.296 mmol) от полученото в Пример 39В съединение в етилацетат (20 ml) при -20°С се пропуска безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през реакционната смес се пропуска азот и се концентрира във вакуум. Получава се 610 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 40. Разтвор на 41.5 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в (5 ml ) дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с
18.1 mg L-дихидрооротова киселина, 0.031 ml (0.176 mmol) диизопропилетиламин, 15.5 mg (0.115 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 22 mg (0.115 mmol) EDC. След един час получената суспензия се обработва с 1 ml диметилформамид.
i - 139 Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на смес от 1/2/17 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 34.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 1/2/17 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.3 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 41
Съединение 41. Към разтвор на 42.8 mg от съединението, получено в Пример 40А в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под.атмосфера на азот 17.2 mg N-трет. бутил-глиоксалова киселина, 0.032 ml диизопропилетиламин, 16 mg 1-хидроксибензотриазол хидрат и 22.6 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 40 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 14.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.47, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.2 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• ♦ · · « · ’ · · · · · · « . · : fa: · · : '
............
- 140
Пример 42
Съединение 42. Към разтвор на 43.5 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 13.0 mg N-фенилполуамид на янтарна киселина, 0.024 ml диизопропилетиламин, 15.0 mg 1-хидроксибензотриазолхидрат и
21.3 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на смес от 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 35.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 1/2/11
I обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.6 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 43
Съединение 43. Към разтвор на 42.8 mg от съединението, получено в Пример 40А в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот
14.1 mg L-пироглутаминова киселина, 0.024 ml диизопропилетиламин, 14.8 mg 1-хидроксибензотриазол хидрат и 20.9 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, с 0.5 N солна киселина, натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване
- 141 като елуент на смес от 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 29.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.7 min.; (1H)-NiviR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 44
A. З-Пиридилметил-И-хидроксисукцинимидил карбонат.
Към разтвор на 181.0 mg 3-пиридинкарбинол в 5 ml ацетонитрил се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.72 ml диизопропилетиламин и 354.1 mg Ν,Ν’дисукцинимидил карбонат. След 4 часа получената реакционна смес се концентрира във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
B. Съединение 44. Към разтвор на.58.1 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.075 ml диизопропилетиламин и 46.3 mg от съединението, получено Пример 20А. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с диетилетер и се екстрахира с 3 х 25 ml от 0.5 N солна киселина. Обединените водни екстракти се алкализират до pH 8 с твърд натриев бикарбонат и се екстрахират с 3 х 25 ml етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на смес от 1/2/17/20 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан/диетилетер. Получава се 10.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 1/2/17/20 • · • · · · • · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · • · ♦ · · ··«··· ··· « ········· ·· ·· ·· · ·· ··· ϊ
- 142 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан/диетилетер. HPLC: Rt = 11.8 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата,
Пример 45
Съединение 45. Към разтвор на 28.3 mg от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя последователно 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 9.2 mg натриев бикарбонат и 0.013 ml бензенсулфонилхлорид. След 14 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 10 % диетилетер/дихлорметан. Получава се 19.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.84, 25 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rlli = 17.2 min,;
' ! 1 (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 46
Съединение 46. Към разтвор на 47.0 mg (0.140 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя последователно 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 17.6 mg твърд натриев бикарбонат и 41.4 mg 2,4диметилтиазол-5-сулфонилхлорид. След 14 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез преларативна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на 25 % етилацетат/дихлорметан. Получава се 34.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 25 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.4 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• · • · ·
- 143 - !
Пример 47
Съединение 47. Към разтвор на 50.7 mg от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 15.2 mg твърд натриев бикарбонат и 35.2 mg 2-флуоробензенсулфонилхлорид, След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на 10 % диетилетер I дихлорметан. Получава се 40.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 25 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.2 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 48
А. П-Сукцинимидил-(8)-3-тетрахидрофурил карбонат. Към разтвор на 12.5 ml 1.93 М фосген в толуен при 0-5°С се прибавя
1.3 g (в)-( + )-3-хидрокси-тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 2 часа реакционната смес се продухва с азот и тогава се концентрира до сухо във вакуум. Получава се 1.486 g суров хлороформиат. Този материал се разтваря в 10 ml ацетонитрил и след това при стайна температура и в атмосфера на азот се обработва последователно с 1.17 g N-хидроксисукцинимид и 1.41 ml триетиламин. След разбъркване в продължение на 14 часа реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на
3.44 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
В Съединение 48. Към разтвор на 87.2 mg от получения в Пример 40А продукт в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.113 ml диизопропилетиламин и 68 mg от съединението, получено в Пример • · · ···· ····· • · ··· ··*··· ··· · ······« · · ♦· ·· ·· · ·····
- 144 48А. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при използване като елуент на смес от 3/6/20/65 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/диетилетер/дихлорметан, последвано от прекристализация из смес от дихлорметан, диетилетер и хексан, до получаване на 58 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.17, 75 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt - 13.1 min.; (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 49
Съединение 49. Като се работи аналогично на метода, описан в Прим'ер 83, разтвор на съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан взаимодейства с 2,4-дифлуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. След разреждане с допълнително количество дихлорметан и обработка с вода полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при използване на подходяща система от разтворители за елуиране, при което се получава продукта, посочен в заглавието.
Пример 50
Съединение 50. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 58 и 9 μί диметилсулфамоилхлорид в 10 ml дихлорметан взаимодействат по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес и пречистване чрез препаративна C-jq високоефективна течна хроматография с обърнати фази при • · « «
- 145 - i използване като елуент на система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 %TFA се получава 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.2, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.96 min.; ('IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 51
А. Съединение XXI (А = трет.
бутоксикарбонил, D’ = изобутил, разтвор на съединението, получено в Пример 39А (2.5 д,
7.43 mmol) в 50 ml дихлорметан се прибавя
14.9 mmol) последвано от прибавяне на бензил хлорформиат (1-2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с 1 I дихлорметан и се промива с вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се под понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел. Изполва се градиентна система от разтворители: дихлорметан, последван от 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се съединението, посочено в заглавието (2.97 д) във вид на безцветно масло. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXI (А = Н, D’ = изобутил, А1 = бензилоксикарбонил, хидрохлоридна сол). През разтвор на 1.5 g (3.187 mmol) от полученото в Пример 51А съединение в етилацетат (25 ml) се пропуска при -20°С безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и 15 минути след това през сместа се пропуска азот. Разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 1.29 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.14, 10 %
CH3OH/CH2CI2.
• · • · · ·
- 146 - !
C. Съединение XXI (А = (З)-З-тетрахидрофурилоксикарбонил, D' = изобутил, А’ = бензилоксикарбонил). Към разтвор на 1.077 g от суровия продукт получен в Пример 51 В (2.647 mmol) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот последователно 1.61 ml (9.263 mmol) диизопропилетиламин и 910 mg (3.97 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се прибавя допълнително 223 mg (0.973 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Реакционната смес се бърка 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат и се промива последователно с вода, 0.5N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при ниско налягане върху силикагел, при
I ί използване като елуент на 10 % до 25 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 1.025 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 10 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Съединение XXI (А = (в)-З-тетрахидрофурилоксикарбонил, D’ = изобутил, А’ = Н). Разтвор на 872 mg (1.799 mmol) от съединението, получено в Пример 51С в етилалкохол (10 ml) се прибавя при стайна температура и в атмосфера на азот към суспензия на 87 mg (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в етилалкохол (5 ml) и се подлага на хидрогениране в продължение на 16 часа под слабо налягане на водород. Реакционната смес се филтрира и концентрира във вакуум при което се получава 553.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно
- 147 стъклообразно вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.46, 10 % метанол/дихлорметан.
Е. Съединение 51. Към разтвор на 72.7 mg (0.207 mmol) от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (4 ml) се прибавя водец разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 22.6 mg (0.27 mmol) и 2-(пирид-2-ил)тиофен-5сулфонилхлорид в количество 64.6 mg, (0.249 mmol). След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат и се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 15 % до 30 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 53 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.3f min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства нй структурата.
Пример 52
А. М-Хидроксисукцинимидил-(Р8)-3-хидроксилтетрахидрофурил карбонат. Съединението се получава по начина, описан в Пример 48А, като се излиза от 1.0 g (Рв)-З-хидрокситетрахидрофуран, при което се получава 2.33 g бяло твърдо вещество.
В. Съединение 52. Към разтвор на 105 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот 112 mg от съединението, получено в Пример 52А и 126 mg N,N-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум.
• fl * «
- 148 Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силигагел при ниско налягане, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 101.4 mg от продукта. TLC: Rf = 0.52, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.05 min; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 53
Съединение 53. Към разтвор на 72.3 mg (0.19 mmol) от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (4 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 19.2 mg (0.228 mmol) и 4-ацетамидо-Зхлорбензен сулфонилхлорид 61.1 mg, (0.228 mmol). След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силигагел при ниско налягане, при използване на 20 % до 45 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 49.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.29, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.9 min; (“*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 54
Съединение 54. Разтвор на 260 mg от съединението, получена в Пример 39А и 45 mg З-ацетамидо-4-флуоробензенсулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан се подлага на взаимодействие по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта чрез препаративна С-(3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.63 min; (lH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
F · Т • ♦
’ ♦ * * » л · · if· • ” * · • · ♦ · · · ·
- 149 Пример 55
Съединение 55. 35.0 mg от съединението, получена в Пример 54 се обработват с 1 ml 90 % воден TFA и сместа се оставя да стои в продължение на 12 часа. Получената смес се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 10 ml сух дихлорметан и след това с 34 μΙ DIEA (0.23 mmol) и 20 mg 1-бензил-3-трет. бутил-1Нпиразол-5-карбонилхлорид. Сместа се бърка в продължение на час и половина, след което се разрежда с дихлорметан и се промива с 1 N солна киселина. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум проба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна С-|θ високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % от смеси на CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.8, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.25 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 56
A. S-(-)-1-фенилетил-И-хидроксисукцинимидил карбонат. Съединението, посочено в заглавието се получава от 9.5 μΙ S(-)-1фенилетанол и 30 m Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат по начина, описан в Пример 44А. Полученият материал се използва без следващо пречистване. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 56. 45.0 mg от полученото в Пример 58 съединение се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да престои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 15 ml сух дихлорметан и след това се прибавя по-горе получения смесен анхидрид и 65 μΙ триетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа и след това се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбо’ · · Λ Λ ~ ~ · · · · • · . : * ··.
·· ·· ·· :
- 150 нат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След като се суши над магнезиев сулфат, филтира и концентрира във вакуум проба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна C-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент. Получава се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.44 min; (^HJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 57
Съединение 57. 30 mg от полученото в Пример 58 съединение се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да престои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 25 ml сух дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се ί ;
концентрира във вакуум. Разтвор на 14 mg от получения свободен амин в 10 ml дихлорметан се обработва с 6 μΙ феноксиацетилхлорид и 12 μΙ триетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час в инертна атмосфера и след това се разрежда с етилацетат, промива се с 1Ν солна киселина. След като се суши над магнезиев сулфат и концентрира във вакуум проба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна Cjg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент. Получава се 16.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.6 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 151 Пример 58
Съединение 58. Разтвор на 500 mg от съединението, получена в Пример 39А и 370 mg бензофуразан-4-сулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан се подлага на взаимодействие по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес продуктът посочен в заглавието се получава чрез кристализация из горещ етанол. При следващо пречистване на продукта чрез препаративна С1 з високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 2.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.00 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 59
A. R( + )-1 -фенилетил-М-хидроксисукцинимидил карбонат.
ί ' 1
Съединението, посочено в заглавието се получава от R( + )-1фенилетанол по начина, описан в Пример 56А във вид на бяло твърдо вещество. Полученият материал се използва в следващото взаимодействие без пречистване. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 59. Проба от 36 mg от полученото в Пример 58 съединение и 0.21 pmol от съединението, получено в Пример 59А взаимодействат по начина, описан в Пример 56В. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта чрез препаративна С3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.0 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt =
17.34 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• ·· ·
I -152-.
Пример 60
Съединение 60. Към разтвор на 70 mg от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (10 ml) се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 50 mg твърд натриев бикарбонат, 53 mg и бензофуразан-4-сулфонилхлорид. След 4 часа интензивно разбъркване получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силигагел, при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 80 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.80, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt =
14.96 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 61
Съединение 61. Към разтвор на 35.5 mg (0.076 mmol) от съединението, получено в Пример 16 в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 27.6 μΙ (0.159 mmol) диизопропилетиламин и 12 μΙ (0.083 mmol) бензилхлорформиат. След 1 час реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез тънкослойна хроматография с 50 % етилацетат /дихлорметан като елуент. Получават се 38.7 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.63, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.45 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 62
А. Бензофуразан-4-сулфонова киселина. Към разтвор на 252.0 mg (1.05 mmol) о-нитроанилин-т-сулфонова киселина, натриева сол в 1 ml вода се прибавя 0.52 ml 2.0 N HCI. След половин час се прибавя 0.68 ml (1.05 mmol) тетрабутиламониев хидроксид (40 % β · « · • *
- 153 във вода). След два часа сместа се концентрира във вакуум. Разтвор на получения остатък в 7 ml оцетна киселина се обработва с 488.5 mg (1.10 mmol) оловен тетраацетат. След 24 часа получената утайка се отделя чрез филтриране и се промива с малко количество оцетна киселина. Твърдият продукт се суши допълнително във вакуум до получаване на 267.9 mg от съединението. TLC: Rf = 0.09, 10 % метанол/дихлорметан.
B. Бензофуразан-4-сулфонил хлорид. Към разтвор на 137.0 mg (0.522 mmol) трифенилфосфин в 0.5 ml дихлорметан бавно се прибавя 47 μΙ (0.594 mmol) серен хлорид при 0°С. Ледената баня се отстранява и към реакционната смес бавно се прибавя разтвор на суровия продукт, получен в Пример 62А в 0.5 ml дихлорметан. След 3 часа сместа се обработва с 30 ml 50 % етер/хексан. Горният слой се отдекантира в суха колба и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел. при използване на 25 % етилацетат като елуент. Получава се 23 mg от продукта. TLC: Rf = 0.6, 10 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение 62. Към разтвор на 55.7 mg (0.166 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в 1 ml дихлорметан се прибавя последователно 0.5 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и съединението, получена в Пример 62В. След 3 часа реакционната смес се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 5.3 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо ♦ · · · · · ,··· • · · · · · · · ···· • · · · · ······ ··· · ······· · · «· · · ·· · ·····
- 154 вещество. TLC: Rf = 0.40, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.5 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 63
А Разтвор на 3.0 mg (0.0058 mmol) от съединението, получено в Пример 62 в 2 ml етилацетат се обработва с хлороводороден газ (умерен поток) в продължение на 3 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум, при което се получава амин хидрохлоридната сол като суров продукт. TLC: Rf = 0.20, 10 % метанол/дихлорметан.
В. Съединение 63. Към разтвор на суровия продукт, получен в Пример 63А в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 2.1 ul (0.0121 mmol) диизопропилетиламин и 0.9 ul (0.0064 mmol) бензилхлорформиат. След 1 час реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с 90 % дихлорметан/метанол като елуент. Получават се 2.6 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.1 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 64
А. 5-((Диметиламино)тиоксометокси)-бензофуразан. Към разтвор на 500 mg (3.67 mmol) 5-хидроксибензофуразан в 10 ml диметилформамид се прибавя на малки порции 140 mg (4.59 mmol) NaH. Получената смес се бърка при стайна температура докато спре отделянето на газ. След това колбата се потопява в студена водна баня и се прибавя 540 mg (4.41 mmol) диметилтиокарбамоилхлорид (производство на Aldrich). След 5 минути водната баня се отстранява и реакционната смес се нагрява до 80°С 1 час, След като се охлади до стайна температура сместа се излива в 20 ml 0.5N натриева основа три пъти и във вода три пъти. Отделеното
- 155 твърдо вещество се суши във вакуум, при което се получава 580 mg от продукта, който се използва без допълнително пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан; (IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. 5-((Диметиламино)карбонил)тио-бензофуразан. Суровият продукт от Пример 64А (510 mg, 2.28 mmol) се нагрява в затворана тръба при 190°С. След 5 часа тя се охлажда до стайна температура и се прибавя етилацетат. Разтворът се филтрира през слой от силикагел и се концентрира във вакуум до получаване на 360 mg от продукта, който отново се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан.
C. 5-Меркаптобензофуразан. Към разтвор на 357.4 mg (1.60 mmol) от полученото в Пример 64В съединение в 2 ml метанол се прибавя 7 ml 6N натриева основа. Реакционната смес се нагрява до 90°С 2 часа. Сместа се излива в 100 ml лед и се подкислява с концентрирана солна киселина. Суспензията се филтрира и се промива три пъти с вода. Остатъкът се суши във вакум до получаване на 145.6 mg от продукта. TLC: Rf = 0.70, 20 % етилацетат/хексан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Бензофуразан-5-сулфонилхлорид. Газообразен хлор се пропуска през разтвор на 39.9 mg (0.26 mmol) от продукта, получен в Пример 64С в смес от 1 ml етилацетат и 0.5 ml вода в продължение на 3 минути. Реакционната смес тогава се промива няколкократно с наситен разтвор на натриев хлорид докато не се образува повече утайка. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до получаване на 30 mg он продукта (52 %). TLC: Rf = 0.22, 20 % етилацетат/хексан.
E. Съединение 64. Разтвор на съединенията, получени в Примери 52D и 39А (тоталните добиви) в смес от 1 ml дихлорметан, 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат и малко количество ♦ ♦ ♦ ♦ • ·
- 156 твърд натриев бикарбонат се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда дихлорметан и двата слоя се разделят. Водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан хлорид. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 90 % дихлорметан/етер като елуент. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
TLC: Rf = 0.46, 10 (1H)-NMR (CDCI3):
% диетилетер/дихлорметан. HPLC:
δ 8.45 (s), 1 Н; 7.96(d), 1 Η; 7.
(m),
1Η; 3.30 (d),
2Η; 3.10 (m), (S).
9Η; 0.90 (d),
6Η.
Пример 65
Съединение 65. Разтвор на 13.1 / съединението, получено в Пример mg
64Е (0.025 mmol) от в 1.5 ml етилацетат се обработва с газообразен хлороводород (умерен поток) в продължение на 3 минути при 0°С температура. Разтворителят се отстранява до получаване на твърд остатък, който се използва в следващата реакция без пречистване. TLC: Rf = 0.52, %
метанол/дихлорметан. Разтвор на тази хидрохлоридна сол (целият последователно с 9.2 μΙ (0.053 mmol) диизопропилетиламин и 4.0 μΙ (0.028 mmol) бензилхлорформиат. След 3 часа реакционната смес се концентрира.
Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с 90 % дихлорметан/етер като елуент. Получават се
11.7 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.65, 10 % диетилетер/дихлорметан.
HPLC: Rt = 17.6 min; (1H)-NMR (CDCI3): δ 8.45 (s), 1H; 7.96 (d), 1 Η;
157 3.60 (bs), 1H; 3.25 (m), 12H; 3.05 (d), 2H; 2.96 (m), 1H; 2.98 (m), 1H;
1.88 (m), 1H; 0.90 (dd), 6H.
Пример 66
Съединение 66. Разтвор на 100 mg (0.46 mmol) от полученото в Пример 64D съединение и 101 mg (0.286 mmol) от съединението, получено в Пример 48А в смес от 2 ml дихлорметан, 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат и малко количество твърд натриев бикарбонат се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с 50 ml дихлорметан и двата слоя се разделят. Водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 20 % етилацетат/хексан като елуент. Получава се 82 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на леко замърсено бледожълто твърдо вещество. Този продукт се пречиства допълнително чрез препаративна високоефективна течна хроматография с линеен градиент от 35 % до 80 % на система от разтворителите ацетонитрил/вода (0.1 % TFA) повече от 80 минути. След отстраняване на разтворителите се получава 50 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.6 min.; (1H)-NMR (CDCI3): δ
8.45 (s), 1H; 7.96(d), 1 Η; 7.65 (d), 1Η; 7.25 (m), 5Н; 5.15 (m), 1Н;
4.85 (d), 1 Η; 3.82 (m), 4Η; 3.68 (d), 1Н; 3.20 (m), 2Н; 3.05 (d), 2Н;
2.96 (m), 1Н; 2.88 (m), 1 Η; 2.14 (m), 1 Η; 1.92 (m), 2Η; 1.50 (bs), 1Н; 0.90 (dd), 6Н.
Пример 67
Като се работи по начина, описан в Пример 40В разтвор на съединението получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва с бис-((карбоксамидо)-амино)-оцетна киселина, диизопропил етиламин, HOBt и EDC в моларно съотношение 1:1:1:1:1. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа при стайна температура, като се предпазва от влага, след това се разрежда с допълнително количество дихлорметан и се промива последователно с вода, наситен разизир на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, като се използва подходящ елуент, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 68
Съединение 68. Съединението се получава по начина, описан в Пример 26, с изключение на това, че като амин при взаимодействието се използва съединението получено в Пример 39А (146 mg, 0.43 mmol) и ацилиращият реагент е 4-флуорофенил сулфонилхлорид (27 mg, 0.14 mmol). След хроматографско пречистване през колона със силикагел, при използване на 8 % метанол/дихлорметан като елуент се получава 92.8 mg от съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 15.9 min. TLC: Rf = 0.54, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 69
A. Съединението, получено в Пример 68 (72.1 mg, 0.167 mmol) се разтваря във 90 % воден TFA (3.3 ml), и реакционната смес се бърка 3 часа при стайна температура, след което се концентрира до сухо. TLC: Rf = 0.29, 8 % метанол/дихлорметан
B. Към разтвор на продукта от Пример 69А (41.7 mg, 0.09 mmol) в дихлорметан (2 ml) се прибавя диизопропилетиламин (47 μΙ, 0.27 mmol) и съединението, получено в Пример 48А (33 mg, 0.15 mmol) и реакционната смес се оставя да взаимодейства в продължение на 14 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира
- 159 и се подлага на хроматографско пречистване през колона със силикагел, при използване на 8 % тетрахидрофуран/дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 7.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. HPLC: Rt = 13.5 min. TLC: Rf = 0.36, 8 % тетрахидрофуран/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 70
Съединение 70. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 54 и 17.6 mg З-ацетамидо-4-флуоробензенсулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан взаимодействат по начина, описан в Пример
14. След разработване и пречистване на продукта чрез препаративна С-}θ високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % Т^А се получава 2.0 * . ν’ mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 10 % метанол в дихлорметан; HPLC: Rt = 13.74 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 71
Съединение 71. 30 mg от съединението, получено в Пример 58 се освобождава от защитната група с помощта на трифлуороцетна киселина и полученото съединение взаимодейства с 9 μΙ диметилсулфамоил хлорид в 10 ml дихлорметан по начина описан в Пример 14. След разработване и пречистване на продукта чрез препаративна С13 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.2, 3 % .-160метанол в дихлорметан; HPLC: Rt = 15.96 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 72
Съединение 72. Към разтвор на продукта от Пример 69А (31 mg, 0.07 mmol) след отцепване на защитната група с трифлуороцетна киселина в дихлорметан (2 ml) се прибавя диизопропилетиламин (47 μΙ, 0.27 mmol) и диметилсулфамоилхлорид (22 μΙ, 0.20 mmol) и реакционната смес се оставя да взаимодейства в продължение на 16 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира и се подлага на дебелослойна хроматография през слой от силикагел (1.0 mm), при използване на 5 % тетрахидрофуран в дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 7.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. HPLC; Rt = 14.8 min. TLC: Rf = 0.44, 5 % тетрахидрофуран/дихлорметан.
Пример 73
Съединение 73. 43 mg от съединението, получено в Пример 54 се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да стои в продължение на 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 25 mg 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид и реакционната смес се бърка в продължение на 12 часа при бавно затопляне до стайна температура. След концентриране сместа се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 3 % метанол/дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна Сj 3 високоефективна течна хроматография с
- 161 обърнати фази при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0,1 % TFA. Получава се
5.5 mg от съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 15.15 min. TLC: Rf = 0.20, 3 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): gьи i ветства на структурата.
Пример 74
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопропилметил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (0.8 д, 2.67 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя разтвор на КОН (0.18 д, 3.2 mmol) в етанол (20 ml) и сместа се бърка 45 минути при стайна температура. В отделна колба към разтвор на циклопропилметиламин хидрохлорид (1.44 д,
13.3 mmol) в етанол (20 ml) се прибавя КОН (0.75 д, 13.3 mmol). Сместа се бърка 30 минути при стайна температура. Двата разтвора се обединяват и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 3 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се суспендира в диетилетер и се филтрира. Етерните слоеве се концентрират до получаване на 0.32 g бяло твърдо вещество; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 74. Към разтвор на полученото в Пример 74А съединение (0.1 д, 0.30 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това допълнително твърд натриев бикарбонат (30 mg, 0.36 mmol), последвано от прибавяне на 4-флуоробензенсулфонилхлорид (0.07 д, 0.36 mmol). Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Органичната фаза се екстрахира с 250 ml дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна система от дихлорметан, след това 0.5:99.5 метанол:дихлорметан, и след * · · · · · · · ···· • · · · · ««·««· * « · · ······· · · ·· ·· ·· · ·····
- 162 - !· това 1:99 метанол:дихлорметан. Съединението, посочено в заглавието се получава като безцветно пянообразно вещество - 35 mg. HPLC: Rt = 16.8 min. TLC: Rf = 0.32, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 75
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D' - изопропил, A’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (1.67 mmol) в етанол (10 ml) се прибавя изопропиламин (10 ml) и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 72 часа. Разтворът се филтрира и концентрира при понижено налягане до получаване на 0.56 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване; (1pl)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 75. Към разтвор на полученото в Пример 75А съединение (0.2 д, 0.65 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и след това допълнително твърд натриев бикарбонат (0.11 д, 1.31 mmol), последвано от прибавяне на р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.25 д, 1.28 mmol). Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Органичната фаза се екстрахира с 100 ml дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел с умерено налягане, при използване на градиентна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол:дихлорметан. Съединението, посочено в заглавието се получава като безцветно пянообразно вещество (200 mg). HPLC: Rt = 16.48 min. TLC: Rf = 0.22, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 163 Пример 76
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D’ морфолинил, А' = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 3 моларни еквивалента N-аминоморфолин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, като се използва линейна градиентна система от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
B. Съединение 76. Като се използва начина на работа, описан в Пример 81, разтвор на полученото в Пример 76А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев суйфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 77
А. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = 4-Ν,Νдиметиламино)-бензил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 3 моларни еквивалента от 4аминометил-(М,М-диметил)-анилин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при използване на подходяща система от разтворители като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
- 164 В. Съединение 77. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 77А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 78
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 10 моларни еквивалента от циклопентиламин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 78. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 78А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 79
А. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = 2-(4пиридил)етил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в ! - 165 етанол се прибавя 3 моларни еквивалента 4-аминоетилпиридин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване на градиентна система от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
В. Съединение 79. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 79А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 80
А. 4-Цианотетрахидро-4Н-пиран. Като се следва по същество начина на работа, описан от Yoneda, R. в публикацията Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles, Tetrahedron Lett., 30, 3681 (1989), разтвор на тетрахидро-4Н-пиранон (9.9 g, 97.8 mmol) в сух тетрахидрофуран (50 ml) реагира с литиев цианид (9.7 д, 294 mmol) и диетилцианофосфонат (24 д,1 46 mmol). Реакционната смес се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. След това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 ml вода.
Продуктът се екстрахира в 1.5 I диетилетер, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в сух тетрахидрофуран (30 ml) и трет.
• · бутилалкохол (7.25 g, 97.8 mmol). Този разтвор се прибавя бавно към 75 ml от 1 М разтвор на SmA Реакционната смес се бърка 15 часа при стайна температура. Тогава реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с диетилетер и органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. След пречистване чрез хроматография със силикагел се получава съединението, посочено в заглавието.
B. 4-(Аминометил)тетрахидро-4Н-пиран
Към разтвор на съединението, получено в ПримервОА (10 д, 89.9 mmol) в абсолютен етанол (20 ml) се прибавя ренейникел (2.0 д, 50 % суспензия във вода). Реакционната смес се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура под налягане от водород 40 psig. Разторът се филтрира през целит и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с етер (2 I), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието.
C. (1S,2R)-N-(1 -Бензил-3-(1\1-(4-аминометил)тетрахидро-4Нпиран))-2-хидроксипропил)-трет. бутоксикарбониламин.
Към разтвор на съединението от Пример 80В (5 д, 48.5 mmol) в абсолютен етанол (20 ml) се прибавя съединение XX (А = Вос)(2.55 д, 9.7 mmol). Сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на съединението, посочено в заглавието.
D. Съединение XXII (А=Вос, D’ = (4-тетрахидро-4Нпиранил)метил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А-Вос) в етанол се прибавя 3 молни еквивалента от съединението, получено в Пример 80С. Реакционната смес се нагрява при кипене под
- 167 обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Към разтвор на съединение XX (А=Вос) в етанол се прибавят 3 молни еквивалента N-аминоморфолин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Е. Съединение 80. Като се работи по начина, описан в Пример 81, разтвор на съединението, получено в Пример 80D в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и на натриев бикарбонат. След разраждане с допълнително количество дихлорметан и разработване с вода полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът след това се пречиства чрез хроматография със силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 81
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-дихлорфенил). Разтвор на 316 mg от съединението, получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 276 mg 3,4дихлоробензенсулфонилхлорид и 95 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда • · • · · ·
• · · · · · · • 4 · ······ • · · ······ * * · · • · · *· · • · ······
- 168 се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 490 mg от продукта. TLC: Rf = 0.26, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.92 min. (’*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 3,4-дихлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 467 mg от съединението, получено в Пример 81А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°
С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се 412 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, който се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
C. Съединение 81. Разтвор на 91 mg от полученото в Пример
В съединение в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 25 mg алилхлорформиат и 52 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с 0.5 N солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 89 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.53, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.95 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 169 Пример 82
A. (3-Пиридил)-метил-4-нитрофенилкарбонат. Към разтвор на
3.65 д бис-(нитрофенил)карбонат в 25 ml дихлорметан при 0°С се прибавя последователно 0.97 ml 3-пиридилкарбинол и 1.3 ml 4метилморфин. След бъркане при стайна температура в продължение на 24 часа реакционната смес се разрежда с 100 ml дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел, като се използва 0-40 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 1.68 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.19, 50 % етилацетат/хексан.
B. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-бензофуразан). Към разтвор на 498.6 mg от съединението, получено в Пример 39А в 10 ml диклорметан се прибавя последователно 2 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 518.4 mg от съединението, получено в Пример 64D. След бъркане при стайна температура в продължение на 3 часа получената смес се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на 5 % диетилетер/хексан като елуент. Получава се 300 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.80, 50 % етилацетат/хексан.
C. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е = 3,4-бензофуран, хидрохлоридна сол). Разтвор на 60.3 mg от съединението, получено в Пример 82В в 3 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 5 минути.
·: . : ::. : ::.. . .. : : .
·· · ·····
-170Ледената баня се отстранява и след 10 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 82. Към разтвор на съединението, получено в Пример 82С (целият добив) в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 45 μΙ диизопропилетиламин и 35.1 mg от съединението, получено в Пример 82А. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 60 % етер/дихлорметан като елуент, последвано от препаративна С1g HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на система с линеен градиент от 40 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получената сол на съединението, посочено в заглавието с трифлуороцетна киселина, се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат до получаване на 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.15, 20 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.52 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 83
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-ацетамидо-З-хлорфенил). Разтвор на 339 mg от съединението, получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 324 mg 4ацетамидо-3-хлоробензенсулфонилхлорид и 102 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разражда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез
- 171 хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 498 mg от продукта, TLC: Rf = 0.27 (20 % диетилетер в дихлорметан). HPLC: Rt = 16.20 min, (*H)-NMR (CDCI3): съответства на ci рук ι ypai а.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил, Е = 4-ацетамидо-Зхлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 474 mg от съединението, получено в Пример 83А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се 421 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
C. Съединение 83. Разтвор на 92 mg ot полученото в Пример 83В съединение в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 24 mg алилхлорформиат и 52 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с 0.5 N солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 106 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.38, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 84
Съединение XXII (А = трет. бутилоксикарбонил, D' = изобутил, Е = 3,4-дихлорфенил). Към разтвор на съединението, получено в ♦ · » · • · · · ··· · ···· • ♦ ··· ·«···· ··· · i ········.
·· ·· ·· · ·· ··· i
- 172 Пример 51D (220 mg, 0.61 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя
3,4-дихлорбензенсулфонилхлорид (300 mg, 1.22 mmol) след което се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.1 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан, органичните слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат, след което се концентрират при понижено налягане до получаване на 0.17 g суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография под умерено налягане при използване на разтворителна система от дихлорметан, след това на 0.5:99.5 метанол/дихлорметан, последвано от 1:99 метанол/дихлорметан. Получава се 103 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, (3:97 метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 19.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
' Пример 85
A. (3-Тетрахидрофурил)-метил-4-нитрофенил-карбонат. Към разтвор на 1.21 g р-нитрофенилхлорформиат в 20 ml дихлорметан при 0°С се прибавя последователно 0.51 g тетрахидро-3фуранметанол и 0.66 ml 4-метилморфолин. След разбъркване при стайна температура 2 часа сместа се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел, като се използва 0-50 % етилацетат/дихлорметан за елуент. Получава се 1.17 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бледо жълто твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 50 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 85. Към разтвор на 70 mg от съединението, получено в Пример 81В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 46.6 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран.
- 173 Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 120 mg суров продукт. Този остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 82 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, (20 % етилацетат/дихлорметан). HPLC: Rt = 17.08 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 86
Съединение 86. Разтвор на 42 mg от съединението, получено в
Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 41 mg от продукта от Пример 52А и 46 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат и се филтрира и концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на етилацетат като елуент. Получава се 43 mg от продукта. TLC: Rf = 0.44, (20 % етилацетат). HPLC: Rt = 13.14 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 87
А. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е - 4-ацетамидо, 3флуоро). Разтвор на 25 mg от съединението, получено в Пример 54 в 10 ml етилацетат при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути и се оставя да престои 12 часа, през което време реакционната смес се затопля до стайна температура. Получената смес се концентрира във вакуум и • · « · ··
- 174 се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 87. Порция от 0.045 mmol от съединението, получено в Пример 87Ά се обработва с 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя при 0°С 40 μΙ диизопропилетиламин и 6 μΙ ал илхлорформиат. Сместа се бърка в продължение на 12 часа през което време бавно се затопля до стайна температура. Получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна C-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуентна система. Получава се
11.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.20, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.6 min. (1H)-NMR (CDCI3):
i I съответства на структурата.
- . v
Пример 88
Съединение 88. Порция от 0.033 mmol от съединението, получено в Пример 87А се обработва с 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 26 μΙ триетиламин и 12 mg от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 12 часа. Получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент и след това чрез препаративна С-|з високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуентна система. Получава се 7.5 mg от
- 175 съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.30, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.38 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 89
Съединение 89. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 81В в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 8 mg п-пропилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Получава се 31 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.12 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства /
на структурата.
Пример 90
Съединение 90. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 83В в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 7 mg п-пропилхлорформиат и 15 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.47, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.41 min. (”'H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
! - 176 Пример 91
A. З-Ацетамидобензенсулфонова киселина. Разтвор на 1.48 g 3аминобензенсулфонова киселина в 1:1 тетрахидрафуран/вода се обработва при 0°С с 1.43 g натриев бикарбонат. След 5 min се приоавя на капки 1.30 g оцетен анхидрид и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура под атмосфера на азот в продължение на 14 часа. След това реакционната смес се пропуска през колона с йонообменна смола Амберлист 15 при използване на вода като елуент и се концентрира във вакуум. Получава се масло, което се третира с бензен и след азеотропно отстраняване на водата във вакуум се получава 1.8 g от съединението, посочено в заглавиета във вид на бели кристали. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. З-Ацетамидобензенсулфонова киселина, натриева сол.
