BRPI0410714B1 - Derivados de quinazolina macrocíclicos, seu processo de preparação, composição farmacêutica que os compreende e uso - Google Patents

Derivados de quinazolina macrocíclicos, seu processo de preparação, composição farmacêutica que os compreende e uso Download PDF

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Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
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Gaston Stanislas Marcella Diels
Werner Constant Johan Embrechts
Peter Ten Holte
Carsten Schultz-Fademrecht
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Abstract

"derivados de quinazolina". a presente invenção se refere a compostos da fórmula: as formas de n-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo, em que: z representa nh; y representa -c~ 3-9~ alquila-, -c~ 2-9~ alquenila-, -c~ 3-7~alquil-co-nh opcionalmente substituída por amino, mono - ou di(c~ 1-4~alquil)amino ou c~ 1-4~ alquilóxicarbonilamino-, -c~ 3-7~alquenil-co-nh- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(c~ 1~-4~alquil)amino- ou c~ 1-4~ alquilóxicarbonilamino-, c~ 1-5~alquil-nr~ 13~-c~ 1-5~ alquila-, c~ 1-5~alquil-nr^ 14^-co-c~ 1-5~ alquila-, -c~ 1-6~alquil-co-nh-, -c~ 1-5~alquil-co nr^ 15^-c~ 1-5~ alquila-, -c~ 1-3~alquil-nh-co-het^ 20^-, -c~ 1-2~alquil-co-het^ 21^co-, -c~ 1-2~alquil-nh-co-cr^ 16^r^ 17^-nh-, -c~ 1-2~alquil-co-nh-cr^ 18^r^ 19^-co-, -c~ 1-2~alquil-co-nr^ 20^-c~ 1-3~alquil-co- ou -nr^ 22^-co-c~ 1-3~alquil-nh-; x^ 1^ representa uma ligação direta, o ou -o-c~ 1-2~ alquila-; x^ 2^ representa uma ligação direta, -co-c~ 1-2~ alquila-, nr^ 12^,-nr^ 12^-c~ 1-2~ alquila-, -o-n=ch- ou -c~ 1-2~ alquila-; r^ 1^ e r^ 2^ representam, cada um independentemente, hidrogênio ou halo; r^ 3^ representa hidrogênio; r^ 4^ representa hidrogênio ou c~ 1-4~ alquilóxi; r^ 12^ e r^ 13^ representam, cada um independentemente, hidrogênio ou c~ 1-4~ alquila; r^ 14^ e r^ 15^ representa hidrogênio; r^ 16^ e r~ 17^ representam, cada um independentemente, hidrogênio ou c~ 1-4~ alquila; r^ 18^ e r^ 19^ representam, cada um independentemente, hidrogênio ou c~ 1-4~ alquila opcionalmente substituída por fenila ou hidróxi; r^ 20^ e r^ 21^ representam, cada um independentemente, hidrogênio ou c~ 1-4~ alquila opcionalmente substituída por c~ 1-4~ alquilóxi; het^ 20^, het^ 21^ e het^ 22^ representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado do grupo consistindo de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila opcionalmente substituída por hidróxi.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE QUINAZOLINA MACROCÍCLICOS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E USO .
A presente invenção refere-se a macrociclos derivados de quinazolina que verificou-se que possuem atividade antiproliferativa, tal como atividade anticâncer e são, conseqüentemente, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal, por exemplo, na fabricação de medicamentos para uso em distúrbios hiperproliferativos, tais como aterosclerose, restenose e câncer. A invenção também refere-se a processos para a fabricação dos referidos derivados de quinazolina, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e ao seu uso na fabricação de medicamentos úteis na produção de um efeito antiproliferativo.
Em particular, descobriu-se que os compostos da presente invenção inibem enzimas quinase de tirosina, também denominadas quinases de tirosina. Quinases de tirosina são uma classe de enzimas, a qual catalisa a transferência do fosfato terminal de trifosfato de adenosina ao grupo hidroxila fenólica de um resíduo de tirosina presente na proteína alvo. Sabe-se que vários oncogenes envolvidos na transformação de uma célula em uma célula de tumor maligno, codificam enzimas quinase de tirosina, incluindo determinados receptores do fator de crescimento, tais como EGF, FGF, IGF1R, IR, PDGF e VEGF. Essa família de receptor de quinases de tirosina e, em particular, a família EGF de receptor de quinases de tirosina, está, freqüentemente, presente em cânceres humanos comuns, tais como câncer de mama, cânceres pulmonares de células não-pequenas, incluindo adenocarcinomas, e câncer de células escamosas do pulmão, câncer da bexiga, câncer esofageal, câncer gastrointestinal, tais como câncer de cólon, retal ou de estômago, câncer da próstata, leucemia e ovariano, câncer brônquico ou pancreático, os quais são exemplos de distúrbios da proliferação de célula.
Conseqüentemente, foi reconhecido que a inibição seletiva de quinases de tirosina será de valor no tratamento de distúrbios relacionados à proliferação celular. Suporte para esse ponto de vista é proporcionado pelo desenvolvimento de Herceptin® (Trastuzumab) e Gleevec® (mesilato de imaPetição 870180067569, de 03/08/2018, pág. 6/39 *15 tinib), os primeiros exemplos de drogas para o câncer baseadas em alvo.Herceptin® (Trastuzumab) é objetivado contra Her2/neu, um receptor de quinase de tirosina que se verificou estar amplificado até 100 vezes em cerca de 30% de pacientes com câncer de mama invasivo. Em experimentos clínicos, Herceptin® (Trastuzumab) provou ter atividade antitumor contra o câncer de mama (Revisão por L.K. Shawer et al., Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in câncer therapy, 2002, Câncer Cell Vol. 1, 117) e, conseqüentemente, proporcionou a prova do princípio para terapia objetivada ao receptor de quinases de tirosina. O segundo exemplo, Gleevec® (mesilato de imatinib), é objetivado contra a quinase de tirosina abelson (BcR-Abl), uma quinase de tirosina citoplásmica constitutivamente ativa presente em virtualmente todos os pacientes com leucemia mielogênea crônica (CML) e 15% a 30% dos pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda. Em experimentos clínicos, o Gleevec® (mesilato de imatinib) mostrou uma eficácia espetacular com efeitos colaterais mínimos que levou à aprovação dentro de 3 meses de submissão. A velocidade de passagem desse agente através dos experimentos clínicos e revisão regulatória se tornou um caso de estudo em desenvolvimento rápido de drogas (Drucker B.J. & Lydon N., Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic mye20 logenousleukaemia., 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).
Outro suporte é dado pela demonstração de que os inibidores da quinase de tirosina do receptor de EGF atenuam, especificamente, o desenvolvimento em camundongos nus atímicos de carcinomas transplantados, tal como carcinoma mamário humano ou carcinoma de células escamosas hu25 mano (Revisto porT.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17,119). Como conseqüência, existe interesse considerável no desenvolvimento de drogas para tratar diferentes cânceres que objetivam o receptor de EGFR. Por exemplo, vários anticorpos que se ligam ao domínio extra-celular de EGFR estão sofrendo experimentos clínicos, incluindo Erbitux® (também denomi30 nado C225, Cetuximab), o qual foi desenvolvido pela Imclone Systems e está na Fase III de experimentos clínicos para o tratamento de diversos cânceres. Também, diversas drogas promissoras oral mente ativas que são poten3 tes e inibidores relativamente específicos da quinase de tirosina de EGFR estão agora bem avançados em experimentos clínicos. O composto ZD1839 da AstraZeneca, o qual é agora denominado IRESSA® e aprovado para o tratamento de câncer pulmonar de células não-pequenas avançado e o 5 composto OSI-774 da OSl/Genentech/Roche, o qual é agora denominado Tarceva® (erlotinib), têm mostrado eficácia acentuada contra vários cânceres em experimentos clínicos humanos (Morin M.J., From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).
Além disso, foi mostrado que as quinases de tirosina do receptor de EGF acima estão implicadas em distúrbios proliferativos não malignos, tal como psoríase (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Portanto, espera-se que inibidores de quinases de tirosina do receptor tipo EGF sejam usados no tratamento de doenças não malignas de proliferação celular excessiva, tais como psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose e restenose.
É descrito na Pedido de Patente Internacional WO96/33980 e em J. Med. Chem., 2002, 45, 3865, que determinados derivados de quinazolina 4 anilino substituídos podem ser usados como inibidores de quinase de tirosina e, em particular, de quinases de tirosina do receptor tipo EGF. Ines20 peradamente, descobriu-se que os derivados de quinazolina da presente fórmula (I), que são diferentes quanto à estrutura, mostraram ter atividade inibitória de quinase de tirosina.
Conseqüentemente, é um objetivo da presente invenção proporcionar outros inibidores de quinase de tirosina úteis na fabricação de medi25 camentos para o tratamento de distúrbios relacionados à proliferação celular.
A presente invenção se refere a compostos da fórmula (l):
às formas de /V-óxido, aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e às formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que:
Z representa O, CH2, NH ou S; em particular, Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C3-9 alquenila-, -C3-9alquinila-, -C3-7 alquil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(C-|. 4alquil)amino ou Ci^alquiloxicarbonilamino-, -Cs^alquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci_4alquil)amino ou Ci^alquiloxicarbonilamirio-, -Cs-zalquinil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou dí(C-t-4alquil)amino ou Ci^alquiloxicarbonilamlno-, -Ci_5alquil-óxi10 C1-5alquila-, -Ci.5alquH-NR13-Ci.5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci.5alquila-,
-Ci.5alquil-CO-NR15-Ci_5 alquila-, -Ci_6alquil-CO-NH-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -Ci_ 3alquil-NH-CS-Het20-, -C^alquil-NH-CO-Het20-, C^alquil-CO-Het^-CO-, Het22-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila-, -CO-NH-Ci_6 alquila-, -NH-CO-C1-6 alquila-, CO-C1-7 alquila-, -Ci_7alquÍI-CO-, -Ci_6alquil-CO-Ci.6 alquila-, -Ci-2alquil-NH15 CO-CR16R17-NH-, -Ci-2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Cv2alquil-CO-NR20-Ci3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila- ou -NR22-CO-C-i_3alquil-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O, -O-C-i_2 alquila-, CO, -COCi_2 alquila-, NR11, -NR11-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, Ο, -Ο-Ομ2 alquila-, CO, -COCi_2 alquila-, NR12, -NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formlla, C-j-e alcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-, C1.6 alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes sele25 cionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, C1.4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila-, Het1, formlla, Cm alquila-, C2-e alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3-6 cicloalquiloxi-, C-ι-θ alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihi30 droxiborano,Ci-6 alcóxi- substituído por halo, C-m alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que a referida C1.4 alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou C1.4 alquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, C1.4 alquila ou C1-4 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquiloxi-, amino-, 5 mono- ou di(Ci-4alquil)amino-, Ci-4alquil-sulfonila- ou fenila;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, Ap-óxi, Ar4-Ci-4 alquiloxi-, C1.4 alquiloxi-, C2-4 alquenilóxi- opcional mente substituído por Het12 ou R4 representa C1-4 alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi-, hidróxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonil10 NR9R10 ou Het3-carbonila-;
R5 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (Ci_4alquil)-amino15 sulfonila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidroxicarbonil-C^ alquila-, C3-6 cicloalquila, Het9-carbonil-Ci-4 alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-C-i-4 alquila-, Het11-C'i-4 alquila- ou Ai^-C^ alquila-;
R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Het4, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_ 20 4alquiloxiCi.4 alquila- ou polihidróxi-C-M alquila-;
R11 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het5, Het6-Ci_4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituído por Het7-Cv4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-,
Ci_4alquiloxiCi_4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por 25 um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, C-1-4 alquila, C^alquil-óxi-carbonila-, Het18-Ci_4 alquila-, fenil-Ci^alquil-óxi-carbonila-, Het17, C2.4 alquenilcarbonilaopcionalmente substituído por Het19-Ci^ alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil30 sulfonila-,
C-MalquiloxiC-M alquila- ou R12 representa fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona6 dos de hidrogênio, hidróxi, amino ou C-m alquiloxi-;
R13 representa hidrogênio, Ci^ alquila, Het13, Het14-Ci_4 alquilaou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C-malquiloxi-;
R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het15-Ci.4 alquila- ou Ci^alquiloxiC^ alquila-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla 10 ouguanidíno;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C-μ alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R20 e R22 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci_4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou C1-4 alquiloxi;
R21 representa hidrogênio, C-i_4 alquila, Het23-Ci-4 alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou diíC^alquihamino-Cí-galquil-carbonila- opcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou C1.4 alquiloxi;
Het1 representa um heterociclo selecionado de píperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazollla, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Ci-4 alquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, fenila, fenil-Ci_4 alquila-, Ci4alquil-óxi-Ci_4 alquila- mono- ou di(Ci_4alquil)amlno25 ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, píperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, alquila-, hidróxi-C14 30 alquila-, C^alquil-óxi-C-M alquila-, hidróxi-Ci.4alquil-óxi-Ci.4 alquila-, monoou di(Ci.4alquil)amino-, mono- ou dKCi^alquiOamino-CM alquila-, aminoCi_4 alquila-, mono- ou di(Ci_4alquil)amino-sulfonila-, amino-sulfonila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente 5 substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, C-m alquila-, Ca-ecicloalquil-C-M alquila-, aminosulfonila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-sulfonila ou amino-Ci.4 alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou 10 mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, C-MalquiloxiC-M alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes 15 selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci_ 4alquiloxiCi-4 alquila ou pollhidróxi-Ci-4 alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridi20 nila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por C1.4 alquila, C3.ecicloalquil-Ci_4 alquila- ou amino-C^ alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido 25 Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, C1-4 alquila-, hidróxí-Ci.4 alquila-, Ci^alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidróxi-Ci^alquil-óxi-C-M alquila-, monoou di(Ci-4alquil)amino- ou mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci_4 alquila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou 30 piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C-M alquila-, C-RalquiloxiC-M alquila ou polihidróxi-C-1.4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, on5 de possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci_4alquiloxiCi.4 alquila ou polihidróxi-C-M alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, on10 de possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci^alquiloxiC^ alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido 15 Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci.4 20 alquila-, Ci_4alquiloxiCi_4 alquila ou polihidróxi-C^ alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionados de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituídos por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C-m alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci.4 alquila-, Ci_ 25 4alquiloxiCi_4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C1-4 alquila, hidróxi-C-M alquila30 ou polihidróxi-C-M alquila-;
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, on9 de possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, C1_4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci^ alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemen5 te, fenila opcionalmente substituída por ciano, C14 alquil-sulfonila-, alquil-sulfónilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-C-M alquila, amino-sulfonila, hidróxi-, Ci_4alquiloxi- ou Cw alquila.
Conforme usado nas definições precedentes e aqui depois:
- halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo;
- Ο.|.2 alquila define metila ou etila;
- C1-3 alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila e similares;
- 0^4 alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila, 2,2-dimetiletila e similares;
- C15 alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, 1-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 2,2dimetiletila e similares;
- alquila entenda-se como incluindo alquila e os homólogos superiores dos mesmos tendo 6 átomos de carbono tais como, por exemplo hexila, 1,2-dimetilbutila, 2-metilpentila e similares;
- Cw alquila entenda-se como incluindo Ci-θ alquila e os homólogos superiores dos mesmos tendo 7 átomos de carbono tais como, por exemplo 1,2,3-dimetilbutila, 1,2-metilpentila e similares;
- C3.9 alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 3 a 9 átomos de carbono tais como propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares;
- C2-4 alquenila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada contendo uma ligação dupla e tendo de 2 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila e similares;
- C3-9 alquenila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada contendo uma ligação dupla e tendo de 3 a 9 átomos de carbono tais como, por exemplo 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-hexenila e similares;
- C2-6 alquinila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada contendo uma ligação tripla e tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3pentinila, 3-metil-2-butinila, 3-hexinila e similares;
- C3-6 cicloalquila é genérico à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila;
- C1.4 alquüoxi define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1metiletilóxi, 2-metilpropilóxi e similares;
- C1.6 alquiloxi entenda-se como incluindo C1.4 alquüoxi e os homólogos superiores, tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metüetilóxi, 2-metilpropilóxi e similares;
- polihÍdróxi-Ci-4 alquila é genérico a uma C« alquila conforme antes aqui definido, tendo dois, três ou, onde possível, mais hidróxi substitu- intes tal como, por exemplo trifluorometila.
Conforme usado nas definições precedentes e aqui depois, o termo formila se refere a um radical da fórmula -CH(=O). Quando X1 representa o radical divalente -O-N=CH-, o referido radical é ligado pelo átomo de carbono à porção cíclica trazendo R3, R4 dos compostos da fórmula (I) e 25 quando X2 representa o radical divalente -O-N=CH-, o referido radical é ligado pelo átomo de carbono à porção fenila trazendo R1, R2 dos compostos da fórmula (I).
Os heterociclos conforme mencionado nas definições acima e aqui depois entenda-se como incluindo todas as formas isoméricas possíveis 30 dos mesmos, por exemplo, pirrolila também inclui 2/7-pirrolila; triazolüa inclui 1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila; oxadiazolüa inclui 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila; tiadiazolila inclui 1,2,311 tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolíla, 1,2,5-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila; piranila inclui 2H-piranila e 4/7-piranila.
Ainda, os heterociclos conforme mencionado nas definições acima e aqui depois podem ser ligados ao restante da molécula da fórmula (I) 5 através de qualquer carbono no anel ou heteroátomo, conforme apropriado. Assim, por exemplo, quando o heterociclo é imidazolila, ele pode ser uma 1imidazolila, 2-imidazolila, 3-imidazolila, 4-imidazolila e 5-imidazolila; quando ele é tiazolila, ele pode ser 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila; quando ele é triazolila, ele pode ser 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 10 1,3,4-triazol-1 -ila e 1,3,4-triazol-2-ila; quando ele é benzotiazolila, ele pode ser 2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5-benzotiazolila, 6-benzotiazolila e 7benzotiazolila.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, conforme mencionado aqui acima, entenda-se como compreendendo as formas de sal de 15 adição de ácido não tóxico terapeuticamente ativas as quais os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. O último pode, convenientemente, ser obtido através de tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácidos clorídrico ou bromídrico; ácidos 20 sulfúrico; nítrico; fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidróxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico (isto é, ácido butano-dióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, benzeno-sulfônico, ptolueno-sulfônico, ciclâmico, saltcílico, p-amino-salicílico, pamóico e simila25 res.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, conforme mencionado aqui acima, entenda-se como compreendendo as formas de sais de adição de base não tóxicas terapeuticamente ativas as quais os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de sal de 30 adição de base são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, cálcio e também os sais com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amônia, alquilaminas, benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamína, aminoácidos, por exemplo arginina, lisina.
Inversamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas através de tratamento com uma base ou ácido apropriado na forma de ácido ou base livre.
O termo sal de adição, conforme aqui acima usado, também compreende os solvatos os quais os compostos da fórmula (I) bem como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo hidratos, alcoolatos e similares.
O termo formas estereoquimicamente isoméricas, conforme aqui antes usado, define as possíveis formas isoméricas diferentes, bem como conformacionais, as quais os compostos da fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquímica e conformacionalmente possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros, enantiômeros e/ou confôrmeros da estrutura molecular básica. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I), quer na forma pura ou em mistura umas com as outras, são entendidas como estando abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos da fórmula (I) podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, são entendidas como estando incluídas dentro do escopo da presente invenção.
As formas de /V-óxido dos compostos da fórmula (I) se destinam a compreender aqueles compostos da fórmula (I) em que um ou vários áto25 mos de nitrogênio são oxidados ao assim denominado /V-óxido.
O primeiro grupo dos compostos de acordo com a presente invenção consiste naqueles compostos da fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
Z representa O, NH ou S;
Y representa -C3.9 alquila-, -C3-9 alquenila-, -Ci-5alquÍI-óxi-Ci_5 alquila-, -C^5alquil-NR13-Ci-5 alquila-, -Ci.5alquil-NR14-CO-Ci-5 alquila-, -C-μ 5alquil-CO-NR15-Ci-5 alquila-, -Cv6alquil-CO-NH-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -CO13
NH-Cm alquila-, -NH-CO-Cm alquila-, -CO-C1.7 alquila-, -Cwalquil-CO-, -Ci6alquil-CO-Ci-6 alquila-, -Ci_2aiquil-NH-CO-CHR16-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -CO. Ci_2alquila-, NR11, -NR11-Ci_2alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2alquila-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-Ci_2 alquila-, CO, -COCi_2 alquila-, NR12, -NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, C1-6 alcóxi-, Ci-6alquila-, Ci-ealcóxi- substituído por halo,
Ch alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais 10 substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, C1.4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(Ci^alquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1.4 alquila-, C2.e alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3-6 cicloalquiloxi-, O|.6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihi* 15 droxiborano, Ci-θ alcóxi- substituído por halo, C1.4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que o referido Cm alquila é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou CMalquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, Cm alquila ou C1-4 alquila substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1.4 alquiloxi-, amino-, mono- ou di(Ci^alquil)amino-, CMalquil-sulfonila- ou fenila;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, Ap-óxi, Ar4-CM alquiloxi-, C1.4 alquiloxi-, C2_4 alquenilóxi- opcionalmente substituído por Het12 ou R4 repre25 senta Cm alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquiloxi-, hidróxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonilNR9R10 ou Het3-carbonila-;
R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio ou Cm alquila;
R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (CMalquil)-aminosulfonila, hidróxi-CM alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila-, hidroxicarbonil-CM alquila-, C3. 6 cicloalquila, Het9-carbonil-CM alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-Ci-4 alquila, Het11-Ci^ alquila- ou Ai^-Cm alquila-;
R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Het4, hidróxi-Ci.4 alquila-, Ci_ 4alquiloxiC1.4 alquila- ou polihidróxi-C-1-4 alquila-;
R11 representa hidrogênio, Cm alquila, Het5, Het6-Ci_4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het7-Ci_4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, CMalquiloxiCM alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Cmalquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, CMalquil-óxi-carbonila-, Het17, Het18-CM alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het19-CM alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, CMalquiloxiCM alquila- ou R12 representa fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Cm alquiloxi-;
R13 representa hidrogênio, Cm alquila, Het13, Het14-Ci_4 alquilaou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Cmalquiloxi-;
R14 e R15 são, cada um independenteménte, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, Het15-CM alquila- ou CMalquiloxiCM alquila-;
R16 representa hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Cm alquila, hidróxi-CM alquila-, fenila, fenil-Ci-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci.4 alquila- mono- ou di(Ci_4alquil)aminoou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido
Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionado de hidróxi, halo, amino, Cm alquila-, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidróxi-C-Malquil-óxi-C-M alquila-, monoou di(Cv4alquil)amino-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci_4 alquila-, aminoCM 5 alquila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-sulfonila-, amino-sulfonila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente 10 substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, alquila-, C3-6CÍcloalquil-Ci_4 alquila-, aminosulfonila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-sulfonila ou amino-CM alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou 15 mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C-1-4 alquila-, C-MalquiloxiC-M alquila ou polihidróxÍ-Ci_4 alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes 20 selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_ 4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-C-1-4 alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridi25 nila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído Cm alquila, Cs-ecicloalquila-CM alquila- ou amino-CM alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido 30 Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, C-m alquila-, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-C-i_4 alquila-, hidróxi-C-Malquil-óxi-C^ alquila-, monoou di(Ci-4alquil)amino- ou mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci.4 alquila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci.4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, on10 de possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci.4alquiloxiC1_4 alquila ou polihidróxÍ-Ci_4 alquila-:
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, on15 de possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci.4alquiloxiCi4 alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou píperidinila em que o referido 20 Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci-4 alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C-M 25 alquila-, Ci-4alquiloxiCi_4 alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ch alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_ 30 4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, Cu alquil-sulfonila-, Cm alquil17 sulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-CM alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, Cm alquüoxi- ou Cm alquila.
Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos da fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições se apli5 cam:
Z representa NH;
Y representa -C3.9 alquila-, -C2_g alquenila-, -C^salquil-óxi-Ci-s alquila-, -Ci.5alquü-NR13-Ci-5 alquila-, -Ci.5alquü-NR14-CO-Ci-5 alquila-, -Ci_ 6alquil-NH-CO-, -NH-CO-Cm alquila-, -CO-C1-7 alquila-, -Cwálquü-CO-, Ci_ 10 6alquü-CO-Ci-6 alquila, -Ci_2alquü-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NHCR18R19-CO-,
-Ci^alquil-CO-NR^-Ci-salquil-CO-, -Ci_2alquü-NR21-CH2-CO-NHC1-3 alquila-, -NR22-CO-Ci-3alquü-NH-, -CMalquil-NH-CO-Het20-, Ci_2alquüCO-Het21-CO-, ou -Het^-CHz-CO-NH-CM alquila-;
X1 representa O, -O-C1.2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR11-Ci_2 alquila-; em uma concretização particular X1 representa -NR11-, -O- ou -OCH2-;
X2 representa uma ligação direta, O, -Ο-Cm alquila-, -O-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2 alquila-; em uma concretização em particular, X2 repre20 senta uma ligação direta, -Ci_2 alquila-, -O-C1-2 alquila, -O- ou -O-CH2-;
R1 representa hidrogênio, cia no, halo ou hidróxi, de preferência halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquila-, C2_6 alquinila-, Ar5 ou 25 Het1;
Em uma outra concretização, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C2^ alquinila- ou Het1; em particular, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, ou Ar5;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, Cm alquüoxi- ou R4 representa
Cm alquüoxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquüoxi- ou Het2-;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila- ou Ci-4alquil-óxicarbonila-;
R13 representa hidrogênio ou Het14-Ci_4 alquila, em particular morfolinil-C-M alquila;
R14 e R15 representam hidrogênio;
R16 representa hidrogênio ou Cm alquila substituída por hidróxi;
R17 representa hidrogênio ou C-m alquila, em particular hidrogênio ou metila;
R18 representa hidrogênio ou C-Malquila opcionalmente substitu10 ida por hidróxi ou fenila;
R19 representa hidrogênio ou Cm alquila, em particular hidrogênio ou metila, ainda mais particularmente hidrogênio;
R20 representa hidrogênio ou Cm alquila, em particular hidrogênio ou metila;
R21 representa hidrogênio, Cm alquila, Het23-CM alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou di(CMalquil)amino-CMalquil-carbonila- opcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou CMalquiloxi;
R22 representa hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou CMalquiloxi;
Het1 representa tiazolila opcional mente substituída por a mino,
Cm alquila, hidróxi-CM alquila-, fenila, fenil-C-M alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila- mono- ou di(CMalquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het2 é opcionalmente 25 substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou Cm alquila-;
Em uma outra concretização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila ou piperidinila opcionalmente substituída por Cm alquila-, de preferência metila;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona19 dos de hidróxi, amino ou C-m alquila-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona5 dos de hidróxi, amino ou Cm alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidinila:
Het20 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperidinila ou hidróxi-pirrolidinila, de preferência, pirrolidinila ou hidróxi-pirrolidinila;
Het21 representa pirrolidinila ou hidróxi-pirrolidinila;
Het22 representa pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila.
Um grupo particular de compostos consiste naqueles compostos da fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C2-9 alquenila-, -C3_7alquil-CO-NH opcionalmente substituído por amino, mono - ou di(CMaIquil)amino ou Cm alquiloxicarbonilamino-, -C3.7alquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(CMalquil)amino- ou Cm alquiloxicarbonilamino-, Ci-5alquil-NR13-C-t-5 alquila-, -Ci.5alquil-NR14-CO-Ci-5 alquila-, -Ci.6alquil-CO20 NH-, -Ci-5alquil-CO NR15-Ci_5 alquila-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, -Ci_2alquilCO-Het21-CO-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19CO-, -Ci.2alquil-CO-NR20-Ci.3alquil-CO- ou -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-; ainda mais particularmente Y representa -C3_9 alquila-, -Ci_5alquil-NR13-Ci_5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci.5 alquila-, -C^alquil-NH-CO-Het20-, -Ci_2alquil-CO25 Het^-CO- ou -Ci.2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O ou -O-Ci_2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, -CO-Ci_2 alquila-, NR12, -NR12Ci_2 alquila-, -O-N=CH- ou -Ci-2 alquila-; ainda mais particularmente X2 representa -CO-Ci.2 alquila- ou NR12-Ci_2 alquila-;
R1 representa hidrogênio ou halo, de preferência, hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
R2 representa hidrogênio ou halo, de preferência, hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio ou Ch alquiloxi, de preferência, C1.4 alquiloxi, ainda mais preferivelmente metóxi;
R12 representa hidrogênio ou C1-4 alquila, de preferência, hidrogênio ou metila;
R13 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
R14 representa hidrogênio;
R15 representa hidrogênio;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituída porfenila ou hidróxi;
R20 e R21 representam, cada um independentemente, hidrogênio 15 ou C1.4 alquila opcionalmente substituída por C-m alquiloxi;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila, 2pirrolidinonila ou piperidinila opcionalmente substituída por hidróxi.
Um grupo preferido de compostos consiste naqueles compostos da fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C2-9 alquenila-, -Ci.5alquil-óxi-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquii-NR13-Ci-5 alquila-, -Cv6aIquil-NH-CO-, -CO-C1.7 alquila-, Ci.7alquil-CO- ou Ci-6alquil-CO-Ci-6 alquila, alquil-NH-CO-Het20-, -Ci_2alquil25 CO-Het21-CO-, -Ci_2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alquil-CO-NH-CR18R19CO-, -C^alquil-CO-NR20-;
X1 representa O, -O-Ci_2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR11-Ci-2 alquila-; em uma concretização particular X1 representa -NR11-, -O- ou -OCH2-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-Ci_2 alquila-, -O-N=CH-,
NR12 ou NR12-Ci_2 alquila-; em uma concretização particular X2 representa uma ligação direta, -Ci_2 alquila-, -O-Ci_2 alquila, -O- ou -O-CH2-;
R1 representa hidrogênio, cia no, halo ou hidróxi, de preferência, halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Ch alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1.4 alquila-, C2-6 alquinila-, Ar5 ou 5 Het1;
Em uma outra concretização, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C2.6 alquinila- ou Het1; em particular R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi ou Ar5;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, C1.4 alquiloxi- ou R4 representa
C-m alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquiloxi- ou Het2-;
R12 representa hidrogênio, C1.4 alquila- ou Ci-4alquil-óxicarbonila-;
R13 representa Het14-Ci-4 alquila, em particular morfolinil-C-M alquila;
Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1.4 alquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, fenila, fenil-Ci_4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila- mono- ou di(Ci^alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C-malquila-.
Em uma outra concretização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila ou piperidinila opcionalmente substituída por C1-4 alquila-, de preferência, metila;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleclona30 dos dé hidróxi, amino ou C1.4 alquila-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1.4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidiníla.
Um outro grupo de compostos consiste naqueles compostos da fórmula (!) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -Ci-5aÍquil-NR13-Ci-5 alquila-, -C-i_ 6alquil-NH-CO-, -CO-C1.7 alquila- ou -Cv7alquil-CO-;
> 10 X1 representa -NR11-, -O- ou -O-CH2~;
X2 representa uma ligação direta, -NR12-, -NR12-Ci_2 alquila-, CO-, -O- ou -O-CH2-;
R1 representa halo; em particular R1 representa cloro, flúor ou bromo e está na posição 5*;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi ou Ar5;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa Ci-4alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquiloxi- ou Het2-;
R12 representa Ci_4 alquila ou R12 representa Ci-4alquíl-óxi20 carbonila;
R13 representa Het14-Ci_4 alquila;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila ou piperidinila opcionalmente substituída por C1.4 alquila-;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pipe25 razinila, piperidinila ou pirrolidiníla em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidiníla em que o referido Het12 é opcionalmente 30 substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou Ci_4 alquila-;
Het14 representa morfolinila.
Em uma outra concretização da presente invenção, os compostos da fórmula (I) são selecionados do grupo consistindo em:
4.6- etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,12] benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,12] benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi-13-metílbenzamida, 4-flúor-N(8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6etanodiilideno-19H-pirimido[4,5-b] [6,13,1 ] benzodioxaazaciclopentadecin16-il)10 4,6-etanodiilideno-8H,14H-pirimido [4,5-b] [6,12,1] benzodioxaazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,15,20-hexahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiÍlídeno-8H-pirimido [4,5-b] [6,1,11] benzoxadiazaciclohexadecin-11 (12H)-ona, 18-cloro-9,10,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiilideno-14H-pirimido [4,5-b] [6,9,12,1] benzotrioxaa- zaciclohexadecino, 18-cloro-8,9,11,12,15,20-hexahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiÍlidenopirimido [4,5-b] pirrolo [2,1-k] [6,1,9,12] benzoxatriazacíclopentadecin-11 (8H)-ona, 19-cloro-9,10,11 a, 12,13,14,16,21octahidro-22-metóxi-
4.6- etanodiilÍdenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo- pentadecin-11 (8H)-ona, 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-13metil-
4.6- etanodiilidenopirimÍdo [4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-’ pentadecin-11 (8H)-ona, 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido [4,5-b] [6,1,10,13] benzoxatria- zaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21metóxi-14-metil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b] [6,1,9,13] benzoxatriazaciclohexadecin-11 (12H)-ona, 18-cloro-9,10,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,10,14] benzoxatriazaciclo- heptadecin-12 (13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22metóxi-
4.6- etenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclopentadeci- na-9,12 (8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-
4.6- eteno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina-12,15(14H)-diona, 20-cloro9,10,11,12a, 13,17,22-heptahidro-23-metóxi5 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1 l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20-cloro8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxi-
4.6- etenopirimido[4,5-b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecina-
9,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-10,11,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi10 4,6-eteno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,13]benzoxatriazaciclohexadecina-9,13(10H,14H)-diona, 18-cloro-
11,12,15,20-tetrahidro-21-metóxi-
4.6- etenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-
9,10,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi-
4.6- etenopirimido[4,5-
b][6,1,11,16]benzoxatriazaciclononadecino-11,16(8H,17H)-diona, 21-cloro-
9,10,12,13,14,15,18,23-octahidro-24-metóxi-
4.6- eteno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,11,15]benzoxatriazaciclooctadecina-11,15(12H,16H)-diona, 20-cloro-
9,10,13,14,17,22-hexahidro-23-metóxi-
4.6- etenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazacic(opentadecina,
17-bromo-16-flúor-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10,11,14,19-tetrahid ro-20-metóxi-11 -metil-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10,11,14,19-tetrahid ro-20-metóxi-11-(1-metiletil)-
4,6-etanodiilidenopirimÍdo[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10,11,14,19-tetrahid ro-20-metóxi-11-(fenil metil)-
4.6- etanodiilÍdeno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9,10,12,13,15,20-hexahidro-21 -metóxi-12-( 1 -metiletil )-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9.10.12.13.15.20- hexahidro-21 -metóxi-12,12-dimetil-
4.6- etanodÍilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9.10.12.13.15.20- hexahidro-21-metóxi-12-(2-metilpropil)-
4,6-etanodülÍdenopirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro8,9,10,11,13,14,16,21 -octahidro-22-metóxi-13-(2-metilpropil)-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro15 9,10,12,13,15,20-hexahidro-21 -metóxi-
4.6- etanodiilidenopírimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-
8,9,10,11,13,14,16,21-octahid ro-22-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 10,11,14,19tetrahidro-20-metóxi-11-metil-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 10,11,14,19tetrahidra-20-metóxi-11 -(1 -metilpropil)25 9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2i][6,1,9,12]benzoxatriazacíclopentadecina-14,19(5H,13H)-diona,
16,17,18,18a,20,21-hexahidro-22-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 10,11,14,19- tetrahidro-20-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,13]benzoxatriazaciclohexadecina-9,13(10H,14H)-diona, 11,12,15,2026 tetrahidro-21-metóxi-
4.6- etanodÜlidenopirimído[4,5-
b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecina-9,14(8H,15H)-diona,
10,11,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1k][6J,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro-18-flúor9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,13,14,15,20- octahidro-21-metóxi-14-metil-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentaclecin-11(8H)-ona, 17-cloro-16-flúor-
9.10.12.13.14.19- hexahidro-20-metóxi-13-metil-
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatnazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-17-flúor-
8.9.10.11.13.14.15.20- octahidro-21-metóxi-14-metil-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 17-cloro-16-flúor-
9.10.12.13.14.19- hexahidro-20-metóxi-
4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-17-flúor-
8.9.10.11.13.14.15.20- octahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro25 8,9,10}11,13,14,15,20-octahidro-21-irietóxl·
9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pírrolo[1,2i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecÍna-14,19(5H,13H)-diona, 3-cloro16,17,18,18a,20,21-hexahidro-22-metóxi-
4.6- etanodÜlidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10.11.14.19- tetrahidro-20-metóxi-10-metil-
4.6- etanodiilidenopirímido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10.11.14.19- tetrahidro-11-(1-hid roxietil)-20-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro5 9,10,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi-13-(1-metilpropil)-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecÍna-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-
10.11.14.19- tetrahidro-11 -(hidroximetil)-20-metóxi-
4.6- etanodiilidénopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-
9.10.12.13.16.21- hexahidro-13-(hidroximetil)-22-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H, 15H )-diona, 19-cloro9,10,12,13,16,21 -hexahidro-22-metóxi-l 3-metil15 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10,11,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,14]benzoxatriazaciclooctadecina-9,14-diona, 20-cloro20 10,11,12,13,15,16,17,22-octahidro-23-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5“b]pirrolo[2,1-
k] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro9,10,11 a, 12,13,14,16,21 -octahidro-22-metóxi-
4.6- etanodiílideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20-cloro8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxi-
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4)5-b]pirrolo[2}1-
l] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20-cloro-19-flúor-
8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxi30 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 19-cloro-
9.10.11.12.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi-10-metil-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-10-etil-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi-
1,22-etanodiÍlideno-5H,17H-pirimÍdo[4,5-b]pirrolo[2,1-
h][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-14(15H)-ona, 7-cloro10,11,12,13,18,19,19a,20-octahidro-24-metóxi10 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclooctadecin-13(14H)-ona, 20-cloro-
9,10,11,12,15,16,17,22-octahidro-23-metóxi-
14H-4,6-etanodiilideno-9,13-metano-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazacicloeicosin-15(16H)-ona, 22-cloro15 9,10,11,12,17,18,19,24-octahídro-26-metóxi13H-4,6-etanodiilideno-9,12-etanopirimÍdo[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclononadecin-14(15H)-ona, 21-cloro-
8,9,10,11,16,17,18,23-octahidro-26-metóxi-
14H-4,6-etanodiilideno-10,13-etano-8H-pirimido[4,520 b][6,1,12,15]benzoxatriazacicloeicosin-15(16H)-ona, 22-cloro9,10,11,12,17,18,19,24-octahidro-27-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecÍn-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-10-[[[2-hidróxí-1“ (hidroximetil)etil]amino]acetil]-22-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-10-[[2-(hidroximetil)-4-morfolinil]acetil]-22metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- 0 ctahidro-22-metóxi-
4.6- etanodÜlidenopirinnido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-10-[[(2-hidroxietÍI)rnetilamino]acetil]-22metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro8,9,10,11,14 J 5,16,21 -octahidro-22-metóxi-10-[[[2-(4piridinil)etil]amino]acetil]-
4.6- etanodiilidenopirimÍdo[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-10-[[[2(dimetilamino)etil]metilamino]acetil]-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22metóxi-
4.6- etanodiilÍdenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8,9,10,11,14,15,16,21-octahid ro-22-metóxi-10-[[(2-metóxietil)arnino]aceti IJ-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahid ro-22-metóxi-10-[[(3-metoxipropil)amino]acetil]-‘
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi-10-(4-morfolinilacetil)-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- o ctahidro-22-metóxi-10-[(4-metil-1-píperazinÍI)acetil]- ácido 4,6-etenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina-13(8H)-carboxílico, 17-bromo-
9,10,11,12,14,19-hexahidro-20-metóxi-, fenilmetil éster
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
m][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro30 9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-decahidro-24-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
m][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro-20-flúor30
9,10,11,12,13a, 14,15,16,18,23-decahidro-24-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin-16(17H)-ona, 21-cloro-
8,9,10,13,14,15,18,23-octahidro-24-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin-16(17H)-ona, 21-cloro-
8,9,10,13,14,15,18,23-octahidro-24-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-11 (8H)-tiona, 19-cloro-18-flúor10 9,10,11a, 12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina, 19-cloro-
8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-decahidro-22-metóxi-15-metil-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19octahid ro-20-metóxi-13-metil-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-diona, 17-ctoro-
10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-11,11-dimetil-
9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirralo[1,2i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-14,19(5H,13H)-diona, 3-cloro16,17,18,18a,20,21-hexahidro-17-hidróxi-22-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-15(16H)-ona, 20-cloro25 9,12,13,14,17,22-hexahidro-23-metóxi-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina, 20-cloro-
9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-decahidro-23-metóxi-16-metil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9,10,12,13,15,20-hexahidro-21-metóxi-10-(2-metóxietil)-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1 )12,16]benzoxatriazaciclononadecino-12,16(13H,17H)-diona, 21-cloro-
8,9,10,11,14,15,18,23-octahid ro-24-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,12,17]benzoxatriazacicloeicosine-12,17(18H)-diona, 22-cloro5 9,10,11,13,14,15,16,19,24-nonahid ro-25-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-
l][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,17(18H)-diona, 22-cloro9,10,11,14,15,16,16a, 19,24-nonahidro-25-metóxi4,6“etanodiilideno-8H-pirimido[4,510 b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cIoro-
10.11.13.14.15.20- hexahidro-21 -metóxi-l 1,11 -dimetil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-
l][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,17(18H)-diona, 22-cloro9,10,11,14,15,16,16a,19,24-nonahidro-15-hidróxi-25-metóxi15 4,6-etanodÜlideno-8H-pirimÍdo[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro-
9.10.11.13.14.17.22- heptahidro-23-metóxi-13-metil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro20 9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-23-metóxi-14-(2-metilpropil)-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro-
9.10.11.13.14.17.22- heptahidro-23-metóxi-14,14-dimetil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro-
9.10.11.13.14.17.22- heptahidro-23-metóxi-14-(fenilmetíl)-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimÍdo[4,5-
b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro-
9.10.11.13.14.17.22- heptahidro-23-metóxi-14-metil-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10.11.13.14.15.20- hexah id ro-21 -metóxi-11 -meti I-
1,21 -etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-
i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-13,18(19H)-diona, 7-cloro10,11,12,13a, 14,15,16-heptahidro-23-metóxi-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10.11.13.14.15.20- hexahidro-21-metóxi-10-metil-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10.11.13.14.15.20- hexahidro-21 -metóxi-11 -(2-metilpropif)-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10.11.13.14.15.20- hexahidro-11-(1-hidroxietil)-21-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro15 9,10,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi-13-(2-metilpropil)-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-
9.10.12.13.16.21- hexahidro-22-metóXi-13,13-dimetil-
4.6- etanodiilidenopirímido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-
9.10.12.13.16.21- hexahidro-22-metóxi-13-(fenilmetil)-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5- bKe.l.H.Ulbenzoxatriazacicloheptadecina-H.UÍSHJõHJ-diona, 19-cloro-
9.10.12.13.16.21- hexahidro-13-(1-hidroxietil)-22-metóxi-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)-diona, 20-cloro-
9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-14-(1-hidroxietil)-23-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro30 9,10,12,13,15,20-hexahidro-21-metóxi-10-[2-(4-morfolinil)etil]ácido (20-cloro-9,10,13,14,15,16,17,22-octahidro-23-metóxi-15oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimÍdo[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin33
14-il)-carbâmico, 1,1 -dimetiletil éster ácido (20-cloro-9,10,13,14,15,16,17,22-octahidro-23-metóxi-15oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin14-il)-carbâmico, 1,1-dimetiletil éster
4,6-etanodiilÍdeno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cloro-
10,11,13,14,15,20-hexahidro-11 -(hidróxi metil)-21 -metóxi-
1,21-etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-
i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-13,18(19H)-diona, 7-cloro10 10,11,12,13a,14,15,16-heptahidro-15-hidróxi-23-metóxiácido (20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-decahidro-23metóxi-15-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-14-il)-carbâmico, 1,1-dimetiletil éster
4.6- etanodiilideno-8H-pirimÍdo[4,5-
b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecÍn-15(16H)-ona, 14-amino-20-cloro-
9.10.11.12.13.14.17.22- octahid ro-23-metóxi- ácido (18-cloro-11,12,13,14,15,20-hexahidro-21 -metóxi-13-oxo-
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,13]benzoxadiazaciclohexadecin-12il)-carbâmico, 1,1-dimetiletil éster
4,6-etanodülidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-13-hidróxi-22-metóxi-
4.6- etanodiilideno-13,16-etano-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,12,15]benzoxatetraazaciclooctadecin-11 (12H)-ona, 20-cloro25 9,10,14,15,17,22-hexahidro-25-metóxi8H-4,6-etanodiilideno-12,15-etanopÍrimido[4,5b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecin-11(12H)-ona, 19-cloro-
9,10,13,14,16,21 -hexahidro-24-metóxi-
4.6- etanodiilideno-12,16-metano-6H-pirimido[4,5-
b][6,1,9,15]benzoxatriazaciclooctadecin-11(8H)-ona, 20-cloro-
9.10.12.13.14.15.17.22- octahÍdro-24-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-
9.10.12.13.14.19- hexahidro-20-metóxí-12,13-dimetil-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-13-etil5 9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-
9.10.12.13.14.19- hexahidro-12-( hid roximetil)-20-metóxi-
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20-cloro8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-decahídro-14-hidróxi-23-metóxi-
4.6- etanodiilideno-14,17-etanopirimido[4,5-
b][6,1,10,13,16]benzoxatetraazaciclononadecin-12(13H)-ona, 21-cloro-
8,9,10,11,15,16,18,23-octahÍdro-26-metóxi-
4,6-etanodiilideno-13,16-etano-6H-pirimido[4,5b][6,1,10,15]benzoxatriazaciclooctadecin-12(13H)-ona, 20-cloro-
8,9,10,11,14,15,17,22-octahidro-25-metóxi-
12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 21 -cloro20 8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-decahidro-25-metóxl·
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-
8.9.10.11.13.14.15.20- octahidro-21-metóxi-13,14-dimetil-
4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-14-etü-
8.9.10.11.13.14.15.20- octahidro-21-metóxi-
4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro-
8.9.10.11.13.14.15.20- octahidro-13-(hidroximetil)-21-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatríazacicloheptadecin-13(8/7)-ona, 19-cloro-15-etil-
9,10,11,12,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8/7)-ona, 19-cloro-
9,10,11,12,14,15,16,21 -octahidro-22-metóxi-14,15-dimetil-
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin-16(17/-/)-ona, 21-cloro-
8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-decahidro-24-metóxi-
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-15(16H)-ona, 20-cloro-14(dimetilamino)-9,10,11,12,13,14,17,22-octahidro-23-metóxi-.
Em uma concretização em particular da presente invenção, os compostos da fórmula (I) são selecionados do grupo consistindo em:
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi-13-metil,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19octahidfo-20-metóxi-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro20 8,9,10,11,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi-13-(2-metilpropii)-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-
8.9.10.11.13.14.16.21- octahidro-22-metóxi-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1 -
k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro-18-flúor9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi-,
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,13,14,15,20octahidro-21-metóxi-14-metil-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina, 19-cloro-
8.9.10.11.12.13.14.15.16.21- decahidro-22-metóxi-15-metil-,
4.6- etanodiilidenopÍrimido[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi-13-metil-,
12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,55 b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 21-cloro-
8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-decahidro-25-metóxi-,
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxi-13,14-dimetil-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8/-/)-ona, 19-cloro-15-etil-
9,10,11,12,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi- ou
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b] [6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin- 13(8H)-o na, 19-cloro15 9,10,11,12,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-14,15-dimetil-.
Outro grupo especial de compostos é:
- aqueles compostos da fórmula (I) em que -X1- representa -O-;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que -X1- representa NR11-, em particular -NH-;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R1 é flúor, cloro ou bromo;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R2 é flúor, cloro ou bromo;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R2 é Het1, em parti- cular tiazolila opcionalmente substituída por metila;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R2 é C2-6 alquinila-, em particular etinila;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R2 é Ar5, em particu- lar fenila opcionalmente substituída por ciano;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R4 representa metóxl e em que o referido metóxi está na posição 7 da estrutura da fórmula (I).
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R4 representa Cm alquiloxi substituído por um substituinte selecionado de C1.4 alquiloxi- ou Het2-, em particular propilóxi substituído por morfolinila;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que R12 é hidrogênio ou C1.4 alquila-, em particular metila ou em que R12 é Cj^alquil-óxi-carbonila-, em particular t-butil-óxi-carbonila-;
- aqueles compostos da fórmula (I) em que Het2 representa morfolinila opcionalmente substituída por C-m alquila, de preferência, morfolinila ligada através do átomo de nitrogênio ao restante dos compostos da fórmula (i);
- aqueles compostos da fórmula (I) com Het3 representa morfolinila opcionalmente substituída por C1-4 alquila, de preferência, morfolinila ligada através do o átomo de nitrogênio ao restante dos compostos da fórmula (l);
- aqueles compostos da fórmula (I) em que Het12 representa morfolinila opcionalmente substituída por C1-4 alquila, de preferência, morfolinila ligada através do átomo de nitrogênio ao restante dos compostos da fórmula (I).
Em uma outra concretização da presente invenção, o substituinte X2 está na posição 2’, o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e 20 está na posição 4’, o substituinte R2 representa halo e está na posição 5’, o substituinte R3 está na posição 2 e o substituinte R4 na posição 7 da estrutura da fórmula (I). Alternativamente, o substituinte X2 está na posição 3’, o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4’, o substituinte R2 representa halo e está na posição 5', o substituinte R3 está na posi25 ção 2 e 0 substituinte R4 na posição 7 da estrutura da fórmula (I).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de qualquer dos diversos processos de síntese padrão comumente usados por aqueles versados na técnica de química orgânica e descritos, por exemplo, nas seguintes referências; Heterocyclic Compounds” - Vol.24 30 (parte 4) páginas 261-304; Fused pirimidines, Wiley - Interscience; Chem.
Pharm. BulL, Vol 41 (2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 130-137.
¢1) • Yi e Y2 representam, cada um independentemente, uma Cv5 alquila-, -Ci_6 alquila-CO-Ci_6 alquila-, CO-C1-5 alquila, Het22-CH2-CO-, COCR16R17-NH-, CR18R19-CO, CH2-CO-NH-C C1-3 alquila-, Ci.2alquil-NR21-CH2CO ou CO-Ci-3alquil-NH-;
· X3 e X4 representam grupos funcionais opcionalmente protegidos, tais como, por exemplo, amina primária ou secundária, hidróxi, hidrogênio ou halo (Cl, Br ou l), os quais, quando de reação, produzem junto com o substituinte Y1 respectivamente, Y2, ao qual eles são ligados, o radical divalente Y conforme definido pela fórmula (I)
Conforme ainda exemplificado na parte experimental da descrição, um grupo particular de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde -X1- representa -O-, aqui depois referidos como compostos da fórmula (!’) os quais são, geralmente, preparados usando-se o seguinte esquema de síntese. Os compostos da presente invenção podem ser prepara15 dos começando da 6-acetóxi-4-cloro-7-metóxi quinazolina conhecida (ΙΓ) ou de 6-acetóxi-7-benzilóxi-4-cloroquÍnazolina (IIa), as quais podem ser preparadas a partir de ácido verátrico e ácido 4-hidróxi-3-metóxi benzóico comercialmente disponíveis, respectivamente.
Acoplamento dos últimos compostos com anilinas substituídas adequadas (III') sob condições padrão, por exemplo, agitadas em propanol em uma temperatura elevada oscilando de 40-100°C durante 3-12 horas, anilinas as quais, por sua vez, podem ser preparadas de acordo com os esquemas de reação 4-8, proporciona os compostos intermediários (IV, IVa) (Esquema 1).
Esquema I
• V = hidrogênio ou um grupo protegido tal como, por exemplo, grupos metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila · R23 representa Ar3, Ar4-C-M alquila-, C-m alquila, C2-6 alquenilaopcionalmente substituída por Het12 ou R23 representa C-m alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila, em que X2, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10e Het3 são conforme defi10 nido para os compostos da fórmula (I).
Desproteção dos intermediários da fórmula (IV - IVa) conforme descrito em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998 seguido por fechamento de anel sob condições de Mitsunobu, proporcionou os compostos alvos (I' - l'a). (Esquema 2 15 em que V e R16 são conforme definido aqui depois).
Esquema 2
Alternativamente, aqueles compostos da fórmula (l'b) em que Y representa -Ci-5alquil-NR13-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci_5 alquila-, Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5 alquila-,
-Ci.6alquil-NH-,-Cvealquil-CO-,-Ci.3alquil-NH-CO-Het20-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci.3 alquila-, -C1.2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquilCO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21CH2-CO-NH-Ci_3alquila- ou -NR22-CO-Ci_3alquil-NH- são preparados usando-se o seguinte esquema de síntese. Os intermediários da fórmula (IVb) são obtidos conforme descrito aqui depois. Desproteção e subsequente formação do éter correspondente usando o álcool aminado apropriado sob condições padrão proporcionou os intermediários da fórmula (XXVIII). Desproteção seguido por fechamento de anel proporcionou os compostos alvo da fórmula (l’b).
Esquema 3
v-o +
R2
R*
• V = hidrogênio ou um grupo de proteção tal como, por exemplo, metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila ou, em caso de química em fase sólida, a resina à qual o restante da molécula está liga5 da;
• R23 representa Ar3, Ar4-Ci-4 alquila-, Cm alquila, C2-6 alquenilaopcionalmente substituída por Het12 ou R23 representa Ci_4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cp4 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila, em que Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 e Het3 são definidos como para os compostos da fórmula (I).
• Yi e Y2 representam, cada um independentemente, uma C1.5 alquila-, -Ci^ alquila-CO-Ci-6 alquila-, CO-C1.5 alquila, Het22-CH2-CO-, COCR16R17-NH-, CR18R19-CO, CH2-CO-NH-C C-j-3 alquila-, Ci.2alquil-NR21-CH2-
CO ou CO-C-i-salquil-NH-.
Exemplos mais específicos para a síntese de compostos da fórmula (l,b) são proporcionados nos esquemas de reação 9-12.
Para aqueles compostos onde X2 representa -O-, as anilinas substituídas adequadas da fórmula (IIIa) são, geralmente, preparadas a partir de nitrofenóis comercialmente disponíveis (X) e dos álcoois halogenados α,ωprotegidos (XI) sob condições alcalinas em um solvente de reação inerte, por exemplo, usando-se dimetilacetamida (DMA) na presença de K2CO3. O derivado de nitro-fenila resultante (XII) é, subseqüentemente, reduzido de acordo com condições padrão, por exemplo, usando ferro/ácido acético, para proporcionar as anilinas substituídas da fórmula (IIIa) (Esquema 4).
Esquema 4
• X representa um halogênio tal como, por exemplo, Cl, Br e I • V representa hidrogênio ou um grupo de proteção tal como, por exemplo, metilcarbonila.
Para aqueles compostos onde X2 representa -NR12-Ci_2 alquila-, as anilinas adequadas substituídas da fórmula (lllb) são, geralmente, preparadas a partir de 2-nitro-benzaldeídos comercialmente disponíveis (XIII) e os aminoálcoois substituídos (XIV) através de aminação redutiva sob condições padrão, por exemplo, usando NaBH4 e isopropóxido de titânio(iv) como agentes de redução, em etanol como solvente, proporcionando, em uma primeira etapa, as nitro-benzilaminas da fórmula (XV).
Em seguida, 0 álcool livre primário é protegido usando procedimentos técnicos conhecidos, por exemplo, usando uma reação de esterifica43 ção com anidreto acético na presença de piridina.
O intermediário assim obtido da fórmula (XVI) é, subseqüentemente, reduzido de acordo com condições padrão, por exemplo, usando hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(ll) (SnCI2.H2O, EtOH) para proporcionaras anilinas substituídas da fórmula (lllb) (Esquema 5).
Esquema 5
R12
HhL OH Y^ (XIV)
Redutiva
Redução
Animação
Proteção de álcool livre
(XVI) • Y representa um grupo de proteção tal como, por exemplo, metilcarbonila
Usando o método acima mencionado em duas formas alternativas, 4-cloro-2-nitrobenzaldeído foi convertido em anilinas substituídas adequadas da fórmula (lllb). Em um primeiro método (Esquema 5a), as anilinas substituídas adequadas da fórmula (lllb) foram obtidas através de aminação redutiva de 4-cloro-2-nitrobenzaldeído com aminoácidos primários.
Uma solução metanólica de aldeído 1 a 10 mmoles, aminoácido 2 a 20 mmoles, KF a 19 mmoles, 1 mL de tiofeno a 4% (em DIPE) e 1 g de Pt/C (pasta em THF ou MeOH) sob 1 atm de hidrogênio é agitada a 50°C (esquema 5a). A mistura de reação é filtrada após consumo de 4 equivalentes de hidrogênio (tipicamente, após 48 horas) e 3 equivalentes de Boc anidreto são adicionados. Em seguida, a solução é agitada durante 1-3 horas em temperatura ambiente (monitoramento por LCMS), então, um excesso de amônia a 6 N em MeOH é adicionado e a agitação é continuada durante 1 hora para processar o Boc anidreto em excesso. Finalmente, a solução é evaporada até secagem (sublimação de carbamato de terc-butila é observada) e o N-benzil aminoácido Boc-protegido 4 resultante é purificado através de HPLC. Quando R’ não é igual a hidrogênio, a anilina 5 Boc-protegida é 5 observada como o produto principal. Nesse caso, o método B pode ser empregado para obter a anilina do tipo 4 (vide infra).
Esquema 5a. a) 1 atm Η2, Pt/C, KF, tiofeno, MeOH, 50°C, 1-2 dias b) BOC2O, MeOH, RT, 1-3 horas.
Um segundo método para obterás anilinas substituídas adequadas da fórmula (lllb) foi a aminação redutiva dos aminoácidos primários e secundários, cloridratos de aminoácido, N-metilalilamina e dimetil acetal de metilaminoacetaldeído com 4-cloro-2-nitrobenzaldeído 1 e 4-cloro-3-flúor-2-nitrobenzaldeído 6 (Esquema 5b). Os rendimentos globais variam entre 13 e 100%.
A uma solução (suspensão) de amina 7 a 5 mmoles, aldeído 1 15 ou 6 a 5 mmoles em 30 mL de diclorometano são adicionados terc-butóxido de titânio(IV) a 5 mmoles e DIPEA a 5 mmoles (quando 7 é cloridrato).1 Após agitação durante 15 minutos, triacetóxiborohidreto de sódio a 12 mmoles é 1 Com isopropóxido de Ti(IV), transesterificação foi observada quando 7 era um tBu éster de aminoácido. A redução era, inesperadamente, exotérmica nesse caso e o calor pode ter causado essa reação colateral.
adicionado e agitação é continuada durante 1-5 horas (monitoramento por LCMS). Em seguida, a reação é processada com 10-20 mL de solução saturada de NaHCO3 e a agitação é continuada até que o borbulhamento cesse. A emulsão resultante é filtrada sobre um filtro de vidro P3 sinterizado e lava5 da com diclorometano. A camada orgânica é separada e a fase aquosa extraída com diclorometano. Secagem das camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio (ou carbonato de potássio), seguido por filtração e evaporação do solvente proporciona a N-benzilamina 8 bruta, a qual é usualmente pura o bastante para uso na próxima etapa de reação.
Quando R é hidrogênio, a amina secundária pode ser protegida com um grupo Boc ou Cbz através, respectivamente, da adição de três equivalentes de Boc anidreto ou cloroformiato de benzila e três equivalentes de DIPEA a uma solução em cloreto de metileno da amina e agitação durante 1624 horas em temperatura ambiente. Quando R' é denso, a Boc-proteção é, 15 geralmente, lenta e requer refluxo prolongado em cloreto de metileno. Em seguida, agente de proteção em excesso é processado através de adição de amônia a 6 N em metanol e agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto é purificado através de RP HPLC.
· JÇ.__ θϊ χ = f 7: aminoácido (hidrocloreto) primário ou secundário, metilaminoacetato de N-metilalilamina, dimetil acetal
46
Esquema 5b. a) NaBH(OAc)3, Ti(OtBu)4, (DIPEA quando 7 é cloridrato), RT, 1-2 h b) Boc2O ou CbzCI, DIPEA, CH2CI2, RT à refluxo, 16-24 horas, c) H2, Pt/C, tiofeno, MeOH (ou EtOAc ou THF), 24-48 horas d) SnCI2.H2O, EtOH, 50°C, 1,5 horas.
A benzilamina 8 assim obtida é, subseqüentemente, reduzida através de hidrogenólise ou, no caso de R’ conter uma ligação dupla, através de redução com cloreto de estanho(ll).
Nitro Redução através de hidrogenólise
A benzilamina 8 é dissolvida em metanol (ou acetato de etila ou 10 THF) e, quando de adição de 1 g de Pt/C (pasta em EtOAc) e tiofeno (1 mL 4% em DIPE), agitada sob 1 atm de hidrogênio a 50°C (esquema 3, etapa a). Após consumo de três equivalentes de hidrogênio, a mistura é filtrada sobre Dicalite. Remoção do solvente proporciona a anilina 9 bruta a qual, dependendo da natureza e pureza, pode ser cristalizada a partir de heptano, 15 purificada através de HPLC ou usada como um bruto na próxima etapa de reação.
Nitro Redução com cloreto de estanho(ll)
Esse método foi usado quando R' contém uma ligação dupla e, conseqüentemente, não pode ser reduzido hidrogenoliticamente.
A uma solução etanólica de composto nitro 8 bruto são adicionados 5 equivalentes de dihidrato de cloreto de estanho(ll) (esquema 3, etapa b). Essa mistura é agitada durante 1,5 horas a 50°C. Em seguida, a solução é esfriada para a RT e bicarbonato de sódio saturado e cloreto de metileno são adicionados (borbulhamento). A emulsão resultante é filtrada sobre um filtro de vidro P3 sinterizado. Separação da camada orgânica, seguido por secagem sobre carbonato de potássio anídrico, filtração e remoção do solvente proporciona a anilina 9 bruta, a qual é usualmente pura o bastante para ser usada na próxima etapa de reação.
Para aqueles compostos onde X2 representa -O-N=CH-, as anili30 nas substituídas adequadas da fórmula (lllc) são, geralmente, preparadas de acordo com o esquema de reação 6.
Em uma primeira etapa, os 2-nitro-benzaldeídos (XIII) conhecí dos são convertidos na oxima correspondente (XVII) usando, por exemplo, a reação de condensação conhecida na técnica com hidroxilamina.
Em seguida, a referida oxima da fórmula XVII é deixada reagir com um acetato de alquila halogenado sob condições alcalinas, por exem5 pio, usando K2CO3 em DMSO, seguido por redução do grupo nitro, por exemplo, com hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(ll) (SnCI2.H2O, EtOH), para proporcionar a anilina adequada substituída da fórmula (ΙΙΓ).
Esquema 6
· X representa um halogênio tal como, por exemplo, Cl, Br ou I
Para aqueles compostos onde X2 representa uma ligação direta e Y representa Ci.6alquil-NH-CO-, as anilinas substituídas adequadas da fórmula (llld) são, geralmente, preparadas de acordo com o esquema de reação 7.
Em uma primeira etapa, os ácidos 2-nitro-benzóicos (XX) conhecidos são amidados aos intermediários da fórmula (XXII) sob condições conhecidas na técnica, por exemplo, usando uma amina hidroxilada da fórmula (XXI) que é adicionada, gota a gota, a uma mistura de (XX) em CH2CI2 na presença de 1,1'carbonÍlbis-IH-imidazol.
Em seguida, o álcool livre primário é protegido usando procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, usando uma reação de esterificação com anidreto acético na presença de piridina.
O intermediário da fórmula (XXIII) assim obtido é, subseqüentemente, reduzido de acordo com condições padrão, por exemplo, usando hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(ll) (SnCI2.H2O, EtOH) para proporcionar as anilinas substituídas da fórmula (llld).
Esquema 7
• V representa um grupo de proteção tal como, por exemplo, metilcarbonila
Para aqueles compostos onde X2 representa uma ligação direta, as anilinas substituídas adequadas da fórmula (llle) são, geralmente, prepa10 radas de acordo com o esquema de reação 8.
Em uma primeira etapa, os 2-nitro-benzaldeídos (XIII) conhecidos são alquenilados aos intermediários da fórmula (XXV) sob condições conhecidas na técnica, por exemplo, usando a Reação de Wittig com o sal de fosfônio apropriado da fórmula (XXIV).
Após esterificação do ácido carboxílico livre sob condições padrão, por exemplo, usando etanol sob condições ácidas, o intermediário da fórmula (XXVI) é reduzido para proporcionar as anilinas substituídas desejadas da fórmula (llle).
Esquema 8
Redução
Esterificação
• Y3 representa C1.7 alquila
Aqueles compostos da fórmula (l*b) em que -X1-Y-X2- compreende uma ligação amina-amida, isto é, -X1-Y-X2- representa -O-C-i-salquíl-NR14CO-Ci.5alquil-NR12-Ci.2 alquila-, -O-Ci-3alquil-NH-CO-Het20-Ci.2 alquila- ou Ci.6alquil-NH-CO-CH2-Het22-O-Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-C1-2 alquila-, foram preparados de acordo com o esquema de reação 9, no caso de m ser
1,2 ou 4 ou através do esquema de reação 10, no caso de m ser 3.
R = Boc, Cbz ou alquila R = alquila ou H
R = Me, Et ou tBu
X = H ou F
m =1,2,4 q R
Esquema 9a. a) iPrOH, 80°C, 2-24 h b) 6 N NH3/MeOH, RT, 1 h c) Br(CH2)mCH2NHBoc (m = 1, 2, 4), Cs2CO3, DMF, RT, durante a noite.
A uma solução de N-benzil aminoácido 4 ou 9 (Veja Esquemas 5a e 5b) em isopropanol é adicionado um equivalente de cloroquinazolina 10 (Esquema 9a). A solução resultante é agitada durante 2-24 horas a 80°C a fim de se obter 11 (monitoramento por LCMS). Em seguida, a mistura é esfriada para a RT e uma solução metanólica de amônia a 6 N de é adicionada. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até secagem. O fenol bruto 12 é, então, redissolvido em DMF seco e, quando de adição de 5 equivalentes de carbonato de césio, agitado durante uma hora em RT. Ao fenolato resultante é, então, adicionado 1-1,2 equivalentes (para prevenir super alquilação) de brometo de Boc-amino alquila e a mistura é agitada durante a noite em RT, evaporada até secagem, redissolvida em diclorometano e filtrada sobre Dicalite para remover os sais de césio. Isso proporciona os fenóis Boc-aminoalquilados 13 brutos.
H
RO
Cf
HN □
ou
OFgCOjH r= Cte c
14. se Rlfor alqüiia^R = alquila se R” for Cbz: R - Cbz se R“ for Boc: R
X - H ou F n = 1,2, 3 rn-1,2,4
R = Boc, Cbz, alquila ou alquila ligada à R
R = alquila ou H R = Me, Et ou tBu
15a o
Cl m
isb
Esquema 9b. a) HCI a 6 N, dioxano, 60°C, durante a noite (R = Me, Et) ou
TFA/CH2CI2/TIS (90:8:2) (R = tBu) b) HBTU (ou PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 hc) HBra48%, RT, 1-2 h.
Conforme mostrado no esquema 9b, a função éster é, então, hidrolisada e o(s) grupo(s) Boc removido(s), através de agitação de uma so51 lução de dioxano de 13 durante a noite a 60°C na presença de HCI a 6 N (R = Me, Et) ou em RT na presença de TFA/CH2CI2/TIS (90:8:2) (R = fBu). Após evaporação até secagem, o aminoácido 14 resultante é redissolvido em DMF seco e, quando de adição de 6 equivalentes de DIPEA, adicionado, 5 gota a gota, a uma solução de 3 equivalentes de HBTU (ou PyBOP)2 em
DMF seco. Agitação dessa solução durante 1 hora em RT, seguido por evaporação do solvente, proporciona o macrociclo 15a bruto, o qual é purificado através de RP HPLC. Uma pré-purificação pode ser feita dissolvendo-se 0 resíduo em CH2CI2 e lavando-se o mesmo com bicarbonato de sódio satura10 do em água, seguido por secagem sobre carbonato de potássio e remoção do solvente. O rendimento para essa sequência é de 10-65%, começando com a anilina 4 ou 9.
Um grupo Cbz, se presente, pode ser removido antes de purificação através de dissolução do macrociclo 15a bruto (R = Cbz) em HBr 15 aquoso a 48% e agitação durante 1-2 horas em temperatura ambiente (RT). Após concentração da mistura de reação e aquecimento com carbonato de potássio sólido, o macrociclo 15b desprotegido é obtido através de extração com CH2CI2 (com metanol adicionado no caso de problemas de solubilidade) e é similarmente purificado através de RP HPLC. O rendimento para despro20 teção com Cbz é quantitativo através de LCMS.
A uma solução de N-benzil aminoácido 4 ou 9 em isopropanol, é adicionado um equivalente de cloroquinazolina 10 (esquema 10a). A solução resultante é agitada durante 2-24 horas a 80°C a fim de se obter 11. Em seguida, a mistura é esfriada para a RT e uma solução metanolica de amônia a 25 6 N é adicionada. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até secagem. O fenol 12 bruto é, então, redissolvido em DMF seco e, quando da adição de 5 equivalentes de carbonato de césio, agitado durante uma hora em RT. Ao fenolato resultante são, então, adicionados 0,8 equivalente (para prevenir super alquilação) de 4-bromobutironitrilo e a mistura é agitada 30 durante a noite em RT, evaporada até secagem, redissolvida em diclorome2 PyBop gera tris(pirroltdino)fosfinóxido 0 qual é, freqüentemente, difícil de separar do macrociclo. HBTU gera tetrametíluréia, a qual é mais fácil de remover.
tano e filtrada sobre Dicalíte para remover os sais de césio.
Esquema 10a. a) iPrOH, 80°C, 2-24 h b) 6 N NH3/MeOH, RT, 1 h c) Br(CH2)3CN, Cs2CO3, DMF, RT, durante a noite bruto é, então, total mente seco, redissolvido em amô5 nia/MeOH a 6 N (para prevenir dimerização) e, após a adição de um pouco de solução de tiofeno em Dl PE (para prevenir descloração), tratado com Níquel de Raney úmido sob uma pressão de 1 atm hidrogênio a 14°C (esquema 10b). Após consumo de 2 equivalentes de gás de hidrogênio (tipicamente após 16-24 horas), a mistura é filtrada sobre Dicalíte e concentrada para 10 proporcionar a amina 17 bruta. A função éster é, então, hidrolisada para 18 (e, se R' = Boc, o grupo Boc removido) através de agitação de uma solução de dioxano 17 durante a noite na presença de HCI a 6 N (R - Me, Et). Após evaporação até secagem, o aminoácido 18 resultante é redissolvido em DMF seco e, quando de adição de 6 equivalentes de DIPEA, adicionado, 15 gota a gota, a uma solução de 3 equivalentes de HBTll (ou PyBOP) em
DMF seco. Agitação dessa solução durante 1 hora em RT, seguido por evaporação do solvente, proporciona o macrociclo 19 bruto, o qual é purificado através de RP HPLC. A pré-purificação pode ser feita dissolvendo-se o resíduo em CH2CI2 e lavando-se 0 mesmo com bicarbonato de sódio saturado em água. O rendimento para essa seqüência é de 4-30%, começando com a
n = 1, 2, 3; R +*Boc, alquila ou alquila ligada a R; · R = alquila ou H;
R = Me ou Et
Esquema 10b. a) H2, RaNi, NH3 a 6 N/MeOH, 14°C, 16-24 h b) HCI a 6 N, dioxano, 60°C, durante a noite c) HBTU (ou PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 ho5 ra.
Aqueles compostos da fórmula (l,b) em que -XrY-X2- compreende uma ligação amina-amina, isto é, -Xi-Y-X2- representa -O-Ci-salquil-NR13Ci-5alquíl-NR12-Ci-2 alquila- foram, geralmente, preparados de acordo com o esquema de reação 11.
• η = 1,2, 4 (para η= 3, ο butironitrila pode proporcionar a amina desejada) Esquema 11. a) iPrOH, 80°C, 7-8 h b) NHVMeOH, 1 hora c) BrCH2(CH2)nNHBoc (n = 1, 2, 4),* CS2CO3, DMF, durante a noite. *Br(CH2)3CN usado ao invés de n = 3 d) HCI a 6 N, dioxano, 60°C, 24 hora e) Na5 BH(OAc)3í CH2CI2, RT, 1 hora.
A uma solução de 5-cloro-2-{[(2,2-dimetoxietil)(metil)amino]metiljanilina 20 ou do dioxolano correspondente (preparado via através da aminação redutiva no Esquema 5b) em isopropanol é adicionado um equivalente de cloroquinazolina 10. A solução resultante é agitada durante 7-8 horas a 10 80°C a fim de se obter 21. Em seguida, a mistura é esfriada para a RT e uma solução metanólica de amônia a 6 N é adicionada para remover o grupo acetila. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até secagem. Ao fenol 22 bruto são, então, adicionados 5 equivalentes de carbonato de césio e, após agitação durante 1 h, brometo de Boc-amino alquila (1,0-1,2 5 equivalentes) ou 5-bromobutironitrila (0,8 equivalente) e a mistura é, subsequentemente, agitada durante a noite em RT, evaporada até secagem, redissolvida em diclorometano e filtrada sobre Dicalite para remover os sais de césio. Isso proporciona os fenóis aminoalquila-substituídos protegidos 23. O fenol butironitrila-substituído é primeiro hidrogenado à amina correspondente 10 sob as condições acima mencionadas.
