RS50239B - Novi proces za sintezu n-/(s)-1-karboksibutil/-(s)- alaninskog estra i primena u sintezi perindoprila - Google Patents

Abstract

Proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja lineamu ili razgranatu (C1-6) alkil grupu, naznačen time što se natrijum piruvat formule III kondenzuje sa jedinjenjem formule IV: gde je R kao što je definisano u formuli I, hidrogenacijom koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljeniku, u vodi, na pritisku od 1 do 20 bar, na temperaturi od 10 do 60 stepeni C, u prisustvu natrijum hidroksida u količini od 0.1 do 0.2 mola po molu korišćenog jedinjenja formule IV da bi se direktnim putem dobilo jedinjenje formule I u optički čistom obliku, zakišeljavanjem reakcione smeše do pH od 2.8 do 4.5 i filtracijom nakon toga.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

Dati pronalazak se odnosi na proces za industrijsku sintezu N-[(S)-l-karboksibutil]-(S)-alaninskih estara i na njihovu primenu u industrijskoj sintezi perindoprila i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Još specifičnije, dati pronalazak se odnosi na novi proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule I:

u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranam (Ci-Cć) alkil grupu, i njihove adicione soli sa mineralnom ili organskom kiselinom ili bazom.

Jedinjenja formule I dobijena u saglasnosti sa procesom prema pronalasku korisna su za sintezu perindoprila formule II:

i za sintezu njegovih farmaceutski korisnih soli.

Perindopril i njegove soli imaju đragocena farmakološka svojstva. Njihovo primarno svojstvo leži u inhibiranju enzima koji prevode angiotenzin I (ili kinaze II), koji sa jedne strane omogućava zaštitu od konverzije dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II (vazokonstruktor) i sa druge strane omogućava zaštitu od degradacije bradikinina (vasodilatora) do inaktivnog peptida.

Ove dve radnje se odnose na korisne efekte perindoprila kod kardiovaskularnih poremećaja, naročito kod arterijske hipertenzije i kardioinsuficijencije.

Perindopril, njegovo dobijanje i njegova terapeutska upotreba su opisani u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 049 658.

Uzimajući u obzir farmaceutski interes za to jedinjenje, važno je da može da se dobije intermedijer formule I pomoću efikasnog industrijskog sintetičkog procesa koji dozvoljava selektivnu proizvodnju (S, S) dijasteroizomera u dobrom prinosu i sa odličnim stepenom čistoće, ali to može podjednako jasno biti dobijeno na industrijskoj skali.

Već su poznati neki postupci za dobijanje jedinjenja formule I, ali na industrijskoj skali ovi procesi imaju značajne mane.

- Žurnal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 opisuje proizvodnju jedinjenja formule I (R=etil) reakcijom etil-3-oksovalerata sa terc-butil estrom alanina u etanolu u prisustvu natrijum cijanoborhiđrida, ali je redukciono sredstvo naročito toksično, veoma higroskopno i komplikovano za rukovanje na industrijskoj skali. - Patentna prijava EP 0 309 324 opisuje dobijanje jedinjenja fomule I (R=etil) reakcijom alaninskog benzil estra sa etil a-bromovaleratom u dimetilformamidu u prisustvu trieulamina. Glavne mane ovog procesa su veliki broj faza i nizak prinos (S, S) izomera. Zaista, pošto reakcija nije diasteroselektivna, da bi se dobio čisti (S, S) izomer to zahteva dodatak faze prečišćavanja, koja obuhvata frakcionu kristalizaciju u prisustvu maleinske kiseline. - Patentne prijave EP 0 308 340 i EP 0 308 341 opisuju proizvodnju jedinjenja formule I (R=etil) rekcijom etil norvalinat hidrohlorida sa pirovinskom kiselinom u vodi u prisustvu vodonika, paladijum na ugljeniku i natrijum hidroksida. Izolovanje sirovog proizvoda se onda odigrava sa isparavanjem vode, zatim se dodaje etanol da bi se taložio natrijum hlorid koji se formira tokom reakcije. Posle filtriranja, dobijeni rastvor etanola isparava i ostatak se rekristalizuje iz acetonitrila.

Ovaj proces ima prednost za dobijanje jedinjenja formule I koji ima izvanrednu optičku čistoću: samo (S, S) diasteroizomer kristališe pod ovim uslovima. Osim toga, od posebnog je značaja upotreba piruvinske kiseline kao reagensa, prirodnog proizvoda koji malo košta, koji je industrijski primenjiv i upotreba vode kao reakcionog rastvarača.

Sa druge strane, međutim, mana takvog procesa u njegovoj upotrebi na industrijskoj skali je u tome što je posebno teško primenjiv: izolovanje reakcionog proizvoda je u stvari izazvano isparavanjem velike količine vode i nakon toga zahteva veliki broj operacija (dodatak prvog organskog rastvarača, filtracija, isparavanje i nakon toga rekristalizacija iz drugog organskog rastvarača) za proizvod koji se dobija u hemijski i optički čistom obliku.

Za upotrebu na mdustrijskoj skali, prijavilac je sada razvio novi proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule I koji kombinuje prednosti hidrogenacije u vodenoj sredini sa posebno brzim i jednostavnim izolovanjem.

Još posebnije, dati pronalazak se odnosi na proces za mdustrijsku sintezu jedinjenja formule I koji se karakteriše time da se natrijum piruvat formule III: kondenzuje sa jedinjenjem formule IV:

gde je R kao što je definisano formulom I, sa hidrogenacijom koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljeniku,

u vodi,

na pritisku od 1 do 20 bar, po mogućstvu od 1 do 5 bar,

na temperaturi od 10 do 60°C, po mogućstvu od 10 do 40°C,

u prisustvu natrijum hidroksida u količini od oko 0.1 do 0.2 mol po molu korišćenog jedinjenja formule IV, da bi se direktno dobilo jedinjenje formule I, u optički čistom obliku, uz zakišeljavanje reakcione smese do pH od 2.8 do 4.5, po mogućstvu od 3 do 3.5 i onda filtriranjem. - Nizak pritisak vodonika neočekivano rezultuje sa prinosom i hemijskom i enantiomernom čistoćom koje su toliko dobre kada se reakcija odigrava na povišenom pritisku. - Iznenađujuće je da taloženje vodene reakcione smese posle zakišeljavanja proizvodi jedinični (S, S) izomer sa dobrom hemijskom čistoćom i izvanrednom enantiomernom čistoćom.

Zato se faza rekristalizacije može izostaviti, praveći izolovanje posebno brzim i jednostavnim za primenu u industrijskoj skali.

Primer dat niže ilustruje pronalazak, ali ga ne ograničava ni na koji način.

Primer: N-( T S)- etoksikarbonil- l - butil1-( SValanin

U rezervoar opremljen mešalicom uvodi se 3kg S-norvalinat hidrohlorida rastvorenog u vodi, 0.61 4N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 2kg natrijum piruvata. U aparat za hidrogenaciju uvodi se 5% paladijum na ugljeniku suspendovan u vodi nakon čega se dodaje gore pomenuti rastvor. Hidrogenuje se na 35°C na pritisku od 1.2 bara sve dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje. Uklanja se katalizator filtracijom, zatim se dodaje koncentrovana hlorovodnična kiselina sve dok se ne dobije filtrat na pH 3.1. Ovaj filtrat se zatim hladi na temperaturi od 0 do 5°C, a potom se sakuplja rezultujući čvrsti proizvod pomoću filtracije. Kolač se ispira ledenim acetonitrilom i suši do konstantne težine na 40°C u peći.

Na ovaj način se dobija N-[(S)-etoksikarbonil-l-butil]-(S)-alanin sa prinosom od 62%, hemijske čistoće od 95% i enantiomerne čistoće koja prelazi 99%.

Claims (6)

1. Proces za indusrijsku sintezu jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranani (Ci-6) alkil grupu, naznačen time što se natrijum piruvat formule III: kondenzuje sa jedinjenjem formule IV: gđe je R kao što je definisano u formuli I, hidrogenacijom koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljenku, u vodi, na pritisku od 1 do 20 bar, na temperaturi od 10 do 60°C, u prisustvu natrijum hidroksida u količini od 0.1 do 0.2 mola po molu korišćenog jedinjenja formule IV da bi se direktnim putem dobilo jedinjenje formule I u optički čistom obliku, zakišeljavanjem reakcione smeše do pH od 2.8 do 4.5 i filtracijom nakon toga.

2. Sintetički proces prema patentnom zahtevu 1 koji omogućava da se dobije jedinjenje formule I, gde R predstavlja etil grupu.

3. Sintetički proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je pritisak na kojem se odigrava hidrogenacija od 1 do 5 bar.

4. Sintetički proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time što je temperatura na kojoj se odigrava hidrogenacija od 10 do 40°C.

5. Sintetički proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time što je pH posle zakišeljavanja od 3 do 3.5.

6. Postupak za sintezu perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što je jedinjenje formule I gde R predstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-Ce) alkil grupu, dobijeno prema postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 5.