Полученото в Пример 91А съединение във вода се обработва
I :
при 0°С с 8.5 ml 1N натриев хидроксид. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и се концентрира във вакуум до получаване на масло, което се обработва с бензен и водата се отстранява чрез азеотропна дестилация във вакуум. Получава се продукта във вид на червеникавокафяво твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. З-Ацетамидобензенсулфонилхлорид. Съединението, получено в Пример 91В в дихлорметан се обработва при 0°С с 4.5 g фосфорен пентахлорид под атмосфера на азот. Сместа се бърка 14 часа, екстрахира се с дихлорметан и се концентрира във вакуум, при което се получава 1.7 g от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво масло. TLC: Rf = 0.21 (1:1 толуен/диетилетер). (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, Е = 3-ацетамидофенил). Разтвор на 280 mg от съединението,
- 177 получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 252 mg от съединението, получено в Пример 91С и 105 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 60 часа, разражда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 156 mg от продукта. TLC: Rf = 0.14 (20 % диетилетер в дихлорметан). HPLC: Rt = 15.39 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
E. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 3-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 123 mg от съединението, ί ί получено в Пример 91А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум, Получава се 118 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
F. Съединение 91. Разтвор на 49 mg от полученото в Пример 91Е съединение в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 48 mg от съединението, получено в Пример 48А и 54 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, • · · ·
- 178 след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 42 mg от продукта. TLC: Rf = 0.32, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.27 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 92
Съединение 92. Към разтвор на 63.5 mg от съединението, получено в Пример 1 7В, диастереомер В, в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последавателно 52 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 43.3 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % натриев бикарбонат и с наситен ί
разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 70.7 mg суров продукт. Този остатък се пречиства чрез препаративна С-j з HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 43.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.29, 100 % етилацетат. HPLC: Rt = 13.24 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 93
А. М-Хидроксисукцинимидил-(В)-3-хидрокситетрахидрофурил карбонат. Съединението, посочено в заглавието се получава по начина описан в Пример 48А, при използване на 81 mg (R)-3хидрокситетрахидрофуран като изходно вещество. Получава се 56 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
! - 179 В. Съединение 93. Към разтвор на 43 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот 27 mg от съединението, получено в Пример 93А и 39 mg N ,Ν-диизопролилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 2 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.52, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.94 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 94 ί <
Съединение 94. Разтвор на 47 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан при стайна температура и под атмосфера на азот се обработва последователно с 28 mg от съединението, получено в Пример 93А и 39 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 40 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf - 0.38, (етилацетат). HPLC: Rt = 13.09 min. (^Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• · i - 180 Пример 95
Съединение 95. Към разтвор на 72.0 mg (0.189 mmol) от съединението, получено в Пример 51 D в дихлорметан (4 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 19.1 mg (0.227 mmol) и 2,3-дихлоротиофенсулфонилхлорид (57.1 mg, 0.227 mmol). След 14 часа получената реакционна смес разрежда се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 5 до12 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава со 49.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.62, 25 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rf = 17.3 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 96
A. (4-Ацетамидо)-фенилметил-4-нитрофенил-карбонат. Към разтвор на 242.8 mg р-нитрофенилхлорформиат в 5 ml ацетонитрил при 0°С се прибавя последователно 165.2 mg 4-ацетамидобензил алкохол и 0.13 ml 4-метилморфолин. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с 5 % разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 320 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.23, 50 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 96. Към разтвор на съединението, получено в Пример 40А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и 63 mg от съединението, получено в Пример 96А. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира < ♦ · ♦
- 181 във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване като елуент на 10 % метанол в дихлорметан и след това чрез С-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 50.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.43, 10 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 13.54 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 97
Съединение 97. Към разтвор на 60 mg от съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 54 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 48.9 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % : i натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 46.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.31, (20 % етилацетат/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.18 min. (*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 98
Съединение 98. Към разтвор на 61.0 mg от съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 49 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 44 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 5 % метанол/дихлорметан като • · · * · · · · · • ·
- 182 елуент. Получава се 61.0 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бял твърд продукт. TLC: Rf = 0.19, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 99
Съединение 99. Разтвор на 75 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 4-хлоробензенсулфонилхлорид взаимодейства по начина, описан в Пример 60. След разработване на сместа продуктът се пречиства чрез препаративна C-jq високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 24.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.3, 4 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.87 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 100
Съединение 100. Разтвор на 40 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 4-метоксибензенсулфонилхлорид взаимодейства по начина, описан в Пример 60. След разработване на сместа продуктът се пречиства чрез препаративна С-|3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 21.4 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.2, 4 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 14.85 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 01
Съединение 101. Съединението се получава от продукта, получен в Пример 128, чрез обработване с газообразен хлороводород и следващо взаимодействие със съединението, получено в Пример 48А, по начин аналогичен на описания в
- 183 1
Пример 132. След разработване на сместа порция от продукта се пречиства чрез препаративна С-^д високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 4.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.2, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.53 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 102
Съединение 102. Разтвор на 36 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg метил-хлорформиат и 22 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 30 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 27 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 30 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.49 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 103
Съединение 103. Разтвор на 29 mg от съединението, получено в Пример 81 В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 6 mg метилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с • · · 4
• 44«
4 ••44
- 184 наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 29 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.24, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.07 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 104
Съединение 104. Разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg метилхлорформиат и 21 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 24 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.23, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt - 15.41 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 05
А. N-Хидроксисукцинимидил металил карбонат. Към разтвор на
2.9 ml 1.93 М фосген в толуен се прибавя при температура -10°С 857 mg металилалкохол. Сместа се бърка в продължение на 2 часа при -10°С, при което се получава 1.9 М разтвор на съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващите реакции.
: : .* : :: . ; • : ’: : ··:.....
*· ·· ·· ·
- 185 В. Съединение 105. Разтвор на 39 mg от съединението, получено в Приме/ 40А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.05 ml от продукта от Пример 105А и 24 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, като за елуент се използва етилацетат. Получава се 18 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.67, етилацетат. HPLC: Rt = 14.97 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример106
Съединение 106, Разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 81 В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.04 ml от продукта от Пример 105А и с 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 19 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.24 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 186 Пример 107
Съединение 107. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.05 ml от продукта от Пример Ю5А и с 19 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 18 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.68 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
I
Пример 108
Съединение 108. Към разтвор на 62.5 mg от съединението, получено в Пример 124В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 49.6 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 50 % етилацетат/дихлорметан като елуент, последвано от пречистване на порция от суровата смес чрез препаративна С-|д високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA на порция от суровата смес. Получава се 4.2 mg от съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество.TLC: Rf =
- 187 - .
0.16, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.67 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 09
А. (в)-4-Метоксикарбонил-оксазолидин-2-он. Към разтвор на
4.88 g серинметилестер хидрохлорид в 25 ml вода се прибавя 6.94 g калиев карбонат. Сместа се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 19.5 ml фосген. След бъркане при 0°С в продължение на 3 часа водата се отстранява до получаване на бяло твърдо вещество, което се промива изобилно с дихлорметан. След това органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до получаване на 3.26 g от съединението, посочено в заглавието във вид на прозрачно масло. (1Н) NMR (D2O): δ = 3.82 (s, ЗН), 4.43 (.dd, 1 Η), 4.53 (dd, 1 Η), 4.67 (t, 1 Η), 6.29 (s, 1Η).
B. (5)-4-Хидроксиметил-оксазолидин-2-он. Към разтвор на 3.26 / ί д от съединението, получено в Пример 109А в 20 ml етанол се прибавя на малки порции 0.85 g натриев борхидрид при температура 0°С. Ледената баня се отстранява и след още 3 часа към сместа се прибавя 20 ml 2.0 N HCI, след което реакционната смес се концентрира до получаване на масло. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Получава се 2.50 g от съединението, посочено в заглавието.(1 Н) NMR (CDCI3): δ =
2.48 (s, ЗН), 3.69 (dd, 1Н), 4.08 (m, 1Н), 4.31 (t, 1 Н), 4.57 (t, 1Н).
C. 4-Нитрофенил-((в)-4-оксазолидин-2-онил)-метил карбонат. Към разтвор на 1.04 g р-нитрофенилхлорформиат в 20 ml дихлорметан се прибавя при температура 0°С последователно 0.5 g от съединението, получено в Пример 109В и 0.6 ml 4метилморфолин. Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура и след това се концентрира във • · * · · ·
- 188 вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане, като се използва 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 0.57 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.10, 50 % етилацетат/хексан.
D. Съединение 109. Към разтвор на 60 niy υι съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 51.1 mg от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml ацетонитрил. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 60.4 mg от съединението, посочено в заглавието.TLC: Rf = 0.38, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.11 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 110
I
Съединение 110. Към разтвор на 60 mg от съединението, ’ . ν’ получено в Пример 40А в 1 ml ацетонитрил се прибавя последователно 51 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 46.8 mg от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml ацетонитрил. Сместа се бърка 48 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 10 % метанол/дихлорметан като елуент, последвано от пречистване чрез препаративна С-|θ високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 16 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.28, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 189 Пример 111
Съединение 111. Към разтвор на 0.067 mmol от съединението, получено в Пример 114D в 5 ml тетрахидрофуран се прибавя 20 μΙ диизопропилетиламин и след това на капки се прибавя разтвор на съединението, получено в Пример 82А в 5 ml тетрахидрофуран в продължение на 1 час. Сместа се бърка 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 21.8 mg от съединението, посочено в заглавието.TLC: Rf = 0.45, 5 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 112
A. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = З-сулфонамидофенил). Към разтвор на 96.6 mg (0.287 mmol) от съединението, получено в Пример ЗЙА в дихлорметан (4 ml) се * - 'V прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат (36.2 mg, 0.431 mmol) и 86.9 mg (1.08 mmol) m-бензендисулфонилхлорид.. След бъркане при стайна температура в продължение на 1 час се прибавя 30 % амониев хидроксид (10 ml ). След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 0 % до 10 % метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 49.3 mg от продукта посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = З-сулфонамидофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 49.3 mg (0.089 mmol) от съединението, получено в Пример 11 2А в 10 ml етилацетат при -20° . · · · , ‘ · · · ··· . * ··♦··· ··· · • ····♦
- .190 C се обработва c безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след още 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 53.1 mg от продукта, посочен в за!лавието като хидрохлоридна сол. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата. /
С. Съединение 112. Към разтвор на 53.1 mg от съединението, получено в Пример 112В (0.089 mmol) в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура 0.031 ml (0.177 mmol) диизопропилетиламин и 24.3 mg (0.106 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна ί
хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % до 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се
10.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.3 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 113
А. 3-фурансулфонилхлорид. Към разтвор на 428 mg (2.909 mmol) от 3-бромфуран в безводен тетрахидрофуран в стъклен съд, сушен на пламък под атмосфера от азот се прибавя при -78°С 2.0 ml п-бутиллитий (3.2 mmol, 1.6 моларен разтвор в хексан). След 45 минути полученият разтвор се прибавя чрез канула към разтвор на сулфурилхлорид в диетилетер с температура 20°С (5 ml и 2 ml за проплакване). След 1 час реакцията се прекратява с 0.5 N солна киселина и реакционната смес се екстрахира с диетилетер. Етерните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев i - 191 хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Получава се 158 mg от съединението, посочено в заглавието. ('*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXii (А = грет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3-фурил). Към разтвор на 289.7 mg (0.861 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (8 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), твърд натриев бикарбонат 108 mg (1.292 mmol) и 157.8 mg (1.08 mmol) от продукта, получен в Пример 113А. След бъркане в продължение на 1 час се прибавя 30 % амониев хидроксид (10 ml ). След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 1 % до 15 % етилацетат/дихло^метан като елуент.
С. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = 3-фурил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 217.3 mg (0.581 mmol) от съединението, получено в Пример 113В в 15 ml етилацетат при -20° С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след още 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 228 mg от продукта, посочен в заглавието като хидрохлоридна сол. TLC: Rf = 0.52 10 % метанол/дихлорметан.
С. Съединение 113. Към разтвор на 65.3 mg от съединението, получено в Пример 113С (0.162 mmol) в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.056 ml (0.324 mmol) диизопропилетиламин и 44.6 mg (0.194 mmol) от съединението, получено в Пример 48А, Сместа се « · ·
- 192 бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със Силикагел при ниско налягане и при използване на 3 % до 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 10.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.6, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.9 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 11 4
A. Аминометилциклопентан. Към разтвор на L1AIH4 (38 д, 1.0 mol) в диетилетер (2 I) се прибавя циклопентанкарбонитрил (73.2 д, 0.77 mol), като разтвор в 250 ml етер. Разтворът се бърка в продължение на една нощ при стайна температура и след това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на органичния слой към 3 I наситен разтвор на калиев, натриев тартарат. Ам^нът се екстрахира с 3 I етер, суши се над безводен К2СО3 и се концентрира чрез дестилация до приблизително 400 ml общ обем. Суровият продукт се пречиства чрез дестилация, при което се получава 58.2 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло. ('HJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, А’ = Н). Към съединението, получено в Пример 114А (20 д, 0.2 mol) се прибавя съединение XX (А = Вос) (5.84 д) и сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира чрез дестилация при понижено налягане. Остатъкът се обработва с хексан и твърдото вещество се отделя чрез вакуум филтруване и се промива с хексан до получаване на 7.08 g бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.59, (1:10:90 концентриран
-193МЩОН/метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = цикло- пентилметил, Е = 4-флуорфенил) Към разтвор на съединението, получено в Пример 114В (200 mg, 0.55 mmol) таи (10 ml) се прибавя 4-флуоробензенсулфонилхлорид (210 mg, 1.1 mmol) последвано от наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). След бъркане в продължение на една нощ при стайна температура получената смес се разрежда с 100 ml дихлорметан, органичният слой се отделя и се суши над безводен магнезиев сулфат се и се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.33 g суров продукт. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, при използване на дихлорметан, последвано от следната система от разтворители: 0.5:99.5 метанол/дихлорметан, 1:99 метанол/дихлорметан, Ьо получаване на 120 mg (42 % добив) от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48 (3:97 метанол/дихлорметан); HPLC: Rt = 18.22 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил; Е = 4флуорофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 266 mg от съединението, получено в Пример 114С в етилацетат се обработва при -20° С с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през сместа в продължение на 15 минути се пропуска азот и разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 224 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
E. Съединение 114. Към разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 114D в дихлорметан се прибавя последова-
- 194 телно при стайна температура под атмосфера на азот 9 mg алилхлорформиат и 19 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магназ^е^· сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 34 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.21 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 115
Съединение 115. Разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 114В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg етилхлорформиат и 19 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 35 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.32, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата,
Пример 116
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-хлорофенил). Полученото в Пример 114В съединение (252 mg) взаимодейства с 4-хлоробензенсулфонилхлорид (175 mg) по начина, описан в Пример 166А. След разработване и пречистване чрез хроматография със силикагел, при използване на етилацетат/дихлорметан като елуент се получава продукта посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 195 -
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил; Е = 4хлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 320 mg от съединението, получено в Пример 116А в 20 ml етилацетат се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 5 минути. През реикцииннаIа смес се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава продукта, посочен в заглавието като бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 116. Към разтвор на 63.4 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 54 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 39.9 mg от съединението, получено в Пример 48А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 0.62 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.71, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.88 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 11 7
Съединение 117, Към разтвор на 66.1 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙдиизопропилетиламин и 19.3 μΙ алилхлорформиат. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с 50 ml етилацетат и се промива с 1.0 N HCI, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в хексан
4 4 4 •4 •· · 4 •· •· • · ·
-196като елуент. Получава се 69.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан. HPLC: Rt = 17.83 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 118
Съединение 118. Към ра^твир на 65.3 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 55 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 49.2 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 40 % етилацетат в дихлорметан като елуент и след това с препаративна С-| 3 HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 80 % CH3CN/H2O. Получава се 70.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.2'7, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC'. Rt = 14.85 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 119
Съединение 119. Разтвор на 26 mg от съединението, получено в Пример 81В в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 6 mg етилхлорформиат и 15 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 26 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.19, 5 % * * » ♦ * ·
- 197 диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.50 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 120
Съединение 120. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обрабиΊΒά при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 8 mg етилхлорформиат и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел при използване на етилацетат като елуент. Получава се 25 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.60, (етилацетат). HPLC: Rt = 13.86 min. (iHJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 121
Съединение 121. Разтвор на 26 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 7 mg етилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 22 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 %
- 198 диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.95 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 122
Съединение 122. Разтвор на 27 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайни 1вмнература и под атмосфера на азот последователно с 8 mg алилхлорформиат и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 23 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.33, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 123
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-диметоксифенил). Към разтвор на 401 mg (1.192 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (12 ml) се прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), твърд натриев бикарбонат 130 mg (1.549 mmol) и 33.8 mg (1.43 mmol) 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 5 % до 25 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получават се 440.1 mg от • « • *
- 199 продукта посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.72, 20 % етилацетат/дихлорметан.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = 3,4диметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 440 mg (0.82 ιιιιΓιϋΐ) ντ съединението, получено в Пример 123А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получават 610 mg от продукта, посочен в заглавието като хидрохлоридна сол. TLC: Rf = 0.44, 10 % метанол/дихлорметан.
C. Съединение 123. Към разтвор на 38.9 mg от съединението, получено в Пример 123В (0.170 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.049 ml (0.283 mmol) диизопропилетиламин и 66.9 mg (169.6 mmol) от съединението, получено в Пример) 48А. Сместа чт се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на градиентна система от 10 % до 25 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 57.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.39, 25 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.3 min. (1 H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 124
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-дифлуорофенил). Към разтвор на 332.7 mg (0.989 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (12 ml) се • » • t ♦ « • *
- 200 прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), твърд натриев бикарбонат 125 mg (1.483 mmol) и 231 mg (1.088 mmol) 3,4-дифлуоробензенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 5 % до 25 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 313.6 mg от продукта посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е = 3,4дифлуорофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 312.6 mg (0.610 mmol) от съединението, получено в Пример 124А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 280 mg от продукта, посочен в заглавието като бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % метанол/дихлорметан.
C. Съединение 124. Към разтвор на 64.7 mg от съединението, получено в Пример 124В (0.144 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.050 ml (0.288 mmol) диизопропилетиламин и 39.6 mg (172.9 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на градиентна система от 5 % до 20 % диетилетер в
- 201дихлорметан като елуент. Получава се 44 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.54, 25 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.4 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 125
Съединение 125. Това съединение се получава от съединението получено в Пример 146В по начин, аналогичен на описания в Пример 88. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта чрез препаративна С13 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получават 10.5 ml съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.4, 4 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.06 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 126
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = метил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (1.7 mmol) в етанол (20 ml) се прибавя газообразен метиламин при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се бърка в продължение на една нощ след което се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.47 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване, TLC; Rf = 0.19, 1:10:90 ИЩОН/метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 126. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (90 mg, 1.1 mmol), последвано от прибавяне на 3,4-дихлоробензенсулфонилхлорид (0.25 д, 1.0 mmol). Сместа се • · · · ··· · ···· • « · · « · ·*·· * ··· · ······· · · • · ·· ·· · ·· · ··
- 202 бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 210 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветна пяна. TLC: Rf = 0.42, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.2 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 127
Съединение 127. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (100 mg, 1.0 mmol), последвано от прибавяне на 4флуоробензенсулфонилхпорид (0.20 д, 1.0 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 104 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.36, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 128
Съединение 128. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев • « · · · ♦ · • « 4 4 « ····<· ··«···« · « · 4 « 44 4 4 4**4
- 203 бикарбонат (90 mg, 1.0 mmol), последвано от прибавяне на ацетамидобензенсулфонилхлорид (0.24 д, 1.02 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, м?мцеН1рира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етилацетат/дихлорметан, последвано от 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получават се 244 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.13, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
13.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 129
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = (2тетрахидрофурил)-метил, А‘ = Н). Към разтвор на съединение XX (3.3 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя тетрахидрофурфуриламин ' . S3 (1.03 ml, 10 mmol). Сместа се загрява до 85°С и се бърка в продължение на една нощ. Разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 1.29 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.52, 1:10:90 МНдОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 129. Към разтвор на продукта от Пример129А (200 mg, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4флуоробензенсулфонилхлорид (320 mg, 1.6 mmol), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хромато- *f ·«·· ·· · ·· ···· • · · · · · · · · • · · · ··· · ···· • · · · · ··«··· · · · · ······· · · • * ·· »« · · · ···
- 204 - _ графия при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан, последвано от 10:90 етер/дихлорметан. Получават се 130 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещесгьи. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
16.37 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 130
А. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = (изобутенил), А' = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (2.5 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя разтор на
2-метилалиламин хидрохлорид (1.34 д, 12.5 mmol) и КОН (0.70 д,
12.5 mmol) в етанол (20 ml). Сместа се бърка при стайна температура 30 минути. Разтворите се обединяват, загряват се до 85°С в продължение на 24 часа. След това разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.82 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.45, 1:10:90 концентриран ИЩОН/метанол/дихлорметан.
В. Съединение 130. Към разтвор на продукта от Пример130А (0.20 д, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след това твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и тогава се прибавя р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.35 д, 1.78 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните вещества се екстрахират с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан. Получават се 180 mg от съединението, • · · ··· · · · ··· ···· ····· • · · · · ······ ··· * ······· · · «· ·· ·· · ···*·
- 205 посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.82 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 131
Съединение i31. Кьм разтвор на продукта от Пример 130А (200 mg, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонил хлорид (410 mg, 1.76 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 30:70 етилацетат/дихлормеГан. Получават се 140 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.19, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 32
А. Съединение XXII (А = Н, D’ = (2-тетрахидрофурил)-метил, Е = 4-флуорофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 129В (30 mg, 0.057 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 16 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.60 (1:10:90 1\1Н4ОН/метанол/дихлорметан).
• *
- 206 В. Съединение 132. Към разтвор на полученото в Пример 132А съединение (16 mg) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (20 mg, 0.09 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използвана на система от разтворители 20:80 етилацетат/дихлорметан. Получава се 7.4 mg от продукта. TLC: Rf = 0.37, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.19 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 33
A. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = (2тетрахидрофурил)-метил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 129А (200 mg, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (380 mg, 1.6 mmol) , след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, 10:90 етилацетат/дихлорметан, последвано от 30:70 етилацетат/дихлорметан. Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.13, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = (2-тетрахидрофурил)-метил, Е = 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на
- 207 съединението, получено в Пример 133А (120 mg, 0.22 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (2 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.50, 1:10:90 Ν Η 4О Н/м етан ол/дихлорм етан.
С. Съединение 133. Към разтвор на полученото в Пример 133А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml,
1.4 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (73 mg, 0.32 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан ! !
и накрая 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 87.8 mg от продукта. TLC: Rf = 0.09, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.53 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 134
A. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутенил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 131 (40 mg, 0.075 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (2 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.38 1:10:90 NH4O Н/м етанол/дихлорметан.
B. Съединение 134. Към разтвор на полученото в Пример 134А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, ·· · · 4 · ·· · • · · · ♦ · • · · · · · · • · · · · ··«··
4 « · · 4 4
- 208 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (26 mg, 0.11 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан и накрая 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 10.1 mg от продукта. TLC: Rf = 0.11, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.86 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 35
A. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутенил, Е = 4-флуорофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 13ОВ (50 mg, 0.10 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ пр‘и стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.48, 1:10:90 ИНдОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 135. Към разтвор на полученото в Пример 135А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (35 mg, 0.15 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 20:80 етилацетат в дихлорметан. Получава се 12 mg от продукта. TLC: Rf = 0.34, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.64 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• « * » « *
- 209 Пример 136
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D’ = 2фурфурил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (2.5 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя фурфуриламин (0.67 ml, 7.5 mmol) и сместа се загрява при 85°С в продължение на 24 часа. След това разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.80 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.38, 1:10:90 концентриран NH4OH/M етанол/дихлорметан.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = 2-фурил, Е = 4-флуорофенил). Към разтвор на продукта от Пример136А (0.20 д, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след това твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и тогава се прибавя р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.32 д, 1.6 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните вещества се екстрахират с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан. Получават се 86.1 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
16.5 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = Н, D’ = 2-фурил, Е = 4-флуорфенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 136В (16 mg, 0.031 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира
- 210 при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.48, 1:10:90 МЩОН/метанол/дихлорметан.
D. Съединение 136. Към разтвор на полученото в Пример 136С съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (11 mg, 0.05 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 20:80 етилацетат в дихлорметан. Получава се 4.9 mg от продукта. TLC: Rf = 0.28, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.57 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 137
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D' = 2-фурил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на продукта от Пример 136В (0.20 д, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (390 mg, 1.7 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 10:90 етилацетат/дихлорметан и накрая 30:70 етилацетат/дихлорметан. Получават се 100 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
- 211 вещество. TLC: Rf = 0.19, 3:97 метанол/дихлорметан. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = 2-фурил, Е = 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 137А (Зи mg, и.054 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.37, 1:10:90 МЩОН/метанол/дихлорметан.
C. Съединение 137. Към разтвор на полученото в Пример 137А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (19 mg, 0.083 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в
I i продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено
- V налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане, при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се
8.5 mg от продукта. TLC: Rf = 0.11, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.69 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 138
Съединение 138. Разтвор на 75 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 3-хлорбензенсулфонилхлорид взаимодействат по начина, описан в Пример 60. След разработване и пречистване на сместа чрез препаративна Сι 3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 TFA * · · * ··· · ···· * · ··· ······ ·«« · ······· · · ·« · · ·· · ····*
- 212 се получава 29.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.3, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.83 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 39
Съединение 139. Към разтвор на 67.9 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 57 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 52.6 mg от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна дебелослойна хроматография със силикагел и при използване на 7 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 70.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.30, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.78 min. (^Н) NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 140
А. 3(8)-амино-2(зуп)-хидрокси-4-фенил-1 -хлоробутан формиатна сол. Към суспензия от 16.33 g 10 % паладий върху въглен (25 тегл. %) в метанол и тетрахидрофуран (400 ml, 1:1) се прибавя под атмосфера на азот 65.35 g 3(S)-N-(бензилоксикарбонил)-амино-1 хлоро-2(зуп)-хидрокси-4-фенилбутан (1 95.77 mmol) като разтвор в метанол и тетрахидрофуран (1.2 I). Към тази суспензия се прибавя 540 ml мравчена киселина. След 15 часа реакционната смес се филтрира през диатомеева пръст и се концентрира до сухо. Полученото масло се диспергира в толуен и се подлага на изпаряване, след което се обработва последователно с диетилетер и дихлорметан до получаване на 47.64 g от продукта във вид на гранули с жълтеникавокафяв цвят. TLC: Rf = 0.17, 5 % оцетна кисел и на/етил ацетат.
* ’ · · « · · * « ··· ·«·«·· · 1 » 4 4 · · « « « ·» * » ·· · ··>..
- 213 - s
B. 3(в)-М-(3(8)-тетрахидрофурилоксикарбонил)-амино-1 -хлоро2(зуп)-хидрокси-4-фенилбутан. Към разтвор на съединението получено в Пример 140А (1.97 д, 7.95 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml ), след това твърд натриев бикарбонат (1.33 д, 17.9 mmol) и полученото в Пример 48А съединение (2.0 д, 8.7 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира из етилацетат/хексан до получаване на 1.01 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
C. Съединение XX (А = З(в)-тетрахидрофурилоксикарбонил). Към разтвор на съединението от Пример 140В (1.0 д, 3.2 mmol) в абсолютен етанол (15 ml) се прибавя твърда калиева основа (0.21 д, 3.8 mmol). Сместа се бърка при стайна температура 1 час. Полученият разтвор се филтрира през слой от Целит и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с етер (100 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Получават се 0.88 g от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо бяло вещество. TLC: Rf = 0.49, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
D. Съединение XXI (А = (З)-З-тетрахидрофурилоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, А’ = Н). Съединението, получено в Пример 140С (0.88 д, 3.2 mol) се прибавя към съединението от Пример 114А (5.0 д, 50.4 mmol) и се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира чрез дестилация при ·· ···· ·· · ·· ···· • · · ··· ··· • · · · ··· · ···· • · · · · ······ ··· · ······· · · • · · · β · · · · · · ·
- 214 понижено налягане. Остатъкът се обработва с хексан и отделеното твърдо вещество се отделя чрез вакуум филтриране, и се промива с хексан. Получава се 0.93 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 1:10:90 концентриран ИНдОИ/метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Е. Съединение 140. Към разтвор на съединението получено в Пример 140D (0.93 д, 2.47 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml ), след това твърд натриев бикарбонат (0.42 д, 4.94 mmol) и 4-метоксибензенсулфонил хлорид (0.61 д, 2.96 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при обикновено налягане, като се използва елуентна[ система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан, до получаване на 1.28 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.26, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.66 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 1 41
А. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 71.3 mg от съединението,получено в Пример 166А в етилацетат (25 ml) при 0° се обработва с безводен газообразен HCI в продължение на 10 минути и се оставя да стои 12 часа, през което време температурата се повишава до стайна. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и полученото бяло вещество се използва без пречистване в следващата реакция.
- 215 В. Съединение 141. Съединението, получено в Пример 141А (0.134 mmol) взаимодейства с алил хлорформиат по начина описан в Пример 87В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й полученият остатък се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, като се използва 5 % метанол/дихлорметан за елуент и след това чрез препаративна С-|g високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 TEA. Получава се 21.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.45, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.96 min.
Пример 142
Съединение 142. Към разтвор на 4.0 g от съединението, получено в Пример 141А в 45 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 1.96 ml диизопропилетиламин и разтвор на 2.68 g от съединението, получено в Пример 82А в 45 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се обработва с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % до 40 % етилацетат в хексан като елуент. Получава се 3.69 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.41, 50 % етилацетат/дихлорметан.
Пример 1 43
Съединение 143. Разтвор на 3.69 g от съединението, получено в
Пример 142 в 100 ml етилетер се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. През
- 216 реакционната смес се пропуска азот, след което сместа се филтрира. Твърдото вещество се обработва с метанол и разтворът се концентрира до получаване на 3.71 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.62, 90:10:1 дихлорметан/метанол/АсОН. HPLC: Rt = 13.87 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 1 44.
Съединение 144. Не е посочен конкретен начин на получаване. Пример 1 45
А. Съединение XXII (А - трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 2-(5-изоксазол-3-ил)тиофен). Към разтвор на 342.5 mg (1.02 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (8 ml) се прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), твърд натриев бикарбонат 257 mg (3.1 mmol) и
254.2 mg (1.02 mmol) 5-(изоксазол-3-ил)-тиофенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 5 % до 25 % етилацетат/дихлорметан като елуент. След прекристализация из етер/дихлорметан се получават 228.6 mg от продукта посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = Н, D' - изобутил; Е = 2-(5-изоксазол-
3-ил)тиофен, хидрохлоридна сол). Разтвор на 228.6 mg (0.416 mmol) от съединението, получено в Пример 145А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 223.6 mg от продукта.
- 217 посочен в заглавието като HCI сол. TLC: Rf = 0.48, 10 % метанол/дихлорметан.
С. Съединение 145. Към разтвор на 78.5 mg от съединението, получено в Пример 145В (0.162 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.07 ml (0.408 mmol) диизопропилетиламин и 55.6 mg (0.243 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 48.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.36, 25 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.2 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 146
А. Съединение XXI. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (300 mg, 0.83 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (580 mg, 2.48 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (4 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.14 д, 1.67 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 5:95 етилацетат/дихлорметан и накрая 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получават се 310 mg от съединението, посочено • *
- 218 в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.96 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 146А (210 mg, 0.38 mmol) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (15 ml). Сместа се бърка в продължение на един час при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 180 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.14, 1:10:90 ИНдОН/метанол/дихлорметан.
C. Съединение XXII. (А = алилоксикарбонил, D' = циклопентилметил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на полученото в Пример 146В съединение (100 mg, 0.20 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя алилхлорформиат (0.04 ml, 0.3 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 103 mg от продукта. TLC: Rf = 0.22, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.29 min. (^Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 47
Съединение 147. Към разтвор на съединението, получено в Пример 1 46В (80 mg, 0.16 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя
- 219 триетиламин (0,07 ml, 0.48 mmol), след което бавно в продължение на 3 часа се прибавя разтвор на съединението, получено в Пример 82А (53 mg, 0.19 mmol) в дихлорметан (3 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа.Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 2:98 метанол/дихлорметан. Получава се 71.7 mg от продукта. TLC: Rf = 0.06, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.61 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 148
A. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = фенил). Към разтвор на продукта от Пример114В (297 mg) в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 217 mg бензенсулфонилхлорид и 103 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получават се 426 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.32, 5 % диетилетер/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = фенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 400 mg от съединението, получено в Пример 148А в етилацетат при -20°С се обработва с безводен
газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 349 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
С. Съединение 148. Разтвор на 40 mg от съединението, получено в Пример 148В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 31 mg от съединението, получено в Пример 48А и 35 mg N,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 49
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 3-пиридил). Към разтвор на 153 mg (0.422 mmol) от продукта от Пример 114В в дихлорметан (4 ml ) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml ), 141.7 mg (1.69 mmol) твърд натриев бикарбонат и 156.1 mg (0.879 mmol) от съединението, получено в Пример 144А. След 14 часа полученият разтвор се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум.
- 221 Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография при използване на 20 % до 40 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получават се
64.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.24, 20 % етилацетат/дихлорметан.
В. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 3-пиридил, хидрохлоридна сол). Разтвор на
273.1 mg (0.572 mmol) от съединението, получено в Пример 149А в етилацетат (15 ml) при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Към разтвор на от получения остатък в дихлорметан (3 ml) при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.076 ml (0.437 mmol) диизопропилетиламин и 34.3 mg (0.150 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на линеен градиент от 20 % до 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получават се 11.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.15, 40 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.7 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 150
А. 1-Пиперидинсулфонилхлорид. Разтвор на 4 g сулфурилхлорид в ацетонитрил се обработва чрез прибавяне към него на капки от 861 mg пиперидин при стайна температура и под атмосфера на азот. След приключване на прибавянето, сместа се * 4 · · · · · « ···· • · 4 · · ·«»··· · » « · ··»···* « « • « * < · · · ·····
- 222 кипи под обратен хладник в продължение на 18 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на червено масло. TLC: Rf = 0.86, дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, Е = пиперидинил). Разтвор на 73 mg от продукта от Пример 39А в дихлорметан при стайна температура и под атмосфера на азот се обработва последователно с 121 mg от съединението, получено в Пример 150А и 84 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, полученият разтвор се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 70 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.21, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.40 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = пиперидинил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 70 mg от съединението, получено в Пример 150В в етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време температурата се повишава до 20°С. След това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на вискозно масло, което се използва директно в следващата реакция.
- 223 -
D. Съединение 150. Разтвор на продукта, получен в Пример 150С в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 50 mg от съединението, получено в Пример 48А и 56 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа и се разрежда с дихлорметан, след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 16 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, (0 % диетилетер/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.00 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 151
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-трифлуорметоксифенил). Към разтвор на 71 mg от продукта получен в Пример 114В в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 76 mg 4-трифлуорометоксибензенсулфонилхлорид и 25 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 92 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 %
• · • ·
- 224 диетилетер/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4трифлуорметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 92 mg от съединението, получено в Пример 151А в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 83 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 151. Разтвор на 22 mg от съединението, получено в Пример 1 51 В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 15 mg от съединението, получено в Пример 48А и 16 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 60 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 23 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.44, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.99 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 152
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-трифлуорметоксифенил). Към разтвор на 97 mg от продукта получен в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и
- 225 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя последователно при стайна температура и под атмосфера на азот 113 mg 4-трифлуорометоксибензенсулфонилхлорид и 36 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 18.54 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 4трифлуорметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 100 mg от съединението, получено в Пример 152А в етийацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 89 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 152. Разтвор на 41 mg от съединението, получено в Пример 152В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 48А и 32 mg Ν,Νдиизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, ί i i * « · . 4 * t 4 « 4 « · '4 i I i. <i * » · · 14 «· i 4 » *4
- 226 филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.08, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.52 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 53
A. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на продукта от Пример 39А (600 mg, 1.77 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (0.55 д, 2.66 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.30 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът-се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при нормално налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 630 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 153А ( 0.63 д, 1.24 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) солна киселина в етилацетат (5 ml). Сместа се бърка в продължение на 6 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване
- 227 на 0.59 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.12, 3:97 метанол/дихлорметан.
С. Съединение XXII. (А = (З-пиридил)-метилоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на полученото в Пример 153В съединение (100 mg, 0.23 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя бавно в продължение на повече от 3 часа съединението от Пример 82А (75 mg, 0.27 mmol) във вид на разтвор в дихлорметан (5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните извлеци се концентрират при понижено налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол в дихлорметан. Получава се 49.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.18 min. (^Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 54
Съединение 154. Към разтвор на полученото в Пример 153В съединение (100 mg, 0.20 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.25 ml, 1.8 mmol) и след това се прибавя алилхлороформиат (0.1 ml, 0.94 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан. Получава се 94 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.71, 3:97 метанол/дихлорметан.
- 228 HPLC: Rt = 16.12 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 55
A. М-хидроксисукцинимидил-1-метоксипропан-3-карбонат. Към разтвор на 355 mg 2-метилен-1,3-пропандиол в ацетонитрил (30 ml) се прибавя при стайна температура последователно 65 mg натриев хидрид и 0.25 ml йодметан. Сместа се бърка в продължение на 12 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с 15 ml ацетонитрил и се третира последователно при стайна температура и под атмосфера на азот с 1.3 g Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат и с
1.6 ml триетиламин. След разбъркване в продължение на 14 часа реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на етилацетат като елуент. Получава се 95 mg от съединението, посочено в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 155. Разтвор на 0.056 mmol от полученото в Пример 40А съединение взаимодейства със съединението, получено в Пример 155А по начина, описан в Пример 132. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й се получава остатък, който се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 7 % метанол/дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна високоефективна течна хроматография - С-jg с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 3.7 mg от
- 229 съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.45, 7 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.78 min.
