BRPI0214705B1 - Composição, seu uso, método para prevenção ou tratamento de doença neurodegenerativa, e kit - Google Patents

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Abstract

"composição, seu uso, método para prevenção ou tratamento de doença neurodegenerativa, e kit". a presente invenção se refere entre outras coisas, ao tratamento de distúrbios de desmielinação e de doenças neurodegenerativas e a composições para tais usos.

Description

' COMPOSIÇÃO, SEU USO, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE
DOENÇA NEURODEGENERATIVA, E KIT
A presente invenção se refere entre outras coisas ao tratamento de distúrbios de desmielinação e doenças neurodegenerativas e a composições para tal uso.
A maioria das respostas sinápticas excitantes em mamíferos CNS são eliciadas por meio de aminoácidos tais como o L-glutamato ou L-aspartato, que participam nas funções de nervo incluindo reconhecimento, memória, movimento, respiração, ajuste cardiovascular e sensação. Na expressão de suas atividades fisiológicas, uma interação com um receptor específico é importante. Esses receptores podem ser classificados na forma de quatro diferentes subtipos de receptor. Três desses receptores estão acoplados a ionóforos e são conhecidos como o N-metil-Daspartato (NMDA), o AMPA (propionato de a-amino-3-hidroxi5-metil-4-isoxazol) , e os receptores de cainato. O quarto subtipo de receptor está ligado ao metabolismo fosfoinositol e é conhecido como receptor de glutamato metabotrópico.
O receptor de MNDA está acoplado a canais de alta condutância permeáveis a Na+, K+, e Ca2+. Ele é modulado pela glicina (co-agonista) e poliaminas (modulacior positivo) e é bloqueado em um modo dependente do uso e da voltagem pelo Mg2+. O receptor de NMDA funcional é .
considerado ser formado como uma montagem de subunidade pentamérica consistindo de seleção de subunidade proveniente das famílias de NR1 (oito isoformas) e NR2 (quatro isoformas). O tipo de subunidades que formam o canal de NMDA determina suas propriedades biofísicas e função fisiológica. Os receptores de AMPA e de cainato são permeáveis a Na+ e canal íon-dependente do receptor de AMPA K+ é formado a partir de quatro diferentes subunidades designadas como GluRl a GluR4 (em duas divisões de alternativas, flip e flop) em uma montagem de subunidade tetramérica. As’ propriedades farmacológicas dos canais íondependentes de receptor de AMPA são determinadas pela seleção das subunidades. As montagens de canal ausentes de subunidades GluR2 são permeáveis a Ca2+ em adição à permeabilidade Na+ e R+. A hibridização in situ tem revelado expressão diferente das subunidades receptoras de glutamato ao longo do cérebro e durante o desenvolvimento.
aminoácido como um neurotransmissor excitante é conhecido induzir a neurotoxidade por meio de, por exemplo, excitação anormal dos nervos centrais. Foi notado que a referida toxidade é tão séria quanto sendo acompanhada pela morte de células nervosas causando várias doenças nervosas.
As doenças nervosas principais que têm sido conhecidas são a isquemia cerebral, danos à cabeça, dano à coluna espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), Coréia de Huntington, distúrbio nervoso da AIDS, epilepsia, neurodegeneração observada após o estado de hipoxia, distúrbio mental, distúrbio da mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina em alimento, várias doenças neurodegenérativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor de câncer e dor causada por distúrbio nervoso diabético. Elas são doenças sérias onde muitos dos mecanismos de inicio, etc., não têm sido clarificados ainda e agentes farmacêuticos que são eficazes para a terapia não foram descobertos ainda, porém acredita-se que eles são estritamente relacionados com liberação excessiva / acúmulo de neurotransmissores excitantes, alterações em padrão de expressão de receptores, etc. Por exemplo, tem sido .
reportado gue a concentração de glutamato em fluido cerebroespinhal e plasma aumenta em acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dano à cabeça e dano à coluna espinhal. Existe uma reportagem de que a neuropatia ocorre quando o glutamato, NMDA, AMPA, cainato, etc. são excessivamente aplicados às células nervosas. Existem reportagens de que, em doença de Alzheimer, a proteína βamilóide realça a neurotoxidade de glutamato e que promove a liberação de glutamato. No caso de doença de Parkinson, existem reportagens de que o hidróxido de L-dopa ativa o receptor de AMPA e realça a neurotoxidade. Existe outra reportagem de que a L-dopa promove a geração de radicais livres resultando em uma elevação da tensão oxidativa. No caso de Coréia de Huntington, é reportado que uma substância que inibe a liberação de glutamato é eficaz na melhora dos sintomas. No caso de ALS, existem muitas reportagens mostrando a participação de glutamato em sua patologia. Existem alguns casos onde os pacientes de AIDS sofrem de reconhecimento da deficiência da função nervosa e, mesmo em uma tal doença nervosa, a participação de glutamato é sugerida. Por exemplo, é reportado que a gp 120 que é uma glicoproteina em um envoltório de virus de HIV suprime a captação de glutamato por astrócitos ao mesmo tempo que uma substância que inibe a liberação de glutamato suprime a neurodegeneração por gp 120. Com respeito à encefalomielite alérgica, existe um relato de que, em camundongos onde a referida inflamação ocorre, a enzima que decompõe o glutamato incorporado do lado externo das células é deficiente. Atrofia Olivopontocerebelar é uma doença que é algumas vezes combinada com a doença de
Parkinson e um anticorpo para GluR2 que é uma subunidade constituindo o receptor de AMPA tem sido encontrado e a relação entre a atrofia olivopontocerebelar e receptor de
AMPA é sugerida. Com respeito a um relato sobre, a epilepsia, é relatado que, nos camundongos que são incapazes de construir o G.luR2 em receptor de AMPA, a permeabilidade ao Ca2+ do receptor de AMPA aumenta por meio da qual ele é apto a causar uma crise súbita resultando em morte. Além do acima mencionado, é relatado que o NBQX (2,3-diidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenz [f] quinoxalina.) e outros compostos de inibição para os receptores de AMPA têm ação anti-ansiedade e anti-convulsiva e existem também relatos sobre a conexão de receptor de AMPA / receptor de cainato com distúrbio urinário, abuso de droga, dor, etc.
As abordagens terapêuticas para doenças neorodegenerativas e distúrbios desmielinação têm se provado amplamente insatisfatórias a despeito, no caso das últimas, o uso de agentes imuno-supressivos tais como corticosteróides e diclofosfamina, que embora oferecendo beneficio limitado aos pacientes, podem estar associados com efeitos colaterais potencialmente sérios. A introdução de preparações de interferon tem proporcionado eficácia no tratamento de certos distúrbios de desmielinação (por ex., exclerose múltipla). Os efeitos benéficos estão relacionados às acoes imuno-modulatórias dos interferons.
Todavia, como os benefícios são aparentes em apenas uma parte do subgrupo de pacientes classificados como adequados para tratamento, então o problema que permanece é que o gerenciamento da doença permanece insuficiente com tais preparações. A eficácia limitada das terapias imunomodulatórias correntes nos dist-úrbios de desmielinação (por ex., esclerose múltipla) podem estar relacionados com o fracasso desses agentes para combater a degeneraçao oligodendroglial, neuronal e axonal associadas com a doença.
Pode-se esperar que as substâncias exibindo uma ação antagônica aos receptores neurotransmissores excitantes sejam úteis para a terapia das doenças de nervo acima mencionadas. É atualmente esperado que substâncias que possuem uma ação antagônica aos receptores de não NMDA tal com o receptor de AMPA e receptor de cainato são particularmente úteis. Por exemplo, é relatado que os inibidores da interação de glutamato com o complexo de receptor de AMPA e/ou cainato são úteis no tratamento de distúrbios de desmielinação (WO 00/01376). Em adição é relatado que antagonistas do receptor de AMPA e/ou cainato foram efetivos em melhorar a encefalomielite auto-imuno experimental (EAE), um modelo animal que reproduz muitos dos aspectos clínicos e patológicos da esclerose múltipla.
Embora o potencial neuroprotetor dos antagonistas do receptor de AMPA e/ou cainato seja identificado na degeneraçao neuronal/axonal resultante da hipoxia/isquemia, hipoglicemia, convulsões e trauma de cabeça ou do cordão espinhal, esses dados [WO 00/01376] foram os primeiros a oferecer evidência em suporte do envolvimento do glutamato na patogênese dos distúrbios de desmielinação. Em adição, o melhorado resultado clínico em EAE associado com terapia antagonista do receptor de AMPA e/ou cainato foi independente dos efeitos antiinflamatórios ou imunomodulatórios, suferindo um mecanismo alternativo de açao envolvendo proteção oligodendroglial e neuronal/axonal.
Uma solução para o problema da ausência de eficácia clinica das terapias atuais nos distúrbios de desmielinação é utilizar uma combinação de um agente imuno-regulatório ou antiinflamatório e um agente neuroprotetor, protetor axonal e/ou protetor oligodendroglial. Desse modo, um objetivo da presente invenção é o de investigar e descobrir compostos que inibem receptor(s) AMPA e/ou receptor(s) cainato os quais quando combinados com um agente imuno-modulatório ou antiinflamatório suprime a neurotoxidade, toxidade axonal, e toxidade oligodendroglial dos neurotransmissores excitantes e consegue uma ação protetora como agentes farmacêuticos que são úteis como terapêutica, prevenindo ou melhorando agentes para várias doenças neuro-degenerativas e doenças de desmielinação.
Foi agora oferecida evidência (por meio do que a reversão da paralisia em um modelo in vivo de um distúrbio de desmielinação e neuro-degenerativo é conseguida) em suporte ao expresso beneficio clinico na terapia dos distúrbios neuro-degenerativos e de desmielinação usando uma combinação de um antagonista do receptor de AMPA e/ou cainato com um agente imuno-regulatório, que é maior que o efeito aditivo previsto de um ou outro sozinho.
Desse modo, em um aspecto a invenção provê uma composição que compreende
I)um composto como descrito no texto aqui, e , θ
II)um agente imuno-regulatório ou um agente antiinflamatório. .
Compostos da presente invenção incluem compostos
1,2-dihidropiridin-2-ona tais como, por exemplo,
3- (2-cianofenil) -l-fenil-5- (2-piridil)'-l, 2-diidropiridin-2ona,
3-(2-cianofenil)5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona,
3-(2-cianofiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona.
Compostos adicionais da invenção e suas sinteses são descritas abaixo e nos exemplos representativos que acompanham.
A composição, como aqui definida, pode adicionalmente compreender um veiculo ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção a imuno-regulação pode ser definida como o controle das imuno-respostas específicas e interações entre células da linhagem linfóide e mielóide; em adição a imuno-regulação pode incluir imunosupressão e imuno-modulação, onde a imuno-supressão pode ser definida como a prevenção ou a interferência com o desenvolvimento de uma resposta imunológica e pode incluir a mielo-supressâo, e onde a imuno-modulação pode ser definida como o ajustamento da imuno-resposta a um nível desejado. De acordo com a presente invenção, antiinflamatório pode ser definido como a redução da inflamação.
Agentes imuno-regulatórios ou antiinflamatórios de acordo com a invenção podem ser, por ex., um interferon (IFN; IFN-beta-la por ex., Rebif e Avonex; IFN-beta-lb, por ex., Betaseron e Betaferon; IFN-alfa-2a, por ex,
Alfaferona; IFN-alfa-2b, por ex., Viraferon), uma corticotrofina (por ex., Acthar; Cortrosyn), um esteróide sintético (por ex., dexametasona, por ex., Decadron;
prednisolola, por ex., Delta-Cortef; metilprednisolona, por ex., A-Methapred, Solu-Medreol), um agente quimioterapêutico, (por ex., mitozantrona, por ex.,
Novantrona; ciclofosfamida, por ex., Cytoxan, Neosar;
paclitaxel, por ex., Taxol; metotrexato, pro ex., Floex), azotioprina (por ex., Imuran), ciclosporina (por ex.,
Sandimmune, Neoral), penicilamina (por ex., Depen), um inibidor fosfodiestearase (por ex., Cilomilast,
Foflumilast), um anticorpo ou vacina contra uma molécula de superfície de célula leucócita, endotelial ou glial (por ex., uma molécula integrin ou adesão (por ex., Antegran (natalizumab)); molécula receptora de célula-T ou molécula co-estimulatória) uma polipeptida sintética (por ex., acetato de glatirâmero, copolímero-1, Copaxona; ligante peptida alterado) um agente tolerância-indutor (por ex., proteína mielina básica), um inibidor MMP da metaloproteinase da matriz do tecido (por ex., inibidores de MMPs à base 'ide ácido hidroxâmico) , um inibidor citocina ou quimiocina ou antagonista receptor (por ex., inibidor do fator de necrose tumoral (TNF) por ex., Talidomida; uma proteína da fusão TNF-receptor imunoglobulina), um agente antiinflamatório não esteroidal (por ex., uma fosfolipase, ciclo-oxigenase (por ex., ácido salicílico, acetaminofeno, indometacina (por ex., Indocin), suldinac (por ex.,
Clinoril), femanatos (por ex., Ponstel, Tolectin, Toradol,
Voltarin), derivados do ácido arilpropiônico (por ex.,
Ibuprofeno, Naproxeno), rofecoxib (por ex., Vioxx), colecoxib (por ex., Celebrex)) ou lipooxigenase (por ex.,
Zileuton; um antagonista receptor de um leucotrieno (por ex., Zafirlnkast, Motelukast), prostaglandina. fator de ativação de plaquetas (PAF) ou thomboxano (por ex.,
Seratrodast); uma anti-histamina). .
Assim, em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição como aqui definido, para uso na prevenção ou no tratamento de doença neurodegenerativa.
Todas as referências para doença neurodegenerativa podem ser agudas ou crônicas. As composições da presente invenção podem ser usadas em medicina humana e veterinária. Os tratamentos podem ser profiláticos ou podem ser em respeito às condições existentes. Consequentemente, as composições da presente invenção são úteis na terapêutica, prevenção e melhora de várias doenças nervosas e são úteis, por exemplo, como agentes terapêuticos e preventivos para doenças neurodeqenerativas agudas (tais como acidente vascular cerebral de estágio agudo, dano à cabeça, dano à coluna espinhal (tal como lesão do cordão espinhal), neuropatia por hipóxia ou hipoglicemia), doenças neurodegenerativas crônicas (tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, Coréia de Hungtinton, escierose lateral amiotrófica e degeneração espino-cerebelar), epilepsia, encefalopatia hepática, neuropatia periférica, sindrome de Parkinson, paralisia espásica, dor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedade, abuso de droga, náusea, vômitos, perturbações urinárias, perturbações visuais (paropsia) devido a glaucoma, perturbações auditivas (paracusia) devido a antibióticos, envenenamento alimentar, encefalomielite infecciosa (tal como meningite cerebroespinhal (por ex., meningite cerebroespinhal por
HIV)), demência cerebrovascular, sintomas de demência ou nervosos devido à meningite.
Nesse contexto, a doença neurodegenerativa pode ser um distúrbio de desmielinação. O termo distúrbio de desmielinação é usado aqui para incluir qualquer distúrbio que resulte em um nível de mielinação; por exemplo, encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia desmielinante aguda (síndrome de Guilliain
Barre), polineuropatia desmielinante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Maechifava-Bignami, mielinólise pontino central, síndrome de Devic, Doença de Balo, mielopatià de HIV, mielopatia de HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, ou um distúrbio de desmielinação secundária - isto é, onde a perda de mielina assistente ocorre como uma consequência de um insulto patológico secundário. Exemplos de doenças de desmielinação secundária são lúpus eritematóide de CNS, poliarterite nodosa, síndrome de Sjoegren, granuloma sarcóide ou vasculite cerebral isolada.
Em realidade, a neurodegeneração, a principal incapacidade clínica permanente na esclerose múltipla ocorre de modo agudo durante a desmielinação ativa e pode levar a um excesso de 75% de perda axonal na fase crônica da doença. De modo similar, a degeneração neuronal e axonal são também um componente patológico dos modelos agudos e crônicos da EAE.
O composto da presente invenção aqui mencionado e um agente imuno-regulatório ou antiinflamatório podem ser usatos separadamente, simultaneamente ou em seqüência para tratar uma doença neurodegenerativa, por exemplo, um distúrbio de desmielinação. Ele pode proporcionar combinação sinergicamente eficaz.
Ao longo desse texto, a prevenção e/ou o tratamento de qualquer doença ou distúrbio significa qualquer efeito que alivie qualquer dano ou qualquer distúrbio mediai, em qualquer extensão, e inclua prevenções e/ou tratamentos propriamente. Além disso, o termo tratamento significa t;
qualquer melhora da doença, distúrbio, sindrome, condição, dor, sintoma, ou uma combinação de dois ou mais desses.
Portanto, a invenção adicionalmente proporciona o uso de um composto como aqui descrito e um agente imunoregulatório ou antiinflamatório na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doença neurodegenerativa. A doença neurodegenerativa pode ser um distúrbio de desmielinação. Em um tal uso, o composto como aqui descrito e o agente imuno-regulatório ou antiinflamatório podem ser administrados separadamente, simultaneamente ou em seqüência.
É adicionalmente provido um método para a prevenção ou o tratamento de doença reurodegenerativa, o método compreendendo a administração a um paciente, de uma composição como a definida aqui. O paciente está preferivelmente em necessidade de tal administração. Os métodos da invenção podem ser realizados para prevenir ou tratar, por exemplo, um distúrbio de desmielinação. Em tais métodos o agente imuno-regulatório ou antiinflamatório pode ser administrado separadamente, simultaneamente ou em seqüência.
As composições da presente invenção são administradas, ou usadas, ou fabricadas para uso em uma quantidade suficiente para prevenir e/ou tratar os sintomas da condição, doença ou distúrbio. Para todos os aspectos, particularmente aqueles médicos, a administração da composição possui um regime de dosagem que será em última análise determinado pelo médico assistente levando em consideração fatores tais como o composto que está sendo usado, o tipo de animal, idade, peso, gravidade dos sintomas, método de administração, reações adversas e/ou
Outras contra-indicações. Faixas especificas de dosagem podem ser determinadas através de ensaios clínicos de planejamento padrão com o progresso e a recuperação do paciente sendo amplamente monitorados. Tais ensaios podem usar um planejamento de dose escalonada usando uma porcentagem baixa das doses máximas toleradas em animais como a dose inicial em um homem.
Os compostos fisiologicamente aceitáveis, nas compostos da invenção podem ser administrados por períodos de terapia continuada, por exemplo, de uma semana ou mais, um mês ou mais, um ano ou mais, ou indefinidamente.
Um aspecto ainda adicional da invenção proporciona um kit que compreende: um primeiro recipiente que compreende um composto como definido aqui de acordo com a invenção e um segundo recipiente que compreende um agente imuno-regulatório ou antiinflamatório, opcionalmente com instruções para uso e cujo kit adicionalmente compreende um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitável (combinado com o composto no primeiro recipiente e/ou o agente no segundo recipiente, ou em separado a ambos).
Os compostos da invenção podem ser representados pela fórmula seguinte, um seu sal ou seus hidratos.
(D
Na fórmula, Q indica NH, 0 ou S; e R1, R2, R3, R4 e R5 são.os mesmos que, ou diferentes um do outro e cada qual indica átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Cx.g ou um grupo representado pela fórmula -X-A (onde X indica uma ligação simples, um grupo alquileno de
Cx-6 opcionalmente substituído, um grupo de C2-6 alquenileno opcionalmente substituído, um grupo C2-s alquinileno opcionalmente substituído, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, N(R6)-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N (R10) -, CH2-CO-, -COCH2-, N(R13) -S (O)m-, S(O)nN(R12)- CH2S(O)m16
S(O)qCH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N (R13)-CO-N (R14) - ou -N(R15)-CSN(R16)-, (onde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 indicam átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 ou um grupo alcóxi Ci_6; em, η, p e q indicam um inteiro de 0, 1 ou 2 independentemente); e A indica um grupo cicloalquila
C3-s, um grupo de cicloalquila C3_8, um grupo heterociclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbociclico aromático C6-14, ou um grupo heterociclico aromático , de 5 a membros que podem ser substituídos respectivamente, contanto que 3. grupos entre R1, R2 , R3, R4 e R5 são sempre os mesmos que óü diferentes um do outro e cada qual indica -X-A; e os dois grupos residuais sempre indicam átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo de alquila
C1-6) . Na definição acima mencionada, nos casos onde (1) Q é 0; R1 e R5 são átomos de hidrogênio; e R2, R3 e R4 são grupos fenila, (2) Q é 0; R1 e R4 são átomos de hidrogênio; e Ri,
Ri e Ri sejam grupos de fenila, e (3) Q é 0; R1 e R2 são átomos de hidrogênio; e R3, R4 e R5 são grupos fenila, são excluídos. .
Isto é, a presente invenção refere-se a (1) o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, um sal deste ou hidratos deste; (2) o composto de acordo com o acima mencionado (1), um sal deste ou hidratos deste, que é representado pela fórmula:
na qual Q indica NH, O ou S; e X1, X2 e X3 são os mesmos que, ou diferentes um do outro e cada qual indica uma ligação simples, um grupo de Ci_6 alquileno opcionalmente substituído, um grupo de C2-6 alquenileno opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinileno opcionalmente substituído, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -S02-, -N(R6)-, -N(R7)CO-, -CON(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N (R10)-, -CH2-CO-, -CO-CH2, -N (R11) S (O) m-, -S (O)n-N(R12) , CH2S(O)p-, S(O)q-CH2-, -CH2-O, -O-CH2-, -N (R13)-CO-N (R14) - ou N (R15)-CS-N (R16)-, (onde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 indicam átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 ou um grupo alcóxi C1-6,· e m, n, p e q indicam um número inteiro de 0, 1 ou 2); A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual indica um grupo cicloalquila C3-8, opcionalmente , substituído, um grupo cicloalquenila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros; e R17 e R18 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual indica átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C,6 alquila;
(3) o composto de acordo com o (2) acima mencionado, um sal deste ou hidratos deste, onde X1, X2 e X3 são (1) uma ligação simples, (2) um grupo alquileno Ci-6, um grupo alquenileno C2_6, ou um grupo alquinileno C2-6 que podem ser opcionalmente substituídos, respectivamente com um ou mais grupos selecionados do seguinte grupo a substituinte (3) O-, (4) -S-, (5) -CO-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -N(R6)-, (9) -N(R7)-CO-, (10) -CO-N(R8)-, (11) -N(R9)-CH2-, (12) CH2-N(R10)-, (13) -CHz-CO-, (14)-CO-CH2-, (15) -N (R11) S (O) m-, (16) -S (O)-N (R12)-, (17) -CH2-S(O)p-, (18) -S(O)qCH2-, (19) CH2O-, (20) -O-CH2-, (21) -N (R13)-CO-N (R14) - ou (22) -N(R15)CS-N(R16)-, (oncie R6, R7, R8, R9, R'°, R, R'2, R13, R14, R15 e R'6, m, n, p e q têm os mesmos significados como definido acima) ; e A1, A2 e A3 são um grupo cicloalquila C3_8, um grupo cicloalquenila de C3_8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático Ο6-14, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a membros que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do seguinte grupo substituinte b (o grupo substituinte a: o grupo consistindo de grupo de hidróxi, um átomo de halogênio ou grupo de nitrilo; e o grupo substituinte b: o. grupo consistindo de (1) grupo de hidróxi, (2) um átomo de halogênio, (3) grupo de nitrilo, (4) grupo nitro, (5) um grupo alquila Ci_e, um grupo C?_6 alquenila ou um grupo alquinila C2-g que pode ser opcionalmente substituído respectivamente com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de grupo de hidróxi, grupo de nitrilo, um átomo de halogênio, um grupo alguilamino Ci_6, um grupo de di-(alquil Ci_6) amino, um grupo alquenilamino C2-6z um grupo di (alquenilamino C2_6) , um grupo alquinilamino C2_6, um grupo di (alquinilamino C2_6) , um grupo de N-alquil Ci-6-N-alquenilamino C2-6, um grupo N-alquil Ci_6N-alquinilamino C2-6, um grupo N-alquenil C2_6-N.alquinilamino C2-6, um grupo aralquilóxi, um grupo óxi
TBDMS, um grupo alquilsulfonilamino Ci_6, um grupo alquilcarbonilóxi Ci-g,· um grupo alquenilcarbonilóxi C2-6, um grupo alquinilcarbonilóxi C2_6, um grupo N-alquilcarbamoil l;
Ci_6, um grupo N- alquenilcarbamoil C2_6 e um grupo Nalquinilcarbamoil Ci_6, (6) ura grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquenilóxi C2_6 ou um grupo alquinilóxi C2_6 que podem ser opcionalmente substituídos respectivamente com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de um grupo alquilamino Ci-6, um grupo aralquilóxi e grupo de hidróxi, (7) um grupo alquiltio Ci_6, um grupo de alqueniltio C2_6 ou um grupo alquiniltio C2_6 que pode ser opcionalmente substituído respectivamente por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de grupo hidróxi, grupo nitrilo, um átomo de halogênio, um grupo alquilamino Ci-6, um grupo de aralquilóxi, um grupo óxi TBDMS, um grupo de alquilsulfoni 1 amino Ci_6, um grupo de alquilcarbonilóxi Ci_g e um grupo de alquilcarbamoil Ci-6, (8) um grupo de carbonil substituído por um grupo selecionado do grupo consistindo de um grupo alcóxi Ci_6, grupo amino, um grupo alquilamino
Ci_6, um grupo de di (alquil Ci_6) amino, um grupo alquenilamino de C2_6, um grupo di (alquenil C2-6) amino, um grupo alquinilamino de C2-6, um grupo de di (alquinil C2_ 6) amino, um grupo N-alquil Ci-6-N-aiquenilamino C2-6z θ um grupo de N-alquil Ci_6-N-alquinilamino C2-6 e um grupo Nalquenil C2-6-N-alquinilamino C2_6, (9) um grupo amino que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila de
C1-6, um grupo alquenila de C2-6, um grupo alquinila de C2_6, um grupo alquilsulfonila de Ci_6, um grupo alquenilsulfonila de C2-6< um grupo alquinilsulfonila de C2_6, um grupo alquilcarbonila de C1-6, um grupo alquenilcarbonila de C2-6 θ um grupo alquinilcarbonila de C2_6, (10) um grupo alquilsulf onila de Ci_6, (11) um grupo alquenilsulf onila de
C2-6f (12) um grupo alquinilsulf onila de C2_6, (13) um grupo alquilsulfinila de Ci_6, (14) um grupo alquenilsulfinila de
C2-6r (15) um grupo alquinilsulf inila de C2_6, (16) um grupo de formila, (17) um grupo cicloalquila de C3-8 ou um grupo cicloalquenila de C3-8 que pode ser opcionalmente substituído respectivamente por um ou mais grupos selecionados do'grupo consistindo de grupo hidróxi, um átomo de halogênio, grupo de nitrilo, um grupo alquila de
C1-6, um grupo alquilóxi de Ci_6> um grupo alquilóxi de Ci-r alquila Ci-6 e um grupo de aralquila, (18) um grupo de heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de grupo de hidróxi, um átomo de halogênio, grupo de nitrilo, um grupo alquila de
Ci_6, um grupo alquilóxi de Ci_6, um grupo alquilóxi de Ci_6 alquila Ci-s e um grupo de aralquila, (19) um grupo de hidrocarbocíclico aromático de Cg-i4 que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de grupo de hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo de nitrilo, um grupo de C,6 alquila, um grupo de alquilóxi, um grupo de alquilóxi Ci_6 alquila Ci_6 e um grupo de aralquila, e (20) um grupo heterociclico aromático de 5 a 14 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de grupo de hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo de nitrilo, um grupo alquila de Ci_6, um grupo alquilóxi de Ci_6, um grupo alquilóxi de
Ci_6 alquila Ci_6 e um grupo de aralquila; (4) o composto de acordo com o (2) acima mencionado, um sal deste ou hidratos destes, onde A1, A2 e/ou A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual é um anel cicloalquila de C3_8 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-8 ou heteroanel não aromático de 5 a 14 membros; (5) o composto de acordo com (2) acima mencionado, um sal deste ou hidratos deste, onde A1, Ά2 e/ou A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual é um anel de hidrocarboneto aromático C6-14 opcionalmente substituído ou um heteroanel aromático de 5 a membros; (6) o composto de acordo com o (2) acima mencionado, um sal deste ou hidratos, onde A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa grupo de fenila, grupo de pirrolila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila, grupo tienila, grupo tiazolila, grupo de furila, grupo de naftila, grupo de quinolila, grupo de isoquinolila, grupo de indolila, grupo de benzimidazolila, grupo de benzotiazolila, grupo de benzoxazolila, grupo de imidazopiridila, grupo de carbazolila, grupo de ciclopentila, grupo de ciclohexila, grupo de ciclohexenila, grupo de dioxinlla, grupo de adamantila, grupo de pirrolidinila, grupo de piperidinila, grupo de piperazinila ou grupo de morfolila, que podem opcionalmente ter um substituinte, respectivamente; (7) o composto de acordo com o (2) acima, um sal deste e hidratos deste, onde A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual é um grupo representado pela fórmula:
que pode ser substituído; (8) o composto de acordo com o (2) acima mencionado, um sal deste ou hidratos deste, onde
A1, A2 e A'' são iguais ou diferentes um oo outro e cada qual é opcionalmente substituído com grupo de hidroxila, um átomo de halogênio, grupo de amino ou grupo de nitrilo; (9) o composto de acordo com o (7) acima mencionado, um sal deste ou hidratos deste, onde os substituintes A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes ou do outro e cada qual é grupo de hidroxila, um átomo de halogênio ou, grupo de amino, grupo de nitrilo ou grupo de nitro; (10) o composto de acordo com os acima mencionados (1) ou (2), um sal destes ou hidratos destes, onde Q é oxigênio; (11) o composto de acordo com os acima mencionados (1) ou (2), um sal destes, hidratos deste, onde X1, X2 e X3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa ligação simples, -CH2-, -CH(OH)-, CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -0- ou -C0-; (12) o composto de .
acordo com o acima mencionado (2), um sal deste ou hidratos deste, onde X1, X2 e X3 são ligações simples; (13) o composto de acordo com o acima mencionado (2), um sal deste ou hidratos deste, onde R17 e R18 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila ou grupo de isopropila; (14) o composto de acordo com a reivindicação 2, um sal deste ou hidratos deste, onde R17 e R18 representam átomo de hidrogênio; (15) o composto de acordo com os acima mencionados 1 ou 2, um sal destes ou hidratos destes, que é representado pela fórmula
Ν
17/\ /
R
Ο
(ΙΠ) onde X1, X2, X3, Α1, Α2, Α3, R17 e R18 têm os mesmos significados como definido no acima mencionado (2); (16) o composto de acordo com o acima mencionado (15), um sal deste ou hidratos deste, onde A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa opcionalmente l;
substituídos anel de hidrocarboneto aromático de C6-i4 ou heteroanel aromático de 5 a 14 membros; (17) o composto de acordo'com o acima mencionado (15), um sal deste ou hidratos deste, onde A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa opcionalmente substituídos grupo de fenila, grupo de pirrolila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila, grupo de tieníla, grupo de tiazolila, grupo de furila, grupo de naftila, grupo de quinolila, grupo de isoquinolila, grupo de indolila, grupo de benzimidazolila, grupo de benzotiazolila, grupo de benzoxazolila, grupo de imidazopirídíla, grupo de carbazolila, grupo de ciclopentila, grupo de ciclohexila, grupo de ciclohexenila, grupo de dioxinila, grupo de adamantila, grupo de pirrolidinila, grupo de piperidinila, grupo de piperazinila ou grupo de morfolila; (18) o composto de acordo com a reivindicação 15, um sal deste ou hidratos deste, onde A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada qual representa um grupo representado pela seguinte fórmula:
que pode ser substituído; (19) o composto de acordo com o acima mencionado (15), um sal deste ou hidratos deste, onde o sítio de ligação do substituinte a A1, A2 e/ou A3 estão na posição alfa da ligação do átomo de carbono ao grupo X1, X2 e X3, respectivamente; (20) o composto de acordo com a reivindicação 15, um sal deste ou hidratos deste, onde X1, e X3 são ligações simples; (21) o composto de acordo com o acima mencionado (15), um sal deste ou hidratos deste, onde R17 e R18 são átomos de hidrogênio; (22) o composto de acordo com o acima mencionado (1), um sal deste ou hidratos deste, que é qualquer um dos compostos selecionados de:
3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3metilsulfonilaminofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil) -1,2diidropiridin-2-ona;
3- (1-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil·)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridii)-1-(3metilaminocarbonilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-ciano-3-piridii)-5-(2-piridil)-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridii)-1-(4-hidroxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1- (4dimetilaminoetoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-ci anofenfl)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxlmet11fenil)-1 .2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)1.2- diidropiridin2- ona;
3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilsulfonilaminometilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetóximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metiitiofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3 -metiisulfonilfenil)1.2- diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2diidropiridina-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenii)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona;
3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-l,2-diidropiridin-2-ona;
- (2—c? anofeni 1) - 5- (2-metoxifen.i ] 'i -1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona ;
3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)- 1 -fenil- 1,2diidropiridin-2-ona; 3 -(2-eianofenil)-5-(2-fluorofenil)1- fenil-l,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2- ona;
3- (2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona;
3- (2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona;
3- (2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona; :
3-(2-metoxicarboniifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-fenil-5-(2-piridii)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridii)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona;
3- (2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1 ,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-metoxi-5-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-fluorn-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5 -(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3—fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona; '
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil) -1,2-diidropiridin2- ona;
3- (2-clorofenilj-5-(2-piridil)-l-(4-fluorofenil)-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; .
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3- (2-cianofenil) -5- (2-pi ^i dil) -1- (M o+en-3-il) -1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cinofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometil-fenil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-eianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxi-piridin-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona; .
3-(2-cinofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benziloximetilpiridin5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cinofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1- (3-metoxipiridin-5-il.) 1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-ciano-fenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona; .
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-fenil-5- (2-piridil)-1-( 3-ni ridil) -1, ?-di idropi.ridin-2ona;
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3- (2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona; .
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-clorofenil')-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminoetoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminopropoxifenil) -1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona;
3- (9-cianofeni1 ) -1 -f enil-5- (2-p.i rimidiní ^-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropirídin-2-ona;
1- (2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-benzil-l,2,5,6tetraidropiridin-3-il)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-l-fenil-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-diidropiridin2- ona;
3- (2-cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-l-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona; .
3- (2-n-í ano fenil )-1-(^-( dimetilarmi noetoxi fen 11)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(3-pirrolidinoetoxifenil) -5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(3-diisopropilaminoetoxifenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutóxi)fenil]-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-diidropiridin-2ona;
3-(2-cianofeniíj-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2—fluoropiridin-3-il)l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianopiridin-3-il)l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-nitrofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona ;
3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)1,2diidropiridin-2-ona;
5-(2-aminopiridin-6-il) -3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
5-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-morforinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidilóxi)] fenil-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
1-[3-(N-acetilpÍperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-1-[3-(l-metilsufonilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(6-cloro-l H-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4-metilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2piridil) -1-fenil-l, 2-diidropiridin-2--ona;
3-[2-(5-oxazolil)fenil]-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropd r.i din-2-ona;
3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona; e
3-(2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil35
1,2-dihidropiridin-2-ona; (23) uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula seguinte, um seu sal ou um hidrato dele:
na fórmula, Q indica NH, O ou S; e R1, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos que, ou diferentes um do outro e cada qual indica átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci_6 ou um grupo representado pela fórmula -X-A (onde X indica uma ligação simples, um grupo alquileno de
Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo de C2-6 alquenileno opcionalmente substituído, um grupo C2-6 alquinileno opcionalmente substituído, -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, N(R6)-, -N(R7)-CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)-CH2-, -CH2-N (R10) -, CH2-COt, -COCH2-, N (R11)-S (O) m-, S(O)nN(R12)- CH2S(O)mS(O)qCH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N (R13)-CO-N (R14) - ou -N (R15) -CSN(R16)-, (onde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 indicam átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci-ç; em, n, p e q indicam um inteiro de 0, 1 ou 2 independentemente); e A indica um grupo cicloalquila de C3-8, um grupo cicloalquila de C3-8/ um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-i4, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que podem ser substituídos respectivamente), contanto que 3 grupos entre R1, R2 , R3,
R4 e R5 são sempre os mesmos que ou diferentes um do outro e cada qual indica -X-A; e os dois grupos residuais sempre indicam átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo de alquila Ci_6) ; (24) composição farmacêutica de acordo com o acima (23), onde ela é um inibidor para um receptor de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazoleupropiônico (daqui por diante referido como
AMPA) e/ou um receptor de cainato; (25) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), onde ela é um inibidor para um receptor de AMPA; (26) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23) onde ela é um inibidor para o receptor de cainato; (27) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para a doença na qual um receptor de AMPA ou um receptor de cainato é partícipe; (28) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para doenças nas quais um receptor de AMPA é partícipe; (29) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para doença neurodegenerativa aguda; (30) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para distúrbios cerebrovasculares em estágio agudo, danos à cabeça, danos à coluna espinhal, neuropatia por hipoxia ou hipoglicemia; (31) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para doença neurodegenerativa crônica; (32) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente terapêutico ou preventivo para doença de Alzheimer, doença de Parkinson, Coréia de Hungtingon, escierose lateral amiotrófica ou degeneração espinocerebelar; (33) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente para o tratamento ou prevenção de epilepsia, encefalopatia hepática, neuropatia periférica, sindrome de l;
Parkinson, paralisia espásica, dor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedade, abuso de droga, náuseas, vômitos, perturbações urinárias, paropsia causada por glaucoma, paracusia causada por antibióticos ou· envenenamento por alimento; (34) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agente para o tratamento ou a prevenção de encefalomielite infecciosa, demência senil cerebrovascular ou demência ou neurose causada por meningite cerebroespinhal; (35) a composição farmacêutica de acordo com o acima (34), onde a encefalomielite infecciosa é encefalomielite de HIV; (36) a composição farmacêutica de acordo com o acima (23), que é um agr para o tratamento ou a prevenção de doença desmjelinante; (37) a composição farmacêutica de acordo com o acima (36), onde a doença de desmielinação é a encefalite, encefalomielite disseminada aguda, escierose múltipla, polineuropatia desmielinante aguda, síndrome de Guillian-Barre, polineoropatia desmielinante inflamatória, doença de
Marchifava-Bignami, mielinólise de pontina central, neuromielite ótica, doença de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV, mielopatia de HTLV, leucoencefalopatia nultifocal progressiva ou doença de desmielinação secundária; (38) a composição farmacêutica de acordo com o acima (37), onde a doença desmielinante é o lúpus eritematóide do CNS, poliarterite nodosa, síndrome de
Sjoegren, sarcoidose ou vasculite cerebral isolada; e similares.
A presente invenção proporciona um processo para a prevenção ou o tratamento de doenças onde o receptor de
AMPA ou o receptor de cainato é partícipe, mediante a dosagem de uma dose farmacologicamente efetiva do composto representado pela fórmula (I), um seu sal ou seus hidratos e um agente imuno-regulatório ou um agente antiinflamatório a um paciente.
De acordo com o aqui mencionado, os significados dos símbolos, termos, etc., mencionados na espedificação desse pedido serão explanados, por meio do que a invenção será ilustrada em detalhes.
Como uma enfermidade neurodegenerativa aguda na presente invenção, pôr exemplo, derrame agudo (hemorragia sub-raquinóide, infarto cerebral, e similar), danos à cabeça, lesão da coluna espinhal, neuropatia causada por hipoxia, neuropatia causada por hipoglicemia e simiar são mencionadas. Como enfermidade neurodegenerativa crônica, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,
Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, degeneração espinocerebelar e similares, são mencionadas.
Como encefalomielite infecciosa, por exemplo, encefalomielite de HIV é mencionada, e como doença desmielinante, por exemplo, encef ali.ete, encefalomielite disseminada aguda, esclerose múltipla, polineuropatia desmielinante aguda, síndrome de Guillian-Barre, l;
polineuropatia desmielinante inflamatória crônica, doença de Marchifava-Bignami, mielinólise de pontina central, neuromielite ótica, doença de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV, mielopatia de HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, doença de desmielinação secundária e outros são mencionados. Como a doença de desmielinação secundária mencionado acima, por exemplo, lúpus eritematóide do CNS, poliarterite nodosa, síndrome de
Sjoegren, sarcoidose, vasculite cerebral isolada, e outros são mencionados.
O termo e/ou empregado na presente invenção é empregado no significado de que, ambos os casos em caso de e e no caso de ou são incluída
Incidentalmente, na especificação deste pedido, embora a fórmula escultural de um composto possa expressar um certo isômero a título de conveniência, a presente invenção abrange todos os isômeros tal como os isômeros geométricos resultados da estrutura do composto, isômeros óticos devido a carbono assimétrico, rotâmeros, isômero estéreo e tautômeros bem como uma mistura de isômeros e a presente invenção não é limitada à descrição da fórmula mencionada a título de conveniência porém pode ser outro isômero ou pode ser uma mistura. Por conseguinte, embora seja possível que um átomo de carbono assimétrico esteja presente em uma molécula e por conseguinte que a substância oticamente ativa e substância racêmica possam estar presente, a preèente invenção não está limitada a eles porém abrange qualquer um deles. Além disso, o polimorfismo de cristal pode estar presente porém, de novo, não existe nenhuma limitação porém qualquer das formas de cristal simples ou uma mistura será feita. O composto (I) ou seu sal relacionado com a presente invenção pode ser um anidrido ou um hidrato, e quaisquer deles são incluídos no escopo da reivindicação para patente na presente invenção.
O metabólico que é gerado por decomposição do composto (I) relacionado com a presente invenção in vivo, e a pró-droga do composto (I) ou seu sal relacionado com o produto da presente invenção são também incluídos no escopo de reivindicação para a patente na presente invenção.
O átomo de halogênio empregado na presente invenção indicam flúor, cloro, bromo, iodo e outros, e o átomo preferível inclui flúor, cloro e bromo.
O grupo alquila de Ci-ê empregado na presente invenção indica um grupo de alquila tendo de 1 a 6 carbonos, e os exemplos incluem grupos de alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tais como grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila, grupo de iso-propila, grupo de n-butila, grupo de iso-butila, grupo de secbutila, grupo de terc-butila, grupo de n-pentila, grupo de
1.1- dimetilpropila, grupo de 1,2-dimetilpropila, grupo de
2.2- dimetilpropila, grupo de 1-etilpropila, grupo de 2etilpropila, grupo de n-hexila, grupo de l-metil-2etilpropila, grüpo de l-etil-2-metilpropila, grupo de
1.1.2- trimetilpropila, grupo de l-propiipropila, grupo de
1-metilbutila, grupo de 2-metilbutila, grupo de 1 ,1 —
dimetilbutila, grupo de 1,2 dimetilbutila, grupo de 2,2-
dimetilbutila, grupo de 1,3-dimetilbutila, grupo de 2,3-
dimetilbutila, grupo de 2-etilbutila, grupo de 2-
metilpentila, grupo de 3-metilpentila, e outros.
O grupo alquenila de C2-6 empregado na presente invenção indica um grupo de alquenila tendo de 2 a 6 carbonos, e exemplos do grupo preferível incluem grupo de vinila, grupo de aula, grupo de 1-propenila, grupo de 2propenila, grupo de iso-propenila, grupo de 2-metil-lpropenila, grnpo de 3-metil-l-propeni1 a, grupo de 2-metil2-propenila, 3-metil-2-propeniia, grupo de 1 -butenila, grupo de 2-butenila, grupo de 3-butenila, grupo de 1pentenila, grupo de 1-hexenila, grupo de 1,3-hexadienila, grupo de 1,6-hexadienila, e outros.
O grupo alquinila de C2-6 empregado na presente invenção indica um grupo de alquinila tendo de 2 a 6 carbonos, e os exemplos do grupo preferível inclui grupo de etinila, grupo de 1-propinila, grupo de 2-propinila, grupo de 1-butinila, grupo de 2-butinila, grupo de 3-butinila, grupo de 3-metil-l-propinila, grupo de l-etinil-2propinila, grupo de 2-metil-3-propinila, grupo de 1pentinila, grupo de 1-hexinila, grupo de 1, 3-hexadiinila, grupo de 1,6-hexadiinila, e outros.
grupo alcóxi de Ci-6 empregado na presente invenção indica um grupo de alcóxi tendo de 1 a 6 carbonos, e os exemplos incluem grupo de metóxi, grupo de etóxi, grupo de n-propóxi, grupo de isopropóxi, grupo de secpropóxi, grupo de n-butóxi, grupo de iso-butóxi, grupo de sec-butóxi, grupo de terc-butóxi, grupo de n-pentilóxi, grupo de iso-pentilóxi, grupo de sec-pentilóxi, grupo de nhexóxi, grupo de isohexóxi, grupo de 1, 1-dimetilpropóxi, grupo de 1,2-dimetilpropóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, grupo de 2-etilpropóxi, grupo de l-metil-2-etilpropóxi, grupo de l-etil-2-metilpropóxi, grupo de 1,1,2trimetilpropóxi, grupo de 1,1-dimetilbutóxi, grupo de 1,2dimetilbutóxi, grupo de 2,2-d.imetilbutóxi, grupo de 2,3dimetilbutóxi, grupo de 1,3-dimetilbutóxi, grupo de 2etilbutóxi, grupo de 1,3-dimetilbutóxi, grupo de 2metilpentóxi, grupo de 3-metilpentóxi, grupo hexilóxi, e outros.
O grupo alquenilóxi de C2-6 empregado na presente invenção indica um grupo de alquenilóxi tendo de 2 a 6 carbonos, e os exemplos do grupo preferível incluem grupo de vinilóxi, grupo de alilóxi, grupo de 1-propenilóxi, grupo de 2-propenilóxi, grupo de iso-propenilóxi, grupo de
2-metil-l-propenilóxi, grupo de 3-metil-l-propenilóxi, grupo de 2-metil-2-propenilóxi, grupo de 3-metil-2propenilóxi, grupo de 1-butenilóxi, grupo de 2-butenilóxi, grupo de 3-butenilóxi, grupo de 1-pentenilóxi, grupo de 1hexenilóxi, grupo de 1,3-hexadienilóxi, grupo de 1,6hexadienilóxi, e outros.
O grupo cicloalquila de C3-8 empregado na presente invenção indica um grupo de cicloalquila composto de 3 a 8 átomos de carbono, e os exemplos inclui grupo de ciclopropila, grupo de ciclobutila, grupo de ciclopentila, grupo de ciclohexila, grupo de cicloheptila, grupo de .
ciclooctila, e outros.
O grupo cicloalquenila de C3-8 empregado na presente invenção indica um grupo de C38 cicloalquenila composto de 3 a 8 átomos de carbono, e os exemplos incluem grupo de ciclopropen-l-il, ciclopropen-3-il, ciclobuten-1.il, ciclobuten-3-i 1 , 1,3-cic] obntadien-l-i.l . ciclopenten-1il, ciclopenten-3-il, ciclopenten-4-il, 1,3-ciclopentadien1-il, 1,3-ciclopentadien-2-il, 1,3-ciclopentadien-5-il, ciclohexen-l-il, ciclohexen-3-il, ciclohexen-4-il, 1,344 ciclohexadien-l-il, 1,3-ciclohexadien-2-il, 1,3ciclohexadien-5-il, 1,4-ciclohexadien-3-il, 1,4ciclohexadien-l-il, ciclohepten-l-il, ciclohepten-3-il,, ciclohepten-4-il, ciclohepten-5-il, 1,3-ciclohepten-2-il,
1.3- ciclohepten-l-il, 1,3-cicloheptadien-5-il, 1,3cicloheptadien-6-il, 1,4-cicloheptadien-3-il, 1,4cicloheptadien-2-il, 1,4-cicloheptadien-l-il, 1,4cicloheptadien-6-il, 1,3,5-cicloheptatrien-3-il, 1,3,5cicloheptatrien-2-il, 1,3,5-cicloheptatrienl-il, 1,3,5cicloheptatrien-7-il, cicloocten-l-il, cicloocten-3-il, cicloocten-4-iT; cicloocten-5-il·, 1,3-cíclooctadien-2-il,
1.3- ciclooctadienl-il, 1,3-ciclooctadien-5-il, 1,3ciclooctadien-6-il, 1,4-ciclooctadien-3-il, 1,4ciclooctadien-2-il, 1,4-ciclooctadien-l-il, 1,4ciclooctadien-6-il, 1,4-ciclooctadien-7-il, 1,5ciclooctadien-3-il, 1,5-ciclooctadien-2-il, 1,3,5cielooctatrien-3-il, 1,3,5-ciclooctatrien-2-il, 1,3,5ciclooctatrien-l-il, 1,3,5-ciclooctatrien-7-il, 1,3,6ciclooctatrien-2-il, 1,3,6-ciclooctratrien-l-il, 1,3,6ciclooctatrien-5-il, 1,3,6-ciclooctatrien-5-il, 1,3,6cliclooctatrien-6-il, e outros. .
O grupo heterociclico não aromático de 5 a 14 membros empregado ra presente invenção sicnifica um grupo heterociclico não aromático de 5 a 14 membros do tipo monocíclico, tipo di-ciclíco ou tipo tri-cíclico o qual contém um ou mais heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de átomo de nitrogênio, átomo de súlfur e átomo de oxigênio. Os exemplos específicos no grupo incluem, por exemplo, grupo de pirrolidinila, grupo de pirrolinila, grupo de piperidila, grupo de piperazinila, grupo de imidazolidinila, grupo de piraz-olidinila, grupo de morfolinila, grupo de tetrahidrofurila, grupo de tetrahidropiranila, grupo de dihidrofurila, grupo de dihidropiranila, grupo de imidazolinila, grupo de oxazolinila e outros. Além disso, um grupo derivado de um anel de piridona e um anel condensado não aromático (por t; .
exemplo, um grupo derivado de um anel de ftalimida, um anel de sucinímida, e outros) são também incluídos no grupo heterocíclico não aromático.
O grupo hidrocarbocíclico C5-14 aromático e o grupo arila empregados na presente invenção significa um grupo hidrocarbocíclico aromático que é composto de 6 a 14 átomos de carbono, e um grupo mono-cíclico, e um grupo de condensado de um grupo di-cíclico, um grupo tricíclico e outros são também incluídos. Os exemplos específicos no grupo incluem grupo de fenila, grupo de indenila, grupo de
-naftila, grupo de 2-naftila, grupo de azulenila, grupo de heptalenila, grupo de bifenila, grupo de indatenila, grupo do acenaftila, grupo de fluorenila, grupo de fenalenila, grupo de fenantrenila, grupo de antracenila, grupo de ciclopentaciclooctenila, grupo benzociclooctenila etc.
O grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e o grupo de heteroarila empregados na presente invenção significam um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros tipo monocíclico, tipo dicíclico, ou tipo tricíclico que contém um ou mais dos hetoroátomos selecionados de um grupo de que consiste de átomo de nitrogênio, átomo de súlfur e átomo de oxigênio. Por exemplo, exemplos específicos no grupo incluem 1) grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio tal como grupo de pirrolina, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazimila, grupo de triazolila, grupo de tetrazolila, grupo de benzotriazolila, grupo de pirazolila, grupo de imidazolila, grupo de benzimidazolila, grupo de indolila, grupo de isoindolila, grupo de indolizinila, grupo de fenila, grupo de indazolila, grupo de quinolila, grupo de iso-quinolila, grupo de quinolíziila, grupo de ftalazila, grupo de naftilidinila, grupo de quinoxalila, grupo de quinazolinila, grupo de cinnolínila, grupo de pteridinila, grupo de imidazotriazinila, grupo de pirazinopiridazinila, grupo de acridinila, grupo de fenantridinila, grupo de carbazolila, grupo de carbazolinila, grupo de perimidinila, grupo de fenantroliní.l.a, grupo de fenacinila. orupo de imidazopiridinila, grupo de imídazopirimidinila, grupo de pirazolopiridinila, grupo de pirazolopiridinila, etc; 2) grupos heterocíclicos aromáticos contendo súlfur tal como grupo de tieníla ou grupo de benzotienila; 3) grupos heterocíclicos aromáticos contendo oxigênio tal como grupo de furila, grupo de piraníla, grupo de ciclopentapiranila, grupo de benzofurila ou grupo iso-benzofurila; e 4) grupos heterocíclicos aromáticos contendo de 2 ou mais dos diferentes heteroátomos tal como grupo de tiazolila, grupo de iso-tiazolila, grupo de benzotiazolila., grupo de benztiadiazolila, grupo de fenotiazinila, grupo de isoxazolila, grupo de furazanila, grupo de fenoxazinila, grupo de oxazolila, grupo de isoxazoila, grupo de benzoxazolila, grupo de oxadiazolila, grupo de pirazoloxadiazolila, grupo de imidazotiazolila, grupo de tienofuranila, grupo furopirrolila e grupo de piridoxadinila, etc.
. ' Os grupos indicados por A, A1, A2, e A3 nas fórmulas (I) e (II) na presente invenção indicam independentemente um grupo C38 cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo de C38 cicloalquenila opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6-i4 opcionalmente substituído ou um grupo um grupo heterocíclico aromáticos de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, e cada dos grupos tenha os mesmos significados como as definições acima, respectivamente. O grupo preferível em A, A1, A2, e A3 não é especificamente limitado, porém o grupo mais preferível inclui grupo de fenila, grupo de pirrolila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila, grupo de tienila, grupo de tiazolila, grupo de furila, grupo de naftila, grupo de quinolila, grupo de isoquinolila, grupo de indolila, grupo de bezimidazolila, grupo de benzotiazolila, grupo de benzoxazolila, grupo de imidazopiridila, grupo de carbazolila, grupo de ciclopentila, grupo de ciclohexiia, grupo de ciclohexenila, grupo de dioxinila, grupo de adamantila, grupo de pirrolidinila, grupo de piperidinila, grupo de piperazinila, e grupo de morfolinila que pode ser substituído, respectivamente, etc. O grupo mais preferível
que pode opcionalmente ter substituintes respectivamente, etc. O grupo mais preferível inclui um grupo representado pela fórmula:
N N^N
N
N que pode opcionalmente ter substituintes respectivamente, etc.
Exemplos, do grupo preferível nos substituintes dos grupos indicados por A, A1, A2, e A3 nas fórmulas (1) e (II) incluem um grupo tal como um grupo de hidróxi, uma átomo de halogênio, grupo de nitrilo, grupo de nitro, um ' grupo alquila de Ci-6, grupo alquenila de C2-6, grupo alquinila de C2_6, grupo alcóxi de Ci_6, grupo alquenilóxi de
C2-67 grupo alquinilóxi de C2-6, grupo alquiltio de Ci_6, grupo alqueniltio de C2_6, grupo alquiniltio de C2-6, grupo de amino, grupo de amino, um grupo de carbonila substituída, grupo alquilsulfonila de C2_6, grupo alquenilsulfonila de C2_6, grupo alquinilsulfonila de C2_6, grupo alquilsulfinila de Ci_6, grupo alquenilsulfinila de
C2-67 grupo alquinilsulf inila de C2-6, grupo de formila, grupo de aralquila, grupo de heteroarilalquila, grupo de aralquilóxi, grupo de heteroarilalquilóxi, grupo cicloalquila de C3_8, grupo cicloalquenila de C3-8, grupo heterociclico não aromático de 5 a 14 membros, grupo de hidrocarboneto aromático C6-14, grupo heterociclico aromático de 5 a 14 membros etc., que podem ser substituídos, respectivamente.
Exemplos do grupo preferível no átomo de halogênio incluem átomo de flúor, átomo .de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo etc., e o exemplo mais preferível inclui átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo.
Exemplos do grupo preferível no grupo alquila de
Ci_6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila, grupo de iso-propila, grupo de n-butila, grupo de iso-butila, grupo de terc-butila, grupo de n-pentila, grupo de iso-pentila, grupo de neopentila, grupo de n-hexila, grupo de 1metilpropila, grupo de 1,2-dimetilpropila, grupo de 2etilpropila, grupo de l-metil-2-etilpropila, grupo de 1etil-2-metilpropila, grupo de 1,1,2- trimetilpropila, grupo de 1-metilbutila, grupo de 2-metilbutila, grupo de 1,1dimetilbutila, grupo de 2,2-dimetilbutila, grupo de 2etilbutila, grupo de 1,3-dimetilbutila, grupo de 2metilpentila, grupo de 3-metilpentila etc. Exemplos do grupo preferível no grupo alquenila de C2-6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de vinila, grupo de aula, grupo de 1-propenila, grupo de isopropenila, grupo de 1-buten-l-il, grupo de 1 -buten-2-il, grupo de l-buten-3-il, grupo de 2-buten-l-il, grupo de 2buten-2-il etc., que podem ser substituídos, respectivamente. Exemplos do grupo preferível no grupo de alquinila C2_6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem um grupo de etinila, grupo de 1-propinila, grupo de
2-propinila, grupo de butinila, grupo de pentinila, grupo de hexiniia etc., que podem sei substituídos, respectivamente. Além disso, exemplos preferíveis dos substituintes nos quais podem opcionalmente ter substituintes incluem 1 ou mais grupos selecionados do grupo de hidróxi, grupo de nitrilo, um átomo de halogênio, um grupo de grupo de N-alquilamino Ci_6, um grupo de N,N-dialquilamino Ci_6, um grupo de N-alquenilamino C2-6z um grupo de N, N-di-alquenilamino C2-6/· um grupo de N-alquinilamino
C2-6, um grupo de N-N-di-alquinilamino C2_6, um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6_14 (por exemplo, um grupo de fenila etc.), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, grupo de tienila, grupo de furila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila etc.), um grupo de aralquilóxi, um grupo de heteroarilóxi, um grupo de TBDMSóxi, um grupo alquilsulfonilamino de Ci_s, um grupo alquenilsulfonilamino de C2-6z um grupo alquinilsulfonilamino de C2-6z um grupo alquilcarbonilóxi de
C1-6, um grupo alquenilcarbonilóxi de C2-6, um grupo alquinilcarbonilóxi de C2-6z um grupo alquilcarbamoíla de
C1-6, um grupo de alquenilcarbamoila C2-6z um aromático C6-i4, grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros etc., que podem ser substituídos, respectivamente. '
Exemplos do grupo preferível no átomo de .
halogênio incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo etc., e o exemplo mais preferível inclui átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo.
Exemplos do grupo preferível no grupo alquila de
C1-6que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila, grupo de iso-propila, grupo de n-butila, grupo de iso-butila, grupo de terc-butila, grupo de n-pentila, grupo de iso-pentila, grupo de neopentila, grupo de n-hexila, grupo de 1metilpropila, grupo de 1,2-dimetilpropila, grupo de 2etilpropila, grupo de l-metil-2-etilpropila, grupo de 1etil-2-metilpropila, grupo de 1,1,2-trimetilpropila, grupo de 1-metilbutila, grupo de 2-metilbutila, grupo de 1,1dimetilbutila, grupo de 2,2-dimetilbutila, grupo de 2etilbutila, grupo de 1,3-dimetilbutila, grupo de 2metilpentila, grupo de 3-metilpentila etc. Exemplos do grupo preferível no grupo alquenila de C2-6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de vinila, grupo de alila, grupo de 1-propenila, grupo de isopropenila, grupo de 1-buten-l-il, grupo de l-buten2-il, grupo de l-buten-3-il, grupo de 2-buten-l-il, grupo de 2buten-2-il etc., que podem ser substituídos, respectivamente. Exemplos do grupo preferível no grupo de alquinila C2_6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem um grupo de etinila, grupo de 1-propinila, grupo de
2-propinila, grupo de butinila, grupo de pentinila, grupo de hexinila etc., que podem ser substituídos, respectivamente. Além disso, exemplos preferíveis dos substituintes nos quais podem opcionalmente ter substituintes incluem 1 ou mais grupos selecionados do grupo de hidróxi, grupo de nitrilo, um átomo de halogênio, um grupo de grupo de N-alquilamino Ci_6, um grupo de N,N-dialquilamino CX-6, um grupo N-alquenilamino de C2-6, um grupo de N,N-di-alquenilamino C2-6, um grupo de N-alquinilamino
C2-6, um grupo de N-N-di-alquinilamino C2-6< um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6_i4 (por exemplo, um grupo de fenila etc.), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, grupo de tieníla, grupo de furila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila etc.), um grupo de aralquilóxi, um grupo de heteroarilóxí, um grupo de TBDMSóxi, um grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, um grupo alquenilsulfonilamino de C2-6Z um grupo alquinilsulfonilamino de C2-6, um grupo alquilcarbonilóxi de
C1-6, um grupo alquenilcarbonilóxi de C2-6r um grupo alquinilcarbonilóxi de C2-6, um grupo alquilcarbamoíla de
C1-6, um grupo alquenilcarbamoila de C2-6a um grupo alquinilcarbamoíla de C2-6r e similar.
Exemplos preferíveis no grupo alcóxi de C1-6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de metóxi, grupo de etóxi, grupo de n-propóxi, grupo de isopropóxi, grupo de sec-propóxi, grupo de n-butóxi, grupo de iso-butóxi, grupo de sec-butóxi, grupo de terc-butóxi, grupo de n-pentóxi, grupo de iso-pentóxi, grupo de secpentóxi, grupo de terc-pentóxi, grupo de n-hexóxi, grupo de iso-hexóxi, grupo de 1,2-dimetilpropóxi, grupo de 2etilpropóxi, grupo de l-metil-2-etilpropóxi, grupo de 154 etil-2-metilpropóxi, grupo de 1,1,2-trimetilpropóxi, grupo de 1,1-dimetilbutóxi, grupo de 2,2-dimetilbutóxi, grupo de
2-etilbutóxi, grupo de 1,3-dimetilbutóxi, grupo de 2metilpentóxi, grupo de 3-metilpentóxi, grupo de hexilóxi etc. Exemplos preferíveis no grupo alquenilóxi de C2-6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de .vinilóxi, grupo de alilóxi, grupo de 1-propenilóxi, grupo de iso-propenilóxi, grupo de 1-buten-l-ilóxi, grupo de 1buten-2-ilóxi, grupo de l-buten-3-ilóxi, grupo de 2-buten1-ilóxi, grupo de 2-buten-2-ilóxi etc. Exemplos preferíveis no grupo alquinilóxi de C2_6 que pode opcionalmente ter substituintes incluem grupo de etinilóxi, grupo de 1propinilóxi, grupo de 2-propinilóxi, grupo de butinilóxi, grupo de pentinilóxi, grupo de hexinilóxi etc. Também, exemplos preferíveis dos substituintes nos quais podem opcionalmente ter substituintes incluem 1 ou mais grupos selecionados de um grupo alquilamino de Ci_6, um grupo de aralquilóxi, grupo de hidróxi, e similares.
Respectivamente exemplos preferíveis no grupo alquiltio de Ci-6 pode opcionalmente ter substituintes grupo alqueniltio de C2_6 que pode opcionalmente ter substituintes e grupo alquiniltio de C2_6 que pode opcionalmente Ler substituintes incluem um grupo alquiltio de Ci-6 (por exemplo, grupo de metiltio, grupo de etiltio, grupo de n-propiltio, grupo de iso-propiltio, grupo de nbutiltio, grupo de iso-butiltio, grupo de terc-butiltio, grupo de n-pentiltio, grupo de iso-pentiltio, grupo de neopentiltio, grupo de n-hexiltio etc.), um grupo alqueniltio de C2-6 (por exemplo, grupo de viniltio, grupo de aliltio, grupo de 1-propeniltio, grupo de isopropeniltío, grupo de 1-buten-l-iltio, grupo de l-buten-2iltio, grupo de l-buten-3-iltio, grupo de 2-buten-l-iltio, grupo de 2-buten-2-iltio etc.) e um grupo alquíniltio de
C2-6 (por exemplo, grupo de etiniltio, grupo de 1propiniltio, grupo de 2-propiniltio, grupo de butiniltio, grupo de pentiniltio, grupo de hexiniltio etc.).
I ·
Exemplos preferíveis no grupo de carbonila que foi substituído inclui um grupo que é representadopela fórmula-CO-W (exemplos de W na fórmula inclui um grupo alquila de Ci-6, um grupo alquenila de C2_6, um grupo alquinila de C2-6, um grupo alcóxi de Ci-6, grupo de amino, um grupo de N-alquilamino Ci_6, um grupo de N,N-di(alquil
Ci_6) amino, um grupo de N-alquenilamino C2_s, um grupo de
N, N-di (alquenil C2-6/ amino, um grupo de N-alquinilamino C2_
6, um grupo de N-N-di (alquinil C2-6) amino, um grupo de Nalquil Ci-6-N-alquenilamino C2_6, um grupo de N-alquil Ci-6-Nalquilamino C2_6, um grupo de N-alquenil C2-6-N-alquinilamino
C2-g etc. ) .
Exemplos dos substituintes no grupo de amino que pode opcionalmente ter substituintes incluem 1 ou 2 grupos selecionados de um grupo alquila de Ci_6, grupo alquenila de
C2_6, grupo alquinila de C2_6, grupo alquilsulfonila de Ci-6, grupo alquenilsulfonila de C2-6, grupo alquinilsulfonila de
C2-6, grupo alquilcarbonila de Ci-6, grupo alquenilcarbonila de C2_6, grupo alquinilcarbonila de C2-6 etc. , que podem ser substituídos, respectivamente. Exemplos preferidos nos substituintes do grupo alquila de Ci_6, grupo alquenila de
C2_6, grupo alquinila de C2_6, grupo alquilsulfonila de Ci_6, grupo alquenilsulfonila de C2_e, grupo alquinilsulfonila de
C2-6' grupo alquilcarbonila de Ci_6, grupo alquenilcarbonila de C2_6 e grupo alquinilcarbonila de C2-6 incluem grupo de hidróxi, um átomo de halogênio, grupo de nitrilo, um grupo alcóxi de Ci_6, um grupo alquiltio de Ci_6 etc.
Especificamente exemplos preferíveis no grupo de amino que pode opcionalmente ter substituintes em particular incluem grupo de metilamino, grupo de etilamino, grupo de npropilamino, grupo de iso-propilamino, grupo de nbutilamino, grupo de iso-butilamino, grupo de tercbutilamino, grupo de n-pentilamino, grupo de isopentilamino, grupo de neopentilamino, grupo de nhexilamino, grupo de 1-metilpropilamino, grupo de 1,2-.
dimetilpropilamino, grupo de 2-etilpropilamino, grupo de 1metil-2-etilpropilamino, grupo de l-etil-2metilpropilamino, grupo de 1,1,2-trimetilpropilamino, grupo de 1-rnetilbutilamino, grupo de 2-metilbutiiamino, grupo de
1,1-dimetilbutilamino, grupo de 2,2-dimetilbutilamino, grupo de 2-etilbutilamino, grupo de 1,3-dimetilbutilamino, grupo de 2-metilpentilamino, grupo de 3-metilpentilamino, grupo de N,Ndimetilamino, grupo de N,N-dietilamino, grupo de N,N-di(n-propil)amino, grupo de N,N-di(iso-propil)amino, grupo de N,N-di(n-butil)amino, grupo de N,N-di(iso-butil) amino, grupo de N,N-di(terc-butil)amino, grupo de N,N-di(npentil) amino, grupo de N,N-di(iso-pentil) amino, grupo de
N,N-di(neopentil)amino, grupo de N, N-(di(n-hexil)amino, grupo de N,N-di(1-metilpropil)amino, grupo de N,N-di(l,2dimetilpropil)amino, grupo de N-metil-N-etilamino, grupo de
N-etil-N(n-propil)amino, grupo de N-etil-N-(isopropil ) amino, grupo de vinilamino, grupo de alilamino, (· grupo de (1-propenil)amino, grupo de isopropenilamino, grupo de (1-buten-l-il)amino, grupo de (l-buten-2-il)amino, grupo de (l-buten-3-il)amino, grupo de (2-buten-l-il)amino, grupo de (2-buten-2-il)amino, grupo de N,N-divinilamino, grupo de N,N-dialilamino, grupo de N, N-di(1-propenil)amino, grupo de N,N-di(isopropenil)amino, grupo de N-vinil-Nalilamino, grupo de etinilamino, grupo di-propilamino, grupo de 2-propinilamino, grupo de butinilamino, grupo de pentinilamino, grupo de hexinilamino, grupo de N,Ndietinilamino, grupo de N,N-di(1-propinil)amino, grupo de
N,N-di(2-propinil)amino, grupo de N,N-dibutinilamino, grupo de N,N-dipentinilamino, grupo de N,N-diexinilamino, grupo de hidroximetilamino, grupo de i -hidroxietilamino, grupo de 2-hidroxietilamino, grupo de 3-hidroxi-n-propilamino, grupo de metilsulfonilamino, grupo de etilsuifonilamino, grupo de npropilsulfonilam grupo de iso58 propilsuifonilamino, grupo de nbutil sulfonilamino, grupo .
de terc-butilsuifonilamino, grupo de vinilsulfonilamino, grupo de alilsulfonilamino, grupo de isopropenilsulfonilamino, grupo de iso-pentenilsuifonilamino, grupo de etinilsulfonilamino, grupo demetilcarbonilamino, grupo de etilcarbonilamino, grupo de n-propilcarbonilamino, grupo de isopropilcarbonilamino, grupo de n- butilcarbonilamino, grupo de tercbutilcarbonilamino, grupo de vinilcarbonilamino, grupo de alilcarbonilamino, grupo de iso-propenilcarbonilamino, grupo de isopentenilcarbonilamino, grupo de etinilcarbonilamino etc.
Respectivamente exemplos preferíveis no grupo alquilsulfonila de Ci_6 que pode ser opcionalmente substituída, grupo alquenilsulfonila de C2-6 que pode ser opcionalmente substituída, grupo alquinilsulfonila de C2_6 que pode ser opcionalmente substituída, grupo alquilsulfinila de Ci_6 que pode ser opcionalmente substituída, grupo alquenilsulfinila de C2-6 que pode ser opcionalmente substituída e grupo alquinilsulfinila de
C2_6 que pode ser opcionalmente substituída incluem grupo de metilsulfonila, grupo de etilsulfonila, grupo de npropilsulfonila, grupo de iso-propilsulfonila, grupo de nbutilsulfonila, grupo de terc-butiisulfonila, grupo de vinilsulfonila, grupo de alilsulfonila, grupo de isopropenilsulfonila, grupo de iso-pentenilsulfonila, grupo de etinilsulfonila, grupo de metilsulfonila, grupo de etilsulfinila, grupo de propilsulfinila, grupo de isopropilsulfinila, grupo de n-butilsulfinila, grupo de tercbutilsulfinila, grupo de vinilsulfinila, grupo de alilsulfinila, grupo de isopropenil sulfinila, grupo de iso-pentenilsulfinila, grupo de etinilsulfinila etc.
Exemplos preferíveis no grupo de aralquila e grupo de heteroarilalquila incluem grupo de benzila, grupo de fenetila, grupo de naftilmetila, grupo de naftiletila, grupo de piridilmetila, grupo de piridiletila, grupo de tienilmetila, grupo de tieniletila etc., exemplos preferíveis no grupo de aralquilóxi incluem grupo de benzilóxi, grupo de fenetilóxi, grupo de fenilpropóxi, grupo de naftilmetilóxi, grupo de naftiletilóxi, grupo de naftilpropilóxi etc., e exemplos preferíveis no grupo de heteroarilalquilóxi incluem grupo de piridilmetilóxi,.
grupo de pirazinilmetilóxi, grupo de pirimidilmetilóxi, grupo de pirrolilmetilóxi, grupo de imidazolilmetilóxi, grupo de pirazolilmetilóxi, grupo de quinolilmetilóxi, grupo de iso-quinolilmetilóxi, grupo de fulfurilóxi, grupo de tienilmetilóxi, grupo de tiazolilmetilóxi etc.
Exemplos preferíveis no grupo cicloalquila de C3-8 que pode opcionalmente ter substituintes e grupo cicloalquenila de C3-8 que pode opcicnalmente ter um substituinte incluem um grupo cicloalquila de C3-8 (por exemplo, grupo de ciclopropila, grupo de ciclobutila, grupo de ciclopentila, grupo de cicloexíla, grupo de cicloeptila, e outros) e um grupo cicloalquenila de C3_8 (por exemplo, grupo de ciclopropenila, grupo de ciclopropenila, grupo de ciclobutenila, grupo de ciclopentenila, grupo de cicloexenila, grupo de cicloeptenila, e outros) que podem ser opcionalmente substituídos respectivamente por 1 ou mais grupos selecionados do grupo de hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo de nitrilo, um grupo alquila de Ci_5 (por exemplo, grupo de metila, grupo de etila, grupo de npropila, grupo de iso-propila, grupo de n-butila, grupo de iso-butila, grupo de terc-butila, grupo de n-pentila, grupo de iso-pentila, grupo de neopentila, grupo de n-hexila etc.), um grupo alcóxi de Ci-6 (por exemplo, grupo de metóxi, grupo de etóxi, grupo de n-propóxi, grupo de isopropóxi, grupo de sec-propóxi, grupo de n-butóxi, grupo de iso-butóxi, grupo de sec-butóxi, grupo de terc-butóxi, grupo de n-pentóxi, grupo de iso-pentóxi, grupo de secpentóxí, grupo de terc-pentóxi, grupo de n-hexóxi etc.), um grupo alquila de Ci_6 alcóxi de 0χ-6, um grupo de aralquila (por exemplo, grupo de benzila, grupo de fenetila, grupo de naftilmetila, grupo de naftiletila etc.), e similares.
Exemplos preferíveis do grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, grupo hidrocarbocíclico aromático de 0β-ΐ4 e grupo heterocíclico aromático cie 5 a membros em um grupo heterocíclico não aromático de 5 a membros opcionalmente substituído, um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6-i4 opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído não são especificamente limitados, porém o grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros mais preferível inclui grupo de pirrolidinila, grupo de pirrolinila, grupo de piperidila, grupo de piperazinila, grupo de imidazolidinila, grupo de pirazolidinila, grupo de morfolinila, grupo de ftalimidoíla, um grupo de sucinimidoíla etc.; o grupo hidrocarbocíclico aromático de
C6-14 mais preferível inclui grupo de fenila, grupo de indenila, grupo de naftila, grupo de azulenila, grupo de heptalenila, grupo de bifenila etc.; o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros mais preferível inclui o grupo de pirrolila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila, grupo de pirazolila, grupo de imidazolila, grupo de tienila, grupo de furila, grupo de tiazolila, grupo de iso-tiazolila, grupo de quinolila, grupo de iso-quinolina, grupo de indolila, grupo de benzimidazolila, grupo de benzotiazolila, grupo de benzoxazolila, grupo de carbazolila, grupo de dioxinila etc., respectivamente. Além disso, exemplos preferíveis dos substituintes incluem 1 ou ííuis grupos selecionados do grupo de hidróxi, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo etc.), grupo de nitrilo, um grupo alquila de Ci_6 (por exemplo, grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila, grupo de iso-propila, grupo de n-butíla, grupo de iso-butila, grupo de terc-butila, grupo de n-pentila, grupo de isopentila, grupo de neopentila, grupo de n-hexila etc.), um grupo alcóxi de CX-6 (grupo de metóxi, grupo de etóxi, grupo de n-propóxi, grupo de isopropóxi, grupo de sec-propóxi, grupo de n-butóxi, grupo de iso-butóxi, grupo de sec-butóxi, grupo de tercbutóxi, grupo de n-pentóxi, grupo de iso-pentóxi, grupo de sec-pentóxi, grupo de terc-pentóxi, grupo de nhexóxi etc.), um grupo alquila de Ci_6 alcóxi de Ci-6 (por exemplo, grupo de metoximetila, grupo de metoxietila, grupo de etoximetila, grupo de etoxietila etc.), um grupo de aralquila (por exemplo, grupo de benzila, grupo de fenetila, grupo de naftilmetila, grupo de naftiletila etc.), e outros. Além disso, um grupo de amino, um grupo de amino cíclico, e um grupo de alcoxiamino que pode opcionalmente ter substituintes são também preferíveis como os substituintes.
Q indica NH, O ou S na fórmula (I) e (II) e é preferivelmente O.
Os grupos indicados por X, X1, X2 e na presente invenção indicam a mesma ou diferente ligação simples, um grupo alquileno de Ci-6 opcionaimente substituído, um grupo alquenileno de C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinileno de C2-6 opcionalmente substituído, -0-, -S-, CO-, -S0-, -SO2-, -N(R6)-, -N (Ri) -CO-, -CO-N(R8)-, -N(R9)63 ch2-, -ch2-n (r10)-, -ch2-co-, -CO-CH2-, -N(R11) -S (O)m-, S (O) n-N (R12) -, CH2-S(O)p-, -S(O)q-CH2-, CH2-O-, -OCH2-, N (R13)-CO-N (R14) - ou -N (R15)-CS-N (R16) - (onde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 indica átomo de hidrogênio, um grupo alquila de Οι_θ ou um grupo alcóxi de Ci-6; e m, n, p e q indica um número inteiro de 0, 1 ou 2 independentemente). '
Exemplos especificamente preferíveis no grupo alquileno de Ci_6 e um grupo de alquenileno tendo de 1 a 3 carbonos, e os exemplos incluem -CH2-, -(CH2)2-, -CH (CH3)-,
-(CH2)3-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2 -CH (CH3) - etc. Exemplos especificamente preferíveis no grupo alquenileno de C2-6 acima é um grupo de alquenileno tendo 2 ou 3 carbonos, e os exemplos incluem -C=C-, -C=C-CH2-, -CH2-C=C- etc. Exemplos preferíveis nos substituintes indicados por X, X1, X2 e no grupo alquileno de Ci_6 que pode opcionalmente ter substituintes, grupo alquenileno de C2_6 que pode opcionalmente ter substituintes ou grupo alquinileno de
C2-g que pode opcíonalmente ter substituintes incluem um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo etc.), grupo de hidróxi, grupo de nitrilo, grupo de nitro etc.
O grupo alquila de Ci_6 preferível representado pelos R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16 inclui grupo de metila, grupo de etila, grupo de n-propila, grupo de iso-propila, grupo de n-butila, grupo de iso-butila etc., e o grupo alcóxi de C2_6preferível inclui grupo de metóxi, grupo de etóxi, grupo de n-propóxi, grupo de isopropóxi, grupo de nbutóxi, grupo de terc-butóxi etc.
grupo preferível em X, X1, X2 e na fórmula acima (I) e (II) inclui ligação simples, -CH2-, -CH(OH)-, -CH2 CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(CN)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(CN), -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH(OH)-, -CH=CH-CH(CN)-, CH(OH)-CH=CH-, -CH(CN)-CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -SO-, -SO2, -CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, e outros; o grupo mais preferível inclui ligação simples, -CH2 -, -CH(OH)-, CH(CN)-, -CH2-CH2-, -CH (OH)-CH2 -, -CH(CN)-CH2, -CH2-CH(OH), -CH2-CH(CN)-, -CH=CH-, -C^C-, -CO-, e similar; os grupos adicionalmente preferíveis são -CH2 -CH (OH)-, -CO- e uma ligação simples é mais preferível.
O modo preferível do composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula:
(onde Q, R1, R2, R3, R4 e R5 tem as mesmas significações como definido acima), um sal deste ou hidratos deste não é especificamente limitado. Entre eles, o modo preferível inclui o composto, um sal destes ou hidrato destes, onde R1 (isto é, posição 1 de um anel de piridona) é um grupo representado pela fórmula -X-A (X e A tem as mesmas significações como acima definido), dois dos R2, R3, R4 e R5 residuais são um grupo representado pela fórmula -X-A (X e
A tem as mesmas significações como acima definido), e os outros dois são átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila de Ci_6; isto é, o composto representado pela fórmula:
(onde Q, X1, X2, X3, A1, A2, A3, R17 e R18 tem as mesmas 10 significações como definido acima), um sal destes ou hidratos destes. O modo mais preferível inclui o composto, um sal destes ou hidratos destes, onde Q é oxigênio na fórmula acima (II); isto é, o composto de piridona representado pela fórmula:
(onde X1, X2, significações
A1
X3, A1, A2, A3, R17 e R como definido acima) «II Á 18 tem as , um sal mesmas destes ou hidratos destes. O outro modo preferível inclui o composto, um sal destes ou hidratos destes, onde R17 e R18 são átomos de hidrogênio na fórmula (III); isto é, composto de piridona de 1,3,5-substituído representado pela fórmula:
(onde X1, X2, X3, A1, A2 e A3 tem as mesmas significações como definido acima), um sal destes ou hidratos destes. O modo mais preferível inclui o composto, um sal destes ou hidratos destes, onde X1, X2, X3 são ligações simples na fórmula (IV); isto é, composto de piridona de 1,3,5substituído representado pela fórmula:
(onde A1, A2 e A3 tem as mesmas significações como definido acima), um sal destes ou hidratos destes. Os grupos preferíveis em A1, A2 e A3 são como na exemplificação acima.
Não existe limitação particular para um sal na especificação da aplicação presente até onde forma um sal com o composto da presente invenção e é um sal farmacologicamente aceitável. Preferivelmente, sai com um haleto de hidrogênio (tal como hidrofluoreto, hidrocloreto, hidrobrometo ou hidroiodeto) , um sal com um ácido inorgânico (tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato ou bicarbonato) , um sal com um ácido carboxílico orgânico (tal como acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato ou citrato), sal com um ácido sulfônico orgânico (tal como metassulfonato, trifluorometanossulfonato, etanossulfonato, .
benzenossulfonato, toluenossulfonato ou cânfora-sulfonato), um sal com um aminoácido (tal como aspartato ou glutamato, etc.), um sal com uma amina quaternária, sal com um metal alcalino (tal como sal de sódio ou sal de potássio) e sal com um metal alcalino terroso (tal como sal de magnésio ou sal de cálcio) Exemplos mais preferidos do sal farmacologicamente aceitável são hidrocloreto, oxalato etc. .
Métodos de fabricação representativos para os compostos representados pela fórmula (I) e (II) acima de acordo com a presente invenção serão ilustrados como de acordo com o aqui escrito.
Processo de Produção 1
Onde A1, A2 e A3 podem ser os mesmos como ou diferentes um do outro e cada indica opcionalmente grupo cicloalquila de C3-8 substituído, o grupo cicloalquenila de C3-8/ grupo heterocíclico não atomático de 5 a 14 membros, grupo hidrocarbocíclico aromático de C6-14 ou grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros; Z1 e Z2 são os mesmos como ou diferentes um do outro e cada representa átomos de halogênio; e X1, X2 e X3 tem as mesmas .
significações como acima definido. No presente processo de produção, os A1, A2 e A3 mais preferíveis são grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 membros ou grupos hidrocarbocíclicos aromáticos de C6-14 opcionalmente substituído. O processo de produção 1 acima mencionado é um processo de produzir o composto (I—1) que está relacionado à presente invenção, introduzindo-se A1, A2 e A3 no composto de piridona que tem os substituintes Z1 e Z2. Isto é, ocomposto (I—1) que está relacionado à presente invenção pode ser produzido pelo processo que o composto de piridona (i) què tem os substituintes Z1 e e um derivado de ácido borônico de arila são fornecidos em uma reação de acoplamento empregando um composto de cobre para obter o composto (ii), e então A2 e A3 são introduzidos no composto (ii) realizando-se a reação de acoplamento com um reagente organometálico empregando um catalisador de metal de transição ou um composto de organobóro, preferivelmente realizando-se a reação de acoplamento com derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico, empregando um catalisador de paládio. 0 derivado de ácido borônico de arila preferível que é empregado para a reação de produzir o composto (ii) difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém o derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a A1 introduzido como um grupo de arila, tal como preferivelmente um derivado de ácido borônico de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, ou-’similar, podem ser empregados. Resultados preferíveis podem ser também obtidos pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros. Quando a base é empregada na reação de acoplamento da reação presente, não é especificamente limitada, e preferivelmente trietilamina, piridiria, tetrametiletilenodiamina e outros. Exemplos preferíveis do composto de cobre empregado incluem acetato de cobre, cloreto de di-p-hidroxo-bis II [(Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametiletilenodiamina)cobre (II)], e similar. 0 resultado mais preferível pode ser obtido realizando-se a reação de produzir o composto (ii) de (i) na presença de um solvente. O solvente empregado difere-se usualmente dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e não está especificamente limitado já que é inerte à reação e dissolve o material cru em uma certa quantidade. Preferivelmente, diclorometano, tetraidrofurano, acetato de etila e outros podem ser propostos. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada sob a atmosfera de oxigênio ou em fluxo de ar, e bons resultados (a redução do tempo de reação e o melhoramento do rendimento etc.) podem ser obtidos desse modo. O composto de estanho, de arila, o composto de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila que é empregado para a reação de produzir o composto (1-1) introduzindo-se A2 e A3 no composto (ii) difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém um composto de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um composto de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um composto de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um composto de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um composto de estanho de arila, um composto de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente à A2 e A3 introduzido como um grupo de arila, podem ser preferivelmente empregado. Resultado preferível pode ser também obtido pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros.
Além disso, não está especificamente limitado, a menos que a reação não seja interrompida, e preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. O catalisador de paládio empregado não esta especificamente limitado em catalisadores de paládio conhecidos e usuais tal como paládio de tetrakistrifenilfosfina e outros são preferivelmente mencionados. A reação de produzir o composto (I-í) .
introduzindo-se A2 e A3 no composto (ii) é preferivelmenterealizada na presença de um solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação, e o solvente empregado não estão especificamente limitado no usual, porém dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros são preferivelmente mencionados. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refuxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a 160 °C. Em adição a eles, o composto (1-1) relacionado à presente invenção pode ser também produzido pelo processo que o composto de piridona (iii) após introdução de A1 e A2 é introduzido em um composto de organoboro ou um reagente organometálico, preferivelmente um derivado de ácido borônico, um composto de estanho ou um composto de. zinco, e o derivado éfornecido em uma reação de acoplamento com um derivado de arila halogenado empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente um catalisador de paládio.
Processo de Produção 2
Onde X1, X2, X3, A1, A2, A3, Z1 e Z2 indicam as mesmas significações como acima definido; e Z3 indica um grupo de proteção do grupo de hidróxi de um álcool (por exemplo, um grupo de C,6 alquila, um grupo de benzila e outros) . No presente processo de produção, os A1, A2 e A3 são grupos heterocíclicos aromáticos de C6-i4 opcionalmente substituídos ou grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 membros. O composto (1-1) de acordo com a presente invenção pode ser também produzido introduzindo-se A1, A2 e A3 ao composto de piridina (IV) tendo substituintes Z1 e -OZ3. A reação de produzir o composto (V) introduzindo-se A3 ao composto (IV) pode ser realizada fornecendo-se a reação de acoplamento com um reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-se o composto (IV) a reação de acoplamento com derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila na presença de uma base, empregando um catalisador de paládio. O derivado de estanho de arila, o derivado de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila empregado para a reação presente difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém um derivado de estanho de fenila l;
que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a A3 introduzido como um grupo de arila, pode ser preferivelmente empregado. A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém preferivelmente carbonato de césio, carbonato dè sódio, carbonato de potássio, e outros. O catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado no complexo de paládio conhecido e usual tal como paládio de tetrakistrifenilfosfina e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação. 0 solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida, um solvente empregado e outros, e aqueles que dissolvem o material de partida em um certo grau não são especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros são preferivelmente mencionados. A temperatura de -reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a 160 °C. A reação de produzir o composto de piridona (vi) por desproteção de Z3 pode ser realizada por alguns processos conhecidos, e por exemplo, um processo convencional descrito e, T.W.
Greene e P.G.M. Wuts Protecting groups in organic syntheses 2nd Edition (1991) é mencionado como o processo representativo. A reação de produzir o composto de piridona (vii) introduzindo-se o substituinte Z2 ao composto (vi) pode ser usualmente realizada por um método de halogenação conhecido. O agente de halogenação difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém um agente de brominação tal como ácido acético-bromo, N-bromossicinimida ou similar, um agente de iodinação tal como iodo, N-iodossucinimida ou similar, e outros são preferivelmente empregados. O composto (viii) pode ser produzido fornecendo-se o composto (vii) e um derivado de ácido borônico de arila a reação de acoplamento empregando um composto de cobre e introduzindose A1. O derivado de ácido borônico de arila empregado não está especificamente limitado no usual, e um derivado de ácido borônico de arila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, e um derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a A1 introduzido como um grupo de arila pode ser empregado. Resultados preferíveis podem também ser obtidos pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros. Além disso, a base não é especificamente limitada, e preferivelmente trietilamina, piridina, tetrametiletilenodiamina e outros. Exemplos preferíveis do composto de cobre empregado incluem acetato de cobre, cloreto de di-g-hidroxo-bis[(N,N,N',Ν'tetrametiletilenodiamina ) cobre (II)], e similar. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente. O solvente empregado difere-se usualmente dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e não está especificamente limitado já que é inerte à reação e dissolve os materiais de partida em uma certa quantidade, porém é preferivelmente, diclorometano, tetraidrofurano, acetato de etila e outros.
Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada sob a atmosfera de oxigênio ou em fluxo de ar, e bons resultados (a redução do tempo de reação e o melhoramento do rendimento etc.) podem ser obtidos desse modo. A etapa final de produzir o composto (1-1) relacionado a presente invenção pode ser realizada fornecendo-se o composto (viii) a reação de acoplamento com um reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-se para a reação de acoplamento com derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila empregando um catalisador de paládio, e introduzindo-se A2 ao composto (viii). O derivado de estanho de arila, o derivado de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila que é empregado não está especificamente limitado usualmente, e um derivado de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a A2 introduzido como um grupo de arila, pode ser preferivelmente empregado. A reação sequencial de produzir (I—1) a partir de (viii) que foi mencionada no processo de produção 2 pode também obter um resultado preferível na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros.
Além disso, não' está especificamente limitada a menos que a reação não seja interrompida, e preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. O catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado no complexo de paládio conhecido e usual tal como paládio de tetrakistrifenilfosfina e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, um resultado mais preferível pode ser obtido realizando-se a reação presente na presença de um solvente e o solvente empregado não é especificamente limitado no usual, e o solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material de partida cru em um certo grau e não especificamente limitados, porém é preferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a
160 °C. Em adição a eles, o composto (I—1) relacionado à presente invenção pode ser também produzido pelo processo 5 que o composto de piridona (viii) após introdução de A1 é introduzido em um composto de organobóro ou um reagente organometálico, preferivelmente um derivado de ácido borônico, um composto de estanho ou um composto de zinco, e o derivado é fornecido em uma reação de acoplamento com um derivado de arila halogenado empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente um catalisador de paládio.
Processo de Produção 3
Onde X1, X2, X3, A1, A2, A3, Z1 e Z2 tem as mesmas significações como acima definido, e cada do grupo mais preferível de A1, A2 e A3 no presente processo de produção é o grupo hidrocarbocíclico aromático de C6-14 ou o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que pode opcíonalmente ter substituintes, respectivamente. O composto (1-1) de acordo com a presente invenção pode ser também produzido introduzindo-se A1, A2 e A3 a 2hidroxipiridina. A reação de produzir o composto (ix) pode ser conduzida fornecendo-se um derivado de ácido borônico de arila à reação de acoplamento empregando um composto de cobre, a reação de Ullmann com um derivado de arila halogenado, ou'uma reação de substituição para o derivado de arila halogenada e introduzindo-se A1 a 2hidroxipiridina. O derivado de ácido borônico de arila empregado na reação de acoplamento difere-se usualmente dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida. O derivado de ácido borônico de arila tendo um grupo correspondendo a A1 introduzido como um grupo de arila tal como um derivado de ácido borônico de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, e outros podem ser preferivelmente empregados. O resultado preferível pode ser também obtido pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material cru de partida, um solvente empregado e outros.
Além disso, a base não é especificamente limitada a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente trietilamina, piridina, tetrametiletilenodiamina e outros.
Exemplos preferíveis do composto de cobre empregado inclui acetato de cobre, cloreto de di-g-hidroxo-bís[(N,N,N',N'tetrametiletilenodiamina)cobre(II)], e similar. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente. O solvente empregado difere-se usualmente dependendo de um material cru de partida, um reagente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material cru de partida em um certo grau não é especificamente limitado, porém é preferivelmente diclorometano, tetraidrofurano, acetato de etila e similar.
Também, a reação presente é preferivelmente realizada sob atmosfera de oxigênio ou em fluxo de ar, e bons resultados (a redução do tempo de reação e o melhoramento do rendimento etc.) podem ser obtidos desse modo. A reação de
Ulmann é realizada em 60 °C até abaixo disso refluxando por aquecimento, preferivelmente 100 a 200 °C na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou acetato de sódio, empregando cobre ou composto de cobre tal como iodeto de cobre, cloreto de cobre, brometo de cobre ou similar, que não é especificamente limitado usualmente. O solvente empregado difere-se dependendo de um material cru de partida, um reagente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material cru de partida em um certo grau não é especificamente limitado, porém é preferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenzeno, nitrobenzeno e outros. A reação de substituição com o derivado de arila halogenado não é especificamente limitado, porém realizada sob resfriamento com gelo até abaixo disso refluxando por aquecimento, preferivelmente em .temperatura ambiente a 60 °C em um solvente tal como tetraidrofurano ou dimetilformamida ou similar, empregando uma base tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, butóxido de sódio, ou butóxido de potássio ou similar. A reação de produzir o composto (x) introduzindo-se o substituinte Z1 ao composto (ix) pode ser usualmente realizada por método de halogenação conhecida. O agente de halogenação empregado difere-se dependendo de um material cru de partida, um solvente empregado e outros, e não éespecificamente limitado, a menos que a reação não seja interrompida, porém um agente de brominação tal como ácido acético-bromo, Nbromossucinimida ou similar, um agente de íodinação tal como iodo, N-iodossucinimida ou similar, e outros são preferivelmente empregados. A reação de produzir o composto (ix) introduzindo-se A3 ao composto (x) pode ser usualmente realizada fornecendo-se o composto (x) à reação de acoplamento com o reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-se à reação de acoplamento com um derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila, ou um derivado de ácido borônico de arila na presença de uma base, empregando um catalisador de paládio.
O derivado de estanho de arila, o derivado de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila que é empregado para a reação presente não é especificamente limitada usualmente, porém um derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila tendo um grupo correspondente a A3 introduzido como um grupo de arila tal como um derivado de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho de heterociclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterociclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterociclico que pode ser opcionalmente substituído, podem ser preferivelmente empregados. A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros e não estão específicamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. 0 catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado nos catalisadores de paládio conhecidos, usuais tal como paládio de tetrakistrifenilfosfina e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação. O solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida, um solvente empregado e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material de partida em um certo grau não estão especificamente limitados, porém épreferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a 160 °C. A reação de produzir o composto (xii) introduzindo-se o substituinte Z2 ao composto (xi) pode ser usualmente realizada por método de halogenação conhecido. 0 agente de halogenação empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não estão especificamente limitados, a menos que a reação não seja interrompida, porém um agente de brominação tal como ácido acético-bromo,
N-bromossicinimida ou similar, um agente de iodinação tal como iodo, N-iodossucinimida ou similar, e outros são preferivelmente empregados. A etapa final de produzir o composto (1-1) relacionado à presente invenção pode ser realizada fornecendo-se o composto (xii) à reação de acoplamento com um reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-o à reação de acoplamento com um derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila empregando um catalisador de paládio, e introduzindo-se A2 ao composto(xii). O derivado de estanho de arila, o derivado de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila que é empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não éespecificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida. 0 derivado de estanho de arila, derivado de zinco de arila ou derivado de ácido borônico de arila tendo um grupo correspondente tendo um grupo correspondente a A2 introduzido como um grupo de arila tal como um derivado de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, podem ser preferivelmente empregados. Neste momento, a base empregada, difere-se dependendo de um material, de partida cru, um solvente empregado e outros, e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. 0 catalisador de paládio empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompido, porém catalisadores de paládio conhecidos tal como paládio de tetrakistrifenilfosfina e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, um resultado mais preferível pode ser obtido realizando-se a reação presente na presença de um solvente e o solvente empregado não está especificamente limitado no usual, porém é preferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 A 160 °C. Em adição a eles, o composto (1-1) relacionado à presente invenção pode ser também produzido pelo processo que o composto (xii) é introduzido a um composto de organobóro ou um reagente organometálico, preferivelmente um derivado de ácido borônico, um composto de estanho ou um composto de zinco ou similar, e o derivado é fornecido a uma reação de acoplamento com um derivado de arila halogenado empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente um catalisador de paládio.
Processo de Produção 4
Onde X1, X2, X3, A1, A2, A3, Z1, Z2 e Z3 tem as mesmas significações como acima definido, e cada do grupo mais preferível de A1, A2 e A3 no presente processo de produção é o grupo hidrocarbocíclico aromático de 0θ-ΐ4 ou o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que pode opcionalmente ter substituintes, respectivamente. 0 composto (I—1) de acordo com a presente invenção pode ser também produzido introduzindo-se A1, A2 e A3 ao composto (xiii) tendo os substituintes Z1, Z2 e -OZ3. A reação de produzir o composto (xiv) introduzindo-se A2 ao composto (xiii) pode ser conduzida fornecendo-se o composto (xiii) reação de acoplamento com um reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-o à reação de acoplamento com um derivado de estanho de arila, um .
derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila na presença de uma base, empregando um catalisador de paládio. O derivado de estanho de arila, o derivado de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila empregado para a reação presente difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida. O derivado de estanho de arila, um derivado de zinco de arila ou um derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a A2 introduzido como um grupo de arila tal como um derivado de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, e similar, pode ser preferivelmente empregado.
A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. O catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado no complexo de paládio conhecido e usual tal como tetrakisfenilfosfino paládio e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação. O solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida, um solvente empregado e outros, e aqueles que dissolvem o material de partida em um certo grau não são especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros são preferivelmente mencionados. A reação de produzir o composto (xv) introduzindo-se o substituinte A3 ao composto (xiv) pode ser realizada fornecendo-se o composto (xiv) à reação de acoplamento com um reagente organometálico ou um composto de organobóro empregando um catalisador de metal de transição, preferivelmente fornecendo-o à reação de acoplamento com um composto de estanho de arila, composto de zinco de arila na presença de uma base, empregando um catalisador de paládio.
O composto de estanho de arila, o composto de zinco de arila ou o derivado de ácido borônico de arila empregado na reação presente difere-se dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida. O composto de estanho de arila, o composto de zinco de arila ou o derivado de ácido borôníco de arila tendo um grupo correspondendo a A3 introduzido como um grupo de arila, tal como derivado de estanho de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de estanho heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de zinco heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borôníco de fenila, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído e outros podem ser preferivelmente empregados. A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros e não estão especificamente limitados a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. O catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado usualmente, porém catalisadores de paládio conhecidos tal como o tetrakisfenilfosfino paládio e outros são preferivelmente mencionados. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação. O solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida, um solvente e ourtos, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material de partida em um certo grau não está especificamente limitado, porém é preferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a 160 °C. A reação de produzir o composto de piridona (xvi) desprotegendo-se a remoção de Z3 pode ser realizada por alguns processos conhecidos, e por exemplo, um processo convencional descrito em T.W. Greene e P.G.M. Wuts Protecting groups in organic syntheses 2nd Edition (1991) é mencionado como o processo representativo. A etapa final de produzir o composto (I—1) relacionado àpresente invenção pode ser conduzida fornecendo-se o composto (xvi) e um derivado de ácido borônico de arila à reação de acoplamento empregando um composto de cobre, a reação de Ullmann com um derivado de arila halogenado, ou uma reação de substituição para o derivado de arila halogenada e introduzindo-se A1. O derivado de ácido borônico de arila empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida. O derivado de ácido borônico de arila tendo um grupo correspondendo a A1 introduzido como um grupo de arila, tal como um derivado de ácido borônico de fenila que pode ser opcionalmente substituído, um derivado de ácido borônico heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído e outros podem ser empregados. O resultado preferível pode ser também obtido pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material cru de partida, um solvente empregado e outros. Além disso, a base não está especificamente limitada a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente trietilamina, piridina, tetrametiletilenodiamina e outros. Exemplos preferíveis do composto de cobre empregado inclui acetato de cobre, cloreto de di^-hidroxo-bis [ (N, N, Ν', N'tetrametiietilenodiamina)cobre(II)], e outros. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente. O solvente empregado difere-se usualmente dependendo de um material cru de partida, um reagente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material cru de partida em um certo grau não é especificamente limitado, porém é preferivelmente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila e outros.
Também, a reação presente é preferivelmente realizada sob atmosfera de oxigênio ou em fluxo de ar, e bons resultados (a redução do tempo de reação e o melhoramento do rendimento etc.) podem ser obtidos desse modo. A reação de
Ulmann é realizada em 60 °C até abaixo disso refluxando por aqueri:!:-.'!ito, preferivelmente 100 a 200 °C na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou acetato de sódio, empregando cobre ou composto de cobre tal como iodeto de cobre, cloreto de cobre, brometo de cobre ou similar, que não é especificamente limitado usualmente. 0 solvente empregado difere-se dependendo de um material cru de partida, um reagente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material cru de partida em um certo grau não está especificamente limitado, porém é preferivelmente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenzeno, nitrobenzeno e outros. A reação de substituição com o derivado de arila halogenado não está especificamente limitada, porém realizada sob resfriamento com gelo até abaixo disso refluxando por aquecimento, preferivelmente em temperatura ambiente a 60 °C em um solvente tal como tetrahidrofurano ou dimetilformamida ou similar, empregando uma base tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, butóxido de sódio, ou butóxido de potássio ou similar.
No processo de produção acima, a produção intermediária representada pela fórmula:
(onde Ala e A3a sao iguais ou diferentes um do outro e cada um indica um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6_i4 ou um grupo heterocíclico aromático cie 5 a 14 membros que podem ser opcionalmente substituído, respectivamente, e W indica um átomo de halogêniopodem ser também produzido pelo método seguinte (Processo de Produção
5) .
Processo de Produção 5
w', w'', e w' na fórmula acima indica o mesmo ou diferente 5 átomo de halogênio, e o átomo mais preferível é o átomo de bromo.
composto (XII) pode ser facilmente produzido de acordo com os métodos conhecidos, e também, podem ser facilmente obtidos como uma substância comercialmente disponível. A etapa de produzir o composto (XI) do composto (XII) é uma etapa de reagir o composto (XII) com a base representada pela fórmula Z3OM (M indica um átomo de metal. de alcali). A base difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente alcóxido de sódio, e preferivelmente metóxido de sódio, etóxido de sódio e outros em particular. Neste caso, é preferível realizar a reação em um álcool correspondente ao alcóxido empregado, e por exemplo, é preferível realizar em metanol no caso de empregar metóxido de sódio e etanol no caso de empregar etóxido de sódio, etc.
Ά etapa de produzir o composto (X) do composto (XI) é uma etapa de reagir o composto (XI) com trimetoxiborano na presença de uma base. A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente n-butillítio e outros. O solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material de partida em um certo grau não está especificamente limitado, porém é preferivelmente éteres tal como tetrahidrofurano, e outros.
Quando n-butillítio é empregado como uma base, a reação pode ser terminada por um ácido tal como ácido clorídrico, ou similar de acordo com um método convencional.
A etapa de produzir o composto (XI) do composto (X) é uma etapa de realizar a reação de acoplamento do composto (X) com uma halogenoarila ou um halogenoeteroarila que corresponde ao substituinte A3a introduzido, na presença de uma base e um catalisador de paládio e produzindo o composto (IX). O catalisador de paládio empregado não está especificamente limitado, porém catalisador de acetato/trifenilfosfino paládio e outrõs podem ser mencionados como o exemplo preferível. A base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e outros. Além disso, a etapa presente é preferivelmente realizada na presença de um t · solvente dos pontos de vista de propriedade de operação e propriedade de agitação. O solvente empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente e outros, e o solvente que não interrompe a reação e dissolve o material de partida em um certo grau não está especificamente limitado, porém é preferivelmente 1,2dimetoxietano, dimetilformamida, tolueno, xileno, benzeno e outros. A temperatura de reação não está especificamente limitada, e usualmente temperatura ambiente, ou abaixo disso refluxando por aquecimento, e preferivelmente de 50 a
160 °C.
A etapa de produzir o composto (VIII) do composto (IX) é uma etapa de submeter à reação de proteção a remoção de Z3 do composto (IX). A etapa presente pode ser realizada por alguns processos conhecidos, e por exemplo, um método de refluxar o composto (IX ) por aquecimento na presença de um ácido (preferivelmente ácido clorídrico e outros) é mencionado. Adicionalmente, por exemplo, um processo convencional descrito em T.W. Greene e P.G.M. Wuts
Protecting groups in organic syntheses 2nd Edition (1991) é mencionado como o processo representativo.
A etapa final de produzir o composto (VI) do composto (VIII) é a etapa de submeter o composto (VIII) e o derivado de ácido borônico de arila representado pela fórmula AlaB(OH)2 à reação de acoplamento empregando um composto de cobre e introduzindo Ala. O derivado de ácido borônico de arila que tem um grupo correspondente a Ala introduzido como um grupo de arila, tal como um derivado de ácido borônico de fenila que pode ser opcionaimente substituído, um derivado de ácido borônico heterociclico que pode ser opcionalmente substituído e outros podem ser .
empregados. Resultado preferível pode ser também obtido pela reação presente na presença de uma base, e neste momento, a base empregada difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros.
Além disso, a base não está especificamente limitada a menso que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente trietilamina, piridina, tetrametiletilenodiamina e outros. Exemplos preferíveis do composto de cobre empregado incluem acetato de cobre, cloreto de di-p-hidroxobis[(N,N,Ν',Ν'trametiletilenodiamina)cobre(II)], e outros. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada na presença de um solvente. 0 solvente empregado difere-se usualmente dependendo de um material de partida cru, um reagente e outros, e o solvente não interrompe a reação e dissolve o material de partida cru em um certo grau não está especificamente limitado, porém é preferivelmente Ν,Νdimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila e outros. Além disso, a reação presente é preferivelmente realizada sob a atmosfera de oxigênio ou em fluxo de ar, e bons resultados (a redução do tempo de
I;’ reação e o melhoramento do rendimento etc.) podem ser obtidos desse modo.
A etapa de produzir o composto (VII) do composto (VI) é a etapa de submeter o composto (VI) à reação de halogenação. A reação de halogenação pode ser usualmente realizada por métodos de halogenação conhecidos. O agente de halogenação empregado difere-se dependendo de um material de partida cru, um solvente empregado e outros, e não está especificamente limitado a menos que a reação não seja interrompida, porém é preferivelmente um agente de brominação tal como ácido acético-bromo, N-bromossucinimida ou similar, um agente de íodinação tal como iodo, Niodossucinimida ou similar, e outros. .
De acordo com o processo de produção 5, os intermediários de produção (VI) e (VII) podem ser produzidos em alto rendimento. Além disso, quando a produção intermedia os intermediários de produção dos compostos relacionados á presente invenção são produzidos de acordo com os processos de produção, a contaminação de um composto de cobre ao produto final pode ser facilmente impedida, e os compostos da presente invenção satisfazendo o ponto de segurança (toxidade e similar) podem ser fornecidos. Consequentemente, Os processos de pordução são processos de produção extremamente excelentes a partir dos pontos de vista de rendimento e segurança, experimentalmente e industrialmente. O novo composto l'- representado péla fórmula:
(onde Ala e A3a são os mesmos como ou diferentes um do outro e cada indica um grupo hidrocarbocíclico aromático de C6-i4 ou grupo heterociclico aromático de 5 a 14 membros que podem opcionalmente ter um substituinte, respectivamente; e
R indica átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio) ou um sal deste é útil como o intermediário de produção na produção do composto (I) de acordo com a presente invenção ou um sal desta. Na fórmula (XIII),·es exemplos preferíveis em Ala e A3a podem ser os mesmos como ou diferente um do outro, e cada inclui grupo de fenila, grupo de piridila, grupo de piridazinila, grupo de pirimidinila, grupo de pirazinila, grupo de tienila, grupo de tiazolila, grupo de furila, grupo de naftila, grupo de quinolila, grupo de isoquinolila, grupo de indolila, grupo de benzimidazolila, grupo de benzotiazolila, grupo de benzoxazolila, grupo de imidazopiridila, grupo de carbazolila etc., que pode opcionalmente ter substituintes, respectivamente. Os exempos mais preferíveis podem ser o mesmo como ou diferente um do outro, e cada incluium grupo de fenila, grupo de piridila, grupo de pirimidinila, grupo de tienila, grupo de furanila etc., que pode opcionalmente ter substituintes, 'respectivamente. Além disso, os exemplos preferíveis em R em particular são átomo de hidrogênio ou átomo de bromo.
Os substituintes em A1, A2 e A3 no composto representado pela fórmula:
(onde Q, X1, X2, X3, A1, A2 e A3 tem as mesmas significações como acima definido; Y1, Y2 e Y3 indicam os mesmos ou diferentes substituintes; e cada do grupo mais preferível em A1, A2 e A3 é um grupo hidrocarbocíclico aromático de Οθ-ΐ4 ou grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que podem opcionalmente ter um substituinte, respectivamente)
100 podem ser convertidos por várias reações. Por exemplo, os processos representativos são como abaixo. Isto é, várias reações são conhecidas para alterar-se em um grupo funcional a partir de um grupo de nitro quando (1) Y1, Y2 e /ou Y3 são/é grupo(s) de nitro e, embora não exista nenhuma limitação particular para o método e para a substância resultante, um método de alterar-se em um derivado de amina por uma reação de redução pode ser exemplificado. Embora usualmente não exista nenhuma limitação particular para a condição de redução, condições preferidas são um método onde feno, zinco ou estanho é empregado sob condições acidicas, um método de hidrogenação onde paládio, ródio, rutênio, platina ou um complexo destes é empregado como um catalisador. Quando o derivado de amina produzido pela referida reação de redução é empregado, é possível também alterar-se cm um composto de amida, um composto de carbamato, um composto de sulfonamida , um composto de halogênio, um composto de amina substituída etc., facilmente. (2) Quando Y1, Y2 e/ou Y3 são/é grupo(s) de alcóxi, um exemplo para alterar-se em um grupo funcional de um grupo de alcóxi é um método de alterar-se em um derivado de álcool por meios de desproteção. 0 derivado de álcool que é preparado pelo referido método pode ser facilmente alterado em um composto de éster por uma condensação de desidratação com derivado de ácido carboxílico ou por uma reação com um cloreto dc ácido ou pode ser facilmente
101 alterado em um composto de éter por uma reação Mitsunobu ou por uma reação de condensação com um composto de halogênio. (3) Quando Y1, Y2 e /ou Y3 são/é grupo(s) de aldeído, várias reações são conhecidas para alterar-se em um grupo funcional.a partir de um grupo de aldeído e, embora não exista nenhuma limitação particular para o método portanto e a substância resultante pela alteração, um exemplo é um método de alterar-se em um derivado ácido carboxílico por uma reação de oxidação. O derivado de ácido carboxílico preparado pelo referido método pode ser facilmente alterado também em um composto de éster, um composto de cetona, etc.
Em adição, partindo do referido derivado de aldeído, é possível facilmente fabricar um derivado de álcool por uma reação de redução, um derivado de amina por uma reação de aminação redutiva, um composto de álcool secundário por uma reação de adição com um reagente de metal orgânico e vários derivados de alquila por uma reação Wittig. (4) Quando Y1,
Y2 e /ou Y3 são/é átomo(s) de halogênio, um exemplo para alterar-se em um grupo funcional a partir de um átomo de halogênio como um substituinte é um método de altera-se em um derivado de nitrilo por uma reação de substituição. Além dos acima, é também possível facilmente alterar-se em vários tipos de compostos por meio, por exemplo, de um composto organolítio, um composto de organomagnésio, um composto de organoestanho ou um derivado de ácido organoborôn.ico etc.
102
Os métodos acima mencionados é o método para a fabricação do composto (I) da presente invenção. O composto de partida nos métodos acima mencionados podem formar um sal ou um hidrato e não existe nenhuma limitação particular para tal sal e hidrato até onde eles não inibem a reação.
Quando o composto (I) da presente invenção é obtido em uma substância livre, ele pode ser alterado para um estado de um sal por métodos convencionais. Além disso, vários isômeros (por exemplo, um isômero geométrico, um enantiômero com base em um carbono assimétrico, um rotâmero, um estereoisômero, um tautômero, e outros) que são obtidos para o composto (I) relacionado com a presente invenção são purificados por procedimentos de separação usual, por exemplo, tal como re-cristalização, um método de sal de diastereômero, um método de enzimólise, várias cromatografias (por exemplo, cromatografia de camada fina, cromatografia de coluna, cromatografia de gás, e similar), e podem ser separadas.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo composições farmaceuticamente úteis no tratamento de distúrbios de desmielinação que compreendem um inibidor da presente invenção. O inibidor será usualmente provido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Ela pode ser usada em qualquer forma adequada, contanto que ela possa atuar em inibir a interação do glutamato com o complexo receptor de AMPA. Por exemplo, sais, ésteres,
103 hidratos, etc., farmaceuticamente aceitáveis podem ser frequentemente usados.
Uma composição farmacêutica dentro do escopo da presente invenção pode ser adaptada para administração por meio de qualquer rota apropriada, por ex., pela rota oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Uma tal composição pode ser preparada através de qualquer método conhecido na arte da t · farmácia, por ex., mediante mistura de um ou mais ingredientes ativos com um veículo adequado.
Preferivelmente, ela será fornecida em forma de dosagem unitária. Ela será normalmente provida em um recipiente vedado, estéril, por ex., uma ampola, um pequeno frasco, um frasco, uma embalagem blister, etc. Diferentes sistemas de transferência da droga podem ser usados apra administrar as composições farmacêuticas da presente invenção, dependendo da dose de administração desejada. Tais sistemas incluem tabletes, pó diluído, grânulos finos, grânulos, tabletes revestidos, cápsulas, xarope, pastilha, preparação de inalação, supositórios, injeções, ungüento, ungüentos de olhos, gotas de olhos, preparações nasais, gotas de ouvido, cataplasma ou loções por meios métodos convencionais. Na fabricação das preparações farmacêuticas, é possível usar cargas comumente empregadas, aglutinante, agentes de
104 desintegração, lubrificantes, agentes de coloração, corretor e, se necessário, estabilizadores, emulsificadores,. promotores de absorção, tensoativo, agentes de ajustamento de pH, anti-sépticos, antioxidantes, etc. e, após compor com os ingredientes comumente empregados como materiais para as preparações farmacêuticas, é preparado em preparações farmacêuticas por um método comum. Exemplos dos componentes portanto são 1) óleo de planta e animal tal como óleo de soja, sebo de carne de vaca ou glicerídeo sintético; 2) hidrocarboneto í;
tal como parafina líquida, esqualano ou parafina sólida; 3) óleo de éster tal como miristato de octildodecila ou miristato de isopropila; 4) álcool mais elevado tal como álcool de cetoestearila ou álcool de beenila; 5) resina de silicone; 6) óleo de silicone; 7) tensoativo tal como éster de ácido graxo de polioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitan, éster de ácido graxo de glicerol, éster de ácido graxo de sorbitan de polioxietileno, óleo de ricino hidrogenado de polioxietileno ou copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; 8) substância molecular elevada solúvel em água tal como hidroxietil celulose, ácido poliacrílico, polímero de carbovinila, polietileno glicol, polivinilpirrolidona ou metilcelulose; 9) álcool inferior tal como etanol ou isopropanol; 10) álcool poliídrico tal como glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol ou sorbitol; 11) sacarídeo tal como glicose ou
105 sacarose; 12) pó de inorgânico tal como anidrido de ácido silícico, silicato de magnésio de alumínio ou silicato de alumínio; 13) água pura e e outros. Exemplos aplicáveis de (1) uma carga são lactose, amido de milho, açúcar puro, glicose, manitol, sorbitol, celulose cristalina, dióxido de silício etc.; aqueles de (2) um aglutinante são álcool de polivinila, éter de polivinila, metil celulose, etil celulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, polipropileno glicol-copolímero de bloco de polioxietileno, meglumina, citrato de cálcio, dextrina, pectina etc.; aqueles de (3) um agente de desintegração são amido, agar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectinacarboximetil celulose de cálcio etc.; aqueles de (4) um lubrificante são estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, óleo de planta hidrogenado etc.; aqueles de (5) um agente de coloração são aqueles que são permitidos adicionar em farmacêuticos; aqueles de (6) um corretor são pó de cacau, mentol, pó aromático, óleo de hortelã-pimenta, pó de canela e bomeal; e aqueles de (7) um antioxidante são aqueles que são permitidos ser adicionados aos farmacêuticos, tal como ácido ascórbico, c-a-tocoferol e outros, são respectivamente empregados.
(1) Na fabricação de preparações para uso oral, o
106 composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável é misturado com uma carga e, se necessário, também com um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante, um agente de coloração, um corretor, etc., e a mistura é preparada em pó diluído, partículas finas, grânulos, tabletes, tabletes revestidos, cápsulas, etc., por um método comum. (2) No caso de tabletes e tabletes revestidos, não existe nenhum problema evidente que tais tabletes e grânulos sejam revestidos com açúcar, revestidos com gelatina, ou apropriadamente revestido sobre a necessidade. (3j No caso da fabricação das preparações líquidas tal como xarope, preparações de injeção e gotas para olhos, um agente de ajustamento de pH, um solubilizador, um agente isotonizante, etc. e, se necessário, um auxiliar de solubilização, um estabilizador, tampão, agente de suspensão, antioxidante etc. são adicionados, e em seguida preparados em preparações farmacêuticas por um método comum. Eles podem ser preparados como um produto de secagem por congelamento, e uma injeção pode ser dosada na veia, subcutânea, e no músculo. Exemplos preferíveis em um agente de suspensão inclui metil celulose, polissorbato 80, hidroxietil celulose, goma arábica, pó de tragacanto, carboximetil celulose sádica, monolaurato de sorbitan de polioxietileno, e outros; exemplos preferíveis em um auxiliar de resolução inclui óleo de rícino endurecido por polioxietileno,
107 polissorbato 80, amida de ácido nicotínico, monolaurato de sorbitan de polioxietileno, e outros; exemplos preferíveis em um estabilizador inclui sulfito de sódio, sulfito de meta sódio, éter, e outros; exemplos preferíveis em um preservativo inclui p-oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de etila, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol e outros. Além disso, (4) no caso de uso externo, não existe nenhuma limitação particular para um método de fabricar uma preparação farmacêutica, porém um método comum é empregado para a fabricação. Desse modo, com referência a um material de base empregádo, vários materiais que são comumente empregados para farmacêuticos, quasidrogas, cosméticos, etc. podem ser empregados. Exemplos específicos do material de base empregado são óleo de animal/planta, óleo mineral, óleo de éster, ceras, álcoois elevados, ácidos graxos, óleo de silicone, tensoativo, fosfolipídeos, álcoois, álcoois poliídricos, substâncias moleculares elevadas solúveis em água, minerais de argila e água pura e, se necessário, é possível adicionar agente de ajustamento de pH, antioxidante, agente de quelação, anti-séptico, antifungal, agente de coloração, perfume etc. Se necessário, é ainda possível compor outros componentes tal como um componente tendo uma ação de indução de diferenciação, promotor de fluxo de sangue, bactericida, agente antiinflamatório, ativador de célula, vitaminas, aminoácidos agente solubilizante de ceratina e umidificador.
108
A dose do agente farmacêutico de acordo com a presente invenção varia dependendo do grau do sintoma, idade, sexo, peso corporal, forma de dosagem, tipo de sal, sensibilidade aos farmacêuticos, tipo específico da doença, etc. e, no caso de adultos, a dose diária é geralmente cerca de 30 μς a 10 g, preferivelmente, 100 μς a 5 g ou, mais preferivelmente, 100.μς a 100 mg no caso de administração oral ao mesmo tempo que, no caso de administração por injeção, é geralmente cerca de 30 μς a 1 g, preferivelmente 100 μς a 500 mg ou, mais preferivelmente, 100 μς a 30 mg. Isto é administrado uma vez diariamente ou de forma dividida para várias vezes ao dia.
Exemplos
Os Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos in vivo a seguir são exemplares, e nao pretendidos a limitar a presente invenção. Aqueles com experiência na técnica podem produzir diversas variações de Exemplos de Referência,
Exemplos e Exemplos in vivo assim como reivindicações da invenção para utilizar completamente a invenção. Essas variações serão incluídas em reivindicações da invenção.
Exemplo de referência 1
5-bromo-3-iodo-1,2-diidropiridin-2-ona
109
2-amino-5-bromopiridina (CAS No. 1072-97-5) (300 g) foi dissolvida em um solvente misturado consistindo de 1000 ml de ácido acético e 200 ml de água, 30 ml de ácido sulfúrico concentrado foram gradualmente gotejados nele sob agitação.
Em seguida, 79,1 g de hidrato de ácido periódico e 176 g de iodo foram adicionados também, seguido por agitação em 80 °C por 4 horas. À mistura de reação foram adicionados hidrato de ácido periódico (40 g) e iodo (22g), seguido por outra agitação em 80 °C por 2 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada sobre gelo (3000 ml) e neutralizada a pH 7,0 com 5 N de hidróxido de sódio aquoso. Os cristais resultantes foram colhidos por filtração, dissolvidos em um solvente misturado de acetato de etila/éter de dietila, sucessivamente lavados com tiosulfato de sódio aquoso, .
água, 1 N de hidróxido de sódio aquoso e salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado, para fornecer 392 g de 2-amino-5bromo-3-iodopiridina (Produção: 76%). 2-amino-5-bromo-3iodopiridina (100 g) foi gradualmente adicionada a 300 ml de ácido sulfúrico concentrado sob resfriamento em gelo.
Depois a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, foi resfriada em gelo novamente. 35 g
110 de nitrito de sódio foram gradualmente adicionados também, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 dias e noites. Ά solução de reação foi derramada sobre gelo (3000 ml) e neutralizada a pH 4,0 com hidróxido de sódio. Os cristais resultantes foram colhidos por filtração, lavados com água e secados com ar quente em 60 °C por um dia e noite, para produzir 102 g (quantitativo) do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,60 (d, 1H) , 8,14 (d,
1H).
Exemplo de referência 2
5-bromo-l-fenil-3-iodo-l,2-diidropiridin-2-ona
Br
5-bromo-3-iodo-l,2-diidropiridin-2-ona (10,0 g) obtida no
Exemplo de referência 1, 10,0 g de ácido fenilborônico e
8,1' g de acetato de cobre foram suspensos em 500 ml de diclorometano. 15 ml de trietilamina foram adicionados também-, seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 dias e noites. À solução de reação foram adicionados 200 ml de água e 50 ml de amônia aquosa, seguido por agitação vigorosa. Em seguida as matérias insolúveis foram filtradas por meio de Celita, o filtrado foi extraído com diclorometano, o extrato foi secado sobre sulfato de
111 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano, para fornecer
6,54 g (rendimento: 52%) do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,34-7,38 (m, 2H), 7,445 7,52 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
Exemplo de referência 3
5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
5-bromo-l-fenil-3-iodo-l,2-diidropiridin-2-ona (11,69 g) obtida no Exemplo de referência 2, 8,0 g de 2—(2— cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato e 16,0 g de carbonato de césio foram suspensos em 150 ml de dimetilformamida. 3,0 g de tetrakisfenilfosfino paládio foram adicionados também, seguido por agitação em 80 °C em atmosfera de nitrogênio por 2 horas. Ά solução de reação foi derramada em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de hexano/acetato de etila), seguido por recristalização de acetato de etilal hexano, para fornecer 5,67 g (rendimento: 52%) do composto
112 título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,42-7,54 (m, 6H) , 7,617,65 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H).
Exemplo de referência 4
-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
2,5-diboromopiridina [CAS No. 624-28-2] (400 g) foi adicionada a 3500 ml de uma solução metanólica a 28% de metóxido de sódio, a mistura foi agitada em 60 °C por 3 horas e deixada resfriar, a solução de reação foi derramada em 3 litros de água, a mistura foi extraída com 9000 ml de éter de dietila, o extrato foi lavado com uma solução de salina saturada por três vezes e secada sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado em vácuo, O resíduo foi dissolvido em 2 litros de dimetilformamida, 900 g de tri-N-butil-(2-piridil) estanho [CAS No. 59020-10-9] e g de tetrakistrifenilfosfino paládio e a mistura foi agitada em 120 °C em uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A solução de reação foi permitida resfriar e derramada em 3 litros de água, a mistura foi extraída com litros de éter de dietila, o extrato foi sucessivamente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e uma solução de salina saturada e o solvente foi evaporado em vácuo. Uma solução aquosa a 48% (800 ml) de brometo de
113 hidrogênio foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada em 110 °C por 3 horas. Após permitir resfriar, a solução de reação foi lavada com 3 litros de éter de dietila, derramada em 2 litros de gelo, ajustada a pH 11,0 com uma solução de hidróxido de sódio 5 N e lavada com 3 litros de éter de dietila novamente. A camada aquosa foi ajustada a pH 7,0 e extraída com diclorometano. Os cristais crus preparados evaporando-se o solvente em vácuo foram lavados com um solvente misturado consistindo de éter de dietila e hexano para produzir 201,5 g (produção: 69%) do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,72 (d, 1H) , 7,20 (ddd,
1H), 7,50-7,54 (m, 1H) , 7,73 (dt, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H) ,
8,19 (dd, 1H), 8, 60-8,64 (m, 1H) .
Exemplo de referência 5
3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona (201,5 g) obtida no
Exemplo de referência 4 foi dissolvida em 1300 ml de dimetilformamida, 208,3 g de N-bromosucimida foram adicionados também e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em litros de água gelada e o precipitado foi filtrado e
114 secado com ar quente em 50 °C por dois dias e noites para produzir 230 g (produção·: 79%) do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,2 1-7,26 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,21(d, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H),
8,67 (d, 1H).
Exemplo de referência 6
3-bromo-5-(2-piridii)-1-(3 -piridil)-1,2-diidropiridin-2ona
Diclorometano (300 ml) foi agitado em 18,75 g de 3-bromo-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona obtida no Exemplo de referência 5 e 18,36 de ácido 3-piridinaborôníco, em seguida 3,47 g de cloreto de di-p-hidroxo-bis[(N,N,Ν',Ν'tetrametiletilenodiamina)cobre(II)] foram adicionados e a mistura foi agitada em uma atmosfera de oxigênio por 4 dias e noites. A solução de reação foi purificada por uma pequena coluna de sílica gel NH (eluído por acetato de etila), o solvente foi evaporado em vácuo e os cristais crus resultantes foram lavados com éter de dietila para 20 produzir 24,26 g (produção: 99%) do composto título. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; a (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,47-7,51 (m,
1H) , 7,52-7,56 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H) ,
8,19 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,71-8,75
115 (m, 2H).
Exemplo de referência 7
1- (2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
25 ml de uma solução de dimetilformamida contendo 4,00 g de
2(1H)-piridona e 8,00 g de 2-bromopiridina foram incorporados com 3,80 g de carbonato de potássio e 0,51 g de iodeto cuproso, seguido por agitação em 120 °C por 2 l · horas. Depois á mistura foi retomada para a temperatura ambiente, água foi adicionada também. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1:1), para fornecer 1,58 g do composto título como uma cera amarela pálida.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,31 (dt, 1H) , 6,67 (d,
1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H),
7,96 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H).
Exemplo de referência 8
1- (2-piridil)-5-bromo-i,2-diidropiridin-2-ona
116
Sob resfriamento em gelo, 15 ml de uma solução de dimetilformamida contendo 1,50 g de 1-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona foi incorporada com 1,60 g de imida de ácido N-bromosucínico. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1:3), para fornecer 1,13 g do composto título como um pó marrom pálido.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,5 7 (d, 1H) , 7,34 (ddd,
1H), 7,42 (dd, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (d,
15' 1H) , 8,57 (dd, 1H) .
Exemplo de referência 9
1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
2,5 ml de uma solução de dimetilformamida contendo 0,10 g de 1-(2-piridil)-5-bromo-l,2-diidropiridin-2-ona e 0,30 g de piridina de stannyl de 2-tributila foram incorporados com 0,05 g de diclorobistrifenilfosfino paládio, seguido
117 por agitação em 130 °C por 2 horas. A mistura foi retornada a temperatura ambiente, seguido por diluição com água e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila), para fornecer 0,076 g do composto título como um pó amarelo claro.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 6,77 (d, 1H) , 7,22 (dd,
1H), 7,36 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (dt, 1H), 7,87 (dt,
1H), 7,97 (d, ÍH), 8,12 (dd, 1H), 8,60-8,65 (m, 2H), 8,67 (d, 1H) .
Exemplo de referência 10
-(2-piridil)-5-(2-piridil)-3-bromo-l,2-diidropiridin-2ona
ml de uma solução de dimetilformamida contendo 0,07 g de
1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram incorporados com 0,07 g de imida de ácido N-bromosucínico, sob agitação e resfriamento em gelo. Após a agitação, a mistura em temperatura ambiente por 2 horas, foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então secada sobre
118 sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/hexano = 3:1), para fornecer 0,05 g do composto título como um pó marrom claro.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,33 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (dt, 1H),
8,59-8,62 (m, 1H) , 8,65-8,80 (m, 1H) , 8,72 (d, 1H), 8,81 (d, 1H) .
Exemplo de referência 11
3,5-dibromo-2-metoxipiridina
ml de uma solução de metóxido de sódio a 28% foram incorporados com 30,0 g de 2, 3, 5-tribromopiridina sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em 50 °C por 2 horas. A solução de reação foi diluída com água e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/hexano =
1:20), para fornecer 18,5 g do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDCX); δ (ppm) 3.-99 (s, 3H) , 7,93 (d,
1H), 8,14 (d, 1H).
119
Exemplo de referência 12
3-(2-piridil)-5-bromo-2-metoxipiridina
100 ml de uma solução de dimetilformamida contendo 6,3 g de
3,5-dibromo-2-metoxipiridina e 8,1 g de 2-tributil stannyl piridina de foram incorporados com 1,0 g de tetrakisfenilfosfino paládio, seguido por agitação em 120 °C por 2 horas ;em atmosfera de nitrogênio. Depois a mistura foi retornada a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (acetato de etila/hexano = 1:3), para fornecer 2,8 g do composto título como um pó amarelo pálido.
Y-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,02 (s, 3H) , 7,31 (dd,
1H), 7,80 (dt, 1H), 8,02 (ddd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d,
1H), 8,71-8,74 (m, 1H).
Exemplo de referência 13
3-(2 —plridil)-5-feni 1 - 2-(1H)-pjri dona
120
Uma mistura de 1,0 g de 3-(2-piridil)-5-bromo-2metoxipiridina, 0,9 g de ácido fenilborônico, 0,3 g de diciorobistrifeniifosfino paládio e 2 ml de trietilamina foram agitados em 120 °C por 1 hora e meia em 30 ml de xileno em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi retomada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi incorporado com ácido hidrobrômico a 47% e aquecido em 70 °C por 1 hora. A solução de reação foi resfriada com gelo, diluída com água, e neutralizada com carbonato de potássio. Os precipitados resultantes foram colhidos por filtração, lavados com água e éter., e em seguida secados com ar, para fornecer 0,5 g do composto título como um pó amarelo pálido.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,30-7,37 (m, 2H) , 7,43 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H) , 7,82-7,90 (m, 1H), 7,87 (d, 1H),
8,64-8,69 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 12,30 (brs, 1H).
Exemplo de referência 14
1-fenil-3-nitro-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
121
νο2 (14a) 3-nitro-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona g de 2-hidroxi-3-nitropiridina, 7,14 g de ácido fenilborônico, 2,6 g de acetato de cobre (II), 9,9 ml de trietilamina e 5,8 ml de piridina foram adicionados a 100 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitação durante a noite. A mistura de reação foi derramada na amônia aquosa, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada, e concentrada. O resíduo foi suspenso no éter, e colhido por filtração, para produzir
4,71 g do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,39 (dd, 1H) , 7,36-7,40 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,73 (dd, 1H) , 8,38 (dd, 1H) .
(14b) 5-bromo-3-nitro-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
10 ml de uma solução de dimetilformamida contendo 1 g de
3-nitro-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona foram incorporados com 988 mg de N-bromosucinimida, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Além disso, foi agitada em 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada, e os precipitados resultantes foram colhidos por filtração, para fornecer 1,27 g do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,36-7,39 (m, 2H) , 7,50122
7,57 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
(14c) 3-nitro-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
1,27 g de 5-bromo-3-nitro-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona,
2,38 g de 2-tri-n-butila stannyl piridina e.248 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados a 20 ml de xileno, seguido' por agitação em 120 °C durante a noite em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de sílica gel (sistema de acetato de etila/hexano), para produzir 638 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,28 (ddd, 1H) ,
7,45-7,63 (m, 6Ή) , 7,80 (dt, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,63 (d,
1H), 9,03 (d, 1H).
Exemplo de referência 15
3-amino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
100 mg de paládio-carbono a 10% foram adicionados a 20 ml de uma solução de etanol contendo 546 mg de 3-nitro-lfenil-5-(piridin-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona, seguido por agitação durante a noite em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de sílica gel e concentrada, para fornecer 411 mg do composto título. 1HNMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,36-4,42 (m, 1H), 7,18 (dd,
1H), 7,28 (d, 1H), 7,44-7,54 (m, 6H) , 7,61 (d, 1H), 7,70
123 (dt, ΙΗ), 8,57-8,60 (m, 1H).
Exemplo de referência 16
3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
g de 5-bromo-6-hidroxinicotinato de metila sintetizadas por um conhecido método de ácido 6-hidroxinicotínico, e 6,3 g de ácido fenilborônico foram dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano. A mistura foram adicionados 939 mg de 10 acetato de cobre e 1 ml de piridina, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 noites. Amônia aquosa foi adicionada à solução de reação, e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em s.eguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido como um sólido foi lavado com éter de dietila, para fornecer 7,35 g de 3bromo-5-(metoxicarbonil) -1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona como cristais brancos. 5 g do produto foram dissolvidas em
100 ml de dimetilformamida, seguido por adição de 4,6 g de
2-(2-cianofenil)-i,3, 2-dioxaborinato, 7,9 g de carbonato de césio e 375 mg de tetrakisfenilfosfino paládio, e agitação em 140 °C por 1 hora em atmosfera de nitrogênio. Após
124 resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água, e extraída com acetato de etila. Em seguida, o extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidros.
Então, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano/acetato de etila), para fornecer 3,23 g do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,89 (s, 3H) , 7,42-7,55 (m, 6H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H),
8,35 (d, 1H). .
Exemplo de referência 17
3-(2-clorofenil)-5-hidroximetil-l-fenil-1,2-diidropiridin2-ona
mg de 3-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona sintetizados pelo método do Exemplo de referência 3 de 3-bromo-5-metoxicarbonil-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona e ácido 2-cloroborônico, foram dissolvidos em 20 ml de tolueno. Após o resfriamento a -78 °C, 0,1 ml de hidreto de alumínio de diisobutila (solução de tetrahidrofurano 1,5 M) foram adicionados em gotas naquele. Durante o aquecimento de -78 °C até a temperatura
125 ambiente, a mistura foi agitada durante a noite. Em seguida, ácido clorídrico 1 N foi adicionado também, seguido por agitação. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, e então extraída com acetato de etila. Em seguida, o extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano/acetato de etila), para produzir 12 mg do composto título.
1H-NMR (400MHz/CDC13) ; δ (ppm) 4,48 (s, 2H) , 7,25-7,29 (m, 3H), 7,37-7,51 (m, 8H).
ESI-Mass; 312 [M++H]
Exemplo de referência 18
3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona y O CO2Me
4,5 g de 5-bromo-2-hidroxinicotinato de metila sintetizados por um conhecido método de ácido 2-hidroxinicotínico, e 4,7 g de ácido fenilborônico foram dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano. A mistura foram adicionados 705 mg de acetato de cobre e lml de piridina, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 noites em um fluxo de ar. Amônia
126 aquosa foi adicionada à solução.de reação, e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido como um sólido foi lavado com éter de dietila, para obter 3,59 g de 5bromo-3-metoxicarbonil-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona como cristais brancos. 3,2 g do produto foram dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida, para os quais 7,7 g de tri-N-butil(2-piridil) estanho [CAS No. 59020-10-9] e 240 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados, seguido por agitação em 110 °C por 3 horas em atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi derramada em água, e extraída com acetato de etila. Em seguida, o extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então filtrado através de sílica gel NH e sílica gel. Então, o filtrado foi evaporado, e os precipitados resultantes foram lavados com éter e hexano, e secados, para fornecer 1,59 g do composto titulo.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,95 (s, 3H), 7,22 (ddd,
1H), 7,42-7,54 (m, 5H), 7,62 (dt, 1H), 7,76 (td, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H), 8,85 (d, 1H).
Exemplo de referência 19
3- (2-cianofenil)-5-nitro-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona
127
(19a) 5-nitro-l-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
5,93 g do composto título foram obtidos de acordo com o método empregado pelo Exemplo de referência (14a), de 5 g de 2-hidroxi-5-nitropiridina. · 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,67 (d, 1H) , 7,39-7,43 (m, 2H) , 7,53-7^ 59 (m, 3H) , 8,18 (dd, 1H) , 8,68 (dd, 1H) .
(19b) 3-bromo-5-nitro-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona
4,72 g do composto título foram obtidas de acordo com o método empregado pelo Exemplo de referência (14b), de 5,93 g de 5-nitro-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
rH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,547,58 (m, 3H) , 8,59-8,6 1 (m, 1H) , 8, 66-8, 68 (m, 1H) .
(19c) 5-nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2 ona
758 mg do composto titulo foram obtidos de acordo com o método empregado pelo Exemplo de referência 3, de 3 g de 3 bromo-5-nitro-l-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7, 47-7,63. (m, 7H) , 7,68 20 (dt, 1H), 7,80 (ddd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).
Exemplo de referência 20
5-Amino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
128
414 mg do composto título foram obtidos de acordo com o método empregado para o Exemplo de referência 15, de 708 mg de 5-nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-25 ona.
^NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 6,99 (d, 1H) , 7,39-7,49 (m,
7H), 7,60 (dt, ,,1H), 7,73 (d, 1H) . 7,75 (d, 1H) .
Exemplo 1
3-(2-cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-l,210 diidropiridin-2-ona
5-Bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona (100 mg), 60 mg de ácido 2-nitrofenilborônico e .130 mg de carbonato de césio foram suspensos em 10 ml de dimetilformamida, em seguida 20 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados e a mistura foi agitada a 120 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. Após permitir resfriar, a solução de reação foi derramada em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de hexano-acetato de etila) para
129 produzir 35 mg do composto título.
^NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 7,40-7,80 (m, 14H) , 7,97 (dd, 1H) .
Exemplo 2
5-(2-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
3-(2-cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona (32 mg) foi dissolvida em 15 ml de acetato de etila, 5 mg de 10% paládio-carbono (substância contendo água) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio durante minutos, 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado cm vácuo para produzir 20 mg do composto título.
1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 3,95 (bs, 211), 6,76 (dd,
1H), 6,80 (dt, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,17 (dt, 1H), 7,41-7,55 (m, 6H), 7,59 (d, 111), 7,62 (dt, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H) ,
7,88 (d, 1H).
Exemplo 3
3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil) -1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona
5-(2-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona (16 mg) foi dissolvida em 10 ml de dimetilformamida, em seguida 0,05 ml de trietilamina e 3 gotas de cloreto de metanosulfonila foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma
130 hora. O acetato de etila foi adicionado à solução de reação, a mistura foi lavada com água e uma solução de salina saturada, o solvnte foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por' uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de hexano-acetato de etila) para produzir 5 mg do composto título.
1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 2,19 (s, 3H) , 6,88 - 6,95 (m, 1H), 7,08 - 7,15 (m, 1H), 7,38 - 7,55 (m, 8H), 7,61 (dt, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 3H), 7,91 (d, 1H) , 7,92 - 7,97 (m, 1H) . '
Exemplo 4
3-· (2-Cloro-3-piridil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona. '
3-Iodo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona (200 mg) sintetizada pelo mesmo método como mencionado no
Exemplo de referência 6, 130 mg de ácido borônico de 2cloro-3-piridila e 250 mg de carbonato de césio foram suspensos em 10 ml de dimetilformamida, 40 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Após deixar resfriar, a solução de reação foi derramada em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato íoi secado em sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatofrafia de coluna de sílica gel
131 (sistema de hexano-acetato de etila) para produzir 143 mg do composto título.
Ynmr (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,31
(dd, 1H) , 7,44 - 7,59 (m, 6H) , 7,75 (dt, 1H), 7,91 (dd,
5 1H) , 8,25 (d, 1H) 8,33 (d , 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,59 - 9, 62
(m, 1H) .
Exemplo 5
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2-metoxipiridina
Tetrakistrifenilfosfino paládio (0,15 g) foi adicionada a uma solução mista de 0,50 g de 5-(2-piridil)-3-bromo-2metoxipiridifla, 0,42 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2dioxaborinato, 0,82 g de carbonato de césio e 20 ml de . dimetilformamida e a mistura foi agitada em 140 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o acetato de etila foi adicionado também, a mistura foi lavada com água e a solução de salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio, O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:3) para produzir 0,36 do composto título como pó amarelo claro.
132 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 4,03 (3H, s) , 7,24 - 7,28
(1H, m) , 7,46 - 7,51 (1H, ddd), 7,57 (1H, dd) , 7,65 -7,69
(1H, ddd) , 7,72 - 7,82 (3H, m), 8,31 (1H, d) , 8,66 - 8,69
(1H, m) , 8,83 (1H, d).
Exemplo 6 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2 - (1H)-piridona.
Clorotrimetilsilano (0,1 ml) foi adicionado a uma suspensão de 0,20 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2metoxipiridina e 0,12 g de iodeto de sódio em 10 ml de acetonitrilo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura seguido por extração com acetato de etila. Ά camada de acetato de etila foi lavada com água e uma solução de salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de.sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1) para produzir 0,11 g do composto titulo em pó amarelo claro.
1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ (ppm) 7,26 - 7,30 (1H, ddd), 7,55 -7,60 (1H, ddd), 7,66 (1H, dd), 7,74 - 7,79 (1H, ddd),
7,80 - 7,86 (1H, ddd), 7,89 - 7,94 (2H, m), 8,28 (1H, d),
8,37 (1H, d), 8,56 - 8,59 (1H, m).
Exemplo 7
-(2-Cianofenil)-5 -(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin133
2-ona
Uma suspensão de 0,11 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)2—(1 H)-piridona, 0,12 g de ácido borônico de fenila, 0,1 g de acetato de cobre e 0,3 ml de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta foram adicionados 5 ml de amônia aquosa concentrada, 10 ml de água e 40 ml de acetato de etila e a camada orgânica foi separada, lavada com água e uma solução de salina saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila hexano = 1:2) para produzir 0,06 g do composto título como pó amarelo claro.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 7,29 - 7,33 (ÍH, m) ,
7,48 - 7,63 ( 6H, m) , 7,71 - 7,75 (ÍH, dd) , 7,76 - 7, 88 (2H,
m) , 7,92 - 7, 95 (ÍH, m) , 8,01 (ÍH, d) , 8, 48 (ÍH, d) , 8, 54
(ÍH, d) , 8,58 - 8,61 (1H, m) .
Exemplo 8
3-(2-Cianofenil )-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
O composto título foi obtido da mesma maneira como no
Exemplo 7.
1H-NMR (400 MHz, CUC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,28 (m, ÍH) , 7,49 (dt, ÍH), 7,63 - 7,81 (m, 6H) , 7, 95 - 7,98 (m, ÍH), 8,31 8,37 (m, 3H), 8,45 (t, 1H), 8,60- 8,63 (m, ÍH).
134
Exemplo 9
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
Pó de ferro (180 mg) e 342 mg de cloreto de amônio foram adicionados a uma solução de 317 mg de 3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona em uma mistura de 10 ml de 2-propanol e 5 ml de água seguido por refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada, particionada em acetato de etila-água, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi pürificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de acetato de etila/hexano) para produzir 235 mg do composto título como um sólido amarelo claro.
VH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,84 (s, 2H) , 6,75 (dd,
1H) , 6, 82 -6,87 (m, 2H), 7,20 ( dd, 1H) , 7,26 - 7,30 (m,
1H) , 7,45 (td, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m,
3H) , 8,29 (s, 2H), 8,56 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 10
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilsulfonilaminofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona
Trietilamina (0,2 ml) foi adicionada a uma solução de 31 mg de 3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona em 2 ml de tetrahidrofurano, 0,1 ml de cloreto de ácido metanosulfônico foi gotejado nela com
135 resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A isto foram adicionados 2 ml de hidróxido de sódio 2 N, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e particionada em acetato de etila água, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de sílica gel (sistema de acetato de etilahexano) para produzir 38 mg do composto título como uma substância amorfa amarelo claro.
XNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 2,93 (s, 3H), 4,00 - 4,09
(m, 1H), 7,22 -7,31 (m, 3H), 7 , 36 (t, 1H), 7,43 (t, 1H),
7,46 (dd, 1H), 7,61 (dt, 1H), 7 , 65 (td, 1H), 7,73 - 7,78
(m, 3H), 8,27 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8, 59 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 11
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
Paraformaldeído (41 mg) e 119 mg de borohidreto de sódio de triacetóxi foram adicionados a uma solução de 50 mg de 3(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona em 3 ml de ácido acético seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma noite. A isto foi adicionado uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de
136 sílica gel (sistema acetato de etila/hexano) para produzir mg do composto título como um sólido amarelo claro.
XHNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 2,00 (s, 3H) , 7,11 - 7,14
(m, 1H) , 7,21 (ddd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7, 44 - 7, 4 9 (m, 2H) ,
'7,59 (d, 1H) , 7,66 (td, 1H), 7,70 - 7,77 (m, 4H) , 8,25 (d,
1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 12. ·
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
Paraformaldeído (41 mg) e 119 mg de borohidreto de sódio de triacetóxi foram adicionados a uma solução de 50 mg de 3(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona em 3 ml de ácido acético seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. A isto foram também adicionados 41 mg de paraf ormaldeído e 1.19 mg de borohidreto de sódio de triacetóxi, a mistura foi agitada durante uma noite, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionata também, a mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de acetato de etila/hexano) para produzir 38 mg do composto título comc- uma substância amorfa amarelo claro.
1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 2,99 (s, 6H) , 6,77 - 6,80 (m, 3H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,44 (t,
137
1Η), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,71 - 7,83 (m, 3H), 8,32 (s,
2H0, 8,58 - 8,60 (m, 1H).
Exemplo 13
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-diidropiridin-2-ona
Éter de metila de glicidila (0,01 ml) e 22 mg de periodato de magnésio foram adicionados a uma solução de 38 mg de 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona em 6 ml de acetonitrila seguido por agitação em temperatura ambiente. Após 2 horas, 0,01 ml de éter de metila de glicidila e 22 mg de periodato de magnésio foram também adicionados a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida agitada a 50 °C durante mais 1 hora. A mistura de reação foi particionada a acetato de etila-água, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada, o resíduo foi dissolvido em 6 ml de tetrahidrofurano, 32 mg de carbonildiimidazoi foram adicinados também e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Esta foi particionada em acetato de etila-água, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sistema de acetato de etila/hexano) para produzir 21 mg do composto título como um sólido amarelo claro.
YNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 3,64 (dd,
138
2Η), 3,97 (dd, 1H), 4,09 (t, 1H) , 4,77 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,29 (ddd, 1H) , 7,46 (td, 1H), 7,53 (t, 1H) ,
7,59 - 7,79 (m, 7H), 8,30 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58 8, 61 (m, 1H) .
Exemplo 14 . .
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona
O composto título foi obtido da mesma maneira como no
Exemplo 7.
1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 3,94 (s, 3H) , 7,23 (ddd,
1H), 7,47 (td, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 4H), 7,73 - 7,80 (m,
3H), 7,88 - 7,91 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59
- 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 15
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3- .
metilaminocarbonilfenil) -1,2-diidropiridin-2-ona
3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona (10 mg) foi adicionado a 6 ml de uma solução metanólica a 40% de metilamina seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo para produzir 10 mg do composto título como um sólido amarelo claro.
^NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 3,00 (d, 3H) , 6, 51 (brs,
1H) , 7,23 (ddd, 1H), 7,47 (td, 1H) , 7,58 - 7,68 (m , 4H) ,
7,73 -7,80 (m, 3H), 7,88 - 7, 91 (m, 2H), 8,31 (d, 1H) ,
139
8,32 (d, 1H) , 8,59 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 16
3-(2-Ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona (Rota 1) 3-(2-Cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona (281 mg) foi dissolvida em 20 ml de · dimetilformamida, 170 mg de cianeto de cobre foram adicionados e a mistura foi agitada a 130 °C durante 10 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, amônia aquosa e acetato de etila foram adiciondos, a camada orgânica foi particionada, lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro, o agente de secagem foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de hexano-acetato de etila) para produzir 120 mg do composto título como uma substância amorfa incolor.
(Rota 2)
3-Bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona (2,9
g) sintetizada pelo mesmo método como menciondo no Exemplo de referência 6 foi dissolvida em 200 ml de xileno, 5 ml de bis(tributil estanho) e 400 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados e a mistura foi agitada a 140 °C durante 2 horas. 3-Bromo-2-cianopiridina (3,2 g) e 100 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados também
140 e a mistura foi agitada a 140 °C durante 2 horas.
Tetrakistrifeniifosfino paládio (1,0 g) e 800 mg de iodeto de cobre foram divididos em quatro e adicionados a cada 1 hora, em seguida 2 g de 3-bromo-2-cianopiridina foram adicionados a isto e a mistura, foi agitada a 140 °C durante uma noite. A solução de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, água e acetato de etila foram também a isso, a camada orgânica foi particionada, lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro, o agente de secagem foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema de hexano-acetato de etila) para produzir 1,8 g do composto título como uma substância amorfa.
YNMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H ) , 7,47 - 5,57
(m, 6H), 7 , 63 (d, 1H), 7,68 (td, 1H) , 8,22 ( dd, 1H) , 8 ,37
(dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,59 - 8,61 (m, 1H), 8, 69 (dd, 1H)
ESI-Massa; 351 [M+ + H]
Exemplo 17
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metóxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona
O composto título foi obtido da mesma maneira como no
Exemplo 4.
YNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 3,84 (s, 3H) , 6,98 - 7,03 (m, 2H),7,19 (ddd, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,40 - 7,46
141 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m,2H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 8,12 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,57 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 18
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidróxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona ' .
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona (440 mg) foi dissolvido em 5 ml de ácido hidrobrômico a 48% e aquecido ao refluxo durante 1 hora. Em seguida a solução de reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, ela foi diluída com uma solução aquosas saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel
(sistema de hexano-acetato de etila) para produzir 292 mg
do composto título.
XHNMR (400 MHz, CDC13) : δ 6, 67 - 6,73 (m, 2H) , 7,12 - 7,18
(m, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H) , 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,47 -
7,53 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (ddd, 1H),
8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 - 8, 62 (m, 1H) .
Exemplo 19
3-(2-Clorofenil)-5- (2-piridii)-1-(4dimetilaminoetoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidróxifenil)-1,2142 diidropiridin-2-ona (82 mg) e 57 mg de cloreto de N,Ndimetilaminoetila foram dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, 55 mg de carbonato de potássio foram adicionados a isso a 60 °C e a mistura foi agitada durante uma noite. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de salina saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel de NH (sistema de hexano-acetato 'de etila) para produzir 27 mg do composto título.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 2,55 1 (s, 6H), 2,76 (t, 2H),
4,11 (t, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H) , 7,19 (ddd, 1H) , 7,26 -
7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 2H) , 7,45 - 7,51 (m , 2H) ,
7,55 (d, 1H), 7,72 (ddd, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H),
8,57 -8,61 (m, 1H).
Exemplo 20
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona
O composto título foi obtido da mesma maneira como no
Exemplo 7.
1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ (ρρχα) 7,24 (ddd, 1H) , 7,84 (ddd,
1H), 7,63 (d, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,75 7,82 (m, 3H), 7,84 - 7,88 (m, 1H) , 8,00 (ddd, 1H), 8,05 143
8,08 (m, ΙΗ), 8,32 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,59 - 8,62 (m,
1H), 10,08 (s, 1H).
Exemplo 21
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona .
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona (585 mg) foi dissolvido em 20 ml de .
metanol, 260 mg de borohidreto de sódio foram adicionados com resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução de salina saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel de NH (acetato de etila). Os cristais crus resultantes foram recristalizados de acetato de etila-éter de dietila para produzir 320 mg do composto título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 4,60 (d, 2H) , 5,37 (t,
1H), 7,29 -7,33 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H) , 8,01 (d, 1H), 8,48 9d, 11-1),
8,52 (d, 1H), 8,57 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 22
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona
144
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3-hidroxifenil)-1,2diiidropiridin-2-ona (53 mg) foi dissolvida em 2 ml de tetrahidrofurano, em seguida 60 μΐ de trietilamina e 20 μΐ de cloreto de metanosulfonila foram adicionados também com resfiamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Ά solução de reação foi diluída com uma s.olução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo, o- resíduo resultante foi dissolvido em í ml de sulfóxido de dimetila, 3 mg de cianeto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O agente de resfriamento foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo e os cristais crus resultantes foram recristalizados de acetato de etila- éter de dietilahexano para fornecer 12 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,85 (s, 2H) , 7,21 - 7,26 (m, 1H) , 7,41-7,81 (m, 10H), 8,29 - 8, 32 (m, 2H) , 8,59 8 , 62 (m, 1H) .
Os compostos seguintes foram preparados pela mesma maneira como no Exemplo 22 acima.
145
Exemplo 23
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) (m, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,37 7,65 (ddd, 1H), 7,72 - 7,81 (m,
1H), 8,59 - 8,62 (m, 1H).
2,04 (s, 3H), 4,47 - 4,52
7,53 (m, 5H) , 7,61 (d, 1H)
3H) , 8,28 (d, 1H) , 8,31 (d
Exemplo 24
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,91 (s, 3H) , 4,36 (d,
2H) , 5,00 - 5,06 (m, 1H) , 7,22 (ddd, 1H) , 7,43 - 7,49 (m,
3H) , 7,50 - 7,55 (m, 2H) , 7,61 (ddd, 1H) , 7,64 (ddd, 1H),
7,73 - 7,79 (m, 3H), 8,28 - 8, 31 (m, 2H) , 8,60 (ddd, 1H).
Exemplo 25
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona
A 56 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3- .
hidroximetilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram adicionados 1 ml de anidrido acético e 1 ml de piridina e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite.
A solução de reação foi concentrada em vácuo e purificada por uma cromatografia de sílica gel NH (sistema hexanoacetato de etila) para fornecer 30 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,13 (s, 3H) , 5,18 (s,
146
2Η), 7,23 (ddd, 1H) , 7,44 - 7,56 (m, 5H), 7,60 - 7,67 (m,
2H), 7,73-7,8 1 (m, 3H), 8,30-8,33 (m, 2H), 8,59 - 8,62 (m,
1H) .
Exemplo 26
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
O composto título foi obtido da mesma maneira como no
Exemplo 7.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,53 (s, 3H) , 7,2 1-7,24 (m, 1H), 7,36-8,79 (m, 10H), 8,28-8,32 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 1H) .
Exemplo 27
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona
Um ácido m-cloroperbenzóico a 70% (500 mg) foi adicionado pouco a pouco durante duas horas à solução de 50 mg de -3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil) 1,2-diidropiridin-2-ona em 4 ml de cloreto de metileno seguido por agitação com resfriamento com gelo. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada também, a mistura foi particionada a acetato de etila-água·, a camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema acetato de etila/hexano) para fornecer 5 mg do composto título como um sólido amarelo.
147 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,11 (s, 3H) , 7,24-7,28 (m, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,6 1-7,82 (m, 7H), 8,20 (d, 2H),
8,30-8,33 (m, 2H), 8,60-8,63 (m, 1H).
Exemplo 28
3-(2-Cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona
O composto título foi preparado de acordo com o Exemplo
1.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,29 (d, 1H) , 7,42-7,57 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H) , 7,71 (d, 1H), 7,77-7,82 (m, 3H),
7,85 (d, 1H), 10,10 (s, 1H) .
Exemplo 29
3-(2-Cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona .
Uma solução de 20 mg de 3-(2-cianofenil)5-(2formiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, 0,1 ml de uma' solução a 2 M de dietilamina em tetrahidrofurano e
0,1 ml de ácido acético em 2 ml de tetrahidrofurano foram agitados em temperatura ambiente por 15 minutos, 20 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 3 horas. Uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio foi adicionada também, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi concentrado em
148 vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel NH para fornecer 15 mg do composto título como pó branco.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,38 (t, 6H) , 2,99 - 3,20 (m, 4H), 4,57 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,40 - 7,58 (m, 8H),
7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
Exemplo 30 '
3-(2-Cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il) -1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona
Triacetoxiboroidreto de sódio (10 mg) foi adicionado àsolução de 10 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3il)-l -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona em 2 ml de tetrahidrofurano e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio foi adicionada também, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel NH para fornecer 8 mg do composto título como pó branco.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,86 (s, 2H) , 7,11 (d,
1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 6H), 7,60 - 7,65 (m,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,761H), 7,91 (d, 1H).
MS (ESI) : 385 (MH+)
7,79 (m, 1H), 7,81 - 7,84 (m,
149
Exemplo 31
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-benzil-l,2-diidropiridin2- ona
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2 (1 H)-piridona (46 mg), 36 mg de álcool de benzila e 88 mg de trifenilfosfina foram dissolvidas em 2 ml de tetrahidrofurano, 147 mg de uma solução a 40% de dicarboxilato de dietilazo em tolueno foram adicionados com resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo e purificado por uma cromatografia de sílica gel (sistema hexano-acetato de etila) para fornecer 12 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC1 3); δ (ppm) 5,33 (s, 2H) , 7,18 (ddd,
1H) , 7, 31 - 7,40 (m, 3H) , 7,42 - 7,48 (m, 3H) , 7,53 (dd,
1H) , 7, 64 (ddd, 1H) , 7,68 -7,79 (m, 3H), 8,18 (d, 1H),
8,30 (d , 1H), 8, 5 6 - 8,60 (m, 1H) .
Exemplo 32
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
3-Bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona (5,39 g) foi adicionada em 200 ml de dimetilformamida, em seguida 6,42 g de carbonato de césio, 3,69 g de 2—(2'— cianofenil;-1,3,2-dioxaborian e 949 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionado também e a mistura foi agitada em 120 °C por 1 hora. A solução de
150 reação foi .resfriada em temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados também, a camada orgânica foi particionada, lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro, o agente de secagem foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (sistema hexano-acetato de etila) para fornecer 4,8 g do composto título como uma substância amorfa incolor.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,46 10 - 7,52 (m, 2H), 7,62 (dt, 1H) , 7,66 (td, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 3H) , 7,97 (ddd, 1H) , 8,32 (s, 2H), 8,61 (ddd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,80 - 8,81 (m, 1H).
ESI-Mass; 351 [M+ + H] .
Os seguintes compostos foram sintetizados pela mesma método como mencionado no Exemplo 1.
Exemplo 33
3-(2-Piridil)-5-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,35 - 7,40 (1H, m) ,
7,49 - 7,64 (5H, m), 7,77 - 7,81 (2H, m), 7,86 (1H, dt),
7,96 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,66-8,71 (2H,
m) .
Exemplo 34
3-(2-Cianofenil)-5-(3-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-225 ona |
I {
I
151 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,38 (dd, 1H) , 7,45 - 7,58 (m, 6H) , 7,65 (ddd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 3H),
7,94 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
Exemplo 35
3-(2-Cianofenil)-5-(4-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,44 (dd, 2H),'7,46 - 7,58 (m, 6H), 7,66 (ddd, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,66 (dd, 2H).
Exemplo 3 6 ,·;
3-(2-Cianofenil)-5 -(2-cianofenil)- 1 -fenil- 1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; a (ppm) 7,26 - 7,59 (m, 7H) , 7,627,72 (m, 3H), 7,76 - 7,80 (m, 2H) , 7,82 - 7,84 (m, 1H.) ,
7,86-7,88 (m, 2H).
ESI-Massa; 374 [M+ + H].
Exemplo 37
3,5-Difenil-l-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,36 - 7,40 (3H, m) ,
7,41 -7,47 (4H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m),
7,84 -7,90 (2H, m), 7,98 - 8,01 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,61
-8, 63 (1H, m) .
Exemplo 38
3-fenil-5-(2-cianofenil)-1-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona i
152 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,34-7,40 (2 H, m) , 7,40
-7,50 (3H, m), 7,53 (2 H, dd), 7,67 (1H, dt), 7,75 - 7,81 (2H, m) , 7,83 (1H, d), 7,88 (1H, dt) , 8,02 (1H, d), 8,15 (1H, d) , 8,59-8,62 (1H, m) .
Exemplo 39
3- (2-eianofenil)-5-fenil-l-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona ' XH-NMR (400 MHz, DMSO - d6) ; δ (ppm) 7,33 - 7,40 (2H, m) ,
7,41 - 7,50 (3 H, m) , 7,54 - 7,59 (2H, m), 7,65 (1H, dt) ,
7,75 (1H, dd),„7,80 (1H, dd) , 7,88 (1H, dt) , 7,96 (1H, d),
8,03 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,60-8,64 (lH,m).
Exemplo 40
3- (2-cianofenil)-5-(2-cianofenil)-1-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg); δ (ppm) 7, 36 - 7, 40 (1H, m),
7,45 - 7,51 (2H, m) , 7,61 - 7,66 (1H, m) , 7,66 - 7,71 (2H,
m) , 7,75 - 7,80 (3H, m), 7,86 - 7,91 (2H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m), 8,34 (1H, d), 8,59 -8,62 (1H, m) . .
Exemplo 41
3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-l,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,32- 7,37 (m, 1H), 7,41 7,56 (m, 10H), 7,63 (td, 1H) , ^,69 (d, 1H) , 7,77 - 7,82 (m,
2H), 7,98 (d, 1H).
ESI - Massa; 349 [M+ + H] .
153
Exemplo 42
-(2-eianofenil)-5 -(2-metóxifenil)- 1 -fenil- 1 .2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 3,88 (s, 3H) , 6,95 - 7,04 (m, 3H) , 7,29 - 7,54 (m, 7H) , 7,58 - 7,64 (m, 1H) , .7,71 (d,
1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
Exemplo 43 '
3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetóxifenil)-1-fenil- 1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz., CDC13) ; δ (ppm) 3,91 (s, 3H) , 3,94 (s,
3H), 6,92 (d, 1H), 7,00 - 7,02 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,40
- 7,59 (m, 6H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,76 - 7,79 (m, 1H),
7,82 - 7,86 (m, 1H), 7,97 (d, 1H).
Exemplo 44
3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2- ona XH-NMR' (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 7,24 (dd, 1H) , 7,35 (dd,
1H), 7,41 (dd, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 6H), 7,63 (dt, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 2H), 7,96 (d, 1H).
Exemplo 45
3- (2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-l,2- .
diidropi.ridin-2-ona ^-H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,16 (ddd, 1H) , 7,23 (dt,
1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H) , 7,42 - 7, 54 (m, 6H) , 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,74 - 7,81 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H).
154
Exemplo 46
3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,07 (dd, 1H) , 7,17 (dd,
1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H) , 7,43 - 7,56 .(m, 6H) , 7,64 (dt,
1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 2H), 7,93 (d, 1H).
Exemplo 47
3- (2-cianofenil)-5-fenil-l-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz,. DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,32- 7,39 (1H, m) , 7,41
- 7,47 (2H, m), 7,52 - 7,65 (2H, m), 7,73 - 7,80 (4H, m),
7,94 (1H, d), 8,06 - 8,11 (1H, m), 8,20 (1H, d), 8,25 (1H,
d), 8,68 (1H, dd), 8,83 (1H, d).
' Exemplo 48
3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-(fenil)-1,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR-(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,55 (dd, 1H) , 7,42 - 7,56 (m, 7H), 7,58 (d, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,74 -7,79 (m,
2H), 7,82 (d, 1H).
Exemplo 49
3-(2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 7,12 - 7,24 (m, 2H) , 7,42
- 7,55 (m, 6H), 7,58 - 7,65 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,74 7,77 (m, 2H).
155
Exemplo 50
3-(2-cianofenil)-5-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,03 (s, 3H) , 4,07 (s,
3H) , 7,42-7,57 (m, 5H) , 7,60 - 7,70 (m, 3H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 7,86 (d, ÍH) , 8,29 (s, ÍH) . .
Exemplo 51
3-(2-cianofenil)-5-(3-metóxipiridin-5-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,92 (s, 3H) , 7,30 - 7,34 l;
(m, ÍH), 7,44-7,58(m, 6H), 7,65 (ddd, ÍH), 7,72 (d, ÍH),
7,77 - 7,84 (m, 2H) , 7,95 (d, ÍH) , 8,28 - 8,33 (m, ÍH),
8,36-8,40 (m, ÍH).
Exemplo 52
3-(2-cianofenil)-5-(2-metóxifenil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,89 (s, 3H), 7,00 (d,
ÍH), 7,03 - 7,08 (ddd, ÍH), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,46 - 751 (ddd, ÍH), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,72 (d, ÍH), 7,77 - 7,80 (dd, ÍH), 7,82- 7,88 (m, ÍH), 7,95 (d, ÍH), 8,47 - 8,52 (d,
ÍH), 8,75 - 8,80 (m, ÍH), 8,96 (brs, ÍH).
Exemplo 53
3-(2-cianofenil)-5-[2-meLóxi-5-(2-cianofenil)fenil]-1-(3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,97 (s, 3H) , 7,12 (d,
156
1Η) , 7,41 - 7,50 (m, 2H) , 7,54 - 7,62 (m, 3H) , 7,62 - 7,68 (ddd, 2H), 7,70 - 7,80 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 1H), 8,71 - 8,76 (m, 1H), 8,93 (brs, 1H).
Exemplo 54
3-(2-cianofenil)-5-(3 -metil-2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,56 (s, 3H) , 7,42 - 7,70 (m, 10H), 7,71 - 7,78 (m, 2H), 7,89 - 7,93 (m, 1H), 8,46 8,54 (m, 1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados por meio do t;
método que é o tiesmo que ou que é de acordo com o método mencionado no exemplo 4.
Exemplo 55
3-(2-metóxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 3,76 (3H, s) , 7,00 (1H, dt), 7,09 (1H, d), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,46 - 7,60 (4H,
m), 7,76 - 7,84 (2 H, m), 7,94 (1H, d), 8,23 (1 H, d), 8,38 (1 H, d), 8,55 - 8,58 (lH,m).
Exemplo 56
3- (2-metóxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 3,82 (3H, s), 6,97 - 7,05 (2H, m), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,24 - 7,32 (1H, m), 7,36 (1H, dt), 7,44 (1H, dd), 7,50-7,66 (2H, m), 7,74-7,90 (1H,
157
m) , 8,02-8,08 (1H, m) , 8,18- 8,45 (2H, m), 8,58 - 8,64 (1H,
m) .
Exemplo 57
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona .
1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 6,76-6,81 (2H, m) , 6,86-6,91 (1H, m) , 7,17 - 7,22 (2H, m), 7,26 - 7,75 (5H, m), 7,61 (1H, d), 7,78 - 7,86(lH,m), 8,11 (lH,d), 8,41 (1H, brs),
8, 60-8,64 (1H, m) .
Exemplo 58 l;
3-(2-metóxicartíonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil)-1, 2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 3,65 (3H, s), 7,28 7,32 (1H, m), 7,47 - 7,71 (8H, m), 7,78 - 7,86 (2H, m) ,
8,01 - 8,20 (1H, m), 8,33 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,58 8, 60 (1H, m) .
Exemplo 59 .
3-(2-metilaminocarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz); δ (ppm) 2,65 (3H, d), 7,26 7,31 (1H, m) , 7,40 - 7,45 (1H, m) , 7,46 - 7,53 (5H, m),
7,53 - 7,59 (2H, m), 7,80 - 7,86 (1H, m), 7,96 (1H, d),
8,06 - 8,12 (iH, m), 8,22 (1H, d), 8,37 (IH, d), 8,57 8,60 (1 H, m) .
Exemplo 60
158
3-(2-tolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 2,24 (3H, s), 7,22- 7,34 (4H, m), 7,47 - 7,60 (6H, m), 7,78 - 7,84 (1H, m) , 7,99 (1H, d), 8,21 - 8,24 (1H, m), 8,44-8,47 (1H, m), 8,55-8,59 (1H, m) . .
Exemplo 61
3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 7,28 - 7,32 (111, m) ,
7,35 - 7,40 (1H, m), 7,41 - 7,47 (2H, m), 7,49 - 7,54 (2H,
m), 7,56 - 7,60 (3H, m), 7,76 - 7,86 (3H, m) , 8,02 (1H, dd), 8,42 (1H,'d), 8,44 (1H, d), 8,58 - 8,61 (1H, m). Exemplo 62
3-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ (ppm) 7,29 - 7,40 (2H, m) ,
7.50 - 7,63 (5H, m), 7,80 - 7,88 (2H, m), 7,99 (1H, d),
8.50 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62- 8,66 (1H, m), 8,70 - 8,74 (1H, m), 9,31 (1H, d).
Exemplo 63
3- (3-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona XH-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46 7,66 (m,8H), 7,78 (td, 1H), 8,10 (dt, 1H), 8,16 (t, 111),
8,25 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,61 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 64
3-(4-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2159 ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,22- 7,26 (m, 1H) , 7,47 7,60 (m, 6H), 7,70 - 7,78 (m, 3H), 7,95 - 7,98 (m, 2H),
8,26 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,61 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 65
3-(3-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,21 - 7,36 (m, 3H) , 7,47 - 7,76 (m, 5H), 7,58 - 7,60 (m, 1H) , 7,71 - 7,75 (m, 2H),
7,84 - 7,87 (m, 1H), 8,23 - 8,26 (m, 2H), 8,60 - 8,63 (m,
1H). ' .
ESI-Massa; 359 [M+ + H].
Exemplo 66
3-(4-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,22 (ddd, 1H) , 7,37 7,41 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 5H) , 7,72 - 7,80 (m, 3H), 8,128,16 (m, 1H), 8,21 - 8,25 (m, 2H) , 8,62 (ddd, 1H) .
ESI-Massa; 359 [M+ + H] . .
Exemplo 67
3-(3-Piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,22- 7,52 (m, 1H) , 7,337,37 (m, 1H), 7,45 - 7,57 (m, 5H), 7,59 - 7,61 (m, 1H),
7,56 (td, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H), 8,59 (dd,
1H), 8,61 - 8,63 (m, 1H), 8,95 - 8,96 (m, 1H).
160
ESI-Massa; 359 [M+ + H] .
Exemplo 68
3-(2-Aminocarbonil-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona
A-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 5,46 (brs, 1H) , 7,19 (ddd, 1H), 7,39 - 7,53 (m, 6H), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 7,58 (brs,
1H) , 7,71 (ddd, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,21 (d,
1H), 8,57 (dd, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
Exemplo 69
3-(3-Metóxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona
A-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 3,84 (s, 3H) , 6,92 (ddd,
1H) , 7,20 (ddd, 1H) , 7,31 - 7,38 (m, 2H) , 7,42- 7,55 (m,
6H), 7,57 - 7,59 (m, 1H), 7,73 (td, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Massa; 355 [M+ + H] .
Exemplo 70
3- (4-Metóxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2-ona
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 3,85 (s, 3H), 6,94-6,98
(m, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42- 7,55 (m, 5H) , 7,57 - 7,60
(m, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,77 - 7,81 (m, 2H) , 8,18 - 8,20
(m, 2H), 8,59 -8,20 (m, 1H).
ESI-Massa; 355 [M+ + H]
Exemplo 71
161
3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,13 - 7,22 (m, 3H) , 7,31
- 7,59 (m, 7H), 7,66 (td, 1H), 7,74 (td, 1H), 8,22 (dd,
1H), 8,29 (d,lH), 8,58 - 8.60 (m, 1H).
Exemplo 72
3- (3-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,03 - 7,08 (m, 1H) , 7,21 (ddd, 1H), 7,35 - 7,63 (m, 9H), 7,74 (td, 1H), 8,23 (d,
1H), 8,27 (d, ÍH) , 8,59 - 8.62 (m, 1H) .
Exemplo 73
3- (4-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,08 - 7,14 (m, 2H) , 7,21 (ddd, 1H) , 7,44-7,60 (m, 6H) , 7,74 (td, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 8,21 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8, 60 - 8,62 (m, 1H) .
Exemplo 74 .
3- (2-clorofeni)1-5-(2-piridil)-1-(3-metóxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 3,84 (s, 3H) , 6,96 - 7,01 (m, 1H), 7,04-7,ll(m, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,26 - 7,34 .(m, 2H) , 7,40 (dd, 1H) , 7, 46 - 7,53 (m, 2H) , 7,54-7, 58 (m,
1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,14 (d, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,57 - 8,62 (m, 1H).
162
Exemplo 75
3-(2,4-Dimetóxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil)-1,2-dii dropiridin-2-ona
^-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 3,93 (s, 6H) , 6,93 (d
1H), 7,19- 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H) , 7,41 - 7,57
6H) , 7,58- 7,60 (m, 1H), 7,74 (td, 1H) , 8,19 (d, 1H)
(d, 1H), 8,60- 8,62 (m, 1H).
ESI-Massa; 385 [M+ + H].
Exemplo 76 ·
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,447,5 6 (m, 5H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,19 8,21 (m, 1H), 8,26 (ddd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,34 (t, 1H),
8,59 - 8,61 (m, 1H).
ESI-Massa; 344 [M+ + H].
Exemplo 77
3-(2-Metóxi-5-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 3,98 (s, 3H) , 6,80 (d,
1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,44 - 7,59 (m, 6H), 7,72 - 7,77 (m,
1H), 8,15 (dd, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,50 - 8,52 (m, 1H), 8,59
- 8, 62 (m, 1H) .
ESI-Massa; 356 [M+ + H] .
Exemplo 78
163
3-(3-ciano-2-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSOdg, 400 MHz); δ (ppm) 7,30 - 7,34 (ddd, 1H) ,
7,49 - 7,57 (m, 1H) , 7,57 - 7,62 (m, 4H) , 7,62 - 7,66 (dd,
1H), 7,82 - 7,87 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,39 - 8,43 (dd,
1H), 8,59 - 8,62 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8, 94 - 8,96 (dd, 1H) .
Exemplo 79
3- (6-Ciano-2-piridil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 7,33 - 7,38 (m, 1H) ,
7,44 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H),
7,72-7,76 (m, 2H), 8,07 - 8,11 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,68 - 8,71 (m, 1H), 8,82 - 8,84 (m, 1H), 8,93 - 8, 66 (dd, 1H) .
Exemplo 80
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metóxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 3,85 (s, 3H) , 6,99 - 7,10 (m, 3H), 7,20 - 7,31 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,58 (d,
1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H) , 8,23 - 8,32 (m,
2H), 8,32- 8,37 (m, 1H), 8,58 - 8,64 (m, 1H).
Exemplo 81
3-(2-Metóxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
164 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 3,98 (s, 3H) , 6,96 (dd,
1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,44- 7,59 (m, 6H) , 7,74 (dt,
1H), 7,90 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,25 - 8,28 (m, 2H),
8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 82
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,18-7,30 (m, 4H) , 7,467,52 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,20 - 8,27 (m,
2H), 8,29 (d, 1H), 8,31 - 8,35 (m, 1H) , 8,59 - 8,64 (m,
1H) . :
Exemplo 83
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-l-pirimidin-5-il)-1,2. diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,25 - 7,32 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H), 7,79 (ddd, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,34 - 8,37 (m, 1H), 8,61 - 8,64 (m,
1H), 9,01 (s, 2H), 9,32 (s, 1H).
Exemplo 84
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) ; δ (ppm) 2,53 (s, 3H) , 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 4H), 7,57 (α, 1H) , 7,75 (dt, 1H),
8,19 - 8,27 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,59 8,61 (m, 1H).
i
165
ESI-Massa; [M+ + H].
Exemplo 85
3-(2-Piridon-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 6,67 (d, 1H) , 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,45 - 7,59 (m, 6H), 7,75 (td, 1H), 7,96 (dd, 1H),
8,14 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,62 (m, 1H).
ESI-Massa; 342 [M~ + H].
Exemplo 86
3- (2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(2-metóxi-5t · piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 4,00 (s, 3H) , 6,88 (dd,
1H) , 7,22 - 7,29 (m, 2H) , 7, 44-7,79 (m, 5H), 8,20 - 8,24 (m, 1H), 8,27 - 8,29 (m, 1H), 8,33 - 8,36 (m, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
Exemplo 87
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-fenil-l-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (DMSO-d6, 400 . MHz) ; δ (ppm) 7,31 - 7,37 (m, 1H),
7,41 - 7,48 (m, 2H) , 7,52 - 7,66 (m, 2H), 7,71 - 7,76 (m,
2H), 8, 06 - 8,10 (m, 1H) , 8, 16 - 8,28 (m, 4H), 8,66 - 8,70
(m, 1H) , 8,80 - 8,82 (m, 1H)
Exemplo 88
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
166 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,17 - 7,33 (m, 5H) , 7,48
- 7,55 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1H) , 7,76 (ddd, 1H) , 8,20
- 8,27 (m, 2H), 8,29 (d, 1H) , 8,32 - 8,35 (m, 1H), 8,59 8,63 (m, 1H) .
Exemplo 89
3-(2-Dimetilamino-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 1,70 (s, 6H) , 7,19 (ddd,
1H), 7,41 - 7,60 (m, 7H), 7,71 (td, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H) , 8,58 - 8,60 (m, 1H) . ESI-Massa; 369 '[M++ H].
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 7.
Exemplo 90.
3,5-Difenil-l-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,33 - 7,40 (3H, m) , 7,41
- 7,47 (4H, m), 7,54 (2H, dd), 7,76 (2H, dd), 7,86 - 7,90 (2H, m) , 7,99 (1H, ddd), 8,11 (1H, d), 8,61 - 8,64 (1H, m) .
Exemplo 91
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ (ppm) 7,18 - 7,25 (m, 3H) , 7,447,55 (m, 3H), 7,59 - 7,67 (m, 2H) , 7,72 - 7,81 (m, 3H),
8,27 - 8,33 (m, 2H), 8,58 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 92
167
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ (ppm) 7,15 - 7,25 (m, 2H) , 7,28
- 7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H),
7,72 - 7,82 (m, 3H), 8,28 - 8,33 (m, 2H), 8,57 - 8,63 (m,
1H) .
Exemplo 93
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) ; δ (ppm) 7,23 - 7,26 (m, 1H) , 7,49 í;
(dt, 1H), 7,61- 7,86 (m, 9H), 7,28 - 8,30 (m, 2H), 8,60 8,62 (m, 1H) . .
Exemplo 94
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 - 7,26 (m, 1H) , 7,49 (dt, 1H), 7,61 - 7,89 (m, 9H), 9,30 (s, 2H), 8,60 - 8,62 (m, 1H) .
Exemplo 95
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,86 (s, 3H) , 7,02 (d,
2H), 7,21 (ddd, ±H), 7,42 - 7,80 (m, 8H), 8,29 (d, 1H),
8,31 (d, 1H), 8,58 - 8,60 (m, 1H).
Exemplo 96
168
-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,85 (s, 3H) , 6,95 - 7,03 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 7,41 7,81 (m, 7H), 8,31 (s, 2H), 8,59 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 97
3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,15 - 7,24 (m, 2H), 7,26
- 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H) , 7,40 - 7,53 (m, 3H) ,
7,57 - 7,62 (m, 1H) , 7,72 - 7,82 (m, 3.H), 8,20 - 8,2.3 (m,
2H), 8,59 - 8,63 (m, 1H). .
Exemplo 98
3- fenil-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridin2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,18 - 7,24 (m, 3H) , 7,34
- 7,39 (m, 1H), 7,40-7, 45(m,2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,577,61 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 8,19
- 8,23 (m, 2H), 8,59 - 8,62 (m, 1H).
Exemplo 99
- (2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona.
1H-NMR'(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,16 - 7,24 (m, 3H) , 7,29
- 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,54 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,70 7,76 (m, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,28 (d, 2H) , 8,58 - 8,62 (m,
169
1Η) .
Exemplo 100
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) , 7,48 (ddd, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H) , 7,72 - 7,82 (d, 5H), 8,03 8,09 (m, 2H), 8,29 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 8,58 - 8,62 (m,
1H), 10,10 (s, 1H).
Exemplo 101
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 - 7,25 (m, 1H) , 7,44
- 7,52 (m, 2H) , 7,61 - 7,70 (m, 3H) , 7,73 - 7,83 (m, 4H),
8,06 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,57 - 8,60 (m,
1H), 10,05 (s, 1H). .
Exemplo 102
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,21 — 7, 25 (m, 1H) , 7,43
- 7,50 (m, 4H) , 7,55 - 7,58 (m, 1H) , 7, 59 - 7,68 (m, 2H) ,
7,73 - 7,81 (m, 3H), 8,27 -8,31 (m, 2H) t 8,58 - 8,62 (m,
1H) .
Exemplo 103
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3-tolil)-1,2diidropiridin-2-ona
170 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,43 (s, 3H) , 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 7,26 - 7,35 (m, 3H), 7,39 - 7,48 (m, 2H), 7,60 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,31 (s, 2H), 8,58 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 104
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorofenilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,25 (m, 1H) , 7,47 (t, 1H), 7,61 - 7,82 (m, 9H) , 8,31 (m, 2H) , 8,59 - 8, 62 (m,
1H) .
I; · ·
Exemplo 105
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen)-3-il)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,37
- 7,49 (m, 3H), 7,59 - 7,67 (m, 3H) , 7,74 - 7,80 (m, 3H) ,
8,27 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,60 - 8,62- (m,. 1H) .
Exemplo 106 ·
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-l-(3-furil)-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,83 - 6, 86 (m, 1H) , 7,19
- 7,26 (m, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,73 - 7,82 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,27 - 8,30 (m,
1H), 8,47 (d, 1H), 8,61 - 8,65 (m, 1H).
Exemplo 107
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-l-(4-tolil)-1,2171 diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,41 (s, 3H) , 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,30 - 7,46 (m, 5H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,71 7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58 - 8,60 (m,
1H) .
Exemplo 108
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,25 (m, 1H) , 7,48 (td, 1H), 7,61 - 7,82 (m, 9H) , 8,30. (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,59 - 8,61 (d, ÍH).
Exemplo 109
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin)-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,00 (s, 3H) , 6,88 (d,
1H), 7 ,23 ( ddd, 1H), 7,47 (td, 1H) , 7,59 - 7, 62 (m, 1H),
7,65 ( td, 1H), 7,73- 7,82 (m, 4H) , 8,28 - 8, 31 (m, 3H) ,
8, 60 ( ddd, 1H) .
ESI-Massa; 381 [M+ + H].
Exemplo 110
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (4Cu MHz, CDC13) ; ò (ppm) 7,2b - 7,35 (m, 2H) , 7,52
- 7,58 (m, 2H), 7,64-7,7 1 (m, 2H), 7,72 - 7,85 (m, 5H),
8,51 (d, 1H), 8,68 - 8,72 (m, 1H), 8,77 (d, 1H).
172
Exemplo 111
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(piridin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,24-7,32 (m, 1H) , 7,48 7,54 (m, 1H), 7,61 - 7,72 (m, 2H) , 7,73 - 7,85 (m, 3H),
8,31 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,60 - 8,65 (m, 1H), 9,04 (s,
2H), 9,32 (s, 1H). . '
Exemplo 112
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(pirrolidin)-1-il)piridin-5-il]-1,2-diidropiridin-2-ona
I ·
Y-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,01 - 2,07 (m, 4H) , 3,49 - 3,52 (m, 4H), 6,44 (dd, 1H) , 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (td,
1H), 7,58 - 7,67 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H), 7,76 - 7,88 (m,
2H), 8,23 (dd, 1H), 8,28 (dd, 2H), 8,59 (ddd, 1H).
ESI - Massa; 420 [M+ + H] .
Exemplo 113
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-benzilpiperazin-lil)-piridil-5-il]-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 2,57 (t, 4H) , 3,57 (s,
2H), 3,63 (t, 4H), 6,70 (d, 1H) , 7,21 (ddd, 1H), 7,25 7,38 (m, 5H), 7,45 (td, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (td, 1H),
7,68 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,75 - 7,79 (m, 2H), 8,26 8,29 (m, 3H), 8,58 - 8,60 (m, 1H).
Exemplo 114
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-benziloxietoxipiridin)173
5-il)-1, 2-diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz , CDC1 3) ; δ (ppm) 3, 84 - 3,87 (m, 2H), ,4, 55
- 4,58 (m, 2H) , 4,64 (s, 2H), 6 ,93 (d, IH) , 7,23 (ddd, IH) ,
7,25 - 7,40 (m, 5H) , 7,47 (td, IH) , 7, 60 (d, IH) , 7,65 (td,
IH), 7, 74 - 7,8 2 (m, 4H), 8,27 (d, IH) , 8,28 (d, IH) , 8 , 30
(d, IH) , 8, 59 - 8,61 (m, IH) .
ESI-Mas ;sa; 501 [M+ + H] .
Exemplo 115
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benziloximetilpiridin5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,64 (s, 2H) , 4,66 (s,
2H), 7,23 - 7,26 (m, IH), 7,26 - 7,38.(m, 5H), 7,48 (td,
IH), 7,61 (d, IH), 7,68 (td, IH), 7,74 - 7,81 (m, 3H), 7,95
- 7,98 (m, IH), 8,29 (d, IH), 8,32 (d, IH), 8,61 (d, IH) ,
8,69 (d, IH), 8,72 (d, IH).
Exemplo 116
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,41 (t, 3H) , 3,23 (q,
2H) ,. 7,23 (ddd, IH), 7,29 (dd, IH), 7,47 (td, IH) , 7,60
(dt, IH) , 7,65 (td, IH), 7,72 (dd, IH), 7,74 - 7,80 (m,
3H) , 8,28 (d, IH), 8,30 (d, IH), 8,57 (dd, IH) , 8,60 (ddd,
IH) .
Exemplo 117
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2174 diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 - 7,26 (m, 1H) , 7,49 (td, 1H) , 7,55 - 7,57 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,67 (td, 1H) ,
7,73 - 7,81 (m, 3H) , 8,29 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) , 8,61 (ddd,
1H), 8,82 (d, 2H) .
ESI-Massa; 351 [M+ + H] .
Exemplo.118 .
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3-metoxipiridin)-5-il)1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,91 (s, 3H) , 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 2Η) , 7, 60 - 7, 64 (m, 1H) , 7,66 (ddd, 1H), 7,74 - 7,82 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H),
8,38 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,60 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 119
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroxietoxipiridin-5il)-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,04 (brs, 1H) , 3,97 4,03 (m, 2H), 4,51 - 4,54 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,23 (dd,
1H), 7,47 (td, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,74 7,80 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H), 8,27 - 8,30 (m, 3H), 8,61 (ddd,. 1H) .
ESI-Massa; 411 [M+ + H] .
Exemplo 120
3- (2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona
175
XH-NMR (40( D MHz , Cl DC13); δ (ppm) 7,23 - 7,28 (m, 1H) , 7,47
- 7,52 (m, 2H) , 7, 61 (d, 1H), 7, 67 (t, 1H) , 7,72 - 7, 81 (m,
3H), 7, 95 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,59 (d,
1H), 8, 61 (dt, 1H) •
ESI-Mas sa ; 385 [M+ + H] .
Exemplo 12 1
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-metilpiperazin-1il)-piridin-5-il]-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,37 (s, 3H) , 2,54 (t,
4H) , 3,66 (t, 4H) , 6,73 (d, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,46 (td,
1H), 7,59 (d, 1H) , 7,64 (td, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,72 -
7,79 (m, 3H), 8,27 - 8, 29 (m, 3H), 8,58 - 8, 60 (m, 1H).
ESI-Massa; 449 [M+ + H]
Exemplo 122
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tercbutildimetilsililoximetilpiridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 0,13 (s, 6H), 0,95 (s,
9H), 4,85 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,45 - 7,81 (m, 7H), 7,88 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Exemplo 123
3- (2-Cianofenil) -5- (2-piridil) -1- (2-£luoropiridin-5-il) 1,2-diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,11 (dd, 1H), 7,25 (ddd,
176
1Η), 7,42 - 7,84 (m, 6H), 8,08 (ddd, 1H), 8,30 (t, 2H) ,
8,41 (dd, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Massa; 369 [M+ + H] .
Exemplo 124
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilpiridina-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,36 (t, 3H) , 2,91 (q,
2H) , 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,65 (td, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H),
8,30 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,68 (d, 1H). ESI-Massa; 379' [M+ + H] .
Exemplo 125
3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2-diidropiridin-2ona
1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ (ppm) 7,24 - 7,54 (6H, m),
7, 62 - 7,81 (4H, m), 7,93 (1H, dt) , 8,11 (1H, d), 8,57 (1H,
d) , 8, 69 - 8,72 (1H, m), 8,89 - 8, 94 (1H, m) .
Exemplo 126 .
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 3,80 (3H, s) , 7,12 (1H,
t) , 7,24 -7,33 (2H, m), 7,44 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,59
(1H, dt) , 7, /1 (1H, d), 7,75 - 7,86 (2 H, m) , 7,90 - 8,00
(2H, m) , 8,42 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,56 - 8,60 (1H,m) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo
177 método como mencionado no exemplo 32.
Exemplo 127
3-Fenil-5 -(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 (ddd, ÍH) , 7,36 -
7,50 (m, 4H) , 7 , 60 (td, ÍH), 7,75 (dd, 1H) , 7,76 - 7,80 (m,
2H) , 7,94 (ddd, .ÍH) , 8,22 (d, ÍH), 8,24 (d, ÍH), 8,62 (ddd,
ÍH) , 8,71 (dd, ÍH) , 8,75 - 8,79 (m, ÍH)
ESI-Massa; 326 [M+ + H] .
Exemplo 128
3- (2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,23 (ddd, ÍH), 7,31 7,36 (m, 2H) , 7,41 - 7,51. (m, 3H), 7,56 - 7,59 (m, ÍH),
7,75 (td, ÍH), 7,95 (ddd, ÍH), 8,15 (d, ÍH), 8,30 (d, ÍH),
8,60 - 8,62 (m, ÍH) , 8,69 (dd, 1H) , 8,80 (d, ÍH) .
ESI-Massa; 360 [M+ + H].
Exemplo 129
3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,84 (s, 3H) , 6,98 - 7,05
(m, 2H) , 7,21 (ddd, ÍH), 7,37 (td, ÍH) , 7,41 - 7,49 (m,
2H) , 7,56 (d, 1H), 7,74 (td, 1H) , 7 , 94 - 7, 97 (m, ÍH) , 8,13
(d, ÍH) , 8,25 (d, ÍH), 8,58 - 8,60 (m, ÍH) ,
8,67 (d, ÍH) , 8,79 (d, ÍH).
178
ESI-Massa; 356 [M+ + H] .
Exemplo 130
3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1-(3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,28 (m, ÍH) , 7,46
- 7,52 (m, 2H), 7,57 (d, ÍH), 7,50 - 7,79 (m, 2H), 7,92 7,96 (m, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 8,30 (d, ÍH) , 8,61 - 8,63. (m,
ÍH), 8,74 (dd, ÍH) , 8,79 (d, ÍH), 9,99 (d, ÍH) .
Exemplo 131
3-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,25 (m, ÍH) , 7,32 (dd, ÍH), 7,41 - 7,61 (m, 4H) , 7,74 - 7,79 (m, ÍH), 7,93 7,96 (m, ÍH), 8,15 (d, ÍH), 8,29 (d, ÍH), 8,59 - 8,63 (m,
ÍH), 8,69 - 8,72 (m, ÍH), 8,79 (d, ÍH).
ESI-Massa; 394 [M+ + H].
Exemplo 132 .
3-(2-Trifluorometilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridi1)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 (ddd, 1H) , 7,44 7,56 (m, 4H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,72 - 7,78 (m, ÍH),
7,94 (ddd, ÍH), 8,04 (d, ÍH), 8,30 (d, ÍH), 8,59 - 8,61 (m,
IIIj , 8, t»9 κdd, ÍHj , 8, i o - ii, 7y (xu, ÍH) .
ESI-Massa; 394 [M+ + H].
Exemplo 13.3 '
179
3-(Tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H) , 7,39 (dd,
1H), 7,50 (dd, 1H), 7,60 - 7,63 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H),
7,77 (td, 1H), 7,93 (ddd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H),
8,44 (d, 1H), 8,62 - 8,64 (m, 1H), 8,72 8,73 (m, 1H), 8,77 (d, 1H). '
ESI-Massa; 332 [M+ + H] .
Exemplo 134 '
3- (l-terc-butox,icarbonilpirrol-2-il) -5- (2-piridil) -1- (3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,47 (s, 9H), 6,25 (t,
1H), 6, 36 - 634 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H) , 7,43
- 7,48 (m, 111), 7,57 (d, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,88 7,92 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,59
- 8,61 (m, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H).
ESI-Massa; 415 [M+ + H] .
Exemplo 135
3-(2,6-Dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,23 (s, 6H) , 7,11 - 7,27 (m, 3H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,65 - 8,02 (m, 2H), 8,20 8,33 (m, 1H), 8,59 - 8,61 (m, 1H), 8,68 - 8,81 (m, 3H).
ESI-Massa; 354 [M+ + H] .
Exemplo 136
180
3-(3-Acetilaminofenil)-5-(2-piridil) -1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,08 (s, 3H) , 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 2H) , 7,58 - 7,61 (m,
2H), 7,75 (td, 1H), 7,82 (brs, 1H) , 7,84 - 7,88 (m, 1H),
7,89 - 7,92 (m, 1H), 8,20 - 8,23 (m, 2H) , 8,59 - 8,61 (m,
1H), 8,69 - 8,71 (m, 1H), 8,77 - 8,78 (m, 1H) .
ESI-Massa; 383 [M+ + H] .
Exemplo 137 '
3-(2-Cianotiofep-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 - 7,26 (m, 1H) , 7,50
(dd, 1H) , 7, 61 - 74 (m, 3H), 7,79 (td, 1H) , 7,91 - 7,94 (m,
1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H), 8,60 - 8, 61 (m, 1H), 8,74
(dd, 1H) , 8,79 (d, 1H) .
ESI-Massa; 357 [M+ + H] .
Exemplo 138
3- (2-Ciano-6-metóxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 3,82 (s, 3H) , 7,18 - 7,27 (m, 2H) , 7,35 - 7,38 (dd, 1H) , 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 1H), 7,98 - 8,02 (m, 1H), 8,16 (d,
1H), 8,35 (d, 1H), 8,59 - 8,62 (m, 1H) , 8,67 - 8,72 (m,
1H), 8,83 (d, 1H).
Exemplo 139
181
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC1 3) ; δ (ppm) 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,45
- 7,52 (m, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7, 78 (dt, 1H), 7,91 - 7,95
(m, 1H) , 8, 19 - 8,25 (m, 2H), 8, 30 (d, 1H), 8,35 (t, 1H),
8,60 - 8, 63 (m, 1H) , 8,70 - 8,73 (m, 1H), 8,79 (d, 1H).
O composto seguinte foi sintetizado pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 15.
Exemplo 140
3- (2-Aminocarbo.nilfenil) -5- (2-piridil) -1- (1-fenil) -1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,17 (1H, brs), 7,26 7,31 (1H, m), 7,40 - 7,64 (10H, m), 7,82 (1H, dt) , 7,96 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,56 - 8,59 (1H, m).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 18.
Exemplo 141
3-(2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2- ona XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ (ppm) 6, 87 - 6, 93 (2H, m) ,
7,22 (1H, dt), 7,30 (1H, ddd), 7,38 (1H, dd), 7,48 - 7,60 (5H, m), 7,82 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,57 - 8,60 (1 H, m), 9,43 (1H, s).
Exemplo 142
3- (2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2182 diidropiridin-2-ona XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ (ppm) 6, 86 - 6, 93 (2H, m) ,
7,22 (1H, dt) , 7,30 (1H, ddd), 7, 36 - 7,44 (3H, m) , 7, 62
7, 68 (2H, m) , 7,83 (1H, dt) , 7, , 98 (1H, d), 8,40 (1H, d),
8,45 (1H, d) , 8,57 - - 8,60 (1H, m) , 9,40 (1H, s).
Exemplo 143
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,71 - 6,76 (m, 1H) , 6,85
- 6,91 (m, 2H) ,.:7,19 - 7,34 (m, 4H ) , 7, 41 - 7,50 (m, 2H) ,
7,56 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 8, 17 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) ,
8,58 - 8,62 (m, 1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 19.
Exemplo 144
3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminoetoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,89 (s, 6H), 3,41 (t,
2H) , 4,54 (t, 2H) , 6,99- 7,04(m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,14
7,18 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,3 0 - 7,35 (m, 2H), 7, ,43 -
7,51 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,
8,28 (d, 1H), 8,59 - 8,62 (m, 1H)
Exemplo 145
3- (2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4dimetilaminopropoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona
183 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,98 (t t, 2H) , 2,26 (s,
6H), 2,46 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,46 7,51 (m, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,72 (ddd, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,58 - 8,61 (m, 1H) '
Exemplo 146
3- (2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminopropoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,96 (t t, 2H) , 2,25 (s,
6H) , 2,44 (t, 2.H) , 4,05 (t, 2H) , 6,95 - 7,01 (m, 1H) , 7,04
- 7,11 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 2H),
7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 7,56 (d, 1H),
7,73 (ddd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,58 - 8,63 (m,
1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 21.
Exemplo 147
3- (2-Hidroximetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ (ppm) 4,46 (2H, d), 5,04 (1H,
t), 7,24-7,60 (10H, m), 7,78 - 7,84 (1H, m), 7,96 - 8,00 (lH,.,m), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,55 - 8,59 (1H, m) .
Exemplo 148
3-(2-Çianofenil)-5-(2-piridil)-1-hidroximetilfenil-1,2diidropiridin-2-ona.
184
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,81 (t, 1H) , 4,78 (d,
2H), 7, 19 - 7,24 (m, 1H) , 7,46 (ddd, 1H) , 7,51 - 7, 55 (m,
4H), 7, 59 - 7,66 (m, 2H) , 7,72 - 7,80 (m, 3H) , 8,28 - 8,32
(m, 2H) , 8,28 - 8,32 (m, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 149
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,35 (dd, 1H) , 4,52 (dd,
1H), 4,62 (dd, 1H), 7,21 - 7,24 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H),
7,46 - 7,57 (m,.; 3H) , 7,60 - 7, 69 (m, 3H) , 7,72 - 7,81 (m,
3H), 8,26 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 22.
Exemplo 150
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR ’(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,84 (s, 2H), 7,23 (ddd,
1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m,
3H), 7,65 (ddd, 1H), 7,73 -7,81 (m, 3H), 8,28 - 8,32 (m,
2H) , 8,58 - 8,62 (m, 1H) .
Exemplo 151
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,81 (d, 1H) , 3,91 (d,
1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,46 - 7,58 (m,
185
3Η), 7,62 (d, 1H), 7,64 -7,71 (m, 3H), 7,73 - 7,81 (m, 2H),
8,22 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59 - 8,63 (m, 1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 27.
Exemplo 152 '
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilsulfonilpiridin-5il)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,36 (t, 3H) , 3,47 (q,
2H) , 7,26 -7,29 (m, 1H) , 7,51 (td, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,68 (td, 1H) , 7,71 - 7,82 (m, 3H) , 8,23 - 8,29 (m, 2H) , 8,31 8,33 (m, 2H), 8,61 - 8,63 (m, 1H) , 8,97
-8,98 (m, IH) .
ESI - Massa; 443 [M+ + H].
Exemplo 153
3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4metilsulfonilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR'(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,11 (s, 3H) , 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,75 - 7,80 (m, 3H) , 8,12 (t, IH),
8,14 (t, IH), 8,17 - 8,24 (m, 2H), 8,30 (d, IH) , 8,35 (t,
IH) , 8,61- 8,63 (m, IH) .
ESI-Massa; 422 [M+ + H].
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 29.
Exemplo 154
Dicloridrato de 3-(2-Dimetilaminometilfenil)-5-(2-piridil)1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona 186 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz,); δ (ppm) 2,06 (6H, s) , 3,37 (2H, s), 7,25 - 7,39 (4H, m), 7,44 - 7,61 (6H, m), 7,81 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,55 - 8,58 (1H, m).
Exemplo 155 '
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2dimetilaminometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,16 (s, 6H) , 3,30 (d,
1H), 3,46 (d, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,34 - 7,38 (m,
1H), 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,55 - 7,66 (m, 3H), 7,70 - 7,79 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 156
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4- dimetilaminometilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,28 (s, 6H) , 3,49 (s,
2H), 7;22 (ddd, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 5H), 7,59 - 7,66 (m,
2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,58
- 8,61 (m, 1H).
Exemplo 157
3-(2-Cianofenil)-5-(6-dietilaminometil)-2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,49 (6H, t) , 3,10 - 3,33 (4H, m), 4,36 (2H, brs), 7,46 - 7,60 (7H, m), 7,63 - 7,68 (2H, m), 7,79 - 7,89 (3H, m), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, d).
187
Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método como mencionado no Exemplo 31.
Exemplo 158
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenetil-l,2-diidropiridin2-ona ·
^-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 3,18 (t, 2H), 4,33 (t,
2H) , 7,19 (ddd, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 3H) , 7,39 (d, 1H) ,
7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,62 - 7,74 (m, 411) , (d, 1H)
8,18 (d, 1H), 8,56- 8, 60 (m, 1H)
Exemplo 159.
3-(2-Cianofenil)-1-(2-piridil)-5-piridil-l,2-diidropiridin2- ona.
Uma mistura de 0,05 g de 1-(2-piridil)-5-(piridil)3- bromo-l,2-diidropiridin-2-ona, 0,04 g de 2—(2 — cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 0,02 de tetrakistrifenilfosfino paládio e 0,1 g de carbonato de césio foi agitada a 120 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas em dimetilformamida. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida água de salina saturada, e secada por anidrido de sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob a vácuo, e o resíduo foi refinado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano = 3:1), para obter 0,04 g do composto objeto em pó, branco.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,33 (dd, 1H), 7,56 188
7,64 (m, 2H), 7,75 (d, 1H) , 7,78 - 7,83 (m, 1H) , 7,84 - 7 (m, 2H), 7,95 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 8,07 (dt, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,61 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
Exemplo 160
1-(2-Cianofenil)-3-(2-piridil)-5-fenil-l,2-diidropiridin-2ona ml de uma solução de dimetilformamida contendo
0,26g de 3-(2-piridil)-5fenil-2 (1H)-piridona foram incorporados com 0,04 g de hidreto de sódio. Após 15 minutos, a solução também incorporada com 0,15 g de 2fluorobenzonitrilo e 0,10 g de iodeto cuproso, e agitada rigorosamente a 100 °C durante 2 horas. A solução foi .
resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida água de salina saturada, e secada por anidrido de sulfato de magnésio. 0 solvente foi destilado sob um.vácuo, e o resíduo foi refinado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano =1: 2), para obter
0,03 g do composto objeto em pó, amarelo claro.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,34 - 7,42 (m, 2H) , 7,45- 7,50 (m, 2H), 7,70 - 7,78 (m, 3H), 7,84 - 7,90 (m,
2H), 7,96 (dt, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,47 (dd,
111), 8,71 - 8,74 (m, 1H) , 8,88 (d, 1H) .
Exemplo 161.
l-Fenil-3-(l-fenilacetilen-2-il)-5-(2-piridil)-1.2diidropiridin.-2-ona
189
100 mg de 3-bromo-l-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2diidropiridin-2-ona, 55 mg de fenilacetileno, 1 mg de iodeto de cobre (I) e 4 mg de paládio de diclorobis(trifenilfosfina) foram adicionados a um solvente misto de 1,5 ml de trietilamina e 1 ml ’ de dimetilformamida, e agitado a 50 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante uma noite. A mistura da reação foi distribuída no acetato de etila e camadas de água. A camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada, e o resíduo foi refinado por cromatografia de sílica de gel (solvente com base em .
acetato de etila / hexano), para obter 7 mg do composto objeto.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 (dd, 1H) , 7,33 - 7,35 (m, 3H), 7,46 - 7,60 (m, 8H), 7,75 (dt, 1H) , 8,26 (d, 1H),
8,34 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
Exemplo 162
5-(5-Acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona .
(162a) 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(tri-n-butil-estanil)-1,2
-hidropiridin-2-ona
5,50g de 5 -bromo-3-(2-cianofenil)- 1 -fenil- 1,2diidropiridin-2-ona, 45,5 g de bistributila de estanho e
907 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados a 60 ml de xileno, e a mistura foi agitada a 120 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 40 minutos. A mistura da reação^ foi refinada por cromatografia de sílica de gel
190 (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 3,42 mg do composto objeto.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 0,90 (t, 9H) , 1,07 - 1,11 (m, 6 H), 1,30 - 1,39 (m, 6H) , 1,52 - 1,60 (m, 6H), 7,29 (d, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 5H), 7,49 - 7,52 (m, 2H), 7,60 (d,
1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H).
(162b) 5-(5-Acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona
3,42g de 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(tri-n-butilestanil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 1,57 g de 5-acetóxi-2cloropiridina e 352 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados a 40 ml de xileno, e a mistura foi agitada a 120 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 8,5 horas. A mistura da reação foi refinada por cromatografia de sílica de gel (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 953 mg do composto objeto.
XH-NMR -(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,36 (s, 3H) , 7,44 - 7,56 (m, 6H), 7,62 - 7,68 (m, 3H), 7,77 - 7,80 (m, 2H), 8,27 (d,
1H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H).
Exemplo 163
3-(2-Cianofenil)-5-hidroxipiridin-2-il)-fenil-1,2diidropiridin-2-ona
953 mg de (5-acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona e 192 mg de carbonato de potássio e foram, adicionados a 50 ml de metanol, e a . mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30
191 minutos. A mistura foi também incorporada.com 50 ml de metanol, e agitada a 40 °C durante 15 minutos. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada por sílica de gel. 0 filtrado foi concentrado sob um vácuo e lavado com um solvente com base em éter / metanol), para obter 786 mg do composto.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,19 (dd, ÍH) , 7,49 7,52 (m, ÍH), 7,55 - 7,61 (m, 5H), 7,71 (dd, ÍH) , 7,78 (dt,
ÍH) , 7,82 (d, ÍH), 7,93 (dd, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 8,34 (d,
ÍH) , 8,37 (d, ÍH).
Exemplo 164
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(2-piridimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona.
mg de pirimidina de estanho de 2-tributila, preparados de acordo com Tetrahedron 50 (1), 275, (1994), mg de 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona e 5 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio foram adicionados a 2 ml de xileno, e a mistura foi agitada durante 1 200C em uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura da reação foi refinada por cromatografia de sílica de gel (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 10 mg do composto obj eto.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,15 (t, ÍH) , 7,44 - 7,54 (m, 6H), 7,64 (dt, ÍH), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 8,70 (s, ÍH),
8,71 (s, ÍH), 8,72 (d, ÍH), 8.76 (d, ÍH). 192
Exemplo 165
3-(2-hidroxipiridin-6-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona mg de 3 -(2-metoxipiridin-6-il)-l-fenil-5(piridin-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona'são adicionados a 3 ml de 5N de ácido clorídrico. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, a qual 0,05 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados, e ainda agitada durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e lavada com éter, para quantitativamente obter o composto objeto.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 6,44 (d, ÍH) , 7,08 (brs,
ÍH), 7,47 (dd, ÍH), 7,52 - 7,62 (m, 6H) , 8,02 - 8,06 (m,
ÍH), 8,18 (d, ÍH), 8,62 (d, ÍH) , 8.68 (dd, ÍH) , 8,82 (dd,
ÍH) .
Exemplo 166
1-(2-Aminobenzotiazol-6-il) -3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona
150 mg de 1 -(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona e 63 mg de tiocianato de amônio foram adicionados a 2 ml de ácido acético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, à qual
0,022 ml de bromo foi adicionado, e também agitada durante hora. A mistura da reação foi ditribuída no acetato de etila e camadas de água, e neutralizada com 20% de solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi
193 lavada com água, secada e concentrada, e o resíduo foi refinado por cromatografia de sílica de gel (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 58 mg do composto objeto.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 5,37 (brs, 1H) , 6,76 (d,
1H), 7,20 -7,24 (m, 1H), 7,41 - 7,80 (m, 8H), 8,28 - 9,40 (m, 2H), 8,59 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 167
1,3-Difenil-4-metil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona.
O composto objeto foi obtido, em uma produção de
27%, de acordo com o método para os Exemplos de Referência
4, 5, e 6 e Exemplo 32 de 2,5-dibromo-4-metilpiridina.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2,10 (s, 3H) , 7,27 (ddd,
1H), 7,30 - 7,51 (m, 12H), 7,76 (ddd, 1H) , 8, 66 - 8,70 (m,
1H) .
Exemplo 168 l-Fenil-3-[N-(Ν'-fenilureilenil)]-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona mg de 3-amino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona e 25 mg de isocianato de fenila foram dissolvidos em 1 ml de tetrahidrofurano, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a 60 °C durante 2 horas. A solução de reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente, à qual o éster de dietila foi adicionado. 0 cristal resultante foi separado por filtragem, para obter 30 mg do composto objeto. ,
194 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,03 - 7,14 (m, 3H), 7,17 - 7,33 (m, 41-1), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H),
7.59 (br s, IH), 7,68 - 7,76 (m, 2H), 8,02 (d, IH) , 8,54 8,57 (m, IH), 8,58 (br s, IH), 9,00 (d, IH).
Exemplo 169. '
3-Benzoilamino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona ' mg de 3-amino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 1 ml de cloreto de metileno e 1 ml de piridina, aos quais 19 mg de cloreto de benzoila foram adicionados com resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi concentrada, diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, e refinada por cromatografia de sílica de gel NH (acetato de etila). O solvente foi concentrado, e o cristal cru resultante foi lavado com acetato de etila / hexano, para obter 35 mg do composto objeto.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 (ddd, IH), 7,47 7.60 (m, 8H) , 7,70 - 7,80 (m, 2H), 7,95 - 8,00 (m, 2H),
8,12 (d, IH) , 8,57 - 8,61 (m, IH) , 9,28 (d, IH) , 9,35 (br s, IH) .
Exemplo 170
3-Benzoilamino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona
195 mg de 3-amino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona e 10 mg de hidreto de sódio foram adicionados a 1 ml de tolueno, aos quais 30 mg de cloreto de benzila foram adicionados em gotas a 70 °C . A mistura foi agitada durante 30 minutos, e aquecida durante 1 hora sob refluxo. A mistura de reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com uma água e uma água de salina saturada. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, e refinada por cromatografia de silica de gel NH (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 13 mg do composto obj eto.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,48 (d, 2H) , 5,60 (br t,
1H), 6,86 (d, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H),
7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,40 -7,56 (m, 9H), 7,66 (ddd, 1H),
8,55 - 8,58 (m, 1H).
Exempla 171
3-(2-Cianofenil)-1-ciclopentil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
2,00 de 3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona como o material de estoque foi N-alquilado pelo método normal com 5,94 g de bromociclopentano e 5,50 g de carbonato de potássio, para obter 506 mg de 3-bromo-lciclopentil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 150 mg dos quais foram tratados de acordo com o método do Exemplo
32, para obter 120 mg do composto objeto.
196
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1,73 - 2, 02 (m, 6H) , 2,2
- 2,35 (m, 2H) , 5,37 (quintet, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7 ,45
(ddd, 1H) , 7,57 (d, 1H), 7,64 ( ddd, 1H), 7,70 - 7,79 (m,
3H) , 8 ,11 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) , 8,59 - 8 , 63 (m, 1H) .
Exemplo 172
1-{3-[1-(Benzoloxicarbonil)piperidin-4-il-oxil]fenil)-3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
0,99 g de 3-bromo-l-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona foi'obtido de acordo com o método de Exemplo 18 de 1,02 g de 3-bromo-l-(3-metoxifenil)-5-2piridil)-1,2-diidropiridil-2-ona, sintetizado de acordo com o método para o Exemplo de Referência 6. Foram dissolvidos ml de tetrahidrofurano e 10 ml de N,N-dimetiformamida, aos quais 1,52 g de fosfino de trifenila e 1,36 g de Nbenziloxicarbonil-4-piperidinol foram adicionados, e ainda
2,52 g de uma solução de 40% de tolueno de dietilazodicarboxilato foram adicionados em gotas com resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi concentrada sob vácuo e refinada por cromatografia de silica de gel (solvente com base em acetato de etila / hexano), para obter 0,98 g de l-{3-[Nbenziloxicarbonil)piperidin-4-il-oxi]fenil)-3-bromo-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, dos quais 0,85 g do composto objeto foi obtido de acordo com o método do
Exemplo 32. .
197
-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1,73 - 1,87 (m, 2H), 1,88
2,02 (m, 2H) , 3,43 - 3, 52 (m, 2H) , 3,70 -3,80 (m , 2H),
50 - 4,58 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,98 - 7,02 (m, 1H) ,
06 - 7,11 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 5H) ,
40 - 7,49 (m, 2H), 7,60 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H) , 7,72
80 (m 3H), 8, 29 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,58 - 8, 61 (m,
1Η) .
Exemplo 173
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-óxido)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
1,00 g de 3- (2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona foi dissolvida em 30 ml de clorofórmio, a qual 0,99 g de ácido m-cloroperbenzóico a
60% foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Outra 1,00 g de ácido mcloroperbenzóico a 60% foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A solução de reação foi incorporada com 50 ml de uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água de salina saturada, secada por anidreto de sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob um vácuo. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila / éter de dietila, para obter 0,46 g do composto objeto.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,21 - 7,27 (m, 1H) , 7,36 (dt, 1H), 7,43 - 7,48 (iu, 2H) , 7,50 - 7,54 (m, 4H) , 7,61
198 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,81 - 7,85 (m,
1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Exemplo 174
3-Fenilamino-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona e 23 mg de anilina foram dissolvidos em ml de tolueno, aos quais 2 mg de acetato de paládio, 7 mg de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno e 23 mg de tercbutóxido de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110 °C durante uma noite. A solução de reação foi l;
resfriada em temperatura ambiente, filtrada por silica gel e lavada com éter, e o filtrado foi destilado sob um vácuo para remover o solvente. O resíduo foi refinado por cromatografia de sílica gel (sílica NH) (solvente com base em hexano / acetato de etila), para obter 47 mg do composto obj eto.
XH-NMR /400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,06 (tt, 1H) , 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 7,38 (tt, 2H), 7,43 - 7,56 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,69 (td, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H) .
ESI - Massa; 340 [M+ + H]
Exemplo 175
3-Fenóxi-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona
100 mg de 3-bromo-5- (2-piridil) -1 -fenil- 1 ,2diidropiridin-2-ona e 58 mg de fenol foram dissolvidos em ml de dimetilformamida, aos quais 84 mg de carbonato de
199 potássio e 6 mg de iodeto de cobre foram adicionados, e a mistura foi agitada a 150 °C durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, para que a água de amônia seja adicionada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água de salina saturada e secada por anidreto de sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob um vácuo. 0 resíduo foi refinado por cromatografia de sílica gel (solvente com base em
hexano / acetato de etila), . para obter 66 mg do composto
obj eto.
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,13 - 7, 19 (m, 3H), 7,26
- 7,27 (m, 2H), 7, 36 - 7,54 (m, 7H), 7,60 - 7,61 (m, 1H) ,
7,66 - 7,71 (m, 1H), 8,03 - 8,04 (m, 1H) , 8,54 - 8,57. ESI-
Massa; 341 [M+ + H]
Exemplo 176
3-(1-Adamantilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidrop.iridin-2-ona mg de 3-bromo-5- (2-piridil) -1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona e 130 mg de 1-adamantilamina foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. A mistura foram adicionados 20 mg de hidreto de sódio, seguido por agitação a 130 °C em atmosfera de nitrogênio. Após a solução de reação ser resfriada em temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água foram adicionados a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada
200 em sulfato de magnésio anidroso. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 3 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,19 -2,29 (m, 16H) , 7,06
- 7,33 (m, 3H) , 7,34 - 7,61 (m, 5H) , 7,66 - 7,69 (m, ÍH) ,
8,08 - 8,11 (m, 2H). '
ESI-Massa; 398 [M+ + H]
Exemplo 177
3-[4-(2-Cianofenil)piperadin-l-il]-5-(2-piridil)-1-fenill;
1,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-bromo-5- (2-piridil) -1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 200 ml de l—(2— cianofenil)piperazina, seguido por aquecimento a 130 °C durante 72 horas. Após a solução de reação ser resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidroso. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 8 mg do composto titulo.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3, 20 - 3,22 (m, 4H) , 7,00
- 7,13 (m, 3H) , 7,32 - 7,61 (m, 10H), 7,79 - 7,84 (m, 2H) .
ESI - Massa; 434 [M+ + H]
Exemplo 178 '
201
3-(1-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano. A mistura foi adicionado 5 mg de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) e 1,2 mg de iodeto de cobre (I). Ao mesmo tempo que agitando a mistura em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante a noite, 0,4 ml de brometo de zinco de 1 -adamantila (0,5 M de solução de tetraidrofurano) foi adicionado a isto. Após agitação em atmosfera de nitrogênio durante a noite, uma amônia aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidroso. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 12 mg do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,44 - 2,19 (m, 15H) , 7,13 (ddd, 1H), 7,31 - 7,55 (m, 6H), 7,66 (td, 1H) , 7,93 (d,
1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 - 8,58 (m, 1H).
ESI - Massa; 383 [M+ + H]
Exemplo 179
3-(1,1-Dicloroexil-l -hidroximetil)-5-(2-piridil)-1-fenil1.2- diidropiridin-2-ona.
mg de 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil1.2- diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de
202 tetraidrofurano, seguido pela adição em gotas de 0,05 ml de magnésiocloreto de cicloexil (2,0 M de solução de éter de dietila) em atmosfera de nitrogênio, sob resfriamento com gelo e agitação. Após a mistura ter sido agitada durante 3 horas ao mesmo tempo que aquecendo para temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel l;
(sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 8 mg do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 0,89 - 1,84 (m, 20H), 2,72
- 2,90 (m, 2H) , 7,06 - 7,12 (m, 1H), 7,25 - 7,49 (m, 8H),
7,59- 7,68 (m, 1H), 8,50 -8,54 (m, 1H) .
ESI - Massa; 443 [M+ + H]
Exemplo 180
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-benzil-l,2,5,6tetraidropiridin-3-il)-1,2-diidropiridin-2-ona
718 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 40 ml de acetonitrilo. Em seguida 383 mg de brometo de benzila foi adicionado a isto, seguido por agitação a 70 °C durante a noite. Além disso, 383 mg de brometo de benzila foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70 °C durante 2 noites. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura
203 foi evaporada, O resíduo foi dissolvido em 30 ml de metanol, seguido por resfriamento a 0 °C sob agitação. 265 mg de boroidreto de sódio foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite sob aquecimento de 0 °C até a temperatura ambiente. Água foi adicionado a isto, o solvente foi evaporado , e então o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sob sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 550 mg de 3-bromo-5-(2-piridil -1-(1-benzil1,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)-1,2-diidropiridin-2-ona. 179 mg de 2- (2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 313 mg de carbonato de césio e 15 mg de paladio de tetracistrifenilfosfina foram adicionados a isto, seguido por agitação a 1 20 °C durante 1 hora. Após resfriar em temperatura ambiente, água foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 174 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,38 - 2,42 (m, 2H) , 2,70 (t, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,68 (s, 2H) , 6,05 (t, IH) , 7,21 (dd, IH) , 7,22 - 7,26 (m, IH), 7,30 (t, 2H) , 7,36 (d, 2H),
7,44 (t, IH) , 7,54 (d, IH), 7,63 (t, IH) , 7,70
204
7,77 (m, 3H), 8,19 (d, ÍH), 8,23 (d, ÍH) , 8,60 (dd, ÍH).
Exemplo 181
3-(2-Cianofenil)-5-fenilamonocarbonil-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona mg de carboxilato obtido hidrolizando-se o grupo de éster de 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvido em 5 ml de diclorometano. Sob resfriamento com gelo, uma solução de 25 mg de cloreto de oxalila em diclorometano foi adicionada em gotas a isto e uma quantidade catalítica de dimetilformamida foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometanol. A solução foi adicionada em gotas em uma solução de 13 mg de anilina e
0,03 ml de trietilamina em diclorometano sob resfriamento com gelo. Após aquecimento para temperatura ambiente, foi agitada em atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Sob resfriamento com gelo, a mistura foi derramada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de hidrogênio de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 11 mg do composto título como cristais brancos.
205 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,15 (tt, 1H) , 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 6H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,65 (td, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 2H), 7,85 (brs, 1H), 8,06 (d,
1H), 8,25 (d, 1H).
Exemplo 182 '
3-(2-Cianofenil)-5-(1-fenilbenzimidazol-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona .24 mg de carboxilato obtido hidrolízando-se o grupo de éster de 3-(2-cianofenil·)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano. Sob resfriamento com gelo, uma solução de 16 mg de cloreto de oxalila em diclorometano foi adicionada em gotas a isto. Uma quantidade catalítica de dimetilformamida foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometanol. A solução foi adicionada em gotas em uma solução de 21 mg de N-fenil-1,2-fenilenodiamina em diclorometano, sob resfriamento com gelo. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, seguido por agitação em atmosfera de nitrogênio durante a noite. Diclorometano foi evaporado, 10 ml de ácido acético foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o ácido acético evaporado. Sob resfriamento com gelo, o resíduo foi derramado em uma solução aquosa saturada de carbonato de
206 hidrogênio de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada em sulfato de magnésio anidroo. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 18 mg do composto título como cristais brancos.
^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,19 - 7,30 (m, 4H) , 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,45 (m, 1H),
7,46 - 7,47 (m, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 3H), 7,61 - 7,66 (m,
2H), 7,68 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,81 - 7,84 (m, 1H), 7,87 (d, 1H) . :
ESI - Massa; 465 [M+ + H]
Exemplo 183
3-(2-Çlorofenil)-5-(2-benzotiazol-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona mg de carboxilato obtido hidrolizando-se o grupo de éster de 3-(2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona (sintetizados de 3-bromo-5(metoxicarbonil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona e ácido 2clorofenilborônico de acordo com o método para Exemplo de
Referência 3) foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano.
Sob resfriamento com gelo, uma solução de 11 mg de cloreto de oxalila em diclorometano foi adicionada em gotas a isto e uma quantidade catalítica- de dimetilformamida foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A
207 solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometanol. A solução foi adicionada em gotas em uma solução de 22 mg de 2-aminobenzotiol em diclorometano sob resfriamento com gelo. Após aquecimento para a temperatura ambiente, o diclorometano foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado 1 ml de ácido polífosfórico, seguido por agitação a 180 °C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com IN de solução aquosa de. hidróxido de sódio e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio sob resfriamento com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 4 mg do composto título como cristais brancos.
XH-NMR.(400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,32 - 7,35 (m, 2H) , 7,37
- 7,41 (m, IH), 7,46 - 7,51 (m, 4H), 7,51 - 7,55 (m, 4H),
7,87 - 7,89 (m, IH), 8,00 (d, IH) , 8,14 (d, IH), 8,42 (d,
IH)
ESI - Massa; 415 [M+ + H]
Exemplo 184
3-(2-Clorofenil)-5-(2-benzoxazol-2-ii)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona mg de carboxilato obtido hidrolizando-se o grupo de éster de 3- (2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil208
1,2-diidropiridin-2-ona (sintetizados de 3-bromo-5(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona e ácido 2clorofenilborônico de acordo com o método para Exemplo referencial 3) foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano.
Sob resfriamento com gelo, uma solução-de 11 mg de cloreto de oxalila em diclorometano foi adicionada em gotas a isto e uma quantidade catalítica de dimetilformamida foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi adicionada em gotas em uma solução de 19 mg de 2-aminofenol em diclorometano sob resfriamento com gelo. Após aquecimento para a temperatura ambiente, o diclorometano foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado 1 ml de ácido polifosfórico, seguido por agitação a 180 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com IN de solução aquosa de hidróxido de sódio e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio sob resfriamento com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 3 mg do composto título como cristais brancos.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,31 - 7,38 (m, 4H) , 7,45
209
- 7,57 (m, 8H), 7,69 - 7,71 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,49 (d,
1H) .
ESI - Massa; 399 [M+ + H].
Exemplo 185
3- (2-Clorofenil) -5-fenoximetil-l-f enil-’-Ι,2-diidropiridin-2ona mg de 3-(2-Clorofenil)-5-hidroximetil-l-fenil1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano. 9,4 mg de fenol, 33 mg de polímero de trifenilfosfina (3 mmol / g de resina e 17 mg de 1,1'azobis(N, N-dimetilformamida) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 60 °C durante a noite. Além disso, mg de polímero de trifenilfosfina (3 mmol / g de resina e 30 mg de 1,1'-azobis(N, N-dimetilformamida) foram adicionados, seguido por agitação a 60 °C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, o acetato de etila foi adicionado a isto e o polímero de trifenilfosfina foi removido por filtração através de Celite. O filtrado foi lavado com água e IN de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 12 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 4,87 (s, 2H) , 6,97 (dd, '
2H), 7,01 (dd, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 4H), 7,40 - 7,51 (m,
210
7Η), 7,54 - 7,56 (m, 1Η), 7,60 (d, 1H).
ESI - Massa; 388 [M+ + H]
Exemplo 186 .
3- (2-Cianofenil)-5-(1-metil-l, 2,3, 6-tetraidropiridin-2-il)1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona · mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona· foram dissolvidos em 10 ml de acetonitrilo. 2 ml de benzenosulfonato de metila foram adicionados a isto, seguido, por agitação a 100 °C durante 2 noites. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, O resíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol, seguido por resfriamento para 0 °C sob agitação. Boroidreto de sódio foi adicionado 5 vezes em intervalos de 5 horas, 1 g para cada vez, seguido por outra agitação a 0 °C durante a noite. E então o solvente foi evaporado e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 107 mg de 3-bromo-5-(1-metil-l,2,3,6tetraidropiridin-2-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona. O produto foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida. 81 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 142 mg carbonato de césio e 7 mg de tetrakistrifenilfosfino paladio foram
211 adicionados a isto, seguido por agitação a 140 °C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de .hexano / acetato de etila), para produzir 41 mg do composto título.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,26 (s, 3H) , 2,30 - 2,50 (m, 1H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 3,85 (t, 1H) , 5,72 - 5, 78 (m, 1H), 5,79 - 5,85 (m,
1H), 7,40 (d, 1H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,60 (td, 1H), 7,64
- 7,70 (m, 1H), 7,72 - 7,73 (m, 1H), 7,74 - 7,75 (m, 1H),
7,76 (d, 1H).
Exemplo 187
3- (2-Piridiletenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo. À mistura foram adicionados 0,2 mg de acetato de paládio, 4,3 mg de tri-o-tolifosfina e 0,04 ml de trietilamina, seguido por agitação a 110 °C em atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foram adicionados 9,2 mg de 2-vinilpiridina, seguido por agitação a 110 °C em atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi
212 derramada em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila); para produzir 2 mg do composto título.
-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7, 12 - 7 ,16 (m, 1H) , 7,
- 7,23 (m, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,44 - 7 ,51 (m, 3H) , 7 ,51
7, 55 (m, 2H), 7,57- 7,60 (m, 1H) , 7, 64 (dt, 1H) , 7 ,70-
7, 79 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H) , 8, 03 - 8, 07 ( m, 1H) ,
8, 24 (d, 1H), 8,28 (d, 1H ) , 8, 57 - 8, 63 (m, 2H) .
ESI-Massa; 352 [M+ + H] .
Exemplo 188
3-(4-Clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida. A mistura foram adicionados 17 mg de 4clorotiofenol, 3 mg de hidróxido de sódio e 2 mg de iodeto de cobre, seguido por agitação a 150 °C em atmosfera de nitrogênio durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água. Uma amônia aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por
213 cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 8 mg do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,17 (ddd, ÍH), 7,30 (d,
ÍH), 7,39 - 7,56 (m, 9H) , 7,61 (d, ÍH) , 7,67 (td, ÍH) , 8,08 (d, ÍH) , 8,52' - 8,54 (m, 1 H) . '
ESI - Massa; 391 [M+ + H]
Exemplo 189
3-(2-Ciorofenil)-5-cicloexil-l-fenil-l,2-diidropiridin-2ona mg de 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-fenil-l,2l diidropiridin-2-ona sintetizados de 5-bromo-l-fenil-3-iodo1,2-diidropiridin-2-ona e ácido borônico de 2-clorofenil de acordo com o método do Exemplo de Referência 3 foram dissolvidos em 20 ml de tetraidrofurano, seguido adicionando-se 1 mg de cloreto de [1,3-bis (difenilfosfino)propano]níquel (II). Sob agitação em atmosfera de nitrogênio, 0,1 ml de cloreto de magnésio de cicloexil (2,0 M de solução de éter) foi adicionado em gotas a isto. Após agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante a noite, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por
214 cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 6 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,15 - 1,47 (m, 5H) , 1,53
- 1,93 (m, 5H), 2,33 - 2,37 (m, ÍH), 6, 99 - 7,34 (m, 3H) ,
7,36 - 7,60 (m, 8H). '
ESI - Massa; 364 [M+ + H] .
Exemplo 190
3-(1 H-Benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona.
mg de carboxilato obtido desprotegendo-se o grupo de éster de 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona de uma maneira de conversão foram dissolvido em 20 ml de diclorometano. Sob resfriamento com gelo, uma solução de 16 mg de cloreto de oxalila em diclorometano foi adicionada em gotas a isto e uma quantidade catalítica de dimetilformamida foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada, e ao resíduo foi adicionado diclorometano. A solução foi adicionada em gotas em uma solução de 17 mg de o-fenilenodiamína em diclorometano sob resfriamento com gelo. Após aquecimento para temperatura ambiente, a mistura foi agitada em atmosfera de nitrogênio durante a noite.
Diclorometano foi evaporado, em seguida adicionando-se metanol e aquecendo sob refluxo durante 5 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de
215 reação foi derramada em uma solução aquosa saturada resfriada com gelo de carbonato de hidrogênio de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi refinado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 1,3 mg do ' composto título como cristais brancos.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,10 - 7,94 (m, 13H) , 8,57 (d, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 1H), 9,43 (d, 1H).
ESI - Massa; 365 [M+ + H].
Exemplo 191
3-(2-Piridon-l-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2-ona.
mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona e 23 mg de 2-hidroxipiridina foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. 34 mg de carbonato de potássio e 3 mg de iodeto de cobre foram adicionados a isto, seguido por agitação a 140 °C durante a noite. Após resfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, uma amônia aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel· (sílica NH) sistema clorofórmio / metanol), para produzir 10 mg do
216 composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,24 (td, 1H) , 6,69 (dd,
1H), 7,22 (dd, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,45 - 7,57 (m,
6H), 7,73 (td, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58 - 8,60 (m, 1H) . '
Exemplo 192
3-Ciclohexil-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano, seguido adicionando-se 1 mg de cloreto de [1,3-bis (dífenilfosfino)propano]níquel (II). Sob agitação em atmosfera de nitrogênio, 0,1 ml de cloreto de magnésio de ciclohexil (2,0 M de solução de éter) foi adicionado em gotas a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio durante 1 hora, seguido por aquecimento sob refluxo durante 72 horas. Após resfriamento para a.temperatura ambiente, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de clorofórmio / metanol), para produzir 5 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,22 - 1,52 (m, 5H), 1,73
- 1, 80 (m, 1H) , 1,81 - 1,89 (m, 2H) , 1,97 - 2,04 (m, 2H) ,
2, 90 - 2, 99 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H) , 7,53 - 7,55 (m, 6H) ,
217
7,71 (td, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H) , 8,59 (ddd, 1H) .
Exemplo 193
3-[2-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de etanol contendo 20% de água. 19 mg de cloridrato de hidroxilamina e 17 mg de acetato de sódio foram adicionados a isto, seguido por aquecimento sob refluxo durante 24 horas. Em seguida, 19 mg de cloridrato de hidroxilamina e mg de acetato de sódio foram adicionados a isto, seguido por aquecimento sob refluxo durante 36 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada, e os cristais resultantes foram lavados com água, secados, e 50 mg de composto de amidoxima foram coletados por filtração. 20 mg do produto foi dissolvido em mi de tolueno. 16 mg de anidrido acético foram .
dissolvidos nisto, seguido por aquecimento sob refluxo durante 96 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio sob resfriamento com gelo. Após a extração com acetato de etila, o extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema hexano / acetato de etila), para produzir 4 mg do composto título.
218 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,56 (s, 311), 7,18 (ddd, IH), 7,38 - 7,59 (m, 8H), 7,72 (ddd, IH), 7,71 (ddd, IH), 8,08 (ddd, IH), 8,11 (d, IH), 8,27 (d, IH) , 8,58 (ddd, IH) .
ESI - Massa; 410 [M+ + H] .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares ao,ou de acordo como método para o
Exemplo 1.
Exemplo 194.
3-(2-Cianofenil)-5-(l-metilpirazol-4-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona l * 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,01 (s, 3H) , 7,46 - 7,56 (m, 8H), 7,62 - 7,68 (m, 3H), 7,78 - 7,81 (m, 2H).
Exemplo 195
3-(2-Cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,56 (s, 3H) , 7,07 (d,
IH), 7;40 - 7,66 (m, 9H), 7,76 - 7,80 (m, 2H), 8,28 (d,
IH), 8,30 (d, IH).
Exemplo 196
3-(2-Cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); a (ppm) 2,36 (s, 3H) , 7,42 - 7,56 (m, 8H), 7,63 (dt, IH), 7,76 - 7,80 (m, 2H), 8,26 (d, IH),
8,28 (d, IH), 8,41 - 8,42 (m, IH) .
219
Exemplo 197
3-(2-Cianofenil)-5-(4-metilpiridin-2-il) -1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,36 (s, 3H) , 7,43 - 7,57 (m, 8H), 7,63 (dt, 1H), 7,77 - 7,80 (m, 2H) , 8,27 (d, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,41 - 8,42 (m, 1H).
Exemplo 198
3-(2-Cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz,; CDC13) ; δ (ppm) 7,20 (dd, 1H) , 7,31 (dd, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 6H), 7,68 (dd, 1H) , 7,75 (dt, 1H),
7,83 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) .
Exemplo 199
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirazinil) -1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7, 46 - 7,57 (m, 6H) , 7,66 (dt, 1H), 7,75 - 7,81 (m, 2H), 8,33 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H),
8,50 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H).
Exemplo 200
3- (2-Cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-5-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,69 (s, 3H) , 6,67 (d,
1H) , 7,18 (d, 1H), 7, 44 - 7, 66 (m, 8H) , 7,78 - 7,81 (m,
2H) , 8,27 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) .
Exemplo 201
220
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-diidropiridin2- ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,31 (d, 1H) , 7,45 - 7,56 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H) , 7,72 (dd, 1H), 7,77 - 7,80 (m, 2H),
8,18 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) '
Exemplo 202
3- (2-Cianofenil)-l-fenil-5-(4-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,46 - 7,59 (m, 7H) , 7,66 (dt, 1H), 7,76-7,8 1 (m, 2H) , 8,3 1(d, 1H), 8,56 (d, 1H),
8.74(d, 1H), 9,16 (d,lH).
Exemplo 203
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(5-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,47 - 7,58 (m, 6H) , 7,66 (dt, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,78 - 7,8 i(m, 2H), 7,92 (d, 1H),
8,92 (s, 2H), 9,22 (s, 1H). .
Exemplo 204
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(3-piridazinil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,46 - 7,56 (m,7H), 7,66 (dt, 1H), 7,77 - 7,83 (m,3H), 8,32 (d, 1H), 8,54 (d, 1H),
9,15 (dd, 1H).
Exemplo 205
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(4-piridazinil)-1,2221 diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,48 - 7,61 (m, 7H) , 7,67 (dt, ÍH), 7,79 - 7,83 (m, 2H) , 7,92 (d, ÍH), 8,00 (d, ÍH),
9,23 (dd, ÍH), 9,40 (dd, ÍH).
Exemplo 206 '
3-(2-Cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,96 (s, 3H) , 6,67 (dd,
ÍH), 7,18 (dd, ÍH), 7,44 - 7,66 (m, 8H), 7,77 - 7,81 (m,
2H), 8,27 (d, ÍH), 8,33 (d,ÍH).
Exemplo 207.
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(tiazol-4-il)-1, 2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,46 - 7,57 (m, 6H) , 7,66 (ddd, ÍH), 7,72 - 7,81 (m, 3H) , 7,87 (d, ÍH), 7,97 (s, ÍH) ,
8,76 (s, ÍH).
Exemplo 208
3- (2-Cianofenil)-5-(3-oxo-l-cicloexen-l-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,12 - 2,19 (m, 2H) , 2,46
- 2,50 (m, 2H), 2,65 - 2, 69 (m, 2H) , 6,36 (s, ÍH) , 7,45 7,57(m, 6H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,76 - 7,79 (m, 2H), 7,88 (d, ÍH) .
Exemplo 209 .
3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-diidro-l,4-dioxin-2-il)-1-fenil222
1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 4,12 - 4,14 (m, 2H) , 4,21
- 4,23 (m, 2H) , 7,42 - 7,78 (m, 12H) .
Exemplo 210
3- (2-Cianofenil)-5-(1 -naftil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,41 - 7.67 (m, 9H) , 7,55
- 7,83 (m, 2H), 7,88 - 7,94 (m, 2H) , 8,02 (ddd, 1H) , 8,11
(d, 1H) , 8,70 (d, 1H), 8,83' (d, 1H) .
ESI-Massa; 400 JM+ + H]
Exemplo 211
3-(2-Cianofenil)-5-(2-naftil)-1-(3 -piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,44 - 7,58 (m, 4H) , 7,61
- 7,70 (m, 3H) , 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,83 - 7,90 (m, 2H) ,
7,92 (d, 1H), 7,95 - 7,96 (m, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 8,12 (d,
1H) , 8;72 (dd, 1H) , 8,83 (d, 1H) .
ESI-Massa; 400 [M+ ± H].
Exemplo 212
3-(2-Cianofenil)-5-(8-quinolinil)-1-(3 -piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,43 - 7,50 (m, 3H) , 7,60
- 7.69 (m, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 2H),
8,03 - 8,10 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,68 8,72 (m, 2H), 8,87 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H) .
223
ESI-Massa; 401 [M+ + H].
Exemplo 213
3-(2-Cianofenil)-5-(3 -piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,45'- 7,51 (m, 1H),
7,59 (ddd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7, 75 - 7,82 (m, 2H), 7,94
(d, 1H), 8, 10 (ddd, 1H), 8 ,15 - 8 ,20 (m, 1H), 8,28 (d, 1H),
8,39 - 8,41 (m, 1H), 8,53 - 8,56 (m, 1H) , 8,69 (dd, 1H),
8,84 (d, 1H), 8,98 - 8,90 (m, 1H).
ESI-Massa; 351 [M+ + H].
Exemplo 214 .
5-[(1-Benzenosulfonil)indol-2-il]-3-(2-cianofenil)-1-(3piridil) -1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,70 (d, 1H) , 7,23 - 7,43
(m, 4H), 7 ,45 - 7,56 (m, 5H) , 7,65 (d, 1H), 7,68 (td, 2H) ,
7,78 (td, 2H), 7,83 (d, 1H) , 8,02 (ddd, 1H), 8,30 (dd, 1H) ,
8,72 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H) .
ESI-Massa; 529 [M+ + H] .
Os compostos.seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o Exemplo 2.
Exemplo 215
1-(4-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3,86 (brs, 2H) , 6,76 (td,
2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,28 (td, 2H), 7,44 (dt, 1H), 7,60
224 (td, IH), 7,64 (dd, IH), 7,71 - 7,80 (m, 3H), 8,28 (d, IH) ,
8,29 (d, IH), 8,60 (ddd, IH).
Exemplo 216
5- (3-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona · XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,05 (br s, 2H) , 7,07 7,08 (m, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 4H),
7,62 (ddd, IH), 7,75 - 7,78 (m, IH), 7,79 - 7,82 (m, IH),
7,99 (dd, IH), 8,06 (dd, IH), 8,15 (dd, IH).
Exemplo 217
5-(5-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDCl3); δ (ppm) 3,77 (brs, 2H) , 7,04 (dd,
IH) , 7,39 - 7,59 (m, 7H) , 7, 60 - 7, 64 (m, IH) , 7,76 - 7,80 (m, 2H), 8,08 (dd, IH), 8,13 (d, IH), 8,22 (d, IH) .
Exemplo 218
1-(3-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDCl3); δ (ppm) 3,85 (brs, 2H) , 6,76 (ddd,
IH), 6,84 (t, IH), 6,86 (ddd, IH), 7,14 (t, IH), 7,27 7,31 (m, IH), 7,45 (dt, 1H),'7,63 (dt, IH), 7,71 - 7,78 (m,
2H), 8,69 - 8,71 (m, 3H), 8,75 (d, IH).
Exemplo 219
3-(2-Aminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona
225 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,23 - 7,37 (m, 3H),
7,40 - 7,47 (m, 1H) , 7, 47 - 7,56 (m, 2H) , 7,56 - 7,66 (m,
5H) ,- 7,88 (ddd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,58 (d,
1H), 8,59- 8,64 (m, 1H).
Exemplo 220 3-(3-Aminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,70 (br s, 2H) , 6,68 6,72 (m, 1H), 7,13 - 7,26 (m, 3H), 7,42 - 7,56 (m, 5H),
7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 2H) , 8,22 (s, 2H),
8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 221
3-(4-Aminofenil)-1 -fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3, 77 (br s, 2H) , 6, 70 -
6, 76 (m, 2H), 7,17- 7,21 (m, 1H), 7,42 - 7,60 (m, 6H) ,
7,64 -.7,75 (m, 3H), 8,15 (s, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 222
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)1,2-diidropiridin-2-ona.
Y-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,21 (s, 3H) , 3,76 (s,
2H) , 6, 78 6' 83 (m, 2H) 17 (d, 1H), 7,20 (ddd, 1H),
7,44 (td, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7, 63 (td, 1H), 7,73 (td, 1H),
7,78 (td, 2H) , 8,29 (s, 2H) , 8,59 (ddd, 1H).
ESI- Massa; : 379 [M+ + H]
226
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 3.
Exemplo 223
3-Benzenosulfonilamino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 (ddd, 1H), 7,31 7,33 (m, 2H), 7,44 - 7,60 (m, 7H), 7,76 (dt, 1H), 7,92 7,95 (m, 2H), 7,97 (d, 1H),.8,21 (d, 1H), 8,56 - 8,58 (m,
1H) .
Exemplo 224
3- (2-Cianofenil)-5-benzenosulfonilamino-l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDCI3); δ (ppm) 7,26 - 7,27 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,41 - 7,65 (m, 10H), 7,70 - 7,73 (m, 1H),
7,83 - 7,86 (m, 2H).
Exemplo 225
3-(2-Cianofenil)-5-[(3-metilsulfonilaminopiridin-2-il)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,40 (s, 3H) , 7,43 - 7,48 (m, 4H), 7,50 - 7,54 (m, 4H), 7,64 - 7,66 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H).
Exemplo 226
3-(2-Metilsulfonilamino)fenil-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diídropiridin-2-ona.
227 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,96 (s, 3H), 7,25 (ddd,
1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,43 - 7,63 (m, 9H), 7,76 (ddd,
1H), 8,30 (br s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,60 8, 64 (m, 1H) .
Exemplo 227 ·
3-[4-(Metanosulfonilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropindin-2-ona. '
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 3, 01 ( s, 3H) , 6, 57 (br s,
1H), 7,20 - 7,28 (m, 3H) , 7>45 - 7 ,61 (m, 6H) , 7 ,77 (ddd,
10 1H), 7,79- 7,85 (m, 2H), 8,22 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,60
- 8,64 (m, 1H) .
Exemplo 228
3-(3-Metilsulfonilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,92 (s, 3H) , 6,98 (br s, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,36 - 7,61 (m, 8H), 7,69 - 7,78 (m, 2H)., 8,22 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,59 - 8,63 (m, 1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 10.
Exemplo 229
5-(6-Acetilaminopiridin-2-il)-3- 2-cianofenil-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
228 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 2,22 (s, 3H), 7,33 (dd,
ÍH), 7,44 - 7,80 (m, 10H), 7,85 (d, ÍH), 8,08 - 812' (m,
ÍH), 8,24 (d, 1H), 8,28 (d, ÍH).
Exemplo 230
3-(2-Acetilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 1,96 (s, 3H) , 7,19 -
7,26 (m, ÍH), 7,30 (ddd, ÍH) , 7,34- 7, 40 (m, ÍH)
7,46 (m, ÍH), 7,48 - 7,56 (m, 1H) , 7, 56 - 7, 64 (m,
7,72 (d, 1H), 7,83 (ddd, ÍH) , 8,01 (d t ÍH) , 8,32 (d
8,50 (d, ÍH), 8,57 - 8,61 (m, ÍH) , 9, 16 (br s, ÍH) .
Exemplo 231
3-(2-Diacetilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,28 (s, 6H) , 7,18 (ddd,
ÍH) , 7,23 - 7,27 (m, ÍH) , 7,42 - 7, 60 (m, 9H), 7,71 (ddd,
ÍH), 7/95 (d, ÍH), 8,35 (d, ÍH), 8,54 - 8,58 (rn, ÍH).
Exemplo 232
3-(3-Acetilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2,11 (s, 3H) , 7,19 - 7,23 (m, 1 H), 7,34- 7,40 (m, ÍH), 7, 42 - 7,56 (m, 6H) , 7,60 (d,
ÍH), 7,64 - 7,77 (m, 3H), 7,83 - 7,87 (m, ÍH), 8,24 (d,
ÍH), 8,26 (d, ÍH), 8,58 - 8,62 (m, ÍH).
Exemplo 233
229
3-(4-Acetilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,15 (s, 3H) , 7,21 (ddd,
1H), 7,34 (hr s, 1H), 7,44-7,57 (m, 8H), 7,59 (ddd, 1H),
7,74 (ddd, 1H), 7,80 (d, 1H) , 8,21 (5,2H), 8,59 - 8,62 (m,
1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 12.
Exemplo 234.
3-(4-Dimetilaminofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3,00 (s, 6H) , 6,75 - 6,80
(m, 2H) , Ί, 19 (ddd, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 5H) , 7,57 -7,60
(m, 1H) , 7, 73 (ddd, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 2H) , 8,14 -8,17
(m, 2H) , 8, 58 - 8,61 (m, 1H) .
. Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 15.
Exemplo 235.
5-(6-Aminocarbonilpiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona. ' 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 7,46 - 7,60 (m, 6H) , 7,64 (dt, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,80 - 7,83 (m, 1H), 7,91 - 7,95 (m, 2H), 8,14 - 8,17 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
230
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 16, Rota 1.
Exemplo 236
3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianopiridin-6-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,46 - 7,57 (m, 6H) , 7,60 (dd, ÍH), 7,66 (dt, ÍH), 7,79 - 7,83 (m, 3H), 7,89 (dd,
ÍH), 8,29 (d, ÍH), 8,41 (d, ÍH).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 18.
Exemplo 237
3-(3-Hidróxifenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 6, 74 - 6, 78 (m, ÍH) ,
7,15 - 7,26 (m, 3H) , 7,27 - 7,32 (τη, ÍH) , 7,47 - 7,61 (m,
5H), 7,83 (ddd, ÍH), 8,02 (d, ÍH), 8,41 (s, 2H), 8,57 8,62 (m, ÍH), 9,43 (br s, 1H).
Exemplo 238
3- (4-Hidroxifenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2-ona
XH-NMR (400 MHz, DMSO-dê) ; δ (ppm) 6,79 - 6,84 (m, 2H) ,
7,28 (ddd, ÍH) , 7,47 - 7,59 (m, 5H), 7,61 - 7,66 (m, 2H) ,
7,82 (ddd, ÍH) , 8,00 (d, ÍH) , 8,33 (d, ÍH), 8,35 (d, ÍH) ,
231
8,57 - 8,61 (m, 1H), 9,57 (br s, 1H).
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos mesmos métodos como no Exemplo 19.
Exemplo 239
3- (2-Cianofenil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 2,34 (s, 6H) , 2,74 (t,
2H), 4,10 (t, H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 2),
7,21 (ddd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H) , 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58 - 8,61) x‘ (m, 1H) . '
Exemplo 240
3-(2-Cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,39 - 1, 48 (m, 2H) , 1,56
- 1,64 (m, 4H), 2,46 - 2,56 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 4,14 (t,
2H), 6, 99 - 7,03 (m, 1H) , 7,06 - 7,11 (m, 2H), 7,21. (ddd,
1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H),
7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 241 .
3-(2-Cianofenil)-1-(3-pirrolidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona ' XH-NMR (400 MHz, CDC13); Ô (ppm) 1,76 - 1,86 (m, 4H) , 2,57
- 2,70 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,03 (ddd, 1H),
7,06-7,11 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45
232 (ddd, 1H) , 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 242
3-(2-Cianofenil)-1-(3-diidropropilaminoetoxifenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,03 (d, 12H), 2,83 (t,
2H), 3,04 (heptet, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,97 - 7,01 (m, 1H),
7,04 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H) , 7, 21 (ddd, 1H), 7,41 (dd,
1H) , 7,45 (ddd, 1H) , 7,59 - 7, 66 (m, 2H), 7,72 - 7,82 (m,
3H) , 8,29 - 8,32 (m, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 243 ;
3-(2-Cianofenil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,96 (tt, 2H) , 2,24 (s,
6H), 2,44 (1, 2H), 4,05 (t, 2H), 7,00 (ddd, 1H), 7,05 7,09 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd,
1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H), 8,30 (s,
2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 244
3-(2-Cianofenil)-1-(3-piperidinopropoxifenil)-5-(2- .
piridil)- 1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,37 - 1,50 (m, 2H) , 1,53
- 1,64 (m, 4H) , 1,97 (tt, 2H) , 2,30 - 2,45 (m, 4H) , 2,47 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,97 - 7,02 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m,
2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59 233
7,66 (m, 2H), 7,70 - 7,82 (m, 3H), 8,31 (s, 2H) , 8,58 -8,62 (m, 1H) .
Exemplo 245
3-(2-Cianofenil)-1-(3-morfolinoetoxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,48 - 2,65 (m, 4H) , 2,81
(t, 2H) , 3,68 - 3,80 (m, 4H), 4 ,15 (m, 2H) , 6, 99 - 7,04 (m,
1H) , 7,06 - 7, 13 (m, 2H), 7,22 (ddd , 1H), 7,42 (dd, 1H),
7,46 (ddd, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7, 64 (dd, 1H), 7,74 (ddd,
1H) , 7,78 (dd, 2H) , 8 ,28 - 8,33 (m, 2H), 8,58 - 8,62 (m,
1H) . '
Exemplo 246
3-(2-Cianofenil)-1-(3-dietilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,07 (t, 6H) , 2,64 (q,
4H), 2,89 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,01 (ddd, 1H), 7,05 7,10 (m, 2H) , 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H) , 7,45 (ddd,
1H), 7,59 - 7, 66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 3H) , 8,311 (s,
2H) , 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 247
3-(3-Dimetilaminoetoxifenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,34 (s, 6H) , 2,74 (t,
2H) , 4,13 (t, 2H) , 6,92 - 6, 98 (m, 1H) , 7,19 - 7,24 (m,
1H), 7,33 (dd, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,44 - 7,56 (m,
234
6Η) , 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 8,25 (s, 2H),
8,59 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 2,4 8
3-(4-Dimetilaminoetoxifenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 2,35 (s, 6H) , 2,76 (t,
2H), 4,12 (t, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 2H),.7,20 (ddd, 1H),
7,43 - 7,54 (m, 5H), 7,59 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,76 7,81 (m, 2H), 8,17 - 8,20 (m, 2H), 8,59 - 8,62 (m, 1H).
Exemplo 249
3-(2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutóxi)fenil] -5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,38 - 1,46 (m, 2H) , 1,54
- 1,61 (m, 4H), 1,62 - 1,71 (m, 2H), 1,75- 1,83 (m , 2H) ,
2,30 - 2,43 (m, 6H) , 4,01 (t, 2H), 6,97 - 7,01 (m, 1H) ,
7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45
(ddd, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,82 (m, 3H) , 8,30
(s, 2H) , 8,58 - 8,61 (m, 1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 29. .
Exemplo 250
3-(2-Cianofenil)-1-(3-(pirrolidinometilfenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,74 - 1, 84 (m, 4H) , 2,48
235
- 2,58 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,38 7,51 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H) , 7,72 - 7, 82 (m,
3H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 1H).
Exemplo 251.
1-[3-(4-Acetilpiperazinometil)fenil]-3-(2-cianofenil)-5- (2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,07 (s, 3H) , 2,45 (dd,
4H), 3,45 (dd, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,63 (dd, 2H) , 7,22 (ddd,
1H), 7,40 - 7,54 (m, 5H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,73 - 7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 1H).
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 32.
Exemplo 252
3-(2-Cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,47
- 7,52 (m, 1H), 7,61 - 7,82 (m, 7H) , 8,31 (dd, 2H) , 8,42
(d, 2H), 8,60 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 253
l-Fenil-3-(2-pirazinil)-5-(2-piridil) -1,2-diidropiridin-2-
ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,21 -7,25 (m, 1H), 7,49
- 7,59 (m, 5H), 7,72 - 7,79 (m, 2H) , 8,46 (d, 1H), 8,54 (d
1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 9,14 (d, 1H), 9,87 (d,
236
1Η) .
Exemplo 254
1- Fenil-3-(2-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 (ddd, 1H) , 7,25 (t,
1H), 7,44 - 7,54 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 - 8,60 (m, 1H), 8,82 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H),
8,89 (s, 1H).
Exemplo 255.
1-Fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-diidropiridin-2ona ' ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,26 (m, 1H) , 7,48
- 7,57 (m, 6H), 7,78 - 7,80 (m, 2H) , 8,00 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,59 - 8,61 (m, 1H), 9,29 (d, 1H).
Exemplo 256
1- Fenil-3-(4-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,26 (m, 1H) , 7,48
- 7,59 (m, 5H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,60 8,62 (m, 1H), 8,73 - 8,77 (m, 2H) , 9,27 (dd, 1H), 9,40 (d,
1H) .
Exemplo 257
1- Fenil-3-(5-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,27 (m, 1H) , 7,48
237
- 7,61 (m, 7H), 7,77 (dt, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H),
8,63 (ddd, 1H), 9,21 (d, 1H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 258
1- Fenil-3-(3-piridazinil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,25 (m, 1H) , 7,48
- 7,58 (m, 6H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,60 (m,
1H), 8,78 (dd, 1H), 9,14 (dd, 1H), 9,34 (d, 1H).
Exemplo 259
1- Fenil-3-(4-piridazinil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,47
- 7,62 (m, 6H), 7,78 (dt, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H),
8,53 (d, 1H),8,63-8,65 (m, 1H), 9,23 (dd, 1H), 9,62 (dd, 1H).
Exemplo 260
3- (6-Metoxipiridin-2-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 4,07 (s, 3H) , 6, 73 (dd,
1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 5H) , 7,62 - 7,70 (m,
2H), 7,78 (ddd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H) , 8, 66
(ddd, 1H), 9,21 (d, 1H).
Exemplo 261.
3-(2-Cianofenil)—1— (3 -piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona
238 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,18 (t, IH), 7,46 - 7,52 (m, 2H), 7,65 (dt, IH) , 7,71 (dd, IH), 7,74 - 7,80 (m, IH) ,
7,99 (ddd, IH), 8,72 - 8,85 (m, 5H), 8,82 (dd, IH).
Exemplo 262
3-(2-Fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 -MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,16 (t, IH) , 7,24 - 7,27 (m, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 5H), 8,19 - 8,23 (m, 2H), 8,69 8,76 (m, 3H). ,
Exemplo 263
3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(3 -piridil)-5-(2-pirimidinil)1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,19 (t, IH) , 7,26 - 7,30 (m, IH), 7,47 - 7,52 (m, IH), 7,94 (ddd, IH), 8,17 (ddd,
IH), 8,70 - 8,80 (m, 7H).
Exemplo 264
3-(2-Cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,17 (t, IH), 7,47 - 7,56 (m, 6K), 8,14 (dd, IH) , 8,70 (dd, IH), 8,72 (d, 2H), 8,80 (d, IH), 8,85 (d, IH).
Exemplo 265
3- (2-Cianopiridin-3-il)-1-(3 -piridil)-5-(2-pirimidinil)1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 (t, IH), 7,52 (ddd,
239
ÍH), 7,58 (dd, ÍH), 7,97 (ddd, ÍH), 8,11 (dd, ÍH), 8,71 8,76 (m, 4H), 8,78 (d, ÍH), 8,81 (dd, 1H) , 8,66 (d, ÍH) .
Exemplo 266
3-(2-Cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 (t, 1H) , 7,49 (ddd, ÍH), 7,65 - 7,80 (m, 5H), 7,98 (ddd, ÍH), 8,36 (ddd, ÍH),
8,46 (t, ÍH), 8,73 - 8,77 (m, 3H).
Exemplo 267 l-Fenil-5-(2-piridil)-3-(tiazol-4-il)-1,2-diidropiridin-2ona : 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 - 7,28 (m, ÍH), 7,48
- 7,58 (m, 5H) , 7,64 (td, ÍH) , 7,79 (dt, ÍH) , 8,23 (d, ÍH),
8,58 (d, ÍH), 8,64 - 8,66 (m, 2H), 8,85 (d, ÍH).
Exemplo 268
3-(3-oxo-1-cieloexen-l-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona. · 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,09 - 2,16 (m, 2H), 2,48
- 2,51 (m, 2H), 2,87 - 2,91 (m, 2H) , 6,53 (t, ÍH), 7,22 (ddd, ÍH), 7,43 - 7,57 (m, 6H), 7,75 (dt, ÍH), 8,17 (d,
ÍH), 8,25 (d, ÍH), 8,60 (ddd, ÍH).
Exemplo 269.
3-(5,6-Diidro-l,4-dioxin-2-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,18 - 4,20 (m, 2H), 4,30
240
- 4,32 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 5H) , 7,63 (td, 1H), 7,73 (dt, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 8,58 (ddd, 1H)
Exemplo 270.
-(2-Nitrofenil)- 1 -fenil-5 -(2-piridil)- 1 ~2diidropiridin- 2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,22 (ddd, 1H) , 7,40 7,61 (m, 9H), 7,68 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 8,06 (dd,
1H) , 8,22 - 8,25 (m, 2H) , 8,60 - 8, 63 (m, 1H) .
Exemplo 271.
3-(4-Bifenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
Y-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 - 7,25 (m, 1H) , 7,33
- 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,57 (m, 6H), 7,60 - 7,79 (m, 7H),
7,90 - 7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 8,64 (m, 1H) .
Exemplo 272.
3-(2-Acetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2- ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,59 (s, 3H) , 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 8H) , 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,68 7,75 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,57 - 8,61 (m,
1H) . '
Exemplo 273
3- (3-Nitrofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona
241 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46 7,64 (m, 7H), 7,76 (ddd, 1H) , 8,20 - 8,26 (m, 2H), 8,27 (d,
1H), 8,37 (d, 1H), 8,61 - 8,65 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Exemplo 274 l-Fenil-3-(4-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46 7,62 (m, 6H), 7,73 - 7,81 (m, 3H) , 8,28 (d, 1H) , 8,39 (d,
1H), 8,61 - 8,64 (m, 1H), 8,66 (dd, 2H).
Exemplo 275
3-(4-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,47
- 7,58 (m, 5H), 7,60 (ddd, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,26 - 8,31 (m, 3H) , 8,38 (d, 1H), 8,61 - 8,65 (m,
1H) . .
Exemplo 276
1-(3-Benziloxifenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 5,10 (s, 2H) , 7,05 - 7,14 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,30 - 7,48 (m,
7H), 7,60 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 3H),
8,29 - 8,32 (m, 2H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).
Exemplo 277
1-(3-Acetilfenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona
242 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,66 (s, 3H) , 7,24 (ddd, IH), 7,48 (ddd, IH), 7,61 - 7,69 (m, 3H), 7,74 - 7,81 (m,
4H), 8,07 (ddd, IH), 8,11 (ddd, IH), 8,32 (d, IH), 8,34 (d,
IH), 8,59 - 8,62 (m, IH).
Exemplo 278 .
3-[4-(terc-Butilaminosulfonil)fenil]-l-fenil-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona .
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,26 (s, 9H), 4,46 (s,
IH) , 7,24 (ddd, IH) , 7,46 7,58 (m, 5H) , 7,58 - 7,61 (m,
IH), 7,76 (ddd, IH), 7,90 -7,99 (m, 4H), 8,26 (d, IH), 8,33 (d, IH), 8,61 - 8,64 (m, IH).
Exemplo 279
3-(1-Naftil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin2- ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,21 (dd, IH), 7,42 - 7,50 (m, 3H), 7,51 - 7,61 (m, 3H) , 7,71 (td, IH) , 7,81 - 7,85 (m, IH), 7,87 - 7,90 (m, 2H), 7,96 - 7,99 (m, IH), 8,20 (d,
IH) , 8,37 (d,. IH) , 8,60 (d, IH) , 8,67 (d, IH) , 8,84 (d,
IH) . . .
ESI-Massa; 376 [M+ + H].
Exemplo 280
3- (1-Naftil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,19 (ddd, IH), 7,38 7,59 (m, 9H) , 7,71 (td, 2H), 7, 84 - 7,89 (m, 3H), 8,18 (d,
IH), 8,39 (d, IH), 8,59 (ddd, IH).
243
ESI-Massa; 375 [M+ + H].
Exemplo 281
3-(1-Quinolinil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,18 -.7,23 (m, 1H), 7,38
- 7,56 (m, 3H), 7,84 - 7,58 (m, 3H), 7,86 - 8,01 (m, 3H),
8,19 - 8,23 (m, ÍH), 8,30 - 8,36 (m, 2H), 8,56 - 8,62 (m,
ÍH), 8,66 - 8,70 (m, ÍH), 8,91 - 8,97 (m, ÍH).
ESI-Massa; 377 [M+ + H]
Exemplo 282 l;
3-(8-Quinolinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,18 (dd, ÍH), 7,39 - 7,5 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,85 (dd, ÍH), 7,98 (dd, ÍH), 8,2 (dd, ÍH), 8,34 (d, 1H), 8,36 (d, ÍH) , 8,58 (d, ÍH), 8,94 (dd, ÍH) .
ESI-Massa; 376 [M+ + H].
Exemplo 283
3- (2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 7,23 - 7,28 (m, ÍH), 7,48
- 7,53 (m, 3H), 7,64 (dt, ÍH), 7,78 (td, ÍH)., 7,85 - 7,91 (m, 4H), 7,97 (ddd, ÍH), 8,25 (d, ÍH), 8,35 (s, ÍH), 8,38 (d, ÍH), 8,64 (ddd, ÍH), 8,72 (d, ÍH), 8,81 (d, ÍH).
ESI-Massa; 376 [M+ + H].
244
Exemplo 284
3-(2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,21 (dd, 1H) , 7,44 - 7,50 (m, 4H), 7,53 - 7,56 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H) , 7,83 - 7,91 (m, 2H), 7,92 (td, 1H), 8,25 (d, 1H),
8,37 (d, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,61 - 8,64 (m, 1H) . .
Exemplo 285
3-(2-Pirrolidinopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
I XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,00 - 2,04 (m, 4H) , 3,50 (t, 4H) , 7,74 - 7,78 (m, 9H), 8,03 (d, 1H), 8,06 (d, 1H),
8,21 (d, 1H), 8,57 - 8,60 (m, 2H).
ESI-Massa; 396 [M+ + H].
Exemplo 286
3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,21 - 7,29 (m, 2H) , 7,46
- 7,57 (m, 6H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (td, 1H) , 8,22 (d, 1H),
8,31 (d, 1H), 8,60 - 8,62 (m, 1H), 10,00 (s, 1H).
ESI-Massa; 359 [M+ + H].
Exemplo 287
3-(2-Cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ‘ δ (ppm) 7,24 (ddd, 1H) , 7,.37 (d,
245
1Η), 7,44 - 7,51 (m, 3H), 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,76 (td, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,26 (t, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,62 (ddd, 1H), 8,75 (d, 1H) .
ESI-Massa; 360 [M+ + H]
Exemplo 288
3-(2-Fluoropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona ' ^H-NMR (400 MHz, CDCla); δ (ppm) 6,99 (dd, 1H) , 7,24 (dd,
1H), 7,47 - 7,57 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,76 (tdd, 1H),
8,25 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,37 (td, 1H), 8,57 - 8,58 (m, 1H) , 8,63. (dt, 1H) .
Exemplo 289
3-(2-Etiltiopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,39 (t, 3H) , 3,20 (q,
2H), 7,20 - 7,24 (m, 2H), 7,44 - 7,59 (m, 6H), 7,75 (td,
1H), 8,08 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,26 (d, 1H) , 8,61 (ddd,
1H), 8,78 (d, 1H). .
ESI-Massa; 386 [M+ + H]
Exemplo 290
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 (ddd, 1H) , 7,47 (td,
1H) , 7,53 - 7,60 (m, 2H) , 7,62 - 7,67 (m, 3H) , 7,76 (td,
1H), 7,81 (td, 2H), 7,88 - 7,94 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,99
246 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Massa; 400 [M+ + H].
Exemplo 291
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 7,21 (ddd, 1H) , 7,45 (td,
1H), 7,54 - 7,65 (m, 6H) , 7, 65 - 7,83 (m, 4H) , 7,93 - 8,02 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,46 (d, 1H) , 8,57 (ddd, 1H) .
ESI-Massa; 400 [M+ + H].
Exemplo 292 t '
3-(2-Cianofeniíj-5-(2-piridil)-1-(8-quinolinil)-1,2diidropiridin- 2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,18 (ddd, 1H) , 7,43 (td,
1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,61 (td, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,69 (dd,
1H) , 7,72 (td, 1H) , 7,78 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H) , , 7,92 (dd,
1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 8,26 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H) , 8,43 (d,
1H) , 8,55 - 8,) 57 (m, 1H) , 8,95 (dd, 1H).
Exemplo 293
3-(l-Benzenosulfonilindol-2-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin- 2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6, 95 (d, 1H), 7,21 (ddd,
1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 3H) , 7,42 (dt, 1H) ,
7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,50 -7,56 (m, 4H) , 7,60 (dt, 1H) ,
7,71 - 7,77 (m, 3H), 8,07 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8 ,34 (d,
1H), 8,60 (ddd, 1H)
247
Exemplo 294
3-(2-Cianopiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropirídin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,20 - 7,28 (m, 1H) , 7,51 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H),.7,79 (td, 1H), 7,94
- 7,97 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,
8.60 - 8,63 (m, 1H) , 8,72 (dd, 1H) , 8,74 (dd, 1H) , -8,81 (d,
1H) .
ESI-Massa; 352 [M+ + H] .
Exemplo 295
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirrol-3-il)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CD.C13) ; δ (ppm) 6, 46 - 6, 50 (m, 1H) , 6,79 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,45 (t, 1H) ,
7.60 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 3H), 8,23 (d, 1H), '
8,47 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72 (brs, 1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 162.
Exemplo 296
3-(2-Cianofenil)-5-(3-nitropiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,43 - 7,54 (m, 7H) , 7,62
- 7,67 (m, 2H), 7,73 - 7,76 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H).
248
Exemplo 297
3-(2-Cianofenil)-5-[2-(2,6-dimetilpirrol-l-il)piridin-6il]-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,17 (s, 6H) , 5,91 (s,
2H), 7,12 (dd, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 6H), 7,61 (dd, 1H),
7,65 (dd, 1H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 7,88 (t, 1H), 8,35 (d,
1H), 8,40 (d, 1H).
Exemplo 298
5-(2-Aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz) CDC13) ; δ (ppm) 4,44 (brs, 2H) , 6,43 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 7H), 7,63 (dt, 1H), 7,76
- 7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
Exemplo 299
3-(2-Cianofenil)-5-(5-nitropiridin-2-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,47 - 7,59 (m, 6H) , 7,67 (dt, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H),
8,55 (d, 1H), 9,39 (dd, 1H).
Exemplo 300
5-(6-Bromopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,39 (dd, 1H) , 7,45 - 7,67 (m, 9H), 7,78 - 7,80 (m, 2H) , 8,23 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) .
Exemplo 301
249
3- (2-Cianofenil)-l-fenil-5-(5-trifluorometilpiridin-2-il)1,2-diidropiridin-2-ona
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 7,46 - 7,58 (m, 6H) , 7,63
- 7,68 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,97
(ddd, 1H) , 8,33 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 - 8,84 (m, 1H)
Exemplo 302
3- (2-C.ianofenil) -5- (2-morfolinopiridin-6-il) -1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 3,55 (t, 4H) , 3,83 (t,
4H), 6,57 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 7,43 - 7,66 (m, 8H), 7,77
- 7,80 (m,2H)., '8,18 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) .
Exemplo 303
3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxicarbonilpiridin-6-il)-1-fenila1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,99 (s, 3H) , 7,44 - 7,57 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H) , 7,78 - 7,81 (m, 3H), 7,91 (t, 1H),
8,04 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
O composto seguinte foi sintetizado pelo método similar a, ou de acordo com, o método para o Exemplo 164.
Exemplo 304
5-[4-(terc-Butilaminosulfonil)feni]-3-(2-cianofenil)-1-(3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,25 (s, 9H) , 4,72 (br s,
1H), 7,47 - 7,54 (m, 2H), 7,60 - 7,71 (m, 4H), 7,73 - 7,83 (m, 2H), 7,93 - 8,02 (m, 4H), 8,73 (dd, 1H), 8,79 (d,1H).
250
O seguinte composto foi sintetizado pelo método similar a, ou de acordo com, o método para o Exemplo 167.
Exemplo 305
3-(2-Cianofenil-l-(metil-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,12 (s, 3H) , 7,28 (ddd,
1H), 7,38 - 7,52 (m, 8H), 7,59 (s, 1H), 7,66 (ddd, 1H),
7,75 - 7,80 (m, 2H), 8,66 - 8,70 (m,1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo '
168.
Exemplo 306.
l-Fenil-3-[N-(Ν'-feniltioureilenil)]-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,19 - 7, 24 (m, 1H) , 7,26
- 7,36 (m, 3H), 7,37 - 7,54 (m, 7H) , 7,70 (d , 1H), 7,78
(ddd, 1H), 7,92 (br s, ' 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8, 55 - 8,59 (m,
1H) , 9,33 (br s, 1H) , 10,03 (d, 1H) .
Exemplo 307
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-[N-(Ν'-fenilureilenil)]-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5) ; δ (ppm) 6,95 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,41 - 7,61 (m, 8H), 7,65 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H) , 7, 92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,56 - 8,66 (m, 1H),
251
9,02 - 9,10 (m, 1H).
Exemplo 308.
3- {4[Ν-(Ν'-butilureilenil)fenil]}-l-fenil-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 0,90 (d, 3H) , 1,32 (tt,
2H), 1,42 (tt, 2H) , 3, 09 (dt, 2H), 6,16 (br t, 1H), 7,29
(dd, 1H), 7,44 (d, 2H) , 7,47 - 7,54 (m, 1H) , 7,54 - 7,60
(m, 4H), 7,69 (d, 2H) , 7,82 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,35
(d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,53 (br s, 1H) , 8,58 -
8,61 (m,1H).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo
169.
Exemplo 309
3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridincarbonil)amino-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,42 - 7,54 (m, 7H) , 7,63 (ddd, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 3H), 7,92 (ddd, 1H), 8,20 (d,
1H), 8,58 (d, 1H), 8,59 - 8,62 (m,1H), 9,80 (br s, 1H).
Exemplo 310 l-Fenil-3-[2-(1-pirrolidino)acetilamino]-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,78 - 1,86 (m, 4H) , 2,66
-2,74 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,44 - 7,56
252 (m, 5H), 7,66 (d, ÍH), 7,75 (ddd, ÍH), 8,07 (d, ÍH) , 8,54 8,58 (m, ÍH), 9,12 (d, ÍH), 10,15 (br s, ÍH).
Exemplo 311
-Fenil-3-{3-[1-(4-fenilpiperadino)]-propionilamino}-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,66 (t, 2H) , 2,69 - 2,76 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,30 - 3,36 (m, 4H), 6,81 - 6,86 (m,
ÍH), 6,90 - 6,97 (m, 2H), 7,18 (ddd, ÍH), 7,22 - 7,29 (m,
2H), 7,40 - 7,53 (m, 5H), 7,62 - 7,67 (m, ÍH), 7,73 (ddd,
ÍH), 8,03 (d, ÍH), 8,53 - 8,57 (m, ÍH), 9,11 (d, ÍH), 10,56 (brs, ÍH). '
Exemplo 312 '
3-(3-pirrolidinopropionil)amino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,80 - 1,88 (m, 4H) , 2,.58 - 2,67 (m, 6H), 2,86 (t, 2H), 7,17 (ddd, ÍH), 7,42 - 7,54 (m, 5H), 7,65 (d, ÍH), 7,73 (ddd, ÍH), 8,03 (d, ÍH) , 8,53 8,57 (m, ÍH), 9,11 (d, ÍH), 10,91 (brs, ÍH).
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo
170.
Exemplo 313
5-Benzilamino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona
253 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,15 (s, 2H) , 6,70 (d,
1H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 8H), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,59 (ddd, 1H) , 7,72 - 7,77 (m, 2H) .
Exemplo 314
3-Dibenzilamino-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-lona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,52 (s, 4H) , 7,12 .(ddd,
1H), 7,16 - 7,33 (m, 10H), 7,37 - 7,54 (m, 7H), 7,63 (ddd,
1H), 7,80 (d, 1H), 8,50 - 8,54 (m, 1H).
Exemplo 315
3-(2-Cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona.
mg de 1 -(3-benziloxifenil)-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona e 20 mg de 5% de paládio-carbono foram adicionadas a 3 ml de metanol, .
seguido por agitação em temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio durante a noite. Após as substâncias insolúveis resultantes serem filtradas, o filtrado foi evaporado, O residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (sistema de acetato de etila/hexano), para produzir 26 mg do composto de titulo.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,76 (dd, 1H) , 6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,44 (ddd,
1H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,73 - 7,80 (m, 3H) , 8,25 (d,
1H), 8,32 (d, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,59 - 8,63 (m, 1H).
254
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo
171.
Exemplo 316 l-Benziloximetil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil) -1,2- .
diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,76 (s, 2H) , 5,63 (s,
2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 5H), 7,47 (ddd, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,64 -7,80 (m, 4H), 8,23 (d, 1H) , 8,34 (d, l '
1H), 8,60 - 8,64 (m, 1H).
Exemplo 317
3-(2-Cianofenil)-l-ciclopentilmetil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,32 - 1,42 (m, 2H) , 1,55 - 1,64 (m, 2H) , 1,65 - 1,75 (m, 2H) , 1,76 - 1,86 (m, 2H) ,
2,53 (ddd, 1H), 4,10 (d, 2H), 7,21 (ddd, 1H) , 7,45 (ddd,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 3H),
8,16 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H), 5,59 - 8,63 (m, 1H) .
Exemplo 318
1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil-3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,22 - 1,35 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1, 68 - 1,78 (m, 2H), 2,14 - 2,27 (m, 1H) , 2,61 2,76 (m, 2H), 3,90 - 4,25 (m, 4H), 7,22 (ddd, 1H), 7,46
255 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 2H),
7,78 (dd, 1H) , 8,17 (d, 1H)., 8,21 (d, 1H) , 8,59 - 8,63 (m,
1H) .
Exemplo 319
-(1-(Benziloxicarbonilpiperidin-4il)meti1-3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,25 - 1,38 (m, 2H), 1,68
- 1, 81 (m, 2H) , 2,17 — 2, 30 (m, 1H), 2,70 - 2,86 (m , 2H),
3, 92 - 4,08 (m , 2H) , 4, 15 - 4,32 (m, 2H), 5,12 (s, 2H) ,
7,22 (ddd, 1H) , 7,28 - 7, 38 (m, 5H), 7,46 (ddd, 1Ή) , 7,57
(d, 1H), 7,65 (ddd, 1H) r 7,69 - 7,79 (m, 3H) , 8,17 (d, 1H)
8,20 (d, 1H), 8,59 - 8, 62 (m, 1H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 174.
Exemplo 320
3-(pirrol-l-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,33 (t, 2H) , 7,22 (ddd,
1H), 7,36 (t, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 6H), 7,74 (td, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Massa; 314 [M+ + H] . .
Exemplo 321 .
3-(2-Cianofenilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
256 XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,06 (ddd, 1H) , 7,21 (ddd,' 1H), 7,41 - 7,65 (m, 9H), 7,71 (td, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Massa; 365 [M+ + H) .
Exemplo 322
3-(2-Piridilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin2- ona. .
^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6, 80 - 6, 86 (m, 2H) , 7,20 (dd, 1H) , 7,44 - 7,58 (m, 6H), 7,70 (d, 1H) , 7,77 (td, 1H),
7,87 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H),
9,29 (d, 1H) ..
ESI-Massa; 341 [M+ + H] .
Exemplo 323.
3- (1-Isoquinolilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,15 - 7,24 (m, 3H) , 7,46
- 7,59 (m, 5H), 7,66 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,80 (td, 1H),
7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) ,
9, 11 (s, 1H) , 9, 60 (d, 1H) . .
ESI-Massa; 391 [M+ + H].
Exemplo 324
3-(1-Indazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2-diidropiridim-2ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,52 (dt, 1H) , 7,06 (ddd,
1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,31 (td, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 7,43 257
7,57 (m, 7H), 7,75 (td, IH) , 8,03 (s, IH), 8,09 (d, IH),
8,50 (dd, IH). .
ESI-Massa; 365 [M+ + H].
Exemplo 325
3- (9-Carbazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona .
XH-NMR (400 MHz, CDC13, ) ; δ (ppm) 7,22 - 7,29 (m, 4H) , 7,35
7,63 (m, 9H), 7,52 - 7,57 (m, IH) , 8,12 (dd, 2H), 8,43 (dd,
IH), 8,46 (dd, IH), 8,61 (ddd, IH).
Exemplo 326 ' ,
3-(Indol-l-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 6,68 (d, IH), 7,17 (td,
IH) ,
7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 7H), 7,62 (d, IH),
7,66 (d, IH), 7,74 (td, IH) , 8,27 (d, IH), 8,34 (d, IH),
8,61 (ddd, IH).
ESI-Massa; 364 [M+ + H].
Exemplo 327
3- (2-Metil-5-fenilpirrol-l-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona mg de 3-amino-l-fenil-5—(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona foram dissolvidas em 10 ml de tolueno.
A mistura foram adicionados 20 mg de 1-fenil-l,4pentandiona e 0,2 mg de p-toluenessulfonato (hidrato),
258 seguido por aquecimento sob refluxo durante 1 hora. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada dentro de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, em seguida extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O .
solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano/acetato de etila), para produzir 12 mg do composto de título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,26 (s, 3H) , 6,10 (d,
IH) , 6,34 (d, 1ÍH) , 7,21 (tt, IH) , 7,17 (ddd, IH) , 7,21 7,27 (m, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 3H), 7,39 - 7,54 (m, 5H),
7,66 (td, IH), 7,83 (d, IH), 8,31 (d, IH) , 8,53 (ddd, IH) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 327.
Exemplo 328
3- (2-5-Dimetilpir.rol-l-il) -5- (2-piridil) -l-fenil-1,2diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 2,16 (s, 6H) , 5,92 (s,
2H) ,. 7,22 (ddd, IH) , 7,56 - 7,43 (m, 6H) , 7,75 (td, IH) ,
8,07. (d, IH), 8,37 (d, IH) , 8,60 (ddd, IH) .
Exemplo 329
3- (2-Cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metí1-5-(2-piridil)-1,2 diidropiridin-2-ona.
O composto de intitulado (382 mg) foi obtido
259 mediante hidrogenação catalítica de 590 mg de 1-[1(benziloxicarbonil)piperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, utilizando-se de uma maneira convencional empregando 10% de paládio-carbono.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,22 - 1,34 (m, 2H) , 1,62 - 1,77 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 2H) ,
3,05 - 3,13 (m, 2H) , 4,00 (d, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,70 - 7,79 (m,
3H) , 8,17 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,59 - 8, 63 (m, 1H) .
O seguinte composto foi sintetizado pelo método similar a, ou de acordo com, o método para o Exemplo 329.
Exemplo 330
3- (2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC1 3) ; δ (ppm) 1,60 - 1, 73 (m, 2H), 1,98
- 2, 07 (m, 2H), 2, 69 2, 77 (m, 2H), 3,08 - 3,17 (m, 2H),
4,39 - 4,46 (m, 1H) , 6, 98 - 7,02 (m, 1H) , 7,04 - 7,09 (m,
2H) , 7, ,21 (ddd, 1H) , 7,38 - 7,48 (m, 2H) , 7,58 - 7,67 (m,
2H) , 7, ,72 - 7,81 (m, 3H) , 8,29 - 8,32 (m, 2H), 8,58 - 8,6
(m, 1H).
Exemplo 331
1-(l-Benzoilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)- 1.2-diidropiridin-2-ona mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em ml de clorofórmio. Sob esfriamento em gelo, 0,04 ml de
260 trietilamina e 19 mg de cloreto de benzoíla foram .
adicionados também, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, e então evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/hexano), para produzir 25 mg do composto de título.
XH-NMR (400 MHz, CDC1 3) r δ (ppm) 1,22 - 1, 52 (m, 2H) , 1,65
- 1, 78 (m, ÍH) 1,80 - 1, 98 (m, ÍH), 2,28 - 2,41 (m, ÍH) ,
2,70 - 2,86 (m, ÍH) , 2,88 - 3,0 6 (m, ÍH), 3,70 - 3,8 8 (m,
ÍH) , 3,90 - 4,23 (m, 2H) , 4,65 - 4,87 (m, ÍH) , 7 ,22 (dd,
ÍH) , 7,36 - 7,42 (m, 5H) , 7,46 (dd, ÍH), 7,55 - 7, 60 (m,
ÍH) , 7,62 - 7,72 (m, 2H) , 7,72 - 7,79 (m, 2H) , 8 ,16 (d,
ÍH) , 8,22 ( d, ÍH ), 8, 59 - 8,63 (m, ÍH) .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo
331.
Exemplo 332
1-(l-Acetilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,22 - 1,38 (m, 2H) , 1,75
- 1,86 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,20 - 2,35 (m, ÍH), 2,50 2,60 (m, ÍH), 2,98 - 3,08 (m, ÍH), 3,79 - 3,87 (m, ÍH),
261
3,95 (dd, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H),
7,23 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 2H), 8,17 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) ,
8,59 - 8,63 (m, 1H).
Exemplo 333
1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,77 - 2,02 (m, 4H) , 2,12
(s, 3H) , 3,37 - 3, 45 (m, 1H) , 3,59 - 3, 72 (m, 2H), 3,75
3,83 (m, 1H) , 4,57 - 4,62 (m, 1H) , 7,01 (ddd, 1H), 7,07
7,12 (m, 2H) , 7:, 22 (ddd, 1H) , 7,43 (dd, 1H), 7,46 (ddd,
1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,72 - 7,80 (m, 3H),
8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 1H).
Exemplo 334
1- [3-(N-benzoilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,75 - 2,13 (m, 4H) , 3,30
- 3, 47 (m, 1H) , 3,58 - 3, 72 (m, 1H) , 3,75 - 3, 87 (m, 1H) ,
3,88 - 4,03 (m ., 1H), 4,56 - 4,68 (m ., 1H), 6, 99 - 7,03 (m,
1H) , 7, 07 - 7, 13 (m, 2H) , 7, 20 - 7, 25 (m, 1 H) , 7 , 38 - 7,49
(m, 7H) , 7,59 -7,67 (m, 2H) , 7,72 - 7,80 (m, 3H) , 8, 28 (d,
1H) , 8, 31 (d, 1H), 8, ,58 - 8, 62 (m, 1H) .
Exemplo 335
1-(l-Benzenossulfonilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil262
5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em ml de clorofórmio. Sob esfriamento em gelo, 0,04 ml de trietilamina e 23 mg de cloreto de benzenossulfonila foram adicionados a esses, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Ά solução de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada com uma solução aguosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e então evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gei (acetato de etila/hexano), para produzir 30 mg do composto de título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,41 - 1,60 (m, 2H) , 1,77
- 1,85 (m, 2H), 1,95 - 2,06 (m, 1H), 2,20 - 2,31 (m, 2H),
3,80 - 3,88 (m, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (ddd,
1H), 7,48 - 7,68 (m, 6H), 7,70 - 7,79 (m, 4H), 8,15 (d,
1H), 8,17 (d, 1H), 8,59 - 8,63 (m, 1H) . .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a,ou de acordo com o método para o
Exemplo 335.
Exemplo 336
3-(2-Cianofenil)-1-(1-metilsulfonilpiperidin-4-il)metil-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,43 - 1,56 (m, 2H) , 1,83
- 1,92 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 2H),
2,77 (s, 3H) , 3,80 - 3,88 (m, 2H), 4,03 (d, 2H), 7,20 7,26 (m, 1H). 7,44 - 7,51 (m, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 1H),
263
7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,73 - 7,82 (m, 2H), 8,17 (d, 1H),
8,21 (d, 1H), 8,59 - 8,64 (m, 1H).
Exemplo 337
1-[3-(1-Benzenossulfonilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,90 - 2,10 (m, 4H) , 3,10
- 3, 23 (m, 4H), 4,38 - 4, 45 (m, 1H), 6,87 - 6/ 92 (m, 1H) ,
6, 98 (dd, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H) , 7/ .38 (dd,
1H) , 7,46 (ddd, 1H), 7,52 - 7,66 (m, 5H) , 7,72 - 7,80 (m,
5H) , 8,25 - 8,28 (m, 2H) , 8,57 - 8, 60 (m, 1H) .
Exemplo 338 ;
3-(2-Cianofenil)-1-[3-(1-metanossulfonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,98 - 2,10 (m, 4H) , 2,81
(s, 3H) , 3,3 0 - 3,41 (m, 4H) , 4,56 - 4,6 2 (m, 1H) , 6,98-
7,02 (m, 1H) , 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,23 (ddd, 1H), 7,44
(dd, 1H), 7, 47 (ddd, 1H) , 7,61 (ddd, 1H) , 7,65 (ddd, 1H),
7,73 - 7,80 (m, 3H) , 8,28 (d, 1H), 8,32 (d, 1H) , 8,59 -
8, 62 (m, 1H)
Exemplo 339
3-(2-Cianofenil)-I-(1-benzilpiperidin-4-ii)metil-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 2 ml de clorofórmio. À mistura foram adicionadas 73 mg de benzaldeido, 97 mg de triacetóxi boroidreto de sódio e 41
264 mg de ácido acético, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. Então a mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel NH (sistema de hexano/acetato de etila), para produzir 80 mg do composto de título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,44 (ddd, 2H) , 1,68 -
1, 76 (m, 2H) , 1,92 - 2,06 (m, 3H), 2,37 - 2, ,93 ( m, 2H),
3, 48 (s, . 2H) , . 4,01 (d, 2H ), 7, ,18 - 7,25 (m, 2H) , 7,27 -
7,. 32 (m, 4H) (ddd, ÍH) , 7,56 (d, ÍH) , 7,64 (ddd, ÍH),
7, 70 - 7, ,78 (m, 3H) , 8,16 (d, ÍH), 8,19 (d, ÍH) , 8,58 -
8, 61 (m, ÍH)
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com o método para o
Exemplo 339.
Exemplo 340
1-(2-Cianofenil)-1-(l-metilpiperidin-4-il)metil-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,38 - 1,50 (m, 2H) , 1,65
- 1,80 (m, 2H), 1,88 - 2,05 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,82 -
2,92 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 7,19-7,24 (m, ÍH), 7,43-
7,49 (m, 1H) , 7,56 - 7,60 (m, ÍH), 7,62 - 7, 68 (m, ÍH),
7,70 - 7, 80 (m, 3H), 8,17 (d, ÍH), 8,20 (d, ÍH), 8,59-
8, 63 (m, ÍH)
265
Exemplo 341
1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC1 3) ; δ (ppm) 1,80 - 1, 93 (m, 2H) , 1,97
- 2,08 (m, 2H), 2,23 - 2,37 (m, 5H), 2,60 - 2,73 (m, 2H),
4,33- 4,42 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 1H) , 7,04 - 7,10 (m,
2H), 7, 19 - 7,24 (m, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 2H) , 7 ,58 - 7,6
(m, 2H) , 1, 72 - 7,82 (m, 3H) , 8, 28 - 8,33 (m, 2H ), 8,58 -
8,62 (m, 1H) .
Exemplo 342 .
1-[3-(N-benzilpÍperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil) -1,2-diidrop.irid.in-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,78 - 1, 88 (m, 2H) , 1,97
- 2, 06 (m, 2 H) , 2,26 - 2, 35 (m, 2H) , 2,58 - 2, 7 6 (m, 2 H)
3,52 (s, 2H) , 4,33 - 4,41 (m, 1H), 6, 97 - 7,01 (m, 1H),
7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H) , 7,24 - 7, 28 (m, 1H)
7,30 - 7,34 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H) , 7,60
(ddd , 1H), 7 ,64 (ddd, 1H) , 7,72 - 7 , 80 (m , 3H) , 8,30 (s,
2H) , 8,58- - 8,61 (m, 1H) .
Exemplo 343
3-(4-Sulfamoilfenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona ' mg de 3- [4-(terc-butilaminosulfonil)fenil]-1fenil5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 3 ml de ácido trifluoroacético, seguido por aquecimento sob refluxo durante 1 hora. Foi deixado
266 resfriar para a temperatura ambiente, e então a mistura de reação foi diluída com acetato de etila/tetrahidrofurano, e lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, então evaporada. Os cristais brutos resultantes foram lavados com acetato de etila, para produzir 60 mg do composto de título.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,31 (ddd, 1H), 7,49 -
7, 61 (m, 5H), 7,82- 7, 90 (m, 3H) , 7,97 - 8,02 (m, 2H),
8,03 - θ, 07 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,59 -
8,62 (m, l; 1H) . '
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método para o
Exemplo 181.
Exemplo 344
3-Cicloexilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,12 - 2,10 (m, 10H) , 3,97
-4,04 (m, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,43 - 7,58 (m, 1H), 7,49 7,59 (m, 4H) , 7,74 - 7,77 (m, 1H), 7,79 (td, 1H) , 8,55 8,56 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 9,64 (d, 1H).
Massa-ESI; 374 (M+ + H).
Exemplo 345.
3-(2-Cianofenil)-5-(1-adamantilaminocarbonil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
267 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,77 - 1,56 (m, 7H) , 1,97
- 2,15 (m, 8H), 5,63 (s, ÍH), 7,42 - 7,54 (m, 6H) , 7,63 (td, ÍH), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,88 (d, ÍH), 8,12 (d, ÍH).
Exemplo 346
3-(1-Adamantilaminocarbonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,50 - 1,72 (m, 12H.) , 1,99
- 2,15 (m, 3H), 7,21 - 7,29 (m, ÍH), 7,43 - 7,49 (m, 2H),
7,48 - 7,60 (m, 4H) , 7,75 - 7,80 (m, ÍH), 8,47 (d, ÍH) ,
8,55 (d, ÍH), 8,60 (ddd, ÍH).
Exemplo 347
3-{1- [4 - (2-Cianofenil)piperadinil]carbonil}-5-(2-piridil)1-fenil-l,2 diidropiridin-2-ona ^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,12 - 3,31 (m, 4H) , 3,59
- 3,79 (m, 4H) , 6, 99 - 7,06 (m, 2H), 7,22 (dd, ÍH), 7,27 7,62 (m, 8H), 7,75 (td, 1H) , 8,29 (d, ÍH) , 8,37 (d, ÍH) ,
8,58 (ddd, ÍH).
ESI-Massa; 462 [M+ + H].
Exemplo 348
3-[(2-fenilidrazino)carbonil]-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,53 (d, ÍH) , 6,89 (t,
ÍH), 6,94 (d, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,62 - 7,47 (m,
5H), 7,71 - 7,77 (m, ÍH) , 7,80 (dd, ÍH), 8,56 - 8,57 (m,
ÍH), 8,64 (d, ÍH), 9,16 (d, ÍH), 11,23 (d, ÍH).
268
ESI-Massa; 383 [M+ + H].
Exemplo 349 .
3-Fenilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDCI3); δ (ppm) 7,06 - 7,17 (m, 1H) , 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,46 - 7,62 (m, 5H),
7,73 - 7,83 (m, 4H) , 8,58 (ddd, 1H) , 8,63 (d, 1H) ,. 9,29 (d,
1H) , 11,86 (brs, 1H) .
Exemplo 350 (350A) 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobenzenossulfinil)-1-(3piridil)-1,2-diÍdropiridin-2-ona (350B) 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobenzenossulfonil)-1-(3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano. Sob resfriamento com gelo, 15,4 mg de ácido m-cloroperbenzóico foram adicionados também,, seguido por agitação na mesma temperatura durante uma hora. Além disso, 10 mg de ácido m-cloroperbenzóico foram também adicionados, seguido por agitação durante 2 horas sob resfriamento com gelo. Então, a mistura foi diluída com 30 ml de acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa de
IN de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano/acetato de
269 etila), para produzir 9 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4clorobenzenossulfinil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona e 6 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobenzenossulfonil)1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona como os compostos de títulos.
(350A) XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,27 - 7,33 (m, 3H) , 7,36
(d, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,63
7,67 (m, 2H) , 7,87 - 7,92 (m, 1H) , 7,97 (d, 1H), 8,70-
8,76 (m, 2H).
ESI-Massa; 441 :[M+ + H] .
(350B) XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,30 - 7,37 (m, 2H) , 7,44
- 7,52 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,34 (d, 1H),
7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,24 (d,
1H) , 8,71 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H) .
ESI-Massa; 457 [M+ + H].
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com o método para o
Exemplo 182.
Exemplo 351
3-(2-Cianofenil)-5-(5-metil-lH-benzimidazol-2-il)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,45 (s, 3H) , 7,05 (d,
1H), 7,34 - 7,43 (m, 7H), 7,57 (td, 2H), 7,62 (ddd, 1H),
270
7,68 (ddd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) .
ESI-Massa; 403 [M+ + H] .
Exemplo 352
3-(2-Cianofenil)-5-(4-metil-lH-benzimidazol-2-il)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,50 (brs, 1,5H), 2,63 (brs, 1,5H), 7,02 (d, 1H) , 7,1.4 (t, 1H) , 7,30 - 7,40 (m,
7H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,65 (d, 1H) , 8,18 - 8,23 (m,
1H), 8,24 (d, 1H). .
ESI-Massa; 403 [M+ + H] .
Exemplo 353 '
3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,39 - 7,49 (m, 6H) , 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 7,70 - 7,72 (m, 1H),
7,72 - 7,74 (m, 1H), 8,21 (d, 1H) , 8,37 (d, 1H) .
ESI-Massa; 457 [M+ + H].
Exemplo 354
3-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,27 (ddd, 1H) , 7,48 7,63 (m, 6H), 7,82 (td, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 8,59 (d,
1H), 8,60 (dt, 1H), 9,38 (d, 1H) , 12,15 (s, 1H) .
ESI-Massa; 433 [M+ + H] .
Exemplo 355
271
3-(6-Cloro-lH-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,50
- 7,63 (m, 6H), 7,78 - 7,88 (m, 3H) , 8,58 (dd, 1H) , 8,61
(ddd, 1H), 9,40 (d, 1H).
ESI-Massa; 399 [M+ + H].
Exemplo 356
3-[1-(Piridin-4-il)benz imida zol- -2-il] -5-(2-piridil)-1-
fenil-1,2-diidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,10 - 7,13 (m, 2H) , 7,22
- 7,28 (m, 2H), 7,31 - 7,46 (m, 8H) , 7,69 (dt, 1H), 7,77
(td, 1H), 7 ,91 (dt, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,59 (ddd, 1H), 8,
- 8,75 (m, 2H) .
ESI-Massa; 442 [M+ + H].
Exemplo 357
3-[1-(í-Benzilpiperidin-4-il)benzimidazol-2-il]-5-(2piridil)-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,01 — 2,20 (m, 4H) , 2,56
- 2, 66 (m, 2H), 3, 02 - 3,07 (m, 2H), 3, 58 (s , 2H) , 4,09 -
4,18 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,24 - 7, 30 (m , 3H), 7,31 -
7,36 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 4H) , 7, 52 - 7, 60 (m, 3H) ,
7,64 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,77 - 7 ,8 4 (m, 2H), 8 ,48 (d
1H) , 8,49 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H).
ESI- Massa; 538 [M+ + H] .
Exemplo 358
272
3- (2-Cianofenil)-5-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1i,j]qüinolin-2-il)-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2, 30 ( qu, 2H), 3, 02 (t,
2H), 4,47 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H) , 7,20 (dd , 1H), 7,45 -
7,57 (m, 7H) , 7,65 (td, 1H) , 7,79 (dd, ,1H) , 7,79 (dd, 1H),
7,81 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) .
ESI-Massa; 429 [M+ + H]
Exemplo 359
3-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i,j]quinolin-2-il)-5-(2piridil-l-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,20 (qu, 2H), 2,98 (t,
2H), 4,35 (t, 2H), 7,03 (d, 1H) , 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,44
- 7,58 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,75 (dt, 1H),
8,52 (d, 1H) , 8,57 (ddd, 1H) , 8,70 (d,. 1H) . .
ESI-Massa; 405 [M+ + H]
Exemplo 360
3-(l-Fenilbenzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2- .
dihidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,05 - 7,21 (m, 3H) , 7,25
- 7,45 (m, 6H), 7,47-7,65(m, 7H), 8,10(d, 1H), 8,54-8,59(m,
1H), 8,85- 8,95 (m, 1H), 9,22 (d, 1H).
ESI-Massa; 441 [M+ + H].
Exemplo 361
3-(2-Clorofenil)-5-(6-cloro-ΙΗ-benzimidazol-2-ii)-1-fenil1,2-dihidropindin-2-ona
273 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 6,92 (td, IH) , 6,97 - 7,07 (m, 4H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 3H), 7,25 7,29 (m, 2H), 7,94 (d, IH), 8,24 (d, IH).
ESI-Massa; 432 [M+ + H].
Exemplo 362
3-(2-Cianofenil)-5-(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona .
XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,04 - 7,09 (m, IH) , 7,28 - 7,31 (m, IH) , 7, 44 - 7,60. (m, 5H) , 7,66 - 7,70 (m, 2H) ,
7,74 - 7,78 (m, IH), 7,80 (d, IH), 7,93 - 7,96 (m, IH),
8,01 (d, IH),. 8,40 (d, IH) , 8,51 (d, IH) .
ESI-Massa; 390 [M+ + H].
Exemplo 363
3-(6-Metil-lH-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2,50 (s, 3H) , 7,08 - 7,15 (m, IH), 7,23 - 7,26 (m, IH), 7,45 - 7,69 (m, 7H), 7,81 (td, IH), 7,88 (d, IH), 8,56(d, IH), 8,59(ddd, lh), 9,40(d,
IH), 11,95-12,07(m, IH).
ESI-Massa; 379 [M+ + H] .
Exemplo 364
3-(5-Metil-lH-benzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 2,49 (s, 3H) , 7,12 (t,
IH), 7,24 - 7,27 (m, IH), 7,31 - 7,72 (m, 7H), 7,80 (td,
274
1Η), 7,87 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) , 8,59(ddd, 1H), 9,40(d,
1H), 11,94-12,07 (m, 1H) .
ESI-Massa; 379 [M+ + H].
Exemplo 365
3-(2-Cianofenil)-5-[1-(l-benzilpiperidin-4-il)benzimidazol2- il]-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,92 (dd, 2H) , 2,36 (t,
2H), 2,75 (ddd, 2H), 3,05 (d, 2H) , 3,62 (s, 2H), 4,58 (tt,
1H), 7,26 - 7,41 (m, 7H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 4H), 7,65 (td, 1H), 7,70 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,73 7,81 (m, 3H), 8,01 (d, 1H).
ESI-Massa; 562 [M+ + H] .
Exemplo 366
3- (2-Cianofenil)-5-(5-metóxi-lH-benzimidazol-2-il)-1-fenil1,2 dihidropiridin-2-ona XH -NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,83 (s, 3H) , 6,85 (dd,
1H), 7,24 - 7,47 (m, 8H), 7,50 (d, 2H) , 7,60 (dt, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
ESI-Massa; 419 [M+ + H].
Exemplo 367 .
3-(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona 1H -NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,19 - 7,28 (m, 1H) , 7,48
- 7,63 (m, 4H) , 7,69 - 7,90 (m, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 8,12 (d,
1H), 8,16 - 8,22 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,58
275
- 8,62 (m, 1H), 9,44 (d, 1H), 12,20 (brs, 1H).
ESI-Massa; 366 [M+ + H] .
Exemplo 368
3- (2-Cianofenil)-5-[1-(piridin-4-il)benzimidazol-2-il]-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 7Η -NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,29 - 7,34 (m, 4H) , 7,35
- 7,51 fm, 8H), 7,59 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,84 (dt, 1H) , 8,91 (dd, 2H) . '
ESI-Massa; 466 [M+ + H] .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método do Exemplo
183.
Exemplo 369
3- (2-Clorofenil)-5-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,32 - 7,37 (m, 2H) , 7,47
- 7,58 (m, 7H), 7,61 (ddd, 1H), 7,99 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H),
8,21 - 8,23 (m, 1H), 8,39 (d, 1H).
ESI-Massa; 483 [M+ + H] .
Exemplo 370
3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,26 - 7,30 (m, 1H) , 7,51
-7,64 (m, 6H), 7,81-7,87(m, 2H), 8,08(d, 1H), 8,39(s, 1H),
8,63(d, 1H), 8,64(t, 1H) , 9,50 (d,· 1H) .
276
ESI-Massa; 450 [M+ + H] .
Exemplo 371
3-(2-Benzotiazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,26 - 7,30 (m, IH) , 7,41 (t, IH), 7,50 - 7,60 (m, 6H) , 7,84 (t, IH) , 7,88 - 7,94 (m,
IH), 7,98 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,60 - 8,63 (m, 2H), 9,48
- 9,52 (m, IH).
ESI-Massa; 382 [M+ + H] .
Exemplo 372
5-(2-Benzotiazoiil)-3-[2-(2-benzotiazolil)fenil]-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,09 - 7,14 (m, 2H), 7,25
- 7,33 (m, 4H) , 7,37 (td, IH), 7,42 (td, IH), 7,46 - 7,52 (m, 4H), 7,80 (ddt, 2H), 7,90 (ddt, 2H), 7,95 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,30 (d, IH).
ESI-Massa; 514 [M+ + H] .
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método do Exemplo
184 .
Exemplo 373
5-(2-Benzoxazolil)-3-[2-(2-benzoxazolil)fenil]-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona ' XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,42 (m, 7H), 7,44
- 7,73 (m, 9H), 8,26 (d, IH) , 8,34 (d, IH), 8,48 (d, IH) .
277
ESI-Massa; 482 [M+ + H].
Exemplo 374.
3-(2-Benzóxazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,28 (m, 1H) , 7,29
- 7,32 (m, 2H) , 7,42 - 7,46(m, 2H), 7,48 - 7,50(m, 3H),
7,54 - 7,58(m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 8,55 - 8,60 (m,
2H) , 9,03 (d, 1H) .
ESI-Massa; 366 [M+ + H] . .
Exemplo 375 l )
3-(2-Clorofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,27 - 7,35 (m, 3H) , 7,41
- 7,51 (m, 4H), 7,52 - 7,57 (m, 4H), 7,67 (d, 1H) , 8,25 (d,
1H), 8, 49 (d, 1H) . ' .
ESI-Massa; 433 [M+ + H].
Exemplo 376
3-(5-Clorobenzoxazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona 3H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,26 (ddd, 1H) , 7,33 (dd, 1H), 7,47 - 7,58 (m, 6H), 7,72 (dt, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,79 (td, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,62 (ddd, 1H), 9,12(d, 1H).
ESI-Massa; 340 [M+ + H].
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método do Exemplo
278
315.
Exemplo 377
3-[1-(Piperidin-4-il)benzimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 2,01 - 2,15 (m, 2H) , 2,42 - 2,52 (m, 2H), 2,66 - 2,84 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 2H),
4,21 - 4,40 (m, 1H), 7,19 - 7,83 (m, 12H), 8,49 (d, 1H),
8,52 (d, 1H), 8,56 - 8,59 (m, 1H).
ESI-Massa; 448 [M+ + H] .
Exemplo 378 (37 8A) 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(piperidin-4-il)benzimidazol2-il]-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona (378B) 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(l-metilpiperidin-4il)benzimidazol-2-il]-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona (378A)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1, 90 - 2,02 (m, 2H) , 2,65
(ddd, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,28 (d, 2H), 4,69 (tt, 1H), 7,27
- 7,29 (m, 2H) , 7,47 - 7,55 (m, 6H) , 7,67 (td, l.H) , 7 ,71
(d, 1H), 7, 67 - 7,83 (m, 4H), 8,05 (d, 1H).
ESI-Massa; 472 [M+ + H].
(378B)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,90 - 2,00 (m, 2H) , 2,35
- 2,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,73 - 2,87 (m, 2H), 3, 00 -
3,10 (m, 2H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H),
7,44 - 7,54 (m, 6H), 7,65 (td, 1H), 7,70 - 7,83 (m, 5H),
279
8,03 (d, ΙΗ) .
ESI-Massa; 486 [M+ + H].
Exemplo 379 (37 9A) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(piperidin-3-il)1,2-dihidropifidin-2-ona (379B) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(N-benzilpiperidin3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona (379A) XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1, 90 - 2,05 (m, 2H) , 2,13 - 2,22 (m, ÍH), 2,35 - 2,44 (m, ÍH), 2,70 (td, ÍH), 3,05 -
3,12 (m, ÍH) , 3, 37 (d, ÍH) , 3,60- 3,72 (m, ÍH), 4,97 -
5,05 (m, ÍH), 7,21 (ddd, ÍH), 7,45 (td, ÍH) , 7,57 (d, ÍH)
7,64 (td, ÍH), 7,-68 - 7,-78 (m, 3H) , 8,13 (d, ÍH), 8,48 (d
ÍH) , 8,62 (ddd, ÍH) .
ESI-1 Massa; 357 [M+ + H].
(379 B)
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1, 65-1 ,75 (m, 2H), 1,92
- 2,05 (m, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, ÍH),
2,97 (dd, ÍH), 3,55 (s, 2H), 5,15 - 5,20(m, ÍH), 7,22 (ddd,
ÍH), 7,27-7, 32 (m, ÍH), 7,40 - 7,49 (m, 4H), 7,52 - 7,58 (m,
2H), 7,61 - 7,77 (m, 5H), 8,15 (d, ÍH), 8,65 (ddd, ÍH).
ESI-Massa; 447 [M+ + H] .
Exemplo 380
3-(2-Cianofenil)-5-(N-metilpiperidin-2-il)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona
280 1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1, 24 - 1,39 (m, 2H) , 1,73 - 1,85 (m, 21-1), 2,04 - 2,14 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 3,00 (d, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 5H), 7,59 (td, 1H),
7, 64 - 7,70 (m, 2H) , 7,72 - 7,74(m, 1H) , 7,7 4-7,7 6 (m, 2H) . ESI-Massa; 370 [M+ + H] .
O seguinte composto foi sintetizado pelos método similar ao método do Exemplo 7. .
Exemplo 381
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4-metilfenil)1,2-dihidropiridin-2-ona l ' .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; Ô (ppm) 2,69 (s, 3H) , 7,23 - 7,28
(m, 1H) , 7,48 (td, 1H) , 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,62 (d, 1H) ,
7,66 (t, 1H) , 7,74 - 7, 81 (m, 4H) , 8,21 (d, 1H) , 8,30 (d,
1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) .
Exemplo 382 (382A) 3-(4-Clorobenzenosulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona (382B) 3-(4-Clorobenzenosulfonil)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona .
mg de 3-(4-Clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 3 ml de diclorometano. Sob resfriamento a gelo, 3 mg de ácido mcloroperbenzóico foi adicionado também, seguido por agitação na mesma temperatura durante 30 minutos. Após agitação a temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura foi diluída com 10 ml de acetato de etila, e lavada com uma
281 solução aquosa de 1 N de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 1,2 mg de 3-(4-clorobenzenosulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2dihidropiridin-2-ona e 1,5 mg de 3—(4— clorobenzenosulfonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona como os compostos títulos.
(382A) 1H-NMR (400 MHz; CDC13) ; δ (ppm) 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,37
- 7,54 (m, 6H) , 7,72 (dt, ÍH), 7,79 (td, ÍH), 7,87 (t, ÍH),
7,89 (t, ÍH), 8,44 (d, ÍH), 8,57-8,60(m, ÍH), 8,69(d, ÍH). ESI-Massa; 407 [M~ + H] .
(382B) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,30 (m, 2H) , 7,37
- 7,40 (m, 2H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,67 (dt, ÍH) , 7,80 (td, ÍH), 8,09 (t, 111), 8,11 (t, ÍH), 8,58(d, ÍH),
8,60(ddd, ÍH), 9,06(d, 1H).
ESI-Massa; 423 [M+ + H] .
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos métodos similares a, ou de acordo com, o método do Exemplo
382.
Exemplo 383 (383A) 3-(2-Etilsulfinilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1282 fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (383B) 3-(2-Etilsulfonilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (383A) XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,24 (t, 3H) , 2,96 (dt,
1H) , 3, 21 (dt, 1H) , 7,23 - 7, 27 (m, 1H) , 7,48 -7,58 (m,
5H) , 7, 60 (d, 1H) , 7,77 (td, 1H), 8,03 (d, 1H) , 8,28 (d,
1H) , 8, 38 (d, 1H) , 8,44 (dd, 1H) , 8,64 (ddd, 1H), 9, 04 (d,
1H) .
ESI-Massa; 402 [M+ + H].
(383B)
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,33 (t, 3H) , 3,44 (qz
2H), 7,25- 7,28 (m, 1H) , 7,49 - 7,62(m, 6H) , 7,78 (dd,
1H),'8,14(d, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,41 (d, 1H) , 8,51 (dd,
1H), 8,64 (ddd, 1H), 9,13 (d, 1H).
ESI-Massa; 418 [M+ + H].
Exemplo 384
3-(2-Etilpiridin-5 -il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona mg de 3-(2-cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida, seguido por adição de 10 mg de carbonato de potássio e 2 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio. Sob agitação a temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio, trietilborano (1,0 M de solução de tetrahidrofurano) foi adicionado em gotas nesta, seguido por
283 aquecimento sob agitação a 100 °C durante 1 hora em atmosfera de nitrogênio. Depois que a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionada também, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 4 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,33 (t, 3H) , 2,87 (q,
2H), 7,20 -7,24’’ (m, 2H) , 7,44 - 7,60 (m, 5H) , 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,25(d, 1H), 8,26(d,
1H), 8,60-8,62(m, 1H), 8,84(d, 1H).
Exemplo 385
3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3-piridil)-1,2dihidropiridin-2-ona
O composto título foi sintetizado pelo método ..
similar ao método do Exemplo 188.
^-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 - 7,50 (m, 8H) , 7,52 (d, 1H) , 7,55 - 7,58 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,86 - 7,93 (m,
1H), 8,66 - 8,76 (m, 2H). Exemplo 386
3-(2-Cianofenil)-5-(lH-benzimidazol-2-il)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona
O composto acima referido foi sintetizado pelo método similar ao método do Exemplo 190.
284 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,22 - 7,28 (m, 2H) , 7,32 - 7,50 (m, 7H), 7,54 - 7,76 (m, 4H) , 8,20 - 8,21 (m, 1H),
8,28-8,34 (m, 1H).
ESI-Massa; 389 [M+ + H]
Exemplo 387
3-(2-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2ona .
O composto acima referido foi sintetizado pelo método similar ao método do Exemplo 178.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1,21 - 2,06 (m, 12H) , 2,48 ' l;
(s, 2H), 3,25. (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,33 - 7,52 (m, 5H),
7,54 (d, 1H), 7,72 (td, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,11 - 8,13 (m,
1H), 8,60 (ddd, 1H).
Exemplo 388
3-(2-Cianofenil)-5-(4-metil-imidazo[4.5-b]piridin-2-il)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona mg de 3 -(2-cianofenil)-5-(ΙΗ-imidazo[4,5c]piridin-2-il)-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 3 ml de acetona. A mistura foram adicionados ml de iodeto de metila, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi diluído com 1 ml de água. A mistura foram adicionados 20 mg de hidróxido de sódio, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,
285 secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sílica NH) (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 2 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ.(ppm) 4,31 (s, 3H) , 7,07 (dd,
1H), 7,43 - 7,61 (m, 7H), 7,64 (td, 1H), 7,72 (dd, 1H),
7,76 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
ESI-Massa; 404 [M+ + H].
Exemplo 389
3-(2-Cianofenil)-l-fenil-5-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)1,2-dihidropiridin-2-ona. .
mg de ácido carboxílico, obtido por hidrólise de
3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano, seguido pela adição em gotas de uma solução de 20 mg de cloreto de oxalila em diclorometano sob resfriamento com gelo. Uma quantidade catalítica de dimetilformamida foi adicionada também, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 1 hora em atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi adicionada em gotas dentro de uma solução de 16 mg de benzamidoxima e 0,05 ml de trietilamina em tolueno, sob resfriamento com gelo. Depois do aquecimento a temperatura ambiente, ela foi agitada em atmosfera de nitrogênio durante a noite. Ela foi aquecida a 100 °C durante 1 hora,
286 resfriada a temperatura ambiente, e em seguida lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e 28 mg do resíduo foi dissolvido em 10 ml de tolueno, seguido por aquecimento sob refluxo durante 5 horas. Após o resfriamento a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, para produzir 24 mg do composto título como cristais brancos.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,40 - 7, 66 (m, 9H) , 7,68 (dd, 2H), 7,80 (dd, 1H) , 8,12 (dd, 2H), 8,32 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H) . ' Exemplo 390
3-(3-Fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2dihidropiridin-2-ona
O composto acima referido foi sintetizado pelo método similar ao método do Exemplo 389.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,25 - 7,29 (m, 2H) , 7,46
- 7,59 (m, 7H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (td, 1H), 8,20 - 8,23 (m, 2H), 8,59 (d, 1H) , 8,63 (ddd, 1H), 9,14 (d, 1H) .
Exemplo 391
3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-(2-píridil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1fenil- 1,2-dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de etanol. À mistura foram adicionados 6,4 mg de hidrocloreto de hidroxilamina e 10,1 mg de acetato de
287 sódio, seguido por aquecimento a 80 °C durante 3 horas.
Após o resfriamento da mistura de reação a temperatura ambiente, ela foi despejada dentro de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de.magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo resultante (25 mg) obtido como um composto de oxima foi dissolvido em ml de dimetilformamida, seguido por adição de 0,02 ml de trietilamina. Sob resfriamento com gelo, 43 mg de 1,1'carbonildiimidazol foram adicionados também, seguido por agitação a 60 °C durante.1 hora. Em seguida, ela foi resfriada a temperatura ambiente, água foi adicionada também, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 15 mg do composto título como cristais brancos.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,23 (ddd, 1H) , 7,46 -
7,58 (m, 5H), 7,59 (d, ÍH) , 7,65 (d, ÍH), 7,77 (td, ÍH) ,
7,78 (d, ÍH), 8,38 (d, ÍH) , 8,57(d, ÍH), 8,59(ddd, ÍH) .
ESI-Massa; 356 [M+ + H]
Exemplo 392
3-[2-(5-0xazolil)fenil]-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2dihidropiridin-2-ona
288 mg de 3-(2-formilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil1,2-dihidropiridin-2-ona foram dissolvidos em 10 ml de metanol. À mistura foram adicionados 11 mg de tosilmetilisocianeto e 8 mg de carbonato de potássio, seguido por aquecimento sob refluxo durante a noite. Depois que a solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. Ela foi filtrada por meio de sílica gel NH e sílica gel, e o filtrado foi evaporado. Os precipitados resultantes foram lavados com éter e secados, para produzir mg do composto título.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6,98 (s, 1H), 7,20 (ddd,
1H) , 7,36— 7,51 (m, 7H) , 7,54 (dt, 2H) , 7,72 (ddd, 2H·) ,
7,84 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
Exemplo 393 .
3-[2-(5-Oxazolil)tiofen-3-il]-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2dihidropiridin-2-ona
O composto título foi sintetizado pelo método similar ao método do Exemplo 392.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,14 (s, 1H) , 7,16 - 7,76 (m, 10H) , 7,82(s, 1H) , 8,16(d, 1H) , 8,29(d, 1H) , 8,58(d,
1H) .
Exemplo 394 . ..
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridinocarbonil)-1-fenil-l,2289 dihidropiridin-2-ona (394a) α-(2-Metoxipiridin-5-il)-2-piridinometanol.
ml de uma solução de tetrahidrofurano contendo
3,00 g de 2-metóxi-5-bromopiridina foi resfriada a -78 °C, seguido pela adição em gotas de 10 ml de litio de n-butila (solução de 1,6 M de hexano). Após o término da adição em gotas, 1,70 g de aldeido de picolina foi imediatamente adicionado também, seguido por agitação a -78 °C durante 1 hora, para fazer voltar a mistura lentamente a temperatura ambiente, A mistura foi adicionado uma solução aquosa ' saturada de cloreto de amônio, e em seguida ela foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila), para produzir 1,53 g do composto titulo como um sólido amarelo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,93- (s, 3H) , 5,87 (brs,
1H) , 6,72 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,55
- 7,59 (m, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d,
1H) .
(394b) 5-(2-Piridinocarbonil)-2-metoxipiridina'
À uma solução de 0,83 g de a-(2-metoxipiridin-5il)-2-piridinametanol em 20 ml de acetona foi adicionado
1,70 g de dióxido de manganês ativado, seguido por agitação
290 vigorosa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Os precipitados resultantes foram filtrados e lavados com acetona. Em seguida, o filtrado foi concentrado, para produzir 0,80 g do composto titulo como um sólido branco.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4,04 (s, 3H) , 6,84 (dd,
1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H) , 7,89 - 7,95 (m, 1H), 8,09 (d,
1H) , 8,36-.8,40 (m, 1H) , 8,70 - 8,74 (m, 1H) , 9,09 (d, 1H) .
(394c) 5-(2-Piridinacarbonil)-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona
0,79 g de 5-(2-piridinacarbonil)-2-metoxipiridina foi dissolvido em 5, 0 ml de 48% de ácido hidrobrômico, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 minutos. Ela foi resfriada com gelo, diluída com água e neutralizada com carbonato de potássio. Os precipitados resultantes foram coletados por filtragem, lavados com água e hexano, e secados, para produzir 0,51.g do composto título como um pó branco. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; a(ppm) 6,45 (d, 1H) ,
7,65 - 7,70 (m, 1H) , 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,05 - 8,20 (m,
2H), 8,68 - 8,75 (m, 2H), 12,17 (brs, 1H).
(394d) 5-(2-Piridinocarbonil)-3-bromo-l,2-dihidropiridin
2(1 H) -ona.
A uma solução de 0,23 g de 5-(2-piridinocarbonil)1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona em 2,0 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,21 g de N-bromosucinimida a temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura foi diluída com água, e os precipitados resultantes foram coletados por filtragem, lavados com água e secados, para
291 produzir 0,26 g do composto título como um pó amarelo claro.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; 6 (ppm) 7,67 - 7,71 (m, 1H) , 7,99 -.8,03 (m, 1H) , 8,04 - 8,08 (m, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,73 8,75 (m, UH), 8,79 (brs, 1H) , 12,72 (brs, 1H) .
(394e) 5-(2-Piridinacarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2dihidropiridin-2-ona
Uma suspensão de 0,24 g de 5-(2-piridinocarbonil)3-bromo-l,2-dihidropiridin-2(1H)-ona, 0,23 g de ácido fenilborônico, 0,30 g dc acetato de cobre e 1 ml de trietilamina em 10 ml de tetrahidrofurano foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foram adicionados amônio aquoso concentrado (3 ml), água (30 ml) e acetato de etila (100 ml), para separar a camada orgânica. Ela foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano), para produzir 0,21 g do composto titulo como um pó branco.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 7,50 - 7, 60 (m, 5H) ,
7,64 - 7,.68(m, 1H) , 8,02 - 8,09(m, 1H) , 8,57(d, 1H) , 8,66 8,70(m, 1H), 9,00 (d, 1H). .
(3 94 f) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridinacarbonil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona
A um líquido misto de 200 mg de 5—(2— piridinocarbonil)- 1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2292 ona, 130 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 400 mg de carbonato de césio e 6 ml de dimetilformamida foi adicionado 60 mg de tetrakistrifenilfosfino paládio, seguido por agitação a 130 °C durante 5 horas em atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado também. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano), para produzir 45 mg do composto título como um pó amarelo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,40 - 7,58 (m, 8H) , 7,62
- 7,68 (m. ÍH), 7,75 - 7,78 (m, ÍH), 7,89 - 7,94 (m, ÍH),
8,11 - 8,25 (m, ÍH) , 8,47(d, ÍH) , 8,65 - 8,68 (m, ÍH) , 9,16 (d, ÍH).
Exemplo 395. .
5-(2-Piridinocarbonil)-l-fenil-3-fenil-1,2-dihidropiridin2-ona
Um líquido misto de 10 mg de 5-(2piridinocarbonil)-1-fenil-3-bromo-l,2-dihidropiridin-2-ona, 10 mg de ácido fenilborônico, 40 mg de carbonato de césio, mg de tetrakistrifenilfosfino paládio e 1 ml de .
dimetilformamida foi agitado a 130 °C durante 2 horas em atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado também. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de
293 magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano), para produzir 6 mg do composto título como um pó amarelo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 7,32 - 7,58 (m, 8H) , 7,75
- 7,79 (m, 2H), 7,88 - 7,94 (m, IH), 8,09 - 8,13 (m, IH),
8,42 (d, IH), 8,63 - 8,66 (m, IH), 9,01 (d, IH).
Exemplo 396
3- (2-Cianofenil) -5- (cc-hidróxi-2-picolil) -1-fenil-l, 2dihidropiridin-2-ona.
A uma solução de 25 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2piridinocarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona em 5 ml de metanol foram adicionados 2 mg de borohidreto de sódio sob resfriamento com gelo. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila), para produzir 15 mg do composto titulo como um pó amarelo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 5,72 (brs, IH) , 7,32 7,72 (m, 13H), 7,80-7,92(m, IH), 8,57-8,65(m, IH).
Exemplo 397
294
3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridin-2-il-vinil)-1-fenil-l,2dihidropiridin-2-ona
Um liquido misto de 100 mg de 3-(2-cianofenil)-1fenil-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 100 mg de 2vinilpiridina, 6 mg de acetato de paládio, 17 mg de tri-(otolil)fosfina e 3 ml de trietilamina foi agitado a 130 °C durante 2 horas em atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado também. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila / hexano), para produzir 16 mg do composto título como um pó branco.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 6, 95 - 7,00 (m, IH) , 7,16
- 7,21 (m,lH), 726 - 7,35 (m, IH), 7,44 - 7,60 (m, 7H),
7,62 - 7,81 (m, 5H), 8,03 (d, IH), 8,57 - 8,61 (m, IH)
Exemplo 398
3- (2-Etoxica'rbonilviniltiofen-3-il) -5- (2-Piridil) -1-fenil1,2-dih.idropiridin-ona
A uma solução de 7,5 mg de dietilfosfonoacetato de etila em tetra-hidrofurano foi adicionado 1,3 mg de hidreto de sódio em atmosfera de nitrogênio sob resfriamento com gelo, seguido pela adição em gotas de uma solução de 10 mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2dihidropiridin-2-ona em tetrahidrofurano. Após agitação da mistura a temperatura ambiente durante 1 hora em atmosfera
295 de nitrogênio, água foi adicionada também. Em seguida, ela foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (sistema de hexano / acetato de etila), para produzir 4 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 1,28 (t, 3H) , 4,21 (q,
2H), 6,34 (d, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m,
2H), 7,43 - 7,56 (m, 5H), 7,74 (td, 1H), 7,88(d, 1H),
8,00(d, 1H), 8,30 (d, 1H) , 8,58-8,60(m, 1H).
ESI-Massa; 429 [M+ + H].
Exemplo 399
5-Bromo-2-metoxipiridina
• 2,5-Dibromopiridina (200 g) e 28% de solução de metanol de metóxido de sódio (1535 g) foram aquecidos sob refluxo durante 30 minutos, seguido por resfriamento a temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água (1,6 L) e éter ter-butil metíiico (1,6 L).A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura (1 L) por 3 vezes, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro durante a noite. A camada orgânica secada foi evaporada a °C, para produzir 160 g (96%) do composto título como um
296 óleo marrom.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3,91 (3H, s) , 6,66 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
MS: MH+ 188, 190
Exemplo 400 .
Ácido 6-metóxi-3-piridilborônico
OMe
5-Bromo-2-metoxipiridina (152 g) foi dissolvido em anidrido de tetra-hidrofurano (1520 mL) sob agitação em atmosfera de nitrogênio, seguido por resfriamento a -75,1 °C como temperatura de carga. Sob resfriamento e agitação, 380 mL de uma solução de 2,46 mol/L de lítio de butila foi adicionado em gotas dentro desta, seguido pela adição em gotas de 192 mL de trimetoxiborano. O banho de resfriamento foi removido 30 minutos após a conclusão da adição em gotas, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, 1,5 L de uma solução aquosa de 2 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado também, seguido por agitação durante 1,5 horas. Em seguida, ela foi neutralizada com 460 mL de uma solução aquosa de 5 mol/L de hidróxido de sódio. Ela foi em seguida extraída com IL de acetato de etila, e a camada aquosa resultante foi extraída novamente com 1 L de acetato de etila. A
297 camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com 1 L de água salina a 10%, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida evaporada, para produzir 105 g (88%) do composto titulo como um sólido branco ligeiramente amarelado.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 3,83 (3H, s), 6,74 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 810 (2H, s), 8,50 (1H, s).
Exemplo 401.
2-Metóxi-5-(piridin-2-il)-piridina
Ácido 6-metóxi-3-piridilborônico (105 g), 2bromopiridina (90 g), acetato de paládio (3,21 g), tr.ifenilfosf ina (15 g) , carbonato de potássio (237 g) , 1 ,2-dimetoxietano (900 mL) e água (900 mL) foram aguecidos sob refluxo durante 5 horas e 40 minutos sob agitação. Após o resfriamento da solução de reação, acetato de etila (1 L) foi adicionado também ao extrato. A camada orgânica foi lavada com 1 L de solução aguosa a 10% de cloreto de amônio, 1 L de amônia aguosa a 10% e 1 L de salino a 10%, e em seguida evaporada, para produzir 126 g (87%) do composto titulo.
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,00 (3H, s) , 6,85 (1H, d), 7,21 7,26 (1H, m), 7,67 (1H, d), 7,75 (1H, dt) , 8,25 (1H, dd),
8,66 - 8,70 (1H, m), 8,74 (1H, d).
298
MS: MH+ 187
Exemplo 402
5-(Piridin-2-il)-2(1H)-piridona
Uma mistura de 2-metóxi-5-(piridin-2-il)-piridina (550 g) e uma solução aquosa de 4 mol/L de ácido clorídrico (2,4 L) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após o resfriamento da solução de reação, e lavada com éter tercbutil metílico (2,2 L)'. À camada aquosa foi adicionado solução aquosa de 8 mol/L de hidróxido de sódio (1,1 L) sob resfriamento com água gelada, e em seguida a mistura foi lavada duas vezes com éter terc-butil metílico (2,2 L). Em seguida, ela foi ajustada para pH 8 com ácido clorídrico concentrado (310 ml) e solução aquosa de 8 mol/L de hidróxido de sódio (100 ml), seguido por particionamento entre 1-butanol (4,5 L) e salmoura (1,8 L). A camada aquosa foi extraída de novo com butanol-1 (4,5 L), e a camada orgânica combinada foi evaporada a 45 °C - 50 °C. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc-butil metílico (2,2 L), para produzir cristais. Os cristais resultantes foram coletados por filtragem sob pressão reduzida e secados a ar a 600C. Em seguida, água (1,6 L) foi adicionada também para dissolver sob aquecimento. Em seguida a mistura foi resfriada a água, e re-cristalizada.
299
Os cristais resultantes foram' coletados por filtragem sob pressão reduzida e secados a ar a 60 °C, para produzir 188 g (66%) do composto título como cristais brancos acinzentados.
XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 6,42 (ÍH, d), 7,19 - 7,26 (ÍH, m), 7,74 -7,81 (2H, m), 8,11 (ÍH, d), 8,17(1H, dd), 8,528,55(ÍH, m) .
MS: MH+ 173
Exemplo 403 l-Fenil-5-(piridin-2-il)-2(ÍH)-piridona
Enquanto da agitação de 5-Piridin-2-il-2(ÍH)piridona (185 g), ácido fenilborônico (261 g), acetato de cobre (19,4 g), piridina (173 ml) e dimetilformamida (1480 ml) a temperatura ambiente, soprou-se ar a 2,0 L/minuto nestes, para iniciar as reações. Assim que 26% do reagente permaneceu não reagido 7 horas após o início da reação, o fluxo do ar foi interrompido para suspender as reações. No dia seguinte, o ar foi soprado dentro da solução para recomeçar as reações, e o reagente foi consumido até 0,57% do peso inicial em 5,5 horas. A solução de reação foi despejada dentro de amônia aquosa a 10% resfriada com gelo (7,5 L), para produzir precipitados. Os precipitados resultantes foram coletados por filtragem sob pressão
300 reduzida, e lavados com água (3L). Os cristais resultantes foram suspensos em amônia aquosa a 10% (3,6 L) sob agitação a temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida os cristais foram coletados por filtragem sob pressão reduzida, e lavados com água (2 L). Os cristais resultantes foram secados a ar durante a noite, para produzir 187 g (68%) do composto título como cristais.marrons.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6,77 (1H, d), 7,19 (1H, dd) , 7,427,48 (3H, m), 7,49 - 7,55 (3H, m), 7,72 (1H, dt), 8,04 (1H, dd) , 8,21 (1H, d), 8,57-8,59 (1H, m) .
MS: MH+ 24 9
Exemplo 404
3-Bromo-l-fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona
· l-Fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona (186 g), Nbromo sucinimida (141,7 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (900 ml) foram agitados a temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas,
6,45 g de N-bromosucinimida foi adicionado também. Depois que a depleção do reagente foi confirmada, a solução de reação foi despejada em água (4,5 L) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em um ambiente frio (aproximadamente 4 °C) durante a noite, Os cristais resultantes foram coletados por filtragem sob pressão
301 reduzida, seguido por dissolvição em -isopropanol (3,25 L) e água (650 ml) sob aquecimento. Depois que a dissolução completa foi confirmada, a solução foi deixada esfriar gradualmente, e em seguida resfriada com gelo. Em seguida, a mistura foi agitada em um ambiente frio durante a noite,
Os cristais resultantes foram coletados por filtragem sob pressão reduzida e secados a ar a 60 °C, para produzir 191 g (81 %) do composto titulo.
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,19 - 7,24 (1H. m) , 7,42 - 5,56 (6H, m), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,588,61 (1H, m) . .
MS: MH+ 327, 329
Entre os Exemplos acima mencionados, os compostos particularmente preferíveis incluem 3-(2-cianofenil)-5-(2metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona;
3- (2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3—(2— cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilsulfonilaminofenil)- 1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminofenil) -1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2302 oxazolidino-3-il)-fenil]-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilaminocarbonilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidróxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4dimetilaminoetoxifenil)- 1,2-diidropiridin-2-ona; 3—(2— cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3hidroximetilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5 -(2-piridil)- 1 -(3
-acetilaminometilfenil)-1, 2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetóximetilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3metiltiofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilfenil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1fenil-1,2-diidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2303 cianofenil)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3(2-cianofenil)-1,5-difenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona; 3- (2-cianofenil)-5-(2fluorofenil)- 1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona; 3—(2— cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-metoxicarbonilfenil)-5(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil) -1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1
-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona; 3- (2-metoxi-5-piridil)-5(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-diidropiridin2-ona;. 3- (2-fluoro-3-piridil) - 5- (2-piridil) -1- (3fluorofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3- (2-cianofenil)-5(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4metoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5304 (2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (4formilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5- .
(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3tolil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5- (2piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3furil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5- (2piridil)-1-(4-tolil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3—(2— ' cianofenil)-5 - (2-piridil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2diidropiiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2metóxi-piridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5- (2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3benziloximetilpiridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3—(2— cianofenil)-5 - (2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (4piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5- (2piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)- 1-(2-cloropiridin-5-ii)1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-fenil)-5-(2-piridiil-l305 (2-fluoropiridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenii)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)- 1-(3-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2,6dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)1- (3-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3dimetilaminoetoxifenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1(2-hidroximetilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3 —(2 — cinofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-( 2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2cianometilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)5- (6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2- ona; 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipitidin-6-il)-l-fenil-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol6- il)-3-(2-cianofeflil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-benzil-l,2,5,6tetraidropiridin-5-il)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3- [2-(5306 metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-l-fenil-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6metilpiridin-2-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(5 -metilpiridin-2-il)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin2-il)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(6-metoxipiridin-l-il)-1-fenil-l,2diidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3(dimetilaminoetoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piperidinoetoxifenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3pirrolidinoetoxifenil)-5-(2-piridil)- 1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-diisopropilamino-etoxifenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-.(2-cianofenil)-1-[3(4-piperidinobutóxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin2-ona; 3 -(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona; l-fenil-5-(2-piridil)-3-(2tiazolil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2fluoropiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2307 pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona;
3-(2-nitrofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2naftil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3- (2-cianofenil)-5-(2piridil)-1-(1-nàftil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 5-(2aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona; 5-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2cianofenil)-1-fenil-l, 2-diidropiridin-2-ona; 3-(2cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-l, 2diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3(4-piperidilóxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-óxi)fenil]-3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3 —(2 — cianofenil)-1-[3-(1 -metilsufonilpiperidin-4-il-óxi)fenil]5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 1-[3-(Nmetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3- (2-cianofenil)-5-(2piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3 - (6-cloro-lHbenzimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitro-4metilfenil)-1,2-diidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3il)-5-(2-piridil) -1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona; 3-[2-(5oxazolil)fenil]-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona; 3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-l-fenil-5-(2-piridil)308
1,2-diidropiridin-2-ona; e 3-(2-etoxicarbonilviniltiofen-3il)-5-(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona.
309
Exemplo a b c
1 -O NC X O2N “O
2 X NC X h2n X
3 -o NC Ό XsCCH,
4 X α X X
6 H NC X X
7 X NC ~o X
8 Λ-.. NC X
9 jX NC Ό X
1 0 n NHSOjCHj NC X X
1 1 jôl NC xD X
12 X MC X X
1 3 hX X/ XX©CH, NC X
310
Exemplo a b c
1 4 MC
1 5 J0x ''^^•CONHCHj MC -Ό
1 6 o ¾ -D
1 7 -yQ-qgh, -Ό
1 8 °x -o
1 9 -¾ N=\ -O
2 0 45-0,0 NC -O -o
2 1 x^^CHaOH MC -o
2 2 NC -O -Ã>
2 3 jCX^ MHCOCH, NC ”O ~o
2 4 jQkx-WSOjOh MC ^0 -o
2 5 jCUOx COCHj
2 6 ^Osch’ NC * •^0 -O
2 7 —-ζ^-SpaCH,
2 8 NC “0 s / ^CHO
311
Exemplo a b c
2 9 ~o NC -O ^CHaCHa
3 0 -o NC -0 Λ ' ^CHjOH
3 2 NC -O -O
3 3 o -O S— -O
3 4 -p ~Q
3 5 -O -C-
3 6 NC S=
3 7 -o -Ό -O
3 8 -O -Ό NC “O
3 9 -O -ό -Ό
4 0 o NC P7
4 1 -o NC -O o
4 2 -Ό 5-x -O HSCO -O
4 3 o -O -<Q-ochs OCH3
4 4 “O P
312
Exemplo a b c
4 5 NC Ό -ó
4 6 o 43
4 7 o NC -O 47
48 -o NC CD “Co
4 9 -o NC O- -u
5 0 ~o h^n ~4 /J-OCHj ^-N
5 1 -O
5 2 °-_ -ô HjCO -O
5 3 -Q h3co ' MC
5 4 -o H^c 47
5 5 -o H,CO 47
5 6 “O“f H,CO 47
5 7 -Ό -¾ -O
5 8 -O ''^•©OaÇHa 47
5 9 -Ό ^^cor«CH3 47
313
Exemplo a b c
6 0 -o -o
6 1 -o -o -o
6 2 -o -Ã3>
6 3 -o Λ-. -o
6 4 -o. -O-™
6 5 “O Λ„ -o
6 6 -o “Ό“α -o
6 7 -o -ο M=\ ~o
6 8 o Q. CONH, -o
6 9 -o -D
7 0 —O —θ-OCH»
7 1 “O
7 2 xd XX, -D
7 3 -Q-' A>
7 4 4Ctoolj -D
314
Exemplo a b c
7 5 -o H,CO -o
7 6 ~v)
7 7 -o —Ο-00”»
7 8 NC -O
7 9 -Q NC -O .
8 0 -Ό
8 1 -O -O
8 2 Ar -O
8 3 -0
8 4 -£J-sch, A^
8 5 -o -D
8 6 -hQh-OCH3 -b -O
8 7 o “O
8 8 uaF A> ~O
8 9 “O Q1,™» n-ch3 ΆΪ)
315
a b c
9 0 -O -o
9 1 -Ο MC -õ -o
9 2 XXF MC -o
9 3 .-O-« MC -O
9 4 XX. MC -D
9 5 MC —Ό -O
9 6 XX... MC -O
9 7 -O
9 8 -o H=\ Ό
9 9 -o
1 0 0 ~Ό**0*0 NC -O -o
10 1 ο ^^CHO NC N=\
10 2 Χλ. NC — -O
1 0 3 Λ-„, NC -o
1 0 4 XX„, NC -O N=\
316
Exemplo a b c
1 0 5 P NC —0 -o
1 0 6 “Co NC -ti
1 0 7 —0-°*» NC -õ -p
1 0 8 NC -t) -P
10 9 —O-OCH, ^-N NC -b N=\ “W
1 1 0 MC NC -O -O
1 1 1 /= N NC -ó -p
1 1 2 ~G“O NC -ó -O
1 1 3 NC -p
114 -Qo~~<r-Q NC -ô
1 1 5 jôc jO NC -O -o
1 1 6 —PP-SCMaCHs NC -õ -p
1 1 7 -c» NC -O -p
1 1 8 NC 4) N=x
1 1 9 —ζ^~Ρο'/χ°*1 NC -p
317
Exemplo a b c
1 2 0 NC -o-
12 1 NC -ô -o
12 2 .Ν P/P-OTBONS “S-K G”) -&t
1 2 3 ~ChF -O -o
1 2 4 —<O-chjChs ^-N NC ~v^
1 2 5 NC -o
12 6 HaCO NC -o
1 2 7 O -o -o
12 8 O a -O -o
12 9 HjCO -o
13 0 O O CHO -o
1 3 1 -Q
1 3 2 ¾ “O
1 3 3 -Ώ P -o
1 3 4 N=\ -VJ
318
Exemplo a b c
1 3 5 -Q H,C HjC
1 3 6 O rx x^x'^nhcoch3 -O
13 7 -o a />^'CN
13 8 -Q H,CO -0 NC -O
1 3 9 “0 -O
1 4 0 -O
14 1 HO -P
1 4 2 “O>-f HO -O
1 4 3 XXCH α -p -O
1 4 4 α
14 5 -O-0^^m'ch, α -p -O
1 4 6 α -P -o
14 7 -G P ch2oh G>
14 8 NC -o
1 4 9 P CHjOH NC -o
319
Exemplo a b c
1 5 0 —Ç^-CHaOI MC -Ό -D
1 5 1 P CHaCM NC
1 5 2 —^^-SOíCHaCH, NC -o
1 5 3 -0-SO.CH3 -o
1 5 4 -o PxS: -o
1 5 5 NC -o
1 5 6 NC -P -p
1 5 7 o NC -p rCHs
1 5 9 NC -P
1 6 0 MC -P -o
1 62 -O NC —<£^-ococh,
1 6 3 NC —O -p—
1 6 4 -o NC -p -z>
16 5 ~O OH -D
1 6 6 GY·^ NC N=\
320
Exemplo a b ' c
1 7 1 -Ο NC -b b
1 7 2 ΑΟϊοΤ) NC “Ο -O
1 7 3 -Ο NC -b Q -λ3>
1 7 Ί ~0 -0¾ b
1 7 8 -Ο bi b
1 8 0 XIjO NC -b b
1 8 2 “0 NC p*i -:o
1 8 3 ~0 to -:b
1 8 4 -ο to -x>
1 8 6 ”0 NC -b Me -b
1 8 9 -b ¾ b
1 9 0 -ο -to -O
1 9 1 —0 -b -b
1 9 2 “0 o N=\ —Vy
1 9 3 -0 ..¾ -A>
321
Exençilo a b c
1 9 4 ~O MC
1 9 5 -o MC Ue -Ô
19 6 -o MC —o
19 7 o MC Me
19 8 MC “O H0
19 9 -O MC “O -Q
2 0 0 Ό MC -ô -£Yom.
2 0 1 -Q MC S-, —<· 1 M
2 0 2 -Ό MC -O N=\ “VS
2 0 3 NC -ô -C
2 0 4 ~o MC —vy
2 0 5 MC O o
2 0 6 NC -õ OM·
2 07 O MC -o -<·?
2 0 8 O MC -Ώ o
322
Exemplo a b c
2 0 9 NC 0—\ o
2 1 0 NC -O
2 1 1 O NC -& jCO
2 1 2 -Q NC
2 1 3 NC ~Q
2 1 4 -Ώ 3=\ —O PhQ>S -W
2 1 5 b>
2 1 6 -o b- HjN
2 1 7 -o NC -O
2 1 8 -Q NC -O N=\ — N-^
2 1 .9 o HzN -O
2 2 0 -o O -O
2 2 1 “O —C5”**2 -Ό
2 2 2 -Q-· w2 NC ~O
2 2 5 ~O NC -ó χζ>
323
Exemplo a b c
2 2 6 p M.SQNH P
2 2 7 p -θ-wsoj»· P
2 2 8 p WSOjM» P
2 2 9 p NC p MCOMe P.
2 3 0 p p M«CONH N -o
2 3 1 p (UbCOtjNH P
2 32 -o p MC OM« P
2 3 3 P —θ-mcoM» P
2 3 4 P p<: N>*\ “V?
2 3 5 p NC P com, P
2 3 6 P NC CN N=< —VJ*
2 3 7 ‘ -O OH P P
2 3 8 PD -O-0H P
2 3 9 Pi NC P P
2 4 0 ap - — ___i NC —Cd* P
324
Exemplo a. b c
2 4 1 XX—O NC ~O X
2 4 2 Χζ. M» NC X X
2 4 3 CH, NC -O
2 4 4 Xo—Q NC -Ό X
2 4 5 XX—O NC X X
2 4 6 NC “O X
2 4 7 “O X
2 4 8 -o X'^f X
2 4 9 A—O NC X X
2 5 0 XX o NC X X
2 5 1 xxX- HC X X
2 5 2 —O-*** NC X X
2 5 3 X X X
2 5 4 X -V X
2 5 5 X -4’J X ....
325
Exemplo a b ç
2 5 6 -o Κ=\ —V/· -o
2 5 7 -o -0 -O
2 5 8 -o N; N ~c? -O
2 5 9 -O -£> -O
2 6 0 -O CM· -O
2 6 1 HC -ô Μ·\
2 6 2 “O b
2 6 3 ~Q F 2=h **=\ -o
2 6 4 NC
2 6 5 o . NC “O m—. “O
2 6 6 NC yy
2 6 7 o -V -o
2 6 8 o o -o
2 6 9 O“\ ”V<? -o
2 7 0 -o o2n -D
326
Exemplo a b c
2 7 1 b b
2 7 2 b b CH*CO b
2 7 3 “0 b
2 7 4 ~~0 b b
2 7 5 b b* b
2 7 6 NC -0 b
2 7 7 b coctt b b
2 7 8 -o o o **· bv»t- b
2 7 9 -o ^-N- -¾ b
2 8 0 b to b
2 8 1 to b
2 8 2 b to b
2 8 3 b bO b
2 8 4 b bO b
2 8 5 _ b bC b
327
Exemplo a b c
2 8 6 . -O a ' ^CHO b
2 8 7 -O —Ο~α ~O
2 8 8 b Ο~Γ b
2 8 9 b ~O“ M=\ “O
2 9 0 XO NC b b
2 9 1 -¼ NC -Ό b
2 9 2 NC “Ό -o
2 9 3 ~o pnofc» -03 b
2 9 4 NC b b
2 9 5 P NC O b
2 9 6 ~o NC b b op<
2 9 7 NC by M»
2 9 8 ~O NC b Ntt b
2 9 9 -x NC b M =x -ÇJFho,
3 0 0 b NC ---------- Br b
328
Exemplo a b c
3 0 1 -O NC -& -o-
3 0 2 -o NC ΛΧ-, <O
3 0 3 -o = jd
3 0 4 o NC ”O
3 0 8 -oy~·- -o
3 1 5 OH NC -o
3 2 0 -o -□ -o
3 2 4 ~o -o
3 2 5 -o -o
3 2 6 — -o
3 2 7 -o M» -o
3 2 8 -o tf· ν' M· -o
3 3 0 jCloX> NC ~o -o
3 3 3 NC 2
329
Exemplo a b c
3 3 4 NC X X
3 3 7 NC -X -o
3 3 8 NC X x
3 4 1 XiX01 NC -ô X
3 4 2 χχ-'χ NC X
3 4 3 —CZ^90^ N=\
3 5 1 NC X * CM.
3 5 2 -o NC X -to CM>
3 5 3 NC X Xo
3 5 4 -Ό -to: x
3 5 5 -O -to N=v
3 5 6 ~C5 0 %x
3 5 7 -tX ώ N k R) -o
330
Exemplo a b C
3 5 8 NC 4> 4
3 5 9 47 —z I j 47
3 6 0 Pb 40 47
3 6 1 47 α Cd 4o“
3 6 2 —C5 NC 4> 4x7
3 6.3. 40“· 47
3 6 4 —CD 40^ 47
3 6 5 47 NC CD 40 O N k R»
3 6 6 -o M 4Ol..
3 6 7 -O 40 47
3 6 8 O 40 47
3 6 9 4Ol„.
3 7 0 cd
3 7 1 “CD N=\ ~O
331
Exemplo a b c
3 7 2 <r OO
3 7 3 er oo
3 7 4 o OO -D
3 7 5 ~CXX,
37 6 -o -CXX -o
3 7 7 -o 0 M -o
3 7 8 -A) NC -ô 0 H
3 7 8 -B) “O NC F) -:x> Φ CK.
3 7 9 -A) NC “O -O
3 7 9 -B) njo NC -O
3 8 0 -o NC 30 CM,
3 8 1 MO, NC -O
332
Exemplo a b c
3 8 3 -A) -o
3 8 3-B) o o o “O
3 8 4 o
3 8 6 NC -tó
3 8 7 -o a
3 8 8 -O ~o -ín N
3 8 9 -Ό NC -Ό
3 9 0 -O -o
3 9 1 “O --Ç?« CM -o
3 9 2 “O N“ ~o
3 9 3 —o Á: -o
3 9 8 -0 ^7
333
Exemplo a b C x1
3 1 NC -o -CHa-
1 5 8 NC 43 -CHiCH2-
3 1 6 -o V -O *zZ~
3 17 o NC -Ô -o -CHâ-
3 1 8 o ti· OV·· -O -o -ch2-
3 19 NC -P -o -cm2-
3 2 9 NC —ch2—
3 3 1 NC -0 -CHa-
3 3.2 C-P NC “Ô -O -CHa-
3 3 5 ___ o. o -O·-·-* NC -õ -O -ch2-
3 3 6 _ 0 .0 NC -ó O -cm2-
3 3 9 -( H^Ph NC “t) -0 “CHj —
3 4 0 NC N=\ ~v? —cb2
334
Exemplo a b c x2
1 6 1 -O -O -D — c I c “
16 8 o -o -D o -Λ-
16 9 -o o 'k
1 7 0 -o M
17 4 -o -o -O γ
1 7 5 -o ~~o -O o'
1 7 6 ~O -O M
17 9 —θ -O ~+o
18 7 -o ~O -O
1 8 8 ^Oc' -O — » —
2 2 3 -o -o o. -O V·'
3 0 6 —O -o -o « -Λ- H M
3 1 0 ~~o -o -o '»v
3 1 1 -0-0 -o o
3 12 L ão o
335
Exemplo a b c x2
3 1 4 -o -O -o b
3 2 1 “O NC -0 \ ✓ R
3 2 2 -Ό -0 R
3 2 3 -Ό -0 N H
3 44 -O o 0 Λ'
34 6 -o 0 Λ'
3 4 7 “O -cb -0 0 X
34 8 o -o o -v
3 4 9 o o -0 o H
3 8 2-A -Ό ~Ο^σ -o D
3 8 2-B -Q ~0-° V
b
336
Exemplo a b c X3
1 8 1 NC -b -Q 0 H
18 5 -o α -b o ^o'
2 2 4 NC -b -o o. .0 '«·'·'
3 0 7 -D NC -o o -Λ- H H
3 0 9 NC -b -O O H
3 1 3 o NC “0 ~o
3 4 5 -o NC -b J3k o H
3 5 0 -A o α 0
3 5 0 -B ~Q Cl o. o
3 8 5 -P V-N · Cl -b “O-” — 5 —
3 94 “O NC “0 -o 0 X
3 9 5 -o -b 0 X
3 9 6 ~O NC -b ^b OH
3 9 7 o NC -p -b
b
Exemplo a b C d
1 6 7 -p -D -ti CH3-
3 0 5 o NC ~ô -ti ch3-
338
Exemplos in vivo
A presente invenção será agora descrita por meio de exemplos in vivo, com referência aos desenhos que a acompanham, onde:
Figura 1: Mostra que o antagonista de receptor de AMPA (2cianofenil)-1-(fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona (exemplo 7) em combinação com interferon-β reduz a gravidade da paralisia durante EAE em ratos. O composto do exemplo 7 (10 mg/kg p.o. uma vez ao dia; 7-16 dpi) combinado com interferon-β (1 χ 106 Unids/rato s.c.) reduz significativamente a pontuação de pico da doença comparada ao veículo e tanto ao composto do exemplo 7 ou ao tratamento de interferon-β sozinho. Os dados representam a média ± SEM da pontuação da doença (n=8/grupo).
Figura 2: Mostra que o antagonista de recepor de AMPA (2cianofenil)-1-(fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona (exemplo 7) (10 mg/kg p.o. uma vez ao dia; 7-16 dpi) em combinação com interferon-β (1 χ 106 Unids/rato s.c.) reduz a perda de peso (g) durante o curso de EAE em ratos. Os dados representam a média ± SEM da pontuação da doença (n=8/grupo).
Exemplo in vivo 1
Encefalomielite alérgica experimental (EAE), uma doença auto-imune induzível, representa o mais bem caracterizado modelo animal de um distúrbio de ’ «
- t
339 desmielinação e drogas-ativa nesse modelo provado ser ativo em humanos (Pender MP (1996). Experimental autoimmune encephalomyelitis, In Autoimmune Neurological Disease,
Editors Pender MP and McCombe PA, Cambridge University
Press. pp 26-88).
Nesse ponto é descrita uma observação surpreendente a respeito da pronunciada redução nos défcitis neurológicos durante a EAE aguda em ratos em seguida a tratamento com um agente não-imunomodulatório e não-antiinflamatório, o receptor de antagonista de AMPA do exemplos 7, em combinação com interferon-β.
Animais
Fêmeas de ratos Lewis (200 + 10 g) obtidas de
Charles River, Kent, UK, foram alojadas em pares sob condições ambientais controladas (6:00 a.m. 0 6:00 p.m.
ciclo luz/escuro; 22-24 °C; umidade de 45-55%) e deixadas com acesso livre a alimento e água.
Os grupos experimentais consistiram de 8 animais.
Indução de EAE aguda-ativa em Ratos Lewis
Os ratos foram imunizados em cada pata traseira com μΐ inóculo contendo 15 μg de proteína mielina básica de porco da índia (MBP, preparado pelo método de Dunkley e
Carnegie (1974); concentração final de 2 mg/ml), emulsificado em adjuvante completo de Freund (CFA; sigma,
UK) contendo Mycobacterium tuberculosis H37Ra (concentração final 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, UK).
340
Avaliação de EAE Clínico em ratos Lewis
Os animais foram pesados e monitorados diariamente e a doença clínica pontuada como (0) sem sinais clínicos;
(1) cauda flácida e perda de peso; (2) hipotonia dos membros traseiros com adicional perda de peso; (3) paralisia completa dos membros traseiros; (4) paraplegia e (5) morte. Em adição, pontuações intermediárias foram avaliadas para animais que apresentaram uma perda da tonicidade na metade distai da cauda (pontuação = 0,5), paralisia em um membro traseiro (pontuação = 2,5) ou paralisia completa do membro traseiro com fraqueza dos membros dianteiros (pontuação = 3,5). Durante o período de administração do composto (7-16 dias pós imunização; dpi) os animais foram pontuados 15 h após a injeção de veículo, do composto do exemplo 7 ou de interferon-β para evitar qualquer efeito agudo do tratamento sobre a pontuação da doença.
Regime de Administração
3- (2-cianofeniol) -l-fenil-5- (2-piridil) -1-, 2diidropiridin-2-ona; (exemplo 7) foi suspensa em solução
0,5% de metil celulose (MC) para obter uma concentração do composto de 4 mg/ml. O interferon-β foi dissolvido em PBS para obter uma concentração do composto de 5 x ÍO6 Unids/ml. Os ratos foram dosados uma vez ao dia (9 a.m.) nos dias 7 a 16 pós imunização com ou o veículo (metil celulose p.o. e PBS s.c.), o composto sozinho na dose de 10
341 mg/kg (p.o. mais veículo PBS s.c.), interferon-β na dose de 1 x 106 Unids/rato (s.c. mais metil celulose p.o.) ou o exemplo 7 na dose de 10 mg/kg (p.o.) combinado com interferon-β na dose de 1 x 106 Unids/rato (s.c.).
Resultados
Efeito do composto do Exemplo 7 e do interferon-β na progressão da doença durante EAE em rato Lewis
Em seguida da imunização com MBP, o défcit neurológico se desenvolveu em 8/8 animais tratados com veículo, todos os quais apresentaram paralisia de ambos os membros traseiros; a média de começo da doença e a duraçao foram de 11,8 dpi e 4,3 dias respectivamente (Figura 1 e
Tabela 1). Similarmente, o défcit neurológico se desenvolveu em 8/8 animais tratados com interferon-β, todos os quais apresentaram paralisia de ambos os membros traseiros; a médida de começo e a duração foram de 12,4 dpi e 4,5 dias respectivamente (Figura 1 e Tabela 1). O tratamento uma vez ao dia a partir do dia 7 ao 16 de pósimunização usando o composto do Exemplo 7 retardou significativamente o começo da doença, encurtou a duração da doença e reduziu a pontuação de pico e cumulativa da doença comparada tanto a animais tratados com veículo e interferon-β (Figura 1 e Tabela 1). O composto em combinação com interferon-β proporcionou proteção pronunciada, maior que aquela observada com um ou outro de
342 veículo, interferon-β ou o tratamento pelo composto sozinho. 0 tratamento uma vez ao dia a partir do dia 7 ao pós-imunização usando o composto em combinação com interferon-β preveniu completamente o desenvolvimento da paralisia em 7 dos 8 ratos, com apenas.um animal apresentando perda incompleta do tônus da cauda (pontuação = 0,75) por um dia apenas. Desse modo o composto do exemplo em combinação com interferon-β reduziu significativamente a duração da doença (p<0,0001), e a pontuação de pico e cumulativa da doença (p<0,01) relativamente ao veículo, interferon-β e ao tratamento pelo composto sozinho. 0 composto em combinação com interferon-β também conferiu proteção na perda de peso, reduzindo significativamente percentual de perda de massa corpórea a 18 dpi comparado aos animais tratados por veículo (p<0,05 Figura 2 e Tabela
343
Tabela 1: Parâmetros de atividade da doença durante EAE aguda em ratos' Lewis
Tratamento Incidência (%) aComeço (d.p.i) Duração (dias) Pontuação pico doença bPontuação cumulativa doença cPerda de peso (1)
Veículo 8/8 (100) 11,8 (11- 4,3 3, 1 10,0 20
13) (4-5) (3-3,5) (8,25-12,25) (1-22)
Interferon- 8/8 (100) 12,4 (11- 4,5 3,0 10,3 19
β 13) (4-5) (2,75-3) (8,5-12,75) (11-25)
Exemplo 7 7/8 (87,5) 11,8 (11- 3, 0 1,8 4,8 17
15) (0-4) (0-3) (0-10) (10-23)
Interferon- 1/8 (12,5) 18 (18) o, it f : 0,1 0, 1 13*
β + Exemplo (0-1) (0-0,75) (0-0,75) (11-16)
7
Os valores na Tabela representa a média e a faixa onde n=8; **p<0,01 e ++p<0,0001 vs veículo, interferon-β e 5 Exemplo 7; *p<0,05 vs veículo; teste-t de Student ou testeU de Mann-Whitney para dados paramétricos e nãoparamétricos respectivamente. Chave: a; n=l para o composto + interferon-β. b; pontuação cumulativa da doença pelo resumo das pontuações individuais da doença diária, c; calculada como o peso em 18 dpi expresso como um percentual do peso máximo antes do começo da doença.
Exemplo de Teste 1
A ação supressora dos compostos da presente invenção para influxo de cálcio dentro da célula nervosa induzida por AMPA foi investigada empregando-se o sistema
344 de cultura primário de células nervosas do córtex cerebral do embrião de rato.
Condições de cultura:
O córtex cerebral foi cortado do cérebro de rato de dias gestacionais e tratado com tripsina e DNase para dispersar as células. As células foram fluidas por MEM contendo 10% de soro, implantadas em um frasco de cultura e astrócitos foram proliferados. Os astrócitos foram redispersos por tripsina e implantados em uma placa de 96 cavidades. Após incubação por uma semana, foi confirmado que os astrócitos estavam cobertos todos pelo fundo e então as células nervosas do córtex cerebral que foram dispersas pelo método acima foram implantadas em razão disso. Após a incubação por 24 horas, o veículo foi.alterado, a incubação foi realizada por uma semana e, depois disso, o veículo foi alterado para aquele contendo 1 μΜ de MK-80 1. Células nervosas que foram incubadas por não menos que 8 a 10 dias foram empregadas.
Ação Supressora para Influxo de Cálcio dentro de Células
Nervosas Induzidas por AMPA
O influxo de cálcio dentro das células foi medido empregando-se Fura2-AM que é um corante florescente cálciosensível. Foi tratado em um veículo contendo Fura2-AM por 1 hora, incorporado dentro das células, permutado por uma solução Tyrode contendo 1 μΜ MK-801 e a estimulação foi
345 realizada empregando-se 2 μΜ de AMPA. A alteração na quantidade de cálcio fluido para dentro das células foi medida assim como a alteração na intensidade fluorescente no comprimento de onda de excitação empregando-se a reação resultada no AMPA adicionada a solução Tyrode não contendo nenhum composto como controle. Resultados são mostrados nas
Tabelas 1 a 3. ·
GYKI 52446 (Le Peillet, e outro, Brain Res., 571,
115, 1992) foi empregado como um composto de controle. IC50 de GYKI 52466 foi 9,02 μΜ.
Exemplo de Teste 2.
Ação Anti-Convulsivante Induzida por AMPA
Um composto de teste foi suspenso em uma solução
0,5% de metil celulose ou em óleo de gergelim e foi administrado oralmente (25 mg/kg) para ratos machos da raça ddy. Após 30 minutos ou 1 hora de administração oral, o
AMPA foi injetado continuamente (2 nmole/5
p.1/minuto/camundongo) dentro do ventriculo lateral para induzir as convulsões. O efeito pode ser julgado por uma ação de extensão de tempo até a convulsão ocorrer por uma injeção continua de AMPA.
Resultados
O composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com a presente invenção mostrou uma excelente ação anticonvulsivante. Por exemplo, os compostos dos Exemplos
346
4, 7, 9, 12, 16, 32, 41, 47, 57, 61, 76, 78, 91, 126, 128,
137, 139, 164, 199, 261, 262, 264, 270 e 298 apresentaram uma significativa ação anticonvulsivante.
Exemplo de Teste 3
Modelo de Oclusão de Artérias do Cérebro Médio
A utilidade do composto relacionada com a presente invenção no remédio de estágio agudo de acidente vascular cerebral foi confirmada pelo teste acima. Isto é, a corrente sangüinea de artérias do cérebro médio foi bloqueada inserindo-se uma linha de náilon de sutura de especificação 4-0 cuja borda foi queimada com chama, por 17 mm da ramificação de artéria carótida interna, através da artéria carótida interna da artéria carótida externa de um rato macho Sprange Dawley, e infarto cerebral foi preparada (Zea Longa e outro, Storke 20: 84—91, 1989). O tamanho do infarto cerebral foi avaliado preparando-se uma fatia de interseção de cérebro tendo uma espessura de 2 mm e medindo-se a área de uma porção que não foi manchada pelo manchamento TTC. O efeito da substância testada foi realizado neste modelo comparando-se o tamanho do ninho de infarto entre um grupo tratado com um solvente e um grupo tratado com a substância testada. .
Como um resultado, o composto relatado para a presente invenção revelou um excelente efeito como agente terapêutico da fase aguda de acidente vascular cerebral.
347
Exemplo de Teste 4
Efeito Antimetanfetamina (S.)-( + )-N, α-dimetilfenetilamina (aqui em diante referida como metanfetamina) foi dosada em administração intraperitoneal a um rato ou camundongo ao qual o composto testado foi dosado, e uma quantidade de movimento ativo foi medida empregando-se um mecanismo de medição de movimento ativo (SCANET SV-1O; fabricado pela Toyo Sangyo Co., Ltd.).
A atividade como agente terapêutico de esquizofrenia foi avaliada empregando-se o controle de efeito hiperdinâmico de movimento ativo causado por metanfetamina como um índice (K.E. Vanover, Psychopharmacology 136: 123 — 131, 1998). O efeito da substância testada foi confirmado pelo controle de efeito de uma quantidade de acentuação de movimento ativo em comparação com o grupo dosado com um solvente.
Como resultado, o composto relatado para a presente invenção revelou um excelente efeito de metanfetamina.
Exemplo de Teste 5
Modelo de rigidez de músculo provocativo de remoção intercarúncula
Um modelo animal, no qual a miotonia de membros anteroposteriores foi provocada, foi preparado por congelamento elétrico entre o cúmulo superior e o cúmulo inferior de um rato. 0 efeito de mio-relaxamento foi avaliado baseado no efeito de controle do aumento da
348 descarga de músculo que é gerada quando os membros posteriores neste modelo são movidos para trás e para a frente. 0 efeito da substância testada foi confirmado pelas alterações de quantidade da descarga de músculo antes da dosagem da substância testada e da quantidade de descarga de músculo após a dosagem dela.
composto relatado para a presente invenção revelou um excelente efeito de miorrelaxamento.
Exemplo de Teste 6
Teste de claro - escuro
Um camundongo é posto em uma caixa escura a qual é composta de duas caixas, clara e escura, que são ligadas por um túnel, e os itens abaixo foram registrados concernentes ao comportamento do camundongo por 5 minutos após isto.
1. Tempo de permanência nas caixas clara e escura '
2. Tempos pelos quais o camundongo ia e voltava entre a caixa clara e a caixa escura.
3. Tempos pelos quais o camundongo ia até a entrada da
2.0 caixa clara. '
O efeito anti-ansiedade do composto testado foi detectado pelo alongamento do tempo de permanência nas caixas clara e escura, pelo aumento dos tempos pelos quais o camundongo ia e voltava entre as caixas clara e escura, e o aumento dos tempos pelos quais o camundongo ia até a entrada da caixa clara, para o grupo dosado com um solvente
349 (Hascoet M., Bourin M., Pharm. Biochem. Behav. 60: 645 653, 1998) .
De acordo com o presente teste, foi confirmado que o composto relatado para a presente invenção tem um excelente efeito anti-ansiedade.
Exemplo de Teste 7
Modelo de destruição de nigro-estriamento indutivo de 6hidroxidopamina .
mg/kg de L-Diidroxifenilalanina (L-DOPA) (duas vezes por dia) foram dosadas todo dia no abdômen de um rato cujo um lado do neurócito nigra foi destruído injetando-se
6-hidroxidopamina dentro da substância nigra, por isso o aumento do movimento rotacional para o lado oposto da encefalopatia foi provocado (C. Marin e outro, Synapse
36(4): 267 — 274, 2000). Depois que o solvente ou o composto testado foi dosado ao rato, a influência no movimento rotacional provocado foi estudada. O composto testado atrasou o tempo até o movimento rotacional primitivo mostrar o valor máximo após a dosagem de L-DOPA, e aumentou o tempo de exibição de rotação o qual é metade ou mais do número rotacional máximo.
Exemplo de Teste 8
Método de contorção em ácido acético
A condição de angústia, sob a qual a metade inferior do corpo do rato foi torcida, seu abdômen foi
350 dentado e suas pernas traseiras foram estendidas, foi provocada injetando-se ácido acético 0,6% salino no abdômen dos ratos. Depois que o composto de teste e o solvente foram dosados, o ácido acético salino foi injetado no abdômen, e o efeito analgésico foi avaliado comparando-se os tempos dessas ações anormais dentro de um tempo de observação (5 a 15 minutos após a dose de ácido acético) que ocorre após a dosagem (Basic Pharmacology Experiment, editado por Kazuhiko Kubota, páginas 45 — 47, Nankoh-do).
Como resultado, pode ser confirmado que o composto relatado para a presente invenção controla os tempos das ações anormais significantemente e tem um excelente efeito analgésico.
Exemplo de teste 9
Modelo de vômito induzido por cisplatina.
Um cateter para venóclise foi introduzido em um furão, e o rato foi recuperado pós operativamente. Então, a reação de vômito foi provocada injetando-se 10 mg/kg de cisdiaminadicloroplatina (cisplatina) (A.Fink-Jensen e outro, Neuroscience Letters 137: 173 - 177, 1992). A cisplatina (10 mg/kg) foi injetada em um furão o qual foi preliminarmente tratado o composto testado ou o solvente, então o furão foi posto em, uma gaiola de observação, e o tempo (tempo de latência) e tempos até a contração rítmica do abdômen (definido como de vômito) ocorrer durante o período de observação de .240 minutos foram medidos.
351
Como um resultado, o composto relatado para a presente invenção estendeu o tempo latente e reduziu significativamente os tempos de vômito.
Exemplo de Teste 10
Modelo experimental de encefalomieliteauto-imune
Fêmeas de ratos Lewis (205 + 10 g ) obtidas de
Charles River, Kent UK, foram alojadas em pares sob condições controladas ambientalmente (6:00 h - 18:00 li;
ciclo claro/escuro; 22 a 24, °C; 45 a 55% de umidade) e permitido o acesso livre a comida e água. Grupos experimentais consistidos de 9 a 12 animais. Os ratos foram imunizados em cada pata traseira com 20 a 50 μΐ de inóculo contendo 50 p.g de proteína básica de mielina de porquinhoda-índia (MBP; concentração final 2 mg/ml), emulsionados em adjuvante completo de Freund (CFA; Sigma, Reino Unido) contendo tuberculose H37Ra Mycobacterium (concentração final 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, Reino Unido). Os animais foram pesados e monitorados diariamente e doenças clínicas pontuadas como: (0) sem sinais clínicos; (1) cauda flácida e perda de peso; (2) hipotonia do membro traseiro com mais perda de peso; (3) paralisia completa dos membros traseiros; (4) paraplegia e (5) morte. Em adição, pontuações intermediárias foram designadas para animais que mostraram uma perda de tonicidade na metade distai da cauda (pontuação = 0,5), paralisia de um membro traseiro
352 (pontuação = 2,5) ou paralisia completa dos membros traseiros com fraqueza dos membros dianteiros (pontuação =
3,5). Durante o período de administração do composto (10 — dias de pós-imunização; dpi) os animais foram pontuados
15 h após a injeção do veículo ou composto para evitar qualquer efeito agudo de tratamento na classificação da doença. Compostos dissolvidos/suspensos em metil celulose
5% empregando-se um homogeneizador Polytron segurado a mão (PT1200; 2 mm). Ratos foram dosados p.o. com qualquer veículo de metil celulose (2,5 ml/kg) ou composto em 5, 10 e 20 mg/kg.
Resultados: O composto da invenção é aperfeiçoado em vista da EAE. Os compostos dos Exemplos 7, 32 76, 139, 164, 261,
262 e 264 são por exemplo providos com um efeito superior ao grupo veículo-administrado.
353
Tabela 1
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
1 O 00 42 0,2 92 0,05
2 1,8 43 0,5 93 1,9
3 . 0,3 44 0,3 · 94 1,5
4 0,1 45 0,2 95 0, 3
5 0, 6 46 0,4 96 0,06·
6 9,3 47 0,6 97 0,4
7 0,1 48 , 0,04 98 0, 6
8 0,1 49 0,2 99 0,1
9 0,03 52 1,1 100 0,4
10 0,05 55 0,8 101 0, 2
11 0,06 56 3,2 102 0,02
12 o,i 57 0,2 103 0,03
13 0,2 58 0,1 104 0,2
14 0,1 60 . 1,7. 105 0,03
15 . 0,05 61 0,2 106 0,07
16 0,1 62 3,1 107 - 0,07
17 0,7 63 1,1 108 0, 03
18 0,02 64 2,8 109 0,01
19 0,08 65 0,6 110 2,0
20 0,04 66 2,4 111 0,4
21 0,03 67 6,5 112 0, 6
22 0,06 69 0,9 113 1,2
23 0,2 70 . 3,1 114 0, 6
354
24 0,2 71 0,05 115 0,06
25 0,03 72 0,7 116 0,2
26 0, 02 73 1,2 117 0,4
27 0,05 74 0,2 118 ο,ι
28 0,2 76 0,1 . 119 1,7
29 ο,ι 77 0,02 120 0,2
30 0,04 78 1,4 121 0,6
31 ο,ι 79 2,6 123 0,2
32 0,1 80 , 0,3 124 0,7
33 0,7 81 2,7 126 0, 3
34 3,7 82 0,8 127 0,4
35 3,1 84 0,9 128 0,07
36 1,1 86 1,9 129 2, 6
37 0,7 87 1,2 130 0,9
38 6,3 88 0,3 131 37
39 0,3 90 0,7 132 3,1
4! 0,08 91 0,05 133 0,3
355
Tabela 2
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
135 0,04 199 0,7 251 0,9
137 0,05 200 2,0 252 0,3
139 0,3 201 0,2 253 4,7
140 6,6 202 0,7 255 0,5
141 0,7 204 1,6 '256 1,2
142 2,2 206 0,5 257 3,7
143 0,1 209 . 7,0 259 2,0
144 0,01 210 5,2 260 2,7
146 0,2 211 3, 6 261 0,08
147 1,6 215 0,1 262 0,3
148 0,8 216 2,4 263 . ιό
149 0,1 217 1,3 264 0,05
150 0,3 218 0,1 265 0,7
151 0,3 219 3,7 266 0,1
152 . 4,0 220 0, 6 267 1,0
154 5,0 221 7,1 268 4,2
157 0,5 222 0,2 269 1,9
159 1,6 226 9,5 270 0,14
163 8,2 227 1,8 272 3,3
164 0,08 228 2,7 275 6,1
165 0,4 229 4,2 276 1,9
166 0,3 230 4,0 277 0,6
171 2,3 232 4,3 278 2,8
356
173 4,2 234 0,9 279 3,71
174 3,3 235 4,4 280 1,3
176 5,4 236 0,6 282 9,0
178 2,0 237 1,5 284 2,8
180 0,5 238 0,6 . 285 7,2
182 6, 0 239 0,3 286 0,3
184 2,3 240 0,1 287 5, 6
185 1,7 241 0,4 288 1,2
187 6,1 242 , 0,5 290 0,2
188 8,5 243 1,2 291 0,14
190 0,6 244 1,8 292 3,3
192 1,1 245 1,2 293 3,3
193 0,4 246 1,1 294 0, 6
195 0,2 247 3, 6 297 4,2
196 0,3 248 3,4 298 0,3
197 2,9 249 0,3 299 4,4
198 0,3 250 0,9 300 0,3
357
Tabela 3
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ)
302 0,3 334 0,6 367 0, 6
303 0,9 337 0,7 371 0, 6
307 2,0 338 0,4 · 379-B 6,4
308 1,6 341 0,2 381 0,4
309 4,1 342 ' 1,3 382-B 2,3
313 5,9 342 3,2 385 1,1
314 4,6 344 . 4,7 386 3,5
315 0,08 346 3,7 387 7,0
316 2,1 351 3,3 388 2,9
317 0,6 352 1,6 390 1,0
318 3,1 354 1,5 391 0,1
319 2,0 355 0,2 392 0,1
320 2,3 356 2,1 393 0,3
321 4,0 358 1,4 394 1,4
326. 0,9 359 2,3 395 0,9
327 8,0 360 3,1 398 0,2
330 0,4 362 3,7
333 0,3 365 2,7
A descrição apresentada da invenção é meramente ilustrativa e deverá ser portanto notado que várias modificações e variações podem ser feitas sem se afastar do espirito ou do escopo da invenção como apresentado nas reivindicações anexas.
358
Onde características preferidas ou opcionais são descritas em conjunto com os aspectos particulares da presente invenção, elas deverão ser consideradas para se aplicarem mutatis mutandis aos outros aspectos da invenção a menos que o contexto indique de outro modo.
Todos os documentos aqui mencionados são desse modo incrporados, como o são quaisquer citações referidas nos ditos documentos.

Claims (23)

  1. - REIVINDICAÇÕES 1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender:
    I) um composto representado pela fórmula seguinte, ou um sal do mesmo:
    onde Q indica O; R1 indica X^A1; R2 indica X2-A2; R3 indica hidrogênio; R4 indica X3-A3; R5 indica hidrogênio;
    X1, X2 e X3 cada qual indicam uma ligação única; A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada um indica um grupo hidrocarbociclico aromático C6_14,ou um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros; no qual cada um de A1, A2 e A3 é opcionalmente substituído com um grupo hidroxil, um átomo halogênio, um grupo amino ou um grupo nitrilo; e
    II) interferon-β.
  2. 2. Composição Farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto ser um ou mais de: 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1- (3piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoro-3-piridil)-5(2-piridil)-1-fenil-l,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoro-32 piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-diidropiridin-2ona, 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona, 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5- (2piridinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-3il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-diidropiridin-2-ona, 3(2-cianopiridin-3-il)-l-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2diidropiridin-2-ona.
  3. 3. Composição Farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada por adicionalmente compreender um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição Farmacêutica de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o interferon-β ser IFN-beta-la ou IFN-beta-lb.
  5. 5. Composição Farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o IFN-beta-la ser Rebif ou Avonex; e o IFN-beta-lb ser Betasteron ou Betaferon.
  6. 6. Composição Farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por ser para uso no tratamento de um distúrbio de desmielinação.
  7. 7. Composição Farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o distúrbio de desmielinação ser encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia de desmielinação aguda(síndrome de
    Guillain-Barre), polineuropatia de desmielinação inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de
    Marchifava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV, mielopatia de
    HTLV, leucoencafalopatia multifocal progressiva, ou um distúrbio de desmielinação secundária.
  8. 8. Composição Farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o distúrbio de desmielinação ser uma doença de desmielinação secundária que é eritematódeos de lúpus de CNS, poliarterite nodosa, síndrome de Sjoegren, vasculite cerebral isolada ou granuloma sarcoidose.
  9. 9. USO DE UM COMPOSTO, como o apresentado em qualquer uma das reivindicações 1 e 2 e interferon-β, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de desmielinação.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto e o interferon-β serem administrados separadamente, simultaneamente ou seqüencialmente.
  11. 11. KIT, caracterizado por compreender:
    um primeiro recipiente compreendendo um composto conforme definido nas reivindicações 1 ou 2 e um segundo recipiente compreendendo interferon-β, opcionalmente com instruções para uso.
  12. 12. Kit, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por um ou ambos os compostos conforme definidos nas reivindicações 1 ou 2 e o interferon-β, compreenderem adicionalmente um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 e 12, caracterizado por ser para uso no tratamento de um distúrbio de desmielinação.
  14. 14. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por o composto e o interferon-β serem adequados para administração separadamente, simultaneamente ou seqüencialmente.
  15. 15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender:
    3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona ou um sal do mesmo;
    interferon-β; e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável
  16. 16. Composição Farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por 3-(2-cianofenil)-1fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona ou um sal do mesmo e interferon-β serem formulados para administração separadamente, simultaneamente ou seqüencialmente.
  17. 17. Composição Farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 e 16, caracterizada por ser para uso no tratamento de um distúrbio de desmielinação.
  18. 18. Composição Farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por 3-(2-cianofenil)-15 fenil-5-(2-pirid.il)-1,2-diidropiridin-2-ona ou um sal do mesmo e interferon-β serem administrados seqüencialmente.
  19. 19. COMBINAÇÃO, caracterizada por compreender:
    I) um composto representado pela fórmula seguinte, ou um sal do mesmo.:
    onde Q indica O; R1 indica X^A1; R2 indica X2-A2; R4 indica X3-A3; R3 e R5 indicam cada qual hidrogênio; X1, X2 e X3 cada qual indicam uma ligação única; A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes um do outro e cada um indica um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-i4,ou um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros; no qual cada um de A1, A2 e A3 é opcionalmente substituído com um grupo hidroxil, um átomo de halogênio, um grupo amino ou um grupo nitrilo; e
    II) interferon-β para uso no tratamento de um distúrbio de desmielinação, sendo que o composto e o interferon-β são para administração separadamente, simultaneamente ou seqüencialmente.
  20. 20. Combinação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o distúrbio de desmielinação ser encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia de desmielinação aguda(síndrome de GuillainBarre), polineuropatia de desmielinação inflamatória crônica, escierose múltipla, doença de Marchifava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de
    Balo, mielopatia de HIV, mielopatia de HTLV, leucoencafalopatia multifocal progressiva, ou um distúrbio de desmielinação secundária.
  21. 21. Combinação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por o distúrbio de desmielinação ser uma doença de desmielinação secundária que é eritematódeos de lúpus de CNS, poliarterite nodosa, síndrome de Sjoegren, vasculite cerebral isolada ou granuloma sarcoidose.
  22. 22. COMBINAÇÃO, caracterizada por compreender:
    3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)-1,2diidropiridin-2-ona ou um sal do mesmo; e interferon-β.
  23. 23. Combinação, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por 3-(2-cianofenil)-l-fenil-5-(2-piridil)1,2-diidropiridin-2-ona ou um sal do mesmo e interferon-β serem para administração separadamente, simultaneamente ou seqüencialmente.
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