NO20141272L - Legemiddel inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter som inneholder vardenafilhydroklorid, i det vesentlige som trihydrat i fast form, samt legemidler som kan oppnås ved denne fremgangsmåten.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører legemidler som inneholder vardenafilhydroklorid i det vesentlige som trihydrat i fast form og fremgangsmåter for fremstilling derav.

Det farmasøytiske virkestoffet vardenafil (IUPAC-navn: 2-etoksy-5-[(4-etyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-/|[l,2,4]triazin-4-(3//)-on), vardenafilhydroklorid og vardenafilhydrokloridtrihydrat og deres anvendelse ved behandling av erektil dysfunksjon beskrives i WO 99/24433 som Eksempel 19, 20 henholdsvis 336.

Det er funnet at vardenafilhydroklorid opptrer i fire forskjellige polymorfe former (vannfrie modifikasjoner I med smeltepunkt på 217°C, modifikasjon II med smeltepunkt på 190°C, modifikasjon III med smeltepunkt på 183-186°C, modifikasjon IV med omdanningspunkt 166°C) og at ingen av disse polymorfe formene preferensielt dannes ved romtemperatur. I tillegg kan de individuelle polymorfe formene oppta forskjellige mengder vann, avhengig av omgivende fuktighet og temperatur, og danner med vann ytterligere polymorfe former, betegnet pseudopolymorfe former.

Siden forskjellige polymorfe former av et stoff ofte er forskjellige med hensyn til oppløsningsoppførsel, kan disse forskjellene for eksempel ytre seg i biotilgjengeligheten (AUC), maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og tidspunktet for opptreden av den maksimale plasmakonsentrasjonen (AUCmax). Det er også mulig at absorpsjonen er redusert, hvilket resulterer i en utilstrekkelig eller uteblivende virkning.

Følgelig består på den ene siden det problemet at faste medikamenter må omfatte den aktive bestanddelen vardenafilhydroklorid i definert og reproduserbar form. På den andre siden kan imidlertid ikke de polymorfe formene av vardenafil HC1 fremstilles eller isoleres i ren form, fordi hver av dem tar opp små mengder vann og følgelig eksisterer som en blanding av polymorfe former og av et hydrat.

Av disse grunnene egner vardenafilhydroklorid seg ikke som innholdsstoff av legemidler hvori det virksomme stoffet skal foreligge i fast form.

Det er nå funnet at ved anvendelse av vardenafilhydroklorid i form av trihydratet kan det oppnås faste legemidler i enhetlig og reproduserbar form, når dette legemidlet fuktes under eller etter fremstillingen.

Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av legemidler inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat i fast form, kjennetegnet ved at

a) vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst innhold av krystallisasjonsvann anvendes ved fremstillingen av medikamentet, b) i et bearbeidelsesmellomtrinn eller i sluttproduktet overføres vardenafilhydrokloridet til trihydratformen, og c) eventuelt kontrolleres fremgangsmåtebetingelsene i de følgende prosesstrinnene slik at krystallisasjonsvannet av

vardenafilhydrokloridtrihydrat i det vesentlige ikke endrer seg.

I denne fremgangsmåten kan vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst vanninnhold anvendes, dvs. som trihydrat eller i en form hvis krystallvanninnhold avviker vesentlig fra 9,3 vekt-%.

I et av de neste bearbeidelsestrinnene eller i sluttproduktet overføres vardenafilhydroklorid til trihydratformen og ved de følgende fremgangsmåtetrinnene kontrolleres fremgangsmåtebetingelsene eventuelt slik at krystallvanninnholdet av vardenafilhydrokloridtrihydrat ikke endrer seg.

Overføringen til trihydrat foregår ifølge oppfinnelsen ved at bearbeidelsestrinnene eller sluttproduktet i et egnet anlegg bringes i kontakt med fuktet gass inntil trihydratet av vardenafilhydroklorid i det vesentlige er dannet.

Fuktet gass er spesielt luft med en relativ fuktighet på 35% til 100%, spesielt foretrukket 50% til 99%. Egnede anlegg er alle anlegg eller rom hvori den fuktede gassen innledes eller allerede forefinnes og kan bringes i kontakt med de farmasøytiske formene så uniformt som mulig, eller hvori de farmasøytiske formene kan inkuberes under de angitte betingelsene. Tiden i hvilken den fuktede gassen føres over eller i, eller oppholdstiden av den farmasøytiske formen i systemet og den relative fuktigheten av gassen avhenger av det innledende vanninnholdet av den farmasøytiske formen og mengdeforholdet mellom fuktet gass og farmasøytisk form. Den kan variere fra få minutter opp til flere dager, idet 0,5-12 timer er tilstrekkelig i de fleste tilfeller. I tilfelle med forpakkede farmasøytiske former er generelle tider på 1 dag - 6 måneder tilstrekkelig.

Faste legemidler er alle farmasøytiske former som inneholder

vardenafilhydrokloridtrihydrat i fast form, som pulvere, granulater, tabletter, filmtabletter, dragéer, hurtigoppløsende flak eller hårdgelatinkapsler.

Faste legemidler i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis tabletter, spesielt overtrukne tabletter, idet det ved bearbeidelse av vardenafilhydrokloridtrihydrat for fremstilling av tabletter, spesielt ved overtrekking av tablettene, ved vanlige fremgangsmåter, i spesiell grad trihydratene igjen helt eller delvis dehydratiseres og det virksomme stoffet foreligger igjen uenhetlig eller i flere polymorfe og pseudopolymorfe former.

Ved siden av vardenafilhydrokloridtrihydrat, som ved romtemperatur bare foreligger i en krystallmodifikasjon (vanninnhold i vardenafilhydrokloridtrihydrat utgjør 9,3 vekt-%), inneholder de ifølge oppfinnelsen fremstilte legemidlene ytterligere for fagmannen kjente farmasøytiske hjelpestoffer.

Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder i tillegg til vardenafilhydrokloridtrihydrat fortrinnsvis fyllmidler, sprengmidler og smøremidler og eventuelt ytterligere hjelpestoffer. Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis vardenafilhydrokloridtrihydrat i et omfang på 0,1 - 70 vekt-%, sprengmiddel i et omfang på 0,1 - 10 vekt-%, smøremiddel i et omfang på 0,1 - 2 vekt-% og eventuelt ytterligere hjelpemidler samt fyllmidlet som resterende bestanddel.

Som fyllmiddel inneholder tablettene fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, som sprengmiddel fortrinnsvis crospovidon, som smøremiddel fortrinnsvis magnesiumstearat.

Ytterligere hjelpemidler som eventuelt kan tilsettes til tablettene er eksempelvis og fortrinnsvis flytregulerende midler, som høydispers silisiumdioksid.

Spesielt foretrukket er overtrukne tabletter, som også i bruksferdig form inneholder virkestoffet vardenafilhydroklorid på reproduserbar måte i modifikasjonen av trihydratet.

Overtrukne tabletter er entydig definert i henhold til Europåische Arzneibuch, 3. utgave 1997, side 1852: "Overtrukne tabletter er tabletter som er overtrukket med et sjikt eller flere sjikt av blandinger av forskjellige stoffer, f. eks. med naturlige eller syntetiske harpikser, gummier, gelatiner, inaktive og uoppløselige fyllmidler, sukkere, myknere, polyoler, vokser, tillatte fargemidler, samt eventuelt smakskorrigerende midler og virksomme stoffer. Stoffene, som tjener som overtrekk, påføres normalt i oppløsning eller som suspensjon under betingelser hvorved oppløsnings- og dispergeringsmidlet fordamper. Dersom overtrekket er et meget tynt polymerovertrekk, betegnes tablettene som filmtabletter."

Videre vises det til definisjonen av tabletter i Europåischen Arzneibuch, 3. utgave 1997.

Siden hensikten med prosessen er å tørke av oppløsningsmidlet eller dispersjonsmidlet og danne en film fra beleggingsmaterialet, er det, ved fremstilling av belagte tabletter omfattende vardenafilhydrokloridtrihydrat ved de vanlige fremgangsmåtene, en spesielt høy grad av tap av krystallisasjonsvann fra den aktive bestanddelen.

En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte som fremstiller belagte vardenafilhydrokloirdtrihydrattabletter som omfatter vardenafilhydroklorid reproduserbart i form av trihydrater, også i form klar for administrering.

I denne foretrukne fremgangsmåten underkastes de overtrukne vardenafil HC1 tablettene en rehydratiseringsprosess. Derved danner det seg i alle tilfeller i de overtrukne

tablettene overraskende ett og det samme trihydratet av vardenafil HC1 og nærmere bestemt uavhengig av hvilken polymorf form eller blanding av polymorfe former av vardenafilhydroklorid som innledningsvis var til stede i den overtrukne tabletten.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av overtrukne tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat, som er kjennetegnet ved at ved vanlig fremgangsmåte fremstilte overtrukne tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid i en eller flere, hvilke som helst (hydrat) modifikasjoner, underkastes en rehydratiseirngsprosess.

Rehydratiseringsprosessen gjennomføres fortrinnsvis slik at de overtrukne tablettene i et egnet anlegg bringes i kontakt med fuktet gass inntil det i legemiddelformen har dannet seg trihydrat av vardenafil HC1.

Egnede anlegg hvori rehydratiseringsprosessen gjennomføres er eksempelvis og fortrinnsvis klimaskap, klimarom, virvelsjiktgranulatorer, lakkeringsinnretninger eller tromler.

Fuktet gass er eksempelvis og fortrinnsvis luft med en relativ fuktighet fra 35% til 100%, spesielt foretrukket 50% til 99%.

Under rehydratiseringsprosessen kan de overtrukne tablettene befinne seg i hvile i systemet, for eksempel på brett i et klimaskap eller på bunnflaten av en virvelsjiktgranulator eller også omrøres kontinuerlig eller intermitterende for bedre blanding, for eksempel i trommelen eller beleggingssystemet. Det er også mulig å gjennomføre rehydratiseringsprosessen etter pakning av de overtrukne tablettene i en vanndampgjennomtrengelig forpakning. For dette formålet inkuberes de forpakkede, overtrukne tablettene i et klimarom.

Tidsvarigheten av rehydratiseringen avhenger av utgangsvanninnholdet av de overtrukne tablettene, den relative fuktigheten av den fuktede gassen og mengdeforholdet mellom fuktet gass og de overtrukne tablettene. Den kan variere fra få minutter til flere dager, i de fleste tilfeller er 0,5-12 timers rehydratiseringstid tilstrekkelig. I tilfelle rehydratisering i vanndampgjennomtrengelig forpakning avhenger rehydratiseringsvarigheten i tillegg av vanndampgjennomtrengeligheten av forpakningsmidlet. I farmasøytisk vanlige blisterpakninger er generelle tider fra 1 dag inntil 6 måneder tilstrekkelig.

Dersom rehydratiseringen gjennomføres på et bearbeidelsesmellomtrinn, kontrolleres de etterfølgende fremgangsmåtebetingelsene slik at krystallvanninnholdet av vardenafilhydrokloridtrihydrat ikke endrer seg. For dette formålet gjennomføres de etterfølgende fremgangsmåtetrinnene ved relative luftfuktigheter av luften som berører produktet på 30 - 100%, fortrinnsvis 35 - 99%.

Overraskende er det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig også i den tette strukturen av de ferdig lakkerte tablettene av udefinerte modifikasjonsblandinger av vardenafilhydroklorid fullstendig å overføre disse til trihydratformen. Derved opptrer ingen uønskede bivirkninger på kvaliteten av de overtrukne tablettene, så som for eksempel oppsmuling, en oppbrytning av lakksjiktet eller en redusert frigivelseshastighet for det virksomme stoffet.

Det er også funnet at de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene, sammenlignet med overtrukne tabletter som er fremstilt under anvendelse av vardenafilhydrokloridtrihydrat i vanlige fremgangsmåter, oppviser en rekke fordeler.

Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig også de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene.

Fordelen ved tablettene ifølge oppfinnelsen eller tablettene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at krystallstrukturen av den aktive bestanddelen i medikamentet er entydig definert, reproduserbar og stabil over et vidt område av relative luftfuktigheter, tilsvarende belagte tabletter viser en raskere dekomponering og, mot forventning ut fra den nåværende teknikkens stand (David J. W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, volum XXI, sidene 38,42 og 43) er oppløsningshastigheten av det virksomme stoffet fra tablettene ifølge oppfinnelsen, henholdsvis fra tabletter fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, uforandret rask.

Tablettene ifølge oppfinnelsen eller fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan defineres entydig på basis av krystallstrukturen ved Raman-spekteret (FT-Raman-spekteret av vardenafilhydrokloridtrihydrat viser en signifikant topp ved 1701 cm"<1>. Vannfattigere polymorfe og pseudo-polymorfe former og deres blandinger har derimot et bånd ved 1692 cm"<1>), IR-spektrum, NIR-spektrum, FIR-spektrum,<13>C faststoff NMR-spektrum og røntgendiffraktorgrammet (kfr. Figurer 2, 4-8 og Tabell 3-8 i vedlegget).

Med hensyn til fremstillingen av vardenafilhydroklorid og vardenafilhydrokloridtrihydrat vises det her eksplisitt til beskrivelsen av WO 99/24433, spesielt eksemplene 20 henholdsvis 336.

Fortrinnsvis består vardenafilhydrokloridet i legemidlene i et omfang på minst 90 mol-%, spesielt foretrukket minst 95 mol%, av trihydratformen.

Legemidlene ifølge oppfinnelsen, henholdsvis de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbare legemidlene, spesielt tablettene ifølge oppfinnelsen, henholdsvis de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene, egner seg til behandling og/eller profylakse av sykdommer hos mennesker og/eller dyr, spesielt til behandling av seksuelle dysfunksjoner, helt spesielt til behandling av erektil dysfunksjon.

Legemidlene ifølge oppfinnelsen oppviser flere, uventede fordeler:

1. Legemidlene inneholder vardenafilhydroklorid bare i en krystallmodifikasjon. Legemidlene kan derved fremstilles reproduserbart, og de frigir vardenafil med en reproduserbar og enhetlig hastighet. 2. Frigivelseshastigheten av det virksomme stoffet fra legemidlene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med den fra legemidler som inneholder det virksomme stoffet solvatfritt. Frigivelseshastigheten fra solvatholdige, i dette tilfelle vannholdige, krystaller i det samme oppløsningsmidlet, i dette tilfelle vann, er vanligvis lavere enn fra solvatfrie krystaller. 3. Dekomponeirngstiden for legemidlet, spesielt de overtrukne tablettene, er kortere. Legemidlet er følgelig spesielt egnet for behandling av sykdommer hvorved en rask virknings inntreden er ønsket, som eksempelvis ved behandling av erektil dysfunksjon. 4. I motsetning til de sterkt hygroskopiske legemidlene, som inneholder solvatfritt vardenafilhydroklorid, er legemidlet ifølge oppfinnelsen lagringsstabilt over lange tider og forandrer knapt sammensetningen, spesielt vanninnholdet.

Anvendelsen av legemidlet ifølge oppfinnelsen kan foregå på forskjellige måter. Eksempelvis kan nevnes: oralt, sublingualt, bukkalt, nasalt, inhalativt, subkutant eller topisk. Foretrukket er den orale anvendelsen.

Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere mengder fra ca. 0,001 til 10 mg/kg, ved oral anvendelse fortrinnsvis ca. 0,005 til 3 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater.

Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de angitte mengdene, og nærmere bestemt avhengig av kroppsvekt henholdsvis tilførselsmåte, individuell oppførsel overfor medikamentet, typen formulering og tidspunktet henholdsvis intervallet, hvorved administreringen foregår. Følgelig kan det i noen tilfeller verre tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minstemengden, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grensen må overskrides. I tilfelle tilførsel av større mengder, kan det være å anbefale å fordele denne i flere enkeltilførsler i løpet av dagen.