Пример 156
A. 1-Ацетилиндолин-5-сулфонилхлорид. Порция от 1.02 g от 1ацетилиндолин се обработва с 2 ml хлорсулфонова киселина при температура 0°С.Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа и след това се обработва с начукан лед, филтрира се и се суши до получаване на 1.3 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва директно, без допълнително пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.18, 50 % етилацетат/хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 5-(М-ацетил)-индолин). Към разтвор на 60 mg от съединението, получено в Пример 114В в 15 ml дихлорметан се прибавя (5 ml) наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 50.0 mg твърд натриев бикарбонат и 60 mg от съединението, получено в Пример 156А. След 4 часа получената реакционна смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на желания продукт, който се използва директно в следващата реакция. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение 156. Разтвор на 37 mg от полученото в Пример 156В съединение в етилацетат (15 ml) при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути, след което се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. Този суров материал след това взаимодейства с алилхлорформиат по начина, описан в Пример 87В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със • · · · · • · · · · • · * ·
- 230 силикагел при използване на 7 % метанол/дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна С-| 3-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 10.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.75, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt -
15.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 157
Съединение 157. Разтвор на 37 mg от полученото в Пример 156В съединение в етилацетат (15 ml) при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути, след което се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. Този суров материал след това взаимодейства със съединението, получено в Пример 48А по начина, описан в Пример 88. След концентриране на сместа във вакуум, остатъкът се пречиства чрез препаративна С13високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 17.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.6, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.68 min. ('lH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример158
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) (5.0 mmol) в етанол (20 ml) се прибавя циклохексилметиламин (3.25 ml, 2.83 mmol) и сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане до получаване на 1.49 g бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC:
- 231 Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = циклохексилметил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на съединениею, получено в Пример 158А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (0.66 д, 3,1 mmol) и след това наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.18 g твърд натриев бикарбонат. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя и се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 340 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC; Rf = 0.39, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXI (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 158В (0.34 д, 0.62 mmol) в етилацетат (10 ml) се прибавя 30 % (тегл.тегл.) солна киселина в етилацетат (5 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.3 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.12 (3:97 метанол/дихлорметан).
D. Съединение 158. Към разтвор на полученото в Пример 158С съединение (100 mg, 0.21 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя
- 232 съединението от Пример 48А (71 mg, 0.31 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получава се 84.9 mg от продукта посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.35 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 159
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е = 4-флуорофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 1 58А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-флуоробензенсулфонилхлорид (0.62 д, 3.2 mmol) и след това наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.18 g твърд натриев бикарбонат. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 280 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.47, 3:97 метанол/дихлорметан. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 233 -
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4флуорфенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 159А (0.28 д, 0.52 mmol) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (10 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.23 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.13 (3:97 метанол/дихлорметан). (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение 159. Към разтвор на полученото в Пример 159В съединение (100 mg, 0.21 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (73 mg, 0.32 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получава се 54 mg от продукта посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.46, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
16.48 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 160
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D‘ = циклохексилметил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 158А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-ацетамидобензен сулфонилхлорид (0.75 д, 3.2 mmol) и след това наситен воден разтвор на
- 234 натриев бикарбонат (3 ml) и 0.18 g твърд натриев бикарбонат. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан, последвано от 2:98 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 290 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към съединението, получено в Пример 160А (0.29 д, 0.51 mmol) се. прибавя 30 % (тегл./тегл,) от HCI в етилацетат (10 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.28 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.10 (3:97 метанол/дихлорметан).
C. Съединение 160. Към разтвор на полученото в Пример 160В съединение (100 mg, 0.20 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (67 mg, 0.30 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200 ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна • · • « ·· ·· :
- 235 хроматография при умерено налягане при използване като елуент на градиентна система от разтворителите дихлорметан, 10:90 етилацетат/дихлорметан и след това 20:80 етилацетат/дихлорметан. Получава се 56.8 mg от продукта посочен в заглавието във вид на Ряло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.65 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 161
A. 4-Морфолинсулфонилхлорид. Към разтвор на 4.6 g сулфурилхлорид в ацетонитрил се прибавя на капки при стайна температура и под атмосфера на азот 996 mg морфолин. След приключване на прибавянето сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 16 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на червено масло. TLC: Rf = 0.65 дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
VJ
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, Е = морфолинил). Разтвор на 98 mg от продукта от Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 270 mg от съединението, получено в Пример 161А и 122 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на дихлорметан като елуент и след това с препаративна високоефективна течна хроматография. Получават се 22 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на маслообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 20 %
- 236 диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.50 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (A = H, D' = изобутил, Е = морфолинил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 22 mg от съединението, получено в Пример 161В в етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава маслообразна полу-твърда маса, която се използва директно в следващата реакция.
D. Съединение 161. Разтвор на съединението, получено в
Пример 161С в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 16 mg от съединението, получено в Пример 48А и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часаь разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаратична високоефективна течна хроматография. Получава се 21 mg от съединението, посочено в заглавието като маслообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.22, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.01 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 162
Съединение 162. Разтвор на 30 mg от съединението, получена в Пример 166А се освобождава от защитната група с газообразен хлороводород и полученото съединение взаимодейства със съединението, получено в Пример 155А по начина, описан в Пример 155В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в
- 237 дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна С-|двисокоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 6.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.65, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.93 min.
Пример 163
Съединение 163. Порция от 120.3 mg от съединението, получено в Пример 153В взаимодейства със съединението, получено в Пример 82А по начина, описан в Пример 82В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна C-jgвисокоефективна течна хроматография с обърнати фази, при изпблзване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 100 % от CH3CN/H2O. Получават се 44.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.18, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.13 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 164
А. N-хидроксисукцинимидил-(2-фенил)етил карбонат. Разтвор на 306 mg фенетилалкохол и 535 mg Ν,Ν'-дисукцинимидил карбонат в ацетонитрил се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот с 810 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 60 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум, до получаване ·· · · · · ··· • · * · · · · · ··«· • · ··· «·*·«· « 4» · · ······« · · *· · · · · · ·····
- 238 на продукта във вид на жълто масло. TLC: Rf = 0.40 (5 % метанол в дихлорметан). (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение 164. Разтвор на 81 mg от съединението, получено в Пример 164А в дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към разтвор на 41 mg от съединението, получено в Пример 40А и 45 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 18 mg от продукта. TLC: Rf = 0.83 (5:10:85 амониев хидроксид/метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата..
Пример 165
Съединение 165. Разтвор на 36 mg от съединението, получено в Пример 51D в 4:1 дихлорметан/воден наситен разтвор на натриев бикарбонат се обработва последователно при стайна температура и под атмосфера на азот с 20 mg р-толуенсулфонил хлорид и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 3 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 38 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.15 5 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.27 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 239 Пример 166
A. Съединение XXII. (A = трет. бутоксикарбонил, D' = циклопентилметил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (1.8 д, 4.96 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-метоксилбензенсулфонилхлорид (2.10 д, 9.93 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.83 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан и накрая 2:98 метанол/дихлорметан. Получават се 1.49 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.37, 3:97 метанол/дихлорметан. (’'HJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4хидроксифенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 166А ( 1.11 д, 2.08 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя борен трибромид в дихлорметан (1.0 М, 10.4 ml). Сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се излива в 40 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с 250 ml дихлорметан и след това с 250 ml етилацетат. Обединеният органичен извлек се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан, 9:98 метанол/дихлорметан и накрая 1:5:95 • · «
- 240 концентриран амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получават се 0.38 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.18, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
С. Съединение 166. Към разтвор на полученото в Пример 166Ь съединение (300 mg, 0.69 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.12 ml, 8.6 mmol) и след това се прибавя бавно, в продължение на повече от 3 часа съединението, получено в Пример 82А (0.21 д, 0.77 mmol) във вид на разтвор в дихлорметан (5 ml ). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 250 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан слеД това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 2:98 метанол/дихлорметан. Получава се 110 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.69 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 67
Съединение 167. Към разтвор на 102 mg от продукта от Пример 51D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 65 mg р-нитробензенсулфонилхлорид и 51 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено • · · · · ···· • · · ······ ··· « • · · · · · •· · ···..
- 241 налягане и при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 124 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.36, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.15 min. (1pl)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 168
Съединение 168. Разтвор на 124 mg от съединението, получено в Пример 167 в етилацетат се обработва при стайна температура с 13 mg 10 % паладий върху въглен. Сместа се бърка в продължение на 14 часа под атмосфера на водород, филтрира се през слой от целит и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 82 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 20 % етер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.16 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 69
Съединение 169. Към разтвор на съединението, получено в Пример 166В (80 mg, 0.18 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това съединението, получено в Пример 48А (55 mg, 0.24 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 56 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо • · · * · * « · * · · • · • · · ♦ *
- 242 вещество. TLC: Rf = 0.24, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.29. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 70
A. Съединение XXII. (A = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-нитрофенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (250 mg, 0.69 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.12 д, 1.37 mmol) и 4-нитробензенсулфонилхлорид (200 mg, 0.9 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан Получават се 360 mg от съединението, посочено в заглавието във
V.
вид на оранжево твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = 4нитрофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 170А (360 mg, 0.66 mmol) се прибавя 10 % (тегл./тегл.) HCI в етилацетат (15 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 310 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на оранжево твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf =0.70, 1:10:90 ИЩОН/метанол/дихлорметан.
C. Съединение 170. Към разтвор на съединението, получено в Пример 170В (310 mg, 0.64 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml), след това твърд
- 243 натриев бикарбонат (0.11 g, 1.3 mmol) и след това съединението, получено в Пример 48А (0.18 д, 0.77 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 0.32 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.28, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 71
Съединение 171. Разтвор на полученото в Пример 170С съединение (0.19 д, 0.34 mmol) в етилацетат (10 ml) се обработва при стайна температура с 50 mg 10 % паладий върху въглен и се хидрогенира в продължение на 72 часа под слабо налягане от водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна разтворителна система от следните разтворители: дихлорметан, 1:99 метанол/дихлорметан, 3:97 метанол/дихлорметан и накрая 10:90 метанол/дихлорметан. Получават се 97 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 72
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 2,4-динитрофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 114В (500 mg, 1.38 mmol) в ·· · ·«· ··· • · · · · · · · ··«· • · ··· ·«_·«· 4 · « 4 «·····. · · · 4 ♦ «· · · · · · ·
- 244 дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това твърд натриев бикарбонат (0.23 д,
2.76 mmol) и 2,4-динитробензенсулфонилхлорид (440 mg, 1.65 mmol). Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 700 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на кафяво твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = 2,4динитрофенил, хидрохлоридна сол). Към съединението, получено в Пример 172А (700 mg, 1.18 mmol) се прибавя 10 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (20 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 590 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.55 (1:10:90 амониев хидро кс и д/метанол/дихлорметан).
C. Съединение 172. Към разтвор на полученото в Пример 172В съединение (590 mg, 1.11 mmol)) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това твърд натриев бикарбонат (0.19 д, 2.2 mmol) и съединението от Пример 48А (0.31 д, 1.3 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над
- 245 безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане при използване като елуент на градиентна система от разтворителите метанол и дихлорметан Получава се 0.59 g от продукта посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. HPLC: Rt = 16.36 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 73
Съединение 173. Разтвор на полученото в Пример 172С съединение (0.20 д, 0.33 mmol) в етилацетат (10 ml) се обработва при стайна температура с 50 mg 10 % паладий върху въглен и се хидрогенира в продължение на 72 часа под слабо налягане от водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна разтворителна сйстема от следните разтворители: дихлорметан, 1:99 метанол/дихлорметан, 3:97 метанол/дихлорметан и накрая 10:90 метанол/дихлорметан. Получават се 120.2 mg от съединението посочено в заглавието във вид на светло кафяво твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 74
А. 4-Бензилоксибензенсулфонил хлорид. Към 0.87 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя 1.61 g сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 2.00 g бензилфенилетер. След това реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на час и половина, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се ·< ··«· ·· · · · · · ·· ·· · «·· ··· • 4 · · ··« · ···· • · · · · ··«··· «·· · *«»···· · · «4 · · - · · ·····
- 246 пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 10 % етилацетат в хексан. Получава се 0.78 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % етилацетат в хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение 174. Към разтвор на 30 mg от продукта получен в Пример 51 D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя последователно при стайна температура и под атмосфера на азот 24 mg от съединението, получено в Пример 174А и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 14 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.43, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.01 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 175
Съединение 175. Разтвор на 11 mg от полученото в Пример 174В съединение в етилацетат се обработва при стайна температура с 2 mg 10 % паладий върху въглен. Сместа се бърка в продължение на 14 часа под атмосфера на водород, след което се пропуска през слой от целит, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане, при използване на 10 % метанол в дихлорметан като еулуент. Получават се 9 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.38, 10 % метанол в
- 247 дихлорметан. HPLC: Rt = 13.37 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 76
A. 1,3-Бензодиоксол-5-сулфонилхлорид. Към 3.50 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя
6.47 д сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 5.32 g 1,3-бензодиоксол. След това реакционната смес се загрява при 120°С в продължение на 45 минути, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 40 % дихлорметан в хексан. Получава се 2.70 g от съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество. TLC: Rf = 0.37, 40 % дихлорметан в хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутокси, D' = изобутил, Е = 3,4бензодиоксол). Разтвор на 49 mg от продукта от Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 45 mg от съединението, получено в Пример 176А и 28 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 71 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на восъкообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.65, 20 % • · · ·
- 248 диетилетер/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил, Е = 3,4бензодиоксол, хидрохлоридна сол). Разтвор на 71 mg от съединението, получено в Пример 176В в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород, чрез пропускането му в продължение на 20 минути през сместа, през което време температурата на сместа се повишава до 20°С. След това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Разтворителят се отстранява във вакуум и се получава 66 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващите реакции.
D. Съединение 176. Разтвор на 18 mg от съединението, получено в Пример 176С в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към 13 mg от съединението, получено в Пример 48А и 14 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 16 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като се използва 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 9 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.52 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 1 77
А. (4-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Към разтвор на 1.50 g р-нитрофенилхлорформиат в 30 ml дихлорметан при 0°С се прибавя последователно 0.77 ml 4-метоксибензил
- 249 алкохол и 0.82 ml 4-метилморфолин. След разбъркване в продължение на половин час при стайна температура получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се бледо жълт твърд остатък, който се обработва със смес от дихлорметан и хексан и след филтриране се получават 1.51 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
В. Съединение 177. Към разтвор на 96.7 mg от съединението, получено в Пример 141А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 90 μΙ диизопропилетиламин и 81.3 mg от съединението, получено в Пример 178А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 104.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.66 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 1 78
A. (3-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Продуктът се получава по начина, описан в Пример 177А, с тази разлика, че 3-метоксибензил алкохол взаимодейства с р-нитрофенилхлорформиат. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бледо жълт твърд продукт. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 178. Към разтвор на 97.8 mg от съединението, получено в Пример 1 41А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 91 μΙ диизопропилетиламин и 82.2 mg от : :, ......... ....
.... · · . .:
• .....
- 250 съединението, получено в Пример 178А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 25.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.75 mtn. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 1 79
A. (2-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Продуктът се получава по начина, описан в Пример 177А, с тази разлика, че
2-метоксибензил алкохол се използва за взаимодействието с рнитрофенилхлорформиат. Получава се съединението, посочено в заглавието, във вид на бледо жълт твърд продукт. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 179. Към разтвор на 97.8 mg от съединението, получено в Пример 141А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 99 μΙ диизопропилетиламин и 89.2 mg от съединението, получено в Пример 179А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 107.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.58 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
- 251 Пример 180
A. 2,3-Дихидробензофуран-5-сулфонилхлорид. Към 3.35 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя 6.18 g сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 4.69 g 2,3-дихидробензофуран. След това реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на 90 минути, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, охлажда се до 5°С и се държи при тази температура 16 часа. Получават се розови кристали, които се отделят чрез вакуумфилтриране, при което се получава 6.12 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.41, 10 % етилацетат в хексан. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 180. Разтвор на 32 mg от продукта от Пример 140D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 22 mg от съединението, получено в Пример 1 80А и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент.. Получават се 20 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.52, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.49 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• · · ·
- 252 Пример 1 81
А. Съединение 181. Към разтвор на продукта от Пример 140D (150 mg, 0.4 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml), твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и 4-цианобензенсулфонилхлорид (0.1 д, 0.48 mmol),. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан Получават се 0.19 g (86 % добив) от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.40, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.02 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 82
Съединение 182. Съединението се получава при взаимодействие на продукта, получен в Пример 114D и съединението, получено в Пример 48А по начина описан в Пример 88. След разработване на реакционната смес и причистването й чрез препаративна С-^3-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получават
32.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.25, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 83
Съединение 183. Съединението се получава при взаимодействие на продукта, получен в Пример 84 с газообразен хлороводород и след това със съединението, получено в Пример
- 253 48А по начина, описан в Пример 132. След разработване на реакционната смес и причистването й чрез кристализация из етилацетат се получават 33.0 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.71 min. ('Hj-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 84
A. (N-трет. бутоксикарбонил)-(Р)-3-пиролидинил-Мхидроксисукцинимидил карбонат. Към разтвор на 1.0 g (R)-3хидроксипиролидин в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя при стайна температура последователно 3.75 g ди-τρθτ. бутил дикарбонат и 1 ml 2N натриев хидроксид. Сместа се бърка в продължение на 1 час, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Полученият продукт взаимодейства с Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат по начина описан в Пример 155А. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта с дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на етилацетат като елуент се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. (‘*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 184. Разтвор на 350 mg от съединението, получено в Пример 166А се подлага на отцепване на защитната група чрез обработване с газообразен хлороводород и полученото съединение взаимодейства с продукта получен в Пример 184А по начина, описан в Пример 88. След концентриране на сместа във вакуум и разработване се получава остатък, който се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 7 % метанол в дихлорметан като елуент. Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.45, 5 %
- 254 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.97 min. ('IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 185
Съединение 185. Разтвор на 120 mg от съединението, получено в Пример 184В в етилацетат (25 ml) при 0°С се обработва с безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути и се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. След концентрация във вакуум се получава 110 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 10 % метанол/89% дихлорметан/1 % амониев хидроксид.. HPLC: Rt =
13.72 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 86
Съединение XXX ((syn, anti)-OH, A = карбобензилокси, R3 = (s)-ceK. бутил ,R3’ = H, D’ = бензил, A’ = трет. бутоксикарбонил). Разтвор на 1.37 g от съединението, получено в Пример 1В в 150 ml дихлорметан се обработва с 1.03 Cbz-lle, 523 mg НОВТ.НоО и 742 mg EDC. Сместа се бърка в продължение на 18 часа и се разрежда с 3 обема диетилетер, след което се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, 10 % разтвор на калиев бисулфат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на градиентна система от 1 % до
1.5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получават се 2.10 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло пянообразно вещество. TLC: Rf = 0.51, 5 % метанол/дихлорметан.
