BRPI0112057B1 - composição imunogênica multivalente, e, uso da mesma - Google Patents

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Dominique Lemoine
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Abstract

"composição imunogênica multivalente, uso da mesma, método de imunização de um hospedeiro humano contra doença, e, processo para produzir a composição imunogênica". uma composição de vacina multivalente é descrita, compreendendo um conjugado do polissacarídeo capsular da h. influenzae b não adsorvida em um sal adjuvante de alumínio, e dois ou mais outros polissacarídeos bacterianos. uma composição de vacina multivalente é também descrita, compreendendo um componente da coqueluche de célula inteira, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antígeno de superfície da hepatite b, um conjugado do polissacarídeo capsular de h. influenzae b, e um conjugado de um polissacarídeo capsular de n. meningitidis tipo a ou c (ou ambos). além disso, é descrita uma composição de vacina multivalente compreendendo um componente de coqueluche de célula inteira, toxóide tetânico, toxóide diftérico, e uma baixa dose de um conjugado do polissacarídeo capsular de h. influenzae b.

Description

“COMPOSIÇÃO IMUNOGÊNICA MULTIVALENTE, E, USO DA MESMA” A presente invenção diz respeito a novas formulações de vacina de combinação. As vacinas de combinação (que proporcionam proteção contra patógenos múltiplos) são muito desejáveis, de modo a minimizar o número de imunizações necessárias para conferir proteção contra patógenos múltiplos, para custos inferiores de administração, e a aumentar os índices de aceitação e de cobertura. O bem documentado fenômeno da competição (ou interferência) antigênica complica o desenvolvimento de vacinas de multicomponentes. A interferência antigênica se refere à observação de que a administração de antígenos múltiplos freqüentemente resulta em uma resposta reduzida a certos antígenos em relação à resposta imune observada quando tais antígenos são administrados individualmente. São conhecidas vacinas de combinação que podem prevenir a Bordetella pertussis, a Clostridium tetani, a Corynebacterium diphtheriae e, opcionalmente, o vírus da hepatite B e/ou da Haemophilus influenzae tipo b (ver, por exemplo, as WO 93/24148 e WO 97/00697). A presente invenção diz respeito à fabricação das vacinas multivalentes mais cobiçadas até hoje, cuja administração pode prevenir ou tratar da infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis, e preferivelmente também pelo vírus da hepatite A e/ou o vírus da pólio, em que os componentes da vacina não interfiram significativamente com o desempenho imunológico de qualquer um componente da vacina.
Conseqüentemente, em um aspecto a presente invenção provê uma composição imunogênica multivalente para conferir proteção em um hospedeiro contra a doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis, compreendendo: (a) ou Bordetella pertussis de células inteiras morta (Pw), ou dois ou mais componentes de coqueluche acelular (Pa) [preferivelmente os últimos], (b) toxóide tetânico (TT), (c) toxóide diftérico (DT), (d) antígeno de superfície da hepatite B (HepB), (e) um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular da H. influenzae tipo B (Hib), e (f) um ou mais conjugados de uma proteína portadora e um polissacarídeo capsular de uma bactéria selecionada do grupo N. meningitidis tipo A (MenA) e N. meningitidis tipo C (MenC).
Os métodos de preparar o toxóide tetânico (TT) são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o TT é preferivelmente produzido pela purificação da toxina de uma cultura de Clostridium tetani seguida por desintoxicação química, mas é altemativamente produzido pela purificação de um análogo da toxina recombinante ou geneticamente desintoxicado (por exemplo, como descrito na EP 209281). O ‘toxóide tetânico’ também inclui fragmentos imunogênicos da proteína de comprimento completo (por exemplo o Fragmento C - ver a EP 478602).
Os métodos de preparo do toxóide diftérico (DT) são também bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o DT é preferivelmente produzido pela purificação da toxina de uma cultura de Corynebacterium diphtheriae, seguida por desintoxicação química, mas é altemativamente produzida pela purificação de um análogo da toxina recombinante ou geneticamente desintoxicado (por exemplo, CRM197, ou outros mutante como descritos nas U.S. 4.709.017, U.S. 5.843.711, U.S. 5.601.827 e U.S. 5.917.017).
Os componentes de coqueluche acelular (Pa) são bem conhecidos na técnica. Exemplos incluem o toxóide da coqueluche (PT), a hemaglutinina filamentosa (FHA), a pertactina (PRN) e os aglutinogênios 2 e 3. Estes antígenos são parcial ou altamente purificados. Preferivelmente, 2 ou mais componentes da coqueluche acelular são usados na vacina. Mais preferivelmente 2, 3, 4 ou todos os 5 dos componentes da coqueluche acelular do exemplo acima são incorporados na vacina. O mais preferível, PT, FHA e PRN estão incluídos. O PT pode ser produzido por uma variedade de maneiras, por exemplo por purificação da toxina de uma cultura de B. pertussis, seguida por desintoxicação química ou, altemativamente, por purificação de um análogo de PT geneticamente desintoxicado (por exemplo, como descrito na U.S. 5.085.862). Métodos de preparar Bordetella pertussis (Pw) de célula inteira adequados para esta invenção, são apresentados na WO 93/24148, tendo em vista que são métodos de formulação adequados para produzir vacinas de DT-TT-Pw-HepB e DT-TT-Pa-HepB.
Os conjugados de polissacarídeos capsulares bacterianos podem compreender qualquer peptídeo, polipeptídeo ou proteína portadores compreendendo pelo menos um epítopo auxiliar T. Preferivelmente, a(s) proteína(s) portadora(s) usada(s) é(são) selecionada(s) do grupo que compreende: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante (como descrito em qualquer uma das U.S. 4.709.017, WO 93/25210, WO 95/33481 ou WO 00/48638), pneumolisina (preferivelmente quimicamente desintoxicada, ou um mutante desintoxicado) da S. Pneumoniae, OMPC de N meningitidis, e proteína D (PD) da H. influenzae (EP 594610). Devido ao efeito conhecido da supressão do portador, é vantajoso se, em cada uma das composições da invenção, os antígenos de polissacarídeos nelas contidos (“n” antígenos) forem conjugados a mais do que um portador. Assim (n-1) dos polissacarídeos podem ser carregados (separadamente) em um tipo de portador, e 1 em um portador diferente, ou (n-2) em um e 2 em dois portadores diferentes, etc. Por exemplo, em uma vacina contendo 4 conjugados de polissacarídeos bacterianos, 1, 2 ou todos os quatro podem ser conjugados a portadores diferentes). A proteína D, no entanto, é vantajosamente usada como um portador nas composições da invenção, já que ela pode ser usada para vários (2, 3, 4 ou mais) polissacarídeos em uma composição sem um efeito de supressão de portador marcante. Mais preferivelmente, Hib está presente como um conjugado de TT, e MenA, MenC, MenY e MenW são ou conjugados de TT ou de PD. A proteína D também é um portador útil, já que ele provê um outro antígeno que pode proporcionar proteção contra H. influenzae. O polissacarídeo pode ser ligado à proteína portadora por qualquer método conhecido (por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4.372.945 e por Armor et al, Patente U.S. 4.474.757). Preferivelmente, a conjugação de CDAP é realizada (WO 95/08348).
No CDAP, o reagente de cianilação tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridínio (CDAP) é preferivelmente usado para a síntese de conjugados de polissacarídeo/proteína; A reação de cianilação pode ser realizada sob condições relativamente brandas, que evitem a hidrólise dos polissacarídeos alcalinos sensíveis. Esta síntese permite acoplamento direto a uma proteína portadora. A composição imunogênica acima pode ainda compreender um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete componentes selecionados da seguinte lista: polissacarídeo de N. meningitidis do tipo Y [MenY] (preferivelmente conjugado), polissacarídeo de N. meningitidis do tipo W [MenW] (preferivelmente conjugado), o polissacarídeo Vi de Salmonella typhi, As vesículas da membrana externa de N. meningitidis (preferivelmente o sorotipo B), uma ou mais proteínas (exposta na superfície) da membrana externa de N. meningitidis (preferivelmente o sorotipo B), o vírus da hepatite A mbrto, atenuado (HepA - preferivelmente o produto conhecido como ‘Havrix®’ [SmithKline Beecham Biologicals]), e vírus inativado da pólio (IPV - preferivelmente compreendendo os tipos 1, 2 e 3, como é padrão na técnica de vacina, mais preferivelmente a vacina Salk da pólio) sem problemas de substancial interferência quanto a qualquer um dos antígenos da composição. A composições imunogênicas da invenção preferivelmente são formuladas como uma vacina para a administração in vivo ao hospedeiro, de uma forma tal que os componentes individuais da composição sejam formulados de tal modo que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja substancialmente prejudicada por outros componentes individuais da composição. Por não substancialmente prejudicada, denota-se que, após a imunização, seja obtido um título de anticorpo contra cada componente que seja mais do que 60%, preferivelmente mais do que 70%, mais preferivelmente mais do que 80%, ainda mais preferivelmente mais do que 90%, e o mais preferível mais do que 95 a 100% do título obtido quando o antígeno seja administrado em isolamento.
As composições imunogênicas da invenção são formuladas preferivelmente como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de tal modo que elas confiram um título de anticorpo superior aos critérios para a soroproteção para cada componente antigênico quanto a um percentual aceitável de indivíduos humanos. Este é um teste importante na avaliação de uma eficácia da vacina na totalidade da população. Antígenos com um título de anticorpo associado acima do qual um hospedeiro é considerado como sendo soroconvertido em relação ao antígeno, são bem conhecidos, e tais títulos são publicados por organizações tais como a WHO. Preferivelmente, mais do que 80% de uma amostra estatisticamente significativa de pacientes são soroconvertidos, mais preferivelmente mais do que 90%, ainda mais preferivelmente mais do que 93% e o mais preferível de 96 a 100%. A composição imunogênica da invenção é preferivelmente auxiliada. Adjuvantes adequados incluem um sal de alumínio tal como o gel de hidróxido de alumínio (alume) ou fosfato de alumínio, mas podem também ser um sal de cálcio, ferro ou zinco, ou podem ser uma suspensão insolúvel de tirosina acilada, ou açúcares acilados, polissacarídeos catiônica ou anionicamente derivados, ou polifosfazenos. O adjuvante pode também ser selecionado para ser um indutor preferencial de um tipo TH1 de resposta para auxiliar o ramo mediado pela célula da resposta imune.
Altos níveis de citocinas do tipo Thl tendem a favorecer a indução das respostas imunes mediadas pelas células a um dado antígeno, enquanto altos níveis de citocinas do tipo Th2 tendem a favorecer a indução de respostas imunes humorais ao antígeno.
