BRPI0316732B1 - Composto derivado de 3-aminopirrolidina e sua composição farmacêutica - Google Patents

Composto derivado de 3-aminopirrolidina e sua composição farmacêutica Download PDF

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Cao Ganfeng
Huang Taishing
Zheng Changsheng
J. Robinson Darius
Qi Han Amy
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Abstract

"derivados de 3-aminopirrolidina como moduladores de receptores de quimiocina". a presente invenção refere-se a derivados de 3-aminopirrolidina da fórmula i: (onde r~ 1~, r~ 2~, r~ 3~, r~ 4~, r~ 5~, r~ 6~, r~ 7~, r~ 8~, x, y e x são conforme aqui definido) que são úteis como moduladores da atividade de receptor de quimiocina. em particular, esses compostos são úteis como moduladores de receptores de quimiocina e mais especificamente como um modulador dos receptores ccr2 e/ou ccr5. os compostos e composições da invenção podem se ligar a receptores de quimiocina, por exemplo, os receptores de quimiocina ccr2 e/ou ccr5, e são úteis para tratamento de doenças associadas com quimiocina, por exemplo, atividade de ccr2 e/ou ccr5, tal como aterosclerose, restenose, lúpus, rejeição de transplante de órgão e artrite reumatóide.

Description

(54) Título: COMPOSTO DERIVADO DE 3-AMINOPIRROLIDINA E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (73) Titular: INCYTE HOLDINGS CORPORATION. Endereço: 1801 Augustine Cut-Off, Wilmington, Delaware, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US), 19803 (72) Inventor: CHU-BIAOXUE; BRIAN METCALF; HAO FENG; GANFENG CAO; TAISHING HUANG; CHANGSHENG ZHENG; DARIUS J. ROBINSON; AMY Ql HAN
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 13/03/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 13/03/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO DERIVADO DE 3-AMINOPIRROLIDINA E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade dos pedidos provisórios U.S. N2S de Série 60/429.605 e 60/463.976 da requerente depositados em 27 de novembro de 2002 e 18 de abril de 2003, respectivamente, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência para todos os propósitos no mesmo grau como se eles fossem individualmente mencionados.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a moduladores de receptor de quimiocina, por exemplo, antagonistas, e seu uso como agentes medicinais. A presente invenção refere-se ainda a compostos e métodos médicos de tratamento de inflamação e outros distúrbios especialmente aqueles associados com acúmulo de linfócito e monócito, tai como artrite reumatóide, lúpus, doenças enxerto versus hospedeiro e/ou rejeição de transplante. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de 3-aminopirrolidina e seu uso como moduladores de receptores de quimiocina.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos bioativos antiinflamatórios e imunomoduladores e suas composições farmacêuticas que agem através de antagonismo do receptor CCR2, (também conhecido como o receptor MCP-1), e então levando à inibição da Proteína-1 Quimioatraente de Monócito (MCP-1). Os novos compostos são os derivados de 3-aminopirrolidina. A invenção refere-se ainda a compostos para uso nas composições, a processos para sua preparação, a intermediários úteis na preparação e ao seu uso como agentes terapêuticos.
Os antagonistas/moduladores de receptor de quimiocina da invenção podem ser eficazes como agentes terapêuticos e/ou agentes de prevenção para doenças, tais como aterosclerose, asma, fibrose pulmonar, miocardite, colite ulcerativa, psoríase, asma, colite ulcerativa, nefrite (nefropatia), esclerose múltipla, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite, pancreatite, sarcoidose, transplante de órgão, doença de Crohn, endometriose, falência cardíaca congestiva, meningite viral, infarto cerebral, neuropatia, doença de Kawasaki e sepsia onde a infiltração de tecido de leucócitos sangüíneos, tais como monócitos e linfócitos, desempenham um papel principal no inicio, progresso e manutenção da doença.
A presente invenção também provê compostos bioativos imunomodulad|Ores e suas composições farmacêuticas que agem através de antagonismo do receptor CCR5.
Antecedentes da Invenção
A migração e transporte de leucócitos dos vasos sangüíneos para tecidos doentes parecem ser um componente crítico para o início de respostas inflamatórias de luta contra doenças normais. O processo, também conhecido como recrutamento de leucócito, está também relacionado com o início e, progressão de doenças inflamatórias ameaçadoras à vida, bem como autoímunes debilitantes. A patologia resultante dessas doenças deriva do ataque das defesas do sistema imune do corpo em tecidos normais. Desse modo, prevenção e bloqueio de recrutamento de leucócito para tecidos alvos em doença inflamatória e autoimune seriam uma abordagem altamente eficaz para intervenção terapêutica.
As classes diferentes de células de leucócito que estão envolvidas em respostas imunes celulares incluem monócitos, linfócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Na maioria dos casos, os linfócitos são a classe de leucócito que inicia, coordena e mantém respostas inflamatórias crônicas, e então são geralmente a classe mais importante de células para bloquear entrada em locais inflamatórios. Os linfócitos atraem monócitos para os locais de tecido, que, coletivamente com os linfócitos, são responsáveis pela maioria do dano de tecido real que acontece em doença inflamatória. Infiltração dos linfócitos e/ou monócitos é sabida levar a uma ampla faixa de doenças crônicas, autoímunes, e também à rejeição de transplante de órgão. Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, artrite reumatóide, dermatite de contato crônica, doença inflamatória do intestino, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, aterosclerose, psoríase, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, dermatomiosite, penfigóide da pele e doenças rela3 cionadas (por exemplo, pênfigo vulgar, p. foliáceo, p. eritematoso), glomerulonefrite, vasculíte, hepatite, diabetes, rejeição de aloenxerto e doença enxerto-versus-hospedeiro.
O processo através do qual os leucócitos deixam a corrente sanguínea e se acumulam nos locais inflamatórios e dão início a uma doença tem pelo menos três etapas que foram descritas como (1) rolagem rolling, (2) ativação/adesão firme e (3) migração transendotelial [Springer, T.A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence e Springer, Ce// 65:859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. A segunda etapa é mediada no nível molecular por receptores quimioatraentes. Receptores quimioatraentes na superfície de leucócitos então se ligam a citocinas quimioatraentes que são secretadas pelas células no local de dano ou infecção. Ligação de receptor ativa leucócitos, aumenta a capacidade de adesão das moléculas de adesão que fazem a mediação da migração transendotelial e promove migração direcionada das células em direção à fonte de citocina quimioatraente.
Citocinas quimiotáticas (fatores quimioatraentes/de ativação de leucócito) também conhecidas como quimiocinas, também conhecidas como intercrinas e citocinas SIS, são um grupo de fatores de polipeptídeo inflamatório/imunomodulador, de peso molecular de 6-15 kDa, que são liberados por uma ampla variedade de células tal como macrófagos, monócitos, eosinófilos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliais vasculares, células musculares lisas e células masto, em locais inflamatórios (revisado em Luster, NewEng. J. Med., 338, 436-445 (1998) e Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Também quimiocinas foram descritas em Oppenheim, J.J. e outros, Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall e Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M. e outros, e Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). As quimiocinas têm a habilidade em estimular a migração celular direcionada, um processo conhecido como quimiotaxia. Cada quimiocina contém quatro resíduos de cisteína (C) e duas ligações dissulfeto internas. As quimiocinas podem ser agrupadas em duas subfamílias, com base em se os dois resíduos cisteína amino terminal estão imediatamente adjacentes (família CC) ou separados por um aminoácido (família CXC). Essas diferenças se relacionam com a organização das duas subfamílias em grupos de gene separados. Dentro de cada grupo de gene, as quimiocinas tipicamente mostram similaridades de seqüência entre 25 a 60%. As quimiocinas CXC, tal como interleucina-8 (IL-8), proteína-2 de ativação de neutrófilo (NAP-2) e proteína de atividade estimuladora de crescimento de melanoma (MGSA) são quimiqtáticos principalmente para neutrófilos e linfócitos T, enquanto que as quimiocinas CC, tal como RANTES, ΜΙΡ-1α, MI-1 β, as proteínas quimiotáticas de monócito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 e MCP-5) e as eotaxinas (-1 e -2) são quimiotáticos para, dentre outros tipos de célula, macrófagos, linfócitos T, eosinófilos, células dendríticas e basófilos. Existem também as quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) e fractalcina (uma quimiocina CXXXC) que não se encaixam em nenhuma das subfamílias de quimiocina principais.
MCP-1 (também conhecida como MCAF (abreviação para fator quimiotático e de ativação de macrófago) ou JE) é uma quimiocina produzida por monócitos/macrófagos, células musculares lisas, fibroblastos e células endoteliais vasculares e causam migração celular e adesão celular de monócitos (vide, por exemplo, Valente, A.J. e outros, Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K. e outros, J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T. e outros, J. Immunol., 1989,142,1956; Rollíns, B.J. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J. e outros, Blood, 1991, 78,1112; Jiang, Y. e outros, J. Immunol., 1992,148, 2423; Vaddi, K. e outros, J. Immunol., 1994, 153, 4721), linfócitos T de memória (vide, por exemplo, Carr, M.W. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1994, 91, 3652), linfócitos T (vide, por exemplo, Loetscher, P. e outros, FASEB J., 1994, 8,1055) e células assassinas naturais (vide, por exemplo, Loetscher, P. e outros, J. Immunol., 1996, 156,322; Allavena, P., e outros, Eur. J. Immunol. , 1994, 24, 3233), bem como mediação da liberação de histamina pelos basófilos (vide, por exempio, Alam, R., e outros, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., e outros, J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., e outros, J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Ainda, alta expressão de MCP-1 foi descrita em doenças onde o acúmuío de monócito/macrófago e/ou células T é imaginado ser im5 portante no início ou progressão de doença, tal como aterosclerose (vide, por exemplo, Hayes, I.M., e outros, Arteríoscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998,18, 397; Takeya, M. e outros, Hum. Pathoi., 1993,24,534; Yla-Herttuala, S., e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88,1121), artrite reumatóide (vide, por exemplo, Koch, A. E., e outros, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T. e outros, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E. e outros, Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefrite (vide, por exemplo, Noris, M., e outros, Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T. e outros., Kidney int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., e outros, Kidneylnt., 1997,51,155), nefropatia (vide, por exemplo, Saitoh A., e outros, J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H. e outros, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), flbrose pulmonar, sarcoidose pulmonar (vide, por exemplo, Sugiyama, Y. e outros, Internai Medicine, 1997, 36, 856), asma (vide, por exemplo, Karina M. e outros, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997,7,254; Stephene T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R. e outros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994,10,142), esclerose múltipla (vide, por exemplo, McManus, C. e outros, J. Neuroimmunoí., 1998, 86, 20), psoríase (vide, por exemplo, Gíllitzer, R. e outros, J. Invest. Dermatol., 1993,101,127), doença inflamatória do intestino (vide, por exemplo, Grimm, M. C. e outros, J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C. e outros, Gastroenterology, 1995,106,40), miocardite (vide, por exemplo, Seino, Y. e outros, Cytokine, 1995, 7, 301), endometriose (vide, por exemplo, Jolicoeur,
C. e outros, Am. J. Pathoi., 1998,152,125), adesão intraperitoneal (vide, por exemplo, Zeyneloglu, Η. B. e outros, Human Reproduction, 1998, 13, 1194), falência cardíaca congestiva (vide, por exemplo, Aurust, P. e outros, Circulation, 1998,97,1136), doença crônica do fígado (vide, por exemplo, Marra, F. e outros, Am. J. Pathoi., 1998, 152,423), meningite viral (vide, por exemplo, Lahrtz, F. e outros, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), doença Kawasaki (vide, por exemplo, Wong, M. e outros, J. Rheumatol., 1997,24,1179) e sepsia (vide, por exemplo, Salkowski, C. A e outros, Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Ainda, anticorpo anti-MCP-1 foi descrito mostrar um efeito inibidor ou um efeito terapêutico em modelos de animal de artrite reumatóide (vide, por exemplo,
Schimmer, R.C. e outros, J. Immunol., 1998, 160,1466; Schríer, D.J., Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. e outros, J. Pathol., 1997,182,106), esclerose múltipla (vide, por exemplo, Karpus, W. J. e outros, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefrite (vide, por exemplo, Lloyd, C. M. e outros, J. Exp. Med., 1997,185,1371; Wada, T., e outros, FASEB J., 1996,10,1418), Asma (vide, porpemplo, Gonzalo, J.A. e outros, J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997,158,4398), aterosclerose (vide, por exemplo, Guzman, L. A. e outros, Circulation, 1993, 88 (supl.), 1-371), hipersensibilidade do tipo retardado (vide, por exemplo, Rand, M.L. e outros, Am. J. Pathol., 1996,148, 855), hipertensão pulmonar (vide, por exemplo, Kimura, H. e outros, Lab. Invest., 1998,78,571), e adesão intraperitoneal (vide, por exemplo, Zeyneloglu, H.B. e outros., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Um antagonista de peptídeo de MCP-1, MCP-1 (9-76) foi também descrito inibir artrite no modelo de camundongo (vide Gong, J.H., J. Exp., 4 ed., 1997,186,131), bem como estudos em camundongos deficientes em MCP-1 mostraram que MCP-1 é essencial para recrutamento de monócito in vivo (vide Lu, B. e outros, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L. e outros, Moll. Cell, 1998, 2,275).
A literature publicada indica que quimiocinas tal como MCP-1 e MIP-1a atraem monócitos e linfócitos para locais de doença e fazem a mediação de sua ativação e então são imaginados estar intimamente envolvidos no início, progressão e manutenção de doenças envolvendo profundamente monócitos e linfócitos, tal como aterosclerose, restenose, artrite reumatóide, psoríase, asma, colite ulcerativa, nefrite (nefropatia), esclerose múltipla, fibrose pulmonar, miocardite, hepatite, pancreatite, sarcoidose, doença de Crohn, endometriose, falência cardíaca congestiva, meningite viral, infarto cerebral, neuropatia, doença Kawasaki e sepsia (vide, por exemplo, Rovin, B.H. e outros, Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31,1065; Lloyd, C. e outros, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti. P., e outros, Aiiergy and Asthma Proc., 1998,19,121; Ransohoff, R, M., e outros, Trends Neurosci., 1998,21, 154; MacDermott, R.P. e outros, inflammatóry Bowel Diseases, 1998,4, 54).
As quimiocinas se ligam a receptores de superfície de célula es7 pecíficos pertencentes à família de sete proteínas de domínio de transmembrana acopladas à proteína G (revisto em Horuk, Trends. Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) que são chamados receptores de quimiocina. Quando da ligação de seus ligantes cognatos, os receptores de quimiocina transduzem em sinal intracellular através das proteínas G triméricas associadas, resultando em, dentre outras respostas, um aumento rápido na concentração de cálcio intracelular, mudanças no formato celular, expressão maior de moléculas de adesão celular, desgranulação e promoção de migração celular.
Genes codificando receptores de quimiocinas específicas foram clonados, e é sabido que esses receptores são sete receptores de transmembrana acoplados à proteína G presentes em várias populações de leucócito. Até agora, pelo menos cinco receptores de quimiocina CXC (CXCR1-CXCR5) e oito receptores de quimiocina CC (CCR1-CCR8) foram identificados. Por exemplo, IL-8 é um ligante para CXCR1 e CXCR2, MIP-1a é aquele para CCR1 e CCR5,e MCP-1 é aquele para CCR2A e CCR2B (para referência, vide, por exemplo, Holmes, W.E. e outros, Science, 1991, 253, 1278-1280; Murphy, P.M. e outros, Science, 253, 1280-1283; Neote, K. e outros, Cell, 1993, 72,415-425; Charo, I.F. e outros., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 27522756; Yamagami, S. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202,1156-1162; Combadier, C. e outros, The Journal of Biologicat Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C.A. e outros, J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M. e outros, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunoiogy, 1994,12,592-633). Foi descrito que inflamação do pulmão e formação de granuroma são suprimidas em camundongos deficientes em CCR1 (vide Gao, J.L. e outros, J. Exp. Med., 1997,185,1959; Gerard, C. e outros, J. Ciin. Invest., 1997,100, 2022) e recrutamento de macrófagos e formação de lesão aterosclerótica menores em camundongos deficientes em CCR2 (vide Boring, L. e outros, Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A. e outros, Proc. Natl. Acad', Sci., USA, 1997,94,12053; Kurihara, T. e outros., J. Exp. Med., 1997,186,1757; Boring, L. e outros, J. Clin. Invest., 1997,100,2552).
Desse modo, drogas que inibem a ligação de quimiocinas, tal como MCP-1 e/ou MIP-1a a esses receptores, por exemplo, antagonistas de receptor de quimiocina, podem ser úteis como agentes farmacêuticos que inibem a ação de quimiocinas, tal como MCP-1 e/ou MIP-1a sobre as células alvo, mas a técnica anterior é silenciosa com relação a derivados de 3-aminopirrolidina tendo tais efeitos farmacológicos. A identificação de compostos que modujam a função de CCR2 e/ou CCR5 representa uma excelente abordagem de construção de droga para o desenvolvimento de agentes farmacológicos para o tratamento de condições e doenças inflamatórias associadas com ativação de CCR2 e/ou CCR5, tal como artrite reumatóide, lúpus e outras doenças inflamatórias. A presente invenção provê uma necessidade há muito sentida no campo de moduladores e antagonistas de receptor de quimiocina.
Objetivos da Invenção
Com o acima em mente, é um importante objetivo da presente invenção prover antagonistas de receptor de quimiocina e moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de artrite reumatóide.
Um outro objetivo principal da invenção é prover antagonistas de receptor de quimiocina e seu uso como agentes medicinais.
Um objetivo adicional da invenção é prover moduladores de receptor de quimiocina e seu uso como agentes medicinais.
Um objetivo adicional da presente invenção é prover derivados de 3-aminopirrolidina.
Um outro objetivo da invenção refere-se a compostos e métodos médicos de tratamento de inflamação.
Um objetivo adicional da invenção provê compostos bioativos antiinflamatórios e imunomoduladores e suas composições farmacêuticas que agem através de antagonismo do receptor CCR2.
Um objetivo adicional da invenção provê derivados de 3-aminopirrolidina e seu uso como moduladores de receptores de quimiocina.
Um objetivo ainda adicional da invenção provê derivados de 3-aminopirrolidina e seu uso no tratamento e prevenção de aterosclerose e restenose.
Um objetivo adicional da invenção provê derivados de 3-aminopirrolidina e seu uso como moduladores do receptor CCR5.
Um outro objetivo principal da invenção provê compostos bioativos de 3-aminopirrolidina e suas composições farmacêuticas que agem através de antagonismo do receptor CCR5.
Outros objetivos e modalidades da presente invenção serão discutidos abaixo. No entanto, é importante notar que muitas modalidades adicionais da presente invenção não descritas nesse pedido podem no entanto se encaixar no espírito e escopo da presente invenção e/ou reivindicações. Sumário da Invenção
A presente invenção provê, em sua modalidade mais ampla,
Figure BRPI0316732B1_D0001
seus enantiômeros, diastereômeros, misturas enantiomericamente enriquecidas, suas misturas racêmicas, pró-drogas, formas cristalinas, formas não-cristalinas, suas formas amorfas, seus solvatos, seus metabólitos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde:
X é selecionado do grupo consistindo em arila, arila mono ou polissubstituída, heterociclo heteroarila, heteroarila mono ou polissubstituída, carbociclo, carbociclo mono ou polissubstituído (CRgRw)/) onde n=0,5;
Y é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em oxigênio, enxofre, nitrogênio, ligação amida, ligação tioamida, sulfonamida, cetona, -CHOH-, -CHO-alquila, oxima ou uma uréia;
Z é selecionado do grupo consistindo em carbociclo, uma arila, heterociclo ou uma heteroarila, com 0-3 substituintes Rn onde Rn é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltioalquila, tioalquila, mono-, di- ou trihaloalquila, mono-, di- ou trialoacóxi, nitro, amino, amino mono- ou dissubstitu10 ido, aminoalquila mono- ou díssubstituída, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, sulfonamida mono-ou díssubstituída, alquilcarbonila, alquilsulfonila cíclica, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilcarbonila, alquilcarbonila cíclica, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, tiocarboxamido, ciano e R11a-arila ou
Rna-heteroarila, onde R11a é H, halogênio, OH, amino, amino mono- ou dissubstituído,, mono-, di- ou tri-haloalquila, alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, carboxamida, sulfonamida, carbamato, uréia ou ciano;
Ri é independentemente selecionado do grupo consistindo em: carbociclo, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arilal10 quenila, heteroarilalquenila, arilalquínila, hetero-arilalquinila, arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, arilcarboxamido, heteroaril-carboxamido, arilureído, heteroarilureido, arilóxi, heteroartlóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, arilamino ou heteroarilamino e onde os ditos grupos carbociclo, heterociclo, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila podem ser substituídos com 0-3 substituintes R1a, onde Rla é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltioalquila, hidroxialquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, amino mono- ou dissubstituído, aminoalquila mono- ou díssubstituída, aminocarbonila, aminocarbonila mono- ou díssubstituída, a20 minocarbonila cíclica, aminossulfonila, aminossulfonila mono- ou dissubstituída, alquilcarbonila, alquilcarbonila cíclica, arilcarbonila, hetero-arilcarbonila, alquilsulfonila, alquilsulfonila cíclica, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, ácido carboxílico, ácido carboxílico esterificado, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino cíclico, aril-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ciano, arilalquila, heteroarilalquila, ariloxialquila, heteroariloxíalquila, ariítioalquila, heteroariltioalquila, carbamato, carbamato mono- ou dissubstituído, R1b-aríla ou R1bheteroarila, onde Rib é H, halogênio, OH, amino, amino mono- ou dissubstituído, mono-, di- ou tri-haloalquila, alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminoalquila mono- ou díssubstituída, carboxamida, sulfonamida, carbamato, uréia ou ciano;
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em:
H, amino, amino mono- ou dissubstituído, OH, carboxila, carboxila esterificada, carboxamida, carboxamida N-monossubstituída e carboxamida N,N-dissubstituída, ciano, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, halogênio, arila ou heteroarila;
opcionalmente Ri e R2 podem ser ligados um ao outro para formarem um espiraciclo;
R3, R4, Rs e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, amino, OH, alquila, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcóxi e tioalquila, opcionalmente R1 e R3 podem ser ciclizados para formarem um carbociclo ou heterociclo tendo 0-3 substituintes Ra, onde Ra é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterifícada, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arila e heterociclo mono, dissubstituídos ou polissubstituídos contendo opcionalmente 0-3 Rb, onde Rb é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterifícada, carboxamido, tiocarboxamido e ciano;
opcionalmente R3 e R4 ou R5 e R6 são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo uma ponte etileno;
opcionalmente R3 e R6 são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo um grupo metileno ou um grupo etileno ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S;
R7 e Rg são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-C8 alquila, opcionalmente CrC8 alquila pode ser interrompida por oxigênio ou enxofre; alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, alcoxialquila, arílóxi, heteroarilóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arílalcoxialquila ou heteroarilalcoxialquila;
opcionalmente R7 e R8 podem ser ciclizados para formarem um espirocarbociclo ou espiroeterociclo;
Rg e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, OH, amino, alcóxi, amino mono- ou dissubstituído, alquila, alque12 nila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, um carbociclo ou um heterociclo;
opcionalmente Rg e R1(j podem ser ciclizados para formarem um carbociclo ou heterociclo; e r=0-3.
A presente invenção também provê compostos da Fórmula II:
Figure BRPI0316732B1_D0002
Π onde X, Y, Z e R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7 e Rs são conforme descrito em mais detalhes abaixo com relação à descrição das modalidades preferidas; por questão de sumário é suficiente dizer que cada um dos grupos substituintes é definido como um subconjunto mais preferido do grupo substituinte correspondente conforme definido para os compostos da Fórmula I.
A presente invenção refere-se também a um composto da Fórmula III:
Figure BRPI0316732B1_D0003
m onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Re e m são descritos em mais detalhes abaixo com relação à descrição das modalidades preferidas; por questão de sumário é suficiente dizer que cada um dos grupos substituintes é definido como um subconjunto mais preferido do grupo substituinte correspondente conforme definido para os compostos da Fórmula I.
A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que compreendem compostos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores das Fórmulas I, II e II conforme mostrado acima, que agem através de antagonismo do receptor CCR2, (também conhecido como 0 receptor MCP-1), desse modo inibindo a Proteína-1 Quimioatraente de Monócito (MCP-1).
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem compostos antiinflamatórios e/ou imunomoduiadores da Fórmula I, II ou III conforme acima mostrado, que agem através de antagonismo do receptor CCR5 (também conhecido como o receptor MCP-1), desse modo inibindcf a Proteína-1 Quimioatraente de Monócito (MCP-1).
A presente invenção refere-se também a compostos da Fórmula I, II ou III que são moduladores da função de receptor de quimiocina CCR2 e são úteis na prevenção ou tratamento de condições e doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica, lúpus e asma.
A presente invenção também descreve compostos das Fórmulas I, II e III que são moduladores da função do receptor de quimiocina CCR5 e são úteis na prevenção ou tratamento de condições e doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica, lúpus e asma.
A invenção refere-se ainda a um método para modulação da atividade de receptor de quimiocina em um mamífero compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, II ou III.
A invenção provê também composições farmacêuticas compreendendo compostos selecionados do grupo das Fórmulas I, II e III e o uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de doenças onde os receptores de quimiocina CCR2 estão envolvidos.
A invenção provê ainda composições farmacêuticas compreendendo compostos selecionados do grupo das Fórmulas I, II e III e o uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de doenças onde os receptores de quimiocina CCR5 estão envolvidos.
A invenção provê ainda um método para o tratamento de inflamação, artrite reumatóide, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, aterosclerose, restenose, distúrbios imunes e rejeição de transplante em um mamífero com necessidade compreendendo administrar a tal mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com as Fórmulas I, II e III em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção refere-se a compostos tendo as estruturas químicas I e II que seguem:
Figure BRPI0316732B1_D0004
I
Figure BRPI0316732B1_D0005
seus enantiômeros, diastereômeros, misturas enantiomericamente enriquecidas, suas misturas racêmicas, pró-drogas, formas cristalinas, formas não-cristalínas, suas formas amorfas, seus solvatos, seus metabólitos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde:
X é selecionado do grupo consistindo em arila, arila mono ou polissubstituída, heterociclo heteroarila, heteroarila mono ou polissubstituída, carbociclo, carbociclo mono ou polissubstituído (CR9Rio)n onde /7=0,5;
Y é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em oxigênio, enxofre, nitrogênio, ligação amida, ligação tioamida, sulfonamida, cetona, -CHOH-, -CHO-alquila, oxima ou uma uréia;
Z é selecionado do grupo consistindo em carbociclo, uma arila, heterociclo ou uma heteroarila com 0-3 substituintes Rn onde Rn é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltioalquila, tioalquila, mono-, diou trihaloalquila, mono-, di- ou trialoacóxi, nitro, amino, amino mono- ou dissubstituído, aminoalquila mono- ou dissubstituída, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, carboxamido mono- ou dissubstituído, carbamato, car15 bamato mono- ou dissubstituído, sulfonamida, sulfonamida mono- ou dissubstituída, alquilcarbonila, alquilsulfonila cíclica, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilcarbonila, alquilcarbonila cíclica, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, tiocarboxamido, ciano e R11a-arila ou Rna-heteroarila, onde R11a é H, halogênio, OH, amino, amino mono- ou dissubstituído, mono-, di- ou tri-haloalquila, alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, carboxamida, sulfonamida, carbartiato, uréia ou ciano;
Ri é independentemente selecionado do grupo consistindo em: carbociclo, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, heteroarilalquenila, arilalquinila, hetero-arilalquinila, arilaminocarboníla, heteroarilaminocarbonila, arilcarboxamido, heteroaril-carboxamido, arilureído, heteroarilureído, arilóxi, heteroarilóxí, arílalcóxi, heteroarilalcóxi, arilamino ou heteroarilamino e onde os ditos grupos carbociclo, heterociclo, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila podem ser substituídos com 0-3 substituintes Ria, onde Ria é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltioalquila, hidroxialquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou trihaloalcóxi, nitro, amino, amino mono- ou dissubstituído, aminoalquila monoou dissubstituída, aminocarbonila, aminocarboníla mono- ou dissubstituída, aminocarbonila cíclica, aminossulfonila, aminossulfonila mono- ou dissubstituída, alquilcarbonila, alquilcarbonila cíclica, arilcarbonila, hetero-arilcarbonila, alquilsulfonila, alquilsulfonila cíclica, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, ácido carboxílico, ácido carboxílico esterificado, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino cíclico, aril-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ciano, arilalquila, heteroarilalquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, ariltioalquila, heteroariltioalquila, earbamato, carbamato mono- ou dissubstituído, Rw-arila ou Rib-heteroarila, onde R1b é H, halogênio, OH, amino, amino mono- ou dissubstituído, mono-, di- ou tri-haloalquila, alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminoalquila mono- ou dissubstituída, carboxamida, sulfonamida, carbamato, uréia ou ciano;
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, amino, amino mono- ou dissubstituído, OH, carboxila, carboxila esterifica16 da, carboxamida, carboxamida N-monossubstituída e carboxamida N,N-dissubstituída, ciano, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, halogênio, arila ou heteroarila;
opcionalmente Ri e R2 podem ser ligados um ao outro para formarem um espirociclo;
R3, R4, Rs e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, amino, OH, alquila, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, mono-, di- ou trialoalcóxi e tioalquila, opcionalmente R1 e R3 podem ser ciclizados para formarem um carbociclo ou heterociclo tendo 0-3 substituintes Ra, onde Ra é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arila e heterociclo mono, dissubstituídos ou polissubstituídos contendo opcionalmente 0-3 Rb, onde Rb é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, tiocarboxamido e ciano;
opcionalmente R3 e R4 ou Rg e Rg são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo uma ponte etileno;
opcionalmente R3 e R6 são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo um grupo metileno ou um grupo etileno ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S;
R7 e Rg são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrCg alquila, opcionalmente CrCg alquila pode ser interrompida por oxigênio ou enxofre; alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, alcoxialquila, arilóxi, heteroariióxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilalcoxialquila ou heteroarilalcoxialquila;
opcionalmente R7 e Rg podem ser ciclizados para formarem um espirocarbociclo ou espiroeterociclo;
Rg e R10 são independentemente selecionados do grupo consis17 tindo em H, OH, amino, alcóxi, amino mono- ou dissubstituído, alquila, alquenila, alquinila, árila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, um carbociclo ou um heterociclo:
opcionalmente Rg e R10 podem ser ciclizados para formarem um carbociclo ou heterociclo; e tr=0-3.
A presente invenção refere-se também a um composto da Fórmula llí:
Figure BRPI0316732B1_D0006
seus enantiômeros, diastereômeros, misturas enantiomericamente enriquecidas, suas misturas racêmicas, pró-drogas, formas cristalinas, formas não-cristalinas, suas formas amorfas, seus solvatos, seus metabólítos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde:
Ri é independentemente selecionado do grupo consistindo em: um carbociclo, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, heteroarilalquenila, arilalquinila, hetero-arilalquinila, arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, arilcarboxamido, heteroaril-carboxamido, arilureído, heteroarilureído, arilóxi, heteroarilóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, arilamino ou heteroarilamino e onde os ditos grupos carbociclo, heterociclo, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila podem ser substituídos com 0-3 substituintes R1a, onde Ria é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, aiquiltioalquila, hidroxialquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou trihaloalcóxi, nitro, amino, amino mono- ou dissubstituído, aminoalquila monoou dissubstituída, aminocarboniia, aminocarbonila mono- ou dissubstituída, aminocarbonila cíclica, aminossulfonila, aminossulfonila mono- ou dissubstituída, alquilcarbonila, alquilcarbonila cíclica, arilcarbonila, hetero-arilcarbonila, alquilsulfonila, alquiisulfonila cíclica, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, áci18 do carboxílico, ácido carboxílico esterificado, alquilcarbonilamino, alquilcarboniiamino cíclico, aril-carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ciano, arilalqutla, heteroarilaiquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, ariltioalquila, heteroariltíoalquila, carbamato, carbamato mono- ou dissubstituído, Rib-arila ou R-ib-heteroarila, onde R^é H, halogênio, OH, amino, amino mono- ou dissubstituído, mono-, di- ou tri-haloalquila, alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, hidroxialquila, alcoxialquita, aminoalquila, aminoalquila mono- ou dissubstituída, carboxamida, sulfonamida, carbamato, uréia ou ciano;
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, amino, amino mono- ou dissubstituído, OH, carboxila, carboxila esterificada, carboxamida, carboxamida N-monossubstituída e carboxamida Ν,Ν-dissubstituída, ciano, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, halogênio, arila ou heteroarila;
opcionalmente Ri e R2 podem ser ligados um ao outro para formarem um espirociclo;
R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, amino, OH, alquila, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilaiquila, alcóxi e tioalquila, opcionalmente R1 e R3 podem ser ciclizados para formarem um carbociclo ou heteroarila tendo 0-3 substituintes Ra, onde Ra é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, tiocarboxamido, ciano, arila e heterociclo mono, dissubstituídos ou polissubstituídos contendo opcionalmente 0-3 Rb, onde Rb é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, tioalquila, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, nitro, amino, carboxila, carboxila esterificada, carboxamido, tiocarboxamido e ciano;
opcionalmente R3 e R4 ou R5 e R6 são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo uma ponte etileno;
opcionalmente R3 e Rê são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo um grupo metilerio ou um grupo etileno ou um hete19 roátomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S;
R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-C8 alquila, opcionalmente CrCs alquila pode ser interrompida por oxigênio ou enxofre; alcóxi, mono-, di- ou tri-haloalquila, mono-, di- ou tri-haloalcóxi, alcoxialquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, priloxialquila, heteroariioxialquila, arilalcoxialquila ou heteroarilalcoxialquila;
opcionalmente R7 e Rs podem ser ciclizados para formarem um espirocarbociclo ou espiroeterociclo; e m=0-5.
Conforme acima definido, com relação a compostos das Fórmulas I e II, X é selecionado do grupo consistindo em arila, arila mono ou polissubstituída, heterociclo, heteroarila, heteroarila mono ou polissubstituída, carbociclo, carbociclo mono ou polissubstituído (CR9R10)n onde n~0-5. O termo grupos ariia pretende incluir grupos carbocíclicos aromáticos, tal como fenila, bifenilila, indeniia, naftila e aromático fundido a heterocíciicos, tal como 2-benzotienila, 3-benzotienila, 2-benzofuranila, 3-benzofuranila, 2-indolila, 3-indolila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 2-benzotiazol, 2-benzoxazol, 2-benzimidazol, 1-isoquinolinila, 4-quinolinila, 1 -isoindoiila, 3-isoindolita e acridinila. O termo heterocíclico pretende incluir anéis aromáticos e não-aromáticos, por exemplo, contendo de 3 a 20, de preferência de 4 a 10 átomos no anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo, tal como oxigênio, enxofre, fósforo ou nitrogênio. Exemplos de tais grupos incluem furila, tienila, pirrolila, pirrolidinila, imidazolila, triazolila, tiazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila ou benzofurila. Outros exemplos incluem anéis heterocíciicos não-aromáticos que são anéis carbocíclicos não-aromáticos que incluem um ou mais heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. O anel pode ser de cinco, seis, sete ou oito membros. Exemplos incluem 2-tetraidrofuranila, 3-tetraidrofuranila, 2-tetraidrotiofenila, 3-tetraidrotiofenila, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila,
3-pirrolidinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila e 4-tiazolidinila. Nos casos ondê X e Z têm o mesmo significado, então as definições idênticas se aplicam às suas definições. Ainda, quando os grupos heteroarila ou heterocíclicos são heterocicios contendo nitrogênio, o nitrogênio pode ser modificado para existir na forma do N->0' (N óxidos) e tais óxidos pretendem ser incluídos no escopo da presente invenção. Nos casos de heterocicios contendo enxofre, os óxidos de enxofre também pretendem estar incluídos no escopo da presente invenção.