В. Съединение XXX ((syn, anti)-OH, A = карбобензилокси, R3 = (s)-ceK. бутил ,R3’ = H, D' = бензил, A' = H, хидрохлоридна сол). Разтвор на 650 mg от съединението, получено в Пример 12А в 12 ml етилацетат се охлажда в баня от лед и вода и се обработва с • ·
- 255 - I бавна струя от хлороводороден газ приблизително 6 минути при интензивно разбъркване. Сместа се запушва и се бърка още 10 минути, след което през нея се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути. При концентриране във вакуум се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. TLC: Rf = 0.18, 95:5:0.5 метанол/дихлорметан/ концентриран амониев хидроксид.
С. Съединение 186. Разтвор на 20 mg от съединението, получено в Пример 186В в 0.8 ml метиленхлорид се охлажда в баня с лед/метанол (приблизително до 15°С) и тогава се обработва с
13.8 μΙ DIEA и след това с 7.6 mg α-толуен сулфонилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 часа, през което време бавно се повишава температурата й до стайна температура. Сместа се концентрира до малък обем и се подлага на пречистване върху препаративна плоча с 0.5 mm дебелина при елуиране с 3.5 % метанол/дихлорметан. Ивицата, съдържаща желания диастереомер се изолира и се елуира с 8 % метанол/дихлорметан, до получаване на 4.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.42, 15 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.81 min. NMR (CDCI3): 0.78 (dd, 6H); 0.84 (m, 1H); 1.07 (m, 1H); 1.76- 1.86 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 3.14 (s, 2H); 3.94 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.01 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.90 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 5.97 (d, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.20 - 7.40 (m, 17H).
Пример 1 87
Съединение 187. 100 mg от съединението, получено в Пример 54А се обработва с 1 ml 90 % воден тетрахидрофуран и се оставя да стои в продължение на 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 10 ml сух дихлорметан и след това се прибавят последавателно 65 mg N-Cbz-L-изолевцин (0.235 mmol), 50 μΙ диизопропилетиламин (0.27 mmol), 30 mg бутанол (0.22 • · · ·
• · · · ♦ · • · • · · · • · · · ! - 256 - i mmol) и 42 mg 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.22 mmol). Сместа се бърка 3 часа и се разрежда с дихлорметан, промива се последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над Мспнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент до получаване на продукта, посочен в заглавието. Порция от този продукт се пречиства чрез препаративна Ciβ-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 36.0 mg от съединението, посочено в заглавието с чистота 99.0 %. TLC: Rf = 0.25, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.45 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
; I
Пример 188
Съединение 188. Разтвор на 51 mg от съединението, получено в Пример 187 в 15 ml метанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 10 mg 10 % паладиев хидроксид в продължение на 14 часа. След филтриране и концентриране във вакуум суровият продукт се обработва с 10 ml дихлорметан и след това с 0.203 ml диизопропилетиламин и 19,0 mg 2-хиноксалоил хлорид. Сместа се бърка 6 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Порция от продукта се пречиства чрез препаративна С-|θ-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се
2.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 6 • · · · • · • · · · ·· * · • · · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · · ·· • · · ·· · ! - 257 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.21 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 189
А. Съединение XXII (D’ = изобутил, А = Н, Е = 4ацетамидофенил, трифлуорацетатна сол). Към разтвор на 89.3 mg (0.167 mmol) от съединението, получено в Пример 39В в дихлорметан (1 ml) при 0° до 5°С се прибавя трифлуорометан сулфонова киселина (1 ml ). След разбъркване в продължение на половин час получената смес се концентрира във вакуум при което се получава жълта смола, която се използва без следващо пречистване.
В. Съединение 189. Разтвор на полученото в Пример 189А съединение (0.167 mmol) в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 44.2 mg (0.217 mmol) от N-Вос-а-аминоизобутанова киселина, 0.044 ml (0.251 mmbl) диизопропилетиламин, 27.1 mg (Ο.261 mmol) 1хидроксибензотриазол хидрат и 38.5 mg (0.201 mmol) 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, като се използва елуентна система с градиент от 10 % до 35 % от етилацетат/дихлорметан. Получават се 69.3 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 60 % етилацетат/дихлорметан, HPLC: Rt = 15.0 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
• · · · ! - 258 Пример 190
А. Съединение XXXI ( A = Н, R3 = метил, R3’= метил, D’ = изобутил, Е = 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на 60.1 mg от съединението, получено в Пример 189В в дихлорметан (1 ml) при 0° до 5°С се прибавя трифлуорометан сулфонова киселина (1 ml ). След разбъркване в продължение на 0.75 часа получената смес се концентрира във вакуум при което се получава бяло твърдо вещество, което се използва директно без пречистване в следващата реакция.
В. Съединение 190. Към разтвор на 37 mg от полученото в Пример 190А съединение (0.059 mmol) в дихлорметан (3 ml) се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 15.4 mg (0.089 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 17.8 mg (0.089 mmol) 1-(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Сместа се бърка в ί
продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез тънкослойна колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 32.5 mg от продукта, посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.65 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 191
A. (2S,3RS)-S-Amhho-1 -хлоро-2-хидрокси-4-фенилбутан. Разтвор на 2.24 g (6.71 mmol) от (1S, 2RS)-N-(1 -бензил-З-хлоро-2хидроксипропил)-бензилоксикарбониламин в 5 ml метанол се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към суспензия на 0.22 g (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в 60 ml * * * · ♦ ♦ · s r · » * · » < · », * · ·♦· · · ,4« « «· · ·«···· ··«• · · ·.
* ·· · ·· ·♦·
- 259 - i метанол и се хидрогенира в продължение на 24 часа под слабо налягане на водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на 1.34 g смес от диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.33, 10 % метанол/дихлорметан.
B. (28)-2-Бензилоксикарбониламино-М1 -((1 S, 2RS)-1 -бензил-3хлоро-2-хидроксипропил)-М4-тритилсукцинамид. Разтвор на 1.34 g (6.71 mmol) от получените в Пример 191А съединения в 60 ml дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 3.58 g (7.05 mmol) от Cbz-Nsтритил-аспарагин, 0.95 g (7.05 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 1.35 g (7.05 mmol) 1 -(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Сместа се бърка в продължение на 24 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване като елуент на 10 % етилацетат/дихлорметан. Получават се общо 3.08 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.75, 0.83, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. (2S)-2-Amhho-N’1 -((1 S, 2RS)-1 -бензил-З-хлоро-2-хидроксипропил)-М4-тритил сукцинимид. Разтвор на 2.80 g (4.06 mmol) от съединението, получено в Пример 191В в 5 ml метанол се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към суспензия на 0.28 g (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в 100 ml метанол и се хидрогенира в продължение на 24 часа под слабо налягане на водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до • · · · · · !- 260 - . I получаване на 2.26 g смес от диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.42, 10 % метанол/дихлорметан.
D. (2S)-2-((1S, 2Рв)-1-Бензил-3-хлоро-2-хидроксипропил)-М1((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритилсукцинамид. Разтвор на ' 2.26 g (4.06 mmol) от получените в Пример 191С съединения B b'u'ml дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 0.74 g (4.27 mmol) хиналдинова киселина, 0.58 g (4.27 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 0.82 g (4.27 mmol) 1-(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид. След 24 часа към сместа се прибавя 30 ml дихлорметан. Сместа се промива с вода, 5 % разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 % етилацетат/хексан и се филтрира през слой от силикагел. След отстраняване на разтворителите се / ί получават 2.30 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.53, 0.58, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
E. (2S)-2-((1S, 2RS)-1 -Бензил-2-хидрокси-3-йодопропил)-М1 ((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритил сукцинамид. Разтвор на 1.05 g (1.48 mmol) от съединенията, получени в Пример 191D и 0.36 g (2.37 mmol) натриев йодид в 15 ml метилетилкетон се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва в дихлорметан и се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 1.3 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.58, 0.65, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
I - 261 - ί
F. (2S)-2-((1S, 2 syn, апй)-3-(2-метилпропил)амино-1-бензил-2хидроксипропил)-^ -((хи но лин-2-карбонил)-ами но)-М4-тритил сукцинамид. Разтвор на 207.6 mg (0.26 mmol) от съединенията, получени в Пример 191Е и 0.5 ml (5.17 mmol) изобутиламин в 9 ml ацетони!рил се нагрява при кипене в затворен съд в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва в дихлорметан и се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 209.2 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
G. Съединение XIV ((syn, anti)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D’ = изобутил. Разтвор на 192.9 mg (0.26 mmol) от съединенията, получени в Пример 191F и 0.07 ml (0.388 mmol) диизопропилетиламин в 5 ml дихлорметан се обработва с 112.9 mg (0.517 mmol) дитрет. бутилдикарбонат. След 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с вода, 5 % разтвор на натриев бикарбонат, 0.5 N солна киселина, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 40 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 147.3 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.60, 0.67, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
H. Съединение 191. Разтвор на 147.3 mg (0.174 mmol) от съединенията, получени в Пример 191G в 2 ml дихлорметан се обработва с 2 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол в • · ··
I - 262 - ( дихлорметан. Към разтвор на полученото съединение в 2 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 67 mg (0.226 mmol) от смес на 4-ацетамидо-З-флуоробензен сулфонилхлорид и З-ацетамидо-4-флуоробензен сулфонилхлорид, След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и използване на 2 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 64 g смес от диастереомери и региоизомери, които след това се пречистват чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 18.9 mg смесени региоизомери, съдържащи^съединенията 191, във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 13.36 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 193
Съединение 193. Разтвор на 81.2 mg (0.096 mmol) на получените в Пример 9/192А диастереомери с нисък Rf показател в 3 ml дихлорметан се обработва с 3 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол в дихлорметан. Към разтвор на 20.6 mg (0.0431 mmol) от получения остатък в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 12.4 mg (0.053 mmol) от 4ацетамидобензен сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният • · · · * ···· • ···«·· ··· · • · · · · ·· · ····· ϊ - 263 - I органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 8.3 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 5 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 12.7 min. (1H)-NMR (CDCI3); съответства на структурата.
Пример 194
Съединение 194. Към разтвор на 13.0 mg (0.026 mmol) от продукта, получен в Пример 193 след отцепване на защитната трифлуороцетна киселина, в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 8.4 mg (0.033 mmol) от 5(изоксазол-3-ил)тиофен-2-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и ! ί водния)· слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 5.1 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.27, 5 % метанол в дихлорметан; HPLC, Rt =
14.4 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 195
А. Съединение XXII (А = (в)-З-тетрахидрофурил, D’ = циклопентилметил, А’ = трет. бутоксикарбонил). Към разтвор на 264 mg от съединението, получено в Пример 140D в 10 ml дихлорметан се прибавя 0.14 ml диизопропилетиламин и 175 mg ди-трет. бутил пирокарбонат. След разбъркване в продължение на 4 часа сместа се разрежда с 50 ml дихлорметан, промива се с 0.5 N HCI и с
- 264 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 364 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.58, 40 % етилацетат/дихлорметан.
B. Разтвор на 334 mg от съединението, получено в Пример 195А в 5 ml етанол се хидрогенира под водородно налягане 30 psi в присъствие на 80 mg платинов (IV) оксид в продължение на 24 часа. Сместа се филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получават се 268 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 40 % етилацетат/дихлорметан. (”'H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
C. Разтвор на 268 mg от сьедине.нието, получено в Пример
I
195В в 10 ml етилацетат се обработва с безводен газообразен HCI в продължение на 5 минути. Реакционната смес се продухва с азот и се концентрира във вакуум. Полученото бяло твърдо вещество се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 195. Към разтвор на 233 mg от суровия продукт, получен в Пример 195С в 10 ml дихлорметан се прибавя 2 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 149 mg 4метилоксибензен сулфонилхлорид. След 3 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с натриев бикарбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 0 % до 20 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 225 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат в
- 265 дихлорметан; HPLC, Rt = 15.65 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 196
A. (1 5,28)-М-(1-Изобутил-3-хлоро-2-хидроксипропил)-бензиликсикарбониламин. Към разтвор на N-Cbz-левцин хлорометйл кетон (2.0 д) в 20 ml метанол при температура 0°С се прибавя 1.0 д натриев борхидрид и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разпределя между 20 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид и 500 ml диетилетер. Органичната фракция се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел до получаване на 1.8 g бяло твърдо вещество.
B. (1 S)-1-1 (Б)(Карбобензилокси)амино-2-изобутилоксиран. Към разтвор на съединението, получено в Пример 196А (300 mg) в абсолютен етанол се прибавя 67 mg калиева основа на прах. Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура, филтрира се през диатомитова пръст и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в диетилетер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 230 mg безцветно масло, което се използва директно в следващата реакция.
C. (2R, 3S)-N3-Kap6o6 ензилокси- N1 -изобутил-1,3-диамино-2хидрокси-5-метилхексан. Порция от 230 mg от съединението, получено в Пример 196В се суспендира в 5 ml изобутиламин и сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на 179 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
• * · · · · • · · · · ·
i - 266 - '
D. Съединение I (A = трет. бутоксикарбонил, x = 0, D = изобутил, E = 4-метоксифенил, (з)-хидрокси). Като се следва начинът на работа, описан в Пример 81, разтвор на съединението, получено в Пример 196С (170 mg) в дихлорметан взаимодейства с 4-метоксибензенксулфоил хлорид (150 mg) в присъствие на воден разтвор на натриев бикарбонат. След разработване на сместа и хроматография със силикагел се получават 90 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество.
E. Съединение I (А = Н, х = 0, D = изобутил, Е = 4метоксифенил, (в)-хидрокси). Разтвор на съединението, получено в Пример 196D (90 mg) в етанол се обработва с 50 mg 10 % паладий върху въглен и сместа се бърка под атмосфера от водород. След приключване на реакцията сместа се филтрира и се концентрира във вакуум до получаване на 60 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващата реакция.
J ί
F. Съединение 196. Взаимодейстието на съединението, получено в Пример 196Е (60 mg) в дихлорметан със съединението, получено в Пример 48А (150 mg) се осъществява по начина, описан по-горе и след разработване с вода, сушене над магнезиев сулфат, филтриране и концентриране във вакуум, полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на метанол/дихлорметан като елуент, до получаване на 40 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 197
Измерени са константите на инхибиране (Kj) на съединенията, посочени в Таблица VII, срещу HIV-1 протеаза, като изследванията са направени по цитирания по-горе метод на Pennington et al.
Направени са също и измервания на противовирусната активност на съединенията в CCRM-CEM клетки по метода на Меек j - 267 - ' et al. В следващите Таблици VII и VIII стойностите на константите Kj и ICgQ са изразени в пМ.
В Таблица VIII за изразяване на обхвата на константата ICgg се използва следната класификация:
А: инхибира HIV репликацията в концентрации от 100 пМ или по-ниски.
В: инхибира HIV репликацията при концентрации в граници между 101 и 1,000 пМ.
С: инхибира HIV репликацията при концентрации в граници между 1,001 и 10,000 пМ.
D: инхибира HIV репликацията при концентрации в граници между 10,001 и 40,000 пМ.
ND: означава, че съединението не е изследвано i
• · · · • · · ·
t
ТАБЛИЦА VII
Съед. Kj. Съед. Kj. Съе; Ц. Kj
1 4.0 55 430 109 6.0
2 2.0 56 60 110 28
3 32 57 200
4 19 58 34 111 0.3
5 2.0 59 206 112 4.0
6 3.0 60 4.0 113 3.0
7 8.0 114 0.35
8 850 61 4.0 115 0.5
9 4.0 62 72 116 <0.1
10 4.0 63 7.0 117 0.26
64 3.0 118 <0.1
11 34 65 0.7 119 1.8
12 0.1 66 0.4 120 11
13 0.2 67 7,400
14 0.1 68 120 121 2.0
15 <0.1 69 42 122 1.2
16 <0.1 70 25 123 10
17 <0.1 124 1.1
18 <0.1 71 470 125 0.3
19 <0.1 72 4000 126 310
20 0.1 73 140 127 650
74 11 128 >5000
21 0.7 75 290 129 19
22 1.0 76 ND 130 14
23 1.5 77 ND
24 32,500 78 ND 131 60
25 3,000 79 ND 132 6.0
26 0.1 80 ND 133 24
27 8.0 134 8.4
28 17 81 2.3’ ! 135 2.7
' 29 17 82 1.5 136 18
30 61 83 ND 137 26
84 1.4 138 1.4
31 ND 85 4.0 139 1.2
32 2.5 86 5.0 140 <0.1
33 80 87 10
34 17 88 1.4 141 0.1
35 4.0 89 2.0 142 <0.1
36 19 90 93 143 <0.1
37 0.1 144 8.0
38 1.5 91 2.5 145 1.4
39 17 92 20 146 2.0
40 1,100 93 0.8 147 1.6
94 1.7 148 0.2
41 220 95 1.3 149 1.7
42 46 96 8.0 150 6.0
43 4,200 97 2.5
44 5.0 98 0.5 151 0.8
45 6.0 99 0.24 152 2.5
46 154 100 0.16 153 0.2
47 4.0 154 0.5
48 1.4 101 250 155 1.7
49 9.0 102 33 156 2.8
50 11 103 4.5 157 0.7
104 5.5 158 <0.1
51 ND 105 7.5 159 0.2
52 0.4 106 1.4 160 1.0
53 27 107 1.4
54 22 108 2.0 161 20
1 - 269 ТАБЛИЦА VII I (продължение)
Съед. К|. Съед. Kj. Съед. к
162 0.5
163 0.5
164 130
165 0.4
166 <0.1
167 0.45
168 0.6
169 <0.1
170 0.2
171 0.2
172 21
173 0.6
174 10
175 0.1
176 <0.1
177 <0.1
178 0.1
179 0.4
180 <0.1
181 0.3
182 0.2
183 0.1
184 5.0
185 3.5
186 140
187 0.3
188 11.5
189 5,500
190 ND /
191 33
192 67
193 400
194 350
195 0.2
196 ND
• ·
I
!
