BRPI0305559B1 - processo para preparação de medicamentos na forma de um comprimido revestido compreendendo trihidrato de cloridrato de vardenafil - Google Patents

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Abstract

"medicamentos contendo trihidrato de hidrocloreto de vardenafil". a invenção refere-se a processo de preparação de medicamentos que contem cloridrato de vardenafil essencialmente como trihidrato em forma sólida bem como o medicamento obtido por este processo.

Description

Por esses motivos o cloridrato de Vardenafil não se presta como substância constitutiva de medicamentos, nos quais a substância ativa deve apresentar-se em forma sólida.
Verificou-se agora, que ao empregar cloridrato de Vardenafil na forma do trihidrato, podem ser obtidos medicamentos sólidos em forma uniforme e reproduzível, quando esses medicamentos são umedecidos durante ou após sua preparação.
O objetivo da invenção, por conseguinte, é um processo para a preparação de medicamentos contendo trihidrato de cloridrato de Vardenafil 10 em forma sólida, caracterizado pelo fato de que
a) na preparação do medicamento aplica-se cloridrato de Vardenafil com teor de água de cristalização desejado,
b) converte-se em uma etapa intermediária de elaboração ou no produto final, o cloridrato de Vardenafil na forma de trihi- drato e
c) eventualmente nas etapas do processo seguintes controlamse as condições do processo de modo tal, que o teor da água de cristalização do trihidrato de cloridrato de Vardenafil não se altera essencialmente.
Neste processo o cloridrato de Vardenafil pode ser aplicado com um teor de água desejado, isto é, como trihidrato ou em uma forma, cujo teor de água de cristalização desvia essencialmente de 9,3 % em peso.
Em uma das próximas etapas de elaboração ou no produto final, o cloridrato de Vardenafil é convertido na forma de trihidrato e eventualmente 25 nas etapas do processo seguintes as condições do processo são controladas de modo tal, que o teor da água de cristalização do trihidrato de cloridrato de Vardenafil não se altera.
A conversão na forma de trihidrato é efetuada de acordo com a invenção pelo fato, de que a etapa intermediária de elaboração ou o produto 30 final são postos em contato em uma instalação adequada por tanto tempo com gás umedecido, até que essencialmente tenha se formado o trihidrato de cloridrato de Vardenafil.
Gás umedecido é especialmente ar com uma umidade relativa de 35 % até 100 %, particularmente de preferência, 50 % até 99 %. Instalações adequadas são todas as instalações ou compartimentos, nos quais o gás umedecido pode ser introduzido ou já ser colocado e ser posto em con5 tato com as formas medicamentosas o mais uniformemente possível ou nos quais as formas medicamentosas podem ser incubadas nas condições mencionadas. A sobrevida ou a duração da introdução com o gás umedecido, respectivamente, o tempo de permanência da forma medicamentosa na instalação e a umidade relativa do gás dependem do teor de água de partida 10 da forma medicamentosa e da razão quantitativa entre gás umedecido e a forma medicamentosa. Ela pode variar de poucos minutos até vários dias, na maioria dos casos são suficientes 0,5 - 12 horas. Nas formas medicamentosas embaladas são suficientes, em geral, períodos de 1 dia - 6 meses.
Medicamentos sólidos são todas as formas medicamentosas,
que contêm trihidrato de cloridrato de Vardenafil em forma sólida tais como pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, plaquetas rapidamente solúveis ou cápsulas de gelatina dura.
Medicamentos sólidos no sentido da invenção, são preferentemente comprimidos, especialmente comprimidos revestidos, pois na elaboração 20 de trihidrato de cloridrato de Vardenafil para a preparação de comprimidos, especialmente ao revestir os comprimidos, pelos métodos usuais, em medida particular o trihidrato é outra vez parcial ou totalmente desidratato e a substância ativas apresenta-se outra vez heterogênea em várias formas polimorfas e pseudopolimorfas.
Além do trihidrato de cloridrato de Vardenafil, que à temperatura ambiente só se apresenta em uma modificação cristalina (teor de água no trihidrato de cloridrato de Vardenafil importa em 9,3 % em peso), os medicamentos preparados de acordo com a invenção, contêm outras substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas pelo técnico.
Os comprimidos de acordo com a invenção, contêm adicionalmente ao trihidrato de cloridrato de Vardenafil de preferência, agentes de enchimento, agentes de distensão e lubrificantes e eventualmente outras sub-
stâncias auxiliares. Os comprimidos de acordo com a invenção, contêm de preferência, trihidrato de cloridrato de Vardenafil em 0,1 - 70 % em peso, o agente de distensão em 0,1 -10 % em peso, o lubrificante em 0,1 - 2 % em peso e eventualmente outros agentes auxiliares bem como o agente de en5 chimento como componentes restantes.
Como agente de enchimento, o comprimido contém de preferência, celulose microcristalina, como agente de distensão de preferência, crospovidona, como lubrificante de preferência, estearato de magnésio.
Outros agentes auxiliares, que podem ser eventualmente acres-
centados ao comprimido, são por exemplo, agentes reguladores de escoamento tal como dióxido de silício altamente disperso.
Particularmente são preferidos comprimidos revestidos, que também na forma pronta para a aplicação contêm a substância ativa cloridrato de Vardenafil de maneira reproduzível na modificação do trihidrato.
Comprimidos revestidos são nitidamente definidos pelo Europãische Arzneibuch, 3a edição 1997, página 1852: Comprimidos revestidos são comprimidos, que são revestidos com uma camada ou com várias camadas de misturas de diferentes substâncias, por exemplo, com resinas
naturais ou sintéticas, gomas, gelatinas, agentes de enchimento inativos e insolúveis, açúcares, plastificantes, polióis, ceras, agentes de tingimento admitidos bem como eventualmente corretivos de sabor e substâncias ativas. As substâncias, que servem como revestimento, são normalmente aplicadas em solução ou como suspensão sob condições, nas quais o solvente ou agente de dispersão evapora. Se o revestimento é um revestimento de polímero muito fino, os comprimidos são denominados como comprimidos revestidos.
Além disso, faz-se referência à definição de comprimidos no Europâischen Arzneibuch, 3a edição 1997.
Já que durante o processo o solvente ou o agente de dispersão devem ser secos e a laca revestida, aparece na preparação de comprimidos revestidos contendo trihidrato de cloridrato de Vardenafil pelos processos usuais, uma perda de água de cristalização da substância ativa em extensão
particularmente elevada.
Uma forma de execução preferida da invenção é, por conseguinte, um processo no qual são preparados comprimidos de trihidrato de cloridrato de Vardenafil, os quais também em forma pronta para a aplicação 5 contêm cloridrato de Vardenafil de maneira reproduzível na forma do trihidrato.
Neste processo preferido os comprimidos de HCI de Vardenafil revestidos são submetidos a um processo de reidratação. Com isso, forma-
se em todos os casos no comprimido revestido, surpreendentemente, um e o mesmo trihidrato de HCI de Vardenafil e na verdade, independente do fato, de qual forma polimorfa ou mistura de formas polimorfas de hidreto de Vardenafil foi obtida inicialmente no comprimido revestido.
Um outro objetivo da invenção é portanto, um processo para a preparação de comprimidos revestidos contendo trihidrato de cloridrato de
Vardenafil, que é caracterizado pelo fato de que comprimidos contendo cloridrato de Vardenafil revestidos por métodos usuais em uma ou várias modificações desejadas (hidrato), são submetidos a um processo de reidratação.
O processo de reidratação é efetuado de preferência, de modo tal, que os comprimidos revestidos são postos em contato em uma instala20 ção adequada por tanto tempo com gás umedecido, até que na forma medi-
camentosa tenha se formado o trihidrato de HCI de Vardenafil.
Instalações adequadas nos quais o processo de reidratação é efetuado, são por exemplo e preferentemente refrigerador, compartimentos climatizados, granuladores de camada fluidizante, aparelhos de laqueamento ou tambores.
Gás umedecido é por exemplo e preferentemente ar com uma umidade relativa de 35 % até 100 %, particularmente de preferência, 50 % até 99 %.
Durante o processo de reidratação os comprimidos revestidos podem repousar na instalação, por exemplo, em chapas de secagem de um refrigerador ou na chapa de fundo de um granulador de camada fluidizante ou também para a melhor mistura, podem ser movimentados contínua ou
eventualmente, por exemplo, no tambor de uma instalação de laqueamento. Também é possível, efetuar o processo de reidratação após embalar os comprimidos revestidos em uma embalagem permeável ao vapor de água. Para este fim, os comprimidos revestidos embalados são incubados em um 5 compartimento climatizado.
A duração da reidratação depende do teor de água de partida do comprimido revestido, da umidade relativa do gás umedecido e da razão quantitativa entre gás umedecido e do comprimido revestido. Ela pode variar de poucos minutos até vários dias, na maioria dos casos são suficientes 0,5
- 12 horas de tempo de reidratação. No caso da reidratação em embalagem permeável ao calor de água, a duração da reidratação depende adicionalmente da permeabilidade do vapor de água do agente de embalagem. Em embalagens blister farmaceuticamente usuais, bastam geralmente tempos de 1 dia até 6 meses.
Se a reidratação é efetuada em uma etapa intermediária de elaboração, as condições do processo seguintes são controladas de modo tal, que o teor de água de cristalização do trihidrato de cloridrato de Vardenafil não se altera. Para isso, as etapas do processo seguintes são efetuadas em umidades do ar relativas do ar e contato com o produto de 30 - 100 %, de 20 preferência, 35 - 99 %.
Surpreendentemente, através do processo de acordo com a invenção, é possível também ainda na textura densa do comprimido laqueado pronto, converter as misturas de modificação indefinida de cloridrato de Vardenafil totalmente na forma de trihidrato. Com isso, não aparecem efeitos colaterais indesejados com relação à qualidade do comprimido revestido, tal como por exemplo, um esfarelamento, uma ruptura das camadas de laca ou uma redução da velocidade de liberação da substância ativa.
Também foi verificado, que os comprimidos preparados segundo processo de acordo com a invenção, comparados com comprimidos revesti30 dos, que são preparados com o emprego de trihidrato de cloridrato de Vardenafil em processos usuais, têm uma série de vantagens.
O objetivo do pedido são portanto, também os comprimidos pre-
parados segundo processo de acordo com a invenção.
A vantagem dos comprimidos de acordo com a invenção ou preparados segundo o processo de acordo com a invenção, é que a estrutura cristalina da substância ativa no medicamento é nitidamente definida, repro5 duzível e estável à umidade relativa do ar em um amplo limite, comprimidos revestidos correspondentes apresentam uma decomposição mais rápida e ao contrário da expectativa do estado da técnica atual (David J.W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, volume XXI, páginas 38, 42 e 43), a velocidade de dissolução da substância ativa dos comprimidos de acordo com a 10 invenção ou preparações segundo o processo de acordo com a invenção, é inalteradamente rápida.
Os comprimidos de acordo com a invenção ou preparações segundo o processo de acordo com a invenção, podem ser nitidamente definidos à vista da estrutura cristalina pelo espectro de Raman (o espectro de 15 Raman FT de trihidrato de cloridrato de Vardenafil mostra um pico significativo em 1701 cm'1. Formas polimorfas e pseudopolimorfas mais pobres em água e suas misturas têm ao contrário, uma banda em 1692 cm'1), espectro infravermelho, espectro RIN, espectro RIF, espectro de RMN de corpo sólido 13C e difractograma de Rõntgen (compare figuras 2, 4 - 8 e tabela 3 - 8 no 20 anexo).
Com relação à preparação de cloridrato de Vardenafil e trihidrato de cioridrato de Vardenafil é feita assim, referência expressa à publicação do WO 99/24433, especialmente aos exemplos 20 ou 336.
De preferência, o cloridrato de Vardenafil nos medicamentos constitui-se em pelo menos 90 % em mol, particularmente de preferência, em pelo menos 95 % em mol, da forma trihidrato.
Os medicamentos de acordo com a invenção ou os medicamentos preparáveis segundo os processos de acordo com a invenção, especialmente os comprimidos de acordo com a invenção ou as preparações 30 segundo o processo de acordo com a invenção, prestam-se para o tratamento e/ou profilaxia de doenças no homem e/ou animais, especialmente para o tratamento de disfunções sexuais, muito particularmente para o tra-
tamento de disfunção erétil.
Os medicamentos de acordo com a invenção, apresentam várias vantagens inesperadas.
1. Os medicamentos contêm cloridrato de Vardenafil somente em uma modificação cristalina. Os medicamentos podem ser preparados, por isso, reproduzíveis e eles liberam Vardenafil com uma velocidade reproduzível e uniforme.
2. A velocidade de liberação da substância ativa dos medicamentos de acordo com a invenção, é comparável com a de medicamentos, que contêm a substância ativa sem solvato. Usualmente a velocidade de liberação de cristais contendo solvato, aqui aquosos no mesmo solvente, aqui água, é menor do que de cristais sem solvato.
3. O tempo de decomposição dos medicamentos, especialmente dos comprimidos revestidos, é menor. Os medicamentos são portanto particularmente adequados para o tratamento de doenças, nas quais se deseja o rápido início do efeito, tal como por exemplo, no tratamento da disfunção erétil.
4. Ao contrário dos medicamentos fortemente higroscópicos, os quais contêm cloridrato de Vardenafil sem solvato, os medicamentos de acordo com a invenção são estáveis ao armazenamento durante longos períodos e quase não alteram sua composição, especialmente seu teor de água.
A aplicação dos medicamentos de acordo com a invenção pode ser efetuada de diversa maneira. Por exemplo, mencionam-se: oral, sublingual, bucal, nasal, inalatória, subcutânea ou tópica. Prefere-se a aplicação oral.
Em geral, comprovou-se como sendo vantajoso, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 até 10 mg/kg, na aplicação oral de preferência, cerca de 0,005 até 3 mg/kg de peso corporal para obter resulta30 dos mais eficazes.
Apesar disso, pode ser eventualmente necessário, desviar das quantidades mencionadas e, na verdade, em função do peso corporal ou do
tipo do processo de aplicação, do comportamento individual frente ao medicamento, do tipo de sua formulação e do momento ou intervalo, no qual a administração é realizada. Assim, em alguns casos pode ser suficiente uma quantidade mínima menor do que a mencionada acima, enquanto que em 5 outros casos o limite superior mencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplicação de maiores quantidades, pode ser recomendável dividi-las em várias doses individuais durante o dia.
Os exemplos abaixo servem para o esclarecimento ulterior da invenção, a invenção não é limitada a esses exemplos.
Exemplos
Exemplo comparativo 1 e exemplo 2: Comprimidos a partir do processo de preparação usual da granulação por laminação e laqueamento e melhor decomposição dos comprimidos de acordo com a invenção.
216 g de HCI de Vardenafil microfino são misturados com 605 g de celulose microcristalina e 43,2 g de Crospovidona. Após a adição de 2101 g de celulose microcristalina e 132 g de Crospovidona é misturado e pósmisturado com 350 g de celulose microcristalina, 17,5 g de dióxido de silício altamente disperso e 35 g de estearato de magnésio, a mistura é comprimida para formar comprimidos de 6 mm de diâmetro e com uma massa de 87
mg (correspondendo a 5 mg de base de Vardenafil) em uma prensa concêntrica. Em um aparelho de laqueamento pulverizam-se por comprimido 43,5 mg de uma suspensão de laca de 4,5 % de Hipromelose, 1,5 % de Macrogol 400, 1,23 % de dióxido de titânio, 0,25 % de óxido de ferro amarelo e 0,02 % de óxido de ferro vermelho.
Exemplo comparativo 1
Cloridrato de Vardenafil apresenta-se nos comprimidos proporcionalmente como trihidrato e anidrato (1 até 4 modificações). Os comprimidos têm um tempo de decomposição de 2 minutos.
Exemplo 2
Os comprimidos são reidratados em um granulador de camada fluidizante durante 4 horas a 150 m3/h de entrada de ar de 30°C e 19 g/kg de teor de água (corresponde a 70 % de umidade relativa do ar). De acordo
com a invenção, a modificação do cloridrato de Vardenafil no comprimido corresponde com isso, ao trihidrato. Os comprimidos apresentam somente ainda um tempo de decomposição de /2 minuto.
Exemplo 3: Estabilidade dos comprimidos preparados de acordo com a in venção
28,4 kg de trihidrato de cloridrato de Vardenafil micronizado são misturados com 69,6 kg de celulose microcristalina e 5,16 kg de Crospovidona peneirado em um misturador forçado. A mistura é misturada com 182 kg de celulose microcristalina e 9,84 kg de Crospovidona em um misturador de
recipiente, peneirada e granulado mediante granulação em laminador seco.
Depois da pós-mistura com 1,50 kg de dióxido de silício altamente disperso e 3,00 kg de estearato de magnésio preparam-se comprimidos em uma prensa de comprimido concêntrica para formar comprimidos com uma massa de 125 mg e um diâmetro de 7 mm. Os comprimidos não-laqueados são laqueados em uma instalação de laqueamento usual comercialmente com uma suspensão de 5,74 kg de Hipromelose, 1,91 kg de Macrogol 400, 1,57 kg de dióxido de titânio, 319 g de óxido de ferro amarelo, 25,5 g de óxido de ferro vermelho e 118 kg de água purificada. A modificação do HCI de Vardenafil nos comprimidos laqueados não corresponde à forma de trihidrato e
representa, por conseguinte, uma mistura indefinida de formas anidras e aquosas de HCI de Vardenafil. Os comprimidos laqueados são tratados na instalação de laqueamento durante 5 horas a 25°C com ar, que apresenta um teor de água de 16 g de água / kg (corresponde a 80 % de umidade relativa do ar). A modificação do HCI de Vardenafil nos comprimidos reidratados 25 corresponde ao trihidrato.
Teste de estabilidade: Os comprimidos com trihidrato de cloridrato de Vardenafil são armazenados abertos durante uma semana a 25°C e % de umidade relativa. Apesar da baixa umidade do ar não aparece, com isso, nenhuma perda da água de cristalização e a modificação da substância 30 ativa do HCI de Vardenafil corresponde como antes, à forma de trihidrato.
Exemplo 4: Liberação de substância ativa de comprimidos preparados de acordo com a invenção
336 g de HCI de Vardenafil são misturados com 2216 g de celulose microcristalina e 134 g de Crospovidona e granulados secos. Depois de adicionar o granulado é pós-misturado com 283 g de celulose microcristalina, 16 g de Crospovidona e 15 g de estearato de magnésio e prensado para formar comprimidos de 5 mm de diâmetro e com uma massa de 48 mg (correspondendo a 5 mg de base de Vardenafil por comprimido). Os comprimidos são laqueados com 57,4 g de Hipromelose, 19,1 g de Macrogol 4000 e
19,1 g de dióxido de titânio branco e armazenados abertos durante 4 dias a 25°C e 80 % de umidade relativa do ar. A modificação do cloridrato de Vardenafil nos comprimidos corresponde à forma de trihidrato.
Tal como mostram os dados de liberação da tabela 1, os comprimidos de acordo com a invenção assim preparados, apresentam apesar da total reconstituição da forma trihidrato do cloridrato de Vardenafil no comprimido pronto, uma liberação da substância ativa extremamente rápida. Tabela 1: Liberação de substância ativa dos comprimidos do exemplo 4
Tempo Liberação de substância ativa
5 minutos 100 %
10 minutos 101 %
30 minutos 101 %
45 minutos 101 %
Condições de liberação: n = 6, USP Paddle, 900 ml 0,1 - M HCI, 75 rpm, filtro de 10 pm.
Exemplo 5: Pequena dispersão da biodisponibilidade relativa dos comprimidos de acordo com a invenção
0,645 kg de cloridrato de Vardenafil são misturados com 2,42 kg de celulose microcristalina e 161 Crospovidona, peneirados e granulados secos com um laminador. O granulado é pós-misturado com 0,339 kg de celulose microcristalina, 18,8 g de Crospovidona e 18 g de estearato de magnésio e prensado em comprimidos redondos de 7 mm de diâmetro e com uma massa de 120 mg (correspondendo a 20 mg de base Vardenafil). Os comprimidos são laqueados com 0,765 mg de Macrogol 4000, 2,295 mg de Hipromelose e 0,765 mg de dióxido de titânio (quantidades sempre por
comprimido). Para a preparação da forma trihidrato de cloridrato de Vardenafil nos comprimidos prontos, estes são expostos durante 72 horas sobre chapas em um compartimento climatizado de 16 - 24°C e 60 - 75 % de umidade relativa.
Para fins de comparação, prepara-se uma solução constituída de 21,49 mg de cloridrato de Vardenafil (correspondendo a 20 mg de base de Vardenafil), 38,69 mg de metilparahidroxibenzoato, 4,298 mg de propilparahidroxibenzoato, 6448 mg de sacarose, 17419 mg de água e ácido lático ad pH 3,9. A farmacocinética após administração de comprimidos e solução foram comparadas em um estudo Crossover aberto, aleatório em 12 voluntários masculinos (tabela 2).
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos após administração de comprimidos do exemplo 5 e uma solução (composição geométrica / desvios padrão geométricos)
Parâmetros Comprimidos correspondentes ao exemplo 5 Solução comparativa
AUC (gg x h/L) 60,2/1,64 64,6/1,78
Cmax (gg / L) 21,1 /1,86 22,5/2,09
Os resultados mostram, que comprimidos de acordo com a invenção apresentam uma biodisponibilidade relativa de 93 % em comparação com uma solução aquosa. Já que os desvios padrão geométricos da biodisponibilidade e a concentração plasmática máxima são menores do que após a administração da solução aquosa, podem ser excluídas dispersões em conseqüência das formas polimorfas ou pseudopolimorfas variáveis de cloridrato de Vardenafil em forma sólida no comprimido.
Exemplo 6
0,871 kg de trihidrato de cloridrato de Vardenafil, 2,13 kg de celulose microcristalina e 0,158 kg de Crospovidona peneirada são intensamente misturados em um misturador de relha. Esta mistura é misturada com 3,08 kg de celulose microcristalina e 0,167 kg de Crospovidona, granulada por laminação e pós-misturada com 0,0325 kg de dióxido de silício altamente disperso e 0,0650 kg de estearato de magnésio.
A mistura é prensada em comprimidos em uma prensa concêntrica para formar comprimidos de 8 mm de diâmetro e com uma massa de 177 mg (correspondendo a 20 mg de base Vardenafil) e laqueada com 2,76 kg de uma suspensão de laca aquosa com 4,5 % de Hipromelose, 1,5 % de
Macrogol 400, 1,23 % de dióxido de titânio, 0,25 % de óxido de ferro amarelo e 0,02 % de óxido de ferro vermelho em um tambor de laqueamento. A modificação do cloridrato de Vardenafil nos comprimidos não corresponde à forma trihidrato (figura 1a).
A reidratação é efetuada de modo que os comprimidos são in10 traduzidos em um granulador de camada fluidizante do tipo Glatt GPCG 1/3 e são tratados com 150 m3/h de ar de entrada de 25°C e 16 g/kg de umidade (correspondendo a 80 % de umidade relativa do ar) durante 4 horas. A modificação do cloridrato de Vardenafil nos comprimidos assim tratados corresponde à forma trihidrato (figura 1b).
Exemplo 7 kg de comprimidos laqueados, que foram preparados correspondentemente ao exemplo 6, são tratados após o laqueamento em uma tina de comprimidos durante 3 dias sobre uma lança de gaseificação com 40 m3/h de ar de entrada de 21 °C e 84 % de umidade relativa.
Exemplo 8
12,3 kg de trihidrato de cloridrato de Vardenafil, 30,2 kg de celulose microcristalina e 2,24 kg de Crospovidona peneirada são misturados. Esta mistura é misturada com mais 238 kg de celulose microcristalina e 12,8 kg de Crospovidona peneirada, granulada por laminação e pós-misturada com 1,5 kg de dióxido de silício altamente disperso e 3,0 kg de estearato de magnésio peneirado. Esta mistura é prensada em uma prensa de comprimidos concêntrica em comprimidos redondos de 5,5 mm de diâmetro e com uma massa de 72 mg. Os comprimidos são laqueados com 5,74 kg de Hipromelose, 1,91 kg de Macrogol 400, 1,57 kg de dióxido de titânio, 319 g de óxido de ferro amarelo e 25,5 g de óxido de ferro vermelho. Os comprimidos laqueados são reidratados em duas cargas parciais de aproximadamente
140 kg, tratando-se os mesmos em uma instalação de laqueamento lisa do
tipo 1250 durante 5 horas com 2000 m3/h de ar de entrada de 16 g de umidade / kg a 25°C (correspondendo a 80 % de umidade relativa do ar). Exemplo 9
600 g de comprimidos constituídos de 5,926 mg de trihidrato de cloridrato de Vardenafil, 4,35 mg de Crospovidona, 0,87 mg de estearato de magnésio, 75,419 mg de celulose microcristalina e 0,435 mg de dióxido de silício coloidal são revestidos em um revestidor esférico com uma solução de laca orgânica, constituída de 6,65 % de acetato de celulose, 0,35 % de PEG 3350, 92,535 % de acetona e 0,465 % de água até ser obtida uma aplicação de laca de 82,76 g. Os comprimidos laqueados são tratados durante 24 horas em chapas de secagem a 25°C/80 % de umidade relativa do ar. Exemplo 10
São preparados comprimidos tal como descrito no exemplo 6.
Os comprimidos são vedados após o laqueamento em embalagens do tipo blister, as quais se constituem de 20 pm de folha composta de alumínio com
3,5 g/m2 de PP e 300 pm de folha PP transparente. As embalagens do tipo blister são controladas durante seis meses a 25°C e incubadas a 60 % de umidade relativa do ar. A modificação do cloridrato de Vardenafil nos comprimidos assim tratados corresponde à forma trihidrato.
Exemplo 11
2,96 kg de trihidrato de cloridrato de Vardenafil, 7,25 kg de celulose microcristalina e 538 g de Crospovidona são misturados em um misturador de relha. A mistura é misturada em um misturador de queda livre com
26,1 kg de celulose microcristalina e 1,64 kg de Crospovidona. A mistura é granulada seca em um granulador por laminação e pós-misturada com 4,35 kg de celulose microcristalina, 218 g de dióxido de silício altamente disperso e 435 g de estearato de magnésio. Esta mistura é prensada em uma prensa de comprimidos para formar comprimidos redondos de 6 mm de diâmetro.
Os comprimidos são laqueados em um tambor de laqueamento com uma dispersão de laca, a qual tem os seguintes componentes: 832 g de Hipromelose, 277 g de Macrogol 400, 227 g de dióxido de titânio, 17,1 kg de água,
46,2 g de óxido de ferro amarelo e 3,70 g de vermelho.
Os comprimidos prontos são vedados em embalagens do tipo blister, os quais foram preparados com o emprego de uma folha PP incolor e transparente de 300 pm e 20 pm de folha de alumínio com camada de lacre. Neste estado a modificação de cloridrato de Vardenafil no comprimido não 5 corresponde à forma trihidrato. As embalagens do tipo blister são incubadas, por conseguinte, durante três dias a 25°C e 80 % de umidade do ar. A substância ativa no comprimido corresponde, por conseguinte, ao trihidrato de cloridrato de Vardenafil.
Exemplo 12
A presença da forma trihidrato de cloridrato de Vardenafil no comprimido revestido pronto é examinada pela espectroscopia de Raman FT. O espectro de Raman FT de comprimidos de trihidrato de cloridrato de Vardenafil destaca-se ao contrário dos comprimidos de placebo correspondentes, por bandas a 1701 cm'1, 1624 cm’1, 1594 cm'1, 1580 cm’1, 1561 cm'1 e 1518 cm'1 (figura 2). A nítida filiação destas bandas para com a substância ativa trihidrato de cloridrato de Vardenafil é justificada como segue. Para o trihidrato de cloridrato de Vardenafil existe uma análise estrutural com raios x monocristalina com cujo auxílio é calculado o difractograma do pó com raios x bidimensional teórico. Se o difractograma do pó com raios x obtido experi20 mentalmente de uma amostra da substância ativa dada com o difractograma
teórico, trata-se no caso da amostra dada nitidamente de trihidrato de cloridrato de Vardenafil. O espectro Raman FT da mesma amostra é agregado assim, nitidamente ao trihidrato de cloridrato de Vardenafil (tabela 3). Se essa substância é seca então aparecem bandas de 1 até 4 modificações de anidrato no espectro Raman FT, por exemplo, a aproximadamente 1692 cm'1 e
1599 cm'1. Correspondentemente à quantidade de trihidrato de cloridrato de
Vardenafil remanescente na amostra, a intensidade das respectivas bandas diminui no espectro Raman FT (figura 3). A ausência das bandas a aproximadamente 1692 cm’1 e 1599 cm'1 no espectro Raman FT pode ser atraído assim, para o teste da reidratação total de trihidrato de cloridrato de Vardenafil. O procedimento prático neste caso é tal como segue: do espectro Raman FT de um comprimido dado subtrai-se o espectro Raman FT de trihi drato de cloridrato de Vardenafil e o espectro Raman FT do comprimido sem substância ativa da formulação correspondente. Intensidades Raman remanescentes, que são maiores do que o sussurro espectral e > 0, são bandas de outros componentes do que as contidas no comprimido sem substância ativa e trihidrato de cloridrato de Vardenafil. No caso de comprimidos de cloridrato de Vardenafil estas são por exemplo, bandas de 1 até 4 modificação de anidrato de cloridrato de Vardenafil.
Tabela 3: Tabela de bandas do espectro Raman de trihidrato de cloridrato de Vardenafil
Pico [cm’1]
197 927 1424
260 1045 1456
297 1089 1517
313 1110 1561
390 1167 1581
460 1216 1594
499 1224 1623
583 1236 1701
624 1253 2940
649 1281 2983
733 1306 3002
746 1326
778 1357
817 1381
882 1395
Tabela 4: Tabela de bandas do espectro infravermelho de trihidrato de cloridrato de Vardenafil
Pico [cm'1]
515 906 1253 1707
560 927 1264 1935
583 954 1289 2478
604 983 1339 2517
648 1026 1357 2544
663 1043 1382 2621
684 1074 1388 2641
697 1089 1395 2680
714 1108 1411 2722
721 1132 1421 2875
732 1153 1454 2934
745 1168 1475 2967
751 1182 1517 3068
820 1202 1580 3332
841 1226 1594 3467
882 1236 \ 1623
Tabela 5: Tabela de bandas do espectro RIN de trihidrato de cloridrato de
Vardenafil
Pico [cm'1]
4041 4804
4083 5107
4165 5694
4192 5833
4266 5911
4353 6080
4428 6501
4556 6818
4655 8479
4744
Tabela 6: Tabela de bandas do espectro RIF de trihidrato de cloridrato de
Vardenafil
Pico [cm’1]
82 326
102 345
115 384
154 426
243 434
259 460
297 481
315
Tabela 7: Tabela de bandas do espectro de RMN do corpo sólido 13C de trihidrato de cloridrato de Vardenafil
Pico [ppm]
10,6 67,7
13,3 112,3
15,4 115,0
15,7 130,8
21,7 132,6
28,7 138,8
31,3 143,3
42,6 145,3
44,1 152,1
50,2 160,2
52,8
Tabela 8: Lista de picos do diagrama de raios x de trihidrato de cloridrato de Vardenafil
Pico [2 Teta]
5.1 8.1 10,2 10,8 14,4 15.3 16.3 17.2 17.4 19,0 19.7 20,1 20.7 22.3 22,9 23.2 24,0 24.3 24,5 25.1 25.8 26.2 27,0 27.9 29,0 30.9 32,0 33.3

Claims (4)

1. Processo para preparação de medicamentos na forma de um comprimido revestido compreendendo
0,1 a 70% em peso de trihidrato de cloridrato de vardenafil,
0,1 a 10% em peso de um desintegrante,
0,1 a 2% em peso de lubrificante, e uma carga, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
(a) prover um comprimido contendo cloridrato de vardenafil, independentemente de que forma polimórfica ou mistura de formas polimórficas de cloridrato de vardenafil esteja inicialmente presente no comprimido, e o desintegrante, lubrificante e carga;
(b) revestir o dito comprimido com um agente de revestimento selecionado do grupo consistindo em hipromelose, macrogol 400, macrogol 4000, e misturas dos mesmos; e (c) tratar o dito comprimido revestido, na última etapa do processo de preparação, com um ar apresentando uma umidade relativa de 35% a 100%, por 0,5h a 6 meses, para converter pelo menos 90% em mol do cloridrato de vardenafil na forma de trihidrato.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ar empregado apresenta uma umidade relativa de 50% a 99%.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido é tratado com o ar umidificado a temperaturas de 16 a 30°C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido compreende celulose microcristalina como carga, e crospovidona, como desintegrante.
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