Os substituintes nos grupos arila, grupos arilalquila, grupos heteroarila, grupo heteroarilalqila e grupos heterocíclicos da invenção são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, alcóxi, monoaloalcóxi, dialoaicóxi, trialoalcóxi, tioalquila e monoaloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, nitro, amino, carboxila, carboxila esterificada, carboxamida, tiocarboxamido e ciano. Mais em particular os substituintes podem ser também selecionados do grupo consistindo em trifluormetila, Cu alquila, halo, trifluormetóxi, fluormetóxi, difluormetóxi, C1.5 alcóxi, C1.5 alcanoíla, Ci_5 alcanoilóxi, C1-5 a!quilamino, di(Ci-5 alquil)-amino, Ci-galcanoilamino, nitro, carbóxi, carbamoíla, C1-5 alcoxicarbonila, tíol, Ci.5 sulfonamido, carbamoil C1-5 alquila, N-(Ci-s alquil)carbamoil C1.5 alquila, Ν-(Ο·ι_5 aíquíl)2 carbamoil-C-1-5 alquila, hidróxi C1.5 alquila ou C1.5 alcóxi C1-C4 alquila.
O termo halo ou halogênio, sozinhos ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que de outro modo declarado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Similarmente, termos, tal como haloalquila, pretendem incluir monoaloalquila e polialoalquila. Por exemplo, 0 termo halo(Cu) alquila pretende incluir trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similar.
O termo alquila quando usado sozinho ou como um sufixo inclui estruturas de cadeia reta e ramificadas, tal como grupos alquila primários, grupos alquila secundários e grupos alquila terciários. Esses grupos podem conter até 15, de preferência até 8 e com mais preferência até 4 átomos de carbono. Similarmente, os termos alquenila e alquinila referem-se a estruturas de cadeia reta ou ramificadas insaturadas contendo, por exemplo, de a partir de 2 a 12, de preferência de a partir de 2 a 6 átomos de carbono. Porções cíclicas, tal como cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila são similares em natureza mas têm pelo menos 3 átomos de carbono. Exemplos de radicais hidrocarbono saturados incluem grupos, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclohexila, (ciclohexil) metila, ciclopijopilmetila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similar. Exemplos de grupos, alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. No presente pedido, cicloalquila pretende também incluir grupos adamantila e outros compostos em ponte. Os termos alcóxi, alquilamino e alquiltio (ou tioaicóxi) são usados em seu sentido convencional e referem-se àqueles grupos ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Desse modo, termos, tal como alcóxi e tioalquila compreendem porções alquila conforme acima definido ligadas à funcionalidade apropriada.
Outros substituintes adequados que podem ser usados em muitos anéis de carbono da presente invenção, tal como anel heterocíclico cicloalifático, aromático, não-aromático ou grupo benzila incluem, por exemplo, -OH, halogênio (-Br, -Cl, -I e -F) -O(grupo alifático, alifático substituído, benzila, benzila substituído, fenila, fenila substituído, aromático ou aromático substituído), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(grupo alifático, grupo alifático substituído, benzila, benzila substituído, fenila, fenila substituído, aromático ou aromático substituído), -N(grupo alifático, grupo alifático substituído, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, aromático ou aromático substituído^, -COO(grupo alifático, grupo alifático substituído, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, aromático ou aromático substituído), -CONH2, -CONH(grupo alifático, grupos alifático substituído, benzila, benzila substituído, fenila, fenila substituído, aromático ou aromático substituído)), -SH, -S(grupo alifático, alifático substituído, benzila, benzila substituído, fenila, fenila substituído, aromático ou aromático substituído) e -NH—C = NH)22
NH2. Um anel heterocíclico não-aromático substituído, grupo benzíiico ou grupo aromático pode ter também um grupo alifático ou alifático substituído como um substituinte. Um grupo alquila substituído ou alifático pode ser também um anel heterocíclico não-aromático, grupo benzila, benzila substi5 tuído, aromático ou aromático substituído como um substituinte. Um anel heterocíclico não-aromático substituído pode ter também =0, =S, =NH ou =N(grupo alifático, aromático ou aromático substituído) como um substituinte. Um anel heterocíclico alifático substituído, aromático substituído, não-aromático substituído ou grupo benzila substituído pode ter mais de um substi10 tuinte.
substituinte carbociclo conforme definido por Ri pretende incluir cicloalquila de 3-10 átomos de carbono e sistemas em ponte bicíclicos e multicíclicos, tal como norbornanila, adamantila e biciclo[2.2.2]octila. O substituinte carbociclo conforme definido em Ri pode ser também ainda substituíί5 do com um anel heterociclo ou heteroarila, tal como piridila, pirrolidinila e todos aqueles definidos sob X acima.
Exemplos específicos de substituintes Ri incluem fenila, piridin-2- ila, 4-metilfenila, 3-metil-fenila, 2-metilfenila, 4-bromofenila, 3-bromofenila, 4-clorofenila, 3-cloro-fenila, 4-trifluormetilfenila, 3-trifluormetÍlfenila, 2-trifluor20 metilfenila, 2-metoxifenila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metóxi-5-pÍridila, 2-etóxi-5piridila, 3,4-metilenodioxifenila, 4-fluorfenila, 3-trifluormetil-1 H-pirazol-1-ila, 3fluorfenila, 4-metoxifenila, 3-metoxifenila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, 5-metifpiridin-2-ila, 6-meti!piridin-2-ila, quinolin-4-ila, 3-metil-1 H-pirazol-1 -ila, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ila, 4-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenil, 3,4 metileno-dioxi25 fenila, 4-cianofenila, 4-(metilaminocarbonil)fenila, 1-oxidopiridin-4-ila, piridín3- ila, piridin-4-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 5-metil-piridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila,
6-metoxipiridin-2-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, G-etilpiridin-3ila, 6-isopropi!piridin-3-ila, 6-ciclopropilpiridin-3-iIa, 1-oxidopiridin-3-ila, 1-oxidopiridin-2-ila, 3-cianofenila, 3-(metilaminocarbonil)-fenila, 4-(morfolin-4-ilcar30 bonil)-fenila, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-ila, 6-(morfolin-4-ilcarbonil) piridin-3-ila, 4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)fenila, 6-(azetin-1-il)piridin-3-ila, 5cianopiridin-2-ila, 6-cianopiridin-3-lla, 5-(metóxi-metil)piridin-2-ila, 5-(1-hidróxi
-1-metiletil)piridin-2-ila, 5-dimetilaminometila, 4-etilaminocarbonilfenila, 4-isopropilaminocarbonilfenila, 4-terc-butilamino-carbonilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-fenila, 4-(azetidin-1-il)carbonilfenila, 4-(pirrolidin-lil)carbonilfenila, 4-(morfolin-4-il)carbonilfenila, 4-(dimetil-aminocarbonil)-2-metilfenila, 2-metil-4-(metilamino-carbonil)fenila, 3-metil-4(metilaminocarbonil)fenila, 4-(dimetilaminocarbonil)-3-m^tilfenila, 3-metil-4(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenila, 4-(dimetilaminocarbonil)-3-fluorfenila, 4-[(2,2,2-trifIuoretíl)aminocarbonil]fenila, 3-flúor-4-metilaminocarbonil-fenila, 4-etiE-aminocarboní!-3-fluorfenila, 3-metilaminocarbonilfenila, 3-dimetil-aminocarbonilfenila, 5-dimetilaminocarbontl-2-metoxifenila, 2-metóxi-5-metilaminocarbonilfenila, 3-(metilaminocarbonilamino)fenila, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-dimetilaminopiridin-3-ila, 6-isopropilaminopirid-3-ila, 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il, 6-ciclopropÍlaminopiridin-3-ila, 6-etoxipiridin-3-ila, 6-(2-fluoretóxi)piridin-3-ila, 6-(2,2-difluoretóxi)piridin-3-ila, 6-(2,2,2-trifluoretóxí)-piridin-3-ila, 4-todofenila, 5(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2-piridila, 5-(morfolin-4il-carbonil)-2-pirídila, 5-dimetílamínocarboníl-2-piridíla, 4-metilaminocarbonilaminofenila, 6-(1-hidróxi-1-metiletil)piridin-3-ila, 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-fenila,
4-(metoximetil)fenila, 3-flúor-4-(metoximetil)fenila, 4-(dimetil-amino)fenila, 4(dimetilamino)-3-fluorfenila, 1 H-indazol-5-ila, 1-metil-1 H-indazol-5-ila, 2-metil1 H-indazol-5-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 5-etil-1,3-tiazol-2-ila, 5-(metil-aminocarbonil) -1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5-ila, 2-(metoxicarbonilamino )-1,3-tiazoí-5-ila, 2isopropil-1,3-tiazol-5-ila, 5-{piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ila, 5-(morfolin-4-ilcarbonil) -1,3-tiazol-2-iía, 5-aminocarbonil-1,3-tiazol-2-ila, 5-dimetilaminocarbonil-1,3tiazol-2-ila, 5-(pírrolidin-1-ílcarbonil)-1,3-tiazol-2-ila, 5-ali!-1,3-tiazol-2-ila, 5propil-1,3-tíazoí-2-Ha, 5-etilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ila, 5-fenil-1,3-tiazol-2ila, 5-metil-1,3-tiazol-2-ila, 5-hidroximetil-1,3-tiazol-2-i!a, 5-(Thidróxi-1-metiletil)-1,3-tiazol-2-ila, 5-metoximetil-1,3-tiazol-2-ila, 5-(2-piridil)-1,3-tiazol-2-ila, 2(pirrolidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(morfoIiη-4-iI)-1,3-tiazol-4-ila, 2-metÍI-1,3-tiazol-5-ila, 2-(1-hidróxi-1-metlletil)-1,3-tiazol-5-ila, 2-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-5ila, 2-etóxi-1,3-tiazol-5-ila, 2-etil-1,3-tiazol-5-ila, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-5-ila, 2-(morfolín-4-il)-1,3-tiazol-5-ila, 2-metóxi-metil-1,3-tiazol-5-ila, 2-isobutil-1,3-tiazol-5-ila, 2-etilaminocarboníl-1,3-tiazol-5-ila, 2-(pirrolidín-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-5-ila, 2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3tíazol-5-ila, 2-(3-piridil)-1,3-tia24 zol-5-ila, 2-(2-piridil)-1,3-tiazol-5-ila, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila, 1,3-benzo-tiazol2-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, piridazin-3-ila, pirazin-2-ila, 2-metoxipirimÍdin-5-ila, 2-etoxipirimidin-5-ila, 2-(2-fluoretóxi)pirimidin-5-ila, 2metilpirimidin-5-ila, 2-etilpirimidin-5-ila, 2isopropilpirimidin-5-ila, 2-ciclopropilpirimidin-5-ila, pirimidin-4-ila, 4-(pirimidin-5-il)fenila, 4-(1,3-oxazol-2-il)fenila, 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenila, 4-(morfolin-4-il)fenila, 5-(pirazin-2-il)piridin-2-ila,4(1-meti!-1 H-ímidazol-5-íi)feníla, 4-(4,6-dimetilpirímidin-5-il)fenila, 6-bromopiridin-3-ila, 5-bromopiridin-2-ila, 4'-(metilsulfonil)bifenil-4-ila, 3’-(metilsulfonil) bifenil-4-ila, 3’-(metóxi-carbonil)-bifenil-4-ila, 4-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6il)fenila, 4,-(dimetil-amino)-bifenil-4-ila, 4-(piridin-3-il)fenila, 4-(1 H-pirazol-4il)fenila, 4-(3,3 ’-bipiridin-6-ila), 4-(3,4 ’-bipiridin-6-ila, 5-(3-acetilfenil)piridin-2ila, 5-[3-(dimetil-amino)fenil]piridin-2-ila, 5-[3(trifluormetil)fenil]piridin-2-ila,5[4-(metil-sulfonil)fenil]piridin-2-ila, 5-(4-metóxi-fenil)piridin-2-ila, 5-(3-metóxifenil)-piridin-2-ila, 5-[3-(aminocarbonil)fenil]piridin-2-il, 5-(4-flúor-fenil)piridin2-ila, 5-(3,4-difluorfenÍI)piridin-2-ila, 5-(3 ,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-2-ila, 5(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 5-(1-benzofuran-2-ÍI)piridin-2-ila, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)piridin-2-ila, 5-(2-formil- fenil)piridín-2-ila, 4-(2'-formiibifenil-4-ila, 5-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-i1a, 6-(1,3oxazol-2- il)pjridin-3-ila, 4-(1,3-tizol-2-il)fenila, 5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-ila, 6(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-ila, 6-(1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ila, 5-(1 H-imidazol-1il)piridin-2-ila, 6-fenilpiridin-3-ila, 5-(pirimidin-5-il)piridin-2-i1a, 5-(pirimidin-2-il) piridin-2-ila, 5-(3-aminocarbonilfenil)piridin-2-ila, 4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il) fenila, 4-(1H-imidazol-4-iE)fenila, 5-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-2-ila, 2'-(hidroxÍmetil)bifenil-4-ila, 5-{2-[(dimetilamÍno)metil]fenil}piridin-2-iía, 2'-[(dimetilamino)metil]bifenil-4-ila, 5-fluormetilpirazin-2-ila, 5-diflúor-metil-piraztn-2-íla, 5metilpirazin-2-ila, 2-metilpirimÍdin-5-ila, 2-fluormetil-pirimidin-5-ila, 2-difluormetilpirimidin-5-ila, 2-trifluormetilpirimidin-5-ila, 2-ciclopropilpirimidin-5-ila, isotiazol-5-ila, 3-metilisotiazol-5-ila, 3-fluormetil-isotiazol-5-ila, 4-(dimetilaminocarbonil)fenila, 4-(metilaminocarbonil)fenila, 4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila, 4(piperidin-l-ilcarbonil)fenila, 3-flúor-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenila, 5-(pirrolidin-1-il-carbonil)pirídin-2-ila, 5-(dimetilaminocarbonil)pírídin-2-ila, 5-(morfolin4-il-carbonil)-piridin-2-lla, quinolin-4-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-(morfolin-4-il) piridin-3-ila, 4-(dimetil-aminometil)fenila, 5-(dimetiiaminometr1)piridin-2-ila, 5(dimetil-aminocarbonil)-piridiη-2-ila, 4-[hidróxi(piridin-3-il)metil]fenila, 6-[(hidróxi-(piridin-3-il)metil]piridin-3-ila, 6-(dimetilaminocarbonil)piridin-3-ila, 4-(4hidroxipiperidin-1 -iIcarbonil)fenila, 4-(4-metoxipiperidin-1 -ilcarbonil)fenila, 5(4-metoxipiperidin-1-ilcarbonil)-piridin-2-ila, 6-(4-metoxipÍperidin-1-ilcarbonil) piridin-3-ila, fenóxi, benzilóxi, 2-tienila, 5-(metóxi-metil)-1,3-tiazol-2-ila, 5-(morfoiin-4-ilcarbonil)-1, 3-tiazol-2-ila, 2-isopropil-1,3-tiazol-5-ila, 2-(metoximetil)1,3-tiazol-5-il, 5(metoximetil)-1,3-tiazol-ila, 4-(pirimidin-2-iI)fenila, 4-(pirimidin4-il)fenila e 5-(metoximetíl)piridin-2-ila.
Os termos R3 e R4.0U R5 e Re são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo uma ponte etileno que é pretendida incluir 0 sistema biciclo[2.2.2]octila e todas suas formas isoméricas, adamantila e todas suas formas isoméricas que podem sèr opcionatmente substituídas com heterociclo, heteroarila, hidroxila, amino, halogênio, bem como aqueles substituintes que provêem moléculas estáveis, tai como C1-C5 alcóxi, halogênio, haloalquila e todos aqueles substituintes conforme acima definido.
Os termos R3 e Re são ciclizados para formarem um sistema bicíclico em ponte tendo um grupo metileno ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S é pretendido incluir norbornanila e todos aqueles sistemas em ponte estáveis tendo também os heteroátomos definidos acima. Eles podem também ser opcionalmente substituídos com heterociclo, heteroarila, hidroxila, amino, halogênio, bem como aqueies substituintes que provêem moléculas estáveis tal como C1-C5 aicóxi, halogênio, haloalquila e todos aqueles substituintes conforme acima definido.
Quando R7 e Rs são independentemente selecionados de um grupo alcóxi, tal como OR, R pode ser selecionado do grupo consistindo em H, but-2-in-1-ila, benzila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, propóxi e etóxi.
A menos que de outro modo indicado, os compostos providos na fórmula acima pretendem incluir sais farmaceuticamente aceitáveis, suas pró-drogas, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas racêmicas, formas cristalinas, formas não-cristalinas, suas formas amorfas e seus solventes.
O termo sais farmaceuticamente aceitáveis pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, ou pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição ácidos podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, fosfórico, ácidos fosfóricos parcialmente neutralizados, sulfúrico, sulfúrico parcialmente neutralizado, iodrídico ou fosforoso e similar, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos, tal como ácido acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélíco, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfôníco e similar. Também incluídos são sais de aminoácidos, tal como arginato e similar, e sais de ácidos orgânicos, tal como ácidos glicurônico ou galacturônico e similar. Certos compostos específicos da presente invenção podem conter ambas funcionalidades básica e ácida que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácidos.
As formas neutras dos compostos da presente invenção podem ser regeneradas através de contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem da maneira convencional. A forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas de outra maneira os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
Conforme acima mencionado, alguns dos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono quirais ou assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas: os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros ópticos individuais são todos pretendidos estar compreendidos no escopo da presente invenção.
( Alguns dos compostos da Fórmula I, II ou III podem existir em formas não-solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas nãosolvatadas e são pretendidas estar compreendidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas cristalinas ou amorfas múltiplas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para usos compreendidos pela presente invenção e são pretendidas estar dentro do escopo da presente invenção.
Em adição às formas de sal, a presente invenção provê compostos que podem estarem uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que sofrem mudanças químicas rapidamente sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Ainda, pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente invenção através de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex-vivo. Por exemplo, pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invenção quando postas em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas de um versado na técnica de síntese orgânica. Uma variedade de intermediários 3-aminopirrolidina pode ser obtida a partir de fontes comerciais ou sintetizados usando os métodos descritos nos Esquemas 1-6. ferc-Butil frans-3-amino-4-hidroxipirroiidina-1-carboxilato 1-4 pode ser sintetizado partindo de terc-butil 2,5-diidro-1H-pirrol-1-carboxilato 11 (Esquema 1). Epoxidação de 1-1 usando um oxidante, tal como ácido mcloroperbenzóico (mCPBA) seguido por abertura do anel com benzilamina ou azida de sódio provê terc-butil frans-3-benzilamino-4-hidroxipÍrrolidina-1carboxilato ou terc-butit frans-3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato 1-3.
Hidrogenação usando um catalisador, tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio produz o composto 1-4.
Esquema 1
Boc τc Boc T
MCPBA .N. BnNHg/EIOH/reflÍixo ó Hg/Pd(OH)g X
Ό ^2°2 X7 ou IWNKtCI/ /-< M00*1 /-(
O EtOH/HjO/refluxo HO 'X μη Νμ1-1 1-2 1-3
X=BnNH,N3
HO 'NH, 1-4
Benzil frans-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxila 2-3 pode ser sintetizada 5 usando o protocolo mostrado no Esquema 2. Epoxidação de benzil 3-pirrolina1-carboxilato 2-1 usando um oxidante, tal como mCPBA seguido por abertura do anel com hidróxido de amônio dá o composto 2-3.
Esquema 2
Cbz
Cbz
MCPBA X
O CH2O2 Q
NfyOH/EtOH/rGflUX o w —
HO NH» o
2-1 2-2 2-3
Introdução de uma alquila em 4-hidróxi em pirrolidina pode ser 10 realizada usando a seqüência mostrada no Esquema 3. A reação do intermediário 1-3 com N-(benziloxicarboniióxi)succinimida (CbzOSu) dá origem a 3-1. Após alquilação do grupo hidroxila com um haleto de alquila usando hidreto de sódio, os grupos benzila e Cbz são removidos através de hidrogenação usando um catalisador de paládio, tal como hidróxido de paládio para dar os derivados de 3-alcoxipirrolidina da fórmula 3-3.
Esquema 3
Boc Boc Boc
CbzOSu RX/NaH A
O NEtsZTHF \—l THF
HO 'NHBn HÓ* 'NBnCbz RO 'NBnCbz
1-3 3-1 3-2
Boc
I
H2/Pd(OH)2 MeOH
Figure BRPI0316732B1_D0007
3-3
Alternativamente, alquilação em 4-hidróxi em pirrolidina pode ser realizada usando o método descrito no Esquema 4. Proteção Boc do intermediário 2-3 seguido por alquilação com um haleto de alquila usando hidreto de sódio como base produz o intermediário 4-2. Tratamento de 4-2 com um ácido, tal como HCl em dioxana ou TFA dá compostos da fórmula 4-3.
Esquema |
Cbz Çbz Cbz
ή (Boc)2O X RX/NaH '
NB3/IHF THF ’
HO NHZ HO NHBoc ÍTO 'NHBoc
2-3 4-1 4-2
Cbz
I
HCl/dioxano f .7 ou ττα/οηα* roOjh2
4-3
Derivados de espiropirrolidina tal como composto da fórmula 5-6 podem ser sintetizados usando a seqüência mostrada no Esquema 5. Proteção Cbz do intermediário 1-4 seguido por oxidação usando um oxidante, tal como complexo de piridina trióxido de enxofre produz a cetona 5-2. Adição de brometo de alil magnésio a cetona 5-2 provê o álcool terciário 5-3. A olefina em 5-3 é convertida em um álcool através de tratamento com 9-BBN/H2O2. Após tratamento do álcool resultante com cloreto de metanossulfonila, a mistura de reação é submetida a um refluxo para dar um produto de fechamento de anel 5-5. Remoção do Cbz através de hidrogenação dá 0 composto 5-6. Esquema 5
Boc Boc Boc .K CbzOSu Á so3.py Á )-< NÊtyrHF \-í, DMSO * U
HO NH2 HO 'NHCbz Ó 'NHCbz
Figure BRPI0316732B1_D0008
5-3
5-4
1. MeSO2CVNEt3/CHCI3 -->.
2. refluxo.
Boc i
,N.
NHCbz
H2/Pd-C
MeOH
Boc
Á \ 'NHa
5-5
5-6
Derivados de 3-aminopirrolidina substituídos com 5-alquila, tai como compostos da fórmula 6-5 podem ser preparados usando a sequência mostrada no Esquema 6. O composto 6-1, que é sintetizado seguindo os procedimentos descritos na literatura (T. Rosen e outros, J. Med. Chem.,
1998, 31,1598-1611), é submetido a um acoplamento Mitsunobu com ácido benzóico para dar o éster 6-2. Hidrólise do éster usando K2CO3/MeOH produz o álcool 6-3. Reação do álcool com cloreto de metanossulfonila seguido por tratamento do mesilato resultante com azida de sódio em uma temperatura elevada provê o composto azido 6-4. Conversão do azido em 6-4 em um grupo amino através de hidrogenação usando um catalisador, tal como Pd-C dá compostos da fórmula 6-5.
Esquema 6
KaWteOH BocW°H
V4 D!EA/tolueno -*“ V-J í í $ í í
6-1 6-2 6-3
1. MeSOadfTEA ft—ZV» P*CMeOH Βοο-ΖΤ*
2. NaN3/DMF \-J / í
6-4 6-5
Uma variedade de derivados de cicloexanona pode ser sinteti15 zada usando os protocolos descritos nos Esquemas 7-19. Os compostos da fórmula 7-2 podem ser preparados através da adição de um haleto de aril magnésio ou haleto de arila/BuLi a 1,4-cicloexanodiona 7-1. Aiternativamente, 7-2 pode ser sintetizado através da adição de um haleto de aril magnésio, um haleto de arila/BuLi ou um heteroarilH/tetrametilpipiridina de litro a 1,420 cicloexanodiona mono-etileno cetal 7-3 seguido por tratamento ácido do ceta! 7-4 resultante.
Esquema 7 ouArX/BuLi Af \—/
7-1
7-2
P> arilMgX ΗΟ.Λ”\Ρ> HCI/H2O
7-3 ou ArX/BuLi ou ArH/LiTMEP
7-4
X>
7-2
Derivados de 4-arilcicloexanona das fórmulas 8-3 e 8-5 podem ser sintetizados seguindo os procedimentos mostrados no Esquema 8. O intermediário 7-4 é submetido a um tratamento com um agente de desidrata5 ção, tal como cloreto de tionila/piridina seguido por redução da olefina resultante através de hidrogenação usando um catalisador, tal como Pd-C ou PtO2. Tratamento do intermediário 7-4 com DAST converte o grupo hidróxi em um grupo flúor. Remoção do cetal em 8-2 e 8-4 através de tratamento com um ácido provê as cetonas das fórmulas 8-3 e 8-5.
Esquema 8
XX) ™^O£) ^-O£) 7-4 8-1 8-2
DAST
R/~\ P> HCI/H2O R, Ar'
Ar
8-4
5-4
HCI/H2O
8-3
Alternativamente, compostos da fórmula 8-3 podem ser preparados usando os procedimentos descritos no esquema 9. Mono-proteção de cicloexan-1,4-diol 9-1 com ferc-butildimetilsilila (TBDMS) seguido por mesílação provê 0 mesilato 9-3. Deslocamento do mesilato com uma heteroarila, tal como pirazol, imidazol, triazol ou tetrazol dá origem ao intermediário 9-4.
Remoção do grupo TBDMS usando TBAF seguido por oxidação Swern dá compostos da fórmula 8-3.
Esquema 9
HO9-1
TBDMSCI f~\ _______ MeSO2CI
-> OH—( /—OTBDMS-► imldazol/CH2CI2 \' NEt3/CH2CI2
9-2 heterociclo
NaH/DMF
Figure BRPI0316732B1_D0009
OTBDMS
9-4
Figure BRPI0316732B1_D0010
OTBDMS
9-3
Αγ-hQ-OH *-Q>0
9-5 8-3
Ar = pirazol, imidazol, triazol ou tetrazol substituído
Altemativamente, compostos da fórmula 8-3 podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 10. Redução de cetona 7-3 usando um agente de redução, tal como borohidreto de sódio produz o álcool 10-1 que é convertido em um mesilato 10-2 através de tratamento com cloreto de metanossulfonila. Deslocamento do mesilato 10-2 com um heterociclo, tal como pirazol, imidazol, triazol ou tetrazol provê o intermediário 10-3 que é convertido em compostos da fórmula 8-3 através de tratamento com um ácido, tal como HCI.
Esquema 10
Figure BRPI0316732B1_D0011
NaBft/THF
Figure BRPI0316732B1_D0012
MeSO2CI
NEtyCH2CI2
MeSOs' heterociclo
NaH/DMF ’ /Ά/ΟΊ
10-2
10-3
HCI/H2O r~\ -—Ar—( >0
8-3
Ar = pirazol, imidazol, triazol ou tetrazol substituído 15 4-Hidróxi-4-(pirimidin-2-íl)cicloexanona 11-4 pode ser sintetizada usando um método mostrado no Esquema 11. 2-Cloropirimidina 11-1 é submetida a um tratamento com LDA/(Bu)3SnH para dar o derivado de estanilpi33 rimidina 11-2. Tratamento de 11-2 com n-butillítio seguido por extinção com 1,4-cicloexanodiona mono-etileno cetal 7-3 provê o intermediário cetal 11-3. Desproteção do cetaí usando um ácido, tal como HCI dá a cetona 11-4. Esquema 11
Cl Sn(Bu)3
X LDA/(Bu)3SnH MX, n-BuLI
N N N ->
11-2 '—' θ
7-3
Figure BRPI0316732B1_D0013
Figure BRPI0316732B1_D0014
Figure BRPI0316732B1_D0015
11-4
Derivados de espirocicloexanona da fórmula 12-3 podem ser sintetizados usando os procedimentos mostrados no Esquema 12. Tratamento de álcool 2-bromobenzilá R-substituído 12-1 com n-butil lítio e adição da solução resultante a 1,4-cicloexanodiona monoetiieno cetal 7-3 produz o aducto 12-2. Tratamento de 12-2 com TFA/CH2CI2 resulta em um fechamento de anel e remoção simultânea do cetal par dar a espirocetona 12-3. Esquema 12
Figure BRPI0316732B1_D0016
Espirocetonas das fórmulas 13-6 e 13-8 podem ser obtidas usando os procedimentos descritos no Esquema 13. Seguindo proteção da cetona em 13-1 usando etileno glicol/TMSCI, 0 diéster 13-2 é reduzido em um diol 13-3 usando um agente de redução, tal como hidreto de alumínio lítio. O diol resultante é convertido em dimesílato 13-4 que é reagido com um derivado indeno usando LHMDS para daro intermediário espiroindeno 13-5. Hidrogenação de 13-5 dá origem ao derivado espiroindano 13-7. Desproteção do cetal em 13-5 e 13-7 usando um ácido, tal como HCI dá as cetonas
13-6 e 13-8 correspondentes.
Esquema 13
0 0 _J^glico^ ΟθΓΎο UAIHVTHF ,
MeO'^^%z^OMe TMSCI/CHoClo ΜβΟ'^^^ΟΜΒ 13-1 13-2
Figure BRPI0316732B1_D0017
ΓΆ
Ί3-4 indeno/THF ''SOâlVte LHMDS
Esquema 14 descreve a síntese de composto da fórmula 14-4. Tratamento de 4-cianofenilbrometo R-substituído com n-butil lítio seguido por resfriamento brusco com 1,4-cicloexanodiona monoetileno ceta! 7-3 produz o intermediário 14-1. Seguindo hidrólise do grupo ciano com uma base, o ácido carboxílico resultante é acoplado com uma amina usando um agente de acoplamento, tal como BOP para dar a amida 14-3. Tratamento do cetal 143 com um ácido provê as cetonas da fórmula 14-4.
Esquema 14
NC—Br w // n-BuLI
NaOH/H£0
14-1
7-3
Figure BRPI0316732B1_D0018
14-4
R2
14-3
Compostos das fórmulas 15-4 podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 15. Desidratação do intermediário hidróxi 14-1 através de tratamento com cloreto de tionila/piridina provê o intermediário olefina 15-1. Hidrólise do ciano em 15-1 usando uma base é seguida por acopla5 mento do ácido carboxílico resultante com uma amina, provendo o intermediário amicja 15-3. Compostos da fórmula 15-4 são então obtidos através de hidrogenação de 15-3 usando um catalisador, tal como Pd-C seguido por tratamento com um ácido.
Esquema 15
Figure BRPI0316732B1_D0019
r2 R H 15-4
Introdução de um substituinte na arila ou heteroarila na posição de cicloexanona pode ser realizada a partir do intermediário cetal 16-1 onde X é um bromo ou um iodo. Tratamento de 16-1 com butil lítio seguido por resfriamento brusco com um eletrófilo, tal como haleto de alquila, aldeído, cetona, isocianato, cloroformato ou carbonato, acoplamento Suzuki de 16-1 com um ácido borônico ou reação de 16-1 com arilZnX (X=haleto) produz o derivado arila 16-2 R-substituído. Alternativamente, compostos da fórmula 16-2 podem ser gerados convertendo 16-1 em um éster borônico seguido por acoplamento Suzuki do éster borônico resultante com RX (X=Br, I). Tratamento do cetal 16-2 com um ácido provê a cetona 16-4.
Esquema 16
Figure BRPI0316732B1_D0020
Bioeletrófilo
V PdC^típpfli/KjOAc/DMSO
OLt Ar-B(OH)sWh3)4 OU ArXMffisCfe
R-Ar
Figure BRPI0316732B1_D0021
16-2
HCVKíO
164
Quando Ar em 16-4 é um resíduo tiazol, introdução do substituinte R pode ser realizada seguindo os procedimentos descritos nos Esquemas 17-19. Derivados 1,3-tiazol-2-ila 5-R-substituídos da fórmula 17-5 podem ser obtidos usando uma seqüência mostrada no Esquema 17. Tratamento de 1,3-tiazol com n-butil lítio seguido por resfriamento brusco com 1,4-cicloexanodiona mono-etileno cetal 7-3 gera o intermediário 17-2. Litiação na posição 5 no tiazol seguido por resfriamento brusco com um eletrófilo, tai como haleto de alquila, um isocianato, dióxido de carbono, um aldeído ou uma cetona dá origem ao intermediário 17-4. Conversão do cetal em cetona 17-5 é realizada através de tratamento com um ácido.
Esquema 17
17-1 7-3 17-2 rt-BuLi, THF -78°C
Figure BRPI0316732B1_D0022
P“i Eletrófilo
Figure BRPI0316732B1_D0023
17-3
174
HCI Ry-SHO
V
17*5
Síntese de derivados 1,3-tiazol-5-ila 2-R-substitídos da fórmula 18-3 envolve litiação de 18-1 seguido por resfriamento brusco com 1,415 cicloexanodiona mono-etileno cetal e conversão do cetal resultante em uma cetona.
Esquema 18
SiMes
10-1
Figure BRPI0316732B1_D0024
n-BuLf,THF »78‘C
Figure BRPI0316732B1_D0025
TBAF
Figure BRPI0316732B1_D0026
a. n-HtiUTHF R (2eq)
b. Eletrófilo
Figure BRPI0316732B1_D0027
194
Figure BRPI0316732B1_D0028
Alternativamente, compostos da fórmula 18-3 podem ser obtidos seguindo uma sequência mostrada no Esquema 19. Litiação do tiazol 19-1 protegido com 2-trimetilsilila seguido por resfriamento brusco com 7-3 dá origem ao intermediário 19-2. Seguindo remoção do grupo trimetilsilila usando TBAF, litiação de 19-3 seguido por resfriamento brusco com um eletrófilo, tal como haleto de alquila, aldeído, cetona, isocianato, cloroformato ou carbonato provê o derivado tiazol 19-4 5-R-substituído. Tratamento de 19-4 com um ácido dá a cetona 18-3.
Esquema 19 + ο=Ό0
19-1
7-3
b. Eletrófilo 19-3 n-Butl/THF
-78*0 “W
Figure BRPI0316732B1_D0029
//
194
TBAF
19-2
KOI
H' =0
18-3
Os compostos finais da fórmula I podem ser obtidos através de montagem dos intermediários 3-aminopirrolidina com os intermediários cicioexanona conforme mostrado no Esquema 20. Acoplamento de derivados 3-aminopirrolidina 20-1 com um ácido carboxílico da fórmula 20-2 usando um agente de acoplamento, tal como BOP, cloroformato ou EDC dá origem à amida 20-3. Após remoção do grupo de proteção (P) no nitrogênio pirrolidina usando um ácido ou hidrogenação, aminação redutiva da pirrolidina 20-4 resultante com uma cetona da fórmula 20-5 usando um agente de redução, tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou hidrogenação catalítica provê os compostos alvo da fórmula 20-6. Alternativamente, compostos da fórmula 20-6 podem ser obtidos através de aminação redutiva de 20-3 (P=Cbz, Bn) com uma cetona da fórmula 20-5 através de hidrogenação usando um catalisador, tal como Pd-C ou Pd(OH)2.
Esquema 20
O ícAxzYx2
20-2 /OvS'Z Λ· p-VΎ: Y y _4NHcifdloxano or I 203
R7
Agente de acoplamento
20-1
20-4
Figure BRPI0316732B1_D0030
/ΟγΜ
Ϊ
R7
203 P=Cta,Bn
Figure BRPI0316732B1_D0031
Alternativamente, uma variedade de compostos finais da fórmula I pode ser sintetizada usando os procedimentos mostrados no Esquema 21.
Aminação redutiva de 3-ferc-butoxicarbonilaminopirrolidina 21-2 com a cetona 21-1 (M. Povarny e outros, Tetrahedron LetL 1984, 25, 1311-1312) usando um agente de redução, tal como triacetoxiboroidreto de sódio provê o intermediário 21-3. Tratamento de 21-3 com um ácido em solução aquosa converte o cetal em uma cetona e remove o grupo Boc simultaneamente. A amina resultante é reagida com di-ferc-butil dicarbonato para dar o intermediário amino cetona Boc-protegido 21-4. Adição de arilMgX ou ArX/BuLi à cetona 21-4 dá origem ao álcool 21-5. Remoção de Boc usando um ácido, tal como HCl 4N em dioxana seguido por acoplamento da amina resultante
21-6 com um ácido carboxílico da fórmula 20-2 usando um agente de acoplamento, tal como BOP dá os compostos alvo da fórmula 21-7.
Figure BRPI0316732B1_D0032
Figure BRPI0316732B1_D0033
Alternativamente, uma variedade de compostos finais da fórmula
I pode ser preparada usando o método dado no Esquema 22. Adição de arilMgX ou ArX/BuLi à cetona 21-1 (M. Povarny e outros, Tetrahedron Lett., 1984, 25,1311-1312) produz o álcool 22-1. O cetal em 22-1 é convertido em uma cetona através de tratamento com um ácido, tal como HCI em solução aquosa. A cetona resultante 22-2 é submetida a uma aminação redutiva com o intermediário pirrolidina 20-4 usando um agente de redução, tal como triacetoxiboroidreto de sódio para dar o composto alvo da fórmula 22-3. Esquema 22
Figure BRPI0316732B1_D0034
Figure BRPI0316732B1_D0035
Alternativamente, uma variedade de compostos da fórmula I pode ser sintetizada de acordo com o Esquema 23. Oxidação Swem de 5norbornen-2-ol (23-1) (G.T. Wang e outros, J. Org. Chem., 2001, 66, 20522056) seguido pela adição de arilMgX ou ArX/BuLi à cetona resultante 23-2 dá origem ao álcool terciário 23-3 (C.J. Collins, B.M. Benjamin, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89,1652-1661). A olefina em 23-3 é convertida em um álcool 234 através de tratamento com borano/peróxido de hidrogênio (C.J. Collins. B.M. Benjamin, J. Org. Chem., 1972, 37, 4358-4366). Oxidação Swern do álcool provê a cetona 23-5 que é submetida a uma aminação redutiva com um derivado pirrolidina 20-4 usando um agente de redução, tal como triacetoxiboroidreto de sódio para dar os compostos alvo da fórmula 23-6. Esquema 23
Figure BRPI0316732B1_D0036
Alternativamente, uma variedade de compostos da fórmula I pode ser sintetizada usando o protocolo mostrado no Esquema 24. Reação de frans-4-aminocicloexanol 24-1 com di-ferc-butil dicarbonato dá origem a frans-4-ferc-butoxicarbonilaminocicloexanol 24-2 que é submetido a uma oxidação Swern para dar a cetona 24-3. Aminação redutiva da cetona 24-3 com um derivado pirrolidina 20-4 usando um agente de redução, tal como triacetoxíboroidreto de sódio provê o intermediário 24-4. Após remoção do
Boc em 24-4 usando um ácido, tal como HCl 4N em dioxana, a amina resultante 24-5 é acilada com um cloreto de ácido aril carboxílico ou ácido aril carboxílico usando um agente de acoplamento, tal como BOP para dar os compostos alvo da fórmula 24-6.
Esquema 24
HO'”
O* H>
Swem NHBoo --►
24-1
242 'NHBoc
24-3
R® H V 7 hnTY d
R’ 0 r\ / H
Na(OAc)aBH
ΟφΥ r7
24-4
Figure BRPI0316732B1_D0037
Alternativamente, compostos da fórmula I podem ser gerados através da seqüência mostrada no Esquema 25. Redução do intermediário cetona 7-2 usando um agente de redução, tal como hidreto de alumínio lítio ou boroidreto de sódio produz o cis diol 25-1. Mesilação seletiva pode ser conseguida através de tratamento de 25-1 com um equivalente de cloreto de metanossulfonila para dar o monomesilato 25-2. Deslocamento do mesilato com um derivado de 3-aminopirrolidina tal como 21-2 provê o derivado cicloexano frans-1,4-dissubstituído 25-3. Remoção do grupo Boc usando um ácido seguido por acoplamento da amina resultante com um ácido carboxílico da fórmula 20-2 dá os compostos finais da fórmula 25-5.
Esquema 25 akÇsZ *^57^ -Í52L A^fer
OH OH 254
Ο^ΝΠϋΟΟ _J _ / 21f Ç) 4NHCldiOXqnO Ç)
Ϊ v 20-2 κΛΛ
NHBoc
NH^X.^Z
T Y agente de acoplamento nerno τ Ar-^7 OH
26-5
Altemativamente, compostos da fórmula I podem ser sintetizados conforme descrito nos Esquemas 26-27. O intermediário 26-2 pode ser obtido através de três caminhos (Esquema 26). O caminho 1 envolve um acoplamento Mitsunobu do álcool 25-1 com uma succinimida 26-1 que é preparada através de tratamento da D-asparagina com cloreto de tionila/metanol (esterificação) seguido por ciclização usando uma base, tal como NaOH. O caminho 2 envolve deslocamento do intermediário mesilato 25-2 com a succinimida 26-1 na presença de uma base, tal como CsF. No caminho 3, o mesilato 25-2 é deslocado com azida de sódio e o intermediário azido resultante 26-3 é reduzido em uma amina (26-4) através de hidrogenação. Abertura de anel de anidrido de ácido D-aspártico 26-5 com 26-4 seguido por fechamento de anel com carbonildiimidazol provê o intermediário 26-2. Esquema 26
Figure BRPI0316732B1_D0038
CDI/CHOlsM
Transformação do intermediário 26-2 no produto final 27-3 pode ser conseguida usando o método dado no Esquema 27. Seguindo remoção do grupo Cbz em 26-2 através de hidrogenação, a succinimida 27-1 é reduzida em uma pirrolidina através de tratamento com borano seguido por des5 complexação através de hidrogenação. Acoplamento da amina resultante 27-2 com çm ácido carboxílico da fórmula 20-2 usando um agente de acoplamento, tal como BOP, cloroformato ou EDC provê os compostos finais da fórmula 27-3.
Esquema 27 o
26-2
Figure BRPI0316732B1_D0039
27-2 ,ν-ΝΗί
JL· ho^xaz agente de acoplamento^
27*3
Alternativamente, compostos finais da fórmula I podem ser preparados usando um protocolo conforme mostrado no Esquema 28. Quando o resíduo Ar na ciclohexila em 28-1 carrega um grupo iodo, o iodo pode ser convertido em um éster de ácido borônico. Acoplamento do éster de ácido borônico resultante com ArX (X=Br, I) na presença de PdCUdppf) provê os compostos da fórmula 28-2 R-substituídos. Alternativamente, compostos da fórmula 28-2 podem ser obtidos através de acoplamento Suzuki de um ácido borônico com 28-1.
Esquema 28
Figure BRPI0316732B1_D0040
ZArXyPdCtídppf) ou ArBfOH)^^
Alternativamente, intermediários da fórmula 25-4 podem ser ob44 tidos de acordo com o Esquema 29. Redução de dimeti! éster do ácido Daspártico N-Cbz protegido 29-1 usando um agente de redução, tai como LAH seguido por tratamento do diol resultante com cloreto de metanossulfonila provê o dimesílato 29-2. Tratamento do intermediário amino 26-4 com o dimesílato 29-2 na presença de NaI e Próton Sponge produz o derivado de pirrolidina 29-3. Remoção do grupo Cbz em 29-3 através de hidrogenação usando um catalisador, tal como Pd-C dá os intermediários da fórmula 25-4. Esquema 29
O NHCbz
Figure BRPI0316732B1_D0041
Figure BRPI0316732B1_D0042
Figure BRPI0316732B1_D0043
Nâ|( Esponja de próton THF/40 °Ç/2G h
Alternativamente, compostos da fórmula I podem ser preparados usando o protocolo mostrado no Esquema 30. Aminação redutiva de um derivado pirrolidina da fórmula 30-1 com um derivado cetona da fórmula 30-2 usando um agente de redução, tal como triacetoxiboroidreto de sódio dá origem ao intermediário 30-3. Desproteção do grupo de proteção P (P=Boc ou Cbz) seguido por acoplamento da amina resultante com um ácido carboxílico da fórmula 20-2 dá compostos da fórmula 30-5.
Os compostos da presente invenção podem ser moduladores de receptor MCP-1, por exemplo, antagonistas, e podem ser capazes de inibir a ligação de MCP-1 a seu receptor. Surpreendentemente, os compostos bloqueiam a migração de célula T in vitro e têm efeitos dramáticos sobre o re20 crutamento de células inflamatórias em modelos múltiplos de doenças inflamatórias. Desse modo, os compostos da fórmula I são úteis como agente para o tratamento de doença inflamatória, especialmente aquelas associadas com acúmulo de linfócito e/ou monócito, tal como artrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, dor neuropática, aterosclerose e rejeição de trans45 plante. Ainda, esses compostos podem ser usados no tratamento de distúrbios de hipersensibilidade alérgica, tal como asma e rinite alérgica caracterizados por ativação de basófilo e recrutamento de eosinófilo, bem como para o tratamento de restenose e distúrbios imunes crônicos ou agudos.
Modulação da atividade do receptor de quimiocina, conforme usado no çontexto da presente invenção, pretende compreender antagonismo, agonismo, antagonista parcial e/ou agonismo parcial da atividade associada com um receptor de quimiocina particular, de preferência o receptor CCR2. O termo composição conforme aqui usado pretende incluir um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por farmaceuticamente aceitável se quer dizer que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu recipiente.
Os compostos da fórmula I da presente invenção e suas composições são úteis na modulação da atividade de receptor de quimiocina, particularmente CCR2. Desse modo, os compostos da presente invenção são aqueles que inibem pelo menos uma função ou característica de uma proteína CCR2 de mamífero, por exemplo, uma proteína CCR2 humana. A habilidade de um composto em inibir tal função, pode ser demonstrada em um ensaio de ligação (por exemplo, ligação de ligante ou ligação de promotor), um ensaio de sinalização (por exemplo, ativação de uma proteína G de mamífero, indução de aumento rápido e transiente na concentração de cálcio livre citosólico) e/ou função de resposta celular (por exemplo, estimulação de quimiotaxia, exocitose ou liberação de mediador inflamatório pelos leucócitos).
A invenção é ilustrada pelos exemplos que seguem, que não pretendem ser limitantes de modo algum.
Exemplos
Reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos de fontes comerciais, tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Re46 sultados de espectrometria de massa são descritos como a razão de massa sobre a carga, seguido pela abundância relativa de cada íon (em parênteses). Nas tabelas, um valor m/e único é descrito para o íon M+H (ou, conforme notado, M-H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Padrões de ísótopo correspondem à fórmula esperada em todos os casos.'
Exemplo 1
Etapa a
Boc
i.
ferc-Butil 6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato. A uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (13,0 g, 75,3 mmoles) em CH2CI2 (50 mL) resfriada em um banho gelado foi adicionada em gotas uma solução de ferc-butil 2,5-diidropirrolcarboxilato (5 g, 29,5 mmoles) em CH2CI2 (50 mL). A mistura foi agitada no banho frio por 30 minutos em temperatura ambiente da noite para 0 dia. O sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado duas vezes com uma solução de Na2S2O3, NaHCO3 e salmoura, seco em MgSC>4 e concentrado. Cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc a 20% em hexanos proveu 4,75 g do composto desejado como um óleo. EM calculado: (M+H)+186, encontrado: 186.
Etapa B
Boc
Figure BRPI0316732B1_D0044
ferc-Butil (3S,4S)-3-(Benzilamino)-4-hidroxipirrolidina-1-car20 boxilato. Uma solução do epóxido (4,6 g, 24,9 mmoles) da Etapa A e benzilamina (5,2 g, 48,6 mmoles) em etanol foi agitada a 85°C da noite para 0 dia. O solvente foi removido através de concentração sob pressão reduzida para dar um sólido. O sólido foi lavado com um solvente misto de 50% de EtOAc/hexanos para prover 6,2 g do composto desejado. EM calculado (M+H)+:
293, encontrado: 293.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0045
ferc-Butil (3S,4S)-3-Amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato.
Uma solução do intermediário (5,4 g, 18,5 mmoles) da etapa B, Pd(OH)2/C (0,3 g) em MeOH (200 mL), foi agitada sob hidrogênio a 378,125 kPa (55 psi) da noite para o dia. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar 3,7 g do produto desejado como um sólido. EM calculado (M+H)+: 203, encontrado: 203.
Etapa D
Boc
HO ferc-Butil (3S,4S)-3-Hidróxi-4-[({[3-(trifluormetil)benzoil] amino}acetil)-amino]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de cloreto de 3-(trÍfluormetil)benzoíla (21 g, 98,7 mmoles) em tolueno (400 mL) resfriada em um banho frio foi adicionada uma solução de cloridrato de metil éster de glicina (11,5 g, 94 mmoles) e trietilamina (100 ml) em água (210 mL) e THF (65 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 8 horas, as duas fases foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc.A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCCh e salmoura, seca em MgSCú e concentrada. O resíduo foi tomado em MeOH (150 mL) e THF (300 mL). A isso foi adicionada uma solução de NaOH 2N (300 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, acidificada com HCl concentrado (pH=2) e extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Cristalização a partir de EtOAc/hexano proveu 18 g do produto desejado ácido (3-trífluormetilbenzoilamino)acético como um sólido. EM calculado (M+H)+: 248, encontrado: 248.
A uma solução do ácido carboxílico (3,2 g, 13 mmoles) obtido acima e o álcool amino (2,02 g, 10 mmoles) obtido da Etapa C em DMF (15 mL) resfriada em um banho frio foi adicionado NEt3 (4,2 mL, 30 mmoles) seguido por BOP (5,8 g, 13 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Salmoura (100 mL) foi adicionada à mistura. A solução foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica foi lavada com
NaHCO3 e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia em sílica-gel eluindo primeiro com 70% de EtOAc/hexanos e então com MeÓH/EtOAc a 20% proveu 3,7 g do produto desejado como um sólido. EM calculado: (M+H)+: 432, encontrado: 332 (M+H-Boc)+.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0046
N-(2-{[(3S,4S)-4-Hidroxipirrrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O produto (3,7 g, 8,6 mmoles) da Etapa D foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e TFA (10 mL). Após ser agitado em temperatura ambiente por 40 minutos, os voláteis foram removidos através de concentração sob pressão reduzida para dar 0 produto desejado como um óleo. EM calculado (M+H)+: 332, encontrado: 446 (M+H+TFA)+.
Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0047
N-(2-{[{3S,4S)-1-CicIohexil-4-hidroxipirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(írifluormetil)benzamida. A uma solução do intermediário (444 mg, 1 mmol) da Etapa E e cicloexanona (196 mg, 2 mmoles) em THF (5 mL) foi adicionado NEt3 (0,42 mL, 3 mmoles) seguido por Na(OAc)3BH (424 mg, 2 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia e vertida em solução de NaCl. A solução resultante foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com NaHCO3 e salmoura, secas em MgSO4 e concentradas. Purificação em sílica-gel deu
324 mg do produto desejado. EM calculado (M+H)*: 414, encontrado: 414. Exemplo 2
Figure BRPI0316732B1_D0048
N-(2-{[3S,4S)-4-(But-2-in-1-iIóxi)-1-cicloexilpirrolidin-3-il] amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução do composto do
Exemplo 1 (41 mg, 0,1 mmol) em THF (3 mL) resfriada em um banho frio foi adicionado NaH (16 mg, 0,4 mmol) seguido por brometo de 2-butinila (9,6 pL, 0,11 mmol). Após ser agitada no banho de gelo por 3 horas, NH4CI saturado foi adicionado seguido por EtOAc. A camada de EtOAc foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Purificação através de HPLC de fase reversa deu o composto do título como um pó. EM calculado (M+H)+: 466, encontrado: 466.
Exemplo 3
Figure BRPI0316732B1_D0049
N-(2-{[(3S,4S)-4-(Benzilóxi)-1-cicloexilpirrolidin-3-il]amino}-2oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a15 través de alquilação do composto do Exemplo 1 com brometo de benzila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. EM calculado (M+H)+: 504, encontrado: 504.
Exemplo 4
Figure BRPI0316732B1_D0050
N-{2-{[{3S,4S}-1-Ciclohexil-4-(piridin-2-ilmetóxi)pirrolidin-3-il] amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 3. EM calcuiado (M+H)+: 505, encontrado: 505.
Exemplo 5
Figure BRPI0316732B1_D0051
N-(2-{[(3S,4S)-1-Ciclohexil-4-(piridin-3-ilmetóxi)pirrolidin-3-il] amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 3. EM calculado (M+H)+: 505, encontrado: 505.
Exemplo 6
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0052
4-Hidróxi-4-fenilcicloexanona. A uma solução de 1,4-cicloexanodiona (6,72 g, 60 mmoles) em THF (100 mL) resfriada em um banho frio foi adicionada uma solução 1M de brometo de fenil magnésio em THF (20 mL, 20 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e resfriada bruscamente com uma solução de NH4CI. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes, A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 1:1 de EtOAc/hexanos deu 0,83 g (22%) do composto do título. EM calculado (M+H)+: 190, encontrado: 173 (M+H-H2Of.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0053
N-(2-{[(3S,4S)-4-Hidróxi-1-(4-hidróxi-4-fenilcicloexil)pirrolidin
-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de cetona da Etapa A (198 mg, 1,1 mmol) e o intermediário pirrolidina da Etapa E no Exemplo 1 (331 mg, 1 mmol) em THF foi adicionado Na(OAc)3BH (424 mg, 2 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e vertida em uma solução de NaCI. A solução resultante foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com NaHCO3 e salmoura, secas em MgSO4 e concentradas. Purificação em sílica-gel deu 150 mg do isômero de movimento rápido (isômero trans, EM calculado: (M+H)+: 506, encontrado: 506) e 130 mg do isômero de movimento lento (isômero cis, EM calculado (M+H)+: 506, encontrado: 506).
Exemplo 7
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0054
8-Piridin-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de 2-bromopiridina (14 g, 88,6 mmoles) em éter anidro (300 mL) resfriada para -78°C foi lentamente adicionada uma solução de butil iítio 2,5M (36 mL). Após a adição, agitação foi continuada a -78°C por 1 hora. A isso foi lentamente adicionada uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (15 g, 96 mmoles) em éter anidro (300 mL). Quando a adição estava completa, a mistura foi deixada aquecer para 0° C e a agitação foi continua25 da por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente através da adição de uma solução aquosa (100 mL) de cloreto de amônio (4,5 g). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno 4 vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas. Cristalização a partir de EtOAc proveu 7 g do produto desejado. O licor-mãe foi purificado em síiica-gel eluindo com MeOH/EtOAc a 10% para dar 3 g do produto desejado. EM calculado (M+H)+: 236, encontrado: 236,0.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0055
4-Hidróxí-4-piridin-2“ilcicloexanona. O produto acima foi dissolvido em THF (30 mL) e uma solução 3N de HCI em água (30 mL). A mistura foi agitada a 50°C por 3 horas. Após resfriamento para temperatura am10 biente NaHCCh foi adicionado à solução com agitação até que nenhum borbulhamento acontecesse. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com THF três vezes. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi triturado com EtOAc para dar 5,5 do composto do título. EM calculado (M+H)+: 192, encontrado: 192.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0056
N-(2-{[(3S,4S)-4-Hidróxi-1-(4-hidróxi-4-piridin-2-ilcicloexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. Aminação redutiva da cetona da Etapa B com a pirrolidina derivada da Etapa E no Exemplo 1 usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6 proveu o composto do título. EM calculado (M+H)+: 507; encontrado: 507.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 6 e 7.
Figure BRPI0316732B1_D0057
Na do Exemplo R EM (M+Hf
8 4-metilfenila 520
9 3-metÍlfenila 520
10 2-metilfenila 520
11 4-bromofenila 584
12 , 3-bromofenila 584
'13 4-clorofenila 539
14 3-clorofenila 539
15 4-trifluormetilfenila 574
16 3-trifluormetilfenila 574
17 2-trifluormetilfenila 574
18 4-metoxifenila 536
19 3-metoxifenila 536
20 2-metoxifenila 536
21 Piridin-3-ila 507
22 Piridin-4-ila 507
23 6-metoxipiridin-3-ila 537
24 6-etoxipiridin-3-ila 551
25 3,4-metilenodioxifenila 550
Exemplo 26
Figure BRPI0316732B1_D0058
N-(2-{[(3S,4S)-1-(4-Ciano-4-fenilcicloexil)-4-hidroxipirrolidin3-ÍI]amino}-2-oxoetÍI)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado através de aminação redutiva de 4-ciano-4-fenilcicloexanona com o intermediário da Etapa E no Exemplo 1 usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6, EM calculado: (M+Hf 515, encontrado: 515.
Exemplo 27
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0059
8-(4-Fluorfenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno. A uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (8,1 g, 50 mmoles) em THF (20 mL) a 10°C foi adicionada uma solução 1M de brometo de 4-fluorfenil magnésio em THF (65 mL, 65 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes da resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. A solução foi extraída com EtOAc 3 vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSCú e concentrada. O resíduo foi tomado em tolueno (80 mL). A isso foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (80 mg). A mistura foi agitada em refluxo com remoção de água usando um sifão Dean-Stark por 2 horas. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca em MgSO.* e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 5%, 10% e então 15% de EtOAc em hexanos proveu 0 composto do título (8,8 g, 75%) como um sólido. EM calculado (M+H)+: 235, encontrado: 235.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0060
8-(4-Fluorfenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano. O intermediário da Etapa A (8,8 g, 37,6 mmoles) foi dissolvido em tolueno e a ele foi adicionado PtO2 (0,5 g). A mistura resultante foi agitada sob hidrogênio em pressão atmosférica da noite para 0 dia. O catalisador foi filtrado e 0 filtrado foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com 5% e então 10% de EtOAc em hexanos proveu 0 composto do título (8,6 g, 98%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 237, encontrado: 237. Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0061
4-{4-FiuorfeniI)cicloexanona. Uma solução do intermediário da
Etapa Β (8,6 g, 36,5 mmoles) em tolueno (40 mL), THF (20 mL) e 10% de H2SO4 em água (25 mL) foi agitada em refluxo da noite para 0 dia. Após resfriamento para temperatura ambiente, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSC>4 e concentrada. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com 5% e então 10% de EtOAc em hexanos proveu 0 composto çlo título (6,0 g, 86%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 193, encontrado: 193.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0062
N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-Fluorfenil)ciclohexil]-4-hidroxipirrolidÍn -3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado através de aminação redutiva da cetona da Etapa C com 0 intermediário da Etapa E no Exemplo 1 usando um procedimento análogo àquele descrito para 0 Exemplo 6. EM calculado (M+H)+: 508, encontrado: 508. Exemplo 28
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0063
2-{1,4-Dioxaespiro[4.5]dec>7-ôn-8-il)piridina. O cetal (2 g, 8,5 mmoles) obtido da Etapa A, Exemplo 7, foi dissolvido em piridina (40 mL) e a solução foi resfriada em um banho frio. A ela foi adicionado SOCI2 (3,1 mL,
42,5 mmoles). A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitação foi continuada da noite para 0 dia. A reação foi resfriada bruscamente através da adição de gelo e então água. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes. A camada de EtOAc combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com 0 a 55% de EtOAc/hexano proveu 1,54 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 218, encontrado: 218.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0064
2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)piridina. A olefina (1,54 g, 7,1 mmoles) obtida acima foi dissolvida em MeOH (40 mL) e Pd/C (160 mg) foi adicionado. O sistema foi hidrogenado a 364,375 kPa (53 psi) por 3 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título. EM calculado (M+H)+: 220, encontrado: 220.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0065
4-Piridin-3-cicloexanona. O cetal acima foi convertido em cetona através de tratamento com HCl aquoso seguindo o procedimento descrito na Etapa B, Exemplo 7.
EM calculado (M+H)+: 176, encontrado: 176.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0066
N-(2-{[(3S,4S)-4-Hidróxi-1-(4-piridin-2-ilcicloexil)pirrolidin-3-ill amino)-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado através de aminação redutiva da cetona obtida acima com o intermediário pirrolidina obtido da Etapa E, Exemplo 1, usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6. EM calculado (M+H)+: 490, encontrado: 490.
Exemplo 29
Etapa A
HO
Figure BRPI0316732B1_D0067
OTBDMS
4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]óxi]}cicloexanoL A uma solução de
1,4-cicloexanodiol (5 g, 43 mmoles), imidazol (2,92 g, 43 mmoles) e NEt3 (7 mL) em CH2CI2 {100 mL) resfriada em um banho frio foi adicionado cloreto de íerc-butildimetilsilila (6,47 g, 43 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia. Água foi adicionada e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia em sílica-gel eluindo com 3:1, de EtOAc/hexanos proveu 0 composto do título (4,2 g, 42%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 231, encontrado: 231.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0068
OTBDMS
4-[{ferc-Butil(dimetil)silil]óxi}ciclohexil metanossulfonato. A uma solução do intermediário silila obtida da Etapa A em CH2CI2 (40 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado NEt3 (6 mL) seguido por cloreto de metanossulfonila (1,8 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi diluída com água. A fase orgânica foi separada e a camada de água foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 2:1 de EtOAc/hexanos deu 0 composto do título (4,6 g, 82%). EM calculado (M+H)+: 309, encontrado: 309.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0069
1-{4-{[ferc-Butil{dimetil)silil]óxi}cÍclohexil-3-(trifluormetil)-1Hpirazol. A uma solução de 3-trifluormetil-1 H-pirazol (1,0 g, 7,35 mmoles) em DMF (10 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado NaH (0,3 g, 60% em óleo mineral). A mistura foi agitada por 10 minutos antes do mesilato (1,13 g, 3,68 mmoles) da Etapa B em DMF (5 mL) ser adicionado. A agitação foi continuada em temperatura ambiente por 1 hora e então a 100°C da noite para 0 dia. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a solução foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc três vezes. O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4 e concentrado. Purificação em sílica-gel eluindo com 5:1 de EtOAc/hexanos proveu 0 composto do título (0,56 g, 44%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 349, encontrado: 349. Etapa D
OH
4-[3-(Trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]cicloexanol. O intermediário (0,56 g, 1,6 mmol) da Etapa C foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e a ele foi adicionada uma solução 1M de TBAF em CH2CI2 (5 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi diluída com CH2CI2. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 2:1 de EtOAc/hexanos proveu 0 composto do título (0,27 g, 715) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 235, encontrado: 235.
Etapa E
4-[3-(Trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexanona. A uma solução de cloreto de oxalila (0,25 mL, 2,88 mmoles) em THF (10 mL) resfriada para -78°C foi adicionado DMSO (0,3 mL, 4,23 mmoles). A mistura foi agitada por 20 minutos e a ela foi adicionada uma solução do álcool da Etapa D (0,27 g, 1,15 mmol) em THF (2 mL) seguido por NEt3 (1 mL, 7,1 mmoles). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi diluída com EtOAc. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 2:1 de EtOAc/hexanos proveu 0 composto do título (0,22 g, 82%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 233, encontrado: 233.
Etapa F
ÕH
N-{2-[((3S,4S)-4-Hidróxi-1-{4-[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il] ciclohexil)pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado através de aminação redutiva da cetona da
Etapa E com o intermediário pirrolidina da Etapa E, Exemplo 1, usando um procedimento análogo àquele desçrito para o Exemplo 6. EM calculado (M+H)+: 548, encontrado: 548.
Os compostos que seguem foram preparados usando os proce5 dimentos análogos àqueles descritos para os Exemplos 27-29.
Figure BRPI0316732B1_D0070
Ne do Exemplo R EM (M+H)+
30 3-fluorfenila 508
31 4-clorofenila 523
32 3-clorofenila 523
33 4-bromofenila 568
34 3-bromofenila 568
35 4-metilfenilá 504
36 3-metilfenila 504
37 2-metilfenila 504
38 4-metoxifenila 520
39 3-metoxifenila 520
40 Piridin-4-ila 490
41 Piridin-3-ila 490
42 5-metilpiridin-2-ila 504
43 6-metilpiridin-2-ila 504
44 Quinolin-4-ila 540
45 3-metil-1 H-pirazol-1-ila 494
46 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-ila
47 4-trifluormetilfenila
48 3-trifluormetilfenila
49 3,4-metilenodioxifenila
Exemplo 50
Etapa A
O
HO
8-[2-(Hidroximetil)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de álcool 2-bromobenzílico (3,0 g, 16 mmoles) em THF (40 mL) res5 . friada a -78°C foi adicionada uma solução 2,5M de n-EJuLi em hexanos (14,1 mL). A mistura foi agitada a -4°C por 1 hora e resfriada de volta para -78°C. A ela foi adicionada uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (2,5 g, 16 mmoles) em THF (10 mL) durante 15 minutos. A agitação foi continuada a -78°C por 30 minutos e a -4°C por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente através da adição de uma solução de NH4CI em água. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes. O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4 e concentrado. Purificação em sílicagel eluindo com 5% de MeOH/CH2CI2 proveu 0 composto do título. EM calculado (M+H)+: 265, encontrado: 287 (M+Na)+.
Etapa B
3H,4’H-Espiro[2-benzofuran-1,T-cicloexan]-4’-ona. O cetal foi dissolvido em 80% de TFA/CH2CI2. Após ser agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas, a solução foi concentrada. O resíduo foi tomado em EtOAc. A solução resultante foi lavada com 1N NaOH e salmoura, seca em
MgSO4 e concentrada.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0071
N-(2-{[(3S,4S)-4-Hidróxi-1-(3H-espiro[2-benzofuran-1,T-ciclo61 exano]-4MI)pirrolidin-3-ilamino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. Ο composto do título foi obtido através de aminação redutiva da cetona da Etapa B com o intermediário da Etapa E no Exemplo 1 usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6. EM calculado (M+H)+: 518, encontrado: 518.
Exemplo 5)
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0072
Dimetil 2,2’-(1,3-Dioxolano-2,2-diil)diacetato. A uma solução de 4,2 g (24 mmoles) de dimetil 3-oxopentanodioato e 2,7 ml (48 mmoles) de etileno glicol em 50 mL de cloreto de metileno foram adicionados 12 mL (96 mmoles) de TMSCI em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 3 dias. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4, evaporadas sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica-gel deu o produto desejado. Dimetil 2,2’-(1,3-dioxolano-2,2-diil)diacetato (2,6 g, 12 mmoles, rendimento: 50%): EM (m/e): 219 (M+1)+.
Etapa B
Q
2,2’-(1,3-Dioxolano-2,2-diil)dietanol. A uma solução de 2,6 g (12 mmoles) de dimetil 2,2’-(1,3-dioxolano-2,2-diil)diacetato em 100 mL de THF seco foi adicionado 1,4 g (36 mmoles) de LAH a 0° C. A mistura de reação foi então refluxada por 1 hora, foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NaOH 15% (3 mL) e água (3 mL). A mistura foi agitada da noite para o dia, filtrada em celite. O resíduo foi lavado duas vezes com THF (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi evaporada. Cromatografia em sílicagel deu 1,3 g (8,0 mmoles, rendimento: 66%) de 2,2-(1,3-dioxolano-2,2diil)dietanol: EM (m/e): 163 (M+1)+.
Etapa C
MsO
Figure BRPI0316732B1_D0073
1,3-Dioxolano-2,2-diildietano-2,1-diil dimetanossuífonato. A uma solução de 2,2’-(1,3-dioxolano-2,2-diil)dietanol (1,3 g, 8,0 mmoles) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionada trietilamina (3,4 mL, 24 mmoles) em temperatura ambiente. A solução foi resfriada para -40°C e então cloreto de mesila (1,65 mL, 20 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a -40oC por 30 minutos, então aquecida para 0°C gradualmente. A reação foi resfriada bruscamente com solução de NaHCC>3 aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, então evaporados para dar o produto bruto, 1,3-dioxolano-2,2-diildietano-2,1 diil dimetanossuífonato: EM (m/e): 319 (M+1)+.
Diespiro[1,3-dioxolano-2,T-cicloexano-4:,1-indeno]. A uma solução de indeno (0,5 g, 4,3 mmoles) em THF (10 mL) resfriada em um banho frio foi adicionada uma solução 1M de LHMDS em THF (8,6 mL, 8,6 mmoles). Após ser agitada por 30 minutos, uma solução do dimesilato bruto acima em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e resfriada bruscamente através da adição de água fria. A solução resultante foi extraída com EtOAc duas vezes. O extrato combinado foi seco em MgSO4 e concentrado. Purificação em sílica-gel eluindo com 1:5 de EtOAc/hexanos proveu 250 mg (26%) do composto do título. EM calculado (M+H)+: 243, encontrado: 243.
Etapa E :O
4H-Espiro[cicloexano-1,1’-inden]-4-ona. A uma solução do cetal da Etapa D (0,24 g, 1 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de HCl 1N (3 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi diluída com EtOAc e uma solução de NaHC.03 saturada. A 5 fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A f^se orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Purificação em sílica-gel eluindo com 1:5 de EtOAc/hexanos proveu 170 mg (86%) do composto do título. EM calculado (M+H)+: 199, encontrado: 199. Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0074
N-(2-{[(3S,4S)-4-H idróxi-1 -espiro[cicloexano-1,1 ’-i nden]-4-ilpirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetÍI)benzamida. Aminação redutiva do intermediário pirrolidina da Etapa E, Exemplo 1, com a cetona da Etapa E usando um procedimento análogo àquele descrito para 0 Exemplo 6 deu 0 composto do título. EM calculado (M+H)+: 514, encontrado: 514.
Exemplo 52
Figure BRPI0316732B1_D0075
N-(2-{[(3S ,4S)-1 -(2',3’-Diidroespiro[cicloexano-1,1 ’-jnden]-4il)-4-hidroxÍpirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida.
Hidrogenação do composto do Exemplo 52 usando Pd/C como um catalisador proveu 0 composto do título. EM calculado (M+H)+; 516, encontrado:
516.
Exemplo 53
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0076
ferc-Butil (3S,4S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 1,4 g da amina obtida da Etapa C no Exemplo 1 (6,9 mmoles) em THF (40 mL) foram adicionados 2,1 g de CbzSu (8,4 mmoles) seguido por Et3N (1,1 mL, 7,6 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tomado em EtOAc/água. As duas fases foram separadas e a fase de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 2:1 de hexano/EtOAc proveu 1,6 g (68%) do composto do título. EM encontrado: 237,2 (M-Boc+1)+, 336,9 (M+1)+,
359,2 (M+Na)+.
Etapa B
Boc
I
Figure BRPI0316732B1_D0077
ferc-Butil {3S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxopirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 0,7 mL de cloreto de oxalila em THF (10 mL) resfriada a -78°C foi adicionado 1,5 mL de DMSO anidro. Após agitar por 5 minutos uma solução de 1,6 g do intermediário álcool da Etapa A em 20 mL de THF anidro foi adicionada, o que foi seguido por adição de 2,3 mL de trietilamina. O banho frio foi removido. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 50/50 mL de EtOAc/água. A fase de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. Cromatografia em coluna em sílica-gel usando 2:1 de hexano/EtOAc proveu 1,44 g do composto do título. EM (M+H)+: 335.
Etapa C
Boc
Figure BRPI0316732B1_D0078
ferc-Butil (4S)-2-alil-4-{[benzilóxi)carbonil]amino}-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 1,44 g da cetona da Etapa B em 20 mL de THF anidro resfriado a 0° C foi adicionada uma solução de 6,2 mL de brometo de àlil magnésio 1M. A cor ficou escura imediatamente. Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com 50/50 mL de EtOAc/água. A fase de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca em Na2$O4 e concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel usando 3:1 ~2,:1 de hexano/EtOAc como eluente proveu 0,85 g do composto do título. EM (M+H)+: 377.
Etapa D
Boc
OH NHCbz ferc-Butil (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amíno}-3-hidróxi-3-(3hídroxipropil)pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 0,85 g de álcool de alila da Etapa C em 20 mL de THF anidro foi adicionada uma solução de 15 mL de 9-BBN 0,5N. A reação foi agitada por 2 dias. Água (0,5 mL) foi adicionada seguido com 1 mL de H2O2 30% e 1 mL de NaOAc/água. Após ser agitada por 1 hora, a fase orgânica foi separada. A solução de água foi neutralizada com HCI e extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4. Solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel usando EtOAc puro como eluente proveu 0,80 g do composto do título. EM (M+H)+: 395.
Etapa E
Boc
M
Figure BRPI0316732B1_D0079
ferc-Butil (9S)-9-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-1-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-carboxilato. A uma solução de 0,80 g do diol da Etapa D em 15 ml de diclorometano a 0° C foram adicionados 0,2 mL de cloreto de metanossulfonila e 0,8 mL de trietilamina. Após ser agitada por 1 hora, a mistura foi refluxada a 60°C da noite para 0 dia. Solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tomado em EtOAc/água e as duas fases foram separadas. A fase de água foi extraída com EtOAc duas vezes. A orgânica combinada foi seca em Na2SO4. Solvente foi removido sob vácuo. Cromatografia de coluna em sílica-gel usando EtOAc/hexanos a 15% para 100% de EtOAc como eluente proveu 0,32 g do composto do titulo. EM (M+H)+: 37?.
Etapa F
Boo
Figure BRPI0316732B1_D0080
íerc-Butil (9S)-9-amino-1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato. A amostra obtida acima (0,3 g) foi dissolvida em 10 mL de metanol. A ela foi adicionado 0,2 g de Pd/C. A mistura foi agitada sob um balão de H21 atm da noite para o dia e filtrada. Solvente foi removido sob vácuo para dar 0,22 g de produto bruto. Cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 2:1 de EtOAc/MeOH proveu 0,13 g (64%) do composto do título. EM encontrado: 143,1 (M-Boc+1).
Etapa G
Figure BRPI0316732B1_D0081
ferc-Butil (9S)-9-[({[3-(trifluormetil)benzoil] amino}acetil) amino]-1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato. A uma solução da amina da Etapa F (0,13 g, 0,54 mmol) e ácido (3-trifluormetilbenzoílamino) acético (0,133 g, 0,54 mmol) em DMF (7 mL) em um banho frio foi adicionado reagente BOP (0,238 g, 0,54 mmol) seguido por trietilamina (0,5 mL, 3,5 mmoles). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Solvente foi removido a 60°C sob vácuo completo. O resíduo foi tomado em solução aquosa de EtOAc/NaHCO3. As duas fases foram separadas e a fase de água foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna em síli67 ca-gel eluindo com EtOAc deu 0,18 g (70%) do composto do título como uma mistura de dois diastereômeros, EM (M+H)+; 472.
Etapa H
Figure BRPI0316732B1_D0082
N-{2-[(9S)-1-Oxa-7-azaespiro[4.4]non-9-ilamino]-2-oxoetil}-35 (trifluormetil)benzamida. O intermediário da Etapa G (0,18 g) foi misturado com 5 mL de HCI/dioxana 4N. A solução foi agitada por 2 horas e concentrada sob vácuo. EM (M+H)+: 372.
Etapa I
Figure BRPI0316732B1_D0083
N-(2-{[(9S)-7-(4-Hidróxi-4-fenilcicloexil)-1-oxa-7-azaespiro[4.4] non-9-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução da amida da Etapa H (90 mg, 0,243 mmol) e 4-hidróxi-4-fenil-cícíoexanona (43 mg, 0,226 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (129 mg, 0,61 mmol) seguido por Et3N (0,29 ml, 2 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tomado em solução aquosa de EtOAc/NaHCO3. As duas fases foram separadas e a camada de água extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada. Purificação através de HPLC preparativa proveu dois isômeros. EM: 546,4 (M+1)+.
Exemplo 54
Etapa A
Boc
HO NBnCbz terc-Butil (3S,4S)-3-{Benzil(benzilóxi)carbonil]amino}-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. A uma solução do intermediário da Etapa B no
Exemplo 1 (3,2 g, 11 mmoles) e N-(benziloxÍcarbonilóxi)succinimida (4,23 g 11 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado NEt3 (4,6 mL, 33 mmoles). A mistura foi agitada em tempratura ambiente da noite para o dia e diluída com água. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes. O extrato combinado foi lavado com salmoura três vezes, seco em MgSO4 e concen10 trado. Purificação em sílica-gel eluindo com EtOAc/hexanos a 30% proveu o composto do título (2,5 g, 53%) como um óleo. EM calculado (M+H)+: 427, encontrado: 449 (M+Na)+.
Etapa B
Boc
Figure BRPI0316732B1_D0084
terc-Butil (3S,4S)-3-[benzil(benzilóxi)carbonil]amino}-4-etoxi15 pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução do intermediário acima (1 g, 2,3 mmoles) em THF (6 mL) resfriada em um banho frio foi adicionado NaH (184 mg, 4,6 mmoles). Após a mistura ser agitada por 30 minutos, iodometano (0,96 mL, 12 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e resfriada bruscamente com uma solução de
NH4CI em água. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes. O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4 e concentrado. Purificação em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10% em hexanos proveu 0 composto do título (0,9 g, 90%) como um óleo. EM (M+H)+: 455, encontrado: 478 (M+Na)+.
Etapa C
Boc ι
Figure BRPI0316732B1_D0085
íerc-Butil (3S,4S)-3-amino-4-etoxipirrolidina-1-carboxilato. O fl intermediário acima (2,0 g, 4,5 mmoles) foi dissolvido em MeOH. A ele foi adicionado Pd(OH)2 em carbono (0,2 g). A mistura foi agitada sob 378,125 5 kPa (55 psi) da noite para o dia. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. EM calculado: (M+H)+: 231, enconrado: 231.
Etapa D
Boc ferc-Butil (3S,4S)-3-etóxi-4-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino} acetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução da amina (1,0 g,
4,43 mmoles) e ácido (3-trifiuormetilbenzoilamino)acético (1,09 g, 4,43 mmoles) em DMF (20 mL) resfriada em um banho frio foi adicionado BOP (1,96 g, 4,43 mmoles) seguido por Net3 (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em EtOAc. A solução resultante foi lavada com NaHCO3 e sal15 moura, seca em MgSÜ4 e concentrada. Purificação em síiica-gel eluindo com 2:2 de EtOAc/hexanos proveu o composto do título (1,8 g, 88%) como um sólido. EM (M+H)+: 460, encontrado: 460.
Etapa E
N-(2-{[(3S,4S)-4-etoxipirrolidin-3-il]amino]-2-oxoetil)-3-(triflu20 ormetil)benzamida. O intermediário acima foi dissolvido em HCI 4N em díoxana (20 mí). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, o sol70 vente foi evaporado para dar um sólido. EM calculado: (M+H)+: 360, encontrado: 360.
Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0086
N-(2-{[(3S,4S)-4-etóxi-1-(4-hidróxi-4-fenilcicloexil)pirrolidin-3il]amino]-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. Aminação redutiva da amina acima com a cetona da Etapa A no Exemplo 6 usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6 deu o composto do título. EM calculado (M+H)+: 534, encontrado: 534.
Exemplo 55
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0087
4-(8-Hid róxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzonitrila. Uma solução de 4-bromobenzonitrila (10 g, 0,055 mol) em 260 mL de THF seco e 70 mL de hexano seco sob argônio foi resfriada para -100°C em um banho de nitrogênio líquido-Et2O. n-Butillítro (34,3 mL, 0,055 mol, solução em hexano 1,6M) foi adicionado em gotas de modo que a temperatura interna não excedeu -95°C. A solução orgânica foi agitada mais 10 minutos a -100°C a 95°C e então tratada em gotas durante 10 minutos com uma solução de 1,4cicloexanodiona monoetileno cetal (8,75 g, 0,055 mol) em 55 mL de THF seco, novamente cuidadosamente mantendo a temperatura abaixo de -95°C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -100°C a -95°C, deixada aquecer para 20’C e vertida em água gelada (400 mL). A camada orgânica foi separada e a camada quosa foi extraída duas vezes com Et2O (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSC>4 e evaporados para dar 14,1 g de sólido cristalino branco. Trituração com Et2O deu 9,9 g (70% de rendimento) de cristais brancos: 1H RMN (CDCI3) õ 1,6-2,2 (8H, m, cicloexano), 3,97 (4H, s, cetal), 7,63 (4H, s, Ar); EM: 260 (M+1 )*. Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0088
4-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)benzonitrila. 4-(8-Hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzonitrila (520 mg, 2,0 mmoles) foi dissolvida no sol5 vente misto de 10 mL de THF e 10 mL de solução aquosa de HCI 1N em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 60°C por 1 hora. A solução foi resfriada para temperatura ambiente, ajustada para pH 78 com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAC (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar um resíduo oleoso. Cromatografia em sílica-gel (grau de cromatografia flash) com 40% de acetato de etila-hexano deu 410 mg (95%) do produto desejado: 1H RMN (CDCb) δ 7,7 (2H, d, J=11,0Hz), 7,42 (2H, d, J=10,7Hz), 4,10 (H, s), 2,79-2,74 (2H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 1,95-1,89 (2H, m), 1,6715 1,59 (2H, m); EM: 216 (M+1/.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0089
N-[2-({(3S,4S)-1-[4-(4-Cianofenil)-4-hidroxicicloexil]-4-etoxipirrolidin-3-il}amíno)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. Aminação redutiva da cetona acima com o intermediário da Etapa E no Exemplo 54 u20 sando triacetoxiboroidreto de sódio como agente de redução proveu o composto do título após cromatografia. EM: 559 (M+1)+.
Exemplo 56
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0090
Ácido 4-(8-h idróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzóico.
Uma mistura de 4-{8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-benzonitrila (7,5 g, 0,029 mol) em 190 mL de 2-metoxietanol e 190 mL de NaOH 2.5N foi aquecida em um banho de vapor por 15 horas. A solução foi resfriada em um banho frio, ajustada para pH 7-8 com HCl concentrado e evaporada até secar. Água (375 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para 2 com HCl. O sólido castanho foi filtrado e lavado com água para dar 7,6 g (94% de rendimento) de ácido 4-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzóico: 1H RMN (CDCI3) δ 1,6-2,3 (8H, m, cicloexano). 4,00 (4H, s, cetal), 7,60 (2H, s, Ar), 8,00 (2H, Ar); EM: 279 (M+1)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0091
4-(8-Hidróxi-1,4-dÍoxaespÍro[4.5]dec-8-il)>N-metilbenzamida.
Ácido 4-(8-hidróxi-1,4-dÍoxaespiro[4.5]dec-8-il)benzóico (560 mg, 2 mmoles), metilamina (1,2 mL, solução de THF 2,0 M), reagente BOP (1,07 g, 2,4 mmoles) e 0,8 mL (6 mmoles) de trietilamina foram dissolvidos em 15 mL de DMF em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia. Cromatografia direta em sílica-gel (grau de cromatografia flash) com acetato de etila-hexano a 50% deu 410 mg (70%) do produto desejado: 1H RMN (CDCI3) δ 7,76 (2H, d, J=11,2Hz), 7,56 (2H, d, J=10,9Hz), 5,01 (H, s), 3,90 (4H, s), 3,37 (3H, s), 2,80-2,75 (2H, m), 2,602,45 (2H, m), 1,95-1,90 (2H, m), 1,63-1,52 (2H, m); EM: 292 (M+1)+.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0092
4-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)-N-metilbenzamida. 4-(8-Hidróxi1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-N-metÍlbenzamida (410 mg, 1,4 mmol) foi dissolvida no solvente misto de 7 mL de THF e 7 mL de solução aquosa de HCl 1N em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 60°C por 1 hora. A solução foi resfriada para temperatura ambiente, ajustada para pH 7-8 com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EA (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar um resíduo oleoso. Cromatografia em sílica-gel (grau de cromatografia flash) com Acetato de etila-hexanos a 40% deu 410 mg (90%) do pro5 duto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ 7,78 (2H, d, J=11,2Hz), 7,51 (2H, d, J=10,9Hz), 4,10 (H, s), 3,37 (3H, s), 2,79-2,74 (2H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 1,95-1,89 (2H, m), 1,67-1,59 (2H, m); EM: 248 (M+1)+.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0093
N-(2-{[(3S,4S)-4-Etóxi-1-(4-hidróxi-4-{4-[(metilamino)carbonil] 10 fenil)ciclohexil)-pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(tnfluormetil) benzamida.
O composto do título foi preparado através de aminação redutiva da cetona acima com o intermediário da Etapa E no Exemplo 54 usando triacetoxiboroidreto de sódio como agente de redução seguido por cromatografia. EM (M+H)+: 591.
Exemplo 57 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0094
8-(1-Oxidopiridin-4-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de 2,35 g (10 mmoles) de 8-piridin-4-il-1,4-dioxaespÍro[4.5]decan-8ol (preparada seguindo o procedimento descritivo no Exemplo 7) em 20 mL de cloreto de metileno foram adicionados 2,6 g (15 mmoles) do mCPBA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Cromatografia direta em sílica-gel deu o composto do título (2,45 g, 98%).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0095
4-Hidróxi-4-(1-oxidopiridÍn-4-il)-cicloexanona. 0 composto do título foi sintetizado a partir de 8-(1-oxidopiridin-4-il)-1,4-dioxaespiro[4.5] decan-8-ol usando o mesmo procedimento de desproteção típico.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0096
N-[2-({(3S,4S)-4-Etóxi-1-[4-hidróxi-4-(1-oxidopiridin-4-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando o procedimento de aminação redutiva típico. EM (M+H)+551.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo os pro10 cedimentos análogos àqueles para os Exemplos 54-57.
Figure BRPI0316732B1_D0097
N- do Exemplo R1 R2 EM(M+H)+
58 OH 4-metilfenila 548
59 OH 4-metoxifenila 564
60 OH 3-metoxifenila 564
61 OH 4-fluorfenila 552
62 OH 3-fluorfenila 552
63 OH 4-clorofenila 568
64 OH 3,4-metilenodioxifenila 578
65 OH piridin-2-ila 535
66 OH piridin-3-ila 535
67 OH piridin-4- ila j 535
68 OH 4-metiipiridin-2-ila 549
69 OH 5-metilpiridin-2-ila 549
70 OH 6-metilpiridin-2-ila 549
71 OH 6-metoxipiridin-3- ila 565
72 OH l-oxidopÍridin-3-ila 551
73 OH 1-oxidopiridin-2-ila 551
74 OH quinolin-4-ila 585
75 OH 3-cianofenila 559
76 OH 3-(metilaminocarbonil)fenila 591
77 H piridin-3-ila 519
78 H piridin-4-ila 519
79 H piridin-2-ila 519
80 H 1-oxidopiridin-2-ila 535
81 H 1-oxidopiridin-3-ila 535
82 H 1 -oxidopiridin-4- ila 535
83 H 6-metoxipiridin-3- ila 549
84 H 4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila 631
85 H 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-ila 632
86 H 6-(morfolin-4- ilcarbonil)piridin-3-ila 632
87 H 4-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)fenila 644
88 H 3-metil-1 H-pirazol-1-ila 522
89 H 3-trifluormetil-1 H-pirazol-1 -ila 576
Exemplo 90
Figure BRPI0316732B1_D0098
N-(2-{[(3S,4S)-4-Etóxi-1 -(3H-espiro[2-benzofuran-1,1 ’-cicloexano]-4’-il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-{trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando uma seqüência análoga àquela 5 descrita para o Exemplo 54. EM calculado (M+H)+: 546, encontrado: 546.
Exemplo 91
Figure BRPI0316732B1_D0099
N-(2-{[(3S,4S)-4-Etóxi-1-espiro[cicloexano-1,1’-inden]-4-ilpirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando uma seqüência análoga àquela descrita para o
Exemplo 52, EM calculado (M+H)+: 542, encontrado: 542.
Exemplo 92
Figure BRPI0316732B1_D0100
N-(2-{[(3S,4S)-1-(2’,3’-diidroespiro[cicloexano-1,r-inden]-4il)-4-etoxipirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando uma seqüência análoga àquela descrita para o Exemplo 54. EM calculado (M+H)+: 544, encontrado: 544. Exemplo 93
Etapa A
Cbz
I
Figure BRPI0316732B1_D0101
Benzil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato. A uma solução de 30 g (133 mmoles) de benzil 3-pirrolina-1 -carboxilato em 700 mL 15 de cloreto de metileno foram adicionados 57,2 g (200 mmoles) de mCPBA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e resfriada bruscamente com 250 mL de solução aquosa de NaHSO3 a 20%. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno duas vezes (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCO3 duas vezes (250 mL x 2), salmoura, secos em Na2SO4, evaporados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna de sílica-gel com EtOAc-Hexano a 40% proveu o composto do título (24 g, 83%). EM (M+H)+: 220.
Etapa B
Cbz q
HO' NH2
Benzil (3S,4S)-3-Amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 20,7 (94,4 mmoles) de benzil 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato em 80 mL de metanol foram adicionados 80 mL de hidróxido de amônio. A mistura de reação foi agitada a 60’C da noite para o dia. A concentração da mistura de reação sob pressão reduzida deu um resíduo oleoso (22,3 g, 94,4 mmoles), que foi usado diretamente para a reação de proteção N-Boc seguinte. EM (M+H)+: 237.
Etapa C
Cbz i
Figure BRPI0316732B1_D0102
Benzil (3S,4S)-3-[{ferc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 22,3 g (94,4 mmoles) do amino álcool acima em 200 mL de THF foram adicionados 26,8 g (123 mmoles) de di-íerc15 butildicarbonato e 17,1 mL (123 mmoles) de trietilamina a 0° C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi resfriada bruscamente com 100 mL de acetato de etila e 100 mL de água. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCO3 saturada duas vezes (250 mL x 2), salmoura, secos em Na2SO4, evaporados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna de sílica-gel com EtOAc-Hexano a 70% proveu o composto do título (27,3 g, 86%). EM (M+H)+: 337.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0103
Benzil (3S,4S)-3-(alilóxi)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino] pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 26 g (77 mmoles) de benzil 3-[(fercbutoxicarbonil)amino]-4-hidroxipirrolidina-1-cart)oxÍlato em 120 mL de THF foram adicionados 5 g (211 mmoles) de hidreto de sódio a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 1hora, então 10 mL (115 mmoles) de brometo de alila foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e continuamente agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Água (50 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, evaporados sob pressão reduzida. Cromatografia em coluna de sílica-gel com EtOAc-hexano a 25% proveu o composto do título (21,3 g, 73%). EM (M+H)+: 377.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0104
Benzil (3S,4S)-3-(alilóxi)-4-aminopirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 21,3 g (56,6 mmoles) de benzil 3-(alilóxi)-4-[(tercbutoxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato em 125 mL de THF foram adicionados 250 mL de HCI 4N em solução de dioxana. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso. Esse resíduo foi novamente dissolvido em 200 mL de solução aquosa de NaHCO3. A mistura foi ajustada para pH
7-8, então foi extraída com acetato de etila duas vezes (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SC4l evapo79 rados sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso. Cromatografia em coluna de sílica-gel com MeOH-EtOA a 5% proveu o composto do título (10,5 g, 68%). EM (M+H)+: 277.
Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0105
Benzil (3S,4S)-3-(alilóxi)-4-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino} acetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 10 g (36 mmoles) de benzil 3-(alilóxi)-4-aminopirrolidina-1-carboxilato em 150 mL de DMF foram adicionados 12 g (105 mmoles) de N-metil morfolina, 19g (44 mmoles) de reagente BOP e 10 g (39 mmoles) do derivado de ácido de glicina em temperatura ambiente. Cromatografia direta em coluna de sílica-gel com EtOAc-hexano a 50% proveu o composto do título (14,5 g, 79,8%). EM (M+H)+: 506.
Etapa G
Figure BRPI0316732B1_D0106
Cloridrato de N-(2-oxo-2-{[(3S,4S)-(4-propoxipirrolidin-3-il] amino}etil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de 3,7 g de benzil 3(alilóxi)-4-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino}acetil)amino]piriOlidina-1-carboxilato em 35 mL de metanol foram adicionados 3,6 mL de solução aquosa de HCI 6N e 171 mg de Pd/C (10% em carbono). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio (275 kPa (40 psi)) da noite para o dia.
A mistura foi filtrada em celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,73 g, 58%). EM (M+H)+: 374.
Etapa H
Figure BRPI0316732B1_D0107
N-[2-({(2S,4S)-1-[4-hidróxi-4-(1-oxi<Jopiridin-4-il)ciclohexil]-4propoxipirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifIuorrnetil)benzamida. Esse composto foi sintetizado a partir de cloridrato de N-(2-oxo-2-{[4-propoxipirrolidin-3-il]amÍno}etil)-3-(trifluormetil)benzamida e 4-hidróxi-4-( 1 -oxidopiridin-45 il)cicloexanona de acordo com um procedimento de aminação redutiva típico. EM (m/e): 565 (M+1)+.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo os procedimentos descritos para o Exemplo 93.
Figure BRPI0316732B1_D0108
N9 do Exemplo R1 R2 EM (M+H)+
94 OH fenila 548
95 OH 4-metoxifenila 578
96 OH 3,4-metilenodioxifenila 592
97 OH piridÍn-2-ila 549
98 OH piridin-3-ila 549
99 OH piridin-4-ila 549
100 OH quinolin-4- ila 599
101 OH 6-metoxipiridin-3-ila 579
102 OH 4-metilpÍridin-2-ila 563
103 OH 5-metilpiridin-2-ila 563
104 OH 6-metilpirtdin-2-ila 563
105 OH 6-metoxipiridin-2-ila 579
106 OH 1 -oxidopiridin-3- ila 565
107 H piridin-3-ila 533
108 H piridin-4-ila 533
109 H 3,5-d imetil-1 H-pirazol-1 -ila 550
110 H 3-metil-1 H-pirazol-1 -ila 536
111 H 1-oxidopiridin-3- ila 549
Exemplo 112
Figure BRPI0316732B1_D0109
N-(2-Oxo-2-{[(3S,4S)-4-propóxi-1-(3H-espiro[2-benzofuran1,1’-cicloexano]-4’-il)pirrolidin-3-il]amino}etil)-3-(trifluormetil) benzamida. O composto do título foi preparado usando uma seqüência análoga àquela descrita para o Exemplo 93. EM calculado (M+H)+: 560, encontrado: 560.
Exemplo 113
Figure BRPI0316732B1_D0110
N-(2-Oxo-2-{[(3S,4S)-4-propóxi-1 -espiro[cicloexano-1,1 ’-inden] -4-ilpirrolidin-3-il]amino}etil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando uma seqüência análoga àquela descrita para o Exemplo 93. EM calculado (M+H)+: 556, encontrado: 556.
Exemplo 114
Etapa A o
Figure BRPI0316732B1_D0111
Ácido (3-trifluormetil-benzoilamino)acético. A uma solução de 15 agitação rápida de glicina (15,014 g, 0,20 mol) em MeCN (400 mL) e NaOH 2M (250 mL) a 0° C foi adicionada lentamente uma solução de cloreto de 382 (trifluormetil)-benzoíla (41,714 g, 0,20 mol) em 75 mL de MeCN durante 30 minutos. A solução nebulosa amarela foi agitada a 0° C por 30 minutos. A mistura de reação foi acidificada com HCl 3M para pH = 3, seguido por remoção de MeCN em evaporador giratório. A mistura resultante foi então extraída com EtOAc (400 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para dar um sólido amarelo claro (48,53 g), que foi triturado com tolueno (500 mL). Após filtragem, o produto sólido foi lavado com tolueno frio até que o filtrado ficasse incolor. Após secagem sob vácuo alto durante o fim de semana, um produto em pó branco, 44,60 (90%), foi fornecida. EM (M+H)+ = 248,1. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,70 (s amplo, 1H), 9,17 (m, 1H), 8,20 (dd, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,78 (m, 1H), 3,97 (d, 2H).
Etapa B:
Figure BRPI0316732B1_D0112
N-(2-{[(3R)-1-benzilpirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de ácido (3-trifluormetil-benzoilamino) acético (4,2 g, 17 mmoles) e NMM (2,8 mL, 25,5 mmoles) em THF seco (30 mL) a -10 a -15°C sob N2 foi lentamente adicionado isobutilcloroformato (2,4 mL, 17,85 mmoles) através de seringa. A mistura de reação se tomou gradualmente rosa. 15 minutos mais tarde, uma solução de (3R)-1-benzilpirroíidin-3amina (3,0 g, 17 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionada em gotas ao anidrido misto acima durante 20 minutos, mantendo a temperatura de reação <1Q°C. A mistura de reação ficou uma cor vermelho escuro. 1 hora depois, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água (25 mL), extraída com EtOAc x 3, seca, filtrada e concentrada para dar um sólido laranja. MeCN foi adicionado e concentrado para remover EtOAc. Então MeCN (15-20 mL) foi adicionado para dar uma pasta, que foi esfriada em um banho frio e agitada por 30 minutos. Após filtragem, o produto sólido foi enxaguado com MeCN frio (10-15 mL) até que o filtrado ficasse incolor. Após ser seco sob vácuo alto da noite para o dia, um produto sólido amarelo pálido, 5,0 g (73%), foi fornecido. EM (M+H)+ = 406,2; 1H RMN (CDCfe): δ 8,16 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,06 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (m, 2H).
Etapa C
N-((R)-Pirrolidin-2-ilcarbamoilmetil)-3-trifluormetil-benzamida.
A um frasco de agitador Parr contendo o composto da Etapa B (14,0 g, 34,5 mmoles) dissolvido em MeOH (50 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (2,8 g, 20% em peso). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio a 378,125 kPa (55 psi) da noite para o dia. A mistura foi filtrada em celite e concentrada para dar o composto do título como um sólido branco; rendimento 10,5 g, 97%; 1H RMN (CDCI3) δ 9,06 (t, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,00-3,22 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,73 (m, 1H); EM m/z = 316,3 (M+H)+.
Etapa D
Λ-ΟΧΧ)
8-(6-IVIetóxi-piridín-3-il)-1,4-diona-espiro[4.5]decan-8-ol. Em um frasco de 3 gargalos seco, 5-bromo-2-metoxipiridina (12,6 g, 67,2 mmoles) foi dissolvida em THF seco (130 mL) e resfriada para -78°C sob N2. nBuli 2,5M em hexanos (28,2 mL, 70,4 mmoles) foi adicionado em gotas e a mistura agitada a -78°C por 50 minutos. À mistura de piridina foi lentamente adicionada uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (10,0 g, 64,0 mmoles) em THF seco (25 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 80 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI saturado e extraída com CD2CI2 (3x). Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar um óleo amarelo. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 a 10% deu 0 composto do título como um sólido amarelo; rendimento 16,5 g, 62,2 mmoles, 97%; 1H RMN (CDCI3) δ 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,96 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H); EM m/z = 266,1 (M+H)+.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0113
4-Hidróxi-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-cicloexanona. A uma solução do cetal da Etapa D (11,5 g, 43,3 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionado HCL 3N (75 mL) e a solução agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para ~11 através da adição de solução de NaOH 3N. Após remoção da maior parte do THF através de eva10 poração giratória, a aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar 0 composto do título como um sólido amarelo; rendimento 8,2 g, 37,1 mmoles, 86%; 1H RMN (CDCb) δ 8,26 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 4H); EM m/z = 222,1.
Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0114
CF3
N-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluormetil-benzamida. A um frasco seco contendo uma solução de N-((3R)-pÍrrolidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluormetilbenzamida (5,0 g, 15,9 mmoles) em CH2CI2 seco (1,0 L) foi adicionada a cetona da Etapa E (4,56 g, 20,6 mmoles) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (6,72 g, 31,7 mmoles). A mistura resultante foi agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com NaOH 1N (250 mL) e extraída com CH2CI2 (3x). Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar um sólido espesso. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com NH4OH 1 %/MeOH 15%/EtOAc deu 0 isômero desejado como um sólido branco; rendimento (isômero menos polar apenas)
3,68 g, 7,1 mmoles, 45%; 1H RMN (CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 2H>, 2,27 (m, 4H), 2,11 (s amplo, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,64 (m, 5H); EM m/z = 521,2 (M+H)+.
Exemplo 115
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0115
c/s-1-Piridin-2-Ílcicloexano-1,4-diol. A uma solução de LAH (50 mL, 1,0M em THF) em um frasco de 4 gargalos de 1L foi adicionado THF (150 mL) e então em gotas adicionada uma solução de 4-hidróxi-4-piridin-2il-cicloexanona (10,0 g, 52,3 mmoles) em THF (100 mL) durante 1,5 hora. A temperatura de reação era cerca de 30°C durante todo o tempo. A reação estava completa conforme julgado por análise HPLC e HPLC também mostrou uma razão 1:9 de trans para cis diol. A reação foi resfriada bruscamente através de adição lenta de água (8 mL) e NaOH 15% (2 mL) e a mistura foi filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado para dar um óleo (10,1 g), que foi cromatografado em sílica-gel (350 g), eluindo com TEA 1%/IPA 5%/hexano (400 mL) e então TEA 1%/IPA 15%/tBME 10%/hexano (6 L). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar cis1-piridin-2-ilcicloexano-1,4-diol (6,3 g, 63%) como um sólido branco. LCMS:
194,3 (M+H, 100%). ’H RMN (CDCI3) δ 8,54 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,39 (d, ΪΗ), 5,09 (s amplo, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0116
c/s-4-Hidróxi-4-piridin-2-ilcicloexil metanossulfonato. A uma solução do álcool da Etapa A (6,3 g, 32,6 mmoles) e TEA (13,6 mL, 97,8 mmoles) em THF (100 mL) a 0° C foi adicionado cloreto de mesila (3,78 mL,
48,9 mmoles). Após ser agitada por 1,5 hora, a reação estava completa conforme julgado através de LCMS. A reação foi resfriada bruscamente com a adição de KHCO3 a 20% (40 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com KHCO310%, então solução salina, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado em tolueno (100 mL) a 70°C e 0 sólido foi seco ao ar para dar sólido cristalino (5,25 g, 59,4%). LCMS: 272,3 (M+H+, 100%): 1H RMN (CDCI3) δ 8,54 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 5,20 (s amplo, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,80-1,78 (m, 2H).
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0117
ferc-Butil [(3R)-1-(frans-4-hidróxi-4-piridin-2-ilcicloexil)pirrolidin-3-il]carbamato. O 4-hidróxi-4-piridin-2-iicicloexil metanossulfonato (0,245 g, 0,9 mmol) e ferc-butil (3R)-pirrolidina-3-ilcarbamato (1,6 g, 8,59 mmoles) foram pesados em um tubo de forno de microondas. A mistura de reação foi posta em um forno de microondas por 15 minutos a 71°C. A mistura foi cromatografada em sílica-gel, eluindo com NH4OH 1% em acetato de etila/metanol (100/0 a 10/90), provendo ferc-butil [(3R)-1-(4-hidróxi-4-piridin2-iicicloexil)pirroiidin-3-il]carbamato. LC/EM: 362,2 (M+H, 100%). 1H RMN (CDCb) δ 8,52 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,86 (s am20 pio, 2H), 4,20 (s amplo, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,04-1,98 <m, 2H), 1,78-1,74 (m, 3H),1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0118
frans-4-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-1-pirrolidin-2-ilcicloexanol. A terc-Butil-[(3R)-1-(4-hidróxi-4-piridin-2-i!cicloexÍI)pirrolidin-3iljcarbamato (50 mg, 0,14 mmol) foi adicionado HCI 4,0M em 1,4 dioxana (3 mL) em temperatura ambiente. Após ser agitado por 5 minutos, o produto foi precipitado. À mistura foi adicionado metanol (0,6 mL) e a solução ficou a maior parte clara com um pouco de material tipo goma presente. A reação foi completada após 21Λ horas conforme julgado através de HPLC e LCMS. Essa mistura resultante foi concentrada para dar sal de HCI de 4-[(3R)-3aminopirrolidin-1-il]-1-piridin-2-cicloexanol (72 mg, 99%). LCMS: 262,1 (M+H,
100%).
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0119
N-(2-{l(3R)-1-(4-Hidróxi-4-pirÍdin-2-ilcicloexiI)pirrolidin-3-il] amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de 4-[(3R)-3aminopirrolidin-1 -il]-1-piridin-2-ilcicloexanol (69 mg, 0,26 mmol) em THF ani15 dro (5 mL) foram adicionados TEA (0,10 mL) e uma outra solução de (3trifluormetil-benzoilamino)acético (60 mg, 0,24 mmol), cloridrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etiícarbodiimida (50 mg, 0,26 mmol) em THF (5,0 mL) em temperatura ambiente, e então adicionadas DMF (0,07 mL) e TEA adicional (0,05 mL) para ter tudo em solução. A reação foi agitada em tempera20 tura ambiente da noite para o dia e foi resfriada bruscamente com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com NH4OH 1% em acetato de etila/metanol (100/0 a 10/90), seguido por purificação em HPLC, eluindo com TFA a 0,05% em CHsCN/água, para dar o sal de TFA de bis(trifluoracetato) de N-(2-{[(3R)-1-(4-hidróxi-4-piridin-2ilcicloexil)pirrolidin-3-il]amÍno}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida (68 mg,
57%). LRMS: 491 (M+H, 100%), 1H RMN (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,01 (s, 2HH), 2,88 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,44 (q, 1H), 2,21 <m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
Exemplo 116 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0120
2-Azetidin-1-il-5-bromopiridina. Uma mistura de sal de HCl de azetidina (590 mg, 6,3 mmoles), 5-bromo-2-fluorpiridina (1,11 g, 6,3 mmoles), Cs2CO3 (4,1 g, 12,6 mmoles) e DMSO seco (7 mL) foi agitada e aque10 cida a 95° c por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O sólido foi tratado com H2O, extraído com CH2CI2 x3. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas para prover 1,15 grama (86%) de produto desejado como um sólido amarelo claro. EM (M+H+)= 213,0/215,0.1H RMN (CDCb) δ 8,18 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,03 (t, 4H), 2,40 (q, 2H).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0121
8-(6-Azetidin-1-ilpiridin-3-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol.
2-Azetidin-1-il-5-bromopiridina (64 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida em THF seco (1,5 mL) e resfriada para -78°C, seguido pela adição de n-BuLi (0,196 mL, 1,6M em hexanos). Trinta minutos mais tarde, uma solução de 1,420 cicloexanodiona mono-etileno cetal (44,6 mg, 0,286 mmol) em THF seco (0,2 mL) foi adicionada em gotas a -78°C com agitação constante. Uma hora mais tarde, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI (aq.) e lentamente aquecida para temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 x3, seca, filtrada e concentrada para dar um bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (EtOAc 100%) para prover 35 mg (43%) de produto sólido branco. EM (M+H)+ = 291,1.
Etapa C . 10
Figure BRPI0316732B1_D0122
4-(6-Azetidin-1 -i Ipi rid in-3-ϊ I )-4-hidroxicicloexanona. 8-(6-Azetidin-1-ilpiridin-3-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (35 mg) foi dissolvido em THF (1,2 mL) e então HCI 3M (0,8 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então basificada com NaOH 6N em banho gelado para pH = 10. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 x3. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas com giro para prover 28 mg (97%) de produto sólido branco (a/o) purificação adicional. EM (M+H+) = 247,0.
Etapa D
N-[2-({(3R)-1-[4-(6-Azetidin-1-ilpiridin-3-il)-4-hidroxicicloexilj pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de 4-(6-azetidin-1-ilpiridin-3-il)-4-hidroxicicloexanona (115 mg, 0,467 mmol) e N-((R)-pirrolidin-3-ilcarbamoiimetil)-3-trifÍuormetil-benzamida (140,4 mg, 0,445 mmol) em CH2Ci2 seco (19 mL) foi adicionado Na(OAc)3BH (198 mg, 0,934 mmol) em uma porção sob N2 em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob N2 da noite para o dia (16 horas) e tratada com Na2CO3 (aq.), extraída com CH2CI2 x3, seca, filtrada e concentrada para dar um bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna (20:80:0,5 de MeOH/EtOAc/NH4OH) para prover 60 mg (25%) de produto de isômero desejado (ponto superior em TLC) como um sólido branco. EM (M+H)+ = 546,1. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 3H), 4,06 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 4H), 2,20-1,97 (m,4H), 1,73(m, 2H).
Exemplo 117
Etapa A
NC
Figure BRPI0316732B1_D0123
6-Bromonicotinonitrila. 6-Cloronicotinonitrila (13,8 g, 100 mmoles) foi aquecida a 145°C em tribrometo de fósforo (150 mL) por 32 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado tribrometo de fósforo (150 mL) e a mistura foi aquecida a 145OC por mais 32 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada a vácuo, e uma mistura de gelo-água (500 mL) foi adicionada, Bicarbonato de sódio foi adicionado para neutralizar a mistura e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi cromatografado (hexanos-acetato de etila) para dar 14,9 g (81%) de 6-bromonicotinonitrila como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,66 (d, J=11,0Hz, 1H), 7,80 (dd, J=3,1, 11,0Hz, 1H), 8,67 (d, * J=3,1 Hz, 1H); EM m/z 183,0,185,0 (M+H)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0124
6-(8-Hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)nicotinonitrila. Uma solução de 6-bromonicotinonitrila (2 g, 0,011 mol) em 50 mL de THF seco e 15 mL de hexano seco sob argônio foi resfriada para -100°C em um banho de nitrogênio líquido-Et2O. π-Butillítio (7,5 mL, 0,011 mmol, solução em hexano 1,6M) foi adicionado rapidamente em gotas de modo que a temperatu20 ra interna não excedeu -95°C. A solução laranja foi agitada por mais 10 minutos a -100°C a -95°C e então tratada em gotas durante 10 minutos com uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (1,8 g, 0,011 mol) em 55 mL de THF seco, novamente cuidadosamente mantendo a temperatura abaixo de -95°C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -100°C a 25 95’C, deixada aquecer para 20°C e vertida em água gelada (400 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtíO (200 mL). Cs extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar 2,8 g de sólido cristalino branco. Trituração com Et20 deu 1,9 g (67% de rendimento) de cristais brancos. EM: 261 (M+1)+. Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0125
6-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)nicotinonitrila. O composto do título foi sintetizado a partir de 6-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)nicotino5 nitrila usando o procedimento de desproteção típico sensato como para 4-(1 hidróxi-4-oxocicloexil)benzonitrila.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0126
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-hidroxicicloexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi sintetizado usando um procedimento de aminação redutiva similar àquele para o Exemplo 114. EM (M+H)+ 516.
Exemplo 118
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0127
8-(6-Fluorpiridin-3-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. Uma solução de 5-bromo-2-fluorpiridina (2 g, 0,011 mol) em 50 mL de éter seco sob nitrogênio foi resfriada para -78°C. n-Butillítio (7,5 mL, 0,011 mol, solução 1,6M em hexano) e TMEDA (2,5 g, 0,022 mol) foram adicionados em gotas. A solução laranja foi agitada por mais 1 hora a -78°C e então tratada em gotas durante 10 minutos com uma solução de 1,4-cicloexanodiona mo20 noetíleno cetal (1,8 g, 0,011 mol) em 20 mL de THF seco. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, deixada aquecer para 20°C e vertida em água gelada (400 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (20 mL x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar 2 g de sólido branco.
Cromatografia em sílica-gel deu 1,7 g (67% de rendimento) de cristais brancos. EM: 254 (M+1)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0128
5-(8-Hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)piridina-2-carbonitrila.
A uma solução de 1,7 g (6,6 mmoles) de 8-(6-fluorpiridln-3-il)-1,4-dioxaespiroí4.5]decan-8-ol em 20 mL de DMF foi adicionado KCN (430 g, 6,6 mmoles) e 18-coroa-6-éter (1,8 g, 6,6 mmoles). A mistura de reação foi refluxada por 2 dias. Cromatografia direta em sílica-gel deu a 5-(8-hidróxi-1,4-díoxaespiro[4.5]dec-8-il)piridina-2-carbonitrila (620 mg, 36%). EM (m/e): 261 (M+1)+.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0129
5-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)piridina-2-carbonitrila. O composto do título foi sintetizado a partir de 5-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8il)piridina-2-carbonitrila usando o mesmo procedimento de desproteção típico como para 4-(1 -hidróxi-4-oxocicloexil)benzonitrila,
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0130
N-[2-({(3R)-1-[4-(6-Cianopiridin-3-il)-4-hidroxicicloexil]pirrolidin-3-il}amino-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi sintetizado usando um procedimento de aminação redutiva similar àquele para o Exemplo 114. EM: 516 (M+H)+.
Exemplo 119
Etapa A
Br
Figure BRPI0316732B1_D0131
Br
2-Bromo-5-bromometilpiridina. 2-Bromo-5-metilpiridina (5,00 g, 29,1 mmoles) e N-bromossuccinimida (5,22 g, 29,3 mmoles) foram dissolvidas em tetracloreto de carbono (40 mL) sob nitrogênio. Peróxido de benzila (0,35 g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida em refluxo por quatro horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e lavada com NaHCO3/H2O. A mistura foi absorvida em sílica-gel e então cromatografada, eluindo com um gradiente de hexano para acetato de etila/hexano a 10%. Frações puras foram combinadas e concentradas para prover o produto monobrominado desejado como um sólido amarelo pálido, 3,60 g (49%). LC/EM (íon positivo) m/z - 249,8,251,8,253,8, (M+H)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0132
2-Bromo-5-(metoximetil)piridina. 2-Bromo-5-bromometil-piridina 4-(3,58 g, 14,3 mmoles) foi dissolvida em metanol (20 mL) sob nitrogênio. Metóxido de sódio (0,89 g, 15,7 mmoles, 95%) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, o metanol foi rotoevaporado e o resíduo dissolvido em diclorometano e lavado com água. O extrato orgânico foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado. A coluna foi eluída com um gradiente de hexano para 20% de acetato de etila/hexano a 20%. Frações puras foram combinadas e concentradas para prover o composto do título como um óleo incolor, 2,62 g (90%). LC/EM (íon positivo) m/z = 202,0, 204,0 (M+H)+.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0133
4-Hidróxi-4-[5-(metoximetil)piridin-2-il]cicloexano. Uma solução de 2-bromo-5-(metoximetÍI)piridina (2,61 g, 12,9 mmoles) foi dissolvida em THF seco (40 mL) sob nitrogênio e resfriada para -78°C. n-Butillítio (6,20 mL, 15,5 mmoles, 2,5M em hexano) foi adicionado em gotas durante 10 minutos para formar uma solução preta. Após 15 minutos, uma solução de 1,494 dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona {2,21 g, 14,1 mmoles) em THF foi adicionada em gotas durante 2 minutos e a mistura foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (50% de acetato de etila/hexano) e LC/EM indicaram conversão completa. HCI aquoso (14 m, 6,0M) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e então neutralizada com NaHCO3/H2O. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram adsorvidos em sílica-gel e cromatografados. A coluna foi eluída com um gradiente de hexano para acetato de etila/hexano a 40%. Frações puras foram combinadas e concentradas para prover o composto do título como um sólido amarelo pálido, 1,00 g (33%). LC/EM (íon positivo) m/z = 236,1 (M+H)+.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0134
N-{2-[((3R)-1-{frans-4-hidróxi-4-[5-(metoximetil)piridin-2-il] ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida. Cloridrato de N-{2-oxo-2-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]etil}-3(trifluormetil)benzamida (100 mg, 0,284 mmol) e 4-hidróxi-4-[5(metoximetil)piridin-2-il]cicloexanona (67,0 mg, 0,284 mmol) foram dissolvidos em 2-propanol (15 mL). Trietilamina (80 uL, 0,57 mmol) e triacetoxíboroidreto de sódio (120 mg, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi adsorvida em sílica-gel e cromatografada eiuindo com diclorometano para metanol 10%/diclorometano/hidróxido de amônio 0,5%. As frações foram combinadas para dar isômero Rf superior puro como um sólido branco (90 mg, 59%) e isômero Rf inferior puro como um sólido branco (39 mg, 26%). Produto Rf superior: LC/EM (íon positivo) m/z = 535,2 (M+H); produto Rf inferior: LC/EM (íon positivo) m/z = 535,2 (M+H)+.
Exemplo 120
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0135
2-(6-Bromopiridin-3-il)propan-2-ol. 2,5-Dibromopiridina 3,05 g (12,5 mmoles) foi dissolvida em 20 mL de THF e 120 mL de éter anidro e resfriada para -78° C. 5,0 mL de n-butillítio (2,5M, 12,5 mmoles) foram lentamente gotejados através de uma seringa em 20 minutos. Após ser agitada a -78° C por 30 minutos, acetona (2 ml, 20 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente durante duas horas e então resfriada bruscamente por 10 ml de água. A mistura foi extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados. Após cristalização usando EtOAc a 20% em hexano, 1,30 g de cristais bran10 cos foi obtido (48% de rendimento). EM: 215,0,217,0 (M++1).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0136
8-[5-(1-Hidróxi-1-metiletil)piridin-2-iI]-1,4-díoxaespiro[4.5] decan-8-ol. 2-(6-BromopÍridin-3-il)propan-2-oI (1,08 g, 5 mmoles) foi dissolvido em 10 mL de THF e 50 mL de éter anidro. Após a solução ser resfriada para
-78° C, 4,20 ml de n-butillítio (2,5M, 11 mmoles) foram lentamente gotejados através de uma seringa em 10 minutos. Após ser agitada a -78° C por 30 minutos, 1,4-cicloexanodiona mono-etileno cetaí (0,80 g, 5 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente durante duas horas e então resfriada bruscamente através de adição de 5 mL de água. A mistura foi extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados. Após cromatografia flash usando EtOAc 40-70% em hexano, 0,48 g de cristais brancos foi obtido (42% de rendimento). EM: 294,1 (M++1).
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0137
4-Hidróxi-4-[5-(1-hidróxi-1-metiletil)metil]piridin-2-il}-ciclo96 exanona. 8-[5-(1-hidróxi-1-metiletil)piridin-2-ilj-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,18 g, 2,9 mmoles) foi dissolvido em 10 mL de THF e 10 mL de solução de HCl 2N foram adicionados. Após ser agitada por duas horas, a mistura de reação foi neutralizada para pH -8-9 através de solução aquosa de NaHCO3 saturada e extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados para se obter 0,15 g de sólido branco (98% de rendimento). EM: 250,2 (M++1).
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0138
N-{2-[((3R)-1-{4-Hidróxi-4-[5-(1-hidróxi-1-metíletil)piridin-2il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida.
O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa C seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 114. EM 549 (M+H)+.
Exemplo 121
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0139
6-Bromo-piridina-3-carbaldeído. 2,5-Dibromopiridina 9,48 g (40 mmoles) foi dissolvida em 60 mL de THF e 150 mL de éter anidro. Após a solução ser resfriada para -78° C, 16 mL de n-butillítio (2.5M, 40 mmoles) foram lentamente gotejados através de uma seringa em 30 minutos. Após ser agitada a -78° C por 30 minutos, Ν,Ν-dimetilformamida (3,5 g, 48 mmoles) foi agitada. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente durante duas horas e então resfriada bruscamente através da adição de 10 mL de água. A mistura foi extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados. Após coluna flash usando EtOAc 30-40% em hexano, 2,80 g de sólido branco foram obtidos (28% de rendimento). EM: 186,0,188,0 (M++1).
Etapa B —Ν
Figure BRPI0316732B1_D0140
\
1-{6-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina. Α uma solução de tetraisopropóxido de titânio (6,4 g, 22 mmoles) e dimetilamina em metanoi 2,0M (22 mL, 44 mmoles), 6-bromo-piridina-3-carbaideído (2,10 g, 11 mmoles) em 20 mL de metanol foi adicionado. Após ser agitada em tem5 peratura ambiente por 5 horas, boroidreto de sódio (0,43 g, 11 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada da noite para o dia. A reação foi resfriada bruscamente através da adição de 10 mL de água e extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados. Após coluna flash usando metanol 20-40% em EtOAc e NH4OH a 0,5%, 1,15 g de óleo foi obtido (47% de rendimento). EM: 214,0,216,0 (M++1).
Etapa C
HO
8-{5-[(Dimetilamino)metil]piridin-2-il}-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. 1-(6-Bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (1,15 g, 5,4 mmoles) foi dissolvida em 30 mL de THF e 80 mL de éter anidro. Após a solução ser resfriada para -78° C, 2,60 mL de n-butillítio (2,5M, 6,40 mmoles) foram lentamente gotejados através de uma seringa em 10 minutos. Após ser agitada a -78° C por 30 minutos, 1,4-cicloexanodiona monoetiieno cetal (1,01 g, 6,4 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante duas horas e então resfriada bruscamente através da adição de 10 mL de água. A mistura foi extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados. Após cromatografia flash usando metanol 20-40% em EtOAc e NH4OH 0,5%, 0,85 g de óleo foi obtido (54% de rendimento. EM: 293,2,0 (M++1).
Etapa D
HO
4-{5-[(Dimetilamino)metíl]pirídin-2-il}-4-hidroxicicloexanona.
8-{5-[(Dimetilamino)metil]piridin-2-il}-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,85 g,
2,9 mmoles) foi dissolvido em 10 mL de THF e 10 mL de solução de HCI 2N foram adicionados. Após ser agitada por duas horas, a mistura de reação foi neutralizada para pH ~8-9 através da adição de uma solução aquosa de
NaHCÜ3 saturada e extraída duas vezes usando EtOAc. Os extratos combinados foram secos e concentrados para se obter 0,37 g de sólido branco (51% de rendimento). EM: 249,2 (M++1).
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0141
N-(2-{[(3R)-1-(4-{5-[(Dimetilamino)metil]piridin-2-il}-4-hidro10 xicicloexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa D seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 114. EM 548 (M+H)+.
Os Exemplos que seguem foram preparados seguindo os procedimentos análogos àqueles descritos para os Exemplos 114-121.
Figure BRPI0316732B1_D0142
cf3
Nfi do Exemplo R EM (M+H)+
122 Piridin-3-ila 491
123 Piridin-4-ila 491
124 6-metilpiridin-2-ila 505
125 5-metilpiridin-2-ila 505
126 4-metilpiridin-2-ila 505
127 1 -oxidopiridÍn-3-ila 507
128 1-oxidopiridin-4-ila 507
129 1-oxidopiridin-2-ila 507
130 6-metoxipiridin-2-ila 521
131 quinolin-4-ila 541
132 4-cianofenila 515
133 3-çianofenila 515
134 4-(metilaminocarbonil)fenila 547
135 4-(etilaminocarbonil)fenila 561
136 4-(isopropiíaminocarbonil)fenila 575
137 4-(íerc-butilaminocarbonil)fenila 589
138 4-(dimetilaminocarbonil)fenila 561
139 4-[(azetidin-1-il)carbonil]fenila 573
140 4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenila 587
141 4-[(morfolin-4-il)carbonil]fenila 603
142 4-(dimetilaminocarbonil)-2-metilfenila 575
143 2-metil-4-(metilaminocarbonil)fenila 561
144 3-metil-4-(metilamÍnocarbonil)fenila 561
145 4-(dimetifaminocarbonil)-3-metilfenila 575
146 3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenila 601
147 4-(dimetilamÍnocarbonil)-3-fluorfenila 579
148 4-[(2)2,2-trifluoretil)aminocarbonillfenila 615
149 3-flúor-4-(metilaminocarbonil)fenila 565
150 4-(etilaminocarbonil)-3-fluorfenila 579
151 3-(metilaminocarbonil)fenila 547
152 3-(dimetilaminocarbonÍI)fenila 561
153 5-(dimetilaminocarbonil)-2-metoxifenila 591
154 2-metóxi-5-(metilaminocarbonil)fenila 577
155 3-(mefilaminocarbonilamino)fenila 562
156 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ila 576
157 6-dimetilaminopiridin-3-ila 534
158 6-isopropilaminopirid-3-ila 549
159 6-(pirrolÍdin-1-il)piridin-3-ila 560
160 6-cíclopropilaminopiridin-3-ila 546
161 6-etoxipiridin-3-ila 535
162 6-(2-fluoretóxi)piridin-3-ila 553
100
163 6-(2,2-difluoretóxi)piridín-3-ila 571
164 6-(2,2,2-trifluoretóxi)piridin-3-ila 589
165 fenila 490
166 4-metilfenila 504
167 4-fluorfenila 508
168 3-fluorfenila 508
169 4-bromofenila 568
170 4-iodofenila 616
171 5-(pÍrrolidin-1 -ilcarbon il)- 2-pirid ila 588
172 5-(morfolin-4-ílcarboni!)-2-piridila 604
173 5-dimetilamÍnocarbonil-2-piridila 562
174 4-metilaminocarbonilaminofenila 562
175 6-(1 -hidróxi-1 -meti!etil)pirid in-3-ila 549
176 4-( 1 -hídróxi-1 -metil eti I )fen i Ia 548
177 4-(metoximetil)fenila 534
178 3-flúor-4-(metoximetil)fenila 552
179 4-(dimetiiaminometil)fenila 547
180 4-(dimetilaminometil)-3-fluorfenila 565
181 1 H-indazol-5- ila 530
182 l-metil-1 H-indazo l-5-ila 544
183 2-metil-1H-indazol-5-ila 544
Exemplo 184
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0143
4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-em-8-il)benzonitrila. A uma solu5 ção de 4-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzonitrila (7,8 g) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionada trietilamina (21 mL) em temperatura ambiente. A solução foi resfriada para -40° C e então cloreto de mesila (4,7 mL) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a -40° C por 30
101 minutos, então aquecida para temperatura ambiente gradualmente e continuamente agitada da noite para o dia. A reação foi resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO, então evaporados. O resíduo foi purificado através de coíuna (Hex/EtOAc = 5/1) para dar o produto 5,2 g como um sólido branco (rendimento: 71%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,62-7,55 (2H, m), 7,507,45 (2H, m), 6,17-6,13 (1H, m), 4,02 (4H, s), 2,68-2,62 (2H, m), 2,53-2,47 (2H, m), 1,96-1,92 (2H, m); EM: 242 (M+1)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0144
Ácido 4-{1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzóico. Uma mistura de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-em-8-il)benzonitrila (5,2 g, 0,021 mol) em 190 mL de 2-metoxietanol e 190 mL de NaOH 2,5N foi aquecida no banho de vapor por 15 horas. A solução foi resfriada em um banho frio, ajustada para pH 7-8 com HCI concentrado e evaporada até secar. Água (375 mL) foi adicionada e 0 pH foi ajustado para 2 com HCI. O sóiido castanho foi filtrado e lavado com água para dar 5,3 g (94% de rendimento) de ácido 4(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-em-8-il)benzóico: 1H RMN (CDCI3) δ 8,06-8,01 (2H, m), 7,53-7,46 (2Η, m), 6,18-6,14 (1H, m), 4,03 (4H, s), 2,73-2,67 (2H, m), 2,52-2,49 (2H, m), 2,00-1,93 (2H, m). EM: 260 (M+1)+.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0145
Ácido 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzóico. A uma solução de 5,3 g de ácido 4-(1,4-dioxaesptro[4.5]dec-7-en-8-il)benzóico em 30 mL de metanol foram adicionados 2,3 g de Pd/C (10% em peso). A suspensão foi agitada sob H2 (balão) por 1 hora, filtrada em almofada de celite e concentrada até secar para dar 0 produto desejado <5,2 g, rendimento: 97%) como um sólido branco: 1H RMN<CDC!3) Õ 8,06-8,01 (2H, m), 7,58-7,53 (2H,
102
m), 4,02 (4H, s), 2,73-2,67 (2H, m), 2,70-2,61 (1H, m), 1,93-1,64 (8H, m). EM: 262 (M+1)+.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0146
4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-N,N-dimetilbenzamida. 564 mg (2 mmoles) de ácido 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)benzóico, N,Ndimetilamina (1,2 mL, solução de THF 2,0M), reagente BOP (1,07 g, 2,4 mmoles) e 0,8 mL (6 mmoles) de trietilamina foram dissolvidos em 15 mL de DMF em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Cromatografia direta em sílica-gel (grau de cromatografia flash) com acetato de etila-hexano 50% deu 466 mg (80%) do produto desejado, 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-N,N-dimetilbenzamida: 1H RMN (CDCb) δ 7,39 (2H, d, J=11,6Hz), 7,29 (2H, d, J=10,6Hz), 3,93 (4H, s),3,17-2,99 (7H, m), 2,55-2,49 (4H, m), 2,13-2,10 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m). EM: 289 (M+1)+.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0147
N,N-Dimetil-4-(4-oxocicloexil)benzamida. 466 mg (1,6 mmol) de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-N,N-dimetilbenzamida foram dissolvidos no solvente misto de 8 mL de THF e 8 mL de solução aquosa de HCl 1N em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 60° C por 1 hora. A solução foi resfriada para temperatura ambiente, ajustada para pH 78 com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar um resíduo oleoso. Cromatografia em sílica-gel (grau de cromatografia flash) com acetato de etila-hexano 40% deu 360 mg (90%) do produto desejado, N,N-dimetil-4-(4-oxocicloexil)benzamida. 1H RMN (CDCb) δ 7,39 (2H, d, J=11,6Hz), 7,29 (2H, d, J=10,6Hz), 3,15-2,99 (7H, m), 2,56-2,49 (4H, m),
103
2,15-2,10 (2Η, m), 2,01-1,94 (2H, m). EM: 245(M+1)+. Etapa F
Figure BRPI0316732B1_D0148
\
N,N-Dimetil-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(trifIuormetil)benzoil]amino} acetil)amino]pirrolidin-1-il}ciclohexil)benzamida. 100 mg (0,4 mmol) de
N,N-dimetil-4-(4-oxocicloexil)benzamida e 126 mg (0,4 mmol) de N-{2-oxo-2[(3R)-pirrolÍdin-3-ilamino]etil}-3-(trifluormetil)benzamida foram dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno. À solução foram adicionados 170 mg (0,8 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Cromatografia direta em sílica-gel deu o produto desejado final, 45 mg (ponto superior em TLC e primeiro pico em HPLC), rendimento: 22%. EM: 545 (M+1)+.
Os Exemplos que seguem foram preparados de uma maneira similar.
cf3
Ns do Exemplo R EM(M+H)+
185 4-(metilaminocarbonil)fenila 531
186 4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila 587
187 4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenila 585
188 3-flúor-4-(pirrolÍdin-1-ilcarbonil)fenila 589
189 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-2-ila 572
190 5-(dimetilaminocarbonil)piridin-2-ila 546
191 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-ila 588
192 pÍridin-2-ila 475
193 piridin-3-lla 475
194 piridin-4-ila 475
195 1-oxidopiridin-2-ila 491
196 1-oxidopiridin-3-ila 491
197 1-oxidopiridin-4-ila 491
104
198 quinolin-4-ila 525
199 6-metoxipiridin-3- ila 505
200 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ila 560
201 4-( dimetilaminometil)fenila 531
202 5-(dimetilaminometil)piridin-2-Íla 532
203 5-( dimetÍlamínocarbonÍI)piridin-2-Íla 546
204 4-[hidróxi(piridin-3-il)metil]fenila 581
205 6-[(hidróxi(piridin-3-il)metil]piridin-3-ila 582
206 6-( dimetilaminocarbonil)piridÍn-3-ila 546
207 4-( 4-h id roxipiperid in-1 -ilcarbonil)fenila 601
208 4-(4-metoxipiperidin-1-ilcarbonil)fenila 615
209 5-( 4-metoxipiperid in-1 -i Icarbon il)piridín-2-ila 616
210 6-( 4-metoxipiperid in-1 -ilcarbonii)piridi η-3-ila 616
Exemplo 211
Etapa A «ΌΟ
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. 1,4-Cicloexanodiona monoetileno cetal (5,0 g, 32 mmoles) em 20 mL de MeOH/água (1:1) foi adiciona5 do NaBH4 (1,21 g, 32 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. O MeOH foi removido através de evaporação giratória. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para dar um óleo que foi armazenado em linha de alto vácuo da noite para o dia para dar 5,12 g de
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol como um óleo. EM (El) calculado: (M+H)+ =
159,1; encontrado: 159,2.
Etapa B
W
8-Fenóxi-1,4-dioxaespiro[4.5jdecano. A uma solução de 1,4105 dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,05 g, 6,63 mmoles), fenol (0,75 g, 7,95 mmoles), trifenilfosfina (1,91 g, 7,29 mmoles) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (1,57 mL, 7,95 mmoles). Após ser agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente sob N2, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo sofreu cromatografia flash usando 10:90 de hexanoEtOAc para dar 1,09 g de 8-fenoxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decano. EM (El) calculado: (M+H)+ = 235,1; encontrado: 235,0.
Etapa C =O
4-Fenoxicicloexanona. Uma solução de 8-fenoxi-1,4dioxaespiro[4.5]decano (1,05 g, 4,48 mmoles) em 20 mL de THF/HCI 3N (1:1) foi agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente. A aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para dar 4-fenoxicicloexanona como um óleo. EM (El) calculado: M+H = 191,1, encontrado: 191,0.
Etapa D
N-(2-Oxo-2-{[(3R)-1*(4-fenoxicicloexil)pirrolidin-3il]amino}etil)-3-(trifluormetíl)benzamida. A uma mistura de 4-fenoxicicfoexanona (0,091 g, 0,475 mmol) e N-[2-oxo-2-({2~oxo-2-[(3R)-pirrolidin-3ilamino]etil}amino)etil]-3-(trifluormetil)benzamida em AcOH 2%/CH2CI2 (10 mL) foi adicionado NaB(OAc)3H (0,134 g, 0,634 mmol). Após ser agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente sob N2, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturado. A aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash (EtOAc para EtOAc:MeOH:£t3N = 9:1:0,1) para dar 0,12 g do composto do título. EM (El) cal106 culado: (M+H)+ = 490,2; encontrado: 490,0. Exemplo 212
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0149
8-(Benzilóxi)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano. A uma mistura de
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,18 g, 7,46 mmoles) e NaH (0,358 g, 8,96 mmoles) em DMF (5 mL) a 0° C foi adicionado brometo de benzila (1,06 mL, 8,95 mmoles). Após ser agitada da noite para o dia sob N2, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), concentradas e sofre10 ram cromatografia flash usando EtOAc/hexano a 10% para dar 1,524 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+1)+ = 249,1; encontrado: 249,2.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,35 (5H, m), 4,52 (2H, s), 3,95 (4H, m), 3,5 (1H, m), 1,95-1,50 (8H, m).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0150
4-(Benzilóxi)cicloexanona. O composto do título foi preparado a partir da Etapa A seguindo o procedimento conforme descrito na Etapa C do Exemplo 211. EM (El) calculado: (M+Hf = 205,1; encontrado: 205,0. Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0151
N-[2-({(3R)-1-[4-(Benzilóxi)ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-220 oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da Etapa B seguindo o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 211. EM (El) calculado: (M+H)+ = 504,2; encontrado: 504,4.
Exemplo 213
Etapa A
107
Figure BRPI0316732B1_D0152
4,4-Difenil-cicloexanona. A uma garrafa de hidrogenação Parr foi adicionada 4,4-difenil-2-cicloexen-1-ona (0,91 g, 3,66), dissolvida em metanol (20 mL), seguido pela adição de Pd/C a 10% (0,2 g). Essa mistura foi hidrogenada a 343,75 kPa (50 psi) da noite para o dia. Após o catalisador 5 ser filtrado e lavado com metanol, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 0,90 g de 4,4-difenil-cicloexanona. EM (El) calculado: M+H = 251,1; encontrado: 251,1.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0153
N-(2-{[(3R)-1-(4,4-Difenilcicloexil)pirrolidin-3-il]amino]-210 oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da Etapa A seguindo o procedimento descrito na Etapa D do Exemplo 211. EM (El) calculado: (M+H)+ = 550,3; encontrado: 550,5.
Exemplo 214
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0154
NHBoc ferc-Butil [(3R)-1-(frans-2-Hidroxicicloexil)pirrolidin-3-il]carbamato. A um tubo vedado foram adicionados óxido de cicloexeno (2,34 mL, 23,3), ferc-butil-(3R)-pirrolidin-3-il-carbamato (2,16 mmoles) e MeOH (2 mL). Essa mistura foi vedada, aquecida a 60° C e agitada da noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada para dar 3,29 g de terc-butil [(3R)-1-(220 hidroxicicloexil)pirrolid)n-3-il]carbamato. EM (El) calculado: (M+H)+ = 285,2; encontrado: 285,1.
Etapa B
108 • 10 • 10
QO ?,NHBoc
Figure BRPI0316732B1_D0155
terc-Butil {(3R)-1-[írans-2-(benzilóxi)ciclohexil]pirrolidin-3-il} carbamato. A uma mistura de ferc-butil [(3R)-1-(írans-2hidroxicicloexil)pirrolidin-3-il]carbamato (0,70 g, 2,46 mmoles) e NaH 60% (0,108 g, 2,71 mmoles) em DMF (5 mL) a 0° C foi adicionado brometo de benzila (0,79 mL, 2,71 mmoles). Após ser agitada da noite para o dia sob N2, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash (EtOAc para MeOH/EtOAc 10%) para dar 0,60 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+H)+ = 375,3; encontrado: 375,4.
Etapa C (3R)-1-[frans-2-(Benzilóxi)ciclohexil]pirrolidin-3-amina. A mistura de ferc-butil {(3R)-1-[2-(frans-benzilóxi)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato (0,60 g, 1,602 mmol) em HCI/dioxana 4N (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada para dar 0,55 g do composto do título como sal de 2 HCI. EM (El) calculado: (M+1)+ = 275,2; encontrado:
275,3. Etapa D
109
Figure BRPI0316732B1_D0156
N-[2-({(3R)-1-[frans-2-(Benzilóxi)ciclohexil]pirrolidin-3il}amino)-2-oxoetil]-3-{trifluormetil)benzamida. A uma solução agitada de sal de 2 HCI de (3R)-1-[trans-2-(benzÍlóxi)ciclohexilJpirrolidin-3-amina (0,14 g, 0,45 mmol) e ácido (3-tnfluormetil-benzoilamino)-acético (0,111 g, 0,45 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado Et3N (0,188 mL, 1,35 mmol) seguido por EDC (0,0863 g, 0,45 mmol) e HOBt (0,069 g, 0,45 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e iavada com Na2CO3 saturada e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), concentradas e sofreram croma’ 10 tografia flash (EtOAc para MeOH/EtOAc 10%) para dar 0,186 g do composto do título. EM (El) calculado: M+1 =504,2; encontrado: 504,4.
Exemplo 215
Etapa A
0-.,NHBoc .'Ό ferc-Butil [(3R)-1-(cis-2-azidocicloexil)pirrolidin-3-il]carba15 mato. À mistura de ferc-butil [(3R)-1-(2-hidroxicicloexil)pirrolidin-3il]carbamato (3,29 g, 11,60 mmoles) e Et3N (3,23 mL, 23,17) em ΟΗ2ΟΙ2(20 mL) foi adicionado MsCI (1,08 mL, 12,86 mmoles) a 0° C. Após ser agitada da noite para o dia sob N2, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas fo20 ram secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi misturado com NaN3 em 20 mL de DMF e agitado a 80° C da noite para o dia sob N2. Então, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4) e concentradas para dar 2,87 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+H)+ = 310,2; encontrado: 310,1.
110
Etapa Β
Figure BRPI0316732B1_D0157
(3R)-1-(c/s-2-Azidocicloexil)pirrolidin-3-amina. A mistura de terc-butil [(3R)-1-(c/s-2-azidocicloexii)pirrolidin-3-il]carbamato (0,57 g, 1,842 mmol) em HCI/dioxana 4N (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 1 hora. A solução foi concentrada para dar 0,48 g do composto do título como sal de HCl. EM (El) calculado: (M+H)+ = 210,2; encontrado: 210,2.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0158
* 10
N-{2-{[(3R)-1-(cis-2-Azidocicloexil)pirrolidin-3-il]amino]-2oxoetií)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução agitada de (3R)-1-(cis2-azidocicloexil)-pirrolidtn-3-amina (0,453 g, 1,842 mmol) e ácido (3trifluormetil-benzoilamino)-acético (0,478 g, 1,934 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado Et3N (0,57 mL, 4,06 mmoles) seguido por EDC (0,389 g, 2,03 mmoles) e HOBt (0,287 g, 2,13 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), concentrada e sofreu cromatografia flash (EtOAc para MeOH/EtOAc 10%) para dar 0,745 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+H)+ = 439,3; encontrado: 439,4.
Etapa D
Q-0'’γΛο 'NH2 . ÒF3
N-(2-{[(3R)-1-(c/s-2-Aminocicloexil)pirrolidin-3-il]amino}-2oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma garrafa de hidrogenação Parr foi adicionada N-(2-{[(3R)-1 -(cis-2-azidocicloexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxo111 etil)-3-(trifluormetil)benzamida (0,745 g, 1,70 mmol), dissolvida em metanol (20 mL), seguido pela adição de Pd/C 10% (0,15 g). Essa mistura foi hidrogenada a 344,74 kPa (50 psi) por 3 horas. Após o catalisador ser filtrado e lavado com metanol, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 0,70 g de N(2-{[(3R)-1-(c/s-2-aminocicloexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3(trifluormetil)benzamida. EM (El) calculado: (M+H)+ = 413,2; encontrado: 413,3.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0159
ΊΟ '10
N-[2-({(3R)-1-[c/s-2-(Benzoilamino)ciclohexil]pirrolidin-3il}amino)-2-oxoetilJ-3-{trifluormetil)benzamida. A uma solução agitada de N-(2-{[(3R)-1-(c/'s-2-amÍnocic!oexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil) benzamida (0,48 g, 0,6 mmol) e ácido benzóico (0,088 g, 0,72 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado Et3N (0,25 mL, 1,8 mmol) seguido por EDC (0,138 g, 0,72 mmol) e HOBt (0,097 g, 0,72 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), concentrada e sofreu cromatografia flash (EtOAc para MeOH/EtOAc 10%) para dar 0,13 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+H)+ = 517,2; encontrado: 517,3.
Exemplo 216
N-{2-Oxo-2-[{(3R)-1-{c/s-2-[(fenilacetil)amino]-ciclohexil} pir112 rolidin-3-il)amino]etil}-3-(trifluormetil)bénzamida. Ο composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 215. EM (El) calculado: (M+H)+ = 531,3; encontrado: 531,3.
Exemplo 217
ΊΟ '10
N-[2-({(3R)-1-[cj's-2-(Benzilamino)ciclohexíl]pirrolidin-3-il} amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma mistura de benzaldeído (0,061 mL, 0,6 mmol) e N-(2-{[(3R)-1-(cis-2-aminocicloexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida (0,276 g, 0,60 mmol) em CH2CÍ2 (10 mL) foi adicionado NaB(OAc)3H (0,128 g, 0,60 mmol). Após ser agitada da noite para 0 dia em temperatura ambiente sob N2, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e iavada com Na2CO3 saturada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSOú, concentradas e sofreram cromatografia flash (EtOAc para EtOAc;MeOH:Et3N = 9:1:0,5) para dar 0,21 g do composto do título. EM (El) calculado: (M+H)+ = 503,3; encontrado: 503,4.
Exemplo 218
Etapa A
HO
8-(1,3-Tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol, Uma solução de n-butillítio (8,1 mL de solução 1,6M em hexano, 12,92 mmoles) foi adicionada a tiazol (1,0 g, 11,75 mmoles) em THF (10 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a -78° C por 1 hora, uma solução de 1,4cicloexanodiona monoetiieno cetal (1,84 g, 11,75 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada à soiução de composto litiado através de uma seringa e agitada por 3 horas a -78° C. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi
113 aquecida para temperatura ambiente e extraída usando EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas a vácuo e cromatografadas para dar 2,531 g de 8-(1,3-tiazol-2-il-1,4dioxaespiro[4.5]decano-8-ol em 89% de rendimento. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 242,1; encontrado: 242,2.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0160
4-Hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanona. Uma solução de 8(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,0 g, 4,14 mmoles) em 20 mL de THF/HCI 3N (1:1) foi agitada por 1 hora a 50° C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi tratada com Na2CO3 para pH 8 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada, secas (MgSO4) e concentradas para dar 0,82 g de 4-hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)cicloexanona em 99% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 198,1; encontrado: 198,2.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0161
CF3
N-I2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)clclohexil]pirrolidin3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma mistura de 4hidróxi-4-(1,3-tÍazol-2-il)cicloexanona (0,075 g, 0,38 mmol) e N-[2-oxo-2-({2oxo-2[(3R)-pirrolindin-3-ilamino]etil}amino)etil]-3-(trifluormetil)benzamida (0,10 g, 0,317 mmol) em AcOH/CH2CI2 2% (10 mL) foi adicionado
NaB(OAc)3 (0,134 g, 0,634 mmol). Após ser agitada da noite para o dia em temperatura ambiente sob N2, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO2 saturado. A aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), concentradas e so25 freram cromatografia flash [EtOAc para MeOH/EtOAc (1:9) então MeOH/EtOAc/Et3N 5% (1:9:0,5)] para dar 0,141 g do composto do título em 90% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 497,2; encontrado: 497,3.
114
Exemplo 219
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0162
8-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de n-butillítio (5,70 mL de solução 1,6M em hexano, 9,12 mmoles) foi adicionado 8-(1,3-tÍazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,00 g, 4,14 mmoles) em THF (10mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a 78° C por 1 hora, iodeto de etila (0,736 mL, 9,12 mmoles) foi adicionado à solução de composto litiado através de seringa a -78° C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente lentamente e agitada da noite para o dia. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado, secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash usando EtOAc/hexano 20% para dar 0,79 g do composto do título em 71% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 270,1; encontrado: 270,1. Etapa B
4-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexanona. O composto do título foi preparado a partir do cetal da Etapa A usando um procedimento similar àquele descrito na Etapa B do Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 226,1; encontrado: 226,2.
Etapa C
N-[2-({(3R)-1-[4-(5-Etil-1,3-tiazol-2-il)-4-hidroxicicloexi!]pirrolidin-3-il}-amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa B usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 525,2;
115 encontrado: 525,2. Exemplo 220
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0163
o
Ácido 2-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol-4carboxílico. Uma solução de n-butillítio (17,1 mL de solução 1,6M em hexano, 27,35 mmoles) foi adicionada a 8-(1,3-tiazol-2-iI)-1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (3,00 g, 12,43 mmoles) em THF (50 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a -78° C por 1 hora, gelo seco (10 g, 227 mmoles) foi adicionado à solução de composto littado e agitado por 2 horas a -78° C. Água foi adicionada e a solução foi aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi então tratada com HCl 1N para pH 3 a 4 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada, secas (MgSO4) e concentradas e cromatografadas (EtOAc para AcOH/EAOAc 1%) para dar 3,23 g de ácido 2-(8-hidróxi-1,4dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico. EM (El) calculado: (M+H)+ = 286,1; encontrado: 286,0.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0164
O
2-(8-Hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-N-metil-1,3-tiazol-4carboxamida. A uma solução agitada de ácido 2-(8-hidróxi-1,4dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,30 g, 1,05 mmol) e metilamina (2M em THF, 2 mL, 4 mmoles) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado Et3N (0,5 mL, 3,6 mmoles) seguido por EDC (0,242 g, 1,262 mmol) e HOBt (0,193 g, 1,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), concentrada e sofreu cromatografia flash (EtOAc 50%) para dar 0,16 g do composto
116 do título em 50% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ - 299,1; encontrado: 299,0.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0165
2-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
O composto do título foi preparado através de conversão de cetal da Etapa B em uma cetona usando um procedimento similar àquele descrito na Etapa B do Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 255,1; encontrado: 255,0. Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0166
2-(1-Hidróxi-4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil]arníno} ace, 10 til)amino]pirrolidin-1-il}ciclohexil)-N-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa C usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 218. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 554,2; encontrado; 554,1.
Exemplo 221
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0167
8-(1,3-Tiazol-5-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. 2-TMS-tiazol (2,5 g, 15,89 mmoles) foi adicionado a uma solução de n-butillítio (11,9 mL, solução 1,6M em hexano, 19,07 mmoles) em THF (20 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a -78° C por 0,5 hora, uma solução de 1,420 cicloexanodiona mono-etileno cetal (2,48 g, 15,89 mmoles) em THF {20 mL) foi adicionada à solução de composto litado através de seringa e agitada por 1 horas a -78° C. Água (5 mL) e EtOAc foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e extraída usando EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e cristali117 zadas a partir de EtOAc para dar 3,4 g de 8-(1,3-tiazol-5-il)-1,4dioxaespiro[4.5]decan-8-ol em 90% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 242,1; encontrado: 242,1.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0168
cf3
3-{Trifl uormetil)-N-[2-({(3R)-1 ~[4-hidróxi-4-{1,3-tiazol-5-il) ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]benzamida. O composto do título foi preparado a partir de 8-( 1,3-tiazol-5-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol usando procedimentos similares àqueles descritos para o Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 497,1; encontrado: 497,1.
Exemplo 222
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0169
Metil [5-(8-Hidróxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol-2il]carbamato. Uma solução de n-butillíío (10,0 mL de solução 1,6M em hexano, 15,93 mmoles) foi adicionada a metil 1,3-tiazol-2-ilcarbamato (1,05 g, 6,64 mmoles) em THF (10 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada por -78° C por 1 hora, a solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (1,84 g, 11,75 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada à solução de composto litiado através de seringa a -78° C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente lentamente e agitada da noite para 0 dia. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash (EtOAc/hexano 50% para EtOAc/hexano 75%) para dar 0,744 g do composto do título em 51% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 351,1; encontrado: 315,0.
Etapa B
118
Figure BRPI0316732B1_D0170
=0
Metil [5-(1-Hidróxi-4-oxocicloexil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato. Ο composto do título foi preparado a partir do cetal da Etapa A usando um procedimento similar àquele descrito na Etapa B do Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+= 270,1; encontrado: 270,0.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0171
Metil [5-(1-Hidróxi-4-{(3R)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino} acetil)amino]pirrolidin-1-il}ciclohexil]-1,3-tiazol-2-il]carbamato. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa B usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 569,2; encontrado: 569,1.
Exemplo 223
Etapa A
2-lsopropil-1,3-tíazol. A uma garrafa de hidrogenação Parr foi adicionado 2-isopropil-1,3-tiazol (1,8 g, 14,38 mmoles), dissolvido em meta15 nol (25 mL), seguido pela adição de Pd(OH)2 (0,6 g). Essa mistura foi hidrogenada a 343,75 kPa (50 psi) por 48 horas. Após o catalisador ter sido filtrado e lavado com metanol, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 1,65 g de 2-isopropil-1,3-tiazol em 92% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 128,1; encontrado: 128,0.
Etapa B
119
8-(2-lsopropil-1,3-tiazol-5-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol.
O composto do título foi preparado a partir do intermediário da Etapa A usando um procedimento similar àquele descrito na Etapa A do Exemplo 221. EM (El) calculado: (M+H)+ = 284,1; encontrado: 284,2.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0172
4-Hidróxi-4-(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)cicloexanona. Uma solução de 8-(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,714 g, 2,52 mmoles) em 15 mL de TNF/HCI1N (1:1) foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com Na2CO3 para pH 8 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada, secas (MgSO4) e concentradas para dar 0,65 g de 4-hidróxi-4-(2-isopropil-1,3-tiazol-5-íl)cicloexanona em 98% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ - 240,1; encontrado: 240,0.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0173
N-[2-({(3R)-1 -[4-Hidróxi-4-(2-isopropil-1,3-tiazol-5il)ciclohexil]pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma garrafa de hidrogenação Parr foram adicionadas 4-hidróxi-4-(2isopropil-1,3-tiazol-5-il)cÍcloexanona (0,363 g, 1,52 mmol) e N-[2-oxo-2-({2oxo-2-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]etil}amino)etil]-3-(trifluormetÍl)benzamÍda (0,435 g, 1,38 mmol), dissolvidas em CH2CI2 (20 mL), seguido pela adição de Pd(OH)2 a 10% (0,8 g). Essa mistura foi hidrogenada a 343,75 kPa (50 psi) por 24 horas. Após o catalisador ter sido filtrado e lavado com metanol, o filtrado foi concentrado a vácuo e cromatografado para dar 0,345 g do composto do título em 62% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 539,2; encontrado: 539,1.
Exemplo 224
120
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0174
8-(5-Piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8«ol.
Uma solução de n-butillítio (7,8 mL de solução 1,6M em hexano, 12,45 mmoles) foi adicionada a 8-(1,3-tiazol-5-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,0 g,
4,15 mmoles) em THF (20 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a -78° C por 0,5 hora, 12,5 ml de solução 0,5M de ZnCI2 (6,23 mmoles) em THF foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora e uma mistura de 3-bromopiridina (0,40 mL, 4,15 mmoles) e PdCI2(PPh3) (0,11 g, 0,16 mmol) em 5 mL de THF foi adicionada através de seringa. Após refluxar da noite para o dia a reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de solução de NH4CI saturada. A camada aquosa foi extraída usando EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^, filtradas, concentradas a vácuo e cromatografadas para dar 0,68 g do composto do título em 52% de rendimento. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 319,1; encontrado: 319,1.
Etapa B
N-[2-({{3R)-1 -[4-Hidróxi-4-(5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il) ciclohexilJpirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir do cetal da Etapa A usando procedimentos similares àqueles descritos para 0 Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 574,2; encontrado: 574,1.
Os Exemplos que seguem foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos para os Exemplos 218-224.
121
Figure BRPI0316732B1_D0175
CF3
Ns do Exemplo R EM (M+H)+
225 5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-tiazol- 2-ila 610
226 5-aminocarbonil-1,3-tiazol-2-ila 540
227 5-dimetilaminocarbonil-1,3-tiazol-2-ila 568
228 5-{pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-ila 594
229 5-alil-1,3-tiazol-2-ila 536
230 5-prapil-1,3-tiazol-2-ila 538
231 5-etilaminocarbonil-1,3-tÍazol-2-ila 568
232 5-fenil-1,3-tiazol-2-ila 573
233 5-metil-1,3-tiazol-2-ila 511
234 5-hÍdroximetil-1,3-tÍazol-2-ila 527
235 5-( 1 -hidróxi-1 -meti Ieti I)-1,3-tiazo l-2-ila 555
236 5-metoximetil-1,3-tiazol-2-ila 541
237 5-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ila 574
238 2-(pirrolidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-ila 566
239 2-(morfolÍn-4-il)-1,3-tiazol-4-ila (M-H2O+H)+=564
240 2-metil-1,3-tiazol-5-ila 511
241 2-{ 1 “hidróxi-1 metitetil)-1,3-tiazol-5-ila 555
242 2-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-5-ila 566
243 2-etóxi-1,3-tiazol-5-Íla 541
244 2-etil-1,3-tiazol-5-ila 525
245 2-(pirro)idin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-5-ila 580
246 2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5-ila 582
247 2-metoximetil-1,3-tiazol-5-ila 541
248 2-isobutil-1,3-tiazol-5-ila 553
249 2-etilaminocarbonil-1,3-tiazol-5-ila 568
250 2-(p irrolidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-õ-ila 594
251 2-(morfolin-4-Ílcarbonil)-1,3-tiazol-5-ila 610
122
252 2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-ila 574
253 2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-ila 574
254 4-metil-1,3-tiazol-2-ila 511
255 1,3-benzotiazol-2-ila 547
Exemplo 256
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0176
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3-tiazol. A uma mistura de 8-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,8 g, 3,32 mmoles) em piridina (10 mL) a 0° C foi adicionado cloreto de tionila (2,5 mL, 34,3 mmoles) sob N2. Após ser agitada por 2 horas a 0° C sob N2, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado, secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash usando EtOAc/hexano 10% para dar 0,27 g do composto do título em 36% de rendimento. EM (El) calculado: (M+1)+ = 224,1; encontrado: 224,2.
Etapa B cKDO
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol. A uma garrafa de hidrogenação Parr foi adicionado 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-em-8-il-1,3tiazol (0,22 g, 0,99 mmol), dissolvido em metanol (15 mL), seguido pela adição de Pd/C 10% (0,08 g). Essa mistura foi hidrogenada a 343,75 kPa <50 psi) da noite para o dia. Após o catalisador ter sido filtrado e lavado com metanol, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 0,21 g de 2-(1,420 dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol em 95% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 226,1; encontrado: 225,9.
Etapa C
123
Figure BRPI0316732B1_D0177
4-(1,3-Tiazol-2-il)cicloexanona. Uma solução de 2-(1,4dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-tiazol (0,21 g, 0,93 mmol) em 10 mL de THF/HCI3N (1:1) foi agitada por 2 horas a 50° C. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi tratada com Na2CO3 para pH 8 e extraída com 5 EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado, secas (MgSO4) e concentradas para dar 0,16 g de 4-(1,3-tiazol-2il)cicloexanona em 95% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H) = 182,1;
encontrado: 181,9.
Etapa D
N-[2-Oxo-2-({(3R)-1-[4-(1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3il}amino)etil]-3-(trifIuormetil)benzamída. A uma mistura de 4-(1,3-tiazol-2il)cicloexanona (0,069 g, 0,38 mmol) e N-[2-oxo-2-({2-oxo-2-[(3R)-pirrolidin-3ilamino]etil}amino)etÍI]-3-(trifluormetil)benzamida (0,10 g, 0,32 mmol) em AcOH/CH2CI2 2% (10 mL) foi adicionado NaB(OAc)3H (0,134 g, 0,634 mmol).
Após ser agitada da noite para o dia em temperatura ambiente sob N2, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash [EtOAc para MeOH/EtOAc (1:9), então para MeOH/EtOAc/EtsN 5% (1:9:0,5)] para dar 0,129 g do composto do título em 85% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 480,2; encontrado: 480,3.
Exemplo 257
Etapa A
2-(8-Cloro-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-(pirrolidin-1124 ílcarbonil)-1,3-tiazol. A uma mistura de 8-{5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3tiazol-2-íl]-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,2 g, 3,32 mmoles) em piridina (3 mL) a 0° C foi adicionado cloreto de tionila (0,5 mL, 6,86 mmoles) sob N2. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para 0 dia. Após a solução de reação ter sido concentrada, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado, secas (MgSO4), concentradas e sofreram cromatografia flash (EtOAc/hexano 50% para EtOAc) para dar 0,10 g do composto do título em 53% de rendimento. EM (El) calculado: (M+1)+ = 356,1; encontrado: 357,0.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0178
O
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-(pirrolidin-1-ílcarboníl)-1,3tiazol. A uma garrafa de hidrogenação Parr foi adicionado 2-(8-cioro-1,4dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol (0,095 g, 0,266 mmol), dissolvido em metanol (10 mL), seguido pela adição de Pd/C 10% (0,02 g). Essa mistura foi hidrogenada a 343,75 kPa (50 psi) da noite para 0 dia. Após 0 catalisador ser filtrado e lavado com metanol, 0 filtrado foi concentrado a vácuo para dar 0,083 g de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol em 97% de rendimento. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 322,1; encontrado: 322,0.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0179
O
4-[5-{Pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]cicloexanona. O composto do título foi preparado a partir do cetal da Etapa B usando um procedimento similar àquele descrito na Etapa C do Exemplo 256. EM (El) cal25 culado: (M+H)+ = 279,1, encontrado: 279,0.
Etapa D
125
Figure BRPI0316732B1_D0180
N-{2-Oxo-2-[((3R)-1-{4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]etil}-3-(trifluormetil)benzamida. 0 composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa C usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 256. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 578,2; encontrado: 578,1.
Os Exemplos que seguem foram preparados de uma maneira similar.
Exemplo 258
N-[2-Oxo-2-({(3R)-1-[4-(2-tienil)ciclohexil]pirrolidin-310 il}amino)etil]-3-(trifluormetil)benzamida. EM (El): calculado (M+H)+: 479,2;
encontrado: 479,3.
Exemplo 259
Figure BRPI0316732B1_D0181
Figure BRPI0316732B1_D0182
cf3
3-(Trifluormetil)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-{metoxirnetil)-1,3-tiazol-2il]ciclohexil)pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}benzamida.
EM (El): calculado (M+H)+: 525,2; encontrado: 525,2.
Exemplo 260
3-{Trifluormetil)-N-{2-[((3R)-1-{4-[5-morfolin-4-ilcarbonÍI)-1,3tiazol-2-il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil)benzamida. EM (El):
Figure BRPI0316732B1_D0183
126 calculado (M+H)+: 594,2; encontrado: 594,2. Exemplo 261
Etapa A jçRXJ .NHBoc ferc-Butíl {(3R)-1-[4-hidróxi-4-(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il) ci5 clohexil]pirrolidin-3-il}carbamato. A uma garrafa de hidrogenação Parr foram adicionados 4-hidróxi-4-(2~Ísopropil-1,3-tiazol-5-il}cicloexanona (0,50 g, 2,09 mmoles) e íerc-butil (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato (0,373 g, 2,0 mmoles), dissolvidos em CH2CI2 (20 mL), seguido pela adição de Pd/C 10% (0,12 g). A mistura foi hidrogenada a 240,625 kPa (35 psi) por 24 horas. Após 0 catalisador ser filtrado e lavado com metanol, 0 filtrado foi concentrada a vácuo e cromatografado usando MeOH/EtOAc/EtsN (1:9:0,1) para dar 0,62 g do composto do título me 76% de rendimento. EM (El) calculado: (M+1)+ = 409,2; encontrado: 410,2.
Etapa B
4-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-1-(2-isopropil-1,3-tiazol-5il)cicloexanol. A mistura de terc-butil {(3R)-1-[4-hidróxi-4-<2-isopropil-1,3tiazol-5-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato (0,50 g, 1,22 mmol) em HCl/dioxana 4N (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada para dar 0,397 g do composto do título como um sal de 2 HCI. EM (El): calculado (M+1)+ = 309,2; encontrado: 310,2.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0184
N-{(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(2-isopropil-1,3-tiazol-5il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]butanamida. A
127 uma solução agitada de sal de 3 HCI de 4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-(2isopropil-1,3-tiazol-5-il)cicloexanol (0,233 g, 0,557 mmol) e ácido 4-oxo-[3(trifluormetil)fenil]butanóico (0,15 g, 0,61 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Et3N (0,34 mL, 2,44 mmoles) seguido por BOP (0,296 g, 0,67 mmol). A mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), concentrada e sofreu cromatografia flash (EtOAc para MeOH/EtOAc 10%) para dar 0,075 g do composto do título. EM (El) calculado: EM calculado: (M+H)+ = 538,2; encontra10 do: 538,1.
Os Exemplos que seguem foram preparados de uma maneira similar.
Exemplo 262
Figure BRPI0316732B1_D0185
cf3
4-[3-(Trifluormetil)fenil]-N-((3R)-1-{4hidróxi-4-[515 (metoximetil)-1,3-tiazoi-2-jl]ciclohexil}pirrolidin-3-il)-4-oxobutanamida.
EM (El): calculado (M+H)+ = 540,2, encontrado: 540,2.
Exemplo 263
Figure BRPI0316732B1_D0186
cf3
4-[3-(Trifluormetil)fenil]-N-{(3R)-1-{4-hidróxi-4-[5(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}pÍrrolídin-3-íl)-4-oxobutanamida.
EM (El): calculado (M+H)+ = 540,2; encontrado: 540,2.
Exemplo 264
Figure BRPI0316732B1_D0187
cf3
N-((3R)-1-{4-Hidróxi-4-[5-{metoximetil)-1,3-tiazol-2-ilJ-4128 hidróxi-ciclohexil}pirrolidin-3-il)-4-[3-(trifluormetil)fenil]butanamida. A uma solução de N-((3R)-1-{4-hidróxÍ-4-[5-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil} pirrolidin-3-il)-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenÍI]butanamida (19,2 mg, 0,036 mol) em metanol (1,0 mL) foi adicionado tetraidroborato de sódio (2,7 mg, 0,071 mol) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi purificada através de HPLC preparativa eluindo com H2O/CH3CN/TFA a 0,05% para prover 0 composto desejado como uma mistura de diastereômeros (10 mg, 99,7% puro). LCMS: 542,2 (M+H+, 100%); 1H RMN (CD3OD) δ 7,70 (s, 1H), 7,637,53 (m, 4H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,24-3,12 (m, 0,5H), 3,103,06 (m, 0,5H), 2,53-2,51 (m, 0,5H), 2,36-2,31 (m, 4,5H), 2,19 (s, 2H), 2,091,99 (m,6H), 1,92-1,86 (m,2H).
Exemplo 265
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0188
Ácido (3-trifluorfenil)sulfonil]aminoacético. A uma solução de glicina (0,75 g, 10 mmoles) em água (30 mL) e THF (30 mL) a 0° C foi adicionado cloreto de 3-(trifluormetil)benzenossulfonila (2,44 g, 10 mmoles) em porções durante um período de 5 minutos. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada por mais 0,5 hora em temperatura ambiente seguido por mais resfriamento em um banho frio. Quando da acidificação da mistura de reação com HCI concentrado para pH 1,0 produto bruto foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo, formados como sólido branco precipitado espesso. O produto foi cristalizado a partir de etanol aquoso para dar 0 composto desejado ácido (f(3trifluorfenil)sulfonil]aminoacético, 58%) como um sólido cristalino branco com as características que seguem: LCMS: 282,2 (M-H)'.
Etapa B
129
Figure BRPI0316732B1_D0189
N-((3R)-1-{4-[5-(Metoximeti 1)-1,3-tiazol-2-il]-4hidroxicicloexil}pirrolidin-3-il)-2-({[3(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)acetamida. A uma solução de ácido ({[3(trifluormetil)fenil]sulfonil}amino)acético (64 mg, 0,22 mmol) e dictoridrato de 4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-[5-(metoximetil)-1,3-tÍazol-2-ÍI]cicloexanol (72 mg, 0,19 mmol) em DMF (5 mL) a 0° C foram adicionados TEA(38 mg, 0,38 mmol) e BOP hexafluorfosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)tris(dimetilamino) fosfônio (99 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas e resfriada bruscamente com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (10 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com hidróxido de amônio 1% em acetato de etila/metanol (100/0 a 90/10). As frações apropriadas foram combinadas para prover dois isômeros do composto desejado em uma razão 1 para 10 com as características que seguem: EM: 577,4 (M+H+, 100%). Exemplo 266
Etapa A
HO.
3-(Trifluormetil)benzaldeído oxima. A um frasco contendo 3trifluorbenzaldeído (1,74 g, 10 mmoles) e cloridrato de hidroxilamina (0,76 g, 11 mmoles) em metanol (25 mL) foi adicionado TEA {0,65 g, 11 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 3 horas, neutralizada para pH 6,0 e extraída com acetato de etila (3x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (20 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo para dar 3-(trifluormetil)benzaldeído oxima (1,9 g) com um óleo incolor. LCMS: 190,2 (M+H+, 100%).
Etapa B
130
Figure BRPI0316732B1_D0190
Cloreto de N-hidróxi-3-(trifluormetil)benzenocarboximidoíla.
A um frasco seco contendo 3-(trifluormetil)benzaldeído oxima (1,89 g, 10 moles) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (1,40 g, 10,5 mmoles) lentamente a 0° C. A mistura de reação foi aquecida para 45° C por 2 horas, vertida em gelo, diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (2x25 mL) e solução salina (25 mL), seca em sulfato de sódio, concentrada a vácuo para dar cloreto de N-hidróxi-3-(trifluormetil)benzenocarboximidoíla (2 g, 90%). LCMS:
224,4 (M+H)+.
Etapa C
3-[3-(Trifluormetil)fenil]-4,5-diidroxiisoxazol-5-carboxilato de metila. A uma solução contendo cloreto de N-hidróxi-3-(trifluormetil) benzenocarboximidoíia (2,0 g, 8,9 mmoles) e acrilato de metila (0,7 g, 8 mmoles) em cloreto de metileno (100 ml) a 0° C sob uma atmosfera inerte foi adicionado TEA (0,90 g, 8,8 mmoles). A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada por 20 horas, resfriada bruscamente com água (30 mL) e extraída com cloreto de metileno (2x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo e cromatografados em sílica-gel, eluindo com cloreto de metileno/metanol (100/1 a 95/5). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 3-[3-(trifluormetil)feníl]4,5-diidroxiisoindol-5-carboxilato de metila (2,3 g, 100%): LCMS: 274,2 (M+H)+, 100%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 1H) 7,59 (dd, 1H), 5,28 (dd, 1H), 3,86 <s, 3H), 3,71 (dd, 2H).
Etapa D
131
Figure BRPI0316732B1_D0191
Ácido 3-[3-(Trifluormetil)fenil]-4,5-diidroisoxazol-5-carboxílico. A uma solução de 3-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-diidroxiisoxazol-5carboxilato de metila (2,3 g, 8,4 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2M em água (10 mL) a 0° C. A mistura de reação foi lenta5 mente aquecida para temperatura ambiente, agitada por 2 horas, neutralizada com HCI 2N para pH 7 e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com cloreto de metileno/metanol (95/5 a 80/20).
As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar ácido 3-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-diidroisoxazol-5-carboxílico {2,18 g, 100%) como um sólido cristalino branco. LCMS: 258,2 (M-H, 100%).
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0192
N-((3R)-1-{4-Hidróxi-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-il]ciclohe15 xil}pirrolidin-3-il)-3-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-diidroxÍisoxazol-5-carboxamida. A uma solução de dicíoridrato de 4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-[2(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]cicloexanol (90,0 mg, 0,234 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado ácido 3-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-diidroisoxazol-5-carboxílico (60,7 mg, 0,234 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’20 etílcarbodiimida (49,4 mg, 0,258 mmol) e TEA (28,4 mg, 0,281 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e resfriada bruscamente com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (10 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo foi croma25 tografado em sílica-gel, eluindo com hidróxido de amônio 1% em acetato de etila/metanol (100/0 a 90/10). As frações apropriadas foram combinadas pa132 ra prover os isômeros cis e trans em razão 1 para 1. Cada isômero foi adicionalmente purificado através de HPLC eluída com H2O/CH3CN/TFA {10/90/0,05 a 100/0/0,05) para prover 0 sal de TFA de N-((3R)-1-{4-hidróxi-4[2-(metoxÍmetil)-1,3-tiazol-5-il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)-3-[3-(trifluormetil)fenil]4,5-diidroisoxazol-5-carboxamida {total 40 mg, 31%) como sólidos brancos. LCMS: 553 (M+H+, 100%). Cada fração mostra dois picos {1 para 1) em HPLC analítica e mais de 95% de pureza.
Exemplo 267
Figure BRPI0316732B1_D0193
cf3 (4Z) e (4E)-4-(Hidroxiimino)-N-((3R)-1-{4-hidróxi-4-[5-metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)-4-[3-{trifluormetil)fenil] butanamida. A uma solução de N-((3R)-1-{4-hidróxi-4-[5-(metoximetil)-1,3tÍazol-2-il]-ciclohexil}pirrolidin-3-il)-4-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]butanamÍda (19,2 mg, 0,036 mmol) em metanol (1,0 mL) foram adicionados cíoridrato de hidroxilamina (9,9 mg, 0,14 mmol) e TEA (14 mg, 0,14 mmol). Após ser refluxada por 4 horas, a mistura foi concentrada e 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa, eluindo com H2O/CH3CN/TFA 0,05%, para prover os compostos desejados como sal de TFA (15 mg, 97% puro). LCMS: 555,2 (M+H)+; 1H RMN: (CD3OD) 6 7,98 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,20 (m, 0,5H), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 0,5H), 2,51 (m, 3H), 2,33 <m, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (m, 4H), 1,84 (m, 2H).
Exemplo 268
Figure BRPI0316732B1_D0194
CF3 (4Z) e {4E)-4-(Etoxiimino)-N-((3R)-1-{4-hidróxi-4-[5-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}pirrolidin-3-il)-4-[3-(trifluormetil)fenil] bu133 tanamída. 0 composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 267. EM (M+H)+: 583,2.
Exemplo 269
N-[2-({(3R)-1-[4-flúor-4-(1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]pirrolidin-35 il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. DAST (0,2 mL, 1,5 mmol) foi adicionado a N-[2-({(3R)-1-[4-hidróxi-4-(1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]pirrolidin3-ÍI}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetii)benzamida (0,06 g, 0,12 mmol) em CH2CÍ2 (5 mL) a -78° C com agitação sob N2. A solução foi deixada aquecer para 0° C e agitada por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado, secas (MgSO4) e concentradas e purificadas através de cromatografia flash e HPLC de fase reversa para dar 0,020 g do composto do título em 31% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 499,2; encontrado: 499,1.
Os Exemplos que seguem foram preparados de uma maneira similar.
Exemplo 270 cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-fIúor-4-piridin-3-ilcicloexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. EM (M+H)+ - 493,2.
Exemplo 271
N-[2-({(3R)-1-[4-flúor-4-(6-metoxipiridin-3-ii)ciclohexil]pirro·
134 lidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. EM (M+H)+ = 523,2.
Exemplo 272
Figure BRPI0316732B1_D0195
N-[2-({(3RH(1-{4-flúor-4-[6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-3-il] ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida. EM (M+H)+ = 560
Exemplo 273
Figure BRPI0316732B1_D0196
cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-flúor>4-{4-[(metilamino)carbonil]fenil} ciclohexil)-pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. EM calculado: (M+H)+: 549; encontrado: 549.
Exemplo 274
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0197
8-Pirimidin-4-il-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol. Uma solução de n-butillítio (4,32 mL de solução em hexano 1,6M, 6,92 mmoles) foi adicionada a 5-bromopirimidina (1,0 g, 6,29 mmoles) em THF (10 mL) a -78° C com agitação sob N2. Após ser agitada a -78° C por 1 hora, uma solução de 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal (0,982 g, 6,29 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada à solução de composto litiado através de seringa e agitada por 4 horas a -78° C. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e extraída usando EtOAC (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCL), filtradas, concentradas a vácuo e cromatografadas para dar 0,18 g de 8-pirimidin-5-il-1,4dioxaespiro[4.5]decan-8-ol em 12% de rendimento. EM (El) calculado:
135 (Μ+Η)+ = 237,1; encontrado: 237,2. Etapa Β
Figure BRPI0316732B1_D0198
4-Hidróxi-4-pirimidin-5-il-cicloexanona. Uma solução de 8pirimidin-5-il-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,14 g, 0,59 mmol) em 10 mL de THF/HCI 1N (1:1) foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com Na2CO3 para pH 8 e extraída com EtOAC (MgSO4) (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada, secas (MgSO4) e concentradas para dar 0,11 g de 4-hidróxi-4pirimidin-5-ilciclohexanona em 79% de rendimento. EM (El) calculado:
(M+H)+ = 192,1; encontrado: 192,1
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0199
cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-Hidróxi-4-pirimidin-5-ilciclohexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluomnetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa B usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 218. EM (El) calculado: (M+H)+ = 492,2; encontrado: 492,2.
Exemplo 275 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0200
8-Pirimidin-2-il-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução 20 de 2-estanil pirimidina (200 mmoles, 80g), preparada conforme anteriormente descrito na literatura (Tetrahedron, 1994, 50, 275-284) em THF (1L), foi adicionado n-butil lítio (240 mmoles, 150 mL) a -78° C. A reação foi agitada por 30 minutos a -78° C e 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (200 mmoles, 30
136
g) foi adicionada. A reação foi deixada agitar da noite para o dia enquanto aquecendo para temperatura ambiente. A reação foi então resfriada bruscamente usando NH4CI e extraída usando EtOAc (3 x 400 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4 e concentradas a vácuo. O bruto foi tomado para a etapa seguinte.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0201
4-Hidróxi-4-pirimidin-2-ilciclohexanona. Ao produto da Etapa A (190 mmoles, 44 g) em THF (200 mL) foi adicionada uma solução de HCl (300 mmoles, 100 mL). A reação foi agitada por 2 dias, após 0 que a reação foi lavada usando éter de dietila. A camada aquosa foi então resfriada bruscamente usando NaOH (50%) para se obter um pH de 11. A camada aquosa foi extraída usando EtOAc (6x300 mL). A camada orgânica foi combinada e seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash para dar a cetona desejada (18 g, 49%). EM [M+H]+: 193,1.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0202
N-{[(R)-1-(4-Hidróxi-4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-pirrolidin-3ilcarbamoil]-metil}-3-trifiuormetil-benzamida. Ao produto da Etapa C (62 mmoles, 12 g) em CH2CI2 (500 mL) foi adicionada N-((3R)-pirrolidin-3ilcarbamoilmetil)-3-trifluormeti!benzamida (60 mmoles, 20 g) seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (100 mmoles, 30 g). A reação foi agitada por 2 horas e então resfriada bruscamente usando NaOH (2M) para se obter um pH de 11. A mistura de reação foi extraída usando CH2CI2 (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4 e subsequentemente concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cro137 matografia flash para separar os dois diastereômeros e então HPLC para dar o diastereômero de amina desejado. EM [M+H]+ = 492,1.
Exemplo 276
Etapa A
Π
N=N
HO
Figure BRPI0316732B1_D0203
8-Piridazin-3-il-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de piridazina (17,7 mmoles, 1,28 mL) em THF (60 mL) foi adicionada 2,2,6,6tetrametilpiperidina de lítio (71 mmoles, 10 g) a -78° C. A reação foi então agitada por 6 minutos e 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (71 mmoles, 11 g) foi adicionada. A reação foi agitada por 5 horas a -78° C, ponto onde a reação foi resfriada bruscamente usando uma solução de etanol, ácido clorídri10 co e THF (30 mL, 1:1:1). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e a mistura de reação foi extraída usando EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4. O resíduo foi então purificado usando cromatografia flash para dar o álcool desejado (44%, 1,84 g). EM [M+Hf 237,1.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0204
4-Hidróxi-4-piridazin-3-ilciclohexanona. Ao produto da Etapa A (7,79 mmoles, 1,84 g) em THF (15 mL) foi adicionado HCI (45 mmoles, 15 mL). A reação foi agitada da noite para o dia e subseqüentemente resfriada bruscamente usando Na2CO3. A reação foi então extraída usando EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas a vácuo para dar a cetona desejada (780 mg, 52%). EM [M+H]+ -193,1. Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0205
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-piridazin-3-ilciclohexil]pirrolidin-3138 il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamÍda. Ao produto da Etapa B (1,19 mmol, 215 mg) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionada N-((3R)-pirrolidin-3ilcarbonilmetil)-3-trifluormetil-benzamÍda (1,19 mmol, 375 mg). Subsequentemente, triacetoxiboroidreto de sódio (2,38 mmoles, 504 mg) foi adicionado e a reação foi agitada por 4 horas e então resfriada bruscamente usando NaOH (1M). A camada aquosa foi extraída usando CH2CI2 e a camada orgânica foi então lavada usando salmoura e então seca em MgSO4. As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para dar 0 diastereômero de amina desejado após cromatografia flash e HPLC (17%, 10 mg) [M+H]* = 492,1.
Exemplo 277
Figure BRPI0316732B1_D0206
cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-Hidróxi-4-pirazin-2-ilciclohexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifiuormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar conforme descrito para 0 Exemplo 276. EM [M+Hf = 492,1.
Exemplo 278
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0207
5-Bromo-2-etoxipiridina. A EtOH (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (14 mmoles, 330 mg) a 0° C muito lentamente. A reação foi agitada por 30 minutos e 5-bromo-2-cloropirimidina (3,2 mmoles, 620 mg) foi adicionada. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para 0 dia e então resfriada bruscamente usando água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 0 brometosejado (470 mg, 72%). EM [M+2]+ = 203,4.
Etapa B
139
Figure BRPI0316732B1_D0208
8-{2-Etoxipirimidin-5-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. 0 produto da Etapa A (2,3 mmoles, 471 mg) em THF (20 mL) foi resfriado para 78° C e n-butil Iítio (2,8 mmoles, 1,7 mL) foi adicionado em gotas na solução. A reação foi agitada por 10 minutos a -78° C e 1,4-dioxa-espiro(4.5]decan-85 ona (3,5 mmoles, 540 mg) foi adicionada. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 12 horas, após o que a reação foi resfriada bruscamente usando NH4CI e foi então extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram secas em MgSO4 e então concentradas a vácuo para dar o cetal desejado bruto (22%, 184 mg) que foi carregado para a eta10 pa seguinte.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0209
4-(2-Etoxipirimidin-5-il)-4-hidroxiciclohexanona. Ao produto da Etapa B (0,3 mmol, 184 mg) foi adicionada uma solução de HCl em água (30 mmoles, 10 mL). A reação foi agitada da noite para o dia. Subseqüente15 mente, a reação foi resfriada bruscamente usando NaOH (1N) para pH 11. A reação foi então extraída usando EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram secas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC para dar a cetona desejada (70%, 100 mg). EM [M+Hf = 237,1.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0210
cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-Hidróxi-4-pirazin-2-ilciclohexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. À cetona da Etapa C (0,4 mmol, 100 mg) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionada N-((3R)-pirrolidin-3ilcarbamoilmetil)-3-trifluormetilbenzamida (0,4 mmol, 100 mg) seguido por
140 triacetoxiboroidreto de sódio (0,8 mmol, 200 mg). A reação foi agitada da noite para o dia e então resfriada bruscamente usando NaOH (1N). A reação foi extraída usando EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4 e então concentradas a vácuo. O resíduo foi puri5 ficado através de HPLC para dar o diastereômero de amina desejado (18%, 40 mg). EM [M+Hf = 536,1.
Exemplo 279
Figure BRPI0316732B1_D0211
cf3
N-{2-[((3R)-1 -{4-[2-(2-FI uoretoxi)pirim idi n-5-il]-4hidroxicloexil)pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida.
O composto do título foi preparado de uma maneira similar conforme descrito para o Exemplo 278. EM [M+Hf = 554,2.
Exemplo 280
Figure BRPI0316732B1_D0212
cf3
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)ciclohexil] pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 278. EM (M+Hf - 522.
Exemplo 281
Figure BRPI0316732B1_D0213
cf3
N-(2-{[(3R)-1-(4-Hidróxi-4-pirimidin-4-ilciclohexil)pirrolidin-3ÍI]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 276. EM (M+Hf = 492,2.
141
Exemplo 282 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0214
8-(4-lodo-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de 1,4-diiodobenzeno (16,5 g, 50 mmoles) em THF (350 mL) a -78° C foi adicionado n-BuLi (2,5M, 24 mL) durante 1 hora. Após ser agitada por mais 30 minutos, uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (7,8 g, 50 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 3 horas. À mistura foi adicionado TMSCI (5,4 g, 50 mmoles) e a mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi neutralizada para pH 6,0 e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (2 x 50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (95/5 a 100/0). As frações apropriadas foram combinadas para dar 8-(4-iodo-fenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (12 g, 66,6%) com LCMS: 361,2 (M+H+, 100%) e {[8(4-iodofeníl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il]oxi}(trimetil)silano (6 g, 27%) com LCMS: 433,1 (M+H+, 100%).
Etapa B
HO
4-Hidróxi-4-(4-iodofenil)ciclohexanona. A uma solução de 8(4-iodo-fenll)-1,4-dÍoxa-espiro[4.5]decan-8-oi (2 g) em acetona (10 mL) foi adicionado HCl 5% (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi neutralizada com NaOH 1N para pH 7, concentrada em rotovapor e então extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (2 x 50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo para prover 4-hidróxi4-(4-iodofenil)ciclohexanona (1,7 g, 98%). LCMS: 317,3 (M+H)+, 100%).
142
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0215
cf3
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-iodofenil)ciclohexil]pirrolidin-3il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de 4hidróxi-4-(4-iodofenil)ciclohexanona (624 mg, 2 mmoles) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado N-((3R)-pirrolidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifíuormetilbenzamida (730 mg, 2 mmoles) e então NaBH(OAc)3 (666 mg, 3 mmoles). Após ser agitada por 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NaHCO310% e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado em silica-gel, eluindo com NH4OH 1% em acetato de etila/metanol (100/0 para 10/90) para dar 0 isômero maior (544 mg, 44,2%) e 0 isômero menor (446 mg, 36,3% de rendimento). Para 0 isômero maior LCMS: 615,2 (M+H+, 100%): 1H RMN (CDCI3) δ 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H), 7,77 (d,1H); 7,67 (d, 2H); 7,57 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (t, 1H, NH), 6,44 (d,
1H, NH); 4,49 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 2,38 (m,
1H);2,25(m,4H); 1,93 (m,2H); 1,54-1,70 (m,6H).
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0216
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-pirimidin-5-ilfenil)ciclohexil] pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução de N-[2-({(3R)-1 -[4-(hid róxi-4-(4-iodofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida (61 mg, 0,1 mmol) e ácido pirimidin-5iiborônico (26 mg, 0,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaHCO3 2M (5 mL) e a mistura desgaseificada com N2 por 3 minutos. A isso foi adicionado Pd(0)(PPh3) 4 (5,7 mg, 5%) e a mistura resultante foi aquecida para refluxo
143 sob N2 por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina (2x10 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com NH4OH 1% em acetato de etila/metanol (100/0 a 90/10) seguido por purificação em HPLC, eluindo com TFA 0,05% em AcCN/água, para dar o sal de TFA de N-[2-({(3R)-1-[4-hidróxi-4-(4-pirimidin-5ilfenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluomnetil)benzamida (28,5 m, 41%). LCMS: 568,4 (M+H+, 100%). Para a molécula neutra, 1H RMN (CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 5H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,602,53 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,32-2,68 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,751,72 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 3H); 19F RMN (CDCI6) δ -64,58.
Exemplo 283
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0217
4-Hidróxi-4-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclohexanona. A uma solução de oxazol (240 mg, 3,5 mmoles) em THF a -78° C foi adicionado nBuLi (1,6M, 2,6 mL). Após a mistura ser agitada por 1 hora, a solução de cloreto de zinco em THF (0,5M, 8,2 mL) foi adicionada na mistura resultante e deixada aquecer para 0° C durante 1 hora. À mistura foi adicionado 8-(4iodo-fenil)-1,4-dioxa-espÍro[4.5]decan-8-ol (1,35 g, 3,5 mmoles) e a mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 3 vezes. À suspensão de PdCI2(PPh3) (122 mg, 5%) em THF (2 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6M, 0,26 mL) e a mistura foi adicionada na mistura acima. A mistura resultante foi aquecida para refluxo sob N2 por 4 horas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi filtrada em Celite e 0 filtrado foi lavado com solução salina (2x10 mL), seco em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (2,5 mL) e foi tratado com HCI 5% (22,5 mL) em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi neutralizada com NaOH 1N para pH 7, concentrada em rotovap e então extraída com EtOAc (2 x 50 mL), Os extratos orgânicos foram combinados, lavados
144 com solução salina (2 x 50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em silica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (100/0 para 100/0), para prover o composto desejado (0,56 g, 62% para as duas etapas). LCMS: 258,2 (M+H+, 100%). 1H RMN (CDCIg) δ 8,06 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,422,30 (m, 4H), 2,22-2,05 (m, 2H).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0218
CFg
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-oxazol-2-ilfenil)ciclohexilJpirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa A usando um procedimento similar àquele para o Exemplo 282. EM (M+H)+ = 557,3.
Exemplo 284
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0219
4-Hidróxi-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]ciclohexanona. A uma solução de imidazol (102 mg, 1,5 mmol) e 8-(4-iodo-fenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (316 mg, 1 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados Cul (19 mg, 0,1 mmol) e Cs2CC>3 (488 mg, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada a 190° C sob microondas por 10 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi filtrada em Celite e o filtrado foi lavado com solução salina (2x10 mL), seco em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 mL) e foi tratado com HCI 5% (9 mL) em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi neutralizada com NaOH 1N para pH 7, concentrada em rotovap, e então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina {2 x 50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em sílica-gel, eluin145 do com hexano/acetato de etila (100/0 para 0/100), para prover o composto desejado (180 mg, 70% para as duas etapas). LCMS: 257,1 (M+H+, 100%); 1H RMN (CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,40 (s, 1K), 7,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 4H), 2,23-2,18 (m, 2H).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0220
cf3
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-1H-imidazol-1-ilfenil)-ciclohexil]pirrolidÍn-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa A usando um procedimento análogo àquele para 0 Exemplo 282. EM (M+H)+ = 556,3.
Exemplo 285
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0221
4-Hidróxi-4-(4-morfolin-4-ilfenil)ciclohexanona. A um frasco seco no forno foram carregados Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol), (0bifenil)P(t-Bu)2 (6,0 mg, 0,02 mmol, 2% em mol) e NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol). O frasco foi evacuado e enchido com nitrogênio e então tampado com uma rolha de borracha. Tolueno (0,5 mL), iodeto de arila (360 mg, 1,0 mmol), morfolina (102 mg, 1,2 mmol) e tolueno adicional (0,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que 0 iodeto de arila de partida tivesse sido completamente consumido conforme julgado através de TLC. A mistura foi diluída com éter (20 mL), filtrada em Celite e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e foi tratado com HCl 5% (9 mL) em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi neutralizada com NaOH 1N para pH 7, concentrada em rotovap e então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (2 x 50 mL), secos em sulfato de sódio, concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em sílica-gel, eiuin146 do com hexano/acetato de etila (100/0 para 0/100), para prover o composto desejado (100 mg, 36% para as duas etapas). LCMS: 276,2 (M+H+, 100%). 1H RMN (CDCb) δ 7,42 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,99-3,94 (m, 4H), 3,86-3,84 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 4H).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0222
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-morfolin-4-ilfenil)ciclohexíl] pirrolÍdin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil) benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa A usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 282. EM (M+H)+ = 575,3.
Exemplo 286
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0223
8-(5-Bromopiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de 2,5-dibromopirídina (4,10 g, 17 mmoles) em tolueno anidro (250 mL) a -78° C foi adicionado em gotas n-BuLi (1,6M, 12 mL). Após ser agitada a -78° C por 2,5 horas, uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (2,73 g, 17 mmoles) em cloreto de metileno (25 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada por mais uma hora e deixada aquecer para temperatura ambiente lentamente. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 aquoso (200 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina (2 x 50 mL), secos em MgSO4, concentrados a vácuo. O sólido resultante foi triturado com éter e o filtrado foi coletado. O éter foi removido e o sólido foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2 para 1), para dar 9-(5-bromopiridin-2-il)-1,4-dÍoxaspiro[4.5]decan-8-ol (4,27 g) como um sólido pálido. LCMS: 316,10/314,10 (M+H+, 100%). 1H RMN: δ 8,6 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,6 (s, 1H), 4,0 (m, 4H), 2,2 (m, 4H), 1,7<m,
147
4Η). Etapa Β
Figure BRPI0316732B1_D0224
8-(5-PÍrazin-2-ilpiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol. A uma solução de 8-(5-bromopiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (0,50 g,
1,59 mmol) em THF (7,5 mL) foi adicionado em gotas cloreto de isopropil magnésio (2 M em THF, 1,8 mL) em temperatura ambiente. Após ser agitada por 1 hora, a solução foi desgaseificada com N2 três vezes. A uma outra solução desgaseificada de THF (2,5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados acetonato de acetila (20 mg, 0,080 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)10 etano (32 mg, 0,080 mmol) sob fluxo de N2. Após ser agitada por 10 minutos, 2-cloropirazina (0,155 mL, 1,59 mmol) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A mistura foi então transferida para uma solução recém-preparada do reagente Grignard preparada anteriormente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (2 x 50 mL), seca em MgSO4, concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2l eluído com hexano/acetato de etila (1 para 1) e as frações apropriadas foram coletadas para prover 8-{5-pirazin-2-ilpiridin-2-il)20 1,4-dioxaspíro[4.5]decan-8-ol (95 mg, 19%) como um óleo. LCMS: 314,1 (M+H+, 100%).
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0225
4-Hidróxi-4-(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)ciclohexanona. A uma solução de 8-(5-pirazÍn-2-ilpiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (95 mg, 25 0,30 mol) em THF (2,0 mL) foi adicionado HC110% (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40° C por 60 minutos e foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com NaHCCh sólido, extraída com ace148 tato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos em MgSO4, concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado em síiica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (1:1), provendo o produto desejado como um sólido branco (32 mg, 40%). LCMS: 270,2 (M+lT, 100%); 1H RMN: δ 9,22 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,44 (dd, 2H), 2,36 (m,2H),2,10(m,2H).
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0226
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(5-pirazin-2-il)piridin-2-il)ciclohe10 xil]pirrolidin-3-il}amino-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa C usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 282. EM (M+H)+ = 569,3.
Exemplo 287
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0227
N-{2-[((3R)-1 -(4-H i dróxi-4-[4-(4,4,5,5,-tetrameti 1-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]ciclohexil}pirrolÍdjn-3-il)amino]-2-oxoetil}-3(trifluormetil)benzamida. Um frasco foi carregado com o bis(pinacolato)diboro (538 mg, 2,1 mmoles), KOAc (589 mg, 6 mmoles) e PdCÍ2(dppf) (49 mg, 0,06 mmol) sob N2. Uma solução da N-[2-(((3R)-1-[420 hidróxi-4-(4-iodofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3(trifluormetil)benzamida (12,3 g, 2 mmoles) em DMSO (12 mL) em um funil de adição, desgaseificada através de borbulhamento de N2 nela; foi então adicionada ao frasco e a mistura foi aquecida para 70° C. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com CH2CI2, concentrada para prover 0 composto desejado (190 mg, 15%). LCMS: 616,2 (M+H+,
149
100%). Etapa Β
Figure BRPI0316732B1_D0228
N-{2-[((3R)-1-(4-Hidróxi-4-[4-(1-metil-1H-imidazoI-5il)fenil]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]>2-oxoetil}-3-(trifluorme5 til)benzamida. A uma soíução desgaseificada da mistura de N-{2-[((3R)-1 {trans-4-hidróxi-4-[4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida {60 mg, 0,1 mmol), 5-bromo-1-metilimidazo! (63 mg, 0,39 mmol) e Na2CO3 aquoso (0,5 mL) em DMF (0,5 mL) foi adicionado PdCI2(dppf) (4 mg, 0,005 mmol)). Após ser agitada a 80° C por 18 horas, a reação foi completada 66% conforme julgado através de LCMS. O bruto foi purificado através de LCMS preparativa e as frações apropriadas foram combinadas e secas em um secador com congelamento para dar sal de di-TFA de N-{2-[((3R)-1 -{4-hidróxi4-[4-(1-metil-1 H-imidazol-5-ii )fenil]ciclohexil}pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil]-315 (trifluormetil)benzamida (8 mg, 14%) como um pó branco. LCMS: 570,2 (M+H)+, 100%); 19F RMN (CD3OD) δ -64,6 (aril-CF3); -77,50 (TFA); 1H RMN (CD3OD) δ 9,02 (s, 1H); 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (t, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 2,24 (m, 2H),
2,01 (m,2H), 1,82 (m,3H).
Os compostos que seguem foram preparados usando procedimentos similares àqueles descritos para os Exemplos 282-287.
Figure BRPI0316732B1_D0229
CF3
N° do Exemplo R EM (M+H+)
288 4-(4,6-dimeti!pirimidin-5-il)fenila 596,4
150
289 6-bromopiridin-3-ila 569,3
290 5-bromopiridin-2-ila 569,3
291 4'-(metilsulfonil)bifenil-4-ila 644,4
292 3 '-(metilsulfonil)bifenil-4-ila 644,4
293 3 '-(metoxicarbonil)bifenil-4-ila 624,3
294 4-(2,3-d i id ro-1,4-benzodioxin6-il)fenila 624,3
295 4 '-(dimeti!amino)bifenil-4-ila 609,4
296 4-(piridin-3-il)fenila 567,3
297 4-(1 H-pirazol-4-il)fenila 556,3
298 3,3 '-bipiridín-6-ila 568,2
299 3,4 '-bipíridin-6-ila 568,2
300 5-(3-acetilfenil)piridin-2-ila 609,3
301 5-[3-(dimetílamino)fenil]pirídin- 2-ila 610,4
302 5- [3-(trifluormetil)fenil]piridin-2ila 634,3
303 5-[ 4-(metilsulfonil)fenil]piridin2-ila 645,2
304 5-(4-metoxifenil)piridin-2-ila 597,3
305 5-(3-metoxifenil)piridin-24la 597,3
306 5-[3- (aminocarbonil)fenil]piridin-2-ila 610,3
307 5-(4-fluorfenil)piridin-2-ila 585,4
308 5-(3,4-difluorfenil)piridiri“2-ila 603,3
309 5-(3,5-dimetilisoxazol-4- ÍI)piridin-2-ila 585,4
310 5-(1 -metü-1 H-pirazol-4il)piridin-2-ila 571,4
311 5-(1 H-pirazol-4-il)pirídin-2-ila 557,3
312 5-(1-benzofuran-2-il)piridin-2- ila 607,2
313 5-(1,3-benzodioxol-5-il)piridin2-ila 611,3
314 5-(2-formilfenil)piridin-2-ila 595,3
315 4-(2 '-formilbifenil-4-ila 594'f
151
316 5-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-íla 558,4
317 6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-3-iIa 558,4
318 4-(1,3-tizol-2-il)fenila 573,2
319 5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-ila 5742
320 6-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-ila 5742
321 6-(1 H-imidazol-1-il)piridin-3-ila 557,4
322 5-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-ila 557,4
323 6-fenilpiridin-3-ila 567,3
324 5-(pirimidin-5-il)piridin-2-ila 569,3
325 5-(pirimidin-2-il)piridin-2-ila 569,3
326 5-(3-aminocarbonilfenil)piridin- 2-ila 620,3
327 4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4il)fenila 570,3
328 4-(1 H-imidazol-4-il)fenila 556,4
329 5-[2-(hidroximetil)fenil]píridin-2- il 597,4
330 2’ -(hidroximetil)bifenil-4-ila 596,2
331 5-{2- [(dimetilamino)metil]fenil}piridin- 2-ila 624,3
332 2'-[(dimetilamino)metil]bifenil-4- ila 623,3
Exemplo 333 Etapa A °=ONHBoc (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butila. A uma solução de sal de HCI de frans-4-aminocíclohexanol (5 g, 33 mmoles) e 1-metilmorfolina 5 (9 mL, 82 mmoles) em acetonitrila (35 mL) e água em um banho frio foi adicionado dicarbonato de di-íerc-butiia (7,2 g, 33 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e EtOAc foi adicionado. A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSÜ4
152 e concentrada.
A uma solução de cloreto de oxalila (2,33 mL, 26,7 mmoles) em cloreto de metileno (50 mL) resfriada a -60° C foi adicionada uma solução de DMSO (4 mL, 56 mmoles) em cloreto de metileno (5 mL) seguido por uma solução de trans-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanol (5 g, 23 mmoles) obtida acima em cloreto de metileno (20 mL). Após agitar a -60° C por 20 minutos, trietilamina (16,1 mL, 116 mmoles) foi adicionada. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitação foi continuada por 30 minutos. Água foi adicionada. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash eluindo com um gradiente de 3% a 5% a 10% de MeOH/CH2CI2 proveu 4,5 g (90%) do composto do título. EM (M+H)+ = 214, encontrado: 236 (M+Na)+.
Etapa B
BocHN· (4-{{3R)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino}acetil)amino]pírrolidin-1-il}ciclohexil)carbamato de terc-butila. A uma solução da cetona da Etapa A (0,4 g, 1,9 mmol) e 0 intermediário pirrolidina obtido na Etapa C, Exemplo 114 (0,4 g, 1,9 mmol), foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,4 g, 1,3 mmol) em THF (15 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para 0 dia e resfriada bruscamente através da adição de NaHCO3 aquoso. A solução resultante foi extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0-20% de MeOH/CH2CI2 proveu 300 mg do composto do título. EM calculado: (M+H)+: 513, encontrado: 513.
Etapa C
153
Figure BRPI0316732B1_D0230
N-(2-{[1-((3R)-4-Aminociclohexil)pirrolidin-3-il]amino}-2oxoetil)3-(trifluormetil)benzamida. 0 intermediário da Etapa B (256 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCI 4N em dioxano (10 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi concen5 trada para dar um sólido. EM calculado: (M+H)+: 413, encontrado: 413,1. Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0231
CFg
N-[2-({(3R)-1-[4-(Benzoilamino)ciclohexil]pirrolidin-3il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução da amina da Etapa C (80 mg, 0,18 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionado cloreto de benzoíla (25 pl, 0,21 mmol) seguido por trietilamina (62 pL, 0,45 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi concentrada. Cromatografia flash eluindo com 0-20% de MeOH/CH2CI2 proveu o composto do título. EM calculado: (M+H)+: 517, encontrado: 517,1.
Os Exemplos que seguem foram preparados usando procedi15 mentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 333.
Figure BRPI0316732B1_D0232
CFg
N° do Exemplo R EM (M+H)*
334 piridin-2-ila 518
335 piridin-3-ila 518
336 piridin-4-ila 518
337 6-metilpiridin-2-ila 532
338 5-metilpiridin-2-ila 532
339 4-metilpiridin-2-ila 532
154
340 6-metoxipiridin-2-iia 548
341 quinolin-4-ila 568
Exemplo 342 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0233
3H-Espiro[biciclo[3.2.0]octano-8,2’-[1,3]dioxolan]-3-ona. O composto do titulo foi preparado seguindo os procedimentos descritos na 5 literatura (M. Povarny e outros, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1311-1312 e referências lá citadas). EM calculado: (M+H)+: 183, encontrado: 183,0.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0234
3-Piridin-2-ilespiro[bibiclo[3.2.1]octano-8,2’-[1,3]dioxolan]-3ol. A uma solução de 2-bromopiridina (0,04 mL, 0,422 mmol) em éter (2 mL) resfriada para -78° C foi adicionada uma solução 2,5M de butil iítio em hexanos (0,17 mL, 0,425 mmol). Após agitar a -78° C por 1 hora, uma solução da cetona obtida na Etapa A (70 mg, 0,384 mmol) em éter (2 mL) foi adicionada. A agitação foi continuada a -78° C por 2 horas e a ração foi deixada aquecer para 0° C antes dela ser resfriada bruscamente com uma solução de cloreto de amônio. A solução resultante foi extraída 3 vezes com éter. As camadas de éter combinadas foram secas em MgSCh e concentradas. Cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc/hexanos 50% proveu 58 mg (60%) do composto do título. EM calculado: (M+H)+: 262, encontrado: 262,1. Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0235
3-Hidróxi-3pirÍdin-2-ÍlbÍciclo[3.2.1]octan-8-ona. O cetal (58 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa B foi dissolvido em MeOH (2 mL) e HC110%
155 (1 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi refluxada por 10 minutos e neutralizada através da adição de solução de NaOH após resfriamento para temperatura ambiente. A solução resultante foi condensada em um rotovap sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi usado para a reação seguinte sem purificação. EM calculado: (M+H)+: 218, encontrado: 218,0.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0236
N-(2-{[(3R)-1-(3-Hidróxi-3-piridin-2-ilbiciclo[3.2.1]oct-8il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. Aminação redutiva da cetona obtida acima com o derivado pirrolidina obtido na Etapa B, Exemplo 1, usando um procedimento análogo àquele descrito na Etapa D, Exemplo 1, proveu o composto do título como uma mistura (3:2) de dois isômeros. EM calculado: (M+H)+: 517, encontrado: 517,1.
Exemplo 343
Figure BRPI0316732B1_D0237
N-[2-({(3R)-1-[3-Hidróxi-3-(5-metilpiridin-2-il)biciclo[3.2.1]oct8-il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormètil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 342. EM calculado: (M+H)+: 531, encontrado: 531,2. Exemplo 344
Figure BRPI0316732B1_D0238
N-(2-{[(3R)-1-(3-Hidróxi-3-piridin-3-ilbiciclo[3.2.1]oct-8il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-{trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos
156 para o Exemplo 342. EM calculado: (M+H)+: 517, encontrado: 517,1.
Figure BRPI0316732B1_D0239
N-[2-({(3R)-1-[3-Hidróxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)biciclo[3.2.1] oct-8-il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-{trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 342. EM calculado: (M+H)+: 547, encontrado:
547,2.
Exemplo 346 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0240
NHBoc [(3R)-1-espiro[biciclo[3.2.1]octano-8,2’-[1.3]dioxolan-3ilpirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila. A uma solução da cetona (0,1 g, 0,55 mmol) obtida na Etapa A, Exemplo 342, e (3R)-(+)-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidina (0,1 g, 0,55 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,13 g, 0,60 mmol). A rea15 ção foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e resfriada bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. A solução resultante foi extraída com EtOAc 3 vezes. A camada de EtOAc combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano 30%, EtOAc e então MeOH/CH2Cl2 10% proveu dois isômeros do composto do título. EM calculado: (M+H)+: 353, encontrado: 353,1.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0241
NHBoc [{3R)-1-(8-oxobiciclo[3.2.1]oct-3-il)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila. O isômero 1 obtido acima (30 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido
157 em MeOH (1 mL) e solução de HCI 2N (0,5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e refluxada a 110° C por 2 horas. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a solução foi neutralizada com solução de NaOH. A ela foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-ferc-butila (50 mg) em THF (2 mL) seguido por trietilamina (0,05 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e a camada de água foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de CH2CI2, 5%, 10% e 20% de MeOH/CH2CI2 proveu 10 mg do composto do título. EM calculado: (M+H)+: 309, encontrado: 309,0.
Etapa C
OH
Figure BRPI0316732B1_D0242
[(3R)-1-(8-hidróxi-8-fenilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)pirrolidin-3iljcarbamato de di-ferc-butila. A uma solução da cetona obtida na Etapa B (65 mg, 0,21 mmol) em THF (2 mL) resfriada em um banho frio foi adicionada uma solução 1M de brometo de fenil magnésio em THF (0,25 mL). Após ser agitada a -78° C por 3 horas, a reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso. A solução resultante foi extraída com EtOAc 3 vezes. As camadas de EtOAc combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas. Cromatografia flash em sílica-gel eluindo com 5%, 10% e 50% de MeOH/CH2Ci2 proveu 27 mg do composto do título como uma mistura de dois isômeros (7:3). EM calculado: (M+H)+: 387, encontrado: 387,1.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0243
N-(2-{[(3R)-1-(8-Hídróxi-8-fenilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)pirrolidin3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetiI)benzamida. O álcool obtido na Etapa C (27 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 2 mL de HCI 4N em dioxano. Após
158 ser agitada em temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi concentrada. O resíduo foi tomado em DMF (1 mL). A ele foi adicionado o ácido carboxílico obtido na Etapa A, Exemplo 1 (25 mg, 0,1 mmol), seguido por BOP (45 mg, 0,1 mmol), em trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e diluída com EtOAc. A solução resultante foi lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca em MgSÜ4 e concentrada. Purificação de HPLC de fase reversa proveu 22 mg do composto do título como uma mistura de dois isômeros (7:3). EM calculado: (M+H)+: 516, encontrado: 516,1.
Seguindo os procedimentos descritos acima, o isômero 2 da Etapa A foi convertido no composto do título como um isômero simples. EM calculado: (M+H)+: 516, encontrado: 516,0.
Exemplo 347 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0244
Biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ona. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito na literatura. (G.T. Wang e outros, J. Org. Chem., 2001, 66, 2052-2056).
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0245
2-Fenilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ol. O composto do título foi 20 preparado seguindo o procedimento descrito na literatura. (C.J. Collins, B.M.
Benjamin, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89,1652-1661).
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0246
OH
2-Fenilbiciclo[2.2.1]heptano-2,5-diol. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito na literatura (C.J. Collins, B.M.
159
Benjamin, J. Org. Chem., 1972,37,4358-4366). Etapa D ojy
OH
5-Hidróxi-5-fenilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona. O composto do título foi preparado através de oxidação Swem do álcool obtido acima. EM calculado: (M+H)+: 203, encontrado: 203 & 225 (M+Na)+.
Etapa E
N-(2-{[{3R)-1-(5-Hidróxi-5-fenilbiciclo[2.2.2]hept-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. A uma solução da cetona obtida na Etapa D, Exemplo 45 (0,28 g, 1,38 mmol), e o intermediário pirrolidina obtido na Etapa B, Exemplo 1 (0,43 g, 1,38 mmol), em THF (15 mL) foi adicionado ácido acético (0,1 mL). Após ser agitada a 50° C por 30 minutos, a solução foi concentrada. O resíduo foi tomado em THF (5 mL). A ele foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (300 mg, 1,42 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a reação foi resfri15 ada bruscamente com NaHCCb aquoso. A solução foi extraída com EtOAc 3 vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Purificação através de HPLC de fase reversa proveu o composto do título como um sal de TFA. EM calculado: (M+H)+: 502, encontrado: 502.
Exemplo 348
N-(2-{[(3R)-1-(5-Hidróxi-5-piridin-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto
160 do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos para o Exemplo 347. EM calculado: (M+H)+: 603, encontrado: 503.
Exemplo 349
Figure BRPI0316732B1_D0247
N-(2-{[(3R)-1-(5-Hidróxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.1]hept-25 il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos para o Exemplo 347. EM calculado: (M+H)+: 503, encontrado: 503.
Exemplo 350
Figure BRPI0316732B1_D0248
N-[2-({(3R)-1-[5-Hidróxi-5-(6-metoxipiridin-3-il)biciclo 10 [2.2.1]hept-2-il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trÍfluormetil) benzamida. O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos para o Exemplo 347. EM calculado (M+H)+: 533, encontrado: 533.
Exemplo 351
Figure BRPI0316732B1_D0249
N-(2-{[(3R)-1-(5-Hidróxi-5-piridin-4-ilbiciclo[2.2.1]hept-215 il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 347. EM calculado (M+H)+: 503, encontrado: 503.
Exemplo 352
Etapa A
161
Figure BRPI0316732B1_D0250
(2S,4R)-4-Hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de di-fercbutila. 0 composto do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos na literatura (T, Rosen e outros, J. Med. Chem. 1988,31,1598-1611). Etapa B /v^OCOPh Boc-n . ι (2S,4S)-4-(benziloxi)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de diferc-butila. A uma solução do álcool da Etapa A (0,81 g, 4,0 mmoles), ácido benzóico (0,74 g, 6,0 mmoles) e trifenilfosfina (2,11 g, 8,0 mmoles) em tolueno (20 mL) foi adicionado DIAD (1,67 mL, 8,0 mmoles). Após ser agitada em temperatura ambiente por 4 horas, a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash eluindo com 9%, 5% e 20% de EtOAc/hexanos para prover 1,0 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 308, encontrado: 308,1.
Etapa C D λ/οη Boc-n i y
(2S,4S)-4-Hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de di-ferc15 butila. A uma solução do éster da Etapa B (1,0 g, 3,48 mmoles) em MeOH (30 mL) foi adicionado K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmoles). Após ser agitada em temperatura ambiente por 4 horas, a solução foi concentrada. O resíduo foi tomado em éter. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0% a
20% para 40% de EtOAc/hexanos proveu 0,56 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 202, encontrado: 202,1.
Etapa D
Boc-n 1
162 (2S,4R)-4-Azido-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de di-fercbutila. A uma solução do álcool da Etapa C (0,55 g, 2,73 mmoles) em cloreto de metileno (30 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionada trietilamina (0,51 ml, 3,69 mmoles) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,29 mL, 3,69 mmoles). Após ser agitada em um banho frio por 30 minutos, a reação foi continuada através de agitação em temperatura ambiente por 40 minutos. A solução foi lavada com água, seca em MgSO4 e concentrada.
O resíduo obtido acima foi dissolvido em DMF (15 mL) e NaN3 (1,06 g, 16,3 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50° C da noite para o dia e diluída com íerc-butil metil éter. A solução resultante foi lavada com salmoura, ácido cítrico 5% e solução de NaHCOj saturada, seca em MgSO4 e concentrada para dar 0,58 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 227, encontrado: 227,2.
Etapa E
Boc(2S,4R)-4-Amino-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de di-fercbutila. A uma solução do composto azida obtido acima (0,58 g, 2,56 mmoles) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C a 5% (100 mg). A mistura foi agitada sob nitrogênio (balão) por 3 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar 0,5 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 201, encontrado: 201,1.
Etapa F
Boc(2S,4R)-2-Metil-4-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino}acetil) amino]pirrolidina-1-carboxilato de di-ferc-butila. A uma solução da amina da Etapa D (0,5 g, 2,5 mmoles), o ácido carboxílico obtido na Etapa A, Exemplo 114, e trietilamina (0,7 mL, 0,5 mmol) em ctoreto de metileno (25 mL)
163 resfriada em um banho frio foi adicionado EDC (0,53 g, 2,75 mmoles). Após ser agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi concentrada. O resíduo que foi purificado em sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-4% de MeOH/CHLCb proveu 0,6 g do composto do título. EM calcu5 lado (M+H)+: 430, encontrado: 430,1.
Etapa G
Figure BRPI0316732B1_D0251
cf3
N-(2-{[(3R,5S)-5-Metilpirro1idin-3-il]ami no}-2-oxoetil)-3(trifiuormetil)benzamida. O intermediário da Etapa F (0,6 g, 1,4 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e uma soiução de HCl 4N em dioxano (3 mL).
Após ser agitada em temperatura ambiente por 4 horas, a solução foi concentrada para dar 0,56 g do composto do título. EM calculado (M+H)+: 330, encontrado: 330,2.
Etapa H
Figure BRPI0316732B1_D0252
N-(2-{[(3R,5S)-1-{4-Hídróxi-4-fenilciclohexil)-5-metilpirrolidin15 3-il]amino)-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado através de aminação redutiva da amina da Etapa G com 4hidróxi-4-fenilcetona usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 114. EM caiculado (M+H)+: 504, encontrado: 504,1.
Os exemplos a seguir foram preparados usando procedimentos 20 analógos àqueles descritos para o exemplo 352.
Figure BRPI0316732B1_D0253
N° do Exemplo
EM (M+H)+
164
353 4-metilfenila 518
354 piridin-2-ila 505
355 5-metilpiridin-2-ila 519
356 piridin-3-ila 505
357 6-metoxipiridin-3-Íla 535
358 piridin-4-ila 505
Exemplo 359
Figure BRPI0316732B1_D0254
2-(1,3-Benzotiazol-2-ilamino)-N-[(3R)-1-(4-hidróxi-4-piridÍn-2ilciclohexil)pirrolidin-3-il]acetamida. A mistura de 2-amino-N-[(3R)-1-(4hidróxi-4-piridin-2-ciclohexi!)pirrolidin-3-il]acetamida (0,080 g, 0,25 mmol),
Et3N (0,35 mL, 2,5 mmoles) e 2-cloro-benzotiazol (0,424 g, 2,5 mmoles) em isopropanol foi agitada da noite para o dia a 90° C. A mistura de reação foi concentrada e cromatografada para prover 55 mg do composto do título em 49% de rendimento. EM (El) calculado: (M+H)+ = 452,2; encontrado: 452,2. Exemplo 360
Figure BRPI0316732B1_D0255
N-[(3R)-1 -(4-H idróx i-4-pi rid í η-2-i lciclohexií)p i rrof id i η-3-i l]-2{[5-(trifluormetil)pirimÍdin-2-il]amino}acetamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 359. EM (El) calculado: (M+H)+ = 465,2; encontrado: 465,1.
Exemplo 361
Figure BRPI0316732B1_D0256
CF3
N-[1-({[(3R)-1-(4-Fenilciclohexil)pirrolidÍn-3-il]amino} carbo165 nil)ciclopropil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 114. EM (El) calculado: (M+H)+ = 500,2; encontrado: 500,4.1H RMN (CDCI3) δ 8,61 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,22 (5H, m), 4,81 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,62 (1H, dd), 3,17 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,8 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (3H, m) 1,55 (4H, m), 1,18 (2H, m).
Exemplo 362
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0257
2-(fluormetil)acrilato de etila. A uma solução de 2(hidroximetil)acrilato de etila (5 g, 38 mmoles) em 50 mL de cloreto de metileno foi adicionado DAST (6,0 mL, 46,1 mmoles) a -78° C. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 1 hora, então aquecida para temperatura ambiente e continuamente agitada da noite para o dia. 20 mL de solução aquosa de NaHCCh θ 20 mL de acetato de etila foram adicionados para resfriar bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (20 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar um resíduo oleoso (2,8 g, rendimento: 56%). EM (m/z): 131 (M+1)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0258
1-benzil-3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila. A uma solução de N-benzil-1-metóxÍ-N-[(trimetiísilil)metil]metanamÍna (2,5 g, 21 mmoles) e etil 2-(fluormetil)acrilato de etila (5,0 g, 21 mmoles) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado TFA (0,15 ml, 2,1 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C da noite para o dia. 20 mL de solução aquosa de NaHCOí saturada e 20 mL de acetato de etila foram adicionados para resfri166 ar bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAC (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados para dar um resíduo oleoso. Cromatografia em sílica-gel com EtOAc-Hexano 10% deu 1,27 g (4,8 mmoles, rendimento: 23%) de 1-benzil-3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,20 (5H, m), 4,62-4,44 (2H, m), 4,18-4,21 (2H, m), 3,62 (2H, s), 2,81-2,72 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,22 (2H, s), 1,25 (3H, 1, J=6,7Hz); EM (m/e): 266 (M+1)+.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0259
3-{fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila. A uma solução de 1,27 g (4,8 mmoles) de 1-benzil-3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila em 20 mL de metanol foram adicionados 500 mg de Pd/C (10% em carbono) e 1,5 g (24 mmoles) de HCOONH4. A mistura de reação foi refluxada por 1 hora, filtrada em Celite e evaporada para dar um resíduo. O resíduo foi então dissolvido em acetato de etila, a solução resultante foi lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa, salmoura, seca em Na2SO4, evaporada para dar o produto bruto final (426 mg, 2,4 mmoles, rendimento: 50%): EM (m/e): 176 (M+H)+.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0260
Boc
3-(fluormetil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butil 3etila. A uma solução de etil 3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila(2,4 mmoles) em 20 mL de cloreto de metileno foram adicionados 786 mg de (Boc)2O (3,6 mmoles) e 0,67 ml (4,8 mmoles) de trietilamina em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada da noite para o dia. Cromatografia direta em sílica-gel deu 562 mg (2,0 mmoles, rendimento: 85%) do produto desejado, 3-(fuormetil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butil 3-etila. 1H
167
RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,65-4,42 (2H, m), 4,28-4,19 (2H, m), 3,80-3,72 (1H, m), 3,56-3,40 (3H, m), 2,40-2,20 (1H, m), 2,08-1,93 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,32-1,25 (3H, m); EM (m/e): 276 (M+1)+.
Etapa E
Figure BRPI0316732B1_D0261
'Ν'
Boc —F co2h
Ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3-(fluormetil)pirrolidina-3carboxílico. A uma solução de 562 mg de 3-(fluormetil)pirrolidina-1,3dicarboxilato de 1 -ferc-butil 3-etila (2,0 mmoles) em 10 mL de THF e 5 mL de água foram adicionados 420 mg de L1OH.H2O (10 mmoles em temperatura ambiente). A mistura de reação foi agitada por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de HCI 1N e ajustada para pH 3-4, extraída com acetato de etila duas vezes (20 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, evaporados para daro produto final (530 mg, 2,0 mmoles), ácido 1 -(íerc-butoxicarbonil)3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,70-4,22 (2H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,60-3,41 (3H, m), 2,41-2,30 (1H, m), 2,10-1,99 (1H, m), 1,47 (9H, s); EM (m/e): 248 (M+1)+.
Etapa F
Boc
3-{[benziloxi)carbonil]amino}-3-(fluormetil)pirrolidina-1carboxilato de ferc-butila. A uma solução de 530 mg (2,0 mmoles) de ácido 1-(íerc-butoxicarbonil)-3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxílico em tolueno (30 mL) foram adicionados 0,69 mL (3,2 mmoles) de DPPA e 0,36 mL (2,6 mmoles) de trietilamina. A mistura de reação foi agitada a 110° C por 4 horas. Então 0,33 mL (3,2 mmoles) de álcool benzílico foi adicionado e a reação foi agitada da noite para 0 dia a 110° C. A mistura foi resfriada e evaporada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com solução aquosa de ácido cítrico 5%, solução aquosa de K2CO3 satura168 da, salmoura, seco em Na2SO4, evaporado. Cromatografia em sílica-gel deu 540 mg (1,53 mmol, rendimento: 73%) do produto desejado, 3{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(fluormeti!)pirro lidina-1 -carboxilato de tercbutila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,35 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,94 (1H, s), 4,70-4,50 (2H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 2,40-2,00 (2H, m), 1,45 (9H, s); EM (m/e): 353 (M+1)+.
Etapa G
Figure BRPI0316732B1_D0262
Boc
3-amino-3-(fluormetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
A uma solução de 540 mg (1,53 mmol) de 3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3(fluormetil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila em 10 mL de metanoi foram adicionados 330 mg (10% em carbono) de Pd/C. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (balão) por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada em almofada de Ceiite, evaporada para dar 337 mg (1,52 mmol, rendimento: 99%) do produto bruto, 3-amino-3-(fluormetil)pÍrrolidina-1 carboxilato de terc-butila; EM (m/e): 219 (M+1)+.
Etapa H
Figure BRPI0316732B1_D0263
3-(fluormetil)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino}acetii) amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. 337 mg (1,52 mmol) de 3amino-3-(fluormetil)pirrolidina-3-carboxilato de terc-butila, 457 mg (1,85 mmol) de ácido {[3-(trifluormetil)benzoil]amino)acético, reagente BOP (817 mg, 1,85 mmol) e 0,64 mL (4,6 mmoles) de trietilamina foram dissolvidos em 15 mL de DMF em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Cromatografia direta em sílicagel (grau de cromatografia flash) com acetato de etila-hexano 50% deu 578 mg (1,29 mmol, 84%) de 3-(fluormetil)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil] ami169 no}acetil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 8,15-8,12 (1H, m), 8,05-7,98 (1H, m), 7,81-7,77 (1H, m), 7,63-7,58 (1H, m), 6,64-6,62 (1H, m), 4,20-4,16 (2H, m), 3,61-3,57 (2H, m), 3,55, 3,42 (1H, m), 2,98-2,94 (2H, m), 2,90-2,86 (2H, m), 1,62-1,60 (2H, m), 1,5 (9H, s); EM (m/e): 448(M+1)+.
Etapa I
Figure BRPI0316732B1_D0264
N-(2-{[3-(Fluormetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3(trifluormetil)benzamida. A uma solução de 578 mg (1,29 mmol) de 3(fluormetil)-3-[({[3-(trifluormetil)benzoil]amino}acetíI)amino]pirrolÍdina-1-carboxilato de terc-butila em 5 mL de THF foram adicionados 2 mL de solução de dioxano HCl 4N. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e evaporada para dar o sólido amarelo, sal de HCl de N-(2-{[3(fluormetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida: EM
Figure BRPI0316732B1_D0265
N-(2-{[3-(Fluormetil)-1-(4-hidróxi-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3il]amÍno}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. 100 mg (0,53 mmol) de 4hidróxi-4-fenilciclohexanona e 184 mg (0,53 mmol) de N-(2-{[3(fluormetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida foram dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno, À solução foram adicionados 221 mg (1,06 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Cromatografia direta em sílica-gel deu o produto final desejado 41 mg (ponto superior e primeiro pico em HPLC, rendimento: 16,7%, EM: 522 (M+1)+) e o outro isômero 51 mg (segundo pico em HPLC, rendimento: 20%, EM: 522 (M+1)+).
170
Exemplo 363 Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0266
(3a’R,6a’S)-Tetraidro-1H’-espiro[1,3-dioxolano-2,2’-pentalen]5’(3’H)-ona. c/s-Tetraidropentaleno-2,5(1H,3H)-diona (5 g, 36 mmoles) em etileno glicol (2,3 g, 36 mmoles) foi dissolvida em tolueno. À solução resultante foi adicionado PTSA (684 mg, 3,6 mmoles). A mistura de reação foi refluxada por 12 horas enquanto a água resultante era removida. Cromatografia direta em sílica-gel deu 2,0 g (11 mmoles, rendimento: 31%) do produto desejado, (3a’R,6a’S)-tetraidro-1 H’-espiro[1,3-dioxolano-2,2’-pentalenj5’(3’H)-ona: EM (m/e): 183 (M+1)+.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0267
H (3a!R.6a’S)-5’-(6-Metoxipiridin-3-il)hexaidro-1H’-espiro[1,3dioxolano-2,2’-pentalen]-5’-ol. Uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridina (1 g, 5,3 mmoles) em 50 mL de THF seco sob nitrogênio foi resfriada para -78° C. n-Butil lítio (3,5 mL, 5,6 mmoles, solução em hexano 1,6M) foi adicionado em gotas. A solução laranja foi agitada por mais 1 hora a -78° C e então tratada em gotas durante 10 minutos com uma solução de 1,4ciclohexanodiona monoetileno cetal (960 mg, 5,3 mmoles) em 20 mL de THF seco. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, deixada aquecer para 20° C e vertida em água gelada (400 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados. Cromatografia em sílica-gel deu 1,08 g (3,7 mmoles, rendimento: 70%) de cristais brancos, (3a’R,6a’S)-5’-(6-metoxipiridin-3-ÍI)hexaidro-1 H’-espiro[1,3-dioxolano-2,2’pentalen]-5’-ol: EM: 292 (M+1)+.
Etapa C
171
Figure BRPI0316732B1_D0268
Η (3aR,6aS)-5-Hídróxi-5-(6-metoxipiridin-3-il)hexaidropentaien2(1 H)ona. 0 composto do título foi sintetizado a partir de (3a’R,6a’S)-5’-(6metoxipiridin-3-il)hexaidro-1 H’-espiro[1,3-dioxolano-2,2’-pentalen]-5’-ol usando o procedimento de desproteção típico.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0269
H
N-[2-({(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-Hidróxi-5-(6-metoxipiridin-3il)octaidropentalen-2-il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento de aminação redutiva conforme descrito para o Exemplo 114.
EM (M+H)+: 547.
Exemplo 364
Figure BRPI0316732B1_D0270
N-[2-({(3R)>1-[(3aR,6aS)-5-Hidróxi-5-feniloctaidropentalen-2il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para o Exem15 pio 363. EM (M+H)+: 516.
Exemplo 365
Figure BRPI0316732B1_D0271
N-[{(3R)-1-[(3aR,6aS)-5-Hidróxi-5-piridin-3-iloctaidropentalen-2-il]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O
172 composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para o Exemplo 363. EM (M+H)+: 517.
Exemplo 366
Etapa A
5-PirÍdin-3-ilespiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2’-[1.3]dioxolan]-5ol. Uma solução de 3-bromopiridina (1,13 g, 7,13 mmoles) foi dissolvida em éter seco sob nitrogênio, resfriada para -78° C e então n-butil lítio (4,50 mL, 7,13 mmoles, 1,6M em hexano) foi adicionado em gotas. Após trinta minutos, uma solução de 5H-espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-ona (0,65 g, 3,56 mmoles, J. Org. Chem., 1991, 56, 1052-1058) em éter foi adicionada em gotas e a mistura agitada por duas horas a -78° C. A mistura foi então aquecida para 0° C e diluída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3/H2O e salmoura e então seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel usando acetato de etila como eluente para prover dois produtos isoméricos como sólidos brancos. Produto com Rf maior, 0,294 g (32%); produto com Rf menor, 0,220 g (24%). Produto com Rf maior: 1H RMN (CDCI3)β 8,87 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,91 (dt, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 2,69 (dt, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,852,15 (m, 3H), 1,60-1,83 (m, 4H), 1,50 (m, 1H). Produto com Rf menor: 1H
RMN (CDCb) fi 8,80 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,29 (m, 1H), 3,904,10 (m, 4H), 2,44 (dt, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 1 Η), 1,51 (m, 2H), 1,34 (m, 1H).
Etapa B
OH
5-Hidróxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona. Álcool da Etapa A (isômero com Rf maior, 0,290 g, 1,11 mmol) foi dissolvido em THF
173 (10 mL) sob nitrogênio. Ácido clorídrico (2,0 mL, solução aquosa 4,0M, 8,0 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com NaHCO3/H2O e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para prover um sólido amarelo-claro, 0,204 g (85%). O produto bruto 2 foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (CDCI3) fô 8,74 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,72 (dt,
1H), 7,30 (dd, 1H), 2,66 (dt, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,41 (t, 1H), 2,18 (t, 1H), 2,13 (d, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H).
Etapa C
OH
N-(2-{[(3R)-1-(5-Hidróxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]oct-2il)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. Cloridrato de N-{2-oxo-2-[(3R)-pirrolidin-3-iIamino]etil}-3-(trifluormetil)benzamida (100 mg, 0,284 mmol) e 5-hidróxi-5-piridin-3-ilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona (62,0 mg, 0,284 mmol) foram dissolvidos em THF seco (10 mL). Trietilamina (80 uL, 0,57 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (120 mg, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. TLC indicou conversão para os produtos desejados em uma razão de cerca de 1:1 de isômeros. Mistura de reação adsorvida em sílica-gel e cromatografada eluindo com metanol 10%/diclorometano/hidróxido de amônio 0,5%. As frações foram combinadas para dar isômero de Rf maior puro e isômero de Rf menor puro: produto de Rf maior: LC/EM (íon positivo) m/z = 517,1 (M+H)+; Produto de Rf inferior: LC/EM (íon positivo) m/z = 517,2 (M+H)+.
Exemplo 367
Etapa A
Figure BRPI0316732B1_D0272
174
3-Metilisotiazol, O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos na literatura (Lucchesini, F; Picei, N; Pocci, M. Heterocycles, 1989, 29, 97). A 0° C, 3-butin-2-ona (2,5 mL, 0,032 mol) e ácido hidroxilamina-O-sulfônico (3,67 g, 0,0324 mol) foram misturados em água (15 mL, 0,83 moi). Após serem agitados por 30 minutos, bicarbonato de sódio sóiido (3,0 g, 0,036 mol) foi lentamente adicionado (30 minutos) em porções. Uma solução de biidrato de sulfeto de hidrogênio e sódio (3,3 g, 0,036 mol) em água (25 mL, 1,4 mol) foi adicionada em gotas à mistura de reação acima. Banho frio foi então removido. Agitação foi continuada por mais 4 horas em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter. O extrato foi seco e concentrado. Cromatografia em sílica-gel eluindo com éster/hexano (1/3) proveu 1,37 g (48,2%) do composto do títuio.
Etapa B
Figure BRPI0316732B1_D0273
8-(3-Metil-isotiazol-5-il)-4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol. A -78° C, 1,5M de n-butil lítio em hexano (6,7 mL) foi lentamente adicionado a uma solução de 3-metilisotiazol (1,0 g, 0,010 mol) em tetraidrofurano (15 mL) durante um período de 20 minutos. Após ser agitada por mais 30 minutos, 1,4dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (1,56 g, 0,00999 mol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada dentro de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por mais 2 horas a -78° C e deixada aquecer da noite para o dia em temperatura ambiente. Após resfriar bruscamente com salmoura, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca e concentrada. Cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano/EtoAc (1:5 - 1:1) proveu 1,8 g (70,6%) do composto do título. EM (M+H)+: 256.
Etapa C
Figure BRPI0316732B1_D0274
4-Hidróxi-4-(3-metil-isotÍazol-5-il)-ciclohexanona. 8-(3-Metilisotiazoi-5-il)-4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (0,76 g, 0,0030 moi) foi dissolvido
175 em tetraidrofurano (10 mL) e uma solução de 3,0M em cloreto de hidrogênio em água (5,0 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada da noite para o dia. Carbonato de potássio sólido foi adicionado para neutralizar o ácido e EtOAc foi adicionado para extrair o produto. O extrato foi seco e concentrado para dar um produto bruto que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
Etapa D
Figure BRPI0316732B1_D0275
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(3-metilisotiazol-5-il)ciclohexil] pirrotidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado a partir da cetona da Etapa D usando um procedimento análogo àquele para o Exemplo 114. EM (M+H)+: 511.
Exemplo 368
Figure BRPI0316732B1_D0276
N-{2-[((3R)-1-{4-[3-(Fluormetil)isotiazol-5-il]-4-hidroxiciclohexil)pirrolidin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descri15 tos para o Exemplo 367. EM (M+H)\ 529.
Exemplo 369
Figure BRPI0316732B1_D0277
N-(2-{[(3R)-1-(4-Hidróxi-4-isotiazol-5-ilciclohexil)pirrotidin-3iI]amino}-2-oxoetil)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exem20 pio 367. EM (M+H)+: 497.
Exemplo 370
176
Figure BRPI0316732B1_D0278
N-[2-({(3R)-1-[4-Hidróxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)ciclohexiI] pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. 0 composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 282. EM: 568 (M+H)+.
Exemplo 371
Figure BRPI0316732B1_D0279
N-[2-({(3R)-1-[4-(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)-4-hidroxiciclohexil]pirrolidin-3-il}amino)-2-oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 276. EM: 532 (M+H)+.
Exemplo 372
Figure BRPI0316732B1_D0280
N-[2-({(3R)-1-(4-Hidróxi-4-piridazin-4-ilciclohexil)pirrolidin-3il]amino}-2-oxoetÍI)-3-(trifluormetil)benzamida. O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela para o Exemplo 276. EM: 492 (M+H)+.
APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
A capacidade dos compostos da invenção em antagonizar a função do CCR2 pode ser determinada usando uma avaliação adequada (por exemplo, ensaio direto superior). Por exemplo, um agente pode ser testado em um ensaio de acidificação extracelular, ensaio de fluxo de cálcio, ensaio de ligação de ligante ou ensaio de quimiotaxia (vide, por exemplo, Hesselgesser e outros, J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998): WO 00/05265 eWO 98/02151).
Em um ensaio prático, uma proteína CCR2 que pode ser isolada ou recombinantemente derivada é usada, a qual tem pelo menos uma pro177 priedade, atividade ou característica funcional de uma proteína CCR2 de mamífero. A propriedade específica pode ser uma propriedade de ligação (a por exemplo, um ligante ou inibidor), uma atividade de sinalização (por exemplo, ativação de uma proteína G de mamífero, indução de aumento rápido e transiente na concentração de cálcio livre citossólico [Ca++]i, função de resposta celular (por exemplo, estimulação de quimiotaxia ou liberação de mediador inflamatório pelos leucócitos) e similar.
Em uma modalidade, uma composição contendo uma proteína CCR2 ou uma variante dela é mantida sob condições adequadas para ligação. O receptor de CCR2 é contatado com um composto a ser testado, e ligação é dectada ou medida.
Em modalidades alternativas, o ensaio é um ensaio baseado em célula e células são usadas, as quais são estavelmente ou transientemente transfectadas com um vetor ou cassete de expressão tendo uma seqüência de ácido nucléico que codifica o receptor de CCR2. As células são mantidas sob condições apropriadas para expressão do receptor e são contatadas com um agente sob condições apropriadas para a ligação acontecer. A ligação pode ser detectada usando técnicas padrão. Por exemplo, a extensão da ligação pode ser determinada com relação a um controle adequado. Também, uma fração celular, tal como uma fração de membrana, contendo o receptor, pode ser usada no lugar de células integrais.
A detecção de formação de ligação ou complexo pode ser feita diretamente ou indiretamente. Por exemplo, o agente pode ser marcado com um marcador adequado (por exemplo, marcador fluorescente, marcador, marcador de isótopo, marcador de enzima e similar) e a ligação pode ser determinada através de determinação do marcador. Ligação específica e/ou competitiva pode ser avaliada através de estudos de competição ou deslocamento, usando agente não-marcado ou um ligante como um competidor,
A atividade antagonista de CCR2 de agentes de teste (por exemplo, os compostos pirrolidina 3,4-dissubstituídos da Fórmula I, II ou III da invenção) pode ser descrita como a concentração de inibidor requerida para 50% de inibição (valores IC50) de ligação específica em ensaios de ligação
178 de receptor usando MCP-1 marcada com 125i, como ligante, e Células Mononucleares Sanguíneas Periféricas (PBMCs) preparadas a partir de sangue integral humano normal através de centrifugação de gradiente de densidade. Ligação específica é de preferência definida como a ligação total (por exemplo, cpm total nos filtros) menos a ligação não-específica. Ligação nãoespecífica é definida como a quantidade de cpm ainda detectada na presença de competidor não-marcado em excesso (por exemplo, MCP-1).
As PBMCs humanas descritas acima podem ser usadas em um ensaio de ligação adequado. Por exemplo, 200.000 a 500.000 células podem ser incubadas com 0,1 a 0,2 nM de MCP-1 marcada 125l, com ou sem competidor não-marcado (10 nM de MCP-1) ou várias concentrações de compostos a serem testados. MCP-1 marcada com 125l pode ser preparada através de métodos adequados ou comprada de vendedores comerciais (Perkin Elmer, Boston, MA). As reações de ligação podem ser realizadas em 50 a 250 μΙ de um tampão de ligação consistindo em HEPES 1M pH 7,2 e BSA 0,1% (albumina de soro bovino) por 30 minutos em temperatura ambiente. As reações de ligação podem ser terminadas através de colheta da membrana através de filtragem rápida em filtros de fibra de vidro (Perkin Elmer) que pode ser pré-embebido em polietilenoimina 0,3% ou Solução Salina Tamponada de Fosfato (PBS). Os filtros podem ser enxaguados com aproximadamente 600 μΙ de tampão de ligação contendo 0,5 M de NaCI ou PBS, então secos, e a quantidade de radioatividade ligada pode ser determinada através de contagem em um Contador Gama (Perkin Elmer).
A capacidade dos compostos em antagonizar a função de CCR2 pode ser também determinada em um ensaio de quimiotaxia de leucócito usando células adequadas. Células adequadas incluem, por exemplo, tipos de célula, células recombinantes ou células isoladas que expressam CCR2 e sofrem quimiotaxia induzida por ligante de CCR2 (por exemplo, MCP-1). O ensaio em uso utiliza células mononucleares de sangue periféricas humanas, em uma Câmara Boyden modificada (Neuro Probe). 500.000 células em meio DMEM sem soro (In Vitrogen) são incubadas com ou sem os inibidores e aquecidas para 37° C. A câmara de quimiotaxia (Neuro Probe) é também
179 preaquecida. 400 ul de MCP-1 10 nM aquecida são adicionados à câmara inferior em todas as cavidades que esperam o controle negativo que tem DMEM adicionado. Um filtro de membrana de 8 mícrons (Neuro Probe) é posto na parte superior e a tampa da câmara é fechada. As células são então adicionadas aos orifícios na tampa da câmara que estão associados com as cavidades da câmara abaixo da membrana de filtro. A câmara toda é incubada a 37° C, CO2 5% por 30 minutos. As células são então aspiradas, a tampa da câmara aberta e 0 filtro suavemente removido. A parte superior do filtro é lavada 3 vezes com PBS e 0 fundo é deixado intocado. O filtro é seco ao ar e tingido com pigmento Wright Geimsa (Sigma). Os filtros são contados através de microscopia. As cavidades de controle negativo servem como uma base e são subtraídas de todos os valores. Potência de antagonista pode ser determinada comparando 0 número de célula que migra para a câmara de fundo em cavidades que contêm antagonista com 0 número de células que migra para a câmara de fundo em cavidades de controle de MCP-1.
Quando 0 protocolo de ensaio de ligação é usado, os compostos da presente invenção têm IC50 na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 500 (nM). Em ensaios de quimiotaxia, os compostos da invenção têm IC50’s na faixa de cerca de 1 a cerca de 3000 (nM).
Os compostos da invenção são administrados a um indivíduo, tal como um ser humano, mas podem ser outros mamíferos tal como um animal com necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cachorros, gatos e similar), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavaios e similar) e animais de laboratório (por exempfo, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e similar). O animal tratado nos métodos da invenção é um mamífero, macho ou fêmea, nos quais modulação da atividade do receptor de quimiocina for desejada. O termo modulação pretende compreender antagonismo, agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial.
No presente pedido, 0 termo quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade do composto objeto que vai elicitar a resposta biológi180 ca ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo observado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Os compostos da invenção são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar uma doença, por exemplo, tal como artrite reumatóide. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é aquela quantidade que resulta na inibição de um ou mais dos processos mediados pela inibição de uma quimiotaxina para um receptor tal como CCR2 em um indivíduo com uma doença associada com recrutamento e/ou ativação de leucócito aberrante. Exemplos típicos de tais processos incluem migração de leucócito, ativação de integrina, aumentos transientes na concentração de cálcio livre intracelular [Ca2+]i e liberação de grânulo de mediadores pró-inflamatórios. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é a quantidade requerida para atingir um efeito terapêutico e/ou profilático desejado, tal como uam quantidade que resulte na prevenção de ou uma diminuição nos sintomas associados com uma doença associada com recrutamento e/ou ativação de leucócito aberrante.
Doenças ou condições adicionais de ser humano ou outras espécies que podem ser tratadas com os inibidores ou moduladores de função de receptor de quimiocina da invenção incluem, mas não estão limitados a: doenças e condições inflamatórias ou alérgicas, incluindo doenças alérgicas respiratórias tal como asma, rinite alérgica, doença pulmonar de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, celulite eosinofílica (síndrome de Well), pneumonias eosinofílicas (por exemplo, síndrome de Loeffler, pneumonia eosinofílica crônica), fascite eosinofílica (por exemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidade do tipo retardada, doença do pulmão intersticial (ILD), (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática ou ILD associada com artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, espondilite ancilose, esclerose sistêmica, síndrome de Sjogren, polímiosite ou dermatomiosite); anafiiaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias à droga (por exemplo, à penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgina devido à ingestão de triptofano contaminado, alergias à picada de inseto; doenças autoimunes tal como artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, lú181 pus eritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes de início juvenil; glomerulonefrite; tiroidite auto-imune, doença de Bechcet; rejeição de inxerto (por exemplo, em transplante), incluindo rejeição de aloenxerto ou doença enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino, tal como doença de Crohn e colite ulcerativa; espondiloartropatias; escleroderma; psoríase (incluindo psoríase mediada por célula T) e dermatoses inflamatórias tal como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatíte de alergia de contato, urticária; vasculite (por exemplo, vasculite necrosante, cutânea ou de hipersensibilidade); miosite eosinofílica, fascite eosinofilica; cânceres com infiltração de leucócito da pele ou órgãos. Outras doenças ou condições onde respostas inflamatórias indesejadas devem ser inibidas podem ser tratadas, incluindo, mas não limitado a, dano por reperfusão, aterosclerose, restenose, certos males hematoíógicos, toxidez induzida por citocina (por exemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiosite, dermatomiosite.
Os compostos representados Fórmula I, II ou III da invenção podem ser administrados em formas de dosagem orais tal como comprimidos, cápsulas (cada um deles inclui formulações de liberação prolongada ou de liberação cronometrada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Eles podem ser também administrados em forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas usando formas de dosagem bem-conhecidas daqueles versados comum na técnica farmacêutica. Eles podem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão.
O regime de dosagem para os compostos da presente invenção vai, com certeza, variar dependendo de fatores conhecidos, tal como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; a estabilidade metabólica, taxa de excreção, combinação de droga e duração da ação do composto, a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do recipiente; a natureza e grau dos sintomas; o tipo de tratamento concomitante; a freqüência de tratamento; a via de administração específica, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado. Um
182 médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga requerida para prevenir, contrapor ou parar o progresso do distúrbio específico para o qual tratamento é necessário.
Em geral, a dosagem diária oral de cada ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, vai variar entre cerca de 0,001 a 1000 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre cerca de 0,0001 a 100 mg/kg de peso do corpo por dia, e com mais preferência entre cerca de 0,1 a 20 mg/kg/dia. Para uso intravenoso, as doses mais preferidas vão variar de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Para administração oral, as composições são de preferência providas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0,150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para os ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.
Os compostos da presente invenção podem ser também administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais, ou através de vias transdérmicas, usando emplastros transdérmicos para a pele. Quando administrados na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração da dosagem vai, com certeza, ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
Os compostos da invenção são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com relação à forma de administração pretendida, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e similar, e de acordo com práticas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de comprimido ou cápsulas, o componente da droga ativa pode ser combinado com um veículo oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como lactose,
183 amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similar. Para administração na forma iíquida, os componentes da droga oral podem ser combinados com qualquer veículo oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como etanol, glicerol, água e similar. Ainda, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração adequados podem ser também incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose e/ou β-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similar. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xantano e similar.
Os compostos da presente invenção pode ser também providos a um paciente na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilameiares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tal como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de droga alvo. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, poliidroxipropilmetacrilaminafenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou polietilenooxido-polilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Ainda, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma ciasse de polímeros biodegradáveis úteis no alcance de liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poliepsíion caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poiiacetais, polidiidropiranos e copolímeros em bloco de hidrogéis anfifáticos.
As formas de dosagem dos compostos da invenção adequadas para administração podem conter de a partir de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dose. Nessas
184 composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará geralmente presente em uma quantidade de cerca de 0,5-95% em peso com base no peso total da composição.
Cápsulas de gelatina podem ser também usadas como formas de dosagem e podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tal como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similar. Diiuentes similares podem ser usados para fazer comprimidos prensados. Ambos comprimidos e cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para prover liberação contínua de medicação durante um período de horas. Comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer gosto indesejado e proteger o comprimido da atmosfera, ou revestidos entericamente para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
Quando usando formas de dosagem líquidas para administração oral elas podem conter coloração e aroma para aumentar a aceitação do paciente.
Em gerai, água, um óleo, solução salina, dextrose aquosa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas adequados tal como propileno glicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para soluções parenterais. So20 luções para administração parenteral contêm de preferência um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes de estabilização adequados e, se necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes tal como bissulfito de sódio, sulfato de sódio, ou ácido ascórbico, ou sozinho ou em combinação, são agentes de estabilização adequados. Também usados são ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Ainda, soluções parenterais podem conter conservantes, ta! como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil-parabeno e clorobutanol. Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remingtorfs Pharmaceutical Sciences, Mack publishing Company, um texto referência padrão no campo de farmacologia.
As composições farmacêuticas da invenção pode também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase de óleo pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por
185 exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, óleo de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo, monooleato sorbitano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etiieno, por exemplo, monooleato polioxietileno sorbitano monooleato. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os compostos da presente invenção podem ser também administrados na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas através de mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns mas líquido na temperatura retal e vai então derreter no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são empregados. Conforme aqui usado, aplicação tópica pretende também incluir o uso de enxaguatórios bucais e gargarejos.
As composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos que são geralmente aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.
Formas de dosagem farmacêuticas úteis representativas para administração dos compostos da presente invenção podem ser ilustradas como segue:
Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado enchendo cápsulas de gelatina duras de duas peças padrão cada uma com 50 miligramas de ingrediente ativo em pó, 100 miligramas de lactose, 25 miligramas de celulose e 3 miligramas de estearato de magnésio.
Cápsulas de Gelatina Macia
Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal como
186 óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva pode ser preparada e injetada através de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelatina macias contendo 75 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas devem ser lavadas e secas.
Comprimidos
Comprimidos podem ser preparados através de procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem seja 75 miligramas de ingrediente ativo, 0,15 miligrama de dióxido de silício coloidal, 4 miligramas de estearato de magnésio, 250 miligramas de celulose microcristalina, 9 miligramas de amido e 75 miligramas de lactose. Revestimentos apropriados que são conhecidos de uma pessoa versada na técnica podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
Injetável
Uma composição parenteral adequada para administração através de injeção pode ser preparada através de agitação de 1,0% em peso de ingrediente ativo em 8% em volume de propileno glicol em água. A solução deve ser tornada isotônica com cloreto de sódio e esterilizada.
Suspensão
Uma suspensão aquosa pode ser preparada para administração oral de modo que cada 5 mL contenha 75 mg de ingrediente ativo finamente dividido, 150 mg de carboximetil celulose de sódio, 3,75 mg de benzoato de sódio, 0,75 g de solução de sorbitol, U.S.P e 0,015 mL de vanilina.
Exemplo 373
O exemplo descreve um procedimento para avaliar a eficácia de antagonista de CCR2 para tratamento de artrite reumatóide.
Um modelo anima! de artrite reumatóide pode ser induzido em roedores através de injeção deles com colágeno do tipo II em ajuvantes selecionados. Três séries de grupos de roedor consistindo em 15 camundongos ou ratos geneticamente suscetíveis por grupo são injetadas subcutaneamente ou intradermamelmente com colágeno do tipo II emulsificado em Adjuvante de Freund Completo nos dias 0 e 21. Uma série de roedores adicionalmente recebe solução salina tamponada com fosfato (PBS) e Tween
187
0,5% i.p. na sensibilização inicial e em programas de dosagem diferentes em seguida. Uma segunda série consiste em grupos de roedores recebendo doses diferentes de antagonista(s) de CCR2 dadas ou intraperitonealmente, intravenosamente, subcutaneamente, intramuscularmente, oralmente ou a5 través de quaisquer outros modos de administração na sensibilização adicional e em programas de dose diferentes em seguida. Uma terceira série de roedores, servindo como controle positivo, consiste em grupos tratados ou com IL-10 de camundongo i.p. ou anticorpos anti-TNF i.p. na sensibilização adicional e em programas de dosagem diferentes em seguida.
Os animais são monitorados a partir de 3 semanas até 8 quanto ao desenvolvimento de juntas ou patas inchadas e classificados em uma escala de severidade de doença padrão. A severidade da doença é confirmada através de análise histológica das juntas.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente incluindo toda técnica citada e referências bibliográficas citadas aqui são incorporadas a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Embora as muitas formas da invenção aqui descrita constituam as modalidades aqui preferidas, muitas outras são possíveis e detalhes adicionais das modalidades preferidas e outras modalidades possíveis não de20 vem ser tidos como limitações. Deve ser compreendido que os termos usados aqui são meramente descritivos ao invés de limitantes e que várias mudanças muito equivalentes podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção reivindicada.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(
  2. 2-{[(3R)-1-(4hidróxi-4-pirimidin-4-ilciclohexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3(trifluormetil)benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5 2. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-({(3R)-1-[4Hidróxi-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-pirrolidin-3-ilcarbamoii}-metil)-3trifluormetil-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-{[(R)-1-(4Hidróxi-4-pirimidin-2-il-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoil]-metil}-3-trifluormetil10 benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-[2-({(3S,4S)-4Etóxi-1-[4-hidróxi-4-(3,4-metilenodióxifenil)ciclohexil]-pirrolidin-3-il}amino)-2oxoetil]-3-(trifluormetil)benzamida, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    15
  5. 5. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(2-{[(3/?)-1-(4hidróxi-4-(piridin-3-il)ciclohexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-3(trifluormetil)benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(2-{[(3R)-1-(4Hidróxi-4-piridin-2-ilciclohexil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)-320 (trifluormetil)benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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