BRPI0115531B1 - composição terapêutica útil para o tratamento de mucosite em um local de mucosa como efeito colateral de terapia de câncer - Google Patents

Abstract

"tratamento de mucosites". a presente invenção, fornece uma composição terapêutica para uso no tratamento de mucosites e um método para uso de tal composição terapêutica. a composição terapêutica inclui uma substância farmacêutica eficaz para o tratamento de mucosites, formulada com um polímero biocompatível, tal como um polímero biocompatível com gelificação térmica inversa.

Description

"COMPOSIÇÃO TERAPÊUTICA ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE MUCOSITE EM UM LOCAL DE MUCOSA COMO UM EFEITO COLATERAL DE TERAPIA DE CÂNCER" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada a uma composição terapêutica útil para o tratamento de mucosites e a métodos para uso da composição terapêutica.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO A mucosite constitui um distúrbio sério e freqüentemente muito doloroso que envolve a inflamação da membrana mucosa, com a inflamação frequentemente acompanhada por infecção e/ou ulceração. A mucosite pode ocorrer em qualquer dos locais de mucosas no corpo. Uma lista não exaustiva de exemplos de locais em que pode ocorrer a mucosite inclui locais de mucosas na cavidade oral, no esôfago, no trato gastrointestinal, na bexiga, na vagina, no reto, nos pulmões, na cavidade nasal, no ouvido e nas órbitas. A mucosite freqüentemente se desenvolve como um efeito colateral da terapia do câncer e, especialmente, como um efeito colateral da quimioterapia e da terapia por radiação para o tratamento do câncer. Apesar das células cancerosas serem os alvos principais das terapias do câncer, outros tipos de células também podem ser danificados. A exposição à radiação e/ou quimioterapia freqüentemente resulta em interrupção significativa da integridade celular no epitélio das mucosas, levando a inflamação, infecção e/ou ulceração nos locais de mucosas.

Como um exemplo, a mucosite oral (OM) é uma complicação dolorosa e custosa de algumas terapias do câncer. A cavidade oral está revestida por epitélio de mucosa e a exposição à radiação e/ou quimioterapia resulta no rompimento da integridade celular, levando ao desenvolvimento de lesões ulcerativas, comumente designadas como mucosite oral. A mucosite oral é mais predominante nas populações de pacientes com malignidades na cabeça e no pescoço sendo tratadas com terapia por radiação. A mucosite oral ocorre usualmente após a segunda semana de terapia de radiação, com sintomas severos usualmente sendo resolvidos dentro de seis semanas após a finalização da terapia. Foi reportado que este estado afeta aproximadamente quarenta porcento dos pacientes que passam por quimioterapia, transplantes de medula óssea ou combinações de tais. Os agentes quimioterapêuticos que provavelmente causarão a mucosite oral incluem a bleomicina, a dactinomicina, a doxorubicina, o etoposídio, a floxuridina, o 5-fluorouracil, a hiclroxi uréia, o metotrexato, a mitomicina, a vinblastina, a vincristina e a vinorelbina. 0 risco de desenvolver a mucosite é marcadamente exacerbado quando os agentes quimioterapêuticos que produzem tipicamente a toxicidade nas mucosas são administrados em doses elevadas, em programas repetitivos freqüentes, ou em combinação com irradiação ionizante (por exemplo, regimes de condicionamento antes do transplante de medula óssea). As lesões induzidas por agentes quimioterapêuticos são clinicamente significativas por cerca de uma semana após o tratamento e a severidade progride até cerca do décimo ao décimo segundo dias e começa a ceder por volta do décimo quarto dia. A mucosite oral aparenta ser um processo de quatro fases: a fase primária é de natureza inflamatória/vascular, resultando em uma liberação de citoquina a partir do epitélio causado por danos causados por radiação e/ou quimioterapia. A segunda fase, designada como a fase epitelial, é sinalizada por atrofia e ulceração do epitélio da mucosa. A terceira fase é definida como a fase ulcerativa/bacteriana, representada por lesões ulcerativas que tendem a uma infecção bacteriana, comprometendo adicionalmente o sistema imunológico do paciente. Estas lesões dolorosas freqüentemente limitam a capacidade de comer e de beber do paciente e, em alguns casos, requerem hospitalização. A presença destas lesões pode também interromper tratamentos programados por quimioterapia e/ou radiação. A última fase, a fase de cura, é caracterizada por uma proliferação e diferenciação do epitélio, bem como por controle bacteriano. A higiene oral rotineira é extremamente importante para reduzir a incidência e severidade da mucosite. Os métodos de higiene oral incluem a rinsagem/irrigação e remoção mecânica de placas. Apesar de não estar completamente suportada por testes clínicos controlados, o enxagüamento bucal com alopurinol e vitamina E foram citados como agentes que podem reduzir a severidade da mucosite. A profilaxia contra infecções por fungos é comumente empregada em um esforço para tratar a mucosite oral e inclui o uso tópico de agentes antifungos tais como enxagüatórios bucais contendo nistatina e pastilhas de clotrimazola. Apesar da profilaxia tópica antifungos e o tratamento poderem eliminar as infecções orofaríngeas superficiais, os agentes tópicos tendem a não ser bem absorvidos e não tem demonstrado ser eficazes contra infecções por fungos mais profundamente invasivas, que envolvem tipicamente o esôfago e o trato gastrointestinal inferior. Por esta razão, são indicados agentes sistêmicos para o tratamento de todas as infecções por fungos na cavidade oral, exceto as superficiais. Vários compostos diferentes foram avaliados para uso como uma profilaxia e tratamento da mucosite oral. As terapias correntes incluem a crioterapia (escamas de gelo) para redução da dor e da inflamação, analgésicos para cuidar da dor e terapia com antibióticos para controlar as infecções oportunísticas. Os analgésicos, tais como enxagüatórios bucais de lidocaína, são eficazes por curtos períodos de tempo, porém em horas a dor e desconforto usualmente retornam. A clorexidina é um antimicrobiano de amplo espectro com atividade contra organismos gram-positivos e gram-negativos, leveduras e outros organismos de fungos. Ela também possui as desejáveis propriedades de ligação prolongada às superfícies orais e absorção gastrointestinal (GI) mínima, desse modo limitando efeitos adversos sistêmicos. Seu uso na profilaxia de infecções orais se mostra uma promessa na redução da inflamação e ulceração, bem como na redução de microrganismos orais em grupos de pacientes de alto risco. Outros agentes, tais como o alopurinol, a leucovirina, as vitaminas e os fatores de crescimento, foram testados quanto â prevenção da mucosite induzida por quimioterapia. 0 uso de uma bala contendo capsaicina também foi defendido para desensibilizar receptores da dor na boca. Além disso, estudos utilizando agentes não esteróides e agentes de revestimento, tais como o sucralfate (Carafate), apresentaram resultados conflitantes. Finalmente, as alegações de que a clorexidina (Peridex) reduz a mucosite em pacientes irradiados e pacientes de leucemia que receberam transplantes de medula óssea não foram confirmadas. Até o presente, nenhuma de tais estratégias demonstrou impacto significativo. A ocorrência da mucosite nos locais de mucosas que não na cavidade oral, em associação à quimioterapia ou terapia por radiação, é mecanicamente similar à ocorrência da mucosite oral. Como exemplo, os pacientes que passam por tratamento com terapia por radiação para o câncer de pulmão de células de porte freqüentemente desenvolvem esofagite como um efeito colateral do tratamento. A esofagite nesta população de pacientes pode impedir o progresso do tratamento do câncer.

Uma vez que um grande número de pacientes sofre de mucosite anualmente e pacientes que passam por terapia do câncer freqüentemente recebem múltiplos ciclos de quimioterapia e/ou terapia por radiação, existe uma necessidade significativa por um tratamento aperfeiçoado da mucosite. A presente invenção está direcionada a esta necessidade.

RESUMO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição terapêutica para o tratamento da mucosite. Por tratamento da mucosite entende-se que a composição terapêutica é eficaz para prevenir ou reduzir a incidência, severidade e/ou duração da doença. A composição terapêutica compreende pelo menos uma substância farmacêutica que, tal como formulada na composição terapêutica, apresenta efeito terapêutico em hospedeiros mamíferos, tipicamente hospedeiros humanos, para o tratamento da mucosite, juntamente com pelo menos um polímero biocompatível que auxilia no transporte da substância farmacêutica ao local de mucosas desejado. Uma modalidade preferida da composição terapêutica inclui N-acetil cisteína como a substância farmacêutica e um copolímero em bloco de polioxialquileno como o polímero biocompatível. A composição terapêutica pode ser preparada com ou sem um comportamento da viscosidade térmico inverso. Para muitas aplicações, o comportamento da viscosidade térmico inverso é benéfico para permitir a administração na forma de um fluido de menor viscosidade que tende a se converter a uma forma de viscosidade mais elevada após a administração à medida que a temperatura da composição terapêutica se eleva no corpo. Isto também facilita a administração em uma temperatura refrigerada, o que tranqüiliza e reanima o paciente em várias situações, tais como no tratamento de superfícies de- mucosas na cavidade oral ou no esôfago. 0 polímero biocompatível será freqüentemente um polímero de gelificação térmica inversa, capaz de conceder o desejado comportamento da viscosidade térmico inverso â composição terapêutica. Além disso, a composição terapêutica pode ser preparada em uma diversidade de formas de produtos, com as diferentes formas dos produtos sendo mais desejáveis para colimar o tratamento para diferentes locais de mucosas. Além disso, em algumas aplicações é desejável que o comportamento da viscosidade térmico inverso possa incluir a gelificação térmica inversa, neste caso a composição terapêutica se converte a uma forma de gel à medida que a temperatura da composição é elevada de abaixo até acima de uma temperatura de transição de gelificação térmica inversa. Quando a composição terapêutica possui propriedades de gelificação térmica inversa, a composição terapêutica terá de preferência uma temperatura de transição térmica inversa para gel que não é mais alta, e mesmo mais preferivelmente mais baixa, que a temperatura fisiológica do hospedeiro. Dependendo da aplicação específica, a composição terapêutica podería ser administrada ao hospedeiro em uma temperatura fria, na qual a composição terapêutica está na forma de um meio fluido, ou em uma temperatura em que a composição terapêutica está na forma de um gel. Quando administrada na forma de um gel, a composição terapêutica terá freqüentemente uma textura similar a de um pudim. No interior do corpo, o gel tende a se desfazer à medida que os fluidos biológicos diluem a composição terapêutica. Porém mesmo com o gel se desfazendo, quantidades significativas do polímero biocompatível e da substância farmacêutica tendem a se aderir às superfícies das mucosas para promover o transporte eficaz da substância farmacêutica para tratar o local de mucosas colimado.

Para o tratamento da mucosite oral, a composição terapêutica é de preferência administrada na forma de um meio fluido, com fluidez suficiente para uso como um enxagüatório bucal que possa ser bochechado na cavidade oral para promover a adesão do polímero biocompatível e, portanto, também da substância farmacêutica, às superfícies das mucosas na cavidade oral. A composição terapêutica irá tipicamente incluir um líquido carreador (também aqui designado como um veículo líquido) , tal como a água, e a substância farmacêutica e o polímero biocompatível estando, cada um, dissolvidos ou suspensos no carreador líquido quando a composição terapêutica está na forma de um meio fluido para introdução na cavidade oral.

Quando do tratamento da esofagite, a composição terá de preferência uma viscosidade muito elevada ao ser engolida para promover um longo tempo de residência no esôfago e um revestimento eficaz das superfícies das mucosas no esôfago. Em uma modalidade, a composição terapêutica é de uma forma espessa, similar a um pudim, tipicamente uma forma de gel, que pode ser ingerida com uma colher na boca e engolida. Em outra modalidade preferida, a composição terapêutica é introduzida na cavidade oral na forma de um meio fluido que se submete a um aumento da viscosidade à medida que se aquece e é ingerida. Para as aplicações no esôfago, quando a composição terapêutica é administrada na forma de um meio fluido frio, a composição terapêutica possui de preferência propriedades de gelificação térmica inversa.

Para colimar as superfícies de mucosas no estômago, a composição terapêutica estará de preferência em uma forma tal que ela possa ser facilmente engolida para revestir as superfícies das mucosas no estômago. As modalidades preferidas incluem aquelas registradas para o tratamento da esofagite.

Para aplicação às superfícies das mucosas nasais, é preferido que a composição terapêutica esteja suficientemente fluida de forma a ser nebulizada ou de outra forma borrifada para gerar um spray nasal da composição terapêutica que possa ser introduzido na cavidade nasal. De preferência, a composição terapêutica está em uma temperatura refrigerada quando borrifada e apresenta comportamento da viscosidade térmico inverso, de forma a que ela se submeta a um aumento da viscosidade à medida que se aquece na cavidade nasal, desse modo promovendo a adesão às superfícies das mucosas. Para aplicações nasais, é preferido que a composição terapêutica possua propriedades de gelificação térmica inversa.

Para aplicação a superfícies das mucosas oculares, é preferido que a composição terapêutica esteja suficientemente fluida para ser administrável na forma de gotas oculares, porém a composição terapêutica de preferência não deve gelificar após a administração de gotas oculares.

Para aplicação às superfícies de mucosas retais ou vaginais, a composição terapêutica está de preferência na forma de um gel viscoso quando na temperatura fisiológica. A composição terapêutica pode ser formulada de modo a apresentar um comportamento da viscosidade térmico inverso de forma a ser administrável em uma forma refrigerada em uma viscosidade mais baixa, se convertendo a uma forma de viscosidade mais elevada, de preferência uma forma de gel, à medida que a composição terapêutica se aquece após a administração.

Para aplicação a superfícies de mucosas pulmonares, a composição terapêutica deve estar suficientemente fluida imediatamente antes da administração para permitir que a composição terapêutica seja nebulizada, por exemplo por um nebulizador, para administração por inalação da composição terapêutica na forma de um aerosol.

Para o desempenho aumentado da composição terapêutica, é importante que um ou mais dos componentes da composição terapêutica sejam suficientemente bioadesivos para promover a pronta adesão às superfícies das mucosas, desse modo promovendo a retenção da substância farmacêutica adjacente à superfície da mucosa para transporte eficaz ao local das mucosas colimado. Em uma modalidade preferida, o polímero biocompatível é bioadesivo, de forma a que quando a composição terapêutica entra em contato com uma superfície de raucosa, pelo menos uma parte do polímero biocompatível se adere prontamente à superfície. De preferência, o polímero biocompatível e a substância farmacêutica estão intimamente associados um à outra de tal forma que quando o polímero biocompatível se adere a uma superfície no interior da cavidade oral, a substância farmacêutica também adere à superfície juntamente com o polímero biocompatível. Este será freqüentemente o caso quando o carreador líquido for a água e o polímero biocompatível possuir propriedades de um tensoativo. Em uma modalidade preferida, as propriedades de tensoativo do polímero biocompatível aumentam a solubilidade da substância farmacêutica no carreador líquido. Em uma modalidade, a composição terapêutica inclui, além do polímero biocompatível, um agente bioadesivo separado que aumenta as propriedades bioadesivas da composição terapêutica. 0 agente bioadesivo é freqüentemente um segundo polímero possuindo propriedades bioadesivas ainda maiores.

Em outra categoria, a composição terapêutica pode incluir um promotor de penetração, o qual auxilia no transporte rápido da substância farmacêutica através do epitélio da mucosa. A composição terapêutica pode também incluir outros componentes que são compatíveis com a substância farmacêutica e com o polímero biocompatível.

Em outro aspecto, a invenção envolve uma composição terapêutica útil para o tratamento da mucosite em um local de mucosas, com a composição compreendendo um antioxidante contendo enxofre. Tais antioxidantes contendo enxofre incluem aqueles em que o enxofre está de preferência presente em um grupo tiol, tioéter, tioéster, tiouréia, tiocarbamato, bissulfeto, ou sulfônio. Um antioxidante contendo enxofre particularmente preferido é a N-acetil cisteína.

Em outro aspecto, a invenção envolve o uso da composição terapêutica em qualquer forma e com qualquer formulação, para o tratamento de mucosites.

Em outro aspecto, é fornecido um método para transporte até um local de mucosas de uma substância farmacêutica para o tratamento da mucosite em um local de mucosas, envolvendo a introdução em um hospedeiro de uma composição terapêutica da invenção. Em uma modalidade, o método envolve a introdução de uma composição terapêutica no hospedeiro, com a composição terapêutica compreendendo a substância farmacêutica e um polímero biocompatível. Após a composição terapêutica ser introduzida no hospedeiro, pelo menos uma parte do polímero biocompatível e da substância farmacêutica se adere a uma superfície da mucosa no local das mucosas.

Tanto a descrição geral acima como a descrição detalhada que se segue são de natureza exemplar e explanatória e se destinam a fornecer uma explanação da invenção como reivindicada. Outros objetos, vantagens e características novas ficarão prontamente claras para os técnicos versados na área através da descrição detalhada que se segue da invenção. BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A Figura 1 é um gráfico dos resultados clínicos de mucosite na bolsa bucal de hamsters após irradiação aguda e aplicação de formulações contendo antioxidantes. As várias formulações (descritas na Tabela 1) foram aplicadas topicamente à bolsa bucal de hamsters Golden Syrian durante 30 dias. Um dia após o início da aplicação, a bolsa bucal foi irradiada com uma dose aguda de radiação. A bolsa foi examinada quanto â mucosite por inspeção visual da bolsa e avaliada quanto à mucosite clínica. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Tal como é aqui utilizado, "NAC" significa N-acetil cisteína.

Tal como é aqui utilizado, "biocompatível" significa não apresentando efeitos tóxicos ou prejudiciais sobre as funções biológicas em seres humanos.

Tal como é aqui utilizado, "bioadesivo" significa possuindo a capacidade de se aderir a uma superfície biológica, tal como as membranas das mucosas ou outros tecidos, por um período prolongado de tempo.

Tal como é aqui utilizado, "temperatura de transição" ou "temperatura de transição de gel" se refere a uma temperatura em que um material, tal como o polímero biocompatível ou a composição terapêutica, conforme o caso, muda de forma física de um líquido para um gel, ou vice-versa .

Tal como é aqui utilizado, o termo "temperatura de transição de gel térmica inversa" se refere a uma temperatura em que um material, tal como o polímero biocompatível ou a composição terapêutica, conforme o caso, muda de forma física de um líquido para um gel à medida que a temperatura é elevada de abaixo para acima da temperatura, e muda de forma física de um gel para um líquido à medida que a temperatura é reduzida de acima para abaixo da temperatura.

Tal como é aqui utilizado, "propriedade de gelificação térmica" se refere a uma propriedade de um material, tal como o polímero biocompatível ou a composição terapêutica, conforme o caso, de mudar de forma física de um líquido para um gel, ou vice-versa, devido a uma mudança na temperatura.

Tal como é aqui utilizado, "propriedade de gelificação térmica inversa" se refere a uma propriedade de um material, tal como o polímero biocompatível ou a composição terapêutica, conforme o caso, de mudar de forma física de um líquido para um gel, com o aumento da temperatura.

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição terapêutica para transporte de substâncias terapêuticas da mucosite a seres humanos, especialmente para uso quando bioadesão e permeabilidade para os agentes terapêuticos da mucosite oral-são desejadas. A composição compreende pelo menos um, e opcionalmente mais de um, agente terapêutico da mucosite e um polímero biocompatível. Cada agente terapêutico da mucosite é uma substância farmacêutica que fornece um efeito terapêutico para pelo menos um dentre a prevenção da mucosite e tratamento da mucosite, seja isoladamente ou em combinação com outros materiais. Com relação a isto, o efeito terapêutico pode ser devido à ação direta da substância farmacêutica da composição, ou pode ser devido a um ou mais materiais ativados pela substância farmacêutica ou para os quais a substância farmacêutica seja um precursor.

Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos da mucosite úteis para a presente invenção incluem antioxidantes, antibacterianos, antinflamatórios, anestésicos, analgésicos, proteínas, peptídios e citoquinas, com os antioxidantes sendo particularmente preferidos. Opcionalmente, a composição pode também compreender um promotor de permeabilidade e/ou uma ingrediente ativo além dos agentes de mucosite oral. A composição pode também incluir outros componentes em um nível em que a presença dos outros componentes não seja inconsistente com os objetivos de desempenho da composição. A quantidade do agente terapêutico da mucosite na composição terapêutica da presente invenção varia dependendo da natureza e potência do agente terapêutico. No entanto, na maioria dos casos, a quantidade do agente terapêutico da mucosite oral na composição será menor que cerca de 20% em peso com referência ao peso total da composição terapêutica. A composição terapêutica da presente invenção fornece um sistema de transporte para bioadesão, permeação, ou ação prolongada e sustentada, do agente terapêutico da mucosite oral, desse modo melhorando a eficácia do agente terapêutico da mucosite oral quando da aplicação tópica às superfícies das mucosas, uma rota que poderia ser, em outras circunstâncias, um meio ineficaz de terapia. Ademais, o sistema de transporte pode reduzir a freqüência e duração da administração do agente terapêutico da mucosite como parte de um tratamento.

Para não ficar limitada pela teoria, mas sim para auxiliar à compreensão da invenção, acredita-se que a composição terapêutica da presente invenção melhora a bioadesão à e permeação da mucosa, dessa forma permitindo que seu agente terapêutico exerça suas ações de forma mais eficaz no local das mucosas colimado. Além disso, acredita-se que a composição terapêutica possa reduzir ou eliminar a degradação do agente terapêutico, novamente aumentando a eficácia do agente terapêutico. Agentes estabilizadores podem ser incorporados à composição da presente invenção, desse modo minimizando ainda mais a degradação do agente terapêutico da mucosite, o que impacta diretamente a eficácia do agente para o tratamento da mucosite e a capacidade de armazenar ou transportar a composição. a composição terapêutica pode estar em qualquer forma física conveniente, porém está freqüentemente, de preferência, na forma de um meio fluido fluente no momento da administração. Por exemplo, quando do tratamento da mucosite oral, a composição terapêutica possui de preferência caráter suficientemente fluido para que possa ser aceita na cavidade oral e bochechada como se fosse um enxagüatório bucal. Neste caso, a composição terapêutica irá tipicamente incluir como seu constituinte principal um carreador líquido para transmitir as propriedades de um fluido fluente à composição terapêutica. Na maioria dos casos, o carreador líquido será a água. 0 polímero biocompatível e o agente terapêutico da mucosite estarão ambos dissolvidos no carreador líquido, ou suspensos no carreador líquido na forma de uma fase dispersa. Por exemplo, a composição terapêutica pode compreender uma solução aquosa do polímero biocompatível, com o agente terapêutico da mucosite também dissolvido na solução e/ou suspenso na forma de um precipitado na solução. De preferência, tanto o polímero biocompatível como o agente terapêutico da mucosite estão dissolvidos no carreador líquido, pelo menos em uma temperatura em que a composição terapêutica deve ser administrada aos pacientes. Ter o polímero biocompatível e o agente terapêutico da mucosite co-dissolvidos no carreador líquido assegura uma mistura íntima dos dois materiais, o que promove a adesão do agente terapêutico da mucosite às superfícies da cavidade oral juntamente com o polímero biocompatível, desse modo usando o agente terapêutico de forma eficaz. A seleção apropriada do polímero biocompatível é importante para desempenho melhorado da composição terapêutica. Em uma importante modalidade, o polímero biocompatível é selecionado de forma a que o polímero biocompatível seja incorporado à composição terapêutica, a reologia da composição terapêutica é tal que a viscosidade da composição terapêutica aumenta com a elevação da temperatura nas vizinhanças da temperatura fisiológica, a qual é tipicamente de cerca de 37 °C. Dessa forma, a composição terapêutica pode ser administrada na forma de um meio fluido fluente de viscosidade mais baixa em uma temperatura fria e a viscosidade da composição terapêutica irá se elevar à medida que a composição terapêutica é aquecida até a temperatura fisiológica. Em uma modalidade preferida para muitas aplicações quando é desejável que a composição terapêutica apresente comportamento da viscosidade térmico inverso, a composição terapêutica apresenta o comportamento da viscosidade térmico inverso dentro de pelo menos uma faixa de temperaturas entre 1 °C e a temperatura fisiológica do hospedeiro (por exemplo, 37 °C para um hospedeiro humano) e de preferência em alguma faixa de temperaturas entre 1 °C e 2 0 °C. A composição terapêutica pode portanto ser administrada ao hospedeiro em uma forma de viscosidade mais baixa em uma temperatura reduzida, tipicamente abaixo de 20 °C e mais tipicamente entre 1 °C e 20 °C. Freqüentemente será usada uma temperatura refrigerada de 1 °C a 10 °C e mais freqüentemente uma temperatura refrigerada de 2 °C a 8 °C. Como exemplo, a composição terapêutica pode ser introduzida na cavidade oral em uma temperatura de cerca de 1 °C a cerca de 20 °C, e mais preferivelmente, uma temperatura de cerca de 1 °C a cerca de 10 °C.

Exemplos não limitantes de polímeros biocompatíveis que podem ser usados para produzir a composição terapêutica da presente invenção incluem poliéteres (de preferência copolímeros em bloco de polioxi alquilenos, com os copolímeros em bloco de polioxi alquilenos mais preferidos incluindo os copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, aqui designados como copolímeros em bloco POE-POP, tais como o Pluronic® F68, o Pluronic® F127, o Pluronic® L121 e o Pluronic® L101 e o Tetronic® T1501); polímeros celulósicos (incluindo a hidroxi propil metil celulose, a hidroxi metil celulose, a hidroxi propil celulose, a metil celulose e a etil hidroxi etil celulose); a gelatina; o polietileno glicol; o ácido poliacrílico (tal como o gel de Carbopol®); o polioxil-35 óleo de rícino (Cremophor® EL) ; e o glicerol (glicerina). Pluronic®, Tetronic® e Cremophor® são marcas comerciais da BASF Corporation. Carbopol® é uma marca comercial da B.F. Goodrich. Além disso, mais de um de tais polímeros biocompatíveis exemplares podem ser incluídos na composição para prover as características desejadas e outros polímeros biocompatíveis ou outros aditivos podem também ser incluídos na composição à medida que tal inclusão não seja inconsistente com as exigências de desempenho da composição.

Os polímeros biocompatíveis particularmente preferidos, quando a composição deve ser administrada com o polímero biocompatível em forma de solução, dissolvido em um solvente, incluem polímeros celulósicos, a glicerina, o polietileno glicol e copolímeros em bloco de polioxi alquileno.

Os polímeros de gelificação térmica inversa são especialmente úteis para transmitir as propriedades reológicas desejáveis à composição terapêutica. Tais polímeros biocompatíveis de gelificação térmica inversa podem ser incorporados à composição terapêutica em concentrações tais que a composição terapêutica possua propriedades de gelificação térmica inversa, ou podem ser incorporados à composição terapêutica em uma concentração que não transmita propriedades de gelificação térmica inversa à composição terapêutica, porém, de outra forma, forneça um comportamento desejado da viscosidade para uma aplicação específica.

Tal como são aqui utilizados, "propriedade de viscosidade térmica inversa" e "comportamento de viscosidade térmico inverso" se referem, cada um, a uma propriedade de um componente ou componentes e, em particular, uma combinação de polímero biocompatível/água, que passa por um aumento da viscosidade com a elevação da temperatura acima de alguma faixa de temperaturas. Uma propriedade de gelificação térmica inversa é um tipo de comportamento da viscosidade térmico inverso em que um componente ou componentes, e em particular uma combinação de polímero biocompatível/água na composição terapêutica, mudam de uma forma líquida para uma forma de gel à medida que a temperatura é elevada de abaixo para acima de uma temperatura de transição térmica inversa para gel. "Polímero de gelificação térmica inversa" se refere a um polímero capaz de interagir com um veículo líquido, em particular a água, de forma a que a combinação polímero/veículo líquido apresente uma propriedade de gelificação térmica inversa quando o polímero e o veículo líquido são combinados em pelo menos alguma proporção. Deve ser notado que, caso desejado, um polímero de gelificação térmica inversa e a água podem ser incorporados à composição terapêutica em proporções tais que a composição terapêutica não apresente uma propriedade de gelificação térmica inversa, ou nem mesmo apresente qualquer comportamento da viscosidade térmico inverso. No entanto, para a maioria dos casos, é preferida a presença do comportamento da viscosidade térmico inverso.

Com o comportamento da viscosidade térmico inverso (o qual pode ou não envolver a gelificação térmica inversa) , a composição terapêutica pode ser administrada a um paciente em uma temperatura fria, como foi acima descrito, o que fornece uma sensação "de frio" benéfica sobre os tecidos, tal como na cavidade oral ou esôfago, do hospedeiro após a administração. Além disso, a composição terapêutica tende a se tornar mais viscosa e possivelmente até gelatinosa dependendo da concentração usada de polímero biocompatível, à medida que a composição terapêutica se aquece até a temperatura fisiológica, dependendo da rapidez com a qual a composição terapêutica é diluída pelos fluidos biológicos. Tal comportamento da viscosidade térmico inverso tende a promover maior bioadesão do polímero biocompatível e da substância farmacêutica âs superfícies das mucosas, levando a um tempo de contato mais longo da substância farmacêutica no local das mucosas desejado.

Além disso, o polímero biocompatível e outros componentes da composição terapêutica podem auxiliar na permeação de um agente terapêutico na mucosa. Por exemplo, a permeação para o interior da mucosa oral ou através de membranas celulares da mucosa oral pode auxiliar a posicionar o agente terapêutico em locais colimados adicionais, além de fornecer ação prolongada do agente terapêutico no interior da mucosa oral.

Exemplos não limitantes de alguns polímeros biocompatíveis de gelificação térmica inversa incluem certos poliéteres (de preferência copolímeros em bloco de polioxi alquilenos, os copolímeros em bloco de polioxi alquilenos mais preferidos incluindo os copolímeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno, aqui designados (aqui) como copolímeros em bloco POE - POP, tais como o Pluronic™ F68, o Pluronic™ F127, o Pluronic™ L121 e o Pluronic™ L101 e o Tetronic™ T1501); certos polímeros celulósicos, tais como a etil hidroxi etil celulose; e certos copolímeros em bloco de poli(éter - éster) (tais como aqueles descritos na Patente U.S. No. 5.702.717, todo seu conteúdo aqui incorporado como referência, se apresentada aqui em sua totalidade). Pluronic™ e Tetronic™ são marcas comerciais da BASF Corporation. Além disso, mais de um desses e/ou outros polímeros biocompatíveis podem ser incluídos na composição terapêutica.

Além disso, outros polímeros e/ou outros aditivos podem também ser incluídos na composição terapêutica em um nível de inclusão que não seja inconsistente com as características desejadas da composição terapêutica. Ademais, esses polímeros podem ser misturados a outros polímeros ou outros aditivos, tais como açúcares, para variar a temperatura de transição, tipicamente em soluções aquosas, em que ocorre a gelificação térmica inversa.

Como será notado, qualquer número de polímeros biocompatíveis pode existir atualmente, ou poderá vir a existir, que são capazes de serem usados na composição terapêutica e tais polímeros são especificamente incluídos no escopo da presente invenção quando incorporados à composição terapêutica.

Os copolímeros em bloco de polioxi alquileno são particularmente preferidos como polímeros biocompatíveis para uso na composição terapêutica. Um copolímero em bloco de polioxi alquileno é um polímero que inclui pelo menos um bloco (isto é, segmento de polímero) de um primeiro polioxi alquileno e pelo menos um bloco de um segundo polioxi alquileno, apesar de outros blocos poderem também estar presentes. Os copolímeros em bloco POE - POP são uma classe preferida de copolímeros em bloco de polioxi alquileno para uso como o polímero biocompatível com gelificação térmica inversa no polímero biocompatível formulado. Os copolímeros em bloco de POE - POP incluem pelo menos um bloco de um polioxietileno e pelo menos um bloco de um polioxipropileno, apesar de outros blocos poderem também estar presentes. 0 bloco de polioxietileno pode ser de um modo geral representado pela fórmula (C2H40)b, em que b é um número inteiro. 0 bloco de polioxipropileno pode ser geralmente representado pela fórmula (C3H60)a, em que a é um número inteiro. 0 bloco de polioxipropileno podería ser por exemplo (CH2CH2CH20) a, ou poderia ser CH3 I (CHCH20)a Vários copolímeros em bloco de POE - POP são conhecidos por apresentarem propriedades de gelificação térmica inversa, e esses polímeros são particularmente preferidos para conceder as propriedades de viscosidade térmica inversa e/ou gelificação térmica inversa à composição terapêutica. Os exemplos de copolímeros em bloco POE - POP incluem o Pluronic™ F68, o Pluronic™ F127, o Pluronic™ L121, o Pluronic™ L101 e o Tetronic™ T1501. O Tetronic™ T1501 é um exemplo de um copolímero em bloco de POE - POP possuindo pelo menos um segmento de polímero além dos segmentos de polioxietileno e polioxipropileno. 0 Tetronic™ T1501 é descrito pela BASF Corporation como sendo um copolímero em bloco incluindo segmentos de polímero, ou blocos, de oxido de etileno, oxido de propileno e etileno diamina.

Alguns copolímeros em bloco de POE-POP preferidos possuem a fórmula: HO (C2H40) b (C3H60) a (C2H40) bH

I os quais, na modalidade preferida, possuem a propriedade de ser líquidos na temperatura ambiente ou temperaturas mais baixas e existindo na forma de um gel semi-sólido nas temperaturas corporais de mamíferos, em que a e b são números inteiros na faixa de 15 a 80 e 50 a 150, respectivamente. Um copolímero em bloco de POE-POP particularmente preferido para uso com a presente invenção possui a seguinte fórmula: HO (CH2CH20) b (CH2 (CH3) CHO) a (CH2CH20} bH

II em que a e b são números inteiros, de tal forma que a base hidrofóbica representada por (CH2 (CH3) CHO) a possua um peso molecular de cerca de 4.000, tal como determinado pelo número de hidroxila; a cadeia de polioxietileno constituindo cerca de 70% do número total de unidades monoméricas na molécula e em que o copolímero possui um peso molecular médio de cerca de 12.600. O Pluronic™ F-127, também conhecido como Poloxamer 407, constitui tal material. Além disso, pode também ser usado um Pluronic™ F-68 estruturalmente similar.

Os procedimentos usados para preparar soluções aquosas que formam géis ou soluções viscosas do copolímero em bloco de polioxi alquileno são bem conhecidos e estão descritos na Patente U.S. No. 5.861.174, aqui incorporada em sua totalidade como referência. Quando a composição terapêutica apresenta propriedades de gelificação térmica inversa, a quantidade do polímero biocompatível e a quantidade do agente terapêutico da mucosite oral são tipicamente selecionadas de tal forma que a composição resultante possua uma temperatura de transição térmica inversa para gel que não é mais elevada que a temperatura fisiológica do hospedeiro (por exemplo, 37 °C para hospedeiros humanos). Ma maioria das situações, a temperatura de transição térmica inversa para gel estará em uma faixa possuindo um limite inferior de cerca de 1 °C, mais tipicamente cerca de 10 °C, algumas vezes cerca de 20 °C e algumas vezes até mesmo 25 °C; e possuindo um limite superior tipicamente de cerca de 40 °C, mais tipicamente cerca de 37 °C e ainda mais tipicamente de cerca de 25 °C. É particularmente preferido, quando a composição terapêutica possui propriedades de gelificação térmica inversa, que a temperatura de transição térmica inversa para gel esteja em uma faixa de cerca de 10 °C a cerca de 25 °C. Em tal situação, a combinação de polímero térmico inverso/veículo líquido estará em uma forma líquida quando armazenada em temperaturas normais de armazenamento sob refrigeração de 2 °C a 8 °C.

Como foi acima mencionado, em uma modalidade preferida, pelo menos o polímero biocompatível é dissolvido no carreador líquido na composição terapêutica quando a composição terapêutica está em uma forma de meio fluido. No entanto, com muitos dos polímeros biocompatíveis úteis para a presente invenção, pelo menos parte do polímero freqüentemente sairá da solução à medida que a composição terapêutica é aquecida após a introdução no hospedeiro. Isto é freqüentemente, porém não sempre, o caso, por exemplo, quando a composição terapêutica apresenta uma temperatura de transição térmica inversa para gel na temperatura fisiológica ou mais baixa. Em alguns casos, a composição terapêutica é diluída pela saliva na cavidade oral, ou outros por outros fluidos biológicos em outros locais de rrvucosas, com tal rápida velocidade e em tal nível a ponto de impedir completamente que ocorra a gelificação. No entanto, mesmo quando a gelificação não ocorre, parte do polímero biocompatível e do polímero terapêutico da mucosa irá aderir às superfícies das mucosas. Quando a composição terapêutica possui a propriedade de aumentar a viscosidade com o aumento da temperatura, como foi acima descrito, a viscosidade crescente pode ser acompanhada, em certo grau, por solubilidade reduzida do polímero biocompatível no carreador líquido, o que promove adicionalmente a boa adesão às superfícies das mucosas. Na maioria das situações, o polímero biocompatível estará substancialmente completamente dissolvido no carreador líquido quando a temperatura da composição estiver em cerca de 5 °C. No entanto, existem algumas situações em que pode ser desejável se ter a composição terapêutica na forma de um gel mesmo em tais temperaturas reduzidas. A concentração do polímero biocompatível na composição irá variar dependendo do polímero biocompatível específico e da situação específica. No entanto, na maioria das situações, o polímero biocompatível irá compreender de cerca de 1% em peso a cerca de 70% em peso e mais tipicamente de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso da composição terapêutica. Por exemplo, é particularmente preferida para o uso do Pluronic™ F-127 em muitas aplicações uma faixa de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso da composição terapêutica. A composição terapêutica da presente invenção pode também compreender outros aditivos, incluindo estabilizadores do polímero ou do agente terapêutico, incluindo a sucrose, sais e agentes de ajuste do pH; conservantes, incluindo antioxidantes tais como o hidroxi tolueno butilado; fungicidas; antibacterianos; e componentes mascaradores do sabor. A inclusão de componentes mascaradores do sabor é particularmente desejável quando a administração ocorre na cavidade bucal, tal como para o tratamento da mucosite oral ou da esofagite. Exemplos não limitantes de componentes mascaradores de sabor incluem flavorizantes de frutas (em particular flavorizantes cítricos), flavorizantes de menta, sal ou açúcares. Em uma modalidade preferida, o componente mascarador de sabor concede um gosto cítrico, de preferência gosto de limão, à composição, tal como quando o componente mascarador de sabor compreende suco de limão ou um extrato de limão. A composição terapêutica da presente invenção pode também incluir um promotor de penetração. Tal como é aqui utilizado, um promotor de penetração é qualquer material que, quando adicionado a uma formulação que inclui um ingrediente ativo (tal como o agente terapêutico da mucosite na composição terapêutica) permite a permeação do ingrediente ativo através de tecidos biológicos e células, tais como o epitélio, desse modo aumentando a quantidade do agente terapêutico no local colimado. Apesar do promotor de penetração poder também atuar como um agente terapêutico para a mucosite ou como um bioadesivo, o propósito principal da adição do promotor de penetração é o de aumentar a quantidade ou a velocidade de permeação do agente terapêutico da mucosite na mucosa. Os exemplos de promotores de penetração incluem quitosanos e derivados de quitosanos de vários pesos moleculares, tais como o Ν,Ο-carboxi metil quitosano; ácidos graxos, tais como o ácido láurico, o ácido lipóico e aqueles extraídos do óleo de fígado de bacalhau, incluindo os ácidos palmítico e oléico; sais de bile, tais como os deoxicolatos, glicolatos, colatos, taurocolatos, taurodeoxicolatos e glicodeoxicolatos; polioxietileno sorbitanos tais como o Tween® 20 e o Tween® 80; o lauril sulfato de sódio; o éter polioxietileno 9-laurílico (Laureth®-9); o EDTA; o ácido cítrico; os salicilatos; os glicerídios caprílico/cáprico; o caprilato de sódio; o caprato de sódio; o laurato de sódio; o gliciretinato de sódio; o glicirizinato dipotássico; o sal dissódico do hidrogeno succinato ácido glicirretínico (carbenoxolona®); acil carnitinas tais como a palmitoil carnitina; a ciclodextrina; e fosfolipídios, tais como a lisofosfatidil colina. De preferência, o promotor de penetração é selecionado do grupo constituído por quitosanos, ácidos graxos, EDTA e sais de bile. Mais preferivelmente, o promotor de penetração é selecionado do grupo constituído por quitosanos e ácidos graxos.

Quando presente, a quantidade do promotor de penetração na composição terapêutica da presente invenção de um modo geral varia dependendo do promotor de penetração específico utilizado. No entanto, tipicamente, a quantidade de promotor de penetração, quando usado, estará presente na composição terapêutica em uma quantidade de cerca de 0,001% em peso a cerca de 10% em peso da composição terapêutica, de preferência de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,01% em peso a cerca de 1,0% em peso. Em um aspecto específico da presente invenção em que o quitosano é usado como o promotor de penetração, a quantidade de quitosano presente na composição é de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, de preferência de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 0,5% em peso. A composição terapêutica da presente invenção pode também incluir um agente bioadesivo que é diferente do, e em adição ao, polímero biocompatível, para auxiliar adicionalmente na deposição e fixação do agente terapêutico da mucosa nas vizinhanças do tecido de mucosa desejado para transporte. Apesar do agente bioadesivo poder também atuar como um agente terapêutico da mucosite ou promotor de penetração, o propósito principal da adição do agente bioadesivo é o de aumentar a duração do contato entre a composição e o tecido da mucosa. Exemplos não limitantes de materiais bioadesivos incluem o Pluronic® F127, o Pluronic® F68, os quitosanos, as glico proteínas de mucina salivares ou intestinais, peptídios em forma de trevo, a hidroxipropilmetil celulose e policarbofílicos. A melhor bioadesão da composição sobre a mucosa prolonga o tempo de contato do agente terapêutico no local colimado. Acredita-se que o maior tempo de contato permite ao agente terapêutico da mucosite ser mais eficaz na prevenção ou redução da severidade ou duração da mucosite, por ter um tempo de ação mais longo ou um tempo mais longo para permear a mucosa. Quando tal polímero bioadesivo separado é incluído na composição terapêutica, a composição terapêutica irá incluir pelo menos dois polímeros, com um primeiro polímero sendo o polímero biocompatível, tal como foi acima descrito, e o segundo polímero sendo um agente bioadesivo que é mais bioadesivo que o primeiro polímero.

Quando é usado um agente bioadesivo, a quantidade de agente bioadesivo na composição terapêutica irá variar dependendo da natureza e potência do agente bioadesivo. No entanto, tipicamente quando incluído na composição terapêutica, a quantidade do agente bioadesivo é de cerca de 0,01% em peso da composição até cerca de 70% em peso da composição, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 50% em peso e mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 25% em peso.

Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos da mucosite que podem ser usados para produzir a composição terapêutica da presente invenção incluem antioxidantes, antibacterianos, antinflamatórios, anestésicos, analgésicos, proteínas, peptídios e citoquinas, incluindo aqueles atualmente disponíveis ou desenvolvidos no futuro. De preferência, o agente terapêutico da mucosite é selecionado do grupo constituído por antioxidantes. Mais preferivelmente, o antioxidante é selecionado do grupo constituído por antioxidantes contendo enxofre ou antioxidantes de vitaminas, sendo mais preferidos os antioxidantes contendo enxofre. Ainda mais preferivelmente, o antioxidante contendo enxofre inclui o enxofre em pelo menos um grupo constituinte selecionado dentre tiol, tioéter, tioéster, tiouréia, tiocarbamato, bisulfeto e sulfônio, com os antioxidantes contendo tiol (também designados como antioxidantes contendo sulfidrila) sendo particularmente preferidos. Alguns exemplos de antioxidantes contendo tiol preferidos incluem a N-acetil cisteína (NAC) e a glutationa. Outros exemplos de antioxidantes contendo enxofre preferidos incluem a S-carboxi metil cisteína e o cloreto de metil metionina sulfônio.

Em uma modalidade especialmente preferida, os antioxidantes contendo enxofre são precursores para a biossíntese de glutationa no hospedeiro, tal como por fornecer cisteína ou um precursor de cisteína para a síntese de glutationa. Dessa forma, o agente terapêutico da mucosa promove a produção de glutationa. Os exemplos de antioxidantes que são precursores para a biossíntese de glutationa incluem a NAC, a procisteína, o ácido lipóico, a s-alil cisteína e o cloreto de metil metionina sulfônio. Em uma modalidade preferida o agente terapêutico da mucosite é a NAC.

Os exemplos de antioxidantes de vitaminas incluem a vitamina E, os miméticos da vitamina E, os análogos da vitamina E, a vitamina C e a , vitamina A. São particularmente preferidas dentre a classe de vitaminas dos antioxidantes as formas de vitaminas solúveis em água da vitamina E, incluindo o Trolox e o TGPS (succinato de d-a-tocoferol polietileno glicol 1000) da vitamina E. A ação e a seleção do antioxidante não ficam limitadas pela descrição acima, uma vez que muitos antioxidantes podem apresentar várias ações e portanto se inserir em várias classes de antioxidantes ou várias classes de agentes terapêuticos. Como exemplo, a MAC pode absorver diretamente radicais livres de forma extracelular e fornecer cisteína de forma intracelular como um precursor para absorção intracelular de radicais livres através de biossíntese de glutationa e regulação de enzimas antioxidantes dependentes da glutationa. Outro exemplo inclui a curcumina que, além de sua ação antioxidante, possui ações antinflamatórias e antiproliferativas que são benéficas para a prevenção ou alívio do curso clínico da mucosite oral. Além da ação terapêutica, o antioxidante selecionado pode exercer outros efeitos benéficos como um componente da composição terapêutica incluindo a bioadesão, como no caso de formas solúveis de lipídios da vitamina E e promoção da penetração, como no caso do ácido lipóico, curcumina e TGPS de vitamina E. A quantidade do agente terapêutico da mucosa incluído na composição terapêutica da presente invenção varia dependendo da natureza e potência do agente terapêutico específico. No entanto, tipicamente, a quantidade de agente terapêutico da mucosa presente na composição terapêutica fica em uma faixa possuindo um limite inferior tipicamente de cerca de 0,001%, mais tipicamente de cerca de 0,01% e ainda mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso da composição terapêutica, e possuindo um limite superior tipicamente de cerca de 50% em peso, mais tipicamente cerca de 25% em peso e ainda mais tipicamente cerca de 10% em peso da composição terapêutica. A composição terapêutica da presente invenção pode ser administrada a um hospedeiro (paciente) para obter qualquer efeito desejado no resultado clínico da mucosite colimada. De preferência, o hospedeiro é um mamífero e mais preferivelmente um ser humano. A composição terapêutica pode ser administrada em uma variedade de formas adaptadas para a rota de administração escolhida.

Quando do tratamento da mucosite oral, a composição terapêutica entra em contato com a mucosa oral na cavidade oral. A administração em tal situação pode incluir, por exemplo, o uso de um enxagüatório bucal, um spray, um pirulito, ou outra forma de produto da formulação. De preferência, o modo de administração da composição terapêutica para o tratamento de mucosite oral é um enxagüatório bucal que, após ser bochechado na boca, pode ser cuspido ou, mais preferivelmente, engolido de modo a revestir tanto as superfícies de mucosas na boca como no esôfago, bem como prover efeitos sistêmicos quando da absorção gastrointestinal. A composição terapêutica é tipicamente preparada em água ou em uma solução salina. Sob condições normais de armazenamento e uso, tais preparações podem também conter um conservante para impedir o crescimento de microrganismos. Para aplicações em mucosite oral, a composição terapêutica é tipicamente um fluido, isto é, está em uma forma líquida, no nível em que ela é palatável e portanto facilmente tolerada, pelo paciente canceroso que está freqüentemente com náuseas. A composição terapêutica pode ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e de preferência estará preservada contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. 0 carreador líquido pode ser um solvente do meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol líquido e similares) e misturas adequadas de tais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, mantendo-se a temperatura da composição terapêutica possuindo propriedades de gelificação térmica inversa abaixo da temperatura de transição. A prevenção da ação de microrganismos pode ser obtida por meio de vários agentes antibacterianos e fungicidas, por exemplo os parabenos, o cloro butanol, o fenol, o ácido sórbico, o timerosal, o ácido benzóico, o álcool, o cloreto de benzalcônio e similares. Em muitos casos, será preferida a inclusão de agentes isotônicos, por exemplo açúcares, tampões de fosfato, benzoato de sódio, cloreto de sódio, ou misturas dos mesmos.

Em muitas situações, será desejável que a composição terapêutica esteja na forma de um meio fluido quando introduzida no hospedeiro para tratamento de um local de mucosas. Este será freqüentemente o caso por exemplo, para aplicações em mucosites orais em que a composição terapêutica deve ser administrada na forma de um enxagüatório bucal refrigerado. Em uma modalidade preferida, a composição terapêutica possui uma viscosidade relativamente baixa quando a composição terapêutica está em uma temperatura para introdução no hospedeiro para o tratamento. Em tal modalidade, a viscosidade da composição terapêutica quando introduzida no hospedeiro não é maior que 60 cP (centipoise) e, mais preferivelmente, não maior que 50 cP. Devido ao fato de que a composição terapêutica é tipicamente administrada em uma temperatura reduzida, nesta modalidade, a composição terapêutica terá, de preferência, uma viscosidade a 2 °C não maior que 60 cP e, mais preferivelmente, não maior que 50 cP. Quando a composição terapêutica apresenta comportamento da viscosidade térmico inverso, a viscosidade da composição terapêutica irá, de preferência, apresentar um aumento na viscosidade não maior que 60 cP (e, mais preferivelmente, não maior que 50 cP) para uma viscosidade de pelo menos 70 cP, ou mesmo 80 cP ou mais (e, mais preferivelmente, ainda maior) à medida que a temperatura da composição terapêutica é elevada em pelo menos uma faixa de temperaturas entre 1 °C e a temperatura fisiológica do hospedeiro (por exemplo, 37 °C para um hospedeiro humano). Quando a composição terapêutica possui propriedades de gelificação térmica inversa, a viscosidade irá f reqüentemente se elevar até um nível de 90 cP, ou mesmo 100 cP ou mais com um aumento da temperatura de abaixo até acima da temperatura de gelificação térmica inversa.

Em alguns casos, quando do tratamento de mucosite oral, será desejável colimar especificamente superfícies das mucosas sublinguais. Nesta situação, a composição terapêutica pode ser posicionada de modo sublingual, tal como na forma de um comprimido, penso ou filme. Em uma aplicação sublingual preferida, a composição terapêutica já está na forma de um gel ao ser posicionada sob a língua e o gel a seguir se dissipa à medida que é diluído com fluidos biológicos. Em tal situação, o gel administrado pode possuir uma textura espessa, similar a de um pudim, podendo ser pego por uma colher ou espremido a partir de um tubo para o local sob a língua. Em tal situação, quando administrada, a composição terapêutica irá possuir tipicamente uma viscosidade de pelo menos 7 0 cP e, mais tipicamente, uma viscosidade de pelo menos 80 cP, pelo menos 90 cP, ou mesmo pelo menos 100 cP.

Para aplicações em mucosites orais, quando a composição terapêutica possui propriedades de gelificação térmica inversa, a composição terapêutica pode ser usada na forma de um enxagüatório bucal em uma temperatura abaixo da temperatura de transição térmica inversa para gel, quando a composição terapêutica irá normalmente se tornar mais viscosa, ou mesmo gelatinosa, a medida que se aquece no interior da boca. No entanto, nem todos os aspectos da invenção, ao se tratar a mucosite oral, ficam assim limitados. Por exemplo, em alguns casos a composição terapêutica pode não se tornar mais viscosa ou gelatinosa no interior da boca do hospedeiro, porém o polímero biocompatível irá ainda prover alguma proteção para o agente terapêutico da mucosite oral e permitirá o contato e permeação do agente terapêutico da mucosite no interior da mucosa oral.

Solutos podem ser incorporados à composição terapêutica da presente invenção para estabilizar o agente terapêutico da mucosite. Os solutos estabilizadores, tais como aqueles que modifica o pH da composição terapêutica ou de um segundo antioxidante, podem auxiliar à proteção e estabilizar o agente terapêutico por mantê-lo em uma forma reduzida e, portanto, ativa. Além disso, a modificação do pH, a inclusão de um antioxidante (além do agente terapêutico da mucosite), ou a inclusão de um soluto tal como a sucrose, pode não só auxiliar na proteção e estabilização do agente terapêutico, mas também permitir que o polímero biocompatível forme soluções em viscosidades adequadas em concentrações mais baixas do que as necessárias em água ou somente tampão e/ou mudar a temperatura de transição em que ocorre a gelificação térmica. Dessa forma, a faixa de trabalho da concentração do polímero biocompatível pode ser ampliada e a temperatura de transição modificada. É sabido que em alguns casos um gel não irá se formar quando a concentração do copolímero em bloco de polioxietileno e polioxipropileno em água ou tampão diluído estiver fora de uma faixa específica, por exemplo, igual ou menor que 15% em peso em água para o Pluronic™ F127. No entanto, pela introdução de solutos estabilizadores do agente terapêutico, ou de outros componentes, na composição terapêutica da presente invenção, a temperatura de transição pode ser manipulada, enquanto também se reduz a concentração do copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que é necessária para a formação de um gel. Além disso, a presença do agente terapêutico das mucosas, de um promotor de penetração e de outros aditivos, tende a alterar o comportamento da viscosidade da composição terapêutica, freqüentemente por reduzir a concentração do polímero de gelificação térmica inversa exigida para conceder propriedades de gelificação térmica inversa à composição terapêutica.

Muito da descrição acima foi direcionada principalmente para o tratamento da mucosite oral. No entanto, deve ser reconhecido que os mesmos princípios acima descritos são também de um modo geral aplicáveis ao tratamento de distúrbios de mucosas que ocorrem em outras regiões do corpo, com a forma de produto da composição terapêutica sendo modificada para administração ao outro local de mucosas colimado. Por exemplo, a composição terapêutica da presente invenção pode ser aplicada para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de mucosas do esôfago, vagina, bexiga e de todo o trato gastrointestinal (incluindo, por exemplo, o estômago, o intestino delgado, o intestino grosso e o reto). Estes distúrbios de mucosas incluem, porém não se limitam a, sinusite, asma, doenças inflamatórias dos intestinos, colite, cistite, GERD, proctite, estomatite, doença celíaca e doença de Crohn. Os distúrbios de mucosas nestes outros locais são mecanicamente similares à mucosite oral, em particular quando o distúrbio é resultado de quimioterapia ou terapia por radiação. Como exemplo, os pacientes que passam por um tratamento de terapia por radiação para câncer do pulmão de células de porte freqüentemente desenvolvem esofagite como um efeito colateral do tratamento. A esofagite em tal população de pacientes pode impedir o progresso do tratamento do câncer. As substâncias farmacêuticas acima descritas podem também ser aplicadas para o tratamento de distúrbios de mucosite em outras regiões do corpo. 0 método de transporte à região afetada pode ser qualquer técnica conveniente, adequadamente adaptada para a região específica do corpo em questão.

Dependendo da área de transporte, a substância farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em diferentes formas de produto. Alguns exemplos de possíveis formas de produto para administração da composição terapêutica incluem uma solução oral, uma solução de irrigação da bexiga, um gel, uma suspensão, um enxagüatório bucal, uma pílula, um comprimido, um filme, um penso, um pirulito, um spray, gotas, ou um supositório. Por exemplo, um gel formulado na forma de um supositório seria uma forma de produto preferida para administração para o tratamento de superfícies de mucosas do reto ou da vagina. Um comprimido, um penso, ou filme poderíam ser formulados para administração da composição terapêutica por via sublingual. Uma suspensão ou solução oral poderíam ser usadas para tratamento das superfícies de mucosas na cavidade oral, no esôfago e/ou trato gastrointestinal. Uma solução de irrigação da bexiga seria administrada à bexiga através de um cateter. Um spray seria vantajoso para transporte da presente invenção tanto na cavidade nasal como nos pulmões, enquanto que uma formulação em gotas seria vantajosa para transporte ao olho ou ouvido interno.

Quando do tratamento de esofagites, a composição terapêutica podería ser introduzida na cavidade oral na forma de um de um meio fluido, tal como foi acima descrito com referência ao tratamento para a mucosite oral, com a composição terapêutica sendo engolida para revestir pelo menos uma parte das superfícies de mucosas no esôfago. A composição terapêutica podería ser imediatamente engolida após a introdução na cavidade oral, ou podería ser engolida após ela ter sido primeiramente bochechada na cavidade oral. Em uma modalidade preferida, para o tratamento da esofagite, a composição terapêutica é introduzida na cavidade oral em uma forma altamente viscosa, tipicamente na forma de um gel, que pode ter uma textura espessa, similar a de um pudim. Quando esta forma altamente viscosa é engolida, ela se move lentamente através do esôfago para promover um bom revestimento da superfície das mucosas do esôfago. Quando introduzida na cavidade oral do hospedeiro, a forma de viscosidade elevada estará em uma temperatura em que a viscosidade da composição terapêutica é de pelo menos 70 cP, amiúde pelo menos 80 cP, freqüentemente pelo menos 90 cP, ou pelo menos 100 cP ou mais. Além disso, devido ao efeito de revestimento das superfícies de mucosas do esôfago ter que ser efetuado com apenas uma passagem através do esôfago, é altamente preferido que a composição terapêutica inclua um agente bioadesivo, como acima descrito, com um agente bioadesivo preferido sendo um polímero carbofílico.

Quando do tratamento de mucosites no trato gastrointestinal, e particularmente no estômago, a composição terapêutica será de um modo geral administrada na cavidade oral e engolida, tal como descrito para o tratamento da esofagite. A forma do produto da composição terapêutica quando introduzida na cavidade oral será de preferência uma forma tal como descrito com referência ao tratamento para a esofagite.

Quando do tratamento da mucosite em um local de mucosas nasais, a composição terapêutica é introduzida na cavidade nasal para entrar em contato com as superfícies de mucosas na cavidade nasal. Para aplicações nasais, um método preferido de administração está na forma de um spray nasal, tal como é gerado por um nebulizador nasal ou outro dispositivo de spray. Além disso, para aplicações nasais é de um modo geral preferido que a composição terapêutica possua propriedades de gelificação térmica inversa, com uma temperatura de transição térmica inversa para gel que não é mais elevada que a temperatura fisiológica do hospedeiro. Quando o spray é gerado, a composição terapêutica deve estar em uma temperatura em que a composição terapêutica esteja na forma de um meio fluido que possa ser processado no nebulizador ou outro dispositivo de spray para gerar o spray desejado.

Quando do tratamento de mucosites em um local de mucosas pulmonares, a composição terapêutica é tipicamente introduzida no hospedeiro por inalação da composição terapêutica na forma de um aerosol para introdução da composição terapêutica em pelo menos um pulmão do hospedeiro. As considerações são similares ao transporte de um spray nasal para aplicações nasais. No entanto, para aplicações pulmonares, o aerosol deve de preferência possuir um tamanho de partículas do aerosol menor e melhor controlado, tal como podería ser provido por nebulizador pulmonar ou outro tipo de inalador. Novamente, ao gerar o aerosol, a composição terapêutica deve estar em uma temperatura em que a composição terapêutica esteja na forma de um meio fluido.

Quando do tratamento de mucosites em um local de mucosas retais, a composição terapêutica será introduzida no reto do hospedeiro. De preferência, para aplicações retais a composição terapêutica estará na forma de um gel, pelo menos quando a composição terapêutica estiver na temperatura fisiológica do hospedeiro. A composição terapêutica pode ou não possuir propriedades de gelificação térmica inversa, porém de preferência possui propriedades de gelificação térmica inversa e pode ser administrada na forma de um de um meio fluido abaixo da temperatura de transição térmica inversa para gel. As considerações para aplicações vaginais são similares àquelas para aplicações retais, exceto que a composição terapêutica é introduzida na vagina ao invés de no reto.

Quando do tratamento de mucosites em um local de mucosas na bexiga, a composição terapêutica será tipicamente introduzida na bexiga através de um cateter. Nesta situação é preferido que, durante a administração, a composição terapêutica esteja na forma de um de um meio fluido que possa ser injetado através do cateter. A composição terapêutica de preferência não possuirá propriedades de gelificação térmica inversa.

Quando do tratamento de mucosites em um local de mucosas oculares, a composição terapêutica é de um modo geral introduzida nas órbitas, de preferência pela aplicação a um olho do hospedeiro de pelo menos uma gota da composição terapêutica na forma de um meio fluido. A composição terapêutica de preferência não possuirá propriedades de gelificação térmica inversa.

Quando do tratamento de mucosites em um local de mucosas no ouvido, a composição terapêutica é de um modo geral introduzida no ouvido e de preferência no ouvido interno, por administração ao ouvido de pelo menos uma gota da composição terapêutica na forma de um meio fluido. A composição terapêutica de preferência não possuirá propriedades de gelificação térmica inversa. 0 exemplo que se segue é apresentado para ilustrar a presente invenção. Deve ser entendido que a invenção não deve ser limitada às condições específicas ou aos detalhes descritos no exemplo.

EXEMPLO

Este exemplo descreve a formulação e o uso do antioxidante, NAC, dentro de uma matriz de transporte de Pluronic® F127 na ausência e na presença do quitosano como um promotor de penetração, para prevenir ou reduzir as conseqüências clínicas de uma mucosite oral em um modelo de hamster de mucosite bucal induzida por radiação.

Preparação de soluções de estoque: Pluronic® F127 (poloxamer 407; BASF Corporation, Washington, NJ) foi autoclavado e dissolvido em água estéril para injeção (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) a 30% em peso. Quitosano (peso molecular médio, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi autoclavado e dissolvido a 3% em peso em água estéril filtrada para injeção contendo 1% em volume de ácido acético (Fischer Scientific, Fair Lawn, NJ) . NaOH (Fischer Scientific) foi preparado em água estéril para injeção a 4 M e filtrado de forma estéril.

Preparação de formulações de antioxidante: O antioxidante, N-acetil L-cisteína (NAC, Sigma-Aldrich) foi formulado nas várias matrizes de transporte por pesagem e mistura dos componentes desejados sob condições estéreis. 0 pH foi determinado por papel de tornassol (Sigma-Aldrich). Exemplos de formulações contendo antioxidantes estão na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Descrições de Formulações Todas as formulações foram armazenadas a 2-8 °C.

Uso de antioxidantes em um modelo animal de mucosite oral induzida por radiação: Local do estudo e animais: O estudo foi efetuado por Biomodels and Affiliates (Boston, MA) no Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences. Foram usados hamsters Golden Syrian machos (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), com idade de 5 a 6 semanas, pesando aproximadamente 90 g no início do estudo.

Radiação: O modelo de hamster de radiação aguda foi desenvolvido pelo Dr. Steve Sonis (Harvard School of Dental Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) . Os hamsters foram anestesiados com uma injeção intraperitoneal de sódio pentobarbital (80 mg/kg). A bolsa bucal esquerda foi invertida, fixada e isolada usando-se um escudo de chumbo. A mucosite oral foi induzida usando-se um protocolo de irradiação aguda padronizado. Uma única dose de radiação (40 Gy/dose) foi administrada a todos os animais no dia 0. A radiação foi gerada com uma fonte de 250 quilovolt de potência (15-ma) em uma distância focal de 50 cm, endurecida com um sistema de filtração de 0,35 mm de Cu. A irradiação foi colimada para a bolsa bucal esquerda a uma velocidade de 121,5 cGy/minuto. Este protocolo de irradiação produz um "pico" de mucosite oral 14 a 18 dias após a irradiação.

Aplicação da formulação: Cada animal foi dosado tipicamente três vezes por dia pela aplicação de 0,25 ml da formulação na bolsa bucal esquerda (irradiada) por aplicação. A dosagem foi efetuada do dia 1 ao dia 28.

Avaliação da mucosite: A mucosite clínica foi avaliada a cada segundo dia, a partir do dia 6 até o dia 28. A mucosite foi avaliada por marcação visual usando-se uma escala fotográfica validada para comparação. Após a marcação visual, foi tirada uma fotografia da mucosa de cada animal de forma a que a mucosite pudesse ser marcada de forma "cega" ao final do estudo.

Dados de mucosite: Os dados que mostram os resultados da marcação visual da mucosite até o dia 28 estão na Figura 1. Os valores são as marcações de mucosites clínicos médios ± SEM por grupo de tratamento da formulação (N = 7 hamsters por grupo).

Tabela 2. Descrição da avaliação clínica da mucosite.

Uma marcação de 1-2 é considerada como representando um estágio suave da doença, enquanto que uma marcação de 3-5 é considerada como indicando mucosite moderada a severa. Após a marcação visual, foi tirada uma fotografia da mucosa de cada animal usando-se uma técnica padronizada. Ao final da experiência, todos os filmes foram revelados e as fotos numeradas aleatoriamente. Pelo menos dois observadores treinados independentes classificaram as fotos de forma "cega", usando a escala acima descrita (marcação cega).

As marcações clínicas de mucosite na bolsa bucal de hamsters após radiação aguda e aplicação de formulações contendo NAC. Os valores são as marcações clínicas médias ± SEM por grupo de tratamento da formulação (N = 7 hamsters por grupo).

Resultados : O grupo de tratamento do controle de água apresentou a marcação clínica de mucosite esperada (isto é, uma marcação de 3 ou 4) no tempo esperado do pico de mucosite (isto é, 14 a 18 dias após a irradiação). Todas as três formulações de NAC reduziram as marcações clínicas médias de mucosite em relação aos controles de veículo e água, com a NAC formulada em Pluronic® F127 (tubo A2.02) sendo a mais eficaz. 0 veículo pareceu ter algum efeito benéfico na redução da marcação clínica média de mucosite no dia 14, porém este efeito não foi mantido por todo o tempo do pico da indução da mucosite. A descrição da invenção, incluindo o exemplo acima, foi apresentada com o propósito de ilustração e descrição. Além disso, a descrição não se destina a limitar as variações e modificações comensuráveis com os ensinamentos acima e com as habilidades ou os conhecimentos na técnica relevante se inserem no escopo da presente invenção. Ficará claro para as pessoas versadas na área que várias modificações e variações podem ser efetuadas nos métodos e composições da presente invenção sem constituir um afastamento do espírito ou escopo da presente invenção, sendo portanto planejado que a presente invenção cubra as modificações e variações desta invenção, contanto que elas se insiram no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. Além disso, as modalidades preferidas acima descritas se destinam a explicar o melhor modo conhecido para a prática da invenção e para capacitar outras pessoas versadas na área a utilizar a invenção em várias modalidades e com as várias modificações exigidas por suas aplicações específicas ou usos da invenção. Ademais, no nível em que as características não sejam funcionalmente incompatíveis, é contemplado dentro do escopo da presente invenção que qualquer característica de qualquer modalidade descrita pode ser combinada em qualquer combinação com qualquer característica de qualquer outra modalidade. É planejado que as reivindicações anexas sejam interpretadas como incluindo modalidades alternativas no nível permitido pela técnica anterior. 0 uso dos termos "compreende", "inclui", "contém", "possui" e variações destes termos, são usados para indicar a presença de um atributo, uma característica ou um componente, porém não a exclusão da presença de outros possíveis atributos, características ou componentes.

Claims (19)

1. Composição terapêutica útil para o tratamento de mucosite em um local de raucosa, como um efeito colateral de terapia de câncer, compreendendo uma ou ambas dentre quimioterapia e radioterapia, a composição caracterizada pelo fato de compreender: um líquido de veículo; de 0,1 porcento em peso a 25 porcento em peso de N-acetil-cisteína, eficaz para fornecer efeito terapêutico para pelo menos uma dentre a prevenção da mucosite e o tratamento da mucosite; e de 5 porcento em peso a 20 porcento em peso de poloxâmero 407; a composição terapêutica estando na forma de um meio escoável pelo menos em alguma temperatura dentro de uma faixa de 1 °C a 20 °C; em que o líquido de veículo compreende água em uma quantidade conforme formulada na composição para interagir com o poloxâmero 407 para conferir comportamento de viscosidade térmico inverso sobre pelo menos alguma faixa de temperaturas entre 1 °C e 37 °C.

2. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender menos do que 20 porcento em peso de N-acetil-cisteína.

3. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender até 10 porcento em peso de N-acetil-cisteína.

4. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de compreender aproximadamente 10 porcento em peso de N-acetil-cisteína.

5. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de conferir comportamento de viscosidade térmico inverso sobre pelo menos alguma faixa de temperaturas entre 1 °C e 20 °C.

6. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero 407, conforme formulado na composição terapêutica, tem uma temperatura de transição líquido-gel térmica inversa dentro de uma faixa de desde 1 °C a 37 °C, de modo que a composição terapêutica se gelifique conforme a temperatura da composição terapêutica seja aumentada desde abaixo até acima da temperatura de transição de gel térmica inversa.

7. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero 407 está dissolvido no liquido de veiculo quando a composição estiver em uma temperatura de 5 °C.

8. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a N-acetil-cisteína está dissolvida no liquido de veiculo quando a composição estiver em uma temperatura de 5 °C.

9. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de compreender um intensificador de penetração, selecionado a partir do grupo consistindo em uma quitosana; um derivado de quitosana; um ácido graxo; ácido cítrico; um salicilato; um glicerídeo caprílico/cáprico; caprilato de sódio; caprato de sódio; laurato de sódio; glicirretinato de sódio; glicirretinato dipotássico; sal dissódico do hidrogeno-succinato de ácido glicirretínico; uma ací 1-carnitina; um sal de bile e um fosfolipídeo.

10. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2’, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de compreender um agente bioadesivo, que seja diferente de N-acetil-cisteina e poloxâmero 407, em que o agente bioadesivo é selecionado a partir do grupo consistindo em poloxâmeros, glicoproteínas de mucina, peptideos de trevo, derivados de celulose e carbômeros.

11. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente bioadesivo é um polímero carbófilo.

12. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um componente de mascaramento de sabor.

13. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o componente de mascaramento de sabor é selecionado a partir do grupo consistindo em flavorizantes de frutas, flavorizantes de menta, flavorizantes de chocolate, sal e açúcares.

14. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o componente de mascaramento de sabor confere um sabor de limão à composição.

15. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um componente conservante.

16. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o componente conservante é selecionado a partir do grupo consistindo em antioxidantes, antifúngicos e antimicrobianos.

17. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o componente conservante é benzoato de sódio.

18. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o componente conservante é parabeno.

19. Composição terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizada pelo fato de estar na forma de uma solução oral.