BRPI0109609B1 - Processo de síntese de ésteres da n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina - Google Patents
Processo de síntese de ésteres da n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0109609B1 BRPI0109609B1 BRPI0109609-5A BR0109609A BRPI0109609B1 BR PI0109609 B1 BRPI0109609 B1 BR PI0109609B1 BR 0109609 A BR0109609 A BR 0109609A BR PI0109609 B1 BRPI0109609 B1 BR PI0109609B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- synthesis process
- process according
- derivative
- carboxybutyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 14
- -1 N - [(s) -1-carboxybutyl] - (s) -alanine ester Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 5
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- DPBOUPADTRCCIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopentanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)OCC DPBOUPADTRCCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DE ESTERES DA N-[(S)-1-CARBOXIBUTIL]-(S)-ALANINA". A presente invenção refere-se a um processo de síntese industrial dos ésteres da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, e a respectiva aplicação à síntese industrial do perindopril e de seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um novo processo de síntese industrial dos derivados de fórmula (I): (D na qual R representa um grupamento alquila (Ci-C6) linear ou ramificado, assim como seus sais de adição com um ácido ou uma base mineral(e) ou orgânica.
Os compostos de fórmula (I), obtidos de acordo com o processo da invenção, são úteis na síntese do perindopril de fórmula (II): (Π) bem como naquela de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O perindopril, assim como seus sais, possuem propriedades farmacológicas interessantes. Sua principal propriedade é de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite, por um lado, impedir a transformação do decapeptídeo angiotensina I em octapeptídeo angiotensina II (vasoconstritor) e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) em peptídeo inativo.
Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do pe-rindopril nas doenças cardiovasculares, particularmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca. O perindopril, a respectiva preparação e a respectiva utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.
Considerando-se o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder aceder ao intermediário de fórmula (I) com um processo de síntese industrial de desempenho, permitindo notadamente a obtenção seletiva do diastereoisômero (S, S) com um bom rendimento e uma excelente pureza, mas também facilmente transponível na escala industrial.
Alguns métodos de preparação dos compostos de fórmula (I) são conhecidos. Todavia, esses processos apresentam inconvenientes importantes na escala industrial: - o jornal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 descreve a obtenção de um derivado de fórmula (I) (R = etila) por reação no etanol do 2-oxovalerato de etila com o éster terc-butflico da alanina em presença de cia-noborohidreto de sódio. Mas esse agente redutor é particularmente tóxico, muito higroscópico e dificilmente manipulável na escala industrial; - a patente EP 0 309 324 descreve o acesso a um composto de fórmula (I) (R = etila) por reação no dimetilformamida do éster benzílico da alanina com o α-bromovalerato de etila em presença de trietilamina. Os inconvenientes maiores desse processo são o número importante de etapas e o baixo rendimento em isômero (S, S). Com efeito, a reação não sendo di-astereosseletiva, se é obrigado, para aceder ao isômero (S, S) puro, acrescentar uma etapa de purificação por cristalização fracionada em presença de ácido maléico; - as patentes EP 0 308 340 e EP 0 308 341 descrevem o acesso a um composto de fórmula (I) (R = etila) por reação na água do cloridrato de norvalinato de etila com o ácido pirúvico em presença de hidrogênio, de carvão paladiado e de soda. O isolamento do produto bruto é feito em seguida por evaporação da água, depois etanol é acrescentado para precipitar o cloreto de sódio formado durante a reação. Após filtragem, a solução etanólica obtida é evaporada e o resíduo é recristalizado na acetonitrila.
Esse processo apresenta a vantagem de levar ao composto de fórmula (I) com uma excelente pureza óptica : só o diastereoisômero (S, S) se cristaliza nessas condições. Além disso, a utilização como reagente do ácido pirúvico, produto natural, pouco oneroso e industrialmente disponível, e aquela da água como solvente de reação, é particularmente vantajosa.