De etterfølgende eksemplene tjener til ytterligere belysning av oppfinnelsen, uten å begrense dens omfang.

Eksempler

Sammenligningseksempel 1 og Eksempel 2: Tabletter fra konvensjonelle fremstillingsmetoder med trommelgranulering og lakkering og forbedret dekomponering av tabletter ifølge oppfinnelsen.

216 g mikrofint vardenafil HC1 blandes med 605 g mikrokrystallinsk cellulose og 43,2 g crospovidon. Etter tilsats av 2101 g mikrokrystallinsk cellulose og 132 g crospovidon, blandes det og etterblandes med 350 g mikrokrystallinsk cellulose, 17,5 g høydisperst sisiliumdioksid og 35 g magnesiumstearat. Blandingen presses til tabletter av 6 mm diameter og en masse på 87 mg (tilsvarende 5 mg vardenafilbase) på en rundløperpresse. I en lakkeringsinnretning påsprøytes per tablett 43,5 mg av en lakksuspensjon av 4,5% hypromellose, 1,5% Macrogol 400,1,23% titandioksid, 0,25% gul jernoksid og 0,02% rød jernoksid.

Sammenligningseksempel 1

Vardenafilhydroklorid er til stede i tablettene delvis som trihydrat og som anhydrat (1 til 4 modifikasjoner). Tablettene har en dekomponeringstid på 2 minutter.

Eksempel 2

Tablettene rehydratiseres i en virvelsjiktgranulator med 150 m<3>/t luftinnløp av 30°C og 19 g/kg vanninnhold i 4 timer (tilsvrer 70% relativ fuktighet). Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tabletten tilsvarer i henhold til oppfinnelsen trihydratet. Tablettene har nå en dekomponeringstid på Vi minutt.

Eksempel 3: Stabilitet av tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen.

28,4 kg mikronisert vardenafil HC1 trihydrat blandes med 69,6 kg mikrokrystallinsk cellulose og 5,16 kg siktet crospovidon i en mekanisk blander. Blandingen blandes med 182 kg mikrokrystallinsk cellulose og 9,84 kg crospovidon i en beholderblander, siktes og granuleres ved tørr valsegranulering. Etter etterblanding med 1,50 kg høydisperst

silisumdioksid og 3,00 kg magnesiumstearat, tabletteres det på en rundløps tablettpresse til tabletter med en masse på 125 mg og en diameter på 7 mm. De ulakkerte tablettene lakkeres i et handelsvanlig lakkeringsanlegg med en suspensjon av 5,74 kg hypromellose, 1,91 kg Macrogol 400, 1,57 kg titandioksid, 319 g gult jernoksid, 25,5 g rødt jernoksid og 118 kg renset vann. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de lakkerte

tablettene tilsvarer ikke trihydratformen og utgjør følgelig en udefinert blanding av vannfrie og vannholdige former av vardenafil HC1. De lakkerte tablettene behandles i lakkeringsanlegget i 5 timer ved 25°C med luft, som oppviser et vanninnhold på 16 g vann/kg (tilsvarer 80% relativ fuktighet). Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de rehydratiserte tablettene tilsvarer trihydratet.

Stabilitetstest: Tablettene med vardenafil HC1 trihydrat lagres i en uke ved 25°C og 30% relativ fuktighet i åpen tilstand. På tross av den lave luftfuktigheten inntrer det derved ikke noe krystallvanntap og modifikasjonen av virksomt stoff av vardenafil HC1 tilsvarer som tidligere trihydratformen.

Eksempel 4: Frigivelse av virksomt stoff fra tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen.

336 g vardenafil HC1 blandes med 2216 g mikrokrystallinsk cellulose og 134 g crospovidon og granuleres i tørr tilstand. Etter blanding av granulatet etterblandes det med 283 g mikrokrystallinsk cellulose, 16 g crospovidon og 15 g magnesiumstearat og det presses til tabletter av 5 mm diameter med en masse på 48 mg (tilsvarende 5 mg vardenafilbase per tablett). Tablettene lakkeres med 57,4 g hypromellose, 19,1 g Macrogol 4000 og 19,1 g titandioksidhvitt og lagres åpent i 4 dager ved 25°C og 80% relativ fuktighet. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene tilsvarer trihydratformen.

Som frigivelsesdataene i Tabell 1 viser, oppviser de derved fremstilte tablettene ifølge oppfinnelsen, på tross av den fullstendige gjenopprettingen av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige tablettene, en ekstremt rask frigivelse av virksomt stoff.

Frigivelsesbetingelser: n=6, USP skovl, 900 ml 0,1 - M - HC1, 75 opm, 10 um filter

Eksempel 5; Liten variasjon av relative biotilgjengeligheten av tabletter ifølge oppfinnelsen.

0,645 kg vardenafil HC1 blandes med 2,42 kg mikrokrystallinsk cellulose og 16 1 crospovidon, siktes og tørrgranuleres med en valse. Granulatet etterblandes med 0,339 kg mikrokrystallinsk cellulose, 18,8 g crospovidon og 18 g magnesiumstearat og presses til runde tabletter av 7 mm diameter og med en masse på 120 mg (tilsvarer 20 mg vardenafilbase). Tablettene lakkeres med 0,765 mg Macrogol 4000,2,295 mg hypromellose og 0,765 mg titandioksid (mengde i hvert tilfelle per tablett). For fremstilling av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige tablettene legges disse i 72 timer på plater i et klimarom av 16 - 24°C og 60 - 75% relativ fuktighet.

For sammenligningsformål fremstilles en oppløsning bestående av 21,49 mg vardenafil HC1 (tilsvarer 20 mg vardenafilbase), 38,69 mg metylparahydroksybenzoat, 4,298 mg propylparahydroksybenzoat, 6448 mg sakkarose, 17419 mg vann og melkesyre ad pH 3,9. Farmakokinetikken etter administrering av tabletter og oppløsning ble sammenlignet i en randomisert, åpen crossover-studie på 12 mannlige forsøkspersoner (Tabell 2).

Resultatene viser at tablettene ifølge oppfinnelsen oppviser en relativ biotilgjengelighet på 93% sammenlignet med en vandig oppløsning. Idet de geometriske standardavvikene for biotilgjengeligheten og maksimal plasmakonsentrasjon er lavere enn etter tilførsel av den vandige oppløsningen, er det mulig å utelukke variasjoner som skyldes variable polymorfe eller pseudopolymorfe former av vardenafil HC1 i faststofformen i tablettene.

Eksempel 6

0,871 kg vardenafil HC1 trihydrat, 2,13 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,158 kg siktet crospovidon blandes intenst i en plogskjærblander. Denne blandingen blandes med 3,08 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,167 kg crospovidon, valsegranuleres og etterblandes med 0,0325 kg høydisperst silisiumdioksid og 0,0650 kg magnesiumstearat.

Blandingen tabletteres på en rundløpspresse til tabletter av 8 mm diameter og en masse på 177 mg (tilsvarende 20 mg vardenafilbase) og lakkeres med 2,76 kg av en vandig lakksuspensjon med 4,5% hypromellose, 1,5% Macrogol 400, 1,23% titandioksid, 0,25% gult jernoksid og 0,02% rødt jernoksid i en lakkeringstrommel. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene tilsvarer ikke trihydratformen (Figur la).

Rehydratiseringen gjennomføres ved at de lakkerte tablettene anbringes i en virvelsjiktgranulator av typen Glatt GPCG 1/3 og behandles med 150 m<3>/t tilført luft av 25°C og 16 g/kg fuktighet (tilsvarende 80% relativ fuktighet) i 4 timer. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de på denne måten behandlede tablettene tilsvarer trihydratformen (Figur lb).

Eksempel 7

37 kg lakktabletter, som ble fremstilt tilsvarende Eksempel 6, behandles etter lakkering i en tablettbeholder i 3 dager med en 40 m<3>/t tilført luft av 21°C og 84% relativ fuktighet gjennom et gassinnføringsrør.

Eksempel 8

12,3 kg vardenafil HC1 trihydrat, 30,2 kg mikrokrystallinsk cellulose og 2,24 kg siktet crospovidon blandes. Denne blandingen blandes med ytterligere 238 kg mikrokrystallinsk cellulose og 12,8 kg siktet crospovidon, valsegranulerels og etterblandes med 1,5 kg høydisperst silisiumdioksid og 3,0 kg siktet magnesiumstearat. Denne blandingen presses på en rundløps tablettpresse til runde tabletter av 5,5 mm diameter og med en masse på 72 mg. Tablettene lakkeres med 5,74 kg hypromellose, 1,91 kg Macrogol 400, 1,57 kg titandioksid, 319 g gult jernoksid og 25,5 g rødt jernoksid. Lakktablettene rehydratiseres i to delporsjoner på ca. 140 kg ved å behandle dem i et Glatt lakkeringsanlegg av type 1250 i 5 timer med 2000 m<3>/t innløpsluft av 16 g fuktighet/kg ved 25°C (tilsvarende 80% relativ fuktighet).

Eksempel 9

600 g tabletter bestående av 5,926 mg vardenafil HC1 trihydrat, 4,35 mg crospovidon, 0,87 mg magnesiumstearat, 75,419 mg mikrokrystallinsk cellulose og 0,435 mg kolloidalt silisiumdioksid blegges i en kulebelegger med en organisk lakkoppløsning bestående av 6,65% celluloseacetat, 0,35% PEG 3350, 92,535% aceton og 0,465% vann inntil det er oppnådd en lakkpåføring på 82,76 g. De lakkerte tablettene behandles i 24 timer på brett ved 25°C/80% relativ luftfuktighet.

Eksempel 10

Det fremstilles tabletter som beskrevet i Eksempel 6. Tablettene forsegles etter lakkeringen i blisterpakninger, som består av 20 um aluminium- med 3,5 g/m<2>PP-komposittfolie og 300 um fargeløs og transparent PP-folie. Blisterpakningene inkuberes i seks måneder på kontrollert måte ved 25°C og 60% relativ luftfuktighet. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de derved behandlede tablettene tilsvarer trihydratformen.

Eksempel 11

2,96 kg vardenafilhydrokloridtrihydrat, 7,25 kg mikrokrystallinsk cellulose og 538 g crospovidon blandes i en plogskjærblander. Blandingen blandes i en frittfallblander med 26,1 kg mikrokrystallinsk cellulose og 1,64 kg crospovidon. Blandingen tørrgranuleres på en valsegranulator og etter blandes med 4,35 kg mikrokrystallinsk cellulose, 218 g høydisperst silisiumdioksid og 435 g magnesiumstearat. Denne blandingen presses på en tablettpresse til runde tabletter av 6 mm diameter. Tablettene lakkeres i en lakkeringstrommel med en lakkdispersjon som har følgende bestanddeler: 832 g hypromellose, 277 g Macrogol 400, 227 g titandioksid, 17,1 kg vann, 46,2 g gult og 3,70 g rødt jernoksid.

De ferdige tablettene forsegles i blisterpakninger som er fremstilt under anvendelse av 300 um fargeløs og transparent PP-folie og 20 um aluminiumsfolie med forseglingssjikt. I denne tilstanden tilsvarer modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene ikke trihydratformen. Blisterpakningene inkuberes følgelig 3 dager ved 25°C og 80% luftfuktighet. Det virksomme stoffet i tablettene tilsvarer deretter vardenafilhydrokloridtrihydrat.

Eksempel 12

Tilstedeværelsen av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige overtrukne

tablettene undersøkes ved hjelp av FT Råman spektroskopi. FT Raman-spekteret for vardenafil HC1 trihydrat tabletter utmerker seg, i motsetning til de tilsvarende placebo-tablettene, ved bånd ved 1701 cm"<1>,1624 cm"<1>, 1594 cm"<1>,1580 cm"<1>,1561 cm"1 og 1518 cm"<1>(Figur 2). Den entydige tilhørigheten av disse båndene til virkestoffet vardenafil HC1 trihydrat underbygges som følger. En enkrystallrøntgenstrukturanalyse av vardenafil HC1 trihydrat eksisterer, og det teoretiske todimensjonale røntgenpulver-diffraktorgrammet bestemmes ved hjelp av dette. Dersom røntgenpulver-diffraktorgrammet oppnådd eksperimentelt for en gitt prøve av den aktive bestanddelen stemmer overens med det teoretiske diffraktorgrammet, så er den gitte prøven entydig vardenafil HC1 trihydrat. FT Raman-spekteret av den samme prøven kan dermed entydig tilordnes vardenafil HC1 trihydrat (Tabell 3). Dersom dette stoffet tørkes, så opptrer bånd av 1 til 4 anhydratmodifikasjoner i FT Raman-spekteret, f. eks. ved ca. 1692 cm"1 og 1599 cm"<1>. Tilsvarende mengden av det i prøven gjenværende vardenafil HC1 trihydratet reduseres intensiteten av de tilhørende båndene i FT Raman-spekteret (Fig. 3). Fraværet av båndene ved ca. 1692 cm"1 og 1599 cm"<1>i FT Raman-spektrum kan følgelig anvendes for å teste for fullstendig rehydratisering av vardenafil HC1 trihydrat. Den praktiske fremgangsmåten er herved som følger: FT Raman-spekteret av vardenafil HC1 trihydrat og FT Raman-spekteret av tabletten fri for aktiv bestanddel av den tilsvarende formuleringen subtraheres fra FT Raman-spekteret av en gitt tablett. Gjenværende Raman-intensiteter som er større enn spektralstøyen og >0 er bånd av komponenter som er forskjellige fra de til stede i tabletten fri for aktiv bestanddel og vardenafil HC1 trihydrat. I tilfelle vardenafil HC1 tabletter er dette f. eks. bånd fra 1 til 4 anhydratmodifikasjoner av vardenafil HC1.

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid med et trihydratinnhold på minst 90 mol-%, karakterisert v e d at a) vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst vanninnhold anvendes for fremstilling av de belagte tablettene, b) vardenafilhydroklorid i et bearbeidelsesmellomtrinn omdannes til trihydratformen ved å bringe bearbeidelsesmellomtrinnet i kontakt med fuktet gass inntil minst 90 mol-% av trihydratet er dannet og de etterfølgende fremgangsmåtebetingelser kontrolleres slik at krystallvanninnholdet av vardenafilhydrokloridtrihydrat er minst 90 mol-% og at de etterfølgende fremgangsmåtetrinn utføres ved relative luftfuktigheter på 30- 100 %, hvor omdanningstiden er 1 dag til 6 måneder i tilfellet forpakkede farmasøytiske former, som blærepakninger, og 0,5 til 12 timer for belagte tabletter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omdanningen håndteres med fuktet luft.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at den anvendte gassen har en relativ fuktighet på 35% til 100%.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at den anvendte gassen har en relativ fuktighet på 50% til 99%.

5. Belagt tablett oppnådd ved fremgangsmåten ifølge minst ett av krav 1 til 4, karakterisert ved at vardenafilhydrokloridtrihydratinnholdet er minst 90 mol%.

6. Belagt tablett ifølge krav 5, omfattende 0,1-70 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat, 0,1-10 vekt-% sprengmiddel, 0,1-2 vekt-% smøremiddel og, når aktuelt, ytterligere hjelpestoffer, og fyllstoff som gjenværende bestanddeler.

7. Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff.

8. Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende krospovidon som sprengmiddel.

9. Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende magnesiumstearat som smøremiddel.

10. Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff, krospovidon som sprengmiddel og magnesiumstearat som smøremiddel.

11. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 4 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.

12. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 7 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.

13. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 9 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.

14. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 13 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.

15. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 5 vekt-% krospovidon.

16. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 1 vekt-% magnesiumstearat.

17. Belagt tablett ifølge ett hvilket som helst av kravene 5 til 16, for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av seksuelle dysfunksjoner.

18. Belagt tablett ifølge ett av kravene 5 til 16, for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av erektil dysfunksjon.