Sistemas adjuvantes adequados que promovem uma resposta predominante Thl incluem, o lipídeo A monofosforílico ou um seu derivado, particularmente o lipídeo A monofosforílico 3-des-O-acilado (3D-MPL) junto com um sal de alumínio. Um sistema intensificado envolve a combinação de um lipídeo A monofosforílico e um derivado de saponina, particularmente a combinação de QS21 e 3D-MPL como apresentado na WO 94/00153, ou uma composição menos reatogênica em que o QS21 seja extinto com colesterol conforme apresentado na WO 96/33739. Uma formulação adjuvante particularmente potente envolvendo QS21, 3D-MPL e tocoferol em uma emulsão óleo em água é descrita na WO 95/17210. A vacina pode adicionalmente compreender uma saponina, mais preferivelmente QS21. A formulação pode também compreender uma emulsão óleo em água e tocoferol (WO 95/17210). Oligonucleotídeos contendo CpG não metilado (WO 96/02555) são também indutores preferenciais de uma resposta de TH1 e são adequados para uso na presente invenção.
Sais de alumínio são adjuvantes preferidos nas composições imunogênicas acima. Em particular, HepB pode preferivelmente ser adsorvido em fosfato de alumínio antes da mistura com os outros componentes. De modo a minimizar os níveis de adjuvante (particularmente os sais de alumínio) nas composições da invenção, os conjugados de polissacarídeos podem ser não auxiliados. A presente invenção também fornece um método para produzir uma formulação de vacina que compreenda a etapa de misturar os componentes da vacina junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição de DTPw particularmente preferida da invenção compreende: TT, DT, Pw, HepB (preferivelmente adsorvida em fosfato de alumínio), Hib (preferivelmente conjugado na TT e/ou não adsorvido), MenA (preferivelmente conjugado na proteína D) e MenC (preferivelmente conjugado na proteína D). De preferência, a vacina pode ser fornecida em 2 recipientes, o primeiro contendo DTPw-HepB em uma forma líquida, e um segundo contendo Hib-MenA-MenC em uma forma liofilizada. Os conteúdos dos recipientes podem ser misturados extemporaneamente antes da administração a um hospedeiro, em uma injeção única.
Em um outro aspecto da presente invenção, é provida uma composição ou vacina imunogênicas como aqui descrito, para uso em um medicamento.
Em um outro aspecto da invenção, é provido um uso das composições imunogênicas da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis.
Adicionalmente, um método de imunização de um hospedeiro humano contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da hepatite B, Haemophilus influenzae e i N meningitidis, o qual compreenda a administração ao hospedeiro de uma dose imunoprotetora da composição imunogênica da invenção, é também provido.
As preparações de vacina da presente invenção podem ser usadas para proteger ou tratar um mamífero suscetível à infecção, por meio da administração da referida vacina através da via sistêmica ou mucosa. Estas administrações podem incluir injeção através das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea; ou administração através da mucosa quanto aos tratos oral/alimentar, respiratório, geniturinário. A quantidade de antígeno em cada dose de vacina é selecionada como uma quantidade que induza uma resposta imunoprotetora sem efeitos colaterais significativos adversos em vacinas típicas. Tal quantidade variará na dependência de que imunógeno específico é empregado e como ele é apresentado. Geralmente, espera-se que cada dose compreenda de 0,1 a 100 pg de polissacarídeo, preferivelmente de 0,1 a 50 pg, preferivelmente de 0,1 a 10 pg, dentre as quais de 1 a 5 pg é a faixa mais preferível. O conteúdo de antígenos protéicos na vacina tipicamente estará na faixa de 1 a 100 pg, preferivelmente de 5 a 50 pg, mais tipicamente na faixa de 5 a 25 pg.
Em seguida a uma vacinação inicial, os pacientes podem receber uma ou mais imunizações de reforço adequadamente espaçadas. A preparação da vacina é de um modo geral descrita em Vaccine Design [“The subunií and adjuvant approach” (eds. Powell, M. F. e Newman, M. J.) (1995) Plenum Press New York]. A encapsulação dentro dos lipossomas é descrita por Fullerton, Patente U.S. 4.235.877.
De forma interessante, os inventores também observaram que, para as vacinas que compreendam TT, DT, Pw e Hib, surpreendentemente uma'dose substancialmente menor de Hib pode ser usada na vacina de combinação (em comparação com a dose padrão de 10 μg por dose de 0,5 ml) para obter títulos de anticorpos pelo menos eqüivalentes, contra o antígeno de polissacarídeo capsular do tipo b de H. influenzae. Isto é contrário ao que deve ter sido esperado.
Conseqüentemente, em uma outra forma de realização da invenção, é provida uma composição imunogênica multivalente compreendendo Bordetella Pertussis· (Pw), toxóide tetânico (TT), toxóide diftérico (DT), de células inteiras mortas, e um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B (Hib -preferivelmente conjugado a TT, DT ou CRM197), em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 ml de vacina em massa é de 1 a 8 μ& e a imunogenicidade do conjugado é eqüivalente ou melhorada sobre composições tais que compreendam maiores quantidades de conjugado. Opcionalmente, o antígeno de superfície da Hepatite B pode também ser incluído.
Preferivelmente a quantidade de conjugado por dose de 0,5 ml de vacina em massa é menor do que 10 μg (de polissacarídeo no conjugado), mais preferivelmente de 1 a 7 ou de 2 a 6 pg, e o mais preferível de cerca de 2,5, 3,4 ou 5 μg. Mais preferivelmente, o conjugado de Hib não é adsorvido no sal adjuvante de alumínio antes de ser misturado com a vacina DTPw.
Uma outra observação que os inventores fizeram é o fato de que as vacinas de combinação que compreendam um conjugado de Hib elicia significativamente títulos mais elevados de anticorpos anti-Hib em um hospedeiro (em comparação com uma vacina de conjugado de Hib monovalente não adsorvida) se o conjugado de Hib for administrado em uma vacina adicionalmente compreendendo 1, mas particularmente 2 ou mais polissacarídeos bacterianos adicionais e o polissacarídeo de Hib (e preferivelmente todos os polissacarídeos) da vacina seja não adsorvido em um adjuvante (particularmente sais de alumínio).
Um outro aspecto independente da invenção, portanto, é o fornecimento de uma composição imunogênica multivalente compreendendo um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenza tipo B (Hib), em que a referida composição adicionalmente compreende 1, mas particularmente 2 ou mais outros polissacarídeos bacterianos (preferivelmente mais do que 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11, 12 ou 13) capazes de conferir proteção a um hospedeiro contra a infecção pelas bactérias das quais eles são derivados, e em que os polissacarídeos de Hib (e preferivelmente nenhum dos referidos polissacarídeos) na composição sejam adsorvidos em um sal adjuvante de alumínio. É mais preferível que nenhum sal adjuvante de alumínio esteja presente na composição.
Por um antígeno não sendo ‘adsorvido em um sal adjuvante de alumínio’ pretende-se que uma etapa de adsorção expressa ou dedicada para o antígeno em sal adjuvante de alumínio fresco não seja envolvida no processo de formular a composição. A Hib pode ser conjugada a qualquer portador que possa prover pelo menos um epítopo auxiliar T (exemplos do qual são descritos acima), e preferivelmente o toxóide tetânico.
Preferivelmente, os outros polissacarídeos bacterianos também são conjugados a uma proteína portadora (exemplos da qual acham-se descritos acima). Em formas de realização específicas, o polissacarídeo capsular da H. influenzae tipo B e os outros polissacarídeos são não conjugados ao mesmo portador (Hib e nenhum dos outros polissacarídeos compartilham do mesmo portador), particularmente onde o portador seja CRM197. Nas formas de realização preferidas dos exemplos, pelo menos um dos polissacarídeos da composição é conjugado à proteína D, porém isto não é essencial para o desempenho da invenção - de fato nem a Hib nem qualquer dos outros polissacarídeos necessitam ser conjugados à proteína D.
Em uma forma de realização específica da invenção acima, apenas a Hib e outros polissacarídeos bacterianos (e seus conjugados) são os únicos antígenos presentes na composição.
Uma quantidade de polissacarídeo que seja capaz de conferir proteção a um hospedeiro (uma quantidade eficaz) pode ser facilmente determinada pela pessoa versada. Geralmente, espera-se que cada dose compreenda de 0,1 a 100 pg de polissacarídeo, preferivelmente de 0,1 a 50 pg, preferivelmente de 0,1 a 10 pg, das quais 1 a 5 pg é a faixa mais preferida. O conjugado de Hib está preferivelmente presente em uma quantidade de 3 a 15 pg (de polissacarídeo no conjugado), mais preferivelmente de 4 a 12 pg e o mais preferível de 5 a 10 pg. Em uma forma de realização preferida um total de não menos do que 2 pg de outro polissacarídeo (particularmente quando conjugado) está presente na composição por dose de 0,5 ml, e preferivelmente não menos do que 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11,12,13,14,15,17, 20,25, 30, 35,40, 45 ou 50 pg acham-se incluídos. Preferivelmente não mais do que 100 pg de outro polissacarídeo acham-se incluídos por dose de 0,5 ml.
Preferivelmente os outros polissacarídeos bacterianos são selecionados de um grupo consistindo de: polissacarídeo capsular de sorogrupo A de K meningitidis (MenA), polissacarídeo capsular de sorogrupo C de N. meningitidis (MenC), polissacarídeo capsular de sorogrupo Y de N. meningitidis (MenY), polissacarídeo capsular de sorogrupo W de N. meningitidis (MenW), polissacarídeo capsular de grupo I de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo II de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo III de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo IV de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo V de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular do tipo 5 de Staphylococcus aureus, polissacarídeo capsular do tipo 8 de Staphylococcus aureüs, polissacarídeo Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. caíarrhalis e LPS de H influenzae. Por LPS pretende-se ou o lipo-polissacarídeo nativo (ou lipo-oligossacarídeo), ou lipo-polissacarídeo, em que a porção do lipídeo A tenha sido desintoxicada por qualquer dos vários métodos conhecidos (ver, por exemplo, as WO 97/18837 ou WO 98/33923), ou qualquer molécula que compreenda o polissacarídeo O derivado do LPS. Por LPS de N. meningitidis denota-se um ou mais dos 12 imunotipos conhecidos (Ll, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, LIO, LI 1 ou L12).
Combinações particularmente preferidas são composições que contêm ou compreendem: 1) Hib conjugado, MenA conjugado e MenC conjugado; 2) Hib conjugado, MenY conjugado e MenC conjugado; 3) Hib conjugado e MenC conjugado. A quantidade de PS em cada um dos conjugados acima pode ser de 5 ou 10 pg cada por dose humana de 0,5 ml. Opcionalmente, as composições acima podem também incluir vesículas de membranas externas de sorotipo B de N. meningitidis, ou uma ou mais proteínas de membranas externas (superficialmente expostas) do sorotipo B de N. meningitidis, ou um ou mais LPS de N. meningitidis (como definido acima), para produzir uma vacina global de meningite. Preferivelmente, MenA, MenC e MenY ou quaisquer conjugados de TT ou PD.
Os outros polissacarídeos bacterianos podem também ser selecionados de quaisquer dos polissacarídeos pneumocócicos capsulares (preferivelmente mais do que 7, mais preferivelmente 11 ou mais, e o mais preferível 13 ou mais) tal como do sorotipo: 1,2, 3,4, 5, 6A, 6B, 7F, 8,9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ou 33F. De preferência os polissacarídeos pneumocócicos são conjugados (mais preferivelmente os conjugados PD).
Por exemplo, os polissacarídeos pneumocócicos derivados de pelo menos quatro sorotipos (incluindo 6B, 14, 19F e 23F, por exemplo), ou de pelo menos 7 sorotipos (incluindo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, por exemplo, podem ser selecionados da lista acima. Mais preferivelmente, os polissacarídeos de mais do que 7 sorotipos são incluídos na composição, por exemplo pelo menos 11 sorotipos. Por exemplo, a composição em uma forma de realização inclui 11 polissacarídeos capsulares derivados dos sorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (preferivelmente conjugados). Em uma forma de realização preferida da invenção, pelo menos 13 antígenos de polissacarídeos (preferivelmente conjugados) são incluídos, embora outros antígenos de polissacarídeos, por exemplo valência 23 (tais como os sorotipos 1, 2, 3,4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20,22F, 23F e 33F), sejam também considerados pela invenção.
Para vacinação de pessoas de idade avançada (por exemplo para a prevenção da pneumonia) é vantajoso incluir os sorotipos 8 e 12F (e mais preferivelmente 15 e 22 também) à composição antigênica de valência 11 preferida descrita acima para formar uma vacina de valência 13/15, enquanto para bebês ou crianças entre um e três anos (em que a otite média é de maior preocupação) os sorotipos 6A e 19A são vantajosamente incluídos para formar uma vacina de valência 13.
Os polissacarídeos pneumocócicos podem ou não ser adsorvidos nos sais de adjuvantes de alumínio. A Hib (preferivelmente liofilizada) e os polissacarídeos pneumocócicos (preferivelmente em uma forma líquida) podem ser misturados extemporaneamente antes da administração a um hospedeiro em uma administração/injeção única. Com uma tal formulação, é possível, após a imunização, obter títulos de anticorpos contra o polissacarídeo capsular de Hib que ultrapassem dos 100% do título obtido quando o conjugado de Hib é administrado em isolamento. Em formas de realização preferidas, nenhum efeito prejudicial (significativo) ocorre aos conjugados de polissacarídeos pneumocócicos (em termo de eficácia de proteção) na combinação, em comparação com sua administração no isolamento. Isto pode ser avaliado em termcts de medir concentrações médias geométricas pós-primárias (GMC) de anticorpo anti-polissacarídeo 1 mês após a última dose primária (doses primárias sendo as administrações preparadoras - usualmente 3 - no primeiro ano de vida). As GMC (em pg/ml) para uma vacina da invenção deve ser preferivelmente acima de 55% (mais preferível acima de 60, 70, 80 ou 90%) das GMC quando os polissacarídeos pneumocócicos sejam administrados sem o conjugado de Hib. Outra indicação em que nenhum efeito prejudicial tenha ocorrido é se o % de indivíduos com concentrações de anticorpos de não menos do que 0,5 pg/ml diferir por não mais do que 10% (preferivelmente menos do que 9, 7, 5, 3 ou 1%) quando da comparação 1 mês após as administrações primárias da vacina da invenção em relação a vacina sem o conjugado de Hib.
Embora o acima se refira a Hib e outros ‘polissacarídeos’ bacterianos (a forma de realização preferida) considera-se que a invenção possa ser estendida à Hib e a outros ‘oligossacarídeos’ bacterianos (que naturalmente tenham um baixo número de unidades de repetição, ou que sejam polissacarídeos reduzidos no tamanho para a maneabilidade, mas sejam ainda capazes de induzir uma resposta imune protetora em um hospedeiro) que sejam bem conhecidos na técnica de vacinas.
Preferivelmente, a composição imunogênica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, em que os componentes individuais da composição sejam formulados de tal modo que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja prejudicada por outros componentes individuais da composição (ver definição acima). Assim sendo, em formas de realização preferidas, nenhum efeito (significativamente) prejudicial ocorre aos outros polissacarídeos bacterianos (em termos de eficácia de proteção) na combinação, em comparação com sua administração no isolamento.
Preferivelmente, a composição imunogênica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, que confere um título de anticorpos superior ao critério para soroproteção para cada componente antigênico para um percentual aceitável de pacientes humanos (ver definição supra).
As composições deste aspecto da invenção são preferivelmente formuladas em uma vacina. O uso da composição imunogênica multivalente deste aspecto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Haemophilus influenzae (e preferivelmente também aqueles organismos dos quais os outros polissacarídeos bacterianos são derivados) é também previsto, como o é um método de imunização de um hospedeiro humano contra doença causada por Haemophilus influenzae (e, preferivelmente, também aqueles organismos dos quais os outros polissacarídeos bacterianos são derivados), método este que compreende administrar ao hospedeiro uma dose imunoprotetora da composição imunogênica multivalente deste aspecto da invenção.
Um processo para produzir a composição imunogênica multivalente deste aspecto da invenção é também estabelecido, compreendendo a etapa de misturar entre si os componentes individuais. Se os outros polissacarídeos bacterianos tiverem de ser adsorvidos em um sal adjuvante de alumínio, isto deve ser feito antes que a Hib seja acrescentada à formulação. Preferivelmente, um excesso de sal adjuvante de alumínio não deve ser usado. Mais preferivelmente, a Hib deve ser adicionada ao outro polissacarídeo auxiliado com alumínio extemporaneamente à composição que está sendo administrada a um hospedeiro.
Todas as referências e publicações citadas ficam incorporadas neste relatório por referência.
EXEMPLOS
Os exemplos são fornecidos unicamente para fins de ilustração e não intentam limitar o escopo da invenção. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE UMA VACINA DE DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) Esta foi preparada como descrito na WO 93/24148. A vacina é comercialmente disponível sob a denominação de Tritanrix-HepB® (SmithKline Beecham Biologicals). EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE VACINAS DE MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) i) MenC-Hib ou MenA-MenC-Hib não auxiliada MenAC-Hib: polissacarídeo capsular de N. meningiíidis tipo A conjugado à proteína D (usando a técnica de CDAP), polissacarídeo capsular de N. meningitidis tipo C conjugado à proteína D e polissacarídeo capsular de H. injluenzae tipo b conjugado ao TT, foram misturados entre si em uma quantidade de 5 pg de cada polissacarídeo em cada conjugado por 0,5 ml de dose humana. O pH foi ajustado em 6,1, e foi liofílizado na presença de sacarose.
MenC-Hib: polissacarídeo capsular de N. meningitidis tipo C conjugado à proteína D (usando a técnica de CDAP) e polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo b conjugado ao TT, foram misturados entre si em uma quantidade de 5 pg de polissacarídeo em cada conjugado por 0,5 ml de dose humana. O pH foi ajustado em 6,1, e foi liofílizado na presença de sacarose. ii) MenA-MenC-Hib auxiliado com adjuvante Polissacarídeo capsular de N. meningitidis tipo A conjugado à proteína D (usando a técnica de CDAP), polissacarídeo capsular de N. meningitidis tipo C conjugado à proteína D e polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo b conjugado ao TT, foram, cada um, adsorvidos separadamente em solução salina em fosfato de alumínio (5 pg de cada conjugado em 100 pg, 100 pg e 60 pg de Al , respectivamente, por dose).
As vacinas adsorvidas foram misturadas entre si em um pH de 6,1, e foram liofílizadas na presença de sacarose.
EXEMPLO 3: EXAMES CLÍNICOS O estudo de MenAC-Hib 001 avalia a imunogenicidade, a reatogenicidade e a segurança induzida por MenC-Hib e MenAC-Hib (adsorvidos e não adsorvidos) produzidos pelo exemplo acima como uma vacinação primária de três doses em bebês. O estudo foi um estudo randomizado de fase II e incluiu cinco grupos de estudo. As formulações que foram avaliadas foram uma formulação liofilizada simples e adsorvida de Men AC-Hib e uma formulação simples de MenC-Hib. Estas três formulações foram administradas aos três primeiros grupos de estudo de bebês aos 3,4 e 5 meses de idade; Tritanrix-HepB® foi dado concomitantemente (como uma injeção separada) a estes três grupos. A formulação simples de Men AC-Hib foi também reconstituída dentro de uma vacina líquida combinada de difteria, tétano, coqueluche de célula inteira, hepatite B (Tritanrix-HepB®) e administrada como uma injeção única ao quarto grupo de estudo de bebês aos 3, 4 e 5 meses de idade. Ao quinto grupo (controle) foi administrada a vacina de Tritanrix-HepB®-Hib aos 3, 4, 5 meses de idade. O grupo foi aberto, porém os dois primeiros grupos que receberam as duas formulações diferentes de MenAC-Hib foram duplos-cegos, bem como os dois últimos grupos que receberam as vacinas de Tritanrix-HepB®-MenAC-Hib e Tritanrix-HepB®-Hib. Em resumo, os grupos de estudo foram: Os resultados mostraram que cada formulação que havia sido avaliada induzira uma boa resposta imune contra cada antígeno [os anticorpos contra os grupos A e C meningocócicos, Poli-Ribosil-Fosfato (o polisSacarídeo capsular da H, influenzae tipo b), o toxóide diftérico, o toxóide tetânico, a Bordetella pertussis e a hepatite B foram medidos). Cada formulação de vacina foi bem tolerada.
Anti-Poli-Ribosil-Fosfato ÍPRF) Pós-III 0,15 e 1,0 mcg/ml são os limites de títulos típicos que são observados para estimar a soroproteção. Não existe qualquer interferência de Hib na vacina de DTPw-HepB/MenAC-Hib. Isto também pode ser observado na Figura 1, que mostra a curva cumulativa reversa (RCC) dos dados. Além disso, é surpreendente que a vacina de MenAC-Hib não adsorvida apresentasse título antiPRP significativamente mais elevado em comparação com a formulação adsorvida.
IgG anti-Proteína D Pós-III
Ver também a Figura 2 quanto às respectivas curvas de IgG anti-PD de RCC. Como se pode observar, todas as formulações induziram uma resposta imune à proteína portadora (proteína D).
IgG anti-PSA ('Polissacarídeo caosular do menineococo Al Pós-III
Este teste é um teste ELISA que mede o conteúdo de IgG contra o polissacarídeo A meningocócico. A Figura 3 mostra os gráficos de RCC dos dados. Não existe nenhuma interferência do antígeno de polissacarídeo MenA para induzir pelo menos a mesma quantidade de anticorpos quando presentes em uma vacina de DTPw-HepB/MenAC-Hib. Anti-SBA Pós-III contra o sorogruno A de meningococos Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra o sorogrupo A de meningococos. Não existe qualquer interferência do antígeno de polissacarídeo MenA para induzir pelo menos a mesma quantidade de anticorpos quando presente em uma vacina de DTPw-HepB/MenAC-Hib.
IeG anti-PSC (polissacarídeo cansular de menineococos Cf nós-III e SBA-MenC
Este teste é um teste ELISA que mede o conteúdo de IgG contra o polissacarídeo C meningocócico. A Figura 4 mostra um gráfico de RCC dos dados. SBA-MenC é um teste bactericida que mede a atividade r bactericida do soro contra o meningococo C. E uma medida de anticorpos funcionais. A Figura 5 mostra um gráfico de RCC dos dados. Não existe qualquer interferência sobre o antígeno do polissacarídeo de MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente em uma vacina de DTPw-HepB/MenAC-Hib. SBA-MenC nós-III contra o sorogruno C de menineococos____ Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra o sorogrupo A de meningococos. É uma medida de anticorpos funcionais. Nenhuma interferência existe sobre o antígeno de polissacarídeos MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente em uma vacina de DTPw-HepB/MenAC-Hib. índices de soroconversão de anticorpos em células diftéricas. tetânicas. de B. pertussis e HepB___________________________________________________ BP se refere a B. pertussis. Um teste ELISA foi feito medindo IgG contra a bactéria de célula inteira.
Título Médio Geométrico ÍGMT) de anticorpos para células diftéricas. tetânicas e de B. pertussis. e HepB
Das duas tabelas anteriores, foi observado que as repostas imunes a DT, TT, Pw e HepB são semelhantes àquelas obtidas com a vacina registrada Tritanrix-HepB em termos tanto de soroconversão quanto de GMT. EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE UMA VACINA CONJUGADA PNEUMOCÓCICA DE VALÊNCIA Hib-11 (Hib;Strepl IV) O polissacarídeo capsular da H. influenzae tipo b conjugado a TT (10 pg de polissacarídeo no conjugado por dose), que havia sido liofilizado em um pH de 6,1 na presença de lactose [Hiberix® (SmithKline Beecham Biologicals)], foi extemporaneamente (no mesmo dia do uso) dissolvido em uma solução líquida de polissacarídeo capsular pneumocócicos de valência 11 (sorotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) conjugado em PD (1 pg de polissacarídeo em cada conjugado por dose). A vacina pneumocócica havia sido previamente adsorvida em 0,5 mg de Al3+ (como AIPO4). EXEMPLO 5: EXAMES CLÍNICOS NA VACINA DO EXEMPLO 4 A vacina do Exemplo 4 e uma vacina de controle foram administradas em um programa de três doses (3,4,5 meses de idade) a bebês alemães.
Os resultados da resposta imune (medida 1 mês após a última administração primária) foram como segue.
Anticorpos de IgG anti-nneumocócicos: GMC (iig/mD ínor Elisa) i utu ***** } AAJ-l· ( -/V | | \S) I */ | *S | Λ. VV | / V
Grupo A = 1 lPn-PD + Infanrix-HeXa® (Infanrix-Penta mais conjugado de Hib adicionado) Grupo D = llPn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa® + indica concomitante (em diferentes membros) em vez de administração combinada. Percentuais de pacientes com concentrações de anticorpo não menores do que 0.5 ug/ml.
Anticorpos anti-PRP: GMC (pg/mD (Por Elisa) 100% dos pacientes tinham concentrações de anticorpo anti-PRP (polissacarídeo de Hib) não menores do que 1,0 pg/ml. O Hiberix (conjugado de Hib-TT não adsorvido) tem um GMC após um programa de administração similar de cerca de 6 pg/ml. A resposta imune, em termos de anticorpos de ELISA, de bebês que receberam a vacina de llPn-PD/Hib, foi semelhante àquela observada para aqueles que receberam a vacina llPn-PD para todos os sorotipos, com exceção dos sorotipos 1, 3 e 9V, para os quais uma tendência a concentrações médias geométricas menores foi observada para a vacina llPn-PD/Hib. No entanto estas diferenças não foram significativas como mostrado pela superposição de 95% de intervalos de confiança. A vacina llPn-PD/Hib induziu anticorpos funcionais (opsonofagocítico) a todos os 11 sorotipos. A combinação da vacina de Hib com a vacina de conjugado pneumocócico não interferiu significativamente com a resposta imune pneumocócica e surpreendentemente intensificou a resposta anti-PRP a ambas as vacinas registradas Infanrix-HeXa e Hiberix.
EXEMPLO 6: ESPERIMENTAÇÃO CLÍNICA SOBRE O EFEITO DE QUANTIDADES MENORES DE Hib EM UMA VACINA DE DTPwHepB
Uma experimentação randomizada para avaliar a imunogenicidade de uma vacina do conjugado de Hib-TT em várias doses na vacina SB Biologicals DTPwHepB (Tritanrix®-HB) foi realizada como uma vacinação primária em bebês saudáveis com 6,10 e 14 semanas de idade. 544 pacientes em quatro grupos (136 em cada) receberam as seguintes vacinas: Grupo 1: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com uma dose completa de Hib-TT [PRP 10 pg; TT 10 a 20 pg; lactose 12,6 pg; alumínio (como sais) 0,15 pg]; Grupo 2: DTPw-HepB extemporaneamente mistürada com uma meia dose de Hib-TT [PRP 5 μg; TT 10 a 10 μg; lactose 10 pg; alumínio (como sais) 0,0755 pg]; Grupo 3: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com uma quarta parte de dose de Hib-TT [PRP 2,5 μg; TT 5 a 10 pg; lactose 10 pg; alumínio (como sais) 0,036 pg]; Grupo 4: DTPw-HepB concomitantemente administrado (em diferentes membros) com uma dose completa de Hib-TT.
Os Títulos Médios Geométricos (GMTs) de anticorpos anti-PRP um mês após a terceira dose, foram como segue:______________ A formulação de dose baixa surpreendentemente tem os mais elevados valores de GMT. Este efeito deve ser até maior, se a vacina de Hib-TT for não adsorvida.
REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Composição imunogênica multivalente, caracterizada pelo fato de que compreende um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B em uma dose de 1 a 5pg de polissacarídeo, em que dita composição adicionalmente compreende 2 ou mais outros polissacarídeos bacterianos conjugados com uma proteína portadora, ditos polissacarídeos bacterianos sendo polissacarídeo capsular de sorogrupo Y de N. meningitidis ou polissacarídeo capsular de sorogrupo C de N. meningitidis, capazes de conferir proteção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias das quais eles são derivados, e em que o conjugado do polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B e os dois ou mais outros polissacarídeos bacterianos não são adsorvidos em um adjuvante.
2. Composição imunogênica multivalente de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os 2 ou mais outros polissacarídeos bacterianos incluem polissacarídeo capsular de sorogrupo A de N. meningitidis conjugado a uma proteína portadora, e polissacarídeo capsular de sorogrupo C de N. meningitidis conjugado a uma proteína portadora.
3. Composição imunogênica multivalente, caracterizada pelo fato de que compreende um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B, em uma dose de 1 a 5pg de polissacarídeo, em que dita composição compreende adicionalmente 1 ou mais outros polissacarídeos bacterianos capazes de conferir proteção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias das quais eles são derivados, em que o 1 ou mais outros polissacarídeos bacterianos inclui polissacarídeo capsular de sorogrupo C de N. meningitidis conjugado a uma proteína portadora, e em que o conjugado de polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B e o adicionais um ou mais outros polissacarídeos bacterianos não são adsorvidos em um adjuvante.
4. Composição imunogênica multivalente de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende mais do que 7 outros polissacarídeos bacterianos.
5. Composição imunogênica multivalente de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os outros polissacarídeos bacterianos são polissacarídeos capsulares pneumocócicos.
6. Composição imunogênica multivalente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que nenhum dos polissacarídeos na composição é adsorvido em um sal adjuvante de alumínio.
7. Composição imunogênica multivalente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os outros polissacarídeos bacterianos são selecionados de um grupo que consiste de: polissacarídeo capsular de sorogrupo A de N. meningitidis, polissacarídeo capsular de sorogrupo C de N. meningitidis, polissacarídeo capsular de sorogrupo Y de N. meningitidis, polissacarídeo capsular de sorogrupo W de N. meningitidis, polissacarídeo capsular de sorotipo 1 de Streptococcus pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 2 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 3 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 4 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 5 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 6A de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 6B de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 7F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 8 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 9N de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 9V de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 10A de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 11A de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 12F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 14 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 15B de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 17F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 18C de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 19A de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 19F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 20 de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 22F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 23F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de sorotipo 33F de S. pneumoniae, polissacarídeo capsular de grupo I de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo II de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo III de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo IV de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de grupo V de Estreptococo do Grupo B, polissacarídeo capsular de tipo 5 de Staphylococcus aureus, polissacarídeo capsular de tipo 8 de Staphylococcus aureus, polissacarídeo Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis e LPS de H. influenzae .
8. Composição imunogênica multivalente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a(s) proteína(s) portadora(s) usada(s) é(são) selecionada(s) do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante, OMPC de N. meningitidis, pneumolisina de S. pneumoniae e proteína D da H. influenzae.
9. Composição imunogênica multivalente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a proteína portadora usada é a toxóide tetânico.
10. Composição imunogênica multivalente de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B e os outros polissacarídeos não são conjugados ao mesmo portador.
11. Composição imunogênica multivalente de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B e os outros polissacarídeos não são todos conjugados a CRM197.
12. Uso da composição imunogênica multivalente como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Haemophilus influenzae.
13. Composição imunogênica multivalente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
14. Composição imunogênica multivalente, caracterizada pelo fato de que compreende Bordetella pertussis de célula inteira morta, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antígeno de superfície de Hepatite B e um conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B, em que a quantidade de polissacarídeo no conjugado por 0,5 ml de dose da vacina em massa é de 2 a 6 pg, e a imunogenicidade do conjugado é equivalente ou melhorada sobre composições tais que compreendam maiores quantidades de polissacarídeo no conjugado, em que o conjugado de uma proteína portadora e o polissacarídeo capsular de H. influenzae tipo B não é adsorvido em um sal adjuvante de alumínio.
15. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a proteína portadora usada é selecionada do grupo que compreende: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, OMPC de N. meningitidis e proteína D de H. influenzae.
16. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de polissacarídeo no conjugado por dose de 0,5 ml de vacina em massa é de 5 pg.
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