ТАБЛИЦА VIII
Съединение ICgg.
Съединение ICgg.
1 С 55 ND
2 В 56 ND
3 С 57 ND
4 С *8 ND
5 В 59 ND
6 В 60 C
7 D
8 ND 61 C
9 В 62 ND
10 В 63 C
11 ND 64 C
12 А 65 C
13 А 66 B
14 А 67 ND
15 А 68 ND
16 В 69 ND
17 В 70 ND
18 В
19 В 71 ND
20 А 72 ND
21 А 73 ND
22 В 74 ND
23 В 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
26 В 78 ND
27 С 79 ND
28 ND 80 ND
29 С
30 ND / 81 C
31 ND f 82 C
32 С 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 В 86 B
36 ND 87 C
37 В 88 B
38 C 89 c
39 C 90 ND
40 ND
91 B
41 ND 92 ND
42 ND 93 B
43 ND 94 B
44 B 95 c
45 C 96' ND
46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
49 c 100 A
50 c
101 ND
51 c 102 ND
52 B 103 C
53 ND 104 C
54 C 105 ND
106 C
107 C
108 C
• · « ·
- 271 ТАБЛИЦА VIII (продължение)
Съединение •сро
109 В
110 ND
111 С
112 8
113 В
114 В
115 В
116 А
117 С
118 В
119 С
120 ND
121 С
122 С
123 ND
124 D
125 В
126 ND
127 ND
128 ND
129 ND
130 ND
131 ND
132 ND
133 ND
134 ND
135 C
136 ND
137 I ND
138' B
139 B
140 A
141 B
142 A
143 A
144 B
145 B
146 B
147 B
148 A
149 B
150 B
151 c
152 ND
153 ND
154 ND
155 B
156 B
157 B
158 A
159 B
160 A
161 ND
162 C
Съединение IC90
163 B
164 ND
165 B
166 A
1b7 B
168 A
169 A
170 B
171 A
172 ND
173 A
174 ND
175 A
176 ND
177 ND
178 ND
179 ND
180 ND
181 ND
182 B
183 B
184 ND
185 ND
186 ND
187 B
188 C
189 ND
190 ND
191 c v
192' C
193 ND
194 ND
195 A
196 ND
I - 272 - . I
Както е демонстрирано в Таблици VII и VIII, всички от изследваните съединения притежават инхибиторна и антивирусна активност. Още повече, някои от тези съединения притежават ниво на активност значително по-високо от това на познатите инхибитори на HIV протеаза.
Тъй като тук са описани определен брой изпълнения на настоящето изобретение, очевидно е че основният подход, описан тук може да се променя и да осигури други варианти на осъществяване, при използване на продуктите и методите съгласно настоящето изобретение. Трябва да се разбира, че обхватът на настоящето изобретение се определя от следващите патентни претенции и не се ограничава от специфичните изпълнения, които са дадени в примерите.

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула I:
    D
    A— (B)x-N-CH-CH-CH2—N-SO2—Е
    I I 2 I 2 (I)
    Н OH D’ в която:
    А е водород; Het; -R1-С-|-CQ-алкил, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-С^алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2): и -R1-C2-C6алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-С^алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO! j
    N(r2)(r2) и -CO-N(R2)(R2);
    всеки R1 независимо от другите е избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- и NR2-C(O)-C(O)-;
    всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите Сз-Су-циклоалкил; Сз-Суциклоалкенил; Cg-C-| Q-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2), О, S, S(O)n, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, OR2, -r2( -N(R2)(R2), -r2.oh, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), S(O)2N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2(R2), халоген, -CF3, -NO2, Ar и -O-Ar;
    - 274 t всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или Ci-Сз-алкил, в даден случай заместен с арил (Аг);
    В когато е наличен означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
    х е числото 0 или 1;
    всеки R3 независимо от другите е избран от водород, Het, CfΟθ-алкил, С2-Сб'алкенил- Сз-Се-циклоалкил и С5-Се-циклоалкенил и всяка от посочените за R3 групи с изключение на водорода може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    всяко n независимо от другите означава числото 1 или 2;
    D и D’ независимо един от друг означават Аг; С-|-С4'алкил> който може да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Οθциклоалкил, -OR2, -R3, -О-Ar и Аг; С2'^4’алкенил- който може да j
    бъде заместен с една или повече от групите Сз-С^-циклоалкил, OR2, -R3, -О-Ar и Аг; Сз-Се-циклоалкил, който може да бъде по избор кондензиран с Аг и С5-Сз-циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг;
    всеки Аг независимо от другия е избран от групите фенил; 3-6 членен карбоциклен пръстен и 5-6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома избрани от Ο, N, S, S(O)n и N(R2), при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и в даден случай е заместен с една или повече групи, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)R2, R2-OH, -ON, CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), халоген и -CF3;
    Е е избран от групите Het; О-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; C-|Οθ-алкил, по избор заместен c една или повече от групите R4 и Het; С2-Сб-алкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; Οβ-Οθ наситен карбоциклен пръстен, по избор » · · t
    I - 275 - i заместен c една или повече от групите R4 и Het; и Cs-Cg ненаситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het; и всеки R4 независимо е избран от групите -OR2, -C(O)-NHR2, S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има структурна формула XXII (XXII) в която A, D' и Е имат значенията, посочени в претенция 1.
    ί I
    З^Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има структурна формула XXIII
    Het— <СН2)Г γ о
    н он I =
    Чз (XXIII) в която х, Het, R3, D' и Е имат значенията, посочени в претенция 1.
    4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има структурна формула XXXI • · · · · ·
    - 276 - (XXXI) в която A, R3, D’ и Е имат значенията, посочени в претенция 1.
    5. Съединение с формула I, в която:
    А е водород; -R1 -Het; -R1 -Cf-Се-алкил, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-Сд-алкокси, Het, -O-Het; и -R1 -С2-Се-алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, СрСдалкокси, Het, -O-Het;
    всеки R1 независимо от другите е' избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -с(О)-с(О)-, -о-с(О)-, -o-s(O)2 и -nr2-s(O)2;
    всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите Сз-Су-циклоалкил; С5-С7-циклоалкенил; Cg-C-j θ-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от Ν, О, S, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -r2, -N(R2)(r2), R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2)i s(O)2-N(R2)(r2): всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или С-рСз-алкил;
    В, когато е наличен, означава групата -NH-CH(R3)-C(O)-;
    х е числото 0 или 1;
    - 277 - !
    всеки R3 независимо от другите е избран от Het, С-|-Сб-алкил, С2-Сб*алкенил, Сз-Сб-циклоалкил и Сб-Сб-Циклоалкенил и всяка от посочените за R3 групи може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN;
    n е числото 1 или 2;
    D и D’ независимо един от друг означават Аг; С-рСЦ-алкил, който може да бъде заместен с Сз-Сб-циклоалкил или Аг; С2-С4алкенил, който може да бъде заместен с Сз-Сб-циклоалкил или Аг; Сз-Сб-циклоалкил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг и Сб-Сд-циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг; при условие, че когато D е присъединен към N, D не може да означава метил или Сз-алкенил;
    Аг е избран от групите фенил; 3-6 членен карбоциклен пръстен и
    5-6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома избрани от Ο, N и S, при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и в даден случай е заместен с една или повече групи, избрани от оксо, -OR2, .r2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, R2-OH, -CN, CO2R2, -C(0)N(R2)(R2), халоген и -CF3;
    Е е избран от групите Het; -0-R3; -NR2R5; Cf-Сб-алкил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; С2-С6алкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; С3-С6 наситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; и С5-С6 ненаситен карбоциклен пръстен, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het; и всеки R4 независимо е избран от групите -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, халоген и -CN; и
    - J278 всеки R5 независимо от другите заместители е избран от групата, състояща се от Н и R3, при условие че поне един от заместителите R5 е различен от водород.
    6. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че А е R1-Het и D' е избран от групите С-|-Сз-алкил йлй U3алкенил, при което тези алкилови или алкенилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-С(}-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг.
    7. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R3 е избран от групата на С-|-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, Сб-Сб-Циклоалкил, Сб-Се-циклоалкенил и 5-6 членен наситен или ненаситен хетероцикъл, при което всеки член от изброените значения за R3 е в даден случай заместен с един или повече заместителя, избрани от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; и ί
    ' I
    D' e Cj-Сз-алкил или Сз-алкенил, при което тези алкилови или алкенилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-Сб-циклоалкил, -OR2. -О-Ar и Аг.
    8. Съединение, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че А е R^-Het, всеки R3 независимо от другите заместители означава Ст-Се-алкил, който в даден случай е заместен с заместител, избран от групата на -OR2, -G(O)-NH-R2, S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -CO2R2 и NR2-C(O)-R2; и
    D’ e Cj-С4-алкил, който може в даден случай да бъде заместен с група, избрана от Сз-Се-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг; и
    Е е Het, Het-Het или -NR2R3.
    9. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    (S)-N-1 -(3-((3-Ацетиламино-4-флуоробензенсулфонил)-бензиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид и (S)-N-1-(3-((4-Ацетиламино-3- • 9 9, •· · » • · · · · , t , *····♦.
    * * ф * ♦ · · « ·.
    ί - 279 -I флуоробензенсулфонил)-бензил-амино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2хидрокси-пролил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 2);
    (S)-N-1-(3-((5-Ацетиламино-З-метил-тиофен-2-сулфо нил )-бензиламино)- (iS,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 5);
    (S)-N-1 -(1 - Бензил-3-(бензил-(5-изоксазол-З-ил-тиофен-2сулфонил)-амино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 6);
    (S)-N-1-(3-((BeH3o(1,2,5)оксадиазол-4-сулфонил)-бензил-амино)(1 S,2 syn)-1 - бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 9);
    N-1 -(1-(5)-Бензил-3-(бензил-(3-сулфамоил-бензенсулфонил)амино)-2-(зуп)-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (съединение 10);
    (is)-N-1 -(1 -(в)-Бензил-2-(вуп)-хидроксил-З-(изобутил- (5-пиридинS3
    2-ил-тиофен-2-сул фон ил)-амино)-про пил )-2-((хинол и н-2-карбон ил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
    (S)-N-1 -(3-((4- Бензенсул фон ил-тиофен-2-сулфо нил)-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 13);
    (S) - N -1 -(1 -(в)-Бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-2-(зуп)-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (съединение 14);
    (S)-N-1 -(3-((4- Ацетил ами но-3-флуоро-бензе нсул фон ил)-изобутиламино)- (1 S.2 зуп)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 15);
    (S)-N-1 -(3- ((3-Ацетил амино-4-флуоро-бензенсул фо нил)-изобутиламино)- (1 S.2 зуп)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 16);
    • · ···· · · • · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · ·
    - 280 - j (8)-1М-1-(1-(8)-Бензил-3-((4-ацетиламино-бензенсулфонил)изобутил-амино)-2-(8уп)-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 17);
    (8)-Г4-1-(3-((5-Ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сулфонил)изобутил-амино)- (13,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 18);
    (S)-N-1 -(3-((3-Ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутил-амино)(1S,2 syn)-1 - бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 19);
    (S)-N-1 -(3-((Бензо(1,2,5)оксадиазол-4-сулфонил)-изобутиламино)- (1S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
    N-1 -((1 S.2 8уп)-1-Бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3диметилсулфонилкарбамид)-пропил)-2-((хинолин-2-карбон ил )амино)-сукцинамид (съединение 21);
    N-1 -(3-((4-Ацетиламино-бензенЬулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидро кси-пропил )-2-(лири дин-2-ил-мето кс икарбонил)-сукцинамид (съединение 22);
    N-1 -(3-((4-Ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 syn)-1 - бензил-2-хидрокси-пропил)-2-(пиридин-4-ил-метоксикарбонил)-сукцинамид (съединение 23);
    N-1-(3-((4-Флуоро-бензенсулфонил)-изобутил-амино)- (1 S,2 syn)1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-(пиридин-2-ил-метоксикарбонил)сукцинамид (съединение 26);
    4^nyopo-N-((2syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 35).
  3. 3,4-Дихлоро-1Ч-((2 8уп,38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)- тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 37);
    - 281 N-(4-(((2 зуп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил) ацетамид (Съединение 44);
    2,4-Ди мети л-тиазол-5-сул фонова киселина-(1,1 - диметилето кс и карбон ил ами но) - (2 syn ,38)-2 хядрокси-4-фенилбутил)изобутиламид (съединение 46);
    N-(4-(((2 8уп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил) ацетамид (съединение 48);
  4. 4-Флуоро-1Ч-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Р)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид и 4-Флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-
    3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-Мизобутил-бензенсулфонамид/съединение 52);
    Бензо(1,2,5)оксадиазол-5-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-2хидрфкси-4-фенил-З-(π иридин-3-ил-мето кси карбон иламино)-бутил)изобутиламид (съединение 66);
    N-(4-(((2 зуп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((Р)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид и N-(4-(((2 буп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 86);
    М-(2-Флуоро-5-(((2 8уп,38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 88);
    N-(3-(((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 91);
    • · ·.· • · · ♦ ♦ · · · · • · ·
    - 282 - ξ
    4-φηγορο-Ν-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((й)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 93);
    М-(4-(((зуп)-2-Хидрокси-(8)-4-фенил-3-((тетрахидрофуран-(В)-3и л)-оксикарбонил амино)-бутил)-изобутил-сулфамо ил)-фенил)ацетамид (съединение 94);
    4-флуоро-1\1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((тетрахидрофуран-(П)-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-Мизобутил-бензенсулфонамид и 4-Флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси4-фенил-З-((-тетрахидрофуран-(в)-З-илметоксикарбо нил амино)бутил)-М-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 97);
    4-Флуоро-1\1-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((пиридин-3илметоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 98);
    4-Xnopo-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((^)-
    I тетрахидрофуран-3-ило кси карбо нил амино)-бутил)-изобутилбензенсулфонамид (съединение 99);
    N-((2 syn, Зв)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил)о кси карбо нил ами но)-бутил)-М-изобутил-4-мето кси-бензенсулфонамид (съединение 100);
    4-Флуоро-Г\1-(2 syп)-хидрокси-3-((2-0ксазолидон-(в)-4-ил)мето кс и карбо нилам и ho)-4-(S)-фенил-бутил )-N-изобутил бензенсулфонамид (съединение 109);
    Бензен-1,3-дисулфонова киселина 1-амид 3-((2-syn, 3S)-2хи дрокси-4-фенил- 3-(3-(в)-тетрахидрофуран-З-ил окс и карбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 112);
    фуран-3-сулфонова киселина (2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (съединение 113);
    *» * » ♦· • ·· * *9 9
    - 283 - ί
    1М-((3-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 114);
    М-Циклопентилметил-М-((3-етоксикарбониламино)-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-бутил)-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 115);
    4-Хлоро-М-циклопвнтилметил-!М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
    3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
    4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил3-(пиридин-3-ил-метоксикарбонил)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 118);
    М-(4-(Циклопентилметил-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоил)фенил)-ацетамид (съединение 125);
    I
    3- Xnopo-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбон ил амино )-бутил)-N-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 138);
    4- Хл ο ро-N-цикл опентилметил-N-(2-(syn)-xnflpo кси-3-((2оксазолидон-4-(8)-ил- метил )-о кси карбон ил ами но)-4-фен ил бутил)бензенсулфонамид (съединение 139);
    М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 140);
    М-((3-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентил метил -4-мето кси-бензенсулфо нам ид (съединение 141);
    М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
    • · · · · • · · · ···· ······ ··· · • · · · • · · · · ♦ 1284 - j
    Пиридин-З-сулфонова киселина ((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид, сол на трифлуороцетна киселина (съединение 144);
  5. 5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-2- лйДриг\Си-4-фенил-3-((5)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 145);
    М-(4-((3-(Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-бутил)-циклопентил метил сулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 146);
    М-(4-(-Циклопентилметил-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 147);
    М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 148);
    Пиридин-З-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, 3S)- '
    2- хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбо- ниламино)-бутил)-амид (съединение 149);
    Пилеридин-1 -сулфонова киселина ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)изобутил-амид (съединение 150);
    М-4-((2-(8уп)-Хидрокси-3-((2-метоксиметил-алилоксикарбонил амино)-4-(8)-фенил-бутил)-изобутил сулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 1 55);
    1 - Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина ((алилоксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-бутил)циклопентилметил-амид (съединение 156);
    1 -Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-
    3- оксикарбониламино)-бутил-амид (съединение 157);
    • · · ··· ··· • ♦ · ···· ····· • · · · · ······ ··· · ······· · · ·· ·· ·· · ····· ' - 285 - !
    Ь1-Циклохексилметил-1\1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 158);
    М-Циклохексилметил-4-флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 159);
    М-(4-(Циклохексилметил)-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
    N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4-илметоксикарбониламино)-бутил)-1М-изобутил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 1 63);
    N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((5уп)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-!Ч-изобутил-4-метил-бензенсулфонамид (съединение 165);
    М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-З-(пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 166);
    N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-нитро-бензенсулфонамид (съединение 167);
    4-Amhho-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
    М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 169);
    М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-4-нитробензенсулфонамид (съединение 170);
    • · ··· ······ ···9 ······. ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    I - 286 -I
    4-Амино-М-циклопентилметил-1М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
    2.4- Диамино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фе нил-3-((8)-тетрахи дрофуран-8-ило кси карбон иламино)-бутил )бензенсулфонамид (съединение 173);
    4-Хидрокси-1\1-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-1Ч-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175);
    М-Циклопентилметил-4-флуоро-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 182);
    3.4- Дихлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илокс и карбон ил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 183);.