Ao contrário, esse processo apresenta também um inconveniente que torna sua aplicação particularmente laboriosa na escala industrial: o isolamento do produto de reação passa com efeito pela evaporação de uma grande quantidade de água, depois necessita de uma série de operações (acréscimo de um primeiro solvente orgânico, filtragem, evaporação, depois recristalização em um segundo solvente orgânico) para chegar ao produto quimicamente e opticamente puro. A requerente desenvolveu um novo processo de síntese industrial dos derivados de fórmula (I), que combina as vantagens da reação de hidrogenação em meio aquoso com um isolamento particularmente rápido e simples de fazer na escala industrial.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo de síntese industrial dos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de se condensar o piruvato de sódio de fórmula (III): m com um composto de fórmula (IV): (IV) na qual R tem a mesma significação que na fórmula (I), sob hidrogenação catalisada pelo carvão paladiado a 5%, na água, sob uma pressão compreendida entre 1 e 20 bar, preferencialmente entre 1 e 5 bar, a uma temperatura compreendida entre 10 e 60 °C, preferencial- mente entre 10 e 40 °C, em presença de uma quantidade de soda compreendida entre 0,1 e 0,2 mmol por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado, para levar diretamente, após acidificação do meio reacional com pH compreendido entre 2,8 e 4,5, preferencialmente entre 3 e 3,5, seguida de uma filtragem, ao derivado de fórmula (I) opticamente puro.
Uma pressão baixa em hidrogênio permite, de forma inesperada, obter um rendimento e uma pureza química e enanciomérica tão bons quanto a reação à pressão elevada.
De maneira surpreendente, a simples precipitação, após acidificação do meio reacional aquoso leva ao único isômero (S, S) com uma boa pureza química e uma excelente pureza enanciomérica. A etapa de recristalização pode, portanto, ser suprimida, o que torna o isolamento particularmente rápido e simples de ser utilizado na escala industrial. O exemplo abaixo ilustra a invenção, mas não o limita de forma nenhuma. EXEMPLO: N-[(S)-carbetóxi-1 -butil]-(S)-alanina Em uma cuba equipada com um agitador, colocar 3 kg de clori-drato de S-norvalinato de etila em solução na água, 0,6 L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N e 2 kg de piruvato de sódio. Em um aparelho a ser hidrogenado, colocar carvão paladiado a 5 % em suspensão na água, depois a solução anteriormente obtida. Hidrogenar sob pressão de 1,2 bar a 35 °C até a absorção da quantidade teórica de hidrogênio. Eliminar o catalisador por filtragem, depois acrescentar ao filtrado ácido clorídrico concentrado até pH = 3,1. Resfriar entre 0 e 5 °C, depois coletar o sólido obtido por filtragem. Lavar a torta com a acetonitrila gelada e secar em estufa ventilada a 40°C até peso constante. A N-[(S)-carbetóxi-1-butil]-(S)-alanina é assim obtida com um rendimento de 62 %, uma pureza química de 95 % e uma pureza enancio-métrica superior a 99 %.
Claims (5)
1. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I): a> na qual R representa um grupamento alquila (Οι-Οβ), linear ou ramificado, caracterizado pelo fato de pelo fato de se condensar o piruvato de sódio de fórmula (III): m com um composto de fórmula (IV): (IV) na qual R tem o mesmo significado que na fórmula (I), sob hidrogenação catalisada pelo carvão paladiado a 5%, na água, sob uma pressão compreendida entre 1 e 20 bar, a uma temperatura compreendida entre 10 e 60°C, em presença de uma quantidade de soda compreendida entre 0,1 e 0,2 mol por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado, para levar diretamente, após acidificação do meio reacional com pH compreendido entre 2,8 e 4,5, seguida de uma filtragem, ao derivado de fórmula (I) opticamente puro.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que permite a obtenção do derivado de fórmula (I), na qual R representa o grupamento etila.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a pressão de hidrogenação está compreendida entre 1 e 5 bar.
4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a temperatura de hidrogena-ção está compreendida entre 10 e 40°C.
5. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pH, após acidificação, está compreendido entre 3 e 3,5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004112A FR2807037B1 (fr) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| PCT/FR2001/000959 WO2001056353A2 (fr) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Nouveau procede de synthese de esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0109609A BR0109609A (pt) | 2004-01-13 |
| BRPI0109609B1 true BRPI0109609B1 (pt) | 2015-04-14 |
Family
ID=8848711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0109609-5A BRPI0109609B1 (pt) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Processo de síntese de ésteres da n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818788B2 (pt) |
| EP (1) | EP1268398B1 (pt) |
| JP (1) | JP3930322B2 (pt) |
| KR (1) | KR100498869B1 (pt) |
| CN (1) | CN1171855C (pt) |
| AP (1) | AP1483A (pt) |
| AR (1) | AR027754A1 (pt) |
| AT (1) | ATE297377T1 (pt) |
| AU (2) | AU2001248433B2 (pt) |
| BG (1) | BG65832B1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0109609B1 (pt) |
| CA (1) | CA2404700C (pt) |
| CZ (1) | CZ302840B6 (pt) |
| DE (1) | DE60111364T2 (pt) |
| DK (1) | DK1268398T3 (pt) |
| EA (1) | EA004314B1 (pt) |
| EE (1) | EE05079B1 (pt) |
| ES (1) | ES2242743T3 (pt) |
| FR (1) | FR2807037B1 (pt) |
| GE (1) | GEP20063796B (pt) |
| HR (1) | HRP20020860B1 (pt) |
| HU (1) | HU229188B1 (pt) |
| ME (1) | ME00437B (pt) |
| MX (1) | MXPA02009378A (pt) |
| NO (1) | NO328064B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ521324A (pt) |
| OA (1) | OA12324A (pt) |
| PL (1) | PL199714B1 (pt) |
| PT (1) | PT1268398E (pt) |
| RS (1) | RS50239B (pt) |
| SI (1) | SI1268398T1 (pt) |
| SK (1) | SK286851B6 (pt) |
| UA (1) | UA73562C2 (pt) |
| WO (1) | WO2001056353A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200207150B (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| DE60329648D1 (de) * | 2003-09-01 | 2009-11-26 | Servier Lab | Neues Verfahren zur Herstellung von Estern des N-((S)-1-Carboxybutyl)-(S)-alanins und seine Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| ES2256693T3 (es) * | 2003-09-30 | 2006-07-16 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. |
| SI1403278T1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-10-31 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis of N-((S)-1-(ethoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanine and use in the synthese of perindopril |
| HRP20161602T1 (hr) * | 2004-03-29 | 2016-12-30 | Les Laboratoires Servier | Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2006006183A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of n-[(s)-ethoxycarbonyl-l-butyl]-(s)-alanine |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247716A (en) * | 1977-09-02 | 1981-01-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing pyruvic acid |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2000
- 2000-03-31 FR FR0004112A patent/FR2807037B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346554A patent/PL199714B1/pl unknown
- 2001-03-30 HR HR20020860A patent/HRP20020860B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 EE EEP200200553A patent/EE05079B1/xx unknown
- 2001-03-30 UA UA2002108639A patent/UA73562C2/uk unknown
- 2001-03-30 CZ CZ20023235A patent/CZ302840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 GE GEAP20016674A patent/GEP20063796B/en unknown
- 2001-03-30 MX MXPA02009378A patent/MXPA02009378A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 DK DK01921440T patent/DK1268398T3/da active
- 2001-03-30 RS YUP73202 patent/RS50239B/sr unknown
- 2001-03-30 SI SI200130380T patent/SI1268398T1/xx unknown
- 2001-03-30 JP JP2001556065A patent/JP3930322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 EA EA200201027A patent/EA004314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 DE DE2001611364 patent/DE60111364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 EP EP20010921440 patent/EP1268398B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 AU AU2001248433A patent/AU2001248433B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 AP APAP/P/2002/002628A patent/AP1483A/en active
- 2001-03-30 BR BRPI0109609-5A patent/BRPI0109609B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AU AU4843301A patent/AU4843301A/xx active Pending
- 2001-03-30 OA OA1200200303A patent/OA12324A/en unknown
- 2001-03-30 SK SK1405-2002A patent/SK286851B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 KR KR10-2002-7012810A patent/KR100498869B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 ME MEP-2008-664A patent/ME00437B/me unknown
- 2001-03-30 CA CA 2404700 patent/CA2404700C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 US US10/221,973 patent/US6818788B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 HU HU0101335A patent/HU229188B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AT AT01921440T patent/ATE297377T1/de active
- 2001-03-30 ES ES01921440T patent/ES2242743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 NZ NZ521324A patent/NZ521324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 WO PCT/FR2001/000959 patent/WO2001056353A2/fr not_active Ceased
- 2001-03-30 AR ARP010101537 patent/AR027754A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 CN CNB018074936A patent/CN1171855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 PT PT01921440T patent/PT1268398E/pt unknown
-
2002
- 2002-09-05 ZA ZA200207150A patent/ZA200207150B/en unknown
- 2002-09-26 NO NO20024616A patent/NO328064B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-30 BG BG107234A patent/BG65832B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0109609B1 (pt) | Processo de síntese de ésteres da n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina | |
| ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| WO2005054276A1 (fr) | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| ES2240921T3 (es) | Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| ES2250847T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil. | |
| ES2231760T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. | |
| WO2005023842A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| BRPI0413901B1 (pt) | processo de síntese dos ésteres da n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina e aplicação à síntese do perindopril | |
| BRPI0211334B1 (pt) | (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S) ALANYL] -OCTAHYDRO-1H-INDOL-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PERINDOPRIL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/04/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2508 DE 29-01-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |