BRPI0415424B1

BRPI0415424B1 - processo para preparação de compostos de aminocrotonila

Info

Publication number: BRPI0415424B1
Application number: BRPI0415424-0A
Authority: BR
Inventors: Werner Rall; Rainer Soyka; Christian Kulinna; Juergen Schnaubelt; Peter Sieger
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2019-01-22
Also published as: CA2759063C; MY155425A; EP2508521B2; CY1117279T1; EA016624B1; EP2508521A2; EP1678165A2; CY1114866T1; RS53398B; KR101180752B1; PE20050965A1; NO20130663L; RS60563B1; BR122013033343B1; NZ583049A; PE20100267A1; WO2005037824A2; JP2007510624A; ECSP066509A; TWI373470B

Abstract

"processo para preparação de compostos de aminocrotonila". a invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para preparar 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)aminol-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((s)-tetraldrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e compostos de aminocrotonila relacionados e à preparação de um sal adequado de 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-{[4-(n, n-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((s)tetraidrofuran-3-il]ilóxi)-quinazolina para uso como uma substância farmaceuticamente ativa.

Description

A invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para preparar compostos de aminocrotonila tais como por exemplo 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos, particularmente dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, bem como dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e ao uso do mesmos para preparar composições farmacêuticas.

4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina apresenta a seguinte estrutura:

e é já conhecida do WO 02/50043, o qual descreve compostos com propriedades farmacológicas valiosas, incluindo em particular um efeito inibidor na transdução de sinal mediada por tirosina quinases e um efeito inibidor na transdução de sinal mediada pelo receptor de Fator de Crescimento Epidérmico (EGF-R). Portanto, compostos desse tipo são adequados para o tratamento de doenças, particularmente para o tratamento de doenças tumorais, doenças dos pulmões e doenças do trato respiratório e doenças do trato gastrintestinal, e dueto biliar e vesícula biliar.

WO 02/50043 descreve um método de preparação, onde compostos de aminocrotonila (IV) tal como por exemplo, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina são preparados em uma reação one-pot do componente anilina correspondente (II), ácido bromocrotônico (III), cloreto de oxalila e uma amina secundária (ver Diagrama 1).

Diagrama 1:

Nesse processo a produção foi de no máximo 50%. Além disso, purificação foi geral mente realizada por meio de cromatografia de coluna. Portanto, o método de preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4(N,N-dimetiiamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina não foi adequado em uma escala industrial. Além disso, o método apresentava a desvantagem de que ácido bromocrotônico não é comercialmente disponível em grandes quantidades e também o bromocrotonato de metila correspondente é apenas disponível em uma pureza de aproximadamente 80%. Essas circunstâncias também militam contra a adequabilidade desse processo para a produção industrial de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran~ 3-ilóxi)-quinazolina.

Levando em consideração as desvantagens acima do método de produção conhecido, o objetivo da presente invenção é proporcionar um processo que permite a produção de aminocrotonilarilamidas, particularmente 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, usando materiais de parti• · · « · · ♦ ♦ ·

da altamente puros que são prontamente disponíveis e sem qualquer grande despesa técnica. Esse novo processo deve, portanto, também ser adequado para síntese em uma escala industrial e, conseqüentemente, para aplicação comercial.

Esse objetivo é obtido pelo processo de acordo com a invenção para preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e outros compostos de aminocrotonila. Além de ser industrialmente praticável com altas produções o método de síntese de acordo com a invenção também apresenta as vantagens de purezas químicas muito boas e um baixo teor cis menor que 0,1%.

No processo de acordo com a invenção o composto aminoarila correspondente (V) é reagido com um ácido di-(Ci.₄-alquil)-fosfonoacético, preferencialmente com ácido dietilfosfonoacético, em solventes adequados, após ativação correspondente, preferencialmente com 1,1 -carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol ou propanofosfônico anidrido, particular e preferencialmente com 1,1-carbonildiimidazol, de acordo com Diagrama 2. O solvente usado poderá ser por exemplo tetraidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou acetato de etila.

A ativação poderá ser realizada por qualquer método possível de ligação amida, isto é, por exemplo com 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol, DCC (Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida), EDC (N'-(dimetilaminopropil)N-etilcarbodiimida), TBTU tetrafluoro borato de (O-(benzotriazol-l-il)Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametilurônio), tiazolidina-2-tiona ou através de conversão em cloreto ácido correspondente, possivelmente usando cloreto de tionila. Se desejado, a ativação poderá ser realizada usando bases orgânicas tal como trietilamina ou piridina, embora DMAP (dimetilaminopiridina) possa adicionalmente ser adicionado. Solventes adequados incluem DMF, THF, acetato de etila, tolueno, hidrocarbonetos clorados ou misturas dos mesmos.

Nas fórmulas que seguem:

X denota um grupo metina ou um átomo de nitrogênio,

R_a denota um grupo benzila, 1-feniletila ou 3-cloro-4-fluorfenila e

R¹ denota um grupo Ci.₄-alquila de cadeia normal ou ramificada.

O processo é preferencialmente usado para compostos onde:

X denota um átomo de nitrogênio,

R_a denota um grupo 3-cloro-4-fluorfenila e R¹ denota um grupo etila.

Diagrama 2:

(V)

(VI)

a) ácido di-(Ci-4-alquil)-fosfonoacético, agente de ativação

A arilamida (VI) assim obtida em um alto rendimento e alta pureza é reagida com o 2-aminoacetaldeído correspondente usando bases orgânicas ou inorgânicas adequadas no sentido de uma reação de Wittig-HornerEmmons (Diagrama 3). Essa reação poderá ser realizada diretamente ou após isolamento do composto (VI), por exemplo, através de precipitação pela adição de éter terc-butilmetílico, por exemplo. Bases adequadas incluem por exemplo DBU (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, dos quais hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são preferidos e hidróxido de potássio é particularmente preferido. Em lugar de aldeído um equivalente correspondente, por exemplo, um hidrato ou acetal, poderá ser usado, a partir do qual o aldeído é liberado (antecipadamente ou in sítu).

Diagrama 3:

(VI)

b) aldeído, base, THF/água

Os acetais usados poderão ser por exemplo compostos do seguinte tipo geral:

onde R² a R⁵ em cada caso representa um grupo Ci-C₄-alquila de cadeia normal ou ramificada, embora os grupos poderão ser idênticos ou diferentes.

Preferencialmente,

R³ e R⁴ em cada caso representa um grupo metila e

R² e R⁵ em cada caso representa um grupo etila.

A aminocrotonilarilamida de fórmula (VII) assim obtida, por exemplo 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}»7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina de fórmula (I), poderá em seguida ser convertida em sais da mesma, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis da mesma, através de métodos conhecidos intrinsecamente. Preferencialmente, eles são convertidos em fumaratos, tartratos ou maleatos. O dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfeníl)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina de fórmula estrutural (Ia) e a conversão de 4-[(3-cloro-4fiuorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dirnetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina em seu dimaleato conforme mostrado no Diagrama 4 são particularmente preferidos. Para produzi-lo o composto (I) é dissolvido em um solvente adequado, tal como por exemplo metanol, isopropanol, n-butanol ou etanol, opcionalmente com a adição de água, preferencialmente etanol, e combinado com ácido maléico cristalino ou uma solução de ácido maléico, com aquecimento. Quando etanol é usado como solvente o processamento é preferencialmente feito sob uma temperatura de entre 60 e 75°C usando uma solução de ácido maléico etanólico. As condições de reação são preferencialmente selecionadas de modo que o sal desejado cristalize o mais rápido possível. Preferencial e aproximadamente 2 equivatentes de ácido maléico são usados. Após cristalização ter se iniciado a mistura é esfriada a temperatura ambiente, agitada e os cristais consistindo do composto (Ia) são separados.

c) ácido maléico, etanol

O composto de partida de fórmula (V) poderá por exemplo ser preparado como segue de acordo com métodos conhecidos da literatura.

Os componentes de quinolina de fórmula (V), onde X = CH, poderão ser obtidos partindo de 3-fluoro-6-nitrofenol (XIV) comercialmente ob10 tidos através de alquilação, trocando o átomo de flúor por um grupo amino e reagindo-o com ésteres de ácido etoxiacrílico, ésteres etoximetileno-ácido cianoacético ou ésteres etoximetileno-ácido malônico (Diagrama 5a).

O composto assim obtido (XVII) é em seguida convertido em composto (XVIII) conforme descrito no Diagrama 6 para o análogo de quina15 zolina.

« ·

Para preparar o composto (V) onde X = N o seguinte procedimento é usado:

Partindo de ácido 4-cloro-antranílico comercialmente obtenível (VIII; X = Cl) a quinazolinona (IX) é obtida através de reação com formamidina-acetato, e é em seguida nitrogenada usando ácido sulfúrico e ácido nítrico concentrado (Diagrama 5b). Alternativamente, ácido 4-flúor-antranílico poderá também ser usado como material de partida.

Diagrama 5b:

^Η02°γ^. d) (VIII)

(IX) (X) no₂(X') a: X' = Cl b: X' = F

d) formamidina-acetato

e) H2SO4, HNO₃ concentrado

O regioisômero desejado (X) dos produtos de nitrogenação assim obtido é em seguida clorado, e o produto de cloração (XI) é reagido ín s/tu com a amina amina correspondente (Diagrama 6).

Diagrama 6:

f) SOCI₂, acetonitrila

g) R_aNH₂

O composto de fórmula (XII) assim obtido é reagido com (8)-(+)3-hidroxitetraidrofurano para formar o composto (XIII). Hidrogenação de composto (XIII) ou composto (XVIII) do Diagrama 5a em seguida produz o composto de partida (V) (diagrama 7).

Diagrama 7:

(XII): X = N, X'= Cl, F (XIII): X=N (XVIII): X = CH

h) (S)-(+)-3-hidróxi-tetraidrofurano

i) H₂

A invenção também refere-se a 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxO“2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina dimaleato. Esse sal é particularmente adequado para uso farmacêutico à medida que ele existe em apenas uma modificação cristalina, que é além disso anidra e muito estável.

Para uso farmacêutico uma substância ativa não apenas tem de exibir a atividade desejada, mas deve também conformar as exigências adi• · · · · ··· ··*>**·· · · · ’ . · · · : íq’· : :.:. · ;··:· .· cionais a fim de permitir ser usada como uma composição farmacêutica. Esses parâmetros são para um grande grau relacionado com a natureza físicoquímica da substância ativa.

Sem ser restritivos, exemplos desses parâmetros são a estabilidade de efeito do material de partida sob várias condições ambientais, estabilidade durante produção da formulação farmacêutica e estabilidade nas composições de medicamento finai. A substância farmaceuticamente ativa usada para preparar as composições farmacêuticas deve, portanto, apresentar uma alta estabilidade que tem de ser garantida ainda sob várias condições ambientais. Isso é absolutamente essencial para impedir o uso de composições farmacêuticas que contêm, além da substância ativa real, produtos de decomposição, por exemplo. Nesse caso, o teor de substância ativa em formulações farmacêuticas pode ser menor que aquele especificado.

A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuticamente ativa devido ao ganho de peso causado pela absorção de água. Composições farmacêuticas com uma tendência de absorver umidade têm de ser protegidas de umidade durante armazenagem, por exemplo, pela adição de agentes de secagem adequados ou através de armazenagem do medicamento em um ambiente à prova de umidade. Além disso, a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuticamente ativa durante produção se o medicamento é exposto ao ambiente sem ser protegido de qualquer modo de umidade. Preferencialmente, uma substância farmaceuticamente ativa deve, portanto, apresentar apenas higroscopicidade limitada.

Como a modificação cristalina de uma substância ativa é importante para o teor de uma preparação de substância ativa reprodutível, há uma necessidade de clarificar até quanto possível qualquer polimorfismo existente de uma substância ativa presente na forma cristalina. Se há diferentes modificações polimórficas de uma substância ativa cuidados devem ser tomados para garantir que a modificação cristalina da substância não se altere na preparação farmacêutica posteriormente produzida dela. Diferentemente, isso pode apresentar um efeito nocivo na potência reprodutível da

droga. Contra esse fundamento, substâncias ativas caracterizadas por apenas ligeiro polimorfismo são preferidas.

Um outro critério que poderá ser de importância excepcional sob certas circunstâncias dependendo da escolha de formulação ou da escolha de processo de produção é a solubilidade da substância ativa. Se, por exemplo, soluções farmacêuticas são preparadas (por exemplo, por infusões) é essencial que a substância ativa deva ser suficientemente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. É também muito importante para drogas que devem ser tomadas oral mente que a substância ativa seja suficientemente solúvel.

O problema da presente invenção é proporcionar uma substância farmaceuticamente ativa que não apenas se caracterize por alta potência farmacológica, mas também satisfaça as exigências físico-químicas acima mencionadas tanto quanto possível.

Esse problema é resolvido por 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6{[4-(N,N-dimetilaamino)-1-oxO“2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3ilóxi)-quinazolina dimaleato.

4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina dimaleato apresenta um ponto de fusão de 178°C (conforme a termoanálise mostrada na Figura 2). O 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina dimaleato cristalino foi investigado adicionalmente por difração de raios X do pó. O diagrama obtido é mostrado na Figura 1.

A Tabela seguinte lista os dados obtidos nessa análise:

Tabela: Reflexões e intensidades de raios X do pó (padronizadas) do dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina

2-Θ [°]	Valor de d [A]	Intensidade l/l₀ [%]
4,91	18,0	47
6,42	13,8	33

7,47	11,8	27
8,13	10,9	30
10,37	8,53	30
11,69	7,56	2
12,91	6,85	20
13,46	6,58	3
13,66	6,48	2
14,94	5,93	11
16,58	5,34	12
17,19	5,15	36
17,87	4,96	5
19,43	4,57	38
19,91	4,46	100
20,84	4,26	13
21,33	4,16	21
21,58	4,12	12
22,25	3,992	15
22,94	3,873	32
23,67	3,756	9
24,82	3,584	7
25,56	3,482	37
26,71	3,335	9
27,46	3,245	4
28,37	3,143	8
30,71	2,909	3
29,31	3,045	4
29,57	3,019	4
31,32	2,854	10
32,31	2,769	4
33,10	2,705	5

»··· · • · · · * • · a * · · · • · *

33,90	2,643	1
34,84	2,573	2
35,71	2,512	1
36,38	2,467	1
36,96	2,430	1
37,99	2,367	2
39,94	2,255	5

Na Tabela precedente, o valor 2 Θ [°] denota o ângulo de difração em graus e o valor dhw [A] denota as distâncias especificadas em Â entre os planos da treliça.

Os diagramas de raios X do pó foram registrados, no escopo da 5 presente invenção, usando um difratômetro Bruker D8 Avançado equipado com um detector PSD e um ânodo de Cu como a fonte de raio X (CuK_a] radiação, λ = 1.5418 A, 40 kV, 40 mA).

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção:

Exemplo 1 {r4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6ilcarbamoill-metilj-fosfonato de dietila

3,58 kg of 1,1-carbonildiimidazol (22,16 moles) são colocados em 12,8 litros de tetraidrofurano e a 40°C combinados com 4,52 kg (22,16 15 moles) de ácido dietilfosfonoacético dissolvidos em 6,5 litros de tetraidrofurano. A mistura é agitada por minutos a 40 °C. A solução resultante é referida como solução A.

6,39 kg (17,05 moles) de N⁴-(3~cloro-4-flúor-fenil)-7-(tetraidrofu:..T3 : : ·’r ··· ·* · ····:

·*···· .·./ : ·:·· · ran-3-ilóxi)quinazolina-4,6-diamina são colocados em 26,5 litros de tetraidrofurano e a 40°C combinados com solução A e agitados por 2 horas a 30°C. 64 litros de éter terc-butilmetílico são adicionados à suspensão e após resfriamento a 20°C o precipitado é removido por centrifugação. Ele é lavado com uma mistura de 16 litros de tetraidrofurano e 16 litros de éter terc-butilmetílico e, em seguida, com 32 litros de água, e secado a 50°C.

Rendimento: 6,58 kg (69,8%) de cristais brancos, teor: HPLC 99,1 Fl%.

Exemplo 2

Ácido (E)-4-dimetilamino-but“2-enóico-[4-(3“Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-ill-amida ι\

OEt

5,6 litros de ácido clorídrico a 30% (53,17 moles) são adicionados a 4,4 litros de água. Em seguida, 4,28 kg de (dimetilamino)-acetaldeídodietilacetal a 95% (26,59 moles) são adicionados gota a gota dentro de 20 minutos a 30°C. A solução reacional é agitada por 8 horas a 35°C, agitada, resfriada a 5°C e armazenada sob argônio. Essa solução é referida como solução B.

4,55 kg (68,06 moles) de hidróxido de potássio são dissolvidos em 23,5 litros de água e resfriados até -5°C. Essa solução é referida como solução C.

5,88 kg (10,63 moles) de ((4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7(tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina-6-ilcarbamoil)-metil)-fosfonato de dietila e 0,45 kg de cloreto de lítio (10,63 moles) são colocados em 23,5 litros de tetraidrofurano e resfriados até -7°C. A solução C fria é adicionada dentro de 10 minutos. Em seguida, a solução B é adicionada sob ~7°C dentro de 1 ho-

ra. Após agitação por uma hora adicional a -5°C, a mistura reacional é aquecida a 20°C e combinada com 15 litros de água. Após resfriamento a 3°C, a suspensão é filtrada com sucção, o precipitado é lavado com água e secado. Rendimento: 5,21 kg de produto bruto, 100%, teor de água; 6,7%.

A cristalização do produto bruto é realizada com acetato de butila/metilcicloexano.

Rendimento: 78% de pureza, HPLC 99,4 Fl%, teor de água: 5,4%.

Exemplo 3

Ácido dimaleato de (E)-4-dimetilamino-but-2-enóico-(4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-il)-amida

6,0 kg (12,35 moles) de ácido (E)-4-dimetilamino-but-2-enóico(4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-il)amida são colocados em 84 litros de etanol e aquecidos até 70°C e combinados com uma solução de 2,94 kg (25,31 moles) de ácido maléico em 36 litros de etanol. Após cristalização ter começado, primeiro a mistura é resfriada a 20°C e agitada por 2 horas, em seguida por 3 horas a 0°C. O precipitado é filtrado com sucção, lavado com 19 litros de etanol e secado a vácuo a 40°C.

Rendimento: 8,11 kg (91,5%).

Ponto de fusão: 178°C.

RMN de ¹H (CD₃OD): δ = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H),

4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92 (m+m, 2H), 4,18 + 4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1H),

6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27(s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) ppm.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Processo para preparação de um composto de fórmula geral (I) caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas de síntese:

5 (a) reagir um composto de fórmula geral (V) em solventes adequados após ativação correspondente com ácido di-(Ci-4alquil)-fosfonoacético, e (b) reagir o composto resultante de fórmula geral (VI) (VI) na qual R¹ denota um grupo C-M-alquila, de cadeia normal ou

10 ramificada, com o aldeído de fórmula ou um aldeído correspondente equivalente, usando bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.

2. Processo para preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas de síntese:

(a) reagir N⁴-(3-cloro-4-flúor-fenil)-7-(tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina-4,6-diamina em solventes adequados após ativação correspondente com ácido di-(Ci-4-alquil)-fosfonoacético, e (b) reagir o dialquil {[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}-fosfonato resultante com o aldeído preparado in situ a partir do (dimetilamino)-acetaldeído-dialquilacetal correspondente usando bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, como na etapa (a), ácido dietilfosfonoacético é usado como reagente.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), DBU (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é usado como base.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), hidróxido de potássio é usado como base.