    ; /
    Бензилоксикарбонил-(1_)-изолевцин-!М-(5-((3-амино-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-бутил)-изобутил-сулфамоил)-2-флуоро-фенил)ацетамид (съединение 187); и
    N-((2 syn, 38)-4-Циклохексил-2-хидрокси-3-((в)-тетрахидрофуран - 3-и л о кс и карбон ил ам и но)-бутил) - N - ци клопе нтил метил-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
  6. 10. Съединение, съгласно претенция 9; характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:
    (S)-N-1 -(1 -(8)-Бензил-2- (8уп)-хидроксил-3-(изобутил-(5-пиридин-
    2-ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
    (в)-М-1-(1-(8)-Бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-2-(8уп)-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (съединение 14);
    • · · · · · • ·· • «· · · • · ·· •· • ·· · ·
    - 287 (S)-N-1 -(3-((4-Ацетил ами но-3-флуоро-бе нзенсулфо нил)- изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1 -бензил-2-хидрокси-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 15);
    (S)-N-1 -(3-((Бензо(1,2,5)оксадиазол-4-сулфонил )-изобутиламино)- (1 S,2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-пропил;-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
    N-1-((1S, 2 зуп)-1-Бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3.3диметилсулфо нил карбамид)-пропил )-2-((хи нолин-2-карбо нил)амино)-сукцинамид (съединение 21);
    N-(4-(((2 зуп,38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 48);
    N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил)оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 100);
    I ί
    4-ХДоро-М-циклопентилметил-1Ч-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
    3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
    М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбо нил амино )-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 140);
    М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
    М-Циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил окси карбон ил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 148);
    М-Циклохексилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 158);
    • · ! - 288.- i
    N-(4-(Цикл охексил метил)-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
    М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-З-(пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 166);
    4-Амино-Ь1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-
    5 бензенсулфонамид (съединение 168);
    4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил3-((в)-тетрахидрофуран-З-ил о кс и карбонил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
    2,4-Диамино-М-циклопентилметил-1М-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4фенил-3-((5)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 173);
    4-Хидрокси-1Ч-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175); и
    N-((2 syn, 38)-4-Циклохексил-2-хидрокси-3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-цикл опентил метил-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
  7. 11. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че то има молекулно тегло по-малко или равно на около 700 g/mol.
  8. 12. Съединение, съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че то има молекулно тегло по-малко или равно на около 600 g/mol.
  9. 13. Съединение, характеризиращо се с това, притежава следните структурни и физикохимични характеристики:
    • · · · ·♦ · · · _ ······ • · · · ί: .♦ · ·
    ...... ··;· · ··· · ·· ·· ·· ·
    I - 290 -1
    Z1-Q1-L1-M-L.2-Q2-Z2(XL) в която Q1 и Q2 означават независимо един от друг акцепторни части на водородна връзка, способни да се свързват с водородните атоми на включената водна молекула на HIV аспартил протеазата, при условие че най-малко единият от и Q2 е повисоко поляризуем в сравнение с карбонилна група;
    М е водород-свързваща част от молекулата, която може да бъде или донор или акцептор на водородна връзка, способна да участва едновременно във водородни връзки с Asp и Asp’ на HIV аспартил протеазата;
    L”1 и L3 са независимо един от друг ациклични или циклични свързващи части; и всяка от групите тА и Z2 може да присъства в даден случай и ако са налични независимо една от друга са избрани от групи, \ I които заемат обем от пространството, който се препокрива с обема от пространство, което би било запълнено от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза.
  10. 15. Съединение, съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че най-малко една от групите Θ'1 или Q2 е заместена сулфонамидна група.
  11. 16. фармацевтичен състав, ефективен срещу вирусни инфекции, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 4 и 13 до 14, заедно с фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разтворител.
  12. 17. фармацевтичен състав, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително и друго антивирусно средство.
    • · ♦ ·
    - 291 -
  13. 18. Изполване на съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 4 и 13 до 14, като терапевтично средство срещу вирусни инфекции, при които вирусът се нуждае от аспартил протеаза като задължителен елемент в жизнения си цикъл.
  14. 19. Използване, съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че вирусът е HIV-1, HIV-2 или HTLV.
  15. 20. Използване на съединение, съгласно всяка една от претенции от 1 до 4 и от 13 до 14 за инхибиране на ензимната активност в стадия на аспартил протеаза.
  16. 21. Използване, съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че аспартил протеазата е HIV протеаза.
  17. 22. Метод за предотвратяване на HIV инфекции във бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага фармацевтично ефективно количество от фармацевтичен състав, съгласно претенции 16 или 1 7.
    I !
  18. 23. Метод за лечение на HIV инфекции във бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага фармацевтично ефективно количество от фармацевтичен състав, съгласно претенции 16 или 17.
  19. 24. Метод, съгласно претенции 22 или 23, характеризиращ се с това, че приложението се осъществява орално или чрез инжекции.
  20. 25. Метод за идентифициране, проектиране или предсказване на инхибитори на HIV протеаза, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
    (а) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части способни да участват в образуване на водородна връзка, като поне една от тях е по-силно поляризуема от карбонилна група, при което посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета способна да участва във водородна връзка част, която може да • ··· ·· • · · · ···9 •9· · ·
    I - 292 -!
    бъде донорна или акцепторна; и най-малко две по същество хидрофобни части;
    (Ь) определяне на ниско енергетична конформация на свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза;
    (c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части, способни да образуват водородни връзки да образуват водородни връзки с включената водна молекула на посочената HIV аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в изследваната конформация;
    (d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират със Р-| и Рη1 свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
    (e) оценяване на способността на посочената трета участваща във водородна връзка част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25’ на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
    (f) оценяване на препокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или на нейни нехидролизиращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза;
    (д) оценяване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза;
    (h) оценяване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация; и
    - 293 (i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, основано на определенията и оценките и получени в етапи от (Ь) до (h).
  21. 26. Инхибитор на HIV протеаза, характеризиращ се с това, че е идентифициран, проектиран или предсказан по метода, ubuiacHu претенция 25.
  22. 27. Инхибитор на HIV протеаза, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че има структура с формула XL:
    Z1-q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL) в която O'* и Q2 означават независимо един от друг акцепторни части на водородна връзка, способни да се свързват с водородните атоми на включената водна молекула на HIV аспартил протеазата, при условие че най-малко единият от Q1 и Q2 е повисоко поляризуем в сравнение с карб^нилна група;
    М е водород-свързваща част от молекулата, която може да бъде или донор или акцептор на водородна връзка, способна да участва едновременно във водородни връзки с Asp и Asp’ на HIV аспартил протеазата;
    L1 и L2 са независимо един от друг ациклични или циклични свързващи части; и всяка от групите Z1 и Z2 може да присъства в даден случай и ако са налични независимо една от друга са избрани от групи, които заемат обем от пространството, който се препокрива с обема от пространство, което би било запълнено от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза.
BG99540A 1992-09-08 1995-04-03 Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза BG62488B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99540A true BG99540A (bg) 1995-11-30
BG62488B1 BG62488B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99540A BG62488B1 (bg) 1992-09-08 1995-04-03 Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза

Country Status (40)

Country Link
US (7) US5585397A (bg)
EP (2) EP0659181B1 (bg)
JP (1) JP3012002B2 (bg)
KR (1) KR100262056B1 (bg)
CN (1) CN1061339C (bg)
AP (1) AP390A (bg)
AT (2) ATE241602T1 (bg)
AU (1) AU691160B2 (bg)
BG (1) BG62488B1 (bg)
BR (1) BR1100824A (bg)
CA (1) CA2143208C (bg)
CO (1) CO4870779A1 (bg)
CY (1) CY2164B1 (bg)
CZ (1) CZ289475B6 (bg)
DE (3) DE69333012T2 (bg)
DK (2) DK0659181T3 (bg)
ES (2) ES2200243T3 (bg)
FI (1) FI120685B (bg)
GE (1) GEP20012579B (bg)
GR (1) GR3030719T3 (bg)
HU (1) HU228198B1 (bg)
IL (1) IL106927A (bg)
IS (1) IS2334B (bg)
LT (1) LT3302B (bg)
LU (1) LU90736I2 (bg)
MX (1) MXPA03010538A (bg)
MY (1) MY142901A (bg)
NL (1) NL300039I2 (bg)
NO (2) NO303444B1 (bg)
NZ (2) NZ314376A (bg)
PH (1) PH31251A (bg)
PL (1) PL185635B1 (bg)
PT (1) PT885887E (bg)
RO (1) RO118747B1 (bg)
RU (1) RU2135496C1 (bg)
SG (1) SG43862A1 (bg)
SK (1) SK281360B6 (bg)
TW (1) TW254927B (bg)
UA (1) UA44694C2 (bg)
WO (1) WO1994005639A1 (bg)

Families Citing this family (308)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5642292A (en) * 1992-03-27 1997-06-24 Akiko Itai Methods for searching stable docking models of biopolymer-ligand molecule complex
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0885880A3 (en) * 1992-10-30 1999-10-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
ATE211462T1 (de) 1992-10-30 2002-01-15 Searle & Co N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
CA2210889C (en) 1995-01-20 2007-08-28 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
BR9607625A (pt) 1995-03-10 1999-06-15 Searle & Co Inibidores de protease retroviral sulfonamida hidroxietilamino de aminoácido heterociclocarbonila
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5767316A (en) 1995-11-17 1998-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
BR9708238A (pt) * 1996-03-22 1999-08-03 Glaxo Group Ltd Formulação farmacêutica para administração oral e processo para preparar a mesma
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
WO1997049411A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
IL127350A0 (en) * 1996-06-25 1999-10-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising VX478 zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
IN183408B (bg) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
NZ335480A (en) 1996-12-31 2001-04-27 Guilford Pharm Inc Neurotrophic low molecular weight N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters and their use as inhibitors of immunophilin proteins
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5958949A (en) * 1996-12-31 1999-09-28 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
JP3455233B2 (ja) 1997-04-28 2003-10-14 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
IL132630A0 (en) * 1997-05-08 2001-03-19 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
AU745081B2 (en) 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
EA200000702A1 (ru) * 1997-12-24 2000-12-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пролекарства ингибиторов аспартилпротеаз
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1999062487A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
PT1086076E (pt) 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
CA2872424C (en) * 1998-06-23 2017-03-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bisfuran derivatives useful in preventing the emergence of multidrug resistant hiv strains and treatment of hiv
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
ES2183587T3 (es) 1998-07-24 2003-03-16 Samsung Fine Chemicals Co Ltd Procedimiento continuo para la preparacion de derivados de acido (s) -3-4-dihidroxibutirico opticamente puros..
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
JP4814427B2 (ja) * 1999-02-12 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
PL204924B1 (pl) 1999-10-06 2010-02-26 Tibotec Pharm Ltd Heksahydrofuro [2,3-b] furanylo-3-N-{3(1,3-benzodioksolilo-5-sulfonylo) (izobutylo) amino] -1-benzylo-2-hydroksypropylo} karbaminian oraz jego zastosowanie
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
EP2314563A3 (en) 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
TR201809435T4 (tr) 2000-01-19 2018-07-23 Abbvie Inc Geliştirilmiş farmasötik formülasyonlar.
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
US7659404B2 (en) 2001-02-14 2010-02-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
OA12464A (en) * 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
AU2003202914A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sequoia Pharmaceuticals Broad spectrum inhibitors
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2003091264A2 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
IL165043A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
WO2003106405A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
NZ538714A (en) * 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7642290B2 (en) * 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) * 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
EP1671937A4 (en) * 2003-09-19 2007-08-08 Ube Industries METHOD FOR PRODUCING A NITRILE COMPOUND, CARBOXYLIC COMPOUND OR CARBOXYLATE COMPOUND
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
BRPI0417988A (pt) * 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
JP4939396B2 (ja) * 2004-03-26 2012-05-23 ノヴァレメッド リミテッド Ａｉｄｓ及び他のウイルス性疾患及びｈｉｖ関連感染症の改善又はその治療用化合物及びそのような化合物を含む組成物、そのような疾患及び感染症の治療方法及びそのような化合物及び組成物の製造方法
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
KR20070094754A (ko) 2004-12-01 2007-09-21 데브젠 엔브이 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
PT1941798E (pt) 2004-12-17 2012-08-22 Devgen Nv Composições nematodicidas
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
JP5225264B2 (ja) * 2006-05-09 2013-07-03 ノベアメド・リミテッド 細胞増殖障害の処置
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
WO2008132154A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
CN102056897B (zh) * 2008-06-05 2014-05-07 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其用途
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
WO2011100528A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Emory University Compositions and uses of lectins
WO2011107608A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Amakem Nv Heterocyclic amides as rock inhibitors
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
CA2803697A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
WO2012024489A2 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Emory University Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
EP2614055A2 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
CA2816022C (en) 2010-10-29 2019-09-10 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
AU2011336397B2 (en) 2010-12-03 2016-12-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
EP2678050B1 (en) 2011-02-24 2020-10-14 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2012135296A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
WO2012145234A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
EP2707034A1 (en) 2011-05-09 2014-03-19 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
EP2721011B1 (en) 2011-06-20 2017-09-06 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
US9040567B2 (en) 2011-08-19 2015-05-26 Emory University BAX agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
JP2014525425A (ja) 2011-08-31 2014-09-29 アマケン エンヴェー 新規のｒｏｃｋキナーゼ阻害剤
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
HUE029728T2 (en) 2011-09-30 2017-03-28 Ipsen Pharma Sas Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2013181135A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2014018741A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CA2882831A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN107868071B (zh) 2012-11-05 2021-07-20 爱默蕾大学 7,8-二羟黄酮和7,8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关方法
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
SMT201700317T1 (it) 2013-01-29 2017-09-07 Redx Pharma Plc Derivati piridinici in qualità di inibitori rock teneri
AU2014230125A1 (en) 2013-03-15 2015-10-29 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
LT3043803T (lt) 2013-09-11 2022-08-10 Emory University Nukleotidų ir nukleozidų kompozicijos ir jų panaudojimas
US10188738B2 (en) 2013-10-16 2019-01-29 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
HUE058792T2 (hu) 2013-11-12 2022-09-28 Univ Brussel Vrije RNS-transzkripciós vektor és felhasználása
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
US20170165240A1 (en) 2014-04-01 2017-06-15 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
AU2015256266B2 (en) 2014-05-05 2019-01-17 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
US10023602B2 (en) 2014-07-08 2018-07-17 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
ES2717510T3 (es) 2014-09-17 2019-06-21 Oncodesign Sa Inhibidores macrocíclicos de cinasa LRRK2
LT3194407T (lt) 2014-09-17 2020-01-27 Oncodesign S.A. Makrocikliniai rip2 kinazės inhibitoriai
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
CN107428792B (zh) 2014-12-15 2023-01-24 埃默里大学 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
CA2984379C (en) 2015-04-28 2024-06-11 Newsouth Innovations Pty Limited Targeting nad+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies, and inactivity
WO2016179108A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Georgia State University Research Foundation Benzhydrol derivatives for the management of conditions related to hypoxia inducible factors
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
EP3423113B1 (en) 2016-02-29 2020-09-02 Oncodesign S.A. Radiolabeled macrocyclic egfr inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
US11166967B2 (en) 2016-05-19 2021-11-09 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of PAR-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
WO2018071911A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Emory University Nanoparticles having molecules that bind or block pd-l1 and uses in treating cancer
CN110049866B (zh) 2016-10-26 2022-04-05 爱默蕾大学 多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物
WO2018096088A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
CA3046927A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Emory University Polypeptides for managing viral infections
EP3656382A1 (en) 2017-01-30 2020-05-27 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
AU2018225556A1 (en) 2017-02-21 2019-10-03 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
US12178805B2 (en) 2017-05-11 2024-12-31 Remynd N.V. Inhibitors of PDE6Delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
WO2018206760A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
SG11202004019SA (en) 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
US20210145838A1 (en) 2018-04-05 2021-05-20 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
KR102846956B1 (ko) 2018-06-29 2025-08-14 리주베나떼 바이오메드 엔브이 노화-관련 질환 및/또는 퇴행성 질환에 사용하는 약제학적 결합물
HUE066348T2 (hu) 2018-08-07 2024-07-28 Univ Emory Heterociklusos flavon-származékok és az ezekhez kapcsolódó készítmények és eljárások
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
AU2020242053C1 (en) 2019-03-20 2025-11-13 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, and uses related thereto
JP7370032B2 (ja) 2019-05-14 2023-10-27 スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体
EP3976029A4 (en) 2019-05-24 2023-06-14 Emory University ASPARAGIN ENDOPEPTIDASE (AEP) INHIBITORS, COMPOSITIONS AND RELATED USES
US12577242B2 (en) 2020-02-24 2026-03-17 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230158178A1 (en) 2020-03-16 2023-05-25 Emory University Radionuclide Tracers of 1-Amino-3,4-Difluorocyclopentane-1-Carboxylic Acid, Derivatives, and Uses Thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
PE20241304A1 (es) 2021-07-30 2024-06-24 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o senalizacion mediada por at2r
EP4387629A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024009120A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
WO2024193451A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives, method of making and method of using thereof
WO2025104221A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Université Libre de Bruxelles Uses of protein tyrosine phosphatase receptor kappa inhibitors
WO2026013165A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Université Libre de Bruxelles Combination of ship2 inhibitor and plk1 inhibitor for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (bg) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
WO1992008699A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE196759T1 (de) 1990-11-19 2000-10-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
WO1992008698A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1992008701A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
ATE163926T1 (de) 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
EP0641333B1 (en) * 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP1148050A1 (en) * 1992-05-21 2001-10-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
RU2146668C1 (ru) * 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
DE69311810T2 (de) * 1992-08-25 1997-11-27 Monsanto Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ATE211462T1 (de) * 1992-10-30 2002-01-15 Searle & Co N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
EP0885880A3 (en) * 1992-10-30 1999-10-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (bg) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
IL106927A (en) 2001-01-11
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
US7608632B2 (en) 2009-10-27
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
AU691160B2 (en) 1998-05-14
PT885887E (pt) 2003-10-31
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
HUT71892A (en) 1996-02-28
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
IL106927A0 (en) 1993-12-28
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
US5585397A (en) 1996-12-17
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
US6372778B1 (en) 2002-04-16
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
RU95109928A (ru) 1997-03-20
US5856353A (en) 1999-01-05
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
LTIP917A (en) 1994-11-25
NO303444B1 (no) 1998-07-13
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
AU4852093A (en) 1994-03-29
CA2143208C (en) 2003-01-07
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
NO950876D0 (no) 1995-03-07
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
SG43862A1 (en) 1997-11-14
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
PH31251A (en) 1998-05-05
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
BR1100824A (pt) 1999-08-31
CY2164B1 (en) 2002-08-23
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
CN1061339C (zh) 2001-01-31
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
CN1087347A (zh) 1994-06-01
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
FI120685B (fi) 2010-01-29
NO950876L (no) 1995-05-08
HU228198B1 (en) 2013-01-28
GEP20012579B (en) 2001-11-26
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
LT3302B (en) 1995-06-26
NZ256238A (en) 1997-04-24
MY142901A (en) 2011-01-31
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
FI951059L (fi) 1995-04-18
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
TW254927B (bg) 1995-08-21
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
NZ314376A (en) 1998-10-28
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
SK29395A3 (en) 1995-09-13
IS4068A (is) 1994-03-09
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
AP390A (en) 1995-08-02
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
IS2334B (is) 2008-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135496C1 (ru) Сульфонамидные ингибиторы hiy - аспартил-протеазы, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ идентификации ингибитора
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
RU2146668C1 (ru) Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
HK1023561B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
HK1012631B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease