ES2375704T5 - Composición de vacuna multivalente - Google Patents

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ES2375704T5 ES01960390.1T ES01960390T ES2375704T5 ES 2375704 T5 ES2375704 T5 ES 2375704T5 ES 01960390 T ES01960390 T ES 01960390T ES 2375704 T5 ES2375704 T5 ES 2375704T5
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Description

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DESCRIPCION
Composicion de vacuna multivalente Composicion de vacuna
La presente invencion se refiere a formulaciones de vacuna de combinacion nuevas. Las vacunas de combinacion (que proporcionan proteccion frente a patogenos multiples) son muy deseables con el fin de minimizar el numero de inmunizaciones necesarias para conferir proteccion frente a patogenos multiples, para reducir los costes de administracion y para aumentar la aceptacion y los indices de cobertura. El fenomeno bien documentado de competicion antigenica (o interferencia) complica el desarrollo de vacunas multicomponente. La interferencia antigenica se refiere a la observacion de que la administracion de antigenos multiples con frecuencia da como resultado una respuesta disminuida a determinados antigenos con relacion a la respuesta inmune observada cuando tales antfgenos se administran individualmente.
Se conocen vacunas de combinacion que pueden prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae y opcionalmente virus de la Hepatitis B y/o Haemophilus influenzae de tipo b (veanse, por ejemplo, los documentos WO 93/24148 y WO 97/00697).
Paradiso y Lindberg, Dev Biol. Stand. (1996) vol. 87, paginas 269-275 divulgan combinaciones futuras que incluyen vacunas de glicoconjugado. Granhoff y col., Infection & Immunity (1997), vol. 65(5), paginas 1710-1715 divulgan inmunizacion frente a Haemophilus influenzae de tipo b y Nesseiria meningitidis de tipo C mediante inmunizacion primaria con una dosis convencional de 10 |jg de cada oligosacarido conjugado a CRM197 seguido por una inmunizacion de refuerzo con dosis bajas de 5 jg de oligosacaridos no conjugados.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona la reivindicacion 1.
Los procedimientos para preparar toxoide tetanico (TT) se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, TT se produce preferentemente mediante purificacion de la toxina a partir de un cultivo de Clostridium tetani seguido por destoxificacion qrnmica, pero se prepara de forma alternativa mediante purificacion de un analogo recombinante o destoxificado geneticamente de la toxina (por ejemplo, como se describe en el documento EP 209281). “Toxoide tetanico” tambien abarca fragmentos inmunogenicos de la protema de longitud completa (por ejemplo Fragmento C - vease el documento EP 478602).
Los procedimientos para preparar toxoide de difteria (TD) tambien se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, TD se produce preferentemente mediante purificacion de la toxina a partir de un cultivo de Corynebacterium diphtheriae seguido por destoxificacion qrnmica, pero se prepara de forma alternativa mediante purificacion de un analogo recombinante o destoxificado geneticamente de la toxina (por ejemplo, CRM197 u otros mutantes como se describe en los documento US 4.709.017, US 5.843.711, US 5.601.827 y US 5.917.017).
En la tecnica se conocen bien los componentes de pertusis acelulares (Pa). Los ejemplos incluyen toxoide de pertusis (TP), hemaglutinina filamentosa (FHA), pertactina (PRN) y los aglutinogenos 2 y 3. Estos antfgenos se purifican parcialmente o en grado elevado. Preferentemente se usan 2 o mas componentes de pertusis acelulares en la vacuna. Mas preferentemente, 2, 3, 4 o los 5 componentes de pertusis acelulares del ejemplo anterior se incluyen en la vacuna. Mas preferentemente se incluyen TP, FHA y PRN. TP se puede producir mediante una diversidad de maneras, por ejemplo mediante purificacion de la toxina a partir de un cultivo de B. pertussis seguido por destoxificacion qrnmica o como alternativa mediante purificacion de un analogo destoxificado geneticamente de TP (por ejemplo, como se describe en el documento US 5.085.862).
Los procedimientos para preparar Bordetella pertussis muerta de celula completa (Pw) adecuada para la presente invencion se divulgan en el documento WO 93/24148, ya que son procedimientos de formulacion adecuados para producir vacunas DT-TT-Pw-HepB y DT-TT-Pa-HepB.
Los conjugados de polisacarido capsular bacteriano pueden comprender cualquier peptido, polipeptido o protema portadora que comprende al menos un epftopo T auxiliar. Preferentemente la protema o protemas portadoras usadas se seleccionan entre el grupo que comprende: toxoide tetanico, toxoide de difteria, CRM197, toxina de difteria recombinante (como se describe en cualquiera de los documentos 4.709.017, WO 93/25210, WO 95/33481, o WO 00/48638), neumolisina (preferentemente destoxificada qmmicamente o un mutante destoxificado) a partir de S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis y protema D (PD) de H. influenzae (documento EP 594610). Debido al efecto conocido de la supresion de portador, es provechoso si en cada una de las composiciones de la invencion los antfgenos de polisacarido contenidos en la misma (antfgenos “n”) se conjugan a mas de un portador. Por tanto (n-1) de los polisacaridos se podnan portar (por separado) en un tipo de portador y 1 en un portador diferente o (n-2) en uno y 2 en dos portadores diferentes, etc. Por ejemplo, en una vacuna que contiene 4 conjugados de polisacaridos bacterianos, 1, 2 o los cuatro se podnan conjugar a portadores diferentes). Sin embargo, la protema D se usa provechosamente como un portador en las composiciones de la invencion ya que la misma se puede usar para diversos polisacaridos (2, 3, 4 o mas) en una composicion sin un efecto de supresion de portador marcado. Mas preferentemente Hib esta presente como un conjugado de TT y MenA, MenC, MenY y MenW son conjugados de TT o PD. La protema D tambien es un portador util ya que proporciona un antfgeno adicional que puede proporcionar
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proteccion frente a H. influenzae.
El polisacarido se puede enlazar a la protema portadora mediante cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, por Likhite, Patente de los Estados Unidos 4.372.945 y Armor y col., Patente de los Estados Unidos 4.474.757). Preferentemente, se lleva a cabo conjugacion de CDAP (documento WO 95/08348).
En CDAP, el reactivo cianilante tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridinio (CDAP) se usa preferentemente para la smtesis de conjugados de polisacarido-protema. La reaccion de cianilacion se puede realizar en condiciones relativamente suaves, lo cual evita la hidrolisis de los polisacaridos sensibles alcalinos. Esta smtesis permite el acoplamiento directo a una protema portadora.
La composicion inmunogenica anterior puede comprender ademas uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete componentes seleccionados entre la siguiente lista: polisacarido de tipo Y de N. meningitidis [MenY] (preferentemente conjugado), polisacarido de tipo W de N. meningitidis [MenW] (preferentemente conjugado), el polisacarido Vi de Salmonella typhi, vesmulas de membrana exterior de N. meningitidis (preferentemente de serotipo B), una o mas protemas de membrana exterior (expuesta en superficie) de N. meningitidis (preferentemente de serotipo B), virus muerto atenuado de Hepatitis A (HepA - preferentemente el producto conocido como “Havrix™” [SmithKline Beecham Biologicals]) y virus de polio inactivado (IPV - preferentemente que comprende los tipos 1, 2 y 3 como es convencional en la tecnica de vacunas, mas preferentemente la vacuna de polio Salk) sin problemas de interferencia sustanciales para cualquiera de los antigenos de la composicion.
Las composiciones inmunogenicas de la invencion preferentemente se formulan como una vacuna para
administracion in vivo al huesped de una forma tal que los componentes individuales de la composicion se formulan de forma que la inmunogenicidad de componentes individuales no este deteriorada sustancialmente por otros componentes individuales de la composicion. No deteriorada sustancialmente significa que tras la inmunizacion, se obtiene un tftulo de anticuerpos frente a cada componente que es mas del 60 %, preferentemente mas del 70 %, mas preferentemente mas del 80 %, aun mas preferentemente mas del 90 % y lo mas preferente es que sea mas del 95-100 % del tftulo obtenido cuando el antfgeno se administra aislado.
Las composiciones inmunogenicas de la invencion preferentemente se formulan como una vacuna para
administracion in vivo al huesped, de forma que las mismas confieren un tftulo de anticuerpo superior al criterio de seroproteccion de cada componente antigenico para un porcentaje aceptable de sujetos humanos. Este es un ensayo importante en la evaluacion de la eficacia de una vacuna en la poblacion. Los antfgenos con un tftulo de anticuerpo asociado por encima del cual se considera que un huesped se seroconvierte frente al antfgeno se conocen bien y tales tftulos se publican por organizaciones tales como la OMS. Preferentemente mas del 80 % de una muestra estadfsticamente significativa de sujetos esta seroconvertida, mas preferentemente mas del 90 %, aun mas preferentemente mas del 93 % y lo mas preferente es que sea del 96-100 %.
La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para producir una formulacion de vacuna que comprende la etapa de mezclar los componentes de la vacuna junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Una composicion de DTPw particularmente preferida de la divulgacion comprende: TT, TD, Pw, HepB (preferentemente adsorbida en fosfato de aluminio), Hib (conjugado preferentemente en TT y/o no adsorbido), MenA (preferentemente conjugado en protemas D) y MenC (preferentemente conjugado en protema D). Preferentemente la vacuna se puede suministrar en 2 recipientes, conteniendo el primero DTPw-HepB en una forma ftquida y un segundo que contiene Hib-MenA-MenC en una forma liofilizada. El contenido de los recipientes se puede mezclar de forma improvisada antes de administrarlo a un huesped en una inyeccion unica.
En un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona una composicion inmunogenica o vacuna como se describe en el presente documento para su uso en un medicamento.
En un aspecto adicional de la divulgacion se proporciona un uso de las composiciones inmunogenicas de la invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades causadas por infeccion por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae y N. meningitidis.
Adicionalmente, tambien se proporciona un procedimiento para inmunizar un huesped humano frente a enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus de la Hepatitis B, Haemophilus influenzae y N. meningitidis, procedimiento que comprende administrar al huesped una dosis inmunoprotectora de la composicion inmunogenica de la invencion.
Las preparaciones de vacuna de la presente invencion se pueden usar para proteger o tratar a un mamfero susceptible a infeccion, por medio de la administracion de dicha vacuna a traves de la via sistemica o mucosal. Estas administraciones pueden incluir inyeccion a traves de las vfas intramuscular, intraperitoneal, intradermica o subcutanea o a traves de la administracion mucosal a los tractos oral/alimentario, respiratorio, genitourinario.
La cantidad de antfgeno en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
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inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en vacunas tipicas. Tal cantidad variara dependiendo del inmunogeno espedfico que se este empleando y como se presente el mismo. En general, se espera que cada dosis comprenda 0,1-100 pg de polisacarido, preferentemente 0,1-50 pg, preferentemente 0,1-10 |jg, de los cuales de 1 a 5 pg es el intervalo mas preferible.
El contenido de antigenos de protema en la vacuna normalmente estara en el intervalo de 1-100 pg, preferentemente 5-50 pg, mas normalmente en el intervalo de 5-25 pg.
A continuacion de una vacunacion inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo separadas de forma adecuada.
La preparacion de vacuna se describe de forma general en Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M.F. y Newman M.J.) (1995) Plenum Press Nueva York). La encapsulacion dentro de liposomas se describe por Fullerton, Patente de los Estados Unidos 4.235.877.
Resulta interesante el hecho de que los inventores tambien hayan observado que para vacunas que comprenden TT, DT, Pw y Hib, se pude usar de forma sorprendente una dosis sustancialmente menor de Hib en la vacuna de combinacion (en comparacion con la dosis convencional de 10 pg por dosis de 0,5 ml) para obtener al menos tftulos de anticuerpo equivalentes frente al antfgeno de polisacarido capsular de tipo b de H. influenzae. Esto es contrario a lo que se hubiera esperado.
Por consiguiente, en una realizacion adicional de la divulgacion se proporciona una composicion inmunogenica multivalente que comprende Bordetella pertussis de celula completa muerta (Pw), toxoide tetanico (TT), toxoide de difteria (TD) y un conjugado de una protema portadora y el polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib- preferentemente conjugada a TT, TD o CRM197), en la que la cantidad de conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a granel es 1-8 pg y la inmunogenicidad del conjugado es equivalente o esta mejorada con respecto a tales composiciones que comprenden cantidades mayores de conjugado. Opcionalmente, tambien se puede incluir antfgeno de superficie de Hepatitis B.
Preferentemente la cantidad de conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a granel es menos de 10 pg (de polisacarido en el conjugado), mas preferentemente 1-7 o 2-6 pg y mas preferentemente aproximadamente 2,5, 3, 4 o 5 pg. Mas preferentemente el conjugado de Hib no se adsorbe en sal de adyuvante de aluminio antes de mezclarse con la vacuna de DTPw.
Una observacion adicional que los inventores han realizado es el hecho de que las vacunas de combinacion que comprenden un conjugado de Hib provocan tftulos de anticuerpo anti-Hib significativamente mas elevados en un huesped (en comparacion con una vacuna de conjugado de Hib no adsorbida monovalente) si el conjugado de Hib se administra en una vacuna que comprende adicionalmente 1, pero particularmente 2 o mas polisacaridos bacterianos y todos los polisacaridos de la vacuna no estan adsorbidos en un adyuvante (particularmente sales de aluminio).
Un aspecto independiente adicional de la invencion es, por lo tanto, proporcionar una composicion inmunogenica multivalente que comprende un conjugado de una protema portadora y el polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib), en el que dicha composicion comprende adicionalmente 1, pero particularmente 2 o mas polisacaridos bacterianos adicionales (preferentemente mas de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13) capaces de conferir proteccion a un huesped frente a infeccion por las bacterias a partir de las cuales derivan y en el que el polisacarido de Hib (y preferentemente ninguno de dichos polisacaridos) en la composicion se adsorben en una sal de adyuvante de aluminio. Mas preferentemente no existe sal de adyuvante de aluminio presente en la composicion.
Que un antfgeno no esta “adsorbido sobre una sal de adyuvante de aluminio” significa que no esta implicada una etapa expres o de adsorcion exclusiva para el antfgeno en sal de adyuvante de aluminio fresca en el procedimiento de formulacion de la composicion.
Hib se puede conjugar a cualquier portador que pueda proporcionar al menos un epftopo T auxiliar (ejemplos de los cuales se han descrito anteriormente) y preferentemente toxoide tetanico.
Preferentemente, los polisacaridos bacterianos adicionales tambien se conjugan a una protema transportadora (ejemplos de las cuales se han descrito anteriormente). En realizaciones espedficas el polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B y los polisacaridos adicionales no se conjugan al mismo portador (Hib y ninguno de los polisacaridos adicionales comparten al mismo portador), particularmente cuando el portador es CRM197. En las realizaciones preferidas de los ejemplos al menos uno de los polisacaridos de la composicion se conjuga en protema D, sin embargo esto no es esencial para la ejecucion de la invencion, de hecho ni Hib ni cualquiera de los polisacaridos adicionales tienen que estar conjugados en protemas D.
En una realizacion espedfica de la invencion anterior, unicamente Hib y los polisacaridos bacterianos adicionales (y conjugados de los mismos) son los unicos antfgenos presentes en la composicion.
Una cantidad de polisacarido que es capaz de conferir proteccion a un huesped (una cantidad eficaz) la puede
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determinar facilmente el experto. En general, se espera que cada dosis comprenda 0,1-100 |jg de polisacarido, preferentemente 0,1-50 jg, preferentemente 0,1-10 jg, de los cuales de 1 a 5 jg es el intervalo mas preferible. El conjugado de Hib esta presente preferentemente en una cantidad de 3-15 jg (de polisacarido en el conjugado), mas preferentemente 4-12 jg y lo mas preferentemente de 5-10 jg. En una realizacion preferida esta presente un total de no menos de 2 jg de polisacarido adicional (particularmente cuando esta conjugado) en la composicion por dosis de 0,5 ml y preferentemente se incluyen no menos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 jg. Preferentemente se incluyen no mas de 100 jg de polisacarido adicional por dosis de 0,5 ml.
Preferentemente los polisacaridos bacterianos adicionales se seleccionan entre un grupo que consiste en: polisacarido capsular del serogrupo A de N. meningitidis (MenA), polisacarido capsular de serogrupo C de N. meningitidis (MenC), polisacarido capsular de serogrupo Y de N. meningitidis (MenY), polisacarido capsular de serogrupo W de N. meningitidis (MenW), polisacarido capsular de grupo I de Estreptococos de grupo B, polisacarido capsular de grupo II de Estreptococos de grupo B, polisacarido capsular de grupo III de Estreptococos de grupo B, polisacarido capsular de grupo IV de Estreptococos de grupo B, polisacarido capsular de grupo V de Estreptococos de grupo B, polisacarido capsular de tipo 5 de Staphylococcus aureus, polisacarido capsular de tipo 8 de Staphylococcus aureus, polisacarido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis y LPS de H. influenzae. LPS significa cualquier lipo-polisacarido nativo (o lipo-oligosacarido) o lipo-polisacarido en el que la parte de lfpido A se ha destoxificado mediante cualquiera de varios procedimientos conocidos (veanse por ejemplo los documentos WO 97/18837 o WO 98/33923), o cualquier molecula que comprende el polisacarido-O obtenido a partir de dicho LPS. LPS de N. meningitidis significa uno o mas de los 12 inmunotipos conocidos (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 y L12).
Combinaciones particularmente preferidas son composiciones que contienen o comprenden: 1) Hib conjugado, MenA conjugado y MenC conjugado; 2) Hib conjugada, MenY conjugado y MenC conjugado; y 3) Hib conjugada y MenC conjugado. La cantidad de PS en cada uno de los conjugados anteriores puede ser 5 o 10 jg cada uno por dosis humana de 0,5 ml. Opcionalmente, las composiciones anteriores tambien pueden incluir vesfculas de membrana exterior de serotipo B de N. meningitidis o una o mas protemas de membrana exterior (expuestas en superficie) de serotipo B de N. meningitidis o uno o mas LPS de N. meningitidis (como se ha definido anteriormente) para preparar una vacuna de meningitis global. Preferentemente MenA, MenC y MenY son conjugados de TT o PD.
Los polisacaridos bacterianos adicionales tambien se pueden seleccionar entre cualquiera de los polisacaridos neumococicos (preferentemente mas de 7, mas preferentemente 11 o mas y mas preferentemente 13 o mas) tales como entre serotipo: 1,2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F o 33F. Preferentemente los polisacaridos neumococicos son conjugados (mas preferentemente conjugados de PD).
Por ejemplo los polisacaridos neumococicos obtenidos a partir de al menos cuatro serotipos (incluyendo 6B, 14, 19F y 23F por ejemplo) o a partir de al menos 7 serotipos (incluyendo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F por ejemplo) se pueden seleccionar a partir de la lista anterior. Mas preferentemente se incluyen polisacaridos de mas de 7 serotipos en la composicion, por ejemplo al menos 11 serotipos. Por ejemplo la composicion en una realizacion incluye 11 polisacaridos capsulares obtenidos a partir de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F (preferentemente conjugados). En una realizacion preferida de la invencion se incluyen al menos 13 antfgenos de polisacarido (preferentemente conjugados), aunque tambien se consideran por la invencion antfgenos de polisacarido adicionales, por ejemplo 23 valente (tales como los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F).
Para la vacunacion de personas mayores (por ejemplo, para la prevencion de neumoma) es provechoso incluir serotipos 8 y 12F (y mas preferentemente 15 y 22 tambien) en la composicion antigenica 11 valente preferida descrita anteriormente para formar una vacuna 13/15 valente, mientras que para bebes o ninos pequenos (en los que la otitis media es mas preocupante) se incluyen provechosamente los serotipos 6A y 19A para formar una vacuna 13 valente.
Los polisacaridos neumococicos pueden o no estar adsorbidos en sales de adyuvante de aluminio.
Hib (preferentemente liofilizada) y los polisacaridos neumococicos (preferentemente en una forma lfquida) se pueden mezclar de forma improvisada antes de administrarlos a un huesped en una administracion/inyeccion unica. Con una formulacion de este de tipo es posible, tras la inmunizacion, obtener tftulos de anticuerpo frente a polisacarido capsular de Hib de mas del 100 % del tttulo obtenido cuando el conjugado de Hib se administra en aislamiento. En realizaciones preferidas, no se produce un efecto perjudicial (significativamente) en los conjugados de polisacarido neumococico (en terminos de eficacia protectora) en la combinacion en comparacion con su administracion en aislamiento. Esto se puede evaluar en terminos de la medicion de la media geometrica de concentraciones (CMG) post-primarias de anticuerpo anti-polisacarido un mes despues de la ultima dosis primaria (siendo las dosis primarias las administraciones de sensibilizacion - habitualmente 3 - en el primer ano de vida). Las CMG (en jg/l) para una vacuna de la invencion deben estar preferentemente por encima del 55 % (mas preferentemente por encima del 60, 70, 80 o el 90 %) de la CMG cuando los polisacaridos neumococicos se administran sin el conjugado de Hib. Otro indicio de que no ha ocurrido un efecto perjudicial es si el % de sujetos con concentraciones de anticuerpo de no menos de 0,5 jg/l difiere en no mas del 10 % (preferentemente menos del 9, el 7, el 5, el 3 o el 1 %) en comparacion con administraciones post-primarias de 1 mes de la vacuna de la invencion frente a la vacuna sin el conjugado de
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Hib.
Aunque lo anterior se refiere a Hib y “polisacaridos” bacterianos adicionales (la realizacion preferida) se preve que la invencion se puede extender a Hib y “oligosacaridos” bacterianos adicionales (los cuales de forma natural tienen un numero bajo de unidades de repeticion o que son polisacaridos con un tamano reducido para manejabilidad, pero que aun son capaces de inducir una respuesta inmunoprotectora en un huesped) que se conocen bien en la tecnica de vacunas.
Preferentemente, la composicion inmunogenica multivalente de este aspecto de la invencion se formula como una vacuna para administracion in vivo al huesped en la que los componentes individuales de la composicion se formulan de forma que la inmunogenicidad de componentes individuales no este alterada por otros componentes individuales de la composicion (vease la definicion anterior). Por tanto, en realizaciones preferidas, no ocurre un efecto perjudicial (significativamente) a los polisacaridos bacterianos adicionales (en terminos de eficacia protectora) en la combinacion en comparacion con su administracion en aislamiento.
Preferentemente, la composicion inmunogenica multivalente de este aspecto de la invencion se formula como una vacuna para administracion in vivo al huesped, que confiere un tttulo de anticuerpo superior al criterio de seroproteccion para cada componente antigenico para un porcentaje aceptable de sujetos humanos (vease la definicion anterior).
Las composiciones de este aspecto de la invencion se formulan preferentemente en una vacuna. El uso de la composicion inmunogenica multivalente de este aspecto de la invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades causadas por infeccion por Haemophilus influenzae (y preferentemente tambien aquellos organismos a partir de los cuales se obtienen los polisacaridos bacterianos adicionales) tambien se preve, ya que es un procedimiento de inmunizacion de huesped humano frente a enfermedad causada por Haemophilus influenzae (y preferentemente tambien aquellos organismos a partir de los cuales se obtienen los polisacaridos bacterianos adicionales), procedimiento que comprende administrar al huesped una dosis inmunoprotectora de la composicion inmunogenica multivalente de este aspecto de la invencion.
Tambien se proporciona un procedimiento para preparar la composicion inmunogenica multivalente de este aspecto de la invencion, que comprende la etapa de mezclar los componentes individuales entre sf. Si los polisacaridos bacterianos adicionales se tienen que adsorber sobre una sal de adyuvante de aluminio, esto se debe realizar antes de que se anada Hib a la formulacion. Preferentemente no se debe usar un exceso de sal de adyuvante de aluminio. Mas preferentemente el Hib se debe anadir al polisacarido adicional tratado con adyuvante de aluminio de forma improvisada a la composicion que se esta administrando a un huesped.
Ejemplos
Se proporcionan ejemplos unicamente con los fines de ilustracion y no tienen por objeto limitar el alcance de la invencion.
Ejemplo 1: Preparacion de una vacuna de TD-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Esto se realizo como se ha descrito en el documento WO 93/24148. La vacuna esta disponible en el mercado con el nombre Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Ejemplo 2: Preparacion de vacunas de MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib)
i) MenC-Hib o MenA-MenC-Hib sin adyuvante
MenAC-Hib: polisacarido capsular de tipo A de N. meningitidis conjugado en protema D (usando la tecnica de CDAP), polisacarido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en protema D y polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B conjugado en TT se mezclaron juntos en una cantidad de 5 |jg de cada polisacarido en cada conjugado por dosis de 0,5 ml humana. El pH se ajusto a 6,1 y se liofilizo en presencia de sacarosa.
MenC-Hib: polisacarido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en protema D (usando la tecnica de CDAP) y polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B conjugado en Tt se mezclaron juntos en una cantidad de 5 jg de cada polisacarido en cada conjugado por dosis de 0,5 ml humana. El pH se ajusto a 6,1 y se liofilizo en presencia de sacarosa.
ii) MenA-MenC-Hib con adyuvante
Polisacarido capsular de tipo A de N. meningitidis conjugado en protema D (usando las tecnicas de CDAP), polisacarido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en protema D y polisacarido capsular de tipo B de H. influenzae conjugado en TT cada uno se adsorbio por separado en solucion salina en fosfato de aluminio (5 jg de cada conjugado en 100 jg, 100 jg y 60 jg de Al3+, respectivamente, por dosis). Las vacunas adsorbidas se mezclaron juntas a un pH 6,1 y se liofilizaron en presencia de sacarosa.
Ejemplo 3: Ensayo clrnico
El estudio de MenAC-Hib evaluo la inmunogenicidad, la reactogenicidad y la seguridad inducidas por MenC-Hib y MenAC-Hib (adsorbido y no adsorbido) preparados mediante el ejemplo anterior suministrados como una vacunacion primaria de tres dosis en bebes.
5 El estudio fue un estudio aleatorizado de fase II e incluyo cinco grupos de estudio. Las formulaciones que se evaluaron fueron una formulacion liofilizada simple y adsorbida de Men AC-Hib y una formulacion simple de MenC- Hib. Estas tres formulaciones se administraron a los tres primeros grupos de estudio de bebes a los 3, 4 y 5 meses de edad; se proporciono Tritanrix-HepB™ simultaneamente (como una inyeccion separada) a estos tres grupos. La formulacion simple de Men AC-Hib tambien se reconstituyo dentro de una vacuna combinada ftquida de difteria, 10 tetano, pertusis de celulas completas, hepatitis B (Tritanrix-HepB™) y se administro como una inyeccion unica al cuarto grupo de estudio de bebes a los 3, 4 y 5 meses de edad. Al quinto grupo (control) se administro vacuna Tritanrix-HepB™-Hib a los 3, 4 y 5 meses de edad. El estudio fue abierto, pero los dos primeros grupos que recibieron las dos formulaciones diferentes de MenAC-Hib eran doble ciego, asf como los dos ultimos grupos que recibieron las vacunas de Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib y Tritanrix-HepB™-Hib. En resumen los grupos de estudio 15 fueron:
Grupo A
MertAs MgCs Mg-Hib5 Mg+ DTPw-HepB N=80
Grupo B
MertAs MgC5 Mg-Hib5 Mg adsorbido + DTPw-HepB N=80
Grupo C
MenC5 Mg-Hib5 Mg + DTPw-HepB N=80
Grupo D
DTPw-HepB/MenA5 MgC5 Mg-Hib5 Mg N=80
Grupo E
DTPw-HepB/MenA5 MgC5 Mg-Hiberix N=80
Los resultados mostraron que cada formulacion que se evaluo indujo una buena respuesta inmune frente a cada antfgeno (se midieron anticuerpos frente a los grupos meningococicos A y C, Poli-Ribosil-Fosfato (el polisacarido capsular de H. influenzae de tipo b), toxoide de Difteria, toxoide Tetanico, Bordetella pertusis y hepatitis B). Cada 20 formulacion de vacuna se tolero bien.
Anti Poli-Ribosil-Fosfato (PRP) Post III
Grupo
> 0,15 mcg/ml % > 1,0 mcg/ml % CMG (mcg/ml)
[L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
98,5 98,5 19,0
N=67
[92,0-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3]
MenAC-Hib_ads
100,0 90,1 7,6
N=71
[94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7]
100,0 95,5 12,6
MenC-Hib N=66
[94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2]
DTPw-HepB /MenAC-Hib
98,5 94,0 8,7
N=67
[92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2]
DTPw- HepB/Hiberix
98,6 92,8 7,5
N=69
[92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3]
0,15 y 1,0 mcg/ml son umbrales de tftulo tfpicos que se observan para estimar la seroproteccion. No existe interferencia de Hib en la vacuna de DTPw-HepB /MenAC-Hib. Esto tambien se puede observar en la Fig. 1 que 25 muestra la curva acumulativa inversa (CAI) de los datos. Ademas, es sorprendente que la vacuna de MenAC-Hib no adsorbida mostro un tftulo anti PRP significativamente mas elevado en comparacion con la formulacion adsorbida.
Anti IgG de Proteina D Post III
Grupo
> 100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] CMG (ELU/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
96,9 842
N=64
[89,2-99,6] [662-1072]
MenAC-Hib_ads
100,0 1480
N=66
[94,6-100,0] [1195-1831]
MenC-Hib
95,2 550
N=63
[86,7-99,0] [426-709]
DTPw-HepB /MenAC-Hib
100 1815
N=63
[94,3-100,0] [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix
14,1 62,1
N= 64
[6,6-25,0] [54-72]
Vease tambien la Fig. 2 para las curvas CAI de anti-IgG de PD. Como se puede observar, todas las formulaciones indujeron una respuesta inmune hacia la proteina portadora (protema D).
Anti IgG de PSA Post III (polisacarido capsular de meningococo A)
Grupo
> 0,3 mcg/ml % [L.L.-U.L.] CMG (mcg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
100,0 7,4
N=52
[93,2-100,0] [6,0-9,1]
MenAC-Hib_ads
100,0 9,8
N=55
[93,5-100,0] [7,9-12,2]
MenC-Hib
17,9 0,22
N=39
[7,5-33,5] [0,16-0,29]
DTPw-HepB /MenAC-Hib
98,4 15,1
N=61
[91,2-100,0] [11,5-19,9]
DTPw-HepB/Hiberix
3,5 0,16
N=57
[0,4-12,1] [0,14-0,18]
5 Este ensayo es un ensayo de ELISA que mide el contenido de IgG frente a polisacarido A meningococico. La Fig. 3 muestra los graficos de CAI de los datos. No existe interferencia del antfgeno de polisacarido MenA para inducir al menos la misma cantidad de anticuerpos cuando esta presente en una vacuna de DTPw-HepB /MenAC-Hib.
Anti SBA Post III frente a meningococo de serotipo A
Grupo
> 1:8 % [L.L.-U.L.] TMG [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
92,5 40,1
N=52
[79,6-98,4] [26,2-61,4]
MenAC-Hib_ads
90,9 40,6
N=44
[78,3-97,5] [24,5-67,0]
MenC-Hib N=0
No realizado No realizado
5
10
(continuacion)
Grupo
> 1:8 % [L.L.-U.L.] TMG [L.L.-U.L.]
DTPw-HepB /MenAC-Hib
92,5 67,7
N=50
[79,6-98,4] [45,3-101,1]
DTPw-
0,0 0,16
HepB/Hiberix
N=57
[0,0-8,0] [0,14-0,18]
Este ensayo es un ensayo bactericida que mide los anticuerpos bactericidas frente a serogrupo A de meningococo. No existe interferencia del antigeno de polisacarido MenA para inducir al menos la misma cantidad de anticuerpos cuando esta presente en una vacuna de DTPw-HepB MenAC-Hib.
Post III anti IgG de PSC (polisacarido capsular de meningococo C) y SBA-MenC
Anti-IgG de PSC SBA-MenC
Grupo
% > 0,3 mcg/ml [L.L.-U.L.] CMG [L.L.-U.L.] % > 1:8 [L.L.-U.L.] TMG [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
100,0 6,9 96,1 322,5
N=52/51
[93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5]
MenAC-Hib_ads
100,0 10,4 86,0 144,6
N=55/57
[93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8]
MenC-Hib
100,0 6,4 97,3 270,8
N=40/37
[91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3]
DTPw-HepB/MenAC-Hib
100,0 12,1 91,8 394,2
N=61/61
[94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9]
DTPw-HepB/Hiberix
3,5 0,16 1,7 4,4
N= 57/59
[0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Este ensayo es un ensayo de ELISA que mide el contenido de IgG frente a polisacarido C meningococico. La Fig. 4 muestra un grafico de CAI de los datos. SBA-MenC es un ensayo bactericida que mide la actividad bactericida del suero frente a meningococo C. Es una medida de anticuerpos funcionales. La Fig. 5 muestra un grafico de CAI de los datos. No existe interferencia del antfgeno de polisacarido MenC para inducir la misma cantidad de anticuerpos funcionales cuando el mismo esta presente en una vacuna de DTPw-HepB/MenAC-Hib.
SBA-MenC Post III frente a serogrupo C de meningococo
SBA-MenC
Grupo
% > 1:8 TMG
[L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
95,1 293,4
N=61
[86,3-99,0] [195,6-440,3]
MenAC-Hib_ads
85,1 151,4
N=67
[74,3-92,6] [94,2-242,4]
MenC-Hib
96,4 297,8
N=55
[87,5-99,6] [201,4-440,4]
(continuacion)
SBA-MenC
Grupo
% > 1:8 TMG
[L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.]
DTPw- HepB/MenAC-Hib
93.4 426.9
N=61
[84.1-98.2] [271.2-671.9]
DTPw-HepB/Hiberix
1.6 4.4
N= 62
[0.0-8.7] [3.7-5.2]
Este ensayo es un ensayo bactericida que mide los anticuerpos bactericidas frente a serogrupo A de meningococo. Es una medida de anticuerpos funcionales. No existe interferencia del antigeno de polisacarido MenC de inducir la 5 misma cantidad de anticuerpos funcionales cuando el mismo esta presente en una vacuna de DTPw-HepB/MenAC- Hib.
Indices de seroconversion de anticuerpos para difteria, tetanos. celulas de B. pertussis y HepB
Programa (3-4-5 meses)
D
T BP HepB
MenAC-Hib
98.5 [92.0-100] 98.5 [92.0-100] 95.5 [87.3-99.1] 92.5 [83.4-97.5]
DTPw-HepB/MenAC-Hib
98.5 [92.0-100.0] 100 [94.6-100] 97.0 [89.5-99.6] 97.0 [89.6-99.6]
DTPw-HepB/Hiberix
100 [94.8-100.0] 100 [94.7-100] 97.1 [89.8-99.6] 97.1 [89.9-99.6]
BP se refiere a B. pertussis. Se realizo un ensayo de ELISA midiendo IgG frente a las bacterias de celulas completas.
10 Titulo Medio Geometrico (TMG) de anticuerpos para difteria. tetanos. celulas de B. pertussis y HepB
Programa
(3-4-5 meses)
D T BP HepB
MenAC-Hib
2.02 [1.62-2.51] 2.18 [1.69-2.82] 74.9 [61.9-90.8] 357.5 [236.2-541.2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib
1.69 [1.36-2.09] 2.42 [1.96-3.00] 71.6 [59.7-85.9] 380.2 [265.1-545.2]
DTPw-HepB/Hiberix
1.26 [1.03-1.53] 2.08 [1.67-2.59] 69.0 [58.2-81.8] 379.1 [265.0-542.2]
A partir de las dos tablas anteriores se observo que la respuesta inmune a TD. TT. Pw y HepB es similar a la obtenida con la vacuna registrada Tritanrax-HepB en terminos tanto de seroconversion como de tMg.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion inmunogenica multivalente que comprende un conjugado de una protema portadora y el polisacarido u oligosacarido capsular de H. influenzae de tipo B en una dosis de 1-5 |jg de polisacarido u oligosacarido, en la que dicha composicion comprende ademas 2 o mas polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales capaces de conferir proteccion a un huesped frente a infeccion por las bacterias a partir de las cuales derivan y en la que el polisacarido de Hib y todos los 2 o mas polisacaridos u oligosacaridos adicionales no estan adsorbidos en un adyuvante, para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades causadas por infeccion por Haemophilus influenzae en un huesped humano.
  2. 2. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 1, en la que los polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales se conjugan a una protema portadora.
  3. 3. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 1, en la que los 2 o mas polisacaridos u

    oligosacaridos bacterianos adicionales incluyen polisacarido u oligosacarido capsular de serogrupo A de N.

    meningitidis conjugado a una protema portadora y polisacarido u oligosacarido capsular de serogrupo C de N.
    meningitidis conjugado a una protema portadora.
  4. 4. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 1, en la que los 2 o mas polisacaridos u

    oligosacaridos bacterianos adicionales incluyen polisacarido u oligosacarido capsular de serogrupo C de N.

    meningitidis conjugado a una protema portadora y polisacarido u oligosacarido capsular de serogrupo Y de N.
    meningitidis conjugado a una protema portadora.
  5. 5. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 1 o 2, que comprende mas de 7 polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales.
  6. 6. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 5, en la que los polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales son polisacaridos u oligosacaridos capsulares neumococicos.
  7. 7. Una composicion inmunogenica multivalente que comprende un conjugado de una protema portadora y el polisacarido u oligosacarido capsular de H. influenzae de tipo B a una dosis de 1-5 jg de polisacarido u oligosacarido, en la que dicha composicion comprende adicionalmente 1 o mas polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales capaces de conferir proteccion a un huesped frente a infeccion por las bacterias a partir de las cuales derivan, en la que el 1 o mas polisacaridos u oligosacaridos bacterianos adicionales incluyen polisacarido u oligosacarido capsulares de serogrupo C de N. meningitidis conjugado a una protema portadora y en la que el polisacarido capsular de H. influenzae de tipo B de y todo(s) el (los) polisacarido(s) u oligosacarido(s) no esta(n) adsorbido(s) en un adyuvante.
  8. 8. La composicion inmunogenica multivalente de las reivindicaciones 1-7, en la que los polisacaridos u
    oligosacaridos bacterianos adicionales se seleccionan entre un grupo que consiste en: polisacarido capsular de serogrupo A de N. meningitidis, polisacarido capsular de serogrupo C de N. meningitidis, polisacarido capsular de serogrupo Y de N. meningitidis, polisacarido capsular de serogrupo W de N. meningitidis, polisacarido capsular de serotipo 1 de Streptococcus pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 2 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 3 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 4 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 5 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 6A de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 6B de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 7F de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 8 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 9N de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 9V de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 10A de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 11A de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 12F de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 14 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 15B de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 17F de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 18C de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 19A de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 19F de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 20 de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 22F de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de serotipo 23F de S. pneumoniae, polisacarido capsular de serotipo 33F de S. pneumoniae, polisacarido
    capsular de grupo I de Estreptococos de Grupo B, polisacarido capsular de grupo II de Estreptococos de Grupo B, polisacarido capsular de grupo III de Estreptococos de Grupo B, polisacarido capsular de grupo IV de Estreptococos de Grupo B, polisacarido capsular de grupo V de Estreptococos de Grupo B, polisacarido capsular de tipo 5 de Staphylococcus aureus, polisacarido capsular de tipo 8 de Staphylococcus aureus, polisacarido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis y LPS de H. influenzae, u oligosacaridos de los mismos.
  9. 9. La composicion inmunogenica multivalente de las reivindicaciones 1-8, en la que la protema o protemas portadoras usadas se seleccionan entre el grupo que comprende: toxoide tetanico, toxoide de difteria, CRM197, toxina de difteria recombinante, OMPC de N. meningitidis, neumolisina de S. pneumoniae y protema D de H. influenzae.
  10. 10. La composicion inmunogenica multivalente de las reivindicaciones 1-9, en la que la protema portadoras usada es toxoide tetanico.
  11. 11. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 9, en la que el polisacarido u oligosacarido capsular de H. influenzae de tipo B y los polisacaridos u oligosacaridos adicionales no estan conjugados al mismo portador.
  12. 12. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 11, en la que el polisacarido u oligosacarido 5 capsular de H. influenzae de tipo B y los polisacaridos u oligosacaridos adicionales no estan todos conjugados a
    CRM197.
  13. 13. El uso de la composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 7 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento y la prevencion de enfermedades causadas por infeccion por Haemophilus influenzae.
  14. 14. La composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 7, para su uso en un medicamento.
    10 15. Un procedimiento de fabricacion de la composicion inmunogenica multivalente de la reivindicacion 7, que
    comprende la etapa de mezclar los componentes individuales conjuntamente.
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