Em seguida, os compostos são dissolvidos em HCI a 6 N e dioxano e a mistura resultante é agitada durante cerca de 24 horas a 60°C (monitoramento por LCMS, a formação de imina 24 é observada) (esquema 11). Após término da reação, a mistura é entornada cuidadosamente em 15 « uma solução de bicarbonato de sódio gelada ou evaporada até secagem (lenta, leva à decomposição). N° primeiro caso, a imina é extraída com cloreto de metileno e, após secagem em carbonato de potássio, imediatamente reduzida à amina correspondente através da adição de triacetóxiborohidreto de sódio. N° último caso, o resíduo oleoso é redissolvido em cloreto de meti20 leno e triacetoxiborohidreto de sódio em excesso é adicionado para proporcionar a amina correspondente. O macrociclo 25 bruto é obtido após a adição de carbonato de sódio saturado, extração com diclorometano, seguido por secagem sobre carbonato de potássio e remoção do solvente e pode ser purificado através de RP HPLC.
Aqueles compostos da fórmula (l,b) em que -X1-Y-X2- compreendem uma ligação amida-amida, isto é, -Xi-Y-X2- representa -O-Ci^alquil-CONH-CR18R19-CO-NR12-C1-2 alquila-, -O-Ci-4alquil-CO-NR20-Ci_3afquil-CO-NR12-Ci.2 alquila- ou -O-Ci-4alquil-CO-Het20-CO-NR12-Ci-2 alquila- foram, geralmente, preparados de acordo com o esquema de reação 12.
Esquema 12
η = 1,2 m = Ο, 2, 3 w = C1-3 alquila, CR13R12 ou junto com o N ao qual está ligado, Het21
Reagentes e condições: a) i) Resina de PL-DCC, HOBt, 5 DCM/DMF, RT, 5h; ii) metilisocianato de poliestireno, bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamônio, RT, 12 h; b) i) cloro quinazolina, /PrOH, 55°C, 3h; ii) NH3 a 7N em MeOH, rt, 2h; c) CICH2(CH2)mCO2CH3, K2CO3; d) HCI conc., H2O, dioxano, 60°C, 12h; e) PyBOP, DIPEA, DMF, RT, 3h.
Nesse procedimento, a anilina 26 é acoplada com o aminoácido 10 apropriado amino protegido, para formar a amida da fórmula 27 usando condições conhecidas na técnica, veja, por exemplo, A42 d) aqui abaixo. Subsequente acoplamento com a cloroquinazolina sob condições padrão, por exemplo, agitada em propanol em uma temperatura elevada oscilando de 40-100°C durante 3-12 horas, proporciona os intermediários da fórmula 28. 15 Alquilação com o haloacetato apropriado, seguido por desproteção e fechamento de anel, isto é, formação de amida usando condições conhecida na técnica, proporciona os compostos da fórmula 30. Desproteção dos intermediários da fórmula 28 pode ser feita conforme descrito em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998.
Alternativa mente, os compostos da fórmula (I) são preparados através de metatese por fechamento de anel das olefinas correspondentes (Esquema 13). Essa reação é particularmente útil para aqueles compostos da fórmula (I) em que Y representa -C3-9 alquenila-, -C3.9 alquila-, -Cs-z^quiiCO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci_4alquila)amino ou C1-4 alquiloxicarbonilamino- ou Y representa -Cs-yalquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino ou 0^4 alquiloxicarbonilamino- aqui depois referidos como os compostos da fórmula (l'c).
Em uma primeira etapa, a anilina da fórmula (llle) é acoplada à
4-cloroquinazolina (llb) sob condições padrão, por exemplo, agitada em pro10 panol em uma temperatura elevada oscilando de 40-100°C durante 3-12 horas. Desproteção dos intermediários da fórmula (IVo) conforme descrito em
Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998, seguido por alquilação com os brometos de alquila apropriados (XXXII) sob condições conhecidas na técnica, tal como, por exemplo, ' 15 agitação durante a noite em temperatura ambiente na presença de Cs2CO3 em um solvente de reação inerte tal como, por exemplo, N,Ndimetilformamida (DMF), proporciona as olefinas da fórmula (XXXIII). Metatese de fechamento de anel, conforme descrito em Advanced Organic Chemistry por J. March, 3a edição, 1985, páginas 1036-1039, proporciona os 20 compostos da fórmula (l'c) que podem, opcionalmente, ser reduzidos usando procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, agitação durante 3-10 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 na presença de Pt/C em tetrahidrofurano (THF)/metanol como solvente. A anilina da fórmula (llle) é sintetizada similarmente à síntese da amída da fórmula 27 (Esquema 12 25 acima) através de acilação da amina correspondente.
Esquema 13
R23 representa Ar3, Ar4-Ci-4 alquila-, C-m alquila, C2-6 alquenilaopcionalmente substituída por Het12 ou R23 representa C-m alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm 5 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila, em que Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10X2, R1, R2, R3 e Het3 são definidos como para os compostos da fórmula (I).
Y3 representa uma C1.5 alquila-, CO-C1-5 alquila- ou COCR16R17-NH- Ou Ci-salquil-CO opcionalmente substituído por amino, mono10 ou di(CMalquil)amino ou Ci_4alcoxicarbonilamino
M representa 1, 2, 3 ou 4
Onde necessário ou desejado, qualquer uma ou mais das outras etapas a seguir em qualquer ordem podem ser realizadas:
(i) remoção de qualquer grupo de proteção restante;
(ii) conversão de um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo em um outro composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo;
(iii) conversão de um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo em um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo;
(iv) conversão de um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo em um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo;
(v) conversão de um /V-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto da fórmula (I) ou uma forma protegida do mesmo em qualquer /V-óxido, um sal de adição de uma amina quaternária ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (!) ou uma forma protegida do mesmo;
(vi) onde o composto da fórmula (I) é obtido como uma mistura de enantiômeros (R) e (S), decomposição de uma mistura para obter o enantiômero desejado.
Compostos da fórmula (I), /V-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquímicas isoméricas dos mesmos podem ser convertidos em outros compostos de acordo com a invenção usando-se procedimentos conhecidos na técnica.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que, nos pro20 cessos descritos acima, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem precisar ser bloqueados por grupos de proteção.
Grupos funcionais, os quais são desejáveis proteger, incluem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidróxi incluem grupos trialquil-silila (por exemplo, terc-butildimetil-sílila, terc25 butildifenil-silila ou trimetil-silila), benzila e tetrahidropiranila. Grupos de proteção adequados para amino incluem terc-butílóxicarboníla ou benzilóxicarbonila. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem C(i_6) alquila ou ésteres de benzila.
A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer 30 antes ou após da etapa de reação.
Adicionalmente, os N-átomos nos compostos da fórmula (I) podem ser metilados através de métodos conhecidos na técnica usando-se
CH3-I em um solvente adequado tais como, por exemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano ou dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos uns aos outros seguindo procedimentos conhecidos na técnica de transformação 5 de grupo funcional, dos quais alguns exemplos são aqui depois mencionados.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos às formas de /V-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido.
A referida reação de /V-oxidação pode, geralmente, ser realizada através de reação do material de iniciação da fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, pe15 róxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t20 butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados através de métodos físicos, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Alguns dos compostos da fórmula (I) e alguns dos intermediá30 rios na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos referidos compostos e referidos intermediários podem ser obtidas através da aplicação de procedí61 mentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados através de métodos físicos, tais como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e métodos semelhantes. Enantiômeros podem ser obtidos a 5 partir de misturas racêmicas primeiro através de conversão das referidas misturas racêmicas com agentes de decomposição adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então, separação física das referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através, por exemplo, de cristalização seletiva ou técnicas 10 cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos semelhantes;
e, finalmente, conversão dos referidos sais ou compostos diastereoméricos separados aos enantiômeros correspondentes. Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser obtidas a partir de formas isoméricas estereoquimicamente puras dos intermediários e materiais de iniciação 15 apropriados, contanto que as reações de intervenção ocorram estereoespecificamente.
Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular, cromatografia líquida usando uma fase quiral estacionária.
Alguns dos intermediários e materiais de partida conforme usados nos procedimentos de reação aqui acima mencionados são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Contudo, na síntese dos compostos da fórmula (I), a presente invenção ainda proporcio25 na:
a) os intermediários da fórmula (III):
H2N'>^R1 (TO os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que:
V representa hidrogênio ou um grupo de proteção, de preferência selecionado do grupo consistindo em metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila;
Y representa -C3.9 alquila-, -C3-9 alquenila-, -C3-7alquil-CO-NH- opcionalmente substituída por amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou C1.4 alquifoxicarbonilamino-, -Cs-yalquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou difC^alquiiJamino ou Cm alquiloxicarbonilamino-, -C1. galquil-óxi-Cvs alquila-, -Ci.5alquil-NR13-Ci_5 alquila-, -Ci.5alquil-NR14-CO-Ci_5 alquila-, -Ci.5alquil-GO-NR15-Ci-5 alquila-, -Cvealquil-CO-NH-, -Ci.6alquil-NH10 CO-, -Ci.3alquil-NH-CS-Het20-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, Ci_2alquil-CO-Het21CO-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila-, -CO-NH-C1.6 alquila-, -NH-CO-C-m alquila-, -CO-C1.7 alquila-, -Ci.7alquil-CO-, -C-i^lquil-CO-C-i-e alquila-, -COHet20-, -Ci_2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci_ 2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila- ou 15 -NR22-CO-Ci.3alquil-NH-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-Ci_2 alquila-, CO, -COCi_2 alquila-, NR12, -NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Ci_6 alcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-,
Ci-e alcóxi- substituído por halo, C1.4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, Cm alquilcarbonila-, aminocarboni25 Ia-, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1.4 alquila-, C2-6 alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3.6 cicloalquiloxi-, Ci_6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, Cm alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, C1-4 alquilcarbonila- em que a referida Cm alquila é opcionalmen30 te substituída por um ou, ohde possível, dois ou mais substituintes selecio1 nados de hidróxi ou CMalquil-óxi-;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hi63 drogênio ou Cm alquila;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, Ci^alquil-óxi-carbonila-, Het18-CM alquila-, fenil-CMalquil-óxi-carbonila-, Het17, C2-4 alquenilcarbonilaopcionalmente substituída por Het19-CM alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil5 sulfonila-, CMalquiloxiCM alquila- ou R12 representa fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou CMalquiloxi-;
R13 representa hidrogênio, Cm alquila, Het13, Het14-CM alquilaou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais 10 substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou CMalquiloxi-;
R14 e R15 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, Het15-CM alquila- ou CMalquiloxiCM alquila-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, 15 hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla 20 ou guanidino;
R20 e R22 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou CM alquiloxi;
R21 representa hidrogênio, Cm alquila, Het23-Ci_4 alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou di(CMalquil)amino-Ci_4alquil-carbonila- opcio25 nalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou Cm alquiloxi;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Cm alquila, hidróxi-Ci.4 alquila-, feni30 Ia, fenil-CM alquila-,
CMalquil-óxi-CM alquila- mono- ou di(Ci.4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C-m alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci^alquiloxiCj^ alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro5 lidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci.4alquiloxiCi^ alquila ou polihidróxi-Ci^ alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro10 lidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquila, C3_6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi.4 alquila ou polihidróxi-Ci_4 al* quila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro15 lidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ci-4 alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou 20 mais substituintes selecionados de Ci^ alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, C^alquiloxiCi^ alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituin25 tes selecionados de Ci_4 alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci^ alquila-, Cv 4alquiloxÍCi-4 alquila ou polihidróxi-C-M alquila-;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou 30 mais substituintes selecionados de hidróxi, Cv4 alquila, hidróxi-Ci_4 alquilaou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Ar1, Ar2, Ap, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemen65 te, fenila opcionalmente substituída por ciano, C-m alquil-sulfonila-, C-m alquil-sulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-C-M alquila, amino-sulfonila, hidróxi-, CMalquiloxi- ou Cm alquila.
Em uma concretização, os intermediários da fórmula (III) consis5 tem nos intermediários da fórmula (III) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
V representa hidrogênio ou um grupo de proteção, de preferência, selecionado do grupo consistindo em metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila;
Y representa -C3-9 alquila-, -C3.9 alquenila-, -C-Malquil-óxi-C-i-s alquila-, -Ci.5alquil-NR13-CV5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-CM alquila-, -C15alquil-CO-NR15-Cv5 alquila-, -Ci^alquil-CO-NH-, -Ci.6alquil-NH-CO-, -C^. 7alquil-CO-, Ci.6alquil-CO-Ci-6 alquila;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1.2 alquila-, CO, -CO15 C1.2 alquila-, NR12, -NR12-Ci-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou Ci_2 alquila;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Ci.6alcóxi, Ci-6 alquila-, Ci_6 alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo; e
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-,
Het16-carbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, Cm alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(Ci.4alquil)aminocarbonÍla-, Het1, formila, Cm alquila-, C2.6 alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3.6 cicloalquiloxi-, Cm alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, Cm alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que a referida Cm alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Ci_4alquil-óxi-;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hí30 drogênio ou Cm alquila;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, Ci-4alquil-óxi-carbonila-, fenil-Ci.4alquil-óxÍ-carbonila-, Het17, Het18-Ci_4 alquila-, C2.4 alquenilcarbonila66 opcionalmente substituída por Het19-Ci.4 alquilaminocarbonila-, C2.4 alquenilsulfonila-, Ci^alquiloxíC^ alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Ci^alquiloxi-;
R13 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het13, Het14-CM alquilaou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Ci_4alquiloxi-;
R14 e R15 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, alquila, Het15-Ci_4 alquila- ou Ci.4alquiloxiCi_4 alquila-;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Ci_4 alquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, fenila, fenil-C-M alquila-, Ci_4alquil-óxi-Ci.4alquil- mono- ou di(Ci^alquil)amino15 ou amino-carbonila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmenté substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C-m alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, C-|.4alquiloxiCi.4 alquila ou polihidróxi-C-1.4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3.6 cicioalquila, hidróxi-Ci.4 alquila-, CMalquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C-|.4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci^ alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes sele67 cionados de Cm alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 5 alquila-, CmalquiloxiCm alquila ou políhidróxi-Cm alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de CM alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_ 10 4alquiloxiCm alquila ou polihidróxi-Cm alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, Ci.4alquil-sulfonila-, Ci_4 alquilsulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-Cm alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, Ci^ alquiloxi- ou Om alquila.
Em particular, os intermediários da fórmula (III) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam;
i) V representa hidrogênio, metila ou etila;
ii) Y representa -C3.9 alquila-, -Ci-salquil-óxi-Ci-s alquila-, -Cv 5alquil-NR13-Ci-5 alquila-, -Cmalquil-NH-CO-;
iii) Y representa -Ci.5alquil-óxi-Ci_5 alquila, Ci.2alquil-CO-Het21CO-, -CO-C1.7 alquila- ou -CO-Het20;
iv) X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1.2 alquila-, NR12, NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou C1-2 alquila;
v) X2 representa -NR12-C-|.2 alquila- ou C1-2 alquila;
vi) R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi, de preferência halo;
vii) R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquila-, C2-6 alquinila-, Ar5 ou Het1; de preferência halo;
viii) R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C2-6 alquinilaou Het1; em particular, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi ou Ar5;
ix) R12 representa hidrogênio, Cm alquila, Cm alquiloxicarbonila ou fenil-Cwalquil-óxi-carbonila-;
x) R13 representa Het14-Ci-4 alquila, em particular, morfolinil-Ci_4 alquila;
xt) Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1.4 alquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, fenila, fenil-C-M alquila-, Ci^alquil-óxi-Ci.4 alquila- mono- ou dÍ(Cv4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
xii) Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidinila;
xiii) Het20 representa piperidina, piperazina, pirrolidinila ou 2pirrolidinonila em que o referido Het20 é opcionalmente substituído por hidróxi.
b) os intermediários da fórmula (XXX):
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que:
Y1 e Y2 representam, cada um independentemente, um C1-5 alquila, C1-6 alquila, CO-Ci-6 alquila, CO-C1-5 alquila, Het22-CH2-CO, COCR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1.3 alquila-, -C^alquil-NR21CH2-CO- ou CO-Ci-3alquil-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O, -O-C1.2 alquila-, CO, -COCi-2 alquila-, NR11, -NR11-C-i-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -C1.2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -COCi-2 alquila-, NR12, -NR12-Cv2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -C1.2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Ci_6alcóxi, Ci-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-,
Ci_6 alcóxi- substituído por halo, C^ alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou ha69
Ιο;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonila-, CM alquiloxicarbonila-, Ci_4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(CMalquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1-4 alquila-, C2.6 alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3.6 cicloalquiloxi-, Ci-6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, Ci-β alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que a referida Ch alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou CMalquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, C-Malquila ou C-m alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquiloxi-, amino-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-, Ci_4alquil-sulfonila- ou fenila;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R7 e R8 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (Ci_4alquil)-aminosulfonila, hidróxi-C-M alquila-, Ci_4alquil-óxi-CM alquila-, hidroxicarbonil-Ci-4 alquila-, C3.6 cicloalquila, Het9-carbonil-Ci-4 alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-CM alquila-, Het11-G-i-4 alquila- ou A^-Cm alquila-;
R9 e R10 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, C3.6 cicloalquila, Het4, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci_ 4alquiloxiC-i-4 alquila- ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
R11 representa hidrogênio, Ci-4 alquila, Het5, Het6-Ci-4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Hef-C^ alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, CimalquiloxiCM alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Ci-4 alquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, Cimalquil-óxi-carbonila-, Het17, Het18-CM alquila-, C2.4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het19-Ci-4 alquilaminocarbonila-, C2.4 alquenil-sulfonila-, Ci_4alquiloxiCi.4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, 5 hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla 10 ou guanidino;
R21 representa hidrogênio, Cm alquila, Het23-Ci-4 alquiicarbonilaou R21 representa mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci_4alquil-carbonila- opcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou Cm alquiloxi;
R23 representa Ar3, Ar4-CM alquila, CH alquila, C2-6 alquenila op15 cionalmente substituída por Het12 ou R17 representa Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, ímida20 zolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Cm alquila, hidróxi-CM alquila-, fenila, fenil-CM alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila- mono- ou di(CMalquil)aminoou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pipe25 razinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, Cm alquila-, hidróxi-CM alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila-, hidróxi-CMalquil-óxi-CM alquila-, monoou di(Ci_4alquil)amino-, mono- ou di(CMalquil)amino-CM alquila-, aminoCM 30 alquila-, mono- ou di(CMalquil)amino-sulfonila-, amino-sulfonila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pira71 zolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, Cm alquila-, Cs-ecicloalquil-Cm alquila-, aminosulfonila-, mono- ou di(Cmalquil)amino-sulfonila ou amino-Cm alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Cm alquila-, CmalquiloxiCm alquila ou polihidróxi-Cm alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Cm alquila-, Ci4alquiloxiCm alquila ou polihidróxi-Cm alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por Cm alquila, Ca-ecicloalquil-Cm alquila- ou amino-Cm alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, Cm alquila-, hidróxi-Ci.4 alquila-, Cmalquil-óxi-Cm alquila-, hidróxi-Cmalquil-óxi-Cm alquila-, monoou di(Cv4alquil)amino- ou mono- ou di(Cmalquil)amino-Ci_4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Cm alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cu alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, CiualquiloxiCM alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cu alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, Ci4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi,
Cm alquila, hidróxi-CMalquil- ou polihidróxi-CM alquila-;
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4 alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci_4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi_4 alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, Cm alquil-sulfonila-, Cm alquilsulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hídróxi-Ci.4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, Cm alquiloxi- ou Cm alquila.
Em uma concretização, os intermediários da fórmula (XXX) con25 sistem dos intermediários da fórmula (XXX) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
Y1 e Y2 representam, cada um independentemente, C1-5 alquila, CO-C1.5 alquila ou CO-CHR16-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O, -O-C1.2 alquila-, CO, -CO30 Ci_2 alquila-, NR11, -NR11-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -Ci_2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-Cm alquila-, CO, -COCi_2 alquila-, NR12, -NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou Ci_2 alquila;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Cm alcóxi, Ci-6 alquila-, Cm alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo; e
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonil-,
Het16-carbonila-, alquiloxicarbonila-, alquilcarbonila-, aminocarbonil-, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonÍla-, Het1, formila, Cm alquila-, C2-ealquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3.6 cicloalquiloxi-, Ci_6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, Ci-6 alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que a referida Cm alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou CMalquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio ou Cm alquila;
R7 e R8 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (Ci_4alquil)-aminosulfonila, hidróxi-CM alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila-, hidroxicarbonil-Ci-4 20 alquila-, C3-6 cicloalquila, Het9-carbonil-Ci-4 alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-CM alquila-, Het11-CM alquila- ou Ai^-Cm alquila-;
R9 e R10 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, Cm alquila, C3.6 cicloalquila, Het4, hidróxi-CM alquila-, Cf. 4alquiloxiCi-4 alquila- ou polihidróxi-CM alquila-;
R11 representa hidrogênio, Cm alquila, Het5, Het6-Ci_4 alquila-,
C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het7-CM alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou CMalquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, CMalquil-óxi-carbonila-,
Het17, Het18-Ci_4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het19-CM alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, CMalquiloxíCM alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou Ci. 4alquiloxi-;
R16 representa hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substitu5 ida por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R23 representa Ar3, Ar4-Ci_4 alquila, CM alquila, C2-e alquenila opcionalmente substituída por Het12 ou R17 representa Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm 10 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, Cm alquila, hidróxi-CM alquila-, feni15 Ia, fenil-CM alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila- mono- ou di(Ci.4alquil)aminoou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais 20 substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, Cm alquila-, hidróxi-CM alquila-, Ci_4alquil-óxi-CM alquila-, hidróxi-CMalquil-óxi-Ci-4 alquila-, monoou di(Ci_4alquil)amino-, mono- ou di(CMalquil)amino-Ci-4 alquila-, aminoCM alquila-, mono- ou di(CMalquil)amino-sulfonila-, amino-sulfonila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, Cm alquila-, Cs-ecicloalquil-CM alquila-, amíno30 sulfonila-, mono- ou di(CMalquil)amino-sulfonila ou amino-Ci_4 alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, CMalquiloxiCM alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila op5 cionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3_6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, Ci_
4alquiloxiCM alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazo10 lila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por Cm alquila, C3.6cicloalquil-CM alquila- ou amino-CM alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pipe15 razinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que 0 referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, Cm alquila-, hidróxi-CM alquila-, C1.4alquil-óxi-CM alquila-, hidróxi-CMalquil-óxi-CM alquila-, monoou di(CMalquil)amino- ou mono- ou di(CMalquil)amino-CM alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Cm alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou 25 piperidinila opcíonalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Cm alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-CM alquila-, CMalquiloxiCM alquila ou polihidróxi-CM alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila 30 opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituin tes selecionados de Cr alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-C1.4 alquila-, Ci4alquiloxiC-i-4 alquila ou polihidróxi-Ci_4 alquila-;
Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, Ci_4 alquil-sulfonila-, C-m alquil5 sulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-C-M alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, Cm alquiloxi- ou Cm alquila.
Em particular, os intermediários da fórmula (XXX) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
i) X1 representa O, -O-C1.2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR11-Cm
2 alquila-; em uma concretização particular, X1 representa -NR11-, -O- ou -OCH2-;
ii) X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, -ON=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2 alquila-; em uma concretização particular, X2 representa uma ligação direta, -C1.2 alquila-, -O-C1.2 alquila, -O- ou -O-CH2-;
jii) R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi, de preferência, halo;
iv) R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquila-, C2-6 alquinila-, Ar5 ou Het1;
Em uma outra concretização, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C2.6 alquinila- ou Het1; em particular, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, ou Ar5;
v) R23 representa hidrogênio, C1-4 alquila ou R17 representa C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes sele- cionados de C1-4 alquiloxi- ou Het2-;
vi) R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila- ou Ci-4alquil-óxicarbonila-;
vii) Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1-4 alquila, hidróxi-Ci.4 alquila-, fenila, fenil-C-1-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci_
4 alquila- mono- ou di(Ci-4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
viii) Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het2 é opcional mente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1.4 alquila-;
Em uma outra concretização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila ou piperidinila opcionalmente substituído por Ci_4 5 alquila-, de preferência, metila;
ix) Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C-m alquila-;
x) Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que 0 referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1.4 alquila-;
xi) Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou 15 pirrolidinila.
c) os intermediários da fórmula (XXXIII):
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que:
m representa 1, 2, 3 ou 4;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -COC1.2 alquila-, NR12, -NR12-Ci_2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou Cv2 alquila;
Y3 representa uma C1-5 alquila, CO-C1-5 alquila ou CO-CR16R17NH- ou Ci-5alquil-CO- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci_ 4alquil)amino ou C1.4 alquiloxicarbonilamíno;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Ci-galcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-,
C1-6 alcóxi- substituído por halo, Cm alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, C1.4 alquilcarbonila-, aminocarbonil-, 5 mono- ou di(Ci-4alquÍI)aminocarbonila-, Het1, formila, Cm alquila-, C2.6alquinila-, C3.6 cicloalquila-, C3.6 cicloalquiloxi-, alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, C-m alcóxi- substituído por halo, C-m alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, Cm alquilcarbonila- em que a referida Cm alquila é opcionalmente 10 substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou CMalquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, Cm alquila ou Cm alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, CMalquiloxi-, amino-, mono- ou di(Ci_4alquil)amino-, CMalquil-sulfonila- ou fenila;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionado de hidrogênio ou Cm alquila;
R12 representa hidrogênio, Cm alquila, CMalquil-óxi-carbonila-, Het18-CM alquila-, fenil-CMalquil-óxi-carbonil-Het17, C2.4 alquenilcarbonilaopcionalmente substituída por Het19-CM alquilaminocarbonila-, C2_4 alquenil20 sulfonila-, C-MalquiloxiCM alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou CMalquiloxi-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou Cm alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, 25 hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 30 é opcionalmente substituído por amino, Cm alquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, fenila, fenil-C-M alquila-, CMalquil-óxi-Ci-4 alquila- mono- ou di(Ci_4alquil)aminoou amino-carbonila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1.4 alquila, C3-6 cicloalquiia, hidróxi-CM alquila-, Ci_ 4alquiloxiCi-4 alquila ou políhidróxi-Ci-4 alquila-; e
Ar1 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída porciano, Ci-4alquil-sulfonila-, CMalquilsulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-CMalquiia, amino-sulfonila-, hidróxi-, Cm alquiloxi- ou Cm alquila.
Em particular, os intermediários da fórmula (XXXIII) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:
i) X2 representa uma ligação direta, Ci_2 alquila, NR12 ou -NR12Ci_2 alquila-; em uma concretização particular, X2 representa -NR12-Ci_2 alquila- ou Ci.2 alquila;
ii) Y3 representa uma Cm alquila, CO-CR16R17-NH- ou -C1_5alquil-
CO-; em uma concretização particular, Y3 representa -Ci-galquil-CO-;
iii) R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi, de preferência halo;
iv) R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Cm alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, Cm alquila-, C2_6 alquinila-, Ar5 ou Het1;
Em uma outra concretização, R2 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi: em particular, R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi ou Ar5;
v) R3 representa hidrogênio;
vi) R12 representa hidrogênio ou Cm alquila;
vii) R16 representa hidrogênio ou Cm alquila substituída por hidróxi;
viii) R17 representa hidrogênio ou Cm alquila, em particular, hidrogênio ou metila;
ix) Het1 representa tiazoüla opcionalmente substituída por amino, Cm alquila, hidróxi-CM alquila-, fenila, fenil-Ci.4 alquila-, CMalquil-óxi-CM alquila- mono- ou di(CMalquil)amÍno- ou amino-carbonila-;
x) Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidinila;
xi) Ar5 representa fenila.
É também um objetivo da presente invenção proporcionar o uso 10 dos intermediários da fórmula (III), (XXX) ou (XXXIII) na síntese de um composto da fórmula (I).
Os compostos da presente invenção, incluindo os compostos da fórmula (I) e os intermediários da fórmula (III), (XXX) e (XXXIII) são usados em virtude do fato de eles possuírem propriedades farmacológicas. Eles po15 dem, portanto, ser usados como medicamentos.
Conforme descrito aqui depois na parte experimental, o efeito inibitório de desenvolvimento e atividade antitumor dos presentes compostos foram demonstrados in vitro, nos ensaios enzimáticos com as quinases de tirosina do receptor de EGFR, ErbB2, ErbB4, FIT3, BLK ou a família de qui20 nases Sar tais como, por exemplo, Lyn, Yes cSRC. Em um ensaio alternativo, o efeito inibitório de desenvolvimento dos compostos foi testado em um série de linhagens de células de carcinoma, em particular, a linhagem de células de carcinoma ovariano SKOV3 e a linhagem de carcinoma de células escamosas A431 usando ensaios de citotoxicidade conhecidos na técnica, 25 tal como MTT.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona os compostos da fórmula (I) e seus /V-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas farmaceuticamente aceitáveis para uso em terapia. Mais particularmente, no tratamento ou prevenção de doen30 ças mediadas por proliferação celular. Os compostos da fórmula (I) e seus /V-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e as formas estereoquimicamente isoméricas farmaceuticamente aceitáveis podem, aqui depois, serem referidos como compostos de acordo com a invenção.
Distúrbios para os quais os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis são aterosclerose, restenose, câncer e complicações diabéticas, por exemplo, retinopatia.
Em vista da utilidade dos compostos de acordo com a invenção, é proporcionado um método de tratamento de um distúrbio proliferativo das células, tais como aterosclerose, restenose e câncer, o método compreendendo administração, a um animal que precise de tal tratamento, por exemplo, um mamífero, incluindo seres humanos, sofrendo de distúrbio proliferati10 vo das células, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.
O referido método compreende a administração sistêmica ou tópica de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, a animais, incluindo seres humanos. Aqueles habilitados na técnica re15 conhecerão que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos inibidores de EGFR da presente invenção é uma quantidade suficiente para induzir ao efeito inibitório de desenvolvimento e que essa quantidade varia, inter alia, dependendo do tamanho, do tipo de neoplasia, da concentração do composto na formulação terapêutica e da condição do paciente. Geralmente, uma 20 quantidade de inibidor de EGFR a ser administrada como um agente terapêutico para o tratamento de distúrbios proliferativos das células, tais como aterosclerose, restenose e câncer, será determinada caso a caso, por um médico.
Geralmente, um dose adequada é uma que resulta em uma con25 centração do inibidor de EGFR ao local de tratamento na faixa de 0,5 nM a 200 μΜ e, mais usualmente, 5 nM a 10 μΜ. Para obter essas concentrações de tratamento, a um paciente que precise de tratamento provavelmente será administrado entre 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, em particular, de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Conforme observado acima, as 30 quantidades acima podem variar em uma base caso a caso. Nesses métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são, de preferência, formulados antes de admissão. Conforme descrito aqui abaixo, for mulações farmacêuticas adequadas são preparadas através de procedimentos conhecidos usando-se ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
Em virtude de seu elevado grau de seletividade como inibidores de EGFR, os compostos da fórmula (I) conforme acima definido, são também úteis para marcar ou identificar o domínio de quinase dentro das quinase de tirosina do receptor de. Para essa finalidade, os compostos da presente invenção podem ser rotulados, em particular, através de substituição, parcial ou completamente, de um ou mais átomos na molécula por seus isóto10 pos radioativos. Exemplos de compostos interessantes rotulados são aqueles compostos tendo pelo menos um halo o qual é um isótopo radioativo de iodo, bromo ou flúor; ou aqueles compostos tendo pelo menos um ^Cátomo ou átomo de trítio.
Um grupo em particular consiste naqueles compostos da fórmula (I) em que R^ é um átomo de halogênio radioativo. Em princípio, qualquer composto da fórmula (I) contendo um átomo de halogênio está propenso à radiorrotulação através de substituição do átomo de halogênio por um isótopo adequado. Radioisótopos de halogênio adequados para essa finalidade são iodetos radioativos, por exemplo, 122l, 123l, 125l,1311; brometos radioativos, 20 por exemplo, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br e fluoretos radioativos, por exemplo, 18F.
A introdução de um átomo de halogênio radioativo pode ser realizada através de uma reação de troca adequada ou usando-se qualquer um dos procedimentos conforme aqui acima descrito para preparar derivados de halogênio da fórmula (I).
Outra forma interessante de radiorrotulação é através de substituição um átomo de carbono por um 11C-átomo ou de substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de trítio.
Conseqüentemente, os referidos compostos radiorrotulados da fórmula (I) podem ser usados em um processo de marcação específica de 30 locais receptores em material biológico. O referido processo compreende as etapas de (a) radiorrotulação de um composto da fórmula (I), (b) administração desse composto radiorrotulado ao material biológico e, subseqüente83 mente, (c) detecção das emissões do composto radiorrotulado.
O termo material biológico se destina a compreender cada tipo de material o qual tem uma origem biológica. Mais particularmente, esse termo se refere a amostras de tecido, plasma ou fluidos corporais, mas tam5 bém a animais, especialmente animais de sangue quente ou partes de animais, tais como órgãos.
Quando usados em ensaios in vivo, os compostos radiorrotulados são administrados em uma composição apropriada a um animal e a localização dos referidos compostos radiorrotulados é detectada usando-se 10 técnicas de formação de imagem tais como, por exemplo, Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons Simples (SPECT) ou Tomografia por Emissão de Positrons (PET) e similares. Desse modo, a distribuição nos locais receptores em particular através do corpo pode ser detectada e órgãos contendo os referidos locais receptores podem ser visualizados através das 15 técnicas de formação de imagem aqui acima mencionadas. Esse processo de formação de imagem de um órgão através de administração de um composto radiorrotulado da fórmula (I) e detecção das emissões do composto radioativo também constitui uma parte da presente invenção.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona o 20 uso dos compostos de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer um dos distúrbios ou indicações proliferativos das células antes mencionados.
A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como o ingrediente ativo, a qual é requerida para 25 se obter um efeito terapêutico, naturalmente, variará com o composto em particular, a via de administração, a idade e condição do recipiente e o distúrbio ou doença que está sendo tratada em particular. Uma dose diária adequada seria de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, em particular, de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Um método de tratamento pode 30 também incluir administração de um ingrediente ativo sob um regime de entre um e quatro ingestões por dia.
Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica. Conseqüentemente, a presente invenção ainda proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O 5 veículo ou diluente deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao recipiente do mesmo.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de 10 farmácia, por exemplo, usando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al.. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, veja especialmente Parte 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto em particular, na forma de base ou forma de sal de adição, como 15 o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, o qual pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparo desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, de preferência para administração sistêmica, tais como administra20 ção oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica, tais como, via inalação, um spray para o nariz, gotas oculares ou via um creme, gel, xampu ou similar. Por exemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares, no caso de preparados 25 orais líquidos, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, comprimidos, cápsulas e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam uma forma de dosagem oral unitária mais van30 tajosa, caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são, obviamente, empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na maior parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nas quais os veículos compreendem solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, caso 5 no qual veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende, opcíonalmente, um agente de intensificação de penetração e/ou um agente de umedecimento adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções 10 menores, aditivos os quais não causam quaisquer efeitos prejudiciais significativos sobre a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para o preparo das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um emplasto transdérmico, como um spot-on ou como um ungüento.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas antes mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária, conforme usado no relatório descritivo e reivindicações aqui, se refere à unidades adequadas fisicamente distintas como dosagens unitárias, cada unidade 20 contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos graduados ou revestidos), cápsulas, comprimidos, sacos de pó, wafers, soluções injetáveis ou suspensões, do25 ses de colher de chá, doses de colher de sobremesa e similares e múltiplos segregados dos mesmos.
Parte Experimental
Aqui depois, o termo 'RT' significa temperatura ambiente, 'ADDP' significa 1,T-(azodicarbonil)dipiperidína, 'DCM' diclorometano, 'DMA' signifi30 ca dimetilacetamida, 'DME' significa dimetil éter, 'DMF' significa Λ/,Λ/dimetilformamida, 'DMSO' significa sulfóxido de dimetila, 'DIPE' significa diisopropil éter, 'DIPEA' significa /V-etil-/V-(1-metiletil)- 2-propanamina, 'EtOH' significa etanol, 'EtOAc’ significa acetato de etila, 'HBTU' significa 1[bis(dimetilamino)metileno]- H-benzotriazólio, hexafluorofosfato(l-), 3-óxido) 'LAH' significa hidreto de lítio alumínio, isto é, L1AIH4, ’TFA' significa ácido trifluoroacético e 'THF* significa tetrahidrofurano, 'PyBÓP' significa (1 -hidróxi5 1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinila-, (T-4)- fósforo(1+), hexafluorofosfato(1-), ’NaBH(OAc)3' significa triacetóxiborohidreto de sódio, RP significa fase invertida.
A. Preparo dos intermediários
Exemplo A1
a) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-metil-6-nitrofenóxi)- hexanóico, (intermediário 1)
Uma mistura de 2-metil-6-nitro-fenol (0,0065 mol) e K2CO3 (0,026 mol) em A/,A/-dÍmetil- formamida (DMF) (80 ml) foi agitada a 50°C durante 15 minutos, então, metil éster de ácido 6-bromo hexanóico (0,0195 15 mol) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 50°C. Após término, a reação foi extinta com água gelada e a mistura foi extraída 3 vezes com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada e concentrada. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa, proporcionando 100% do intermediário 1.
b) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-amino-6-metilfenóxi)-hexanóico, (intermediário 2)
Uma mistura do intermediário 1 (0,013 mol) e etilamina (0,5 g) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador. Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um 25 pequeno tampão de Dicalite e o filtrado foi concentrado, proporcionando 1,4 g do intermediário 2 o qual foi usado como tal na próxima etapa.
c) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-6-metilfenóxi]-hexanóico, (intermediário 3)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina 30 (0,0045 mol) e intermediário 2 (0,0056 mol) em 2-propanol (40 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo tratado com DIPE e essa mistura foi agitada durante a noite. O sóli do foi coletado através de filtração, lavado e seco, proporcionando o intermediário 3.
d) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4quinazolinil)amíno]-6-metilfenóxi]-hexanóico (intermediário 4)
Uma solução do intermediário 3 (0,0045 mol) e NH4OH (1,5 ml) em CH3OH (50 ml) foi agitada durante 18 horas em RT e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 4 (impuro, usado como tal na próxima etapa de reação).
e) Preparo de ácido 6-[2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4-quinazolinil)amino]-610 metilfenóxi] hexanóico (intermediário 5)
Uma mistura do intermediário 4 (0,00024 mol), LiOH (0,00047 mol), THF (3 ml), CH3OH (1 ml) e H2O (1 ml) foi agitada e aquecida a 70°C durante 30 minutos e, então, a mistura de reação foi deixada para reagir em RT. O solvente orgânico (THF/CH3OH) foi evaporado e o concentrado aquo15 so foi neutralizado com HCI (1N), filtrado e o sólido restante foi lavado e seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,040 g do intermediário 5.
Exemplo A2
a) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-cloro-6-nitrofenóxi)-hexanóico (intermediário 6)
Uma solução de 2-cloro-6-nitro-fenol (0,046 mol) em N,Ndimetilformamida (150 ml) foi aquecida à 50°C, então, K2CO3 (0,069 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. Metil éster de ácido 6-Bromo-hexanóico (0,069 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado 25 e o resíduo foi usado como tal na próxima etapa, proporcionando 13,88 g do intermediário 6.
b) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-amino-6-clorofenóxi)-hexanóico (intermediário 7)
Uma mistura do intermediário 6 (0,046 mol) e etanima (2 g) em 30 THF (ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (3 g) como um catalisador na presença de DIPE (2 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalite 0 filtrado foi concentrado, proporcionando o intermediário 7.
c) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxÍ-4quinazolinil]amino]-6-clorofenóxi]-hexanóico (intermediário 8)
Uma mistura de 4-cloro-6-metÜcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina (0,022 mol) e intermediário 7 (0,022 mol) em 2-propanol (170 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas, concentrada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 5,1 g do intermediário 8 (usado como tal na próxima etapa de reação).
d) Preparo de 4-[[3-cloro-2-[(6-hidroxihexÍI)óxi]feníl]amino]-7-metóxi-6quinazolinol, (intermediário 9)
Uma mistura de LAH (0,0246 mol) em THF (40 ml) foi agitada em RT. A solução do intermediário 8 (0,006 mol) em THF (60 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 1 dia, então, LAH 15 extra (0,0123 mol) foi adicionado aos poucos. A mistura foi adicionalmente agitada durante o fim de semana. Então, H2O (2 ml) foi adicionada, gota a gota, seguido pela adição, gota a gota, de uma solução de NaOH a 15 % (2 ml) e H2O (6 ml). Essa mistura foi agitada durante 15 minutos, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado em CH3CN em ebulição, filtra20 do e 0 sólido restante foi seco (vác.) a 60°C. Os sólidos foram redissolvidos em CH3OH/DCM (10/90) e essa mistura foi neutralizada com HCI (1N). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e concentrada, proporcionando 1 g do intermediário 9.
Exemplo A3
a) Preparo de metil éster de ácido 6-(4-cloro-2-nitrofenóxi)-hexanóico (intermediário 10)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,029 mol) e K2CO3 (0,035 mol) em DMA (80 ml) foi agitada a 50°C durante 30 minutos, então, metil éster de ácido 6-bromo-hexanóico (0,035 mol) foi adicionado, gota a gota, e 30 a mistura de reação foi agitada durante outras 18 horas a 50°C. Após término, a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi neutralizado com HCI (1N), então, entornada em água gelada e agitada durante 30 minutos. O precipitado resuf tante foi coletado através de filtração, lavado, dissolvido em DCM, seco (MgSO4), filtrado e concentrado, proporcionando o intermediário 10 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-amino-4-clorofenóxi)-hexanóico (in5 termediário 11)
Uma mistura do intermediário 10 (0,026 mol) e etilamina (1 g) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (5 g) como um catalisador na presença de Dl PE (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), e a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalíte, o filtrado foi con10 centrado, proporcionando o intermediário 11.
c) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolÍnil]amino]-4-clorofenóxi]-hexanóico (intermediário 12)
Uma mistura de 4-cloro-6-metÍlcarbonilóxi-7-metoxiquinazolÍna (0,014 mol) e intermediário 11 (0,014 mol) em 2-propanol (120 ml) foi aque15 cida a 80°C e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado até secagem, proporcionando 1,8 g do intermediário 12 (usado como tal na próxima etapa de rea20 ção).
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 13)
LAH (0,015 mol) foi agitado em THF (40 ml) e, então, a solução do intermediário 12 (0,0037 mol) em THF (80 ml) foi adicionada, gota a gota, 25 sob N2 em RT. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana, então, tratada com H2O (0,9 ml), solução aquosa de NaOH (15%, 0,9 ml) e H2O (2,7 ml). A mistura de reação foi filtrada, o resíduo lavado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em Dl PE e 0 sólido foi coletado através de filtração, proporcionando 0,8 g (53 %) do intermediá30 rio 13.
Exemplo A4
a) Preparo de metil éster de ácido 5-(4-cloro-2-nitrofenóxi)-pentanóico (in- termediário 14)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitrofenol (0,023 mol), K2CO3 (0,027 mol) e N,N-dimetilformamida (80 ml) foi agitada a 50°C durante 30 minutos, então, metil éster de ácido 5-bromo-pentanóico (0,027 mol) foi adicionado, 5 gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 50°C. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi neutralizado com HCI (1N). Essa mistura foi entornada em água gelada e agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado através de filtração, lavado, redissolvido em DCM/CH3OH (95/5), seco (MgSO4), filtrado e concentrado, proporcionando 10 6,6 g do intermediário 14 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de metil éster de ácido 5-(2-amino-4-clorofenóxi)-pentanóico (intermediário 15)
Uma mistura do intermediário 14 (0,023 mol) e etilamina (1 g) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador 15 na presença de DIPE (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi seca sobre um pequeno tampão de Dicalite e o filtrado foi concentrado, proporcionando o intermediário 15.
c) Preparo de metil éster de ácido 5-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenóxi]-pentanóico (intermediário 16)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina (0,0067 mol) e intermediário 15 (0,0048 mol) em 2-propanol (60 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, 0 sólido restante foi lavado e seco 0,7 g. O filtrado foi concentrado e o resíduo (óleo) foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5).
As frações puras foram coletadas e concentradas, proporcionando 1,5 g do intermediário 16.
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(5-hidroxipentiI)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 17)
Uma mistura de LAH (0,013 mol) em THF (25 m) foi agitada em 30 RT sob N2, então, a solução do intermediário 16 (0,0032 mol) em THF (45 ml) foi adicionada, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água (0,8 ml), NaOH (0,8 ml, 15
%) e novamente água (2,4 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, redissolvido em DCM/CH3OH (95/5), neutralizado com HCI (1N), concentrado e, então, purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 91,5/8,5). As frações do produto foram cole5 tadas e concentradas, proporcionando 0,400 g do intermediário 17.
Exemplo A5
a) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-nitrofenóxi)-hexanóico (intermediário
18)
Uma mistura de 2-nitro-fenol (0,014 mol) e K2CO3 (0,017 mol) 10 em N, N-dimetilformamida (50 ml) foi agitada durante 15 minutos a 50°C, então, metil éster de ácido 6-bromo-hexanóico (0,017 mol) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 50°C. A mistura de reação foi filtrada e entornada em água gelada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, proporcionando 3,0 g do intermediário 18 15 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-aminofenóxi)-hexanóico (intermediário 19)
Uma mistura do intermediário 18 (0,011 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de 20 DIPE (0,5 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalite e concentrada, proporcionando o intermediário 19.
c) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[[6-(acetilóxl)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]fenóxi]-hexanóico (intermediário 20)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxÍquinazolÍna (0,011 mol) e intermediário 19 (0,01 Imoles) em 2-propanol (100 ml) foi aquecida e agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e 0 resíduo (óleo) foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5). As frações do produto foram coletadas e concentradas, proporcio30 nando 2,3 g do intermediário 20 (usado como tal na próxima etapa de reação).
d) Preparo de 4-[[2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol (intermediário 21)
Uma mistura de LAH (0,020 mol) em THF (30 ml) foi agitada em RT e, então, a solução do intermediário 20 (0,005 mol) em THF (50 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite, tra5 tada com H2O (1 ml), solução aquosa de NaOH (1 ml, 15 %) e novamente com H2O (3 ml). Essa mistura foi filtrada, o resíduo foi lavado e o filtrado foi neutralizado com HCI (1N). O filtrado foi, então, concentrado e o resíduo foi seco (vác.) a 55°C, proporcionando 0,5 g do intermediário 21.
Exemplo A6
a) Preparo de metil éster de ácido 6-(4-bromo-2-nitrofenóxi)-hexanóico (intermediário 22)
Uma mistura de 4-bromo-2-nitrofenol (0,046 mol) em DMA (100 ml) foi aquecida a 40°C e, então, K2CO3 (0,046 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. Metil éster de ácido 6-Bromo15 hexanóico (0,046 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 40°C. Metil éster de ácido 6-bromo-hexanóico extra (2 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi esesfriada para a RT e entornada em água gelada (400 ml). O precipitado resultante foi filtrado, dissolvido em DCM, seco (MgSO4) e filtrado novamente. Finalmente, 20 o filtrado foi evaporado, proporcionando 14,24 g (90%) do intermediário 22.
b) Preparo de metil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromofenóxi)-hexanóico (intermediário 23)
Uma mistura do intermediário 22 (0,04 mol) e etilamina (0,044 mol) em THF (250 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (2 g) como um catali25 sador na presença de DIPE (2 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalite e concentrada, proporcionando 12,8 g do intermediário 23 (98%).
c) Preparo de metil éster de ácido 6-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-bromofenóxi]-hexanóico (intermediário 24)
Uma mistura de cloridrato de 4-cloro-6-acetóxi-7metoxiquinazolina (0,00554 mol) e intermediário 23 (0,00554 mol) em 2propanol (10 ml) foi aquecida à 80°C. Após 1 hora, a mistura de reação se tornou homogênea e de cor preta. A mistura foi agitada durante a noite em RT, concentrada e, então, purificada através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel. Duas frações do produto foram coletadas e concentradas. Fração 2 foi agitada em 2-propanol/DIPE (1/24), filtrada e o sólido restante 5 foi seco, proporcionando o intermediário 24.
d) Preparo de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 25)
Uma mistura do intermediário 24 (0,00188 mol) em THF (40 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de LAH (0,0075 mol) 10 em THF (20 ml) em RT sob atmosfera de N2, durante 16 horas. A mistura de reação foi, subsequentemente, tratada com H2O (0,4 ml), e após 15 minutos com solução aquosa de NaOH (0,4 ml, 15 %), e, finalmente, com H2O (1,2 ml) (alteração de cor de cinza/verde a amarelo). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HCI (1N) e concentrado. O resíduo foi - 15 agitado em CH3CN/DIPE (24/1) e o sólido foi coletado através de filtração e seco, proporcionando 0 intermediário 25.
Exemplo A7
a) Preparo de etil éster de ácido 7-(4-cloro-2-nitrofenóxi)-heptanóico (intermediário 26)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,017 mol) e K2COs (0,019 mol) em DMA (70 ml) foi agitada a 50°C durante 15 minutos, então, etil éster de ácido 6-bromo-hexanóico (0,019 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. O precipitado resultante foi filtrado e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, proporcionando 0 intermediá25 rio 26 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de etil éster de ácido 7-(2-amino-4-clorofenóxi)-heptanóico (intermediário 27)
Uma mistura do intermediário 26 (0,017 mol) e dimetil-amina (1 g) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisa30 dor na presença de DIPE (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalite e concentrada, proporcionando o intermediário 27.
c) Preparo de etil éster de ácido 7-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenóxi]-heptanóico (intermediário 28)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina (0,0051 mol) e intermediário 27 (0,006 mol) em 2-propanol (50 ml) foi agitada 5 e aquecida a 80°C durante 6 horas, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílíca-gel (eluente: DCM/CH3OH a 97,5/2,5). As frações do produto foram coletadas e concentradas, proporcionando 2,4 g (92 %) do intermediário 28.
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(7-hidroxiheptil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 29)
Uma mistura de LAH (0,0186 mol) em THF (40 ml) foi agitada em RT e, então, a solução do intermediário 28 (0,0047 mol) em THF (40 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas 15 e LAH extra (0,0092 mol) foi adicionado, então, a mistura resultante foi agitada durante mais 1 dia. A mistura de reação foi, subsequentemente, tratada com H2O (1,5 ml), solução aquosa de NaOH (15 %, 1,5 ml) e, então, H2O (4,5 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Essa mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HCI (1N), concentrado e o resíduo foi purifica20 do através de cromatografia em coluna (sílíca-gel eluente: DCM/CH3OH a 95/5). As frações do produto foram coletadas e concentradas, proporcionando 0,5 g (25 %) do intermediário 29.
Exemplo A8
a) Preparo de acetato (éster) de 8-(4-cloro-2-nitrofenóxi)-1-octanol (interme25 diário 30)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,0205 mol), peneiras moleculares finas (3,5 g), DMA, p.a. (50 ml) e K2CO3 (0,0238 mol) foi agitada durante 1 hora, então, acetato de 8-bromo-1-octanol (0,0235 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A mistura 30 foi esfriada e entornada em água gelada, então, extraída com tolueno (2 vezes 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCU), filtradas e o solvente foi evaporado (vác.). O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/Hexano a 80/20). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 6,2 g (87,9 %) do intermediário 30.
b) Preparo de acetato (éster) de 8-(2-amino-4-clorofenóxi)- 1-octanol, (inter5 mediário 31)
Uma mistura do intermediário 30 (0,018 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (1 g) como um catalisador na presença de tiofeno (1 ml) [H178-005]. Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre um pequeno tampão de Dicalite e concentrada, propor10 cionando 5,6 g do intermediário 31 (usado como tal na próxima etapa de reação).
c) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[[8-(acetilóxi)octil]óxi]-5clorofenil]amino]-7-metóxÍ-6-quinazolinol, (intermediário 32)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina 15 (0,01 mol) e intermediário 31 (0,01 mol) em 2-propanol (60 ml) foi aquecida a
80°C durante 2 horas e a mistura de reação foi esfriada, então, concentrada. DIPE foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram coletados e, então, secos, proporcionando 5,0 g do intermediário 32.
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(8-hidróxioctil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6- quinazolinol (intermediário 33)
Uma mistura do intermediário 32 (0,0094 mol) em metanol (100 ml) foi aquecida a 60°C, então, a solução de K2COs (0,019 mol) em H2O (10 ml) foi adicionada, gota a gota. O solvente orgânico foi evaporado e o concentrado aquoso foi tratado com ácido acético. O precipitado resultante foi 25 filtrado, lavado com H2O e seco (vác.) a 60°C, proporcionando 3,7 g (88 %) do intermediário 33.
Exemplo A9
a) Preparo de acetato (éster) de 9-(4-cloro-2-nitrofenóxi)-1-nonanol, (intermediário 34)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,02 mol), DMA, p.a. (70 ml) e K2CO3 (0,0246 mol) foi aquecida a 50°C durante 1 hora e, então, acetato de 9-bromo,1-nonanol (0,024 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida durante o fim de semana e entornada em gelo (250 ml). Os sólidos foram coletados através de filtração, dissolvidos em DCM, secos (MgSO4), filtrados e concentrados, proporcionando 8,6 g do intermediário 34.
b) Preparo de acetato (éster) de 9-(2-amino-4-clorofenóxi)-1-nonanol, (inter5 mediário 35)
Uma mistura do intermediário 34 (0,023 mol) em THF (200 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador na presença de tiofeno (2 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado (vác.), proporcionando 0 intermediário 35.
c) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[[9-(acetilóxi)nonil]óxi]-5clorofenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol (intermediário 36)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina (0,00099 mol) e intermediário 35 (0,0010 mol) em 2-propanol (15 ml) foi aquecida a 80°C durante 1,5 horas e, então, a mistura de reação foi concen15 trada sob um fluxo de N2 seco. DIPE foi adicionado; os sólidos foram coletados e, então, secos. Proporcionando o intermediário 36 (sólido branco). Alternativamente, a mistura de 4-cloro-6-metilcarbonilóxi-7-metoxiquinazolina (0,051 mol) e intermediário 35 (0,0051 mol) em 2-propanol (40 ml) foi aquecida a 80°C durante 4 horas e, então, a mistura de reação foi concentrada 20 sob um fluxo de N2 seco. DIPE foi adicionado; os sólidos foram coletados e, então, secos, proporcionando 2,38 g (84,3%) do intermediário 36.
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(9-hidróxinonil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 37)
K2CO3 (0,34 g) foi adicionado a uma solução do intermediário 36 25 (0,00437 mol) em metanol (40 ml) e H2O (8 ml) e após 2 horas o precipitado resultante foi filtrado, proporcionando sólidos (I) e filtrado (I). O Filtrado (I) foi evaporado e, então, H2O foi adicionada ao resíduo (pH: 10). Ácido acético foi adicionado até pH: 5-6 e a mistura foi agitada durante 10 minutos, então, os sólidos foram filtrados. Esses sólidos e os sólidos (I) foram combinados em 30 H2O/CH3OH (20ml/100ml) e, então, K2CO3 (0,380 g) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 30 minutos e K2CO3 extra (0,400 g) foi adicionado, então, a mistura resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com H2O e ácido acético. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com CH3OH e secos em um forno a vácuo a 60°C, proporcionando 1,7 g do intermediário 37.
Exemplo A10
a) Preparo de ácido 5-hídróxi-2-nitro-4-(fenilmetóxi)- benzóico (intermediário 38)
KOH (75 g) foi adicionado à H2O (175 ml), agitada em RT. Ácido 4-benzilóxi-5-metóxi-2-nitro-benzóico (0,031 mol;) foi adicionado, aos poucos, e a suspensão foi aquecida durante 12 horas a 75°C. A mistura de rea10 ção foi filtrada e o filtrado foi acidificado com HCI (conc.). O precipitado resultante foi filtrado, agitado em Dl PE, filtrado e seco, proporcionando 5,75 g (65%) do intermediário 38.
b) Preparo de metil éster de ácido 5-hidróxi-2-nitro-4-(fenilmetóxi)- benzóico, (intermediário 39)
Uma mistura do intermediário 38 (0,020 mol) em cloreto de tionila (50 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extinto com metanol (50 ml) e a mistura foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado e, então, co-evaporado com tolueno, proporcionando 0 intermediário 39.
c) Preparo de metil éster de ácido 5-(acetÍlóxi)-2-nitro-4-(fenilmetóxi)- benzóico, (intermediário 40)
Uma mistura do intermediário 39 (0,020 mol) em anidreto acético (40 ml) e piridina (6 ml) foi aquecida a 90°C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo 25 foi filtrado sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 5,4 g (78 %) do intermediário 40.
d) Preparo de metil éster de ácido 5-(acetilóxi)-2-amino-4-(fenÍlmetóxi)benzóico, (intermediário 41)
Uma mistura do intermediário 40 (0,015 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml) [H178-032]. Após captação em H2 (3 equiv.), o ca talisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 4,7 g do intermediário 41.
e) Preparo de 6-hidróxi-7-(fenilmetóxi)-4(3H)-quinazolinona, (intermediário
42)
Uma mistura do intermediário 41 (0,015 mol) e amônio e ácido fórmico (0,0225 mol) em formamida (50 ml) foi aquecida a 150°C e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas, então, a mistura foi deixada para reagir em RT e entornada em água gelada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com H2O e seco (vác.) a 60°C, proporcionando 2,9 g (72,5 %) do in10 termediário 42.
f) Preparo de 6-(acetilóxi)-7-(fenilmetóxi)-4(3H)-quinazolinona, (intermediário
43)
Uma mistura do intermediário 42 (0,011 mol) em monoacetato de 1,1-1,1-etenodiol (12 ml) e piridina (2 ml) foi aquecida a 90°C e a mistura 15 de reação foi agitada durante 3 horas, então, a mistura foi entornada em água gelada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, proporcionando 3,3 g de (97%) do intermediário 43.
g) Preparo de acetato (éster) de 4-cloro-7-(fenilmetóxi)-6-quinazolinol, (intermediário 44)
Uma solução do intermediário 43 (0,0032 mol) e N,Ndimetilformamida (quant. cat.) em cloreto de tionila (30 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 6 horas e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Mg25 SO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando 0,6 g (60 %) do intermediário 44.
h) Preparo de acetato (éster) de 6-(4-bromo-2-nitrofenóxi)-1-hexanol, (intermediário 44a)
Uma solução agitada de 4-bromo-2-nitrofenol (0,115 mol) em
DMA (250 ml) foi aquecida a 40°C, então, K2CO3 (0,115 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. Acetato de 6-bromo-1hexanol (0,115 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a
40°C. Acetato de 6-bromo- 1-hexanol extra (4 g) foi adicionado, então, a mistura resultante foi agitada durante 2 horas, esfriada para a RT e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi entornado em água gelada (2000 ml) e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, 5 seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 39,6 g do intermediário 44a.
i) Preparo de acetato (éster) de 6-(2-amino-4-bromofenóxi)-1-hexanol, (intermediário 45)
Uma mistura do intermediário 44a (0,105 mol) em THF (250 ml) 10 foi hidrogenada com Pt/C a 5% (3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (3 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DIPE e convertido no sal de ácido clorídrico (1:1) com HCI (20 ml, 6N em 2-propanol). O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, pro15 porcionando 36,91 g (96%) do intermediário 45.
j) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[[6-(acetilóxi)hexil]óxi]-5bromofenil]amino]-7-(fenilmetóxi)-6-quinazolinol (intermediário 46)
Uma mistura do intermediário 44 (0,0031 mol) e intermediário 45 (0,0031 mol) em 2-propanol (50 ml) foi aquecida a 80°C e a mistura de rea20 ção foi agitada durante 6 horas, então, a mistura foi deixada para reagir em RT e agitada durante a noite. Finalmente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,9 g do intermediário 46.
k) Preparo de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-7-(fenilmetóxi)-6quinazolinol (intermediário 47)
Uma solução do intermediário 46 (0,0031 mol) em metanol (25 ml) foi aquecida a 60°C e a solução de K2CO3 (0,0062 mol) em H2O (2,5 ml) foi adicionada, então, a mistura de reação foi agitada durante 18 horas. K2CO3 extra (0,0031 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas a 60°C. O solvente orgânico (CH3OH) foi evaporado sob pressão re30 duzida e o concentrado aquoso foi tratado com ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco (vác.) a 60°C, proporcionando 1,4 g (84 %) do intermediário 47.
100
Exemplo Ά11
a) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[[6-(acetilóxi)hexil]óxÍ]-5bromofenil]amino]-6-quinazolinol, (intermediário 48)
Uma mistura do intermediário 45 (0,0045 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-6-quinazolinol (0,0045 mol) em 2-propanol (50 ml) foi aquecida a 80°C e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando o intermediário 48.
b) Preparo de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-6-quinazolinol 10 (intermediário 49)
Uma mistura do intermediário 48 (0,0045 mol) e K2CO3 (0,0135 mol) em H2O (2,5 ml) e metanol (25 ml) foi agitada a 60°C durante 16 horas e o solvente orgânico foi evaporado, então, o concentrado aquoso foi extraído com CH3OH/DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtra15 da e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco (vác.) a 60°C e usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando o intermediário 49. Exemplo A12
a) Preparo de 5-[[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]amino]-1-pentanol (intermediário 50)
Uma solução de 4-bromo-2-nitro- benzaldeído, (0,013 mol), 5amino-1-pentanol (0,013 mol) e titânio, tetracis (2-propanolato) (0,014 mol) em EtOH (15 ml) foi agitada em RT durante 1 hora, então, a mistura de reação foi aquecida à 50°C e agitada durante 30 minutos. A mistura foi esesfriada para a RT e NaBH4 (0,013 mol) foi adicionado aos poucos. A mistura de 25 reação foi agitada durante a noite e, então, entornada em água gelada (50 ml). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, o precipitado formado foi filtrado (proporcionando o Filtrado (I)), lavado com H2O e agitado em DCM (para dissolver o produto e removê-lo do Ti-sal). A mistura foi filtrada e, então, o filtrado foi seco (MgSO4) e filtrado, finalmente o solvente foi evapo30 rado. O Filtrado (I) foi evaporado até EtOH foi removido e o concentrado aquoso foi extraído 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 3,8 g (93 %) do
101 intermediário 50.
b) Preparo de 1,1 -dimetiletil éster de ácido [(4-bromo-2-nitrofeni()metil](5hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 51)
Uma solução do intermediário 50 (0,0032 mol) em DMC (20 ml) 5 foi agitada em RT e a solução de bis(1,1-dimetiletil) éster de ácido dicarbônico, (0,0032 mol) em DMC (5 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT e lavada 2 vezes com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 51.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [5-(acetilóxi)pentil][(4-bromo-2nitrofenil)metil]-carbâmico, (intermediário 52)
Uma solução do intermediário 51 (0,0032 mol) e piridina (0,032 mol) em anidreto acético (15 ml) foi agitada em RT durante 16 horas, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e co-evaporado com tolueno.
O resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando 1,47 g (100 %) do intermediário 52.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [5-(acetilóxi)pentil][(2-amino-4bromofenil)metil]-carbâmico, (intermediário 53)
Uma mistura do intermediário 52 (0,0033 mol) em THF (50 ml) 20 foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml) [H179-007]. Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 53.
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[2-[[6-(acetilóxÍ)-7-metóxi-425 quinazolinil]amino]-4-bromofenil]metil][5-(acetilóxi)pentil]-carbâmico, (intermediário 54)
Uma mistura do intermediário 53 (0,0028 mol) e 6-quinazolinol (éster) acetato de 4-cloro-7-metóxi- (0,0028 mol) em 2-propanol (50 ml) foi aquecida à 60°C e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O solven30 te foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando o intermediário 54.
f) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[4-bromo-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4-
102 quinazolinil)amino]fenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 55)
Uma solução do intermediário 54 (0,0028 mol) em metanol (50 ml) foi agitada em RT e uma solução de K2CO3 (0,0056 mol) em H2O (5 ml) foi adicionada, então, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada du5 rante 18 horas. O solvente orgânico foi removido e o concentrado aquoso foi acidificado com ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado, dissolvido em DCM, seco (MgSO4), filtrado e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,2 g do intermediário 55.
Exemplo A13
a) Preparo de ácido 7-(4-bromo-2-nitrofenil)-6-heptenóÍco, (6E)- (intermediário 56)
Uma mistura de NaH a 60% (0,026 mol, livre de óleo mineral) em DMSO seco (15 ml) foi aquecida a 65°C e a mistura foi agitada durante 1,5 hora (até que a geração de H2 cessasse), então, a suspensão (verde 15 escura) foi esfriada a 15°C e uma solução de brometo de 5carboxipentiltrifenilfosfônio (0,013 mol) em DMSO (10 ml) foi adicionada, gota a gota. A solução resultante (vermelha) foi agitada em RT durante 10 minutos e a solução de 4-bromo-2-nitro-benzaldeído (0,013 mol; 4-Bromo-2nitrobenzaldeído) em DMSO seco (8 ml) foi rapidamente adicionada. A solu20 ção (marrom escura) foi agitada durante 105 minutos e extinta com H2O/Et2O (25/75, 100 ml). A camada Et2O foi removida e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etila, então, acidificada (pH: 1-2) com HCI (37 %) e extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcio25 nando 0 intermediário 56.
b) Preparo de metil éster de ácido 7-(4-bromo-2-nitrofenil)- 6-heptenóico, (6H)- (intermediário 57)
Uma solução do intermediário 56 (0,013 mol) em HCI concentrada (0,20 ml) e metanol (10 ml) foi agitada durante a noite em RT e, então, 0 30 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi filtrado
103 sobre sílica-gel (eluente: DCM); as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,800 g do intermediário 57.
c) Preparo de metil éster de ácido 2-amino-4-bromo-benzenoheptanóico (intermediário 58)
Uma mistura do intermediário 57 (0,0023 mol) em THF (50 ml) foi hidrogenada com Pt/C concentrada a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml) [H179-035]. Após captação em H2 (4 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 0,72 g do intermediário 58.
d) Preparo de metil éster de ácido 2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-bromo-benzenoheptanóico, (intermediário 59)
Uma mistura do intermediário 58 (0,0023 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (0,0023 mol) em 2-propanol (40 ml) foi aquecida à 80°C e agitada durante 4 horas, então, o solvente foi evaporado 15 sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em CH3OH/DIPE (1/9); o precipitado resultante foi filtrado, lavado com DIPE e seco (vác.) a 60°C, proporcionando 0,55 g do intermediário 59.
e) Preparo de 4-[[5-bromo-2-(7-hidroxiheptil)fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol (intermediário 60)
Uma mistura de LAH (0,005 mol) em 2-propanol (20 ml) foi agitada em RT. A solução do intermediário 59 (0,001 mol) em 2-propanol (30 ml) foi adicionada, gota a gota, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado e o excesso de acetato (éster) de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol foi decomposto com uma solução de 25 HCI a 10 % (5 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando 0 intermediário 60.
Exemplo A14
a) Preparo de 5-[[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]metilamino]-1-pentanol (inter30 mediário61)
Uma solução do intermediário 50 (0,0047 mol), formaldeído (0,025 mol) e titânio, tetracis (2-propanolato) (0,0051 mol) em EtOH (150 ml)
104 foi aquecida à 50°C e agitada durante 1 hora, então, NaBH4 (0,026 mol) foi adicionado, aos poucos, em RT. A mistura de reação foi agitada durante a noite e, então, extinta com água (100 ml). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora; o precipitado formado foi filtrado e lavado. O filtrado orgânico 5 foi concentrado, então, o concentrado aquoso foi extraído com DCM e seco.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi filtrado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 98/2 a 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,5 g do intermediário 61.
b) Preparo de acetato (éster) de 5-[[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]metilamino]-110 pentanol, (intermediário 62)
Uma solução do intermediário 61 (0,0015 mol) e piridina (0,015 mol) em anidreto acético (8 ml) foi agitada durante a noite em RT, então, o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno, proporcionando o intermediário 62.
c) Preparo de acetato (éster) de 5-[[(2-amino-4-bromofenil)metil]metilaminoj1-pentanol, (intermediário 63)
Uma mistura do intermediário 62 (0,0015 mol) em THF (50 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml) [H179-034]. Após captação em H2 (3 equiv.), o 20 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 0,5 g do intermediário 63.
d) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[[[5-(acetilóxi)pentil]metilamino]metil]-5bromofenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 64)
Uma mistura do intermediário 63 (0,0015 mol) e acetato (éster) 25 de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (0,0015 mol) em 2-propanol (30 ml) foi aquecida a 80°C e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando 0,83 g do intermediário 64.
e) Preparo de 4-[[5-bromo-2-[[(5-hidroxipentil)metilamino]metil]fenil]amino]-730 metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 65)
Uma solução do intermediário 64 (0,0015 mol) em metanol (25 ml) foi agitada em RT e uma solução de K2COs (0,003 mol) em H2O (2,5 ml)
105 foi adicionada, então, a mistura de reação foi aquecida à 60°C e agitada durante 18 horas. O solvente foi evaporado e H2O (20 ml) foi adicionada, então, a mistura foi neutralizada com ácido acético e o precipitado formado foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o concentrado foi 5 extraído com DCM, filtrado, então, seco (MgSO4) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, proporcionando 0,5 g (70 %) do intermediário 65. Exemplo A15
a) Preparo de 2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil éster de ácido trifluoro-metanosulfônico, (intermediário 66)
Uma mistura de 2-(4-cloro-2-nitrofenil)-etanol (0,01 mol) e 2,6-diterc-butilpiridina (0,012 mol) em nitrometano (30 ml) foi agitada sob N2 a 0°C e a mistura de anidreto trifluorometil-suifônico (0,011 mol) em nitrometano (10 ml) foi adicionada, gota a gota, a 0°C, então, a mistura de reação foi deixada para reagir em RT e agitada durante 1 hora, proporcionando o interme15 diário 66.
b) Preparo de acetato (éster) de 4-[2-(4-cloro-2-nitrofenil)etóxi]- de 1-butanol, (intermediário 67)
Uma mistura de 1-acetóxi-4-hídróxibutano (0,01 mol) em nitrometano (10 ml) foi adicionada, gota a gota, ao intermediário 66 e, então, a 20 mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 65°C. A mistura foi esfriada e água foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado 2 vezes através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente 1: DCM; eiuente 2: he25 xano/EtOAc a 90/10). As frações do produto foram coletadas e o solvente evaporado, proporcionando 0,800 g (25%) do intermediário 67.
c) Preparo de acetato (éster) de 4-[2-(2-amino-4-clorofenil)etóxi]-1-butanol, (intermediário 68)
Uma mistura do intermediário 67 em dioxano (40 ml) foi hidroge30 nada a 40°C com Pt/C (0,300 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,3 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 68.
106
d) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[2-[4-(acetilóxi)butóxi]etil]-5clorofenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 69)
Uma mistura de 4-cloro-6-acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,00040 mol) e intermediário 68 (0,00035 mol) em dioxano (q.s.) foi agitada durante 3 5 horas a 80°C e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 69.
e) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[2-(4-hidróxibutóxi)etil]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol, (intermediário 70)
Uma mistura do intermediário 69 (resíduo) e K2CO3 (0,0144 mol) 10 em H2O (25 ml) e EtOH (25 ml) foi agitada durante o fim de semana em RT, então, H2O (150 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,900 g) foi purificado através de HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcio15 nando 0,300 g do intermediário 70.
Exemplo A16
a) Preparo de oxima de 4-cloro-2-nitro- de benzaldeído, (intermediário 71)
Uma mistura de 4-cloro-2-nitrobenzaldeído (0,01077 mol) e cloridrato de hidroxilamina (1:1) (0,01184 mol) em piridina (20ml) foi aquecida 20 em um banho de óleo durante 2 horas a 80°C e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em CH3OH/DCM (10/90) e a mistura resultante foi extraída com HCI a 1N e, então, lavada com uma solução de NaHCOs e água. A camada orgânica foí separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi 25 seco (vácuo) a 50°C, proporcionando 1,75 g (81%) do intermediário 71.
b) Preparo de 0-[8-(acetÍlóxi)octil]oxima de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído, (intermediário 72)
K2CO3 (0,00887 mol) foi adicionado sob agitação pesada a uma solução do intermediário 71 (0,00887 mol) em DMSO (25ml), então, acetato 30 de 8-bromooctila (0,00887 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas em RT. A mistura foi aquecida durante 1 hora em um banho de óleo a 50-60°C e, então, acetato de 8-bromooctila extra (0,669 g) e
107
K2CO3 (0,369 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 50-60°C e esfriada. A mistura foi entornada em H2O/NH4CI e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado (vác.). O óleo residual (4 g) foi purificado através de cromato5 grafia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/Hexano a 70/30, 80/20,
100/0). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,34 g do intermediário 72.
c) Preparo de O-[8-(acetilóxi)octil]oxima de 2-amino-4-cloro-benzaldeído, (intermediário 73)
Uma mistura do intermediário 72 (0,0036 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada durante a noite sob H2 em RT com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml) e, então, a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 50°C. Após captação em H2, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi captado em THF (100 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada durante a noite a 50°C com Pt/C a 5% (0,3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno. (0,1 ml).
Essa mistura em THF (100 ml) foi hidrogenada ainda durante a noite em RT com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador. Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o 20 intermediário 73.
d) Preparo de O-[8-(acetilóxi)octíl]oxima de 2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-cloro-benzaldeído, (intermediário 74)
Uma mistura de 4-cloro-6-acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,0021 mol) e intermediário 73 (0,0022 mol) em 2-propanol, p.a. (30 ml) foi aquecida 25 durante 1 hora em um banho de óleo a 80°C e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: gradiente de DCM/CH3OH a 99,5/0,5 com CH3OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,300 g do intermediário 74.
e) Preparo de O-(8-hidróxioctil)oxima de 4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4quinazolinil)amino]-benzaldeído, (intermediário 75)
Uma mistura do intermediário 74 (0,00026 mol) em CH3OH (10
108 ml) foi tratado com uma mistura de K2CO3 (0,0011 mol) em H2O (1 ml) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. O solvente orgânico (CH3OH) foi evaporada e o concentrado aquoso foi diluído com H2O (30 ml). A mistura resultante foi acidificada com ácido acético para um 5 pH de 4-5, então, a mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada. O sólido obtido foi lavado com CH3OH (5 ml) e seco em um forno a vácuo a 60°C, proporcionando 0,199 g (78%) do intermediário 75.
Exemplo A17
a) Preparo de acetato (éster) de 8-(3-nítrofenóxi)-1-octanol, (intermediário
76)
Uma mistura de 3-nitrofenol (0,0144 mol) e K2CO3 (0,0144 mol) em 2-propanona (20 ml) foi agitada durante 2,5 horas em RT e, então, acetato de 8-bromooctila (0,0144 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em RT e foi, então, agitada e submetida a refluxo du15 rante 18 horas. Acetato de 8-bromooctila extra (0,004 mol) foi adicionado e, então, a mistura resultante foi agitada e submetida a refluxo durante 18 horas. A mistura foi esfriada para a RT, filtrada e 0 resíduo no filtro foi lavado com 2-propanona. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado foi, então, purificado através de cromatografia 20 em coluna (eluente: Hexano/EtOAc a 85/15). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 76.
b) Preparo de acetato (éster) de 8-(3-aminofenóxi)-1-octanol, (intermediário 77)
Uma mistura do intermediário 76 (0,0123 mol) em THF (50 ml) 25 foi hidrogenada a 50°C com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno. (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 3,6 g do intermediário 77.
c) Preparo de acetato (éster) de 4-[[3-[[8-(acetilóxi)octil]óxi]fenil]amino]-730 metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 78)
Uma mistura do intermediário 77 (0,0123 mol) e 4-cloro-6acetóxi-7-metoxiquinazolina ( 0,0123 mol) em 2-propanol (50 ml) foi aquecí109 da a 85°C até completa dissolução e, então, a mistura de reação foi esfriada para a RT. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com DIPE e seco (vácuo), proporcionando 5,33 g (88%) do intermediário 78.
d) Preparo de 4-[[3-[(8-hidróxioctil)óxi]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol, 5 (intermediário 79)
Uma mistura do intermediário 78 (0,00404 mol) e K2CO3 (0,00807 mol) em H2O (8 ml) e CH3OH (80 ml) foi aquecida a 65°C durante 18 horas e, então, o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O e a mistura resultante foi acidificada com HCI 10 a 1N para um pH de 4. O precipitado foi filtrado e seco (vácuo), proporcionando 1,5 g (90%) do intermediário 79.
Exemplo A18
a) Preparo de 3-(4-cloro-2-nitrofenil)-A/-(3-hidróxipropil)-2-propenamida, (intermediário 80)
Ι,Γ-carbonilbis- 1H-Ímidazol (0,009 mol) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-cloro-2-nitro- cinâmico (0,006 mol) em THF (100 ml) em RT e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas em RT, proporcionando a Mistura (I). A Mistura (I) foi adicionada aos poucos a uma mistura de 3amino- 1-propanol (0,06 mol) em THF (100 ml) e a mistura de reação foi agi20 tada durante 2 horas em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi captado em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 vezes 100 ml), então, as camadas orgânicas foram combinadas, secas e filtradas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (co-evaporações diversas com tolueno foram requeridas). O resíduo foi agitado durante a noite em tolueno em RT e o precipitado resultante foi filtrado, então, purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 100/0 a 97/3). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando f g (59 %) do intermediário 80.
b) Preparo de A/-[3-(acetilóxi)propil]-3-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-propenamida (intermediário 81)
Piridina (0,035 mol) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do intermediário 80 (0,0035 mol) em anidreto acético (20 ml) em RT e, en110 tão, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. Finalmente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,1 g (100 %) do intermediário 81.
c) Preparo de /V-[3-(acetilóxi)propil]-2-amino-4-cloro-benzenopropanamida, (intermediário 82)
Uma mistura do intermediário 81 (0,0033 mol) em THF (50 ml) foi hidrogenada em RT durante 10 dias com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml). Após captação em H2 (4 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão re10 duzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5 a 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,8 g (81 %) do intermediário 82.
d) Preparo de 2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amÍno]-/V-[3- (acetilóxi)propil]-4-cloro-benzenopropanamida, (intermediário 83)
Uma mistura do intermediário 82 (0,0027 mol) e 4-cloro-6acetóxÍ-7-metoxiquinazolina (0,0027 mol) em 2-propanol (50 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas e, então, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em colu20 na sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH 99/1 a 90/10). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,91 g (65 %) do intermediário 83.
e) Preparo de 4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4-quinazolinil)amino]-A/-(3hidróxipropil)-benzenopropanamida, (intermediário 84)
Uma mistura do intermediário 83 (0,0017 mol) e carbonato de potássio (0,0072 mol) em metanol (20 ml) e água (2 ml) foi agitada durante 1 hora em RT e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em água e a camada aquosa foi acidificada com ácido acético. O precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 0,46 g (63
%) do intermediário 84.
Exemplo A19
a) Preparo de acetato (éster) de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol, (intermediá-
111 rio 85)
Uma mistura de 6-(acetilóxi)-7-metóxi-4(1/7)-quinazolinona (0,23 mol) e DMF (1 ml) em cloreto de tionila (500 ml) foi agitada e submetida, a refluxo durante 5 horas e, então, a mistura de reação foi esfriada para a RT.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, co-evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em Dl PE e, então, o precipitado resultante foi filtrado, proporcionando 55,4 g 10 (95%) do intermediário 85.
b) Preparo de ácido monoclorídrico de 6- acetato de ácido 4-[(4-cloro-2hidróxifenil)amino]-7-metóxi-6-quinazolinol (intermediário 86)
Uma mistura do intermediário 85 (0,00696 mol) e 2-amino-5cloro- fenol (0,00696 mol) em 2-propanol (100 ml) foi aquecida sob agitação 15 durante 4 horas a 85°C e a mistura de reação foi esfriada para a RT, então, o precipitado resultante foi filtrado, proporcionando o intermediário 86, isolado como um ácido clorídrico.
c) Preparo de 6-acetato de 4-[[4-cloro-2-[(6-hidroxihexil)óxi]fenil]amino]-7metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 87)
Uma solução do intermediário 86 (0,00076 mol) em DMA (20 ml) foi agitada em RT e hidreto de sódio (0,00091 mol) foi adicionado aos poucos, então, a mistura foi agitada durante 30 minutos e a solução de 6-bromo1-hexanol (0,00091 mol) em DMA (2 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite em RT e uma solução aquosa de 25 NH4CI (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi entornada em água gelada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC e, então, as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,030 g do intermediário 87.
Exemplo A20
Preparo de ácido (8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6-etanodiilideno19/7-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxaazaciclopentadecin-17-ÍI)-borônico, (intermediário 88)
112
Uma mistura de composto 6 (0,0006 mol), 4,4,4^,5,5,5^5octametil- 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,00066 mol), dlcloro[1,Tbls(difenilfosfino)ferroceno]paládio (0,024 g), acetato de potássio (0,00092 mol) e [1,1 ’-bifenil]-2-ildiciclohexil- fosfina (0,024 g) em DMSO (5 ml) foi agi5 tada a 80°C durante 2 horas, então, a mistura de reação foi entornada em água gelada e foi agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado e, então, purificado através de cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH a 98/2 a 90/10). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 0,080 g (33 %) do intermediário 88.
Exemplo A21
a) Preparo de 5-[[(4-cloro-5-flúor-2-nitrofenil)metil]amino]-1-pentanol, (intermediário 89)
Uma solução de 4-cloro-5-flúor-2-nitro-benzaldeído (0,0098 mol), pentanolamina (0,0098 mol) e tetracis (2-propanoiato) de titânio, (0,011 mol) 15 em EtOH (10 ml) foi agitada durante 1 hora em RT e hidroborato de sódio (0,015 mol) foi adicionado aos poucos, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT e H2O foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 minutos e 0 precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado e, então, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com H2O. A camada orgânica foi sepa20 rada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel. As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 2,3 g (48%) do intermediário 89.
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [5-(acetilóxi)pentil][(4-cloro-525 flúor-2-nitrofenil)metil]- carbâmico, (intermediário 90)
Uma solução do intermediário 89 (0,0079 mol) em DCM (20 ml) foi tratada durante 30 minutos com a solução de anidreto de tercbutóxicarbonila (0,082 mol) em DCM (20 ml) e, então, a mistura de reação foi lavada com H2O (2 x 20 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Mg30 SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em anidreto acético (30 ml) e, então, a solução foi tratada com piridina (5 ml) e agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado e co-evaporado com to113 lueno. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,4 g (40,9%) do intermediário 90.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [5-(acetilóxi)pentil][(2-amino-4cloro-5-fluorofenil)metil]- carbâmico, (intermediário 91)
Uma mistura do intermediário 90 (0,0016 mol), Fe (0,009 mol) e NH4CI (0,016 mol) em tolueno (40 ml), CH3OH (40 ml) e H2O (20 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas, então, a mistura de reação foi esfriada e filtrada sobre dicalite. O filtrado foi evaporado e, então, 0 resíduo foi diluído com DCM (50 ml) e lavado com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,513 g (80%) do intermediário 91.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazoIinil]amino]-4-cloro-5-fluorofenil]metil][5-(acetilóxi)pentll]- carbâmico, (intermediário 92)
Uma mistura do intermediário 91 (0,000379 mol) e 4-cloro-6acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,000379 mol) em 2-propanol (10 ml) foi aquecida em um banho de óleo durante 3 horas a 80°C e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente gradiente: DCM/CH3OH a 100/0 a 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,148 g (63%) do intermediário 92.
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[4-cloro-5-flúor-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil](5-hidroxipentil)- carbâmico, (intermediário 93)
Uma solução do intermediário 92 (0,000239 mol) em CH3OH (10 ml) foi tratada com uma solução de K2CO3 (0,00051 mol) em H2O (1 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite, então, a mistura foi neutralizada com ácido acético e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 0,120 g (93,7%) do intermediário 93.
114
Exemplo A22
a) Preparo de 4-[[2-(4-cloro-2-nitrofenil)etll]amino]-1-butanol, (intermediário
94)
1-amino-4-butanol (0,0300 mol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-propanol (30 ml) e peneiras molecular (8 g) sob N2 em RT e, então, uma mistura de 4-cloro-2-nitro-benzenoacetaldeído (0,0100 mol) em 2-propanol (10 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura foi agitada durante 90 minutos e cianotrihidroborato de sódio (0,120 mol) foi adicionado, aos poucos (geração de gás). A mistura de reação foi agitada durante a noite e 10 acidificada com HCI a 6N para um pH < 2. Uma solução saturada aquosa de
K2CO3 foi adicionada para um pH de 10 e a mistura resultante foi filtrada sobre dicalite. A fração residual foi lavada com 2-propanol e agitada em EtOAc quente, então, essa mistura foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em EtOAc e a mistura foi 15 extraída com HCI a 1N (250 ml), então, as camadas foram separadas a fim de se obter uma camada aquosa (*) e uma camada orgânica (1).
(*) A camada aquosa foi separada, neutralizada com K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando o in20 termediário 94. (fração 1).
A camada orgânica (1) foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado proporcionando o intermediário 94. (fração 2). As 25 frações do produto foram coletadas (Rendimento 100%).
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [2-(4-cloro-2-nitrofenil)etll](4hidróxibutil)-carbâmico, (intermediário 95)
Uma mistura do intermediário 94 (0,0015 mol) em DCM (10 ml) foi agitada em RT e uma solução de dicarbonato de bis(1,1 -dimetiletila) 30 (0,0015 mol) em DCM (5 ml) foi adicionada, gota a gota, então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora e uma solução extra de dicarbonato de bis(1,1-dimetiletila) (0,0015 mol) em DCM (5 ml) foi adicionada. A mistura
115 resultante foi agitada durante 1 hora e lavada 2 vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,56g do intermediário 95.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [4-(acetilóxi)butil][2-(4-cloro-25 nitrofenil)etil]- carbâmico, (intermediário 96)
Uma solução do intermediário 95 (0,0015 mol) e piridina (0,015 mol) em anidreto acético (10 ml) foi agitada durante 18 horas em RT, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 100/0 a 10 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,2 g (33%) do intermediário 96 .
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [4-(acetilóxi)butil][2-(2-amino-4clorofenil)etil]- carbâmico, (intermediário 97)
Uma mistura do intermediário 96 (0,0005 mol) em THF (40 ml) 15 foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno. (0,1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando (rendimento quantitativo) 0 intermediário 97.
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [4-(acetilóxi)butil][2-[2-[[620 (acetilóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]etil]- carbâmico, (intermediário 98)
Uma solução do intermediário 97 (0,0005 mol) e 4-cloro-6acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,0005 mol) em 2-propanol (15 ml) foi agitada durante 2 horas a 80°C e, então, o solvente foi evaporado sob pressão redu25 zida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 99,8/0,2 a 96/4). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,150 g do intermediário 98.
f) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [2-[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi30 4-quinazolinil)amino]fenil]etil](4-hidróxibutil)- carbâmico, (intermediário 99)
Uma mistura do intermediário 98 (0,00025 mol) e K2COs (0,0005 mol) em metanol (20 ml) e água (2 ml) foi aquecida e agitada durante 18 ho116 ras a 50°C e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi neutralizada com ácido acético e o produto foi extraído com DCM. O extrato foi lavado com água, seco (MgSO4> e filtrado e, então, o filtrado foi evaporado, proporcionando 0,130g do intermediário 99.
Exemplo A23
a) Preparo de 4-cloro-1-(3-cloropropóxi)-2-nítro- benzeno, (intermediário 100)
Carbonato de potássio (0,15 mol) foi adicionado aos poucos a uma mistura de 4-cloro-2-nitrofenol (0,1 mol) em 2-propanona (500 ml) em RT. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante 30 minutos 1-bromo10 3-cloro- propano (0,11 mol) foi adicionado, gota a gota, e, então, a mistura de reação foi agitada e submetida a refluxo durante 45 minutos 1-bromo-3cloro- propano extra (0,44 mol) foi adicionado, seguido por iodeto de potássio (1 g) e, então, a mistura de reação foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. A mistura obtida foi filtrada e o resíduo no filtro foi lavado com 15 2-propanona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc a 80/20). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 17,30 g (69 %) do intermediário 100.
b) Preparo de 2-[[3-(4-cloro-2-nitrofenóxÍ)propil][2-(4-morfolinil)etil]amino]- etanol, (intermediário 101)
A mistura de 2-(2-morfolinoetllamino)- etanol (0,0083 mol), intermediário 100 (0,0085 mol) e carbonato de sódio (0,016 mol) em acetonitrila (150 ml) foi agitada a temperatura de refluxo durante 92 horas e a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resí25 duo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) a 99/1 a 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,4 g (44%) do intermediário 101.
c) Preparo de acetato (éster) de 2-[[3-(4-cloro-2-nltrofenóxi)propil][2-(4morfoliníl)etil]amino]-etanol, (intermediário 102)
Piridina (0,036 mol) foi adicionada a uma mistura do intermediário 101 (0,0036 mol) em anidreto acético (25 ml) em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. Finalmente, o solvente foi eva117 porado sob pressão reduzida, proporcionando 1,6g (100 %) do intermediário 102.
d) Preparo de acetato (éster) de 2-[[3-(2-amlno-4-clorofenóxi)propil][2-(4morfolinil)etil]amino]-etanol, (intermediário 103)
Uma mistura do intermediário 102 (0,0037 mol) em THF (50 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílíca-gel (eluen10 te: DCM/CH3OH a 96/4). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,88 g (60 %) do intermediário 103.
e) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[3-[[2-(acetilóxi)etil][2-(4morfolinil)etil]amino]propóxi]-5-clorofenil]amlno]-7-metóxi-6-quinazolinol, (in- termediário 104)
Uma mistura do intermediário 103 (0,0021 mol) e 4-cloro-6acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,0021 mol) em 2-propanol (100 ml) foi agitada na temperatura de refluxo durante 4 horas e DIPEA (0,3 ml) foi adicionado, então, a mistura de reação foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas.
Finalmente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, a fim de se obter o resíduo (I). A mistura do resíduo (!) (máx. de 0,0021 mol), tris[a-[(1,2-a:4,5-
a)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaládio (= Pd2(DBA)3) (0,00013 mol), [1,T-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil- fosfina (= BINAP) (0,00026 mol) e óxido de cálcio (0,021 mol) em dioxano (40 ml) foi agitada em um tubo veda- do a 130°C durante 16 horas e, então, a mistura de reação foi filtrada sobre dicalite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílíca-gel (eluente: DCM/CH3OH a 98/2 a 90/10). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,480 g (37 %) 30 do intermediário 104.
f) Preparo de 4-[[5-cloro~2-[3-[(2-hidroxietil)[2-(4morfolinil)etil]amino]propóxi]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol (intermediá-
118 rio 105)
Uma mistura do intermediário 104 (0,00073 mol) e carbonato de potássio (0,0057 mol) em metanol (20 ml) e água (2 ml) foi agitada durante 16 horas em RT, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o 5 resíduo foi captado em água. A camada aquosa foi lavada com DCM, acidificada com ácido acético até pH: 7 e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSCLi), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,250g (64 %) do intermediário 105.
Exemplo A24
a) Preparo de 4-cloro-A/-(6-hidroxihexÍI)-2-nitro-benzamida, (intermediário
106)
1,r-carbonilbis-1H-imidazol (0,01 mol) foi adicionada, aos poucos, a uma mistura de ácido 4-cloro-2-nitro benzóico (0,01 mol) em DCM (40 ml) em RT e a mistura foi agitada durante 1 hora em RT, então, 615 hidróxihexilamina (0,01 mol) foi adicionada, gota a gota, em RT e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. A mistura foi lavada com água (40 ml) e com HCI (1N, 40 ml). A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,7 g (57 %) do intermediário 106.
b) Preparo de A/-[6-(acetilóxi)hexil]-4-cloro-2-nitro- benzamida, (intermediário
107)
Piridina (0,057 mol) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do intermediário 106 (0,0057 mol) em anidreto acético (26,7 ml) em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. O solvente foi 25 evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em água, então, a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,8 g (92%) do intermediário 107.
c) Preparo de A/-[6-(acetilóxÍ)hexil]-2-amino-4-cloro-benzamida, (intermediá30 rio 108)
Uma mistura do intermediário 107 (0,0053 mol) em THF (40 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C (0,5 g) como um catalisador na presença
119 de solução de tiofeno (0,5 ml), então, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi hidrogenado novamente e após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,56 g (94%) do inter5 mediário 108.
d) Preparo de A/-[6-(acetilóxi)hexil]-2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-cloro-benzamida, (intermediário 109)
Uma mistura do intermediário 108 (0,0042 mol) e 4-cloro-6acetóxi-7-metoxiquinazolina (0,0042 mol) em 2-propanol (100 ml) foi agitada 10 a 50°C durante 16 horas e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 99/1 a 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,3g (59%) do intermediário 109.
e) Preparo de 4-cloro-/V-(6-hidroxihexil)-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4quinazolinil)amino]-benzamida, (intermediário 110)
Intermediário 109 (0,0023 mol) e carbonato de potássio (0,0046 mol) foram agitados em água (2 ml) e metanol (20 ml) a 50°C durante 16 horas, então, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi acidificado 20 com ácido acético e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,99 g (97%) do intermediário 110.
Exemplo A25
a) Preparo de fenilmetil éster de ácido [(4-bromo-2-nitrofenil)metil](525 hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 111)
Cloroformiato de fenilmetila (0,033 mol) foi adicionado, gota a gota, a uma mistura do intermediário 50 (máx. de 0,022 mol) e trietilamina (0,04 mol) em DCM (100 ml) em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada 30 durante 30 minutos em RT. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH a 99,5/0,5). As fra
120 ções do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 6,8 g (68%) do intermediário 111.
b) Preparo de fenilmetíl éster de ácido [(2-amino-4-bromofenil)metil](5hidroxipentil)- carbâmico, (intermediário 112)
Uma mistura do intermediário 111 (0,015 mol) em EtOAc (200 ml) foi hidrogenada durante 40 horas com Pt/C a 5% (2 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (3 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 6,3 g do intermediário 112.
c) Preparo de fenilmetil éster de ácido [[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-bromofenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico, HCI (1:1) (intermediário 113)
Uma solução de 6-acetóxi-4-cloro-7-metoxiquinazolÍna (0,015 mol) em 2-propanol (q.s.) foi adicionada a uma solução do intermediário 112 15 (0,015 mol) em 2-propanol (q.s.) a 60°C e, então, a mistura de reação foi • agitada durante 1 hora a 70°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi agitado em hexano. O precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 9,35 g (98 %) do intermediário 113, isolado como um sal de cloridrato (1:1).
d) Preparo de fenilmetil éster de ácido [[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxÍ-4quinazolinil]amino]-4-bromofenil]metil](5-cloropentil)-carbâmico, (intermediário 114)
Cloreto de metano-sulfonila (0,12 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 113 (0,0125 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona(50 ml) em 25 RT e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 90°C. A mistura foi entornada em água (300 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 200 ml), seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente: 30 DCM/CH3OH a 99,5/0,5 a 94/6). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 3,9 g do intermediário 114.
121
Exemplo A26
a) Preparo de etil éster de N-[(4-cloro~2-nitrofenil)acetil]-glicina, (intermediário 115)
Uma pasta fluida de ácido 4-cloro-2-nitro-benzenoacético 5 (0,0051 mol) e 1-hidróxi-1H-benzotriazol (0,0051 mol) em DCM (50 ml) foi tratada com 1,T-carbonilbis-1H-imidazol (0,0051 mol), então, após 10 minutos, DIPEA (0,0051 mol) foi adicionado, seguido por etil éster de cloridrato de glicina, (0,0051 mol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e foi lavada com água (50 ml), com uma solução de Na2CO3 (30 ml) e com HCI a 10 1N. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO^, filtrada e o solvente foi evaporado. Dl PE (100 ml) foi adicionado ao resíduo obtido e após agitação os sólidos resultantes foram coletados, proporcionando 1,1 g do intermediário 115.
b) Preparo de etil éster de N-[(2-amino-4-clorofenil)acetil]-glicina, (intermedi' 15 ário 116)
Uma mistura do intermediário 115 (0,023 mol) em THF (250 ml) foi hidrogenada com Pt/C (2,0 g) como um catalisador na presença de solução de tlofeno (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, o resíduo obtido foi suspenso em Dl PE, então, 20 a suspensão foi agitada na temperatura de ebulição, esfriada e o produto desejado foi coletado, rendimento 6,2 g do intermediário 116.
c) Preparo de etil éster de N-[[2-[[6-(acetilóxí)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]4-clorofenil]acetil]-glicina, (intermediário 117)
Uma mistura do intermediário 85 (0,00050 mol) e intermediário 25 116 (0,00050 mol) em 2-propanona (5 ml) foi agitada durante 16 horas em um tubo de pressão a 80°C (temperatura do banho de óleo), então, a mistura de reação foi filtrada e o resíduo no filtro foi seco a ar, proporcionando 0,165 g do intermediário 117.
d) Preparo de etil éster de N-[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4- quínazolinil)amino]feníl]acetil]-glicina, (intermediário 118)
Uma mistura do intermediário 117 (0,0244 mol) em NHs/CHaOH (7N) (50 ml) e CH3OH (100 ml) foi agitada durante a noite em RT e, então, o
122 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e em RT. Finaimente, o resíduo obtido foi seco (vácuo) durante a noite a 60°C, proporcionando 8,2 g (75 %) do intermediário 118.
e) Preparo de etil éster de N-[[4-cloro-2-[[6-[3-[[(1,1- dimetiletóxi)carbonil]amino]propóxi]-7-metóxi-4quinazolinil]amino]fenil]acetil]-glicina, (intermediário 119)
Uma mistura do intermediário 118 (0,00308 mol) e carbonato de césio (0,0154 mol) em DMA (20 ml) foi agitada durante 1 hora em RT, então, carbamato de /V-(3-bromopropila) (0,00308 mol) foi adicionado e a mistura 10 de reação foi agitada durante 1 hora em RT. Carbamato de /V-(3bromopropila) extra (0,00308 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o resíduo no filtro foi lavado com DMA. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado bruto foi purificado através de cromatografía em coluna 15 (eluente: DCM/CH3OH a 100/0 a 95/5). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando o intermediário 119.
f) Preparo de etil éster de N-[[2-[[6-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-glicína, (intermediário 120)
Uma mistura do intermediário 119 (0,003 mol) em TFA (50 ml) e
DCM (50 ml) foi agitada durante 1 hora em RT, então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 0 concentrado foi usado como tal na próxima etapa de reação sem outra purificação, proporcionando o intermediário 120.
g) Preparo N-[[2-[[6-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-4clorofenil]acetil]-glicina, (intermediário 121)
Uma mistura do intermediário 120 (0,003 mol) e LiOH.H2O (0,018 mol) em etanol (15 ml) e água (1 ml) foi agitada durante 2 horas e, então, essa mistura de reação foi usada como tal na próxima etapa de rea30 ção sem outra purificação, proporcionando o intermediário 121.
Exemplo A27
a) Preparo de 5-[[(4-bromo-5-flúor-2-nitrofenil)metil]amino]-1-pentanol, (in123 termediário 122)
Reação sob N2: uma mistura de 4-bromo-5-flúor-2-nitro- benzaldeído (0,0379 mol) e 5-amino-1 -pentanol (0,0379 mol; 97 %) em 1,2-dicloroetano (150 ml) foi agitada durante 20 minutos e NaBH(OAc)3 (0,0417 mol) foi 5 adicionado em RT, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT (após 2 horas, NaBH(OAc)3 extra (q.s.) foi adicionado). A mistura foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) a 10 90/10). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 10,5 g do intermediário 122.
b) Preparo de 1,1 -dimetiletil éster de ácido [(4-bromo-5-flúor-2nitrofenil)metil](5-hidroxipentil)- carbâmico, (intermediário 123)
Uma solução de bis(1,1-dimetiletil) éster de ácido dicarbônico 15 (0,034 mol) em DCM (20 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do intermediário 122 (0,031 mol) em DCM (200 ml) e, então, a mistura resultante foi reagida durante 4 horas. A mistura de reação foi lavada com água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi, então, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de 20 cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH a 95/5). As frações do produto foram coletadas e, então, o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno, proporcionando 9,8 g do intermediário 123.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [(2-amino-4-bromo-5fluorofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 124)
Uma mistura do intermediário 123 (0,0022 mol) em EtOAc (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (q.s.). Após captação em H2 (3 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre dicalíte e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente gradiente: DCM a 30 DCM/CH3OH). As frações do produto puro foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 0,623 g do intermediário 124.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4-
124 quinazolinil]amino]-4-bromo-5-fluorofenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 125)
Uma mistura do intermediário 85 (0,00154 mol) em acetonitrila (3 ml) foi aquecida para 60°C e, então, uma solução do intermediário 124 5 (0,00154 mol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionada, gota a gota, a 60°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 60°C e, então, esfriada para a RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre Biotage (eluente gradiente: DCM/CH3OH). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado, pro10 porcionando 0,800 g do intermediário 125.
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [[4-bromo-5-flúor-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico, (intermediário 126)
Uma solução de carbonato de potássio (0,00105 mol) em água (5 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do intermediário 125 (0,00105 mol) em metanol (50 ml) e, então, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre Biotage (eluente gradiente: DCM/CH3OH). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,590 g do intermediário 126.
f) Preparo de 17-bromo-16-flúor-9,10,11,12,14,19-hexahidro-20-metóxi-1,1dimetiletil éster de ácido 4,6-etenopírimido[4,5-
b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina-13(8H)-carboxílico, (intermediário
127)
Uma mistura de ADDP (0,00166 mol) em THF seco (70 ml) sob N2 foi esfriada em um banho gelado a 5°C, então, tributil- fosfina (0,00166 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 minutos a 5°C. Uma 30 solução do intermediário 126. (0,00055 mol) em THF seco (10 ml) foi, lentamente, adicionada, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos a 5°C e foi, então, deixada para reagir em RT. A mistura foi agitada
125 durante 3 horas em RT e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente gradiente: DCM/CH3OH). As frações do produto puro foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 127.
Exemplo A28
a) Preparo etil éster de N-[[2-[[6-(2-bromoetóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetÍI]-glicina, (intermediário 128)
Uma mistura do intermediário 118 (0,0138 mol) e carbonato de césio (0,0690 mol) em DMF (120 ml) foi agitada durante 30 minutos em RT, 10 então, 1,2-dibromo- etano (0,117 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno. O resíduo obtido foi agitado em DIPE e o produto desejado foi filtrado, proporcionando 6,93 g (91 %) do intermediário 128.
b) Preparo etil éster de N-[[4-cloro-2-[[7-metóxi-6-[2-[[2-(4morfolinil)etil]amino]etóxi]-4-quinazolinil]amino]fenil]acetil]-glicina, (intermediário 129)
Uma mistura do intermediário 128 (0,00181 mol) e 4morfolinaetanamina (0,00907 mol) em etanol (20 ml) foi aquecida em um 20 forno de microondas durante 90 minutos a 100°C e, então, a mistura de reação foi purificada através de cromatografia RP de líquido de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,39 g (36 %) do intermediário 129.
c) Preparo N-[[4-cloro-2-[[7-metóxi-6-[2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]etóxi]-425 quinazolinil]amino]fenil]acetil]-glicina (intermediário 130)
Uma mistura do intermediário 129 (0,00065 mof) e LiOH .H2O (0,0032 mol) em etanol (20 ml) e água (2 ml) foi agitada durante 2 horas em RT e, então, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando o intermediário 130 (usado como tal na próxima etapa de reação sem outra 30 purificação).
Exemplo A29
a) Preparo de 5-[(4-fluorobenzoil)amino]-2-nitrofenil éster de ácido 4-flúor126 benzóico, (intermediário 131)
Uma solução de 5-amino-2-nítro-fenol (0,032 mol) e trietilamina (0,065 mol) em DCM (100 ml) foi agitada em RT, então, a solução de cloreto de 4-flúor-benzoíla (0,065 mol) em DCM (10 ml) foi adicionada, gota a gota, 5 e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia em RT. A mistura foi lavada 2 vezes com HCI a 1N e uma vez com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em etanol/hexano (50/50), filtrado e seco, proporcionando 5,25 g do intermediário 131.
b) Preparo de 4-flúor-N-(3-hidróxi-4-nitrofenil)-benzamida, (intermediário 132)
Uma mistura do intermediário 131 (0,0132 mol) em metanol (80 ml) foi agitada em RT e, então, uma solução de NaOCH3 a 30% em metanol (0,0132 mol) em metanol (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agi15 tada durante 30 minutos e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado obtido foi agitado em HCI a 1N, então, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco (vácuo) a 60°C, proporcionando 3,3 g do intermediário 132.
c) Preparo de N-[3-[[6-(acetilóxi)hexil]óxi]-4-nitrofenil]-4-flúor-benzamida, (in20 termediário 133)
Uma mistura do intermediário 132 (0,011 mol) e carbonato de potássio (0,012 mol) em DMA (100 ml) foi agitada durante 1 hora a 60°C, então, acetato de 6-bromohexila (0,012 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 60°C. Acetato de 6-bromohexila extra 25 (0,300 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 5 horas. A mistura resultante foi entornada em água gelada e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 4,6 g do intermediário 133.
d) Preparo de N-[3-[[6-(acetilóxi)hexil]óxi]-4-aminofenil]-4-flúor-benzamida, 30 (intermediário 134)
Uma mistura do intermediário 133 (0,0024 mol) em metanol (75 ml) em um vaso fechado foi hidrogenada durante a noite a 50°C com Pd/C a
127
10% (1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado, a fim de se obter o Filtrado (I). A mistura do intermediário 133 (0,0024 mol) em THF (75 ml) em um vaso fechado foi hidrogenada durante a noite a 50°C com Pd/C a 10% (1
g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado, a fim de se obter 0 Filtrado (II). Os Filtrado (I) e Filtrado (II) foram combinados e evaporados sob pressão reduzida, proporcionando 1,85 g do intermediário 134.
e) Preparo de N-[3-[[6-(acetilóxi)hexil]óxi]-4-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4- quinazolinil]amino]fenil]-4-flúor-benzamida, (intermediário 135)
Uma mistura do intermediário 85 (0,0048 mol) e intermediário 134 (0,0048 mol) em 2-propanol (80 ml) foi agitada durante 1 hora a 80°C, então, o precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, proporcionando 1,15 g do intermediário 135.
'15 f) Preparo de 4-flúor-N-[3-[(6-hidroxihexil)óxi]-4-[(6-hidróxi-7-metóxi-4quinazolinil)amino]fenil]-benzamida, (intermediário 136)
Uma solução do intermediário 135 (0,0019 mol) e carbonato de potássio (0,0038 mol) em água (4 ml) e metanol (40 ml) foi agitada durante 1 hora a 50°C, então, a mistura de carbonato de potássio (0,26 g) em água (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (100 %). Após agitação durante 30 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi agitado em DCM. O precipitado formado foi filtrado, lavado e, então, agitado em água. O precipitado obtido foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 60°C, proporcionando 0,650 g (66%) do intermediário 136.
Exemplo A30
a) Preparo de etil éster de N-[(4-cloro-2-nitrofenil)acetil]-2-metil-alanina, (intermediário 137)
Uma mistura de ácido 4-cloro-2-nÍtro-benzenoacético (0,00456 mol), 1-hidróxi-1/7-benzotriazol (0,00456 mol), 1,T-carbonilbis-1H-imidazol (0,00456 mol) e DIPEA (0,00456 mol) em DCM (20 ml) foi agitada em RT
128 durante 15 minutos, então, etil éster de 2-metil- alanina (0,00456 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante o fim de semana em RT. A mistura foi lavada 2 vezes com uma solução saturada de carbonato de potássio, 2 vezes com HCI a 1N e uma vez com água. A camada orgânica 5 foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 137.
b) Preparo de etil éster de N-[(2-ámino-4-clorofenil)acetil]-2-metil-alanina, (intermediário 138)
Uma mistura do intermediário 137 (0,00456 mol) em etanol (25 10 mol) e THF (25 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,3 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 0,65 g do intermediário 138.
c) Preparo de etil éster de N-[[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-
4-clorofenil]acetil]-2-metil-alanina, (intermediário 139)
Uma mistura do intermediário 138 (0,0022 mol) e intermediário 85 (0,0022 mol) em acetonitrila (25 ml) foi aquecida à 80°C e agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna luminosa (eluente: DCM/CH3OH a 100/0, 95/5), então, 20 as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,68 g do intermediário 139.
d) Preparo de etil éster de N-[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxÍ-4quinazolinil)amino]fenil]acetil]-2-metil-alanina, (intermediário 140)
Uma mistura do intermediário 139 (0,0013 mol) em CH3OH/NH3 (7N) (10 ml) e metanol (10 ml) foi agitada durante 18 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 0,600 g do intermediário 140.
e) Preparo de etil éster de N-[[4-cloro-2-[[6-[2-[[(1,1dimetiletóxi)carbonil]amino]etóxi]-7-metóxi-4-quinazolÍnil]amino]fenil]acetil]-2- metil-alanina, (intermediário 141)
Uma mistura do intermediário 140 (0,0013 mol) e carbonato de césio (0,0063 mol) em DMA (20 ml) foi agitada durante 45 minutos em RT,
129 então, 1,1-dimetiletil éster de ácido (2-bromoetil)-carbâmico (0,0014 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas. 1,1 -dimetiletíl éster de ácido (2-bromoetil)-carbâmico extra (0,0014 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. O precipitado resultante foi fil5 trado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 141 (rendimento quantitativo, usado como tal na próxima etapa de reação).
f) Preparo de etil éster de N-[[2-[[6-(2-aminoetóxÍ)-7-metóxÍ-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-2-metil-alanina, (intermediário 142)
Uma solução do intermediário 141 (0,0013 mol) em TFA (15 ml) 10 e DCM (15 ml) foi agitada durante 1 hora em RT e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 0,670 g do intermediário 142.
g) Preparo de N-[[2-[[6-(2-aminoetóxi)-7-metóxi-4-quÍnazolinil]amino]-4clorofenil]acetil]-2-metil- alanina, (intermediário 143)
Uma mistura do intermediário 142 (0,0013 mol) e UOH.H2O 15 (0,0039 mol) em etanol (20 ml) e água (1 ml) foi aquecida e agitada durante hora a 40°C, então, LiOH.H2O extra (0,01192 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. Novamente LiOH .H2O (0,00477 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 40°C. Finalmente, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 20 o intermediário 143 (Rendimento Quantitativo).
Exemplo A31
a) Preparo de metil éster de N-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-beta-alanina, (intermediário 144)
Uma mistura de cloridrato de metil éster de β-Alanina, (0,020 25 mol), 4-cloro-2-nitro- benzaldeído (0,010 mol) e fluoreto de potássio (0,019 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada a 50°C durante 24 horas com Pt/C (1 g, pasta fluida em THF) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml, 4% em 2-propanol). Após captação em H2 (4 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre dlcalite, então, o resíduo no filtro foi lavado com 30 DCM e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol e foi usado como tal na próxima etapa de reação, proporcionando o intermediário 144.
130
b) Preparo de metil éster de N-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-N-[(1,1dimetiletóxi)carbonil-beta-aíanina, (intermediário 145)
Dicarbonato de terc-butila (0,060 mol) foi adicionado ao intermediário 144 (0,020 mol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora, en5 tão, NH3/CH3OH foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado e 0 resíduo seco foi filtrado sobre sílica-gel com DCM como eluente. O resíduo no filtro foi purificado através de cromatografia RP líquida de alto desempenho, então, as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,206 g (36%) do intermediário 10 145.
c) Preparo de metil éster de N-[[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-N-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-betaalanina, (intermediário 146)
Uma solução do intermediário 145 (0,0035 mol) em acetonitríla 15 (40 ml) foi aquecida para 80°C, então, o intermediário 85 (0,0035 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 80°C. Finalmente, o solvente foi evaporado até secagem, proporcionando o intermediário 146 (usado como tal na próxima etapa de reação).
d) Preparo de metil éster de N-[[4-cloro-2-[(6-hídróxÍ-7-metóxi-4- quinazolinil)amino]fenil]metil]-N-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-beta-alanina, (intermediário 147)
NH3/CH3OH (7N) (0,035 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 146 (0,0035 mol) em metanol (5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo 25 obtido foi dissolvido em metanol. DIPE foi adicionado e o precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 0,9125g. Uma segunda safra podería ser obtida através de adição de heptano ao filtrado, proporcionando 0,8794 g (total: 93%) do intermediário 147.
e) Preparo de metil éster de N-[[4-cloro-2-[[6-[3-[[(1,1- dimetiletóxl)carbonil]amino]propóxi]-7-metóxi-4-quÍnazolÍnil]amino]fenÍI]metil]N-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-beta-alanina, (intermediário 148)
Carbonato de césio (0,00775 mol) foi adicionado a uma solução
131 do intermediário 147 (0,00155 mol) em DMF seco (15 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos em RT, então, 1,1-dimetiletil éster de ácido (3bromopropil)-carbâmico (0,00155 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi 5 dissolvido em DCM. Essa solução foi, lentamente, filtrada e o resíduo no filtro foi lavado com DCM, proporcionando o intermediário 148 (usado como tal na próxima etapa de reação).
f) Preparo de sal de ácido clorídrico de N-[[2-[[6-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-
4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-beta-alanina (1:1) (intermediário 149)
Água (4 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 148 (0,00155 mol) em dioxano (10 ml), então, ácido clorídrico (4 ml, 36-38%) foi adicionado e a mistura foi agitada até a geração de gás cessasse. Ácido clorídrico extra (2 ml, 36-38%) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em um vaso fechado durante 8 horas. Finalmente, o solvente foi evaporado, * 15 proporcionando o intermediário 149 (usado como tal na próxima etapa de reação).
Exemplo A32
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[(4-cloro-2-nitrofenil)metil]- de (R)prolina, (intermediário 150)
Tetracis (2-propanolato) titânio (0,010 mol) foi adicionado a uma solução de cloridrato 1,1-dimetiletil éster de D-Prolina (0,010 mol) e 4-cloro2-nitro- benzaldeído (0,010 mol) em DCM (30 ml), então, a mistura foi agitada durante 1 hora em RT e NaBH(OAc)3 (0,011 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT e, então, água foi adiciona25 da. A mistura foi filtrada sobre um filtro de vidro P2 e lavado com DCM, então, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 150 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[(2-amino-4-ciorofenil)metil](R)prolina, (intermediário 151)
Uma mistura do intermediário 150 (0,01 mol) em etanol (100 ml)
132 e THF (50 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml: 4% em Dl PE). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia RP de líquido de alto desempenho, en5 tão, as frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado obtido foi filtrado e, então, o resíduo no filtro foi lavado com água e seco em um forno, a fim de se obter 1,0453 g (34%) do intermediário 151. O filtro foi lavado com DCM e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi, então, seca e filtrada sobre carbonato de po10 tássio, a fim de se obter 0,0480 g do intermediário 151.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-(R)prolina, (intermediário 152)
O intermediário 85 (0,001 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 151 (0,001 mol) em 2-propanol (q.s.) e, então, a mistura de ’ 15 reação foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. Intermediário 85 extra (0,0185 g) foi adicionado à mistura de reação previamente preparada, então, a mistura foi agitada durante mais uma hora e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 152.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4- quinazolinil)amino]fenil]metil]-(R)prolina, (intermediário 153)
NH3/CH3OH (10 ml) foi adicionado ao intermediário 152 (0,001 mol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, 0 solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 153 (usado como tal na próxima etapa de reação).
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[4-cloro-2-[[6-(3-cianopropóxi)-7metóxi-4-quinazolinil]amino]fenil]metil]-(R)prolina, (intermediário 154)
Uma mistura do intermediário 153 (0,0005 mol), 4-bromobutanonitrila (0,04 ml) e carbonato de césio (0,815 g) foi agitada durante a noite em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 30 50°C. 4-bromo-butanonitrila extra (0,009 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas em RT e durante mais 15 minutos a 50°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Essa solução foi filtrada
133 sobre dicalite e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 154.
f) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[2-[[6-(4-aminobutóxi)-7-metóxí-4quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-(R)prolina, (intermediário 155)
Uma mistura do intermediário 154 (0,0005 mol) em CH3OH/NH3 5 (40 ml) foi hidrogenada a 14°C com níquel de Raney (quant. cat.) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,1 ml). Após captação em H2 (2 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 155.
g) Preparo de 1-[[2-[[6-(4-aminobutóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-4- clorofenil]metil]-(R)prolina. TFA (1:1) (intermediário 156)
Uma solução do intermediário 155 (resíduo) em TFA/DCM/TIS (90/8/2) (5 ml) foi agitada durante 7-8 horas, então, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi seco durante a noite em um forno, proporcionando o intermediário 156, isolado como um sal de ácido trifluoroacético.
Exemplo A33
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[(4-cloro-5-flúor-2-nitrofenil)metil](S)prolina, (intermediário 157)
Uma solução de 1,1 -dimetiíetil éster de L-Prolina, (0,010 mol) e
4-cloro-5-flúor-2-nitro- benzaldeído (0,010 mol) em DCM (30 ml) foi esfriada 20 à 0°C e tetracis (2-propanolato) de titânio (0,010 mol) foi adicionado, então, a mistura foi agitada durante 1 hora em RT e NaBH(OAc)3 (0,011 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em RT e tetracis (2-propanolato) de titânio (0,001 mol) e NaBH(OAc)3 extra (0,001 mol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas em RT. Água 25 foi adicionada e a mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 157 (usado como tal na próxima etapa de reação).
b) Preparo de (S) 1,1-dimetiíetil éster de1-[(2-amino-4-cloro-5fluorofenil)metil]-prolina, (intermediário 158)
Uma mistura do intermediário 157 (0,009 mol) em EtOAc (150 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml: 4% em Dl PE). Após captação em H2 (3 equiv.),
134 o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia RP de líquido de alto desempenho, então, as frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e seco a fim de se obter 1,1286 5 g (34 %) do intermediário 158.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4quinazolinil]amino]-4-cloro-5-fluorofenil]metil]-(S)prolina, (intermediário 159)
Intermediário 85 (0,001 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 158 (0,001 mol) em 2-propanol (q.s.) e, então, a mistura de 10 reação foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 159 (usado como tal na próxima etapa de reação).
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[4-cloro-5-flúor-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metÍI]-(S)prolina, (intermediário 160)
NH3/CH3OH (10 ml) foi adicionado ao intermediário 159 (0,001 15 mol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 0 intermediário 160 (usado como tal na próxima etapa de reação).
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de 1-[[4-cloro-2-[[6-[3-[[(1,1dimetiletóxi)carbonil]amino]propóxi]-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-5- fluorofenll]metil]-(S)prolina, (intermediário 161)
Uma mistura do intermediário 160 (0,0005 mol), 1,1-dimetíletil éster de ácido (3-bromopropil)-carbâmico, (0,12326 ml) e carbonato de césio (0,815 g) foi agitada durante a noite em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 50°C. 1,1-dimetiletil éster de ácido (325 bromopropil)-carbâmico extra, (0,013 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas em RT e durante outros 15 minutos a 50°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Essa solução foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi evaporado, proporcionando o intermediário 161.
f) Preparo de 1-[[2-[[6-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-4-quinazolinil]amino]-430 cloro-5-fluorofenil]metil]-(S)prolina. Sal de TFA (intermediário 162)
Uma solução do intermediário 161 (resíduo) em TFA/DCM/TIS (90/8/2) (25 ml) foi agitada durante a noite, então, o solvente foi evaporado e
135 o resíduo obtido foi seco durante a noite em um forno a 80°C, proporcionando o intermediário 162, isolado como sal de ácido trifluoroacético.
Exemplo A34
a) Preparo de N-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-5-hexenamida, (intermediário
163)
Uma mistura de ácido 5-hexenóico (0,0075 mol) e resina de PLDCC (0,015 mol; Polymer Laboratories: 3417) em DCM (100 ml) foi agitada durante 15 minutos em RT, então, 2-amino-4-cloro-benzenometanamina (0,01125 mol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 3 ho10 ras. Após adição de metilisocíanato poliestireno (0,01125 mol; Novabiochem: 01-64-0169), a mistura de reação foi agitada durante 4 horas, filtrada e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 1,43 g (76%) do intermediário 163.
b) Preparo de N-[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4- ’ 15 quinazolinil)amino]fenÍI]metÍI]-5-hexenamida, (intermediário 164)
Uma solução do intermediário 163 (0,0057 mol) e intermediário (0,0052 mol) em 2-propanol (20 ml) foi agitada durante 5 horas a 60°C e, então, a mistura foi esfriada. NH3 a 7N em metanol (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT. Finalmente, o solvente 20 foi evaporado, proporcionando 1,5 g do intermediário 164.
c) Preparo de N-[[4-cloro-2-[[7-metóxi-6-(4-pentenÍlóxi)-4quinazolinil]amino]fenil]metil]-5-hexenamÍda, (intermediário 165)
Uma mistura do intermediário 164 (0,0018 mol) e carbonato de césio (0,0090 mol) em DMF (20 ml) foi agitada durante 15 minutos, então, 525 bromo-1-penteno (0,0021 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. Água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 10% e com salmoura, então, ela foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,694 g) foi, então, purificado através de 30 cromatografia RP de líquido de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,270 g do intermediário 165.
136
Exemplo A35
a) Preparo de 1,1 -dimetiletil éster de ácido (S)-[1-[[[(4-cloro-2nitrofenil)metil]amino]carbonil]-3-butenil]- carbâmico, (intermediário 166)
3-óxido de hexafluorofosfato de (1)-1-[bis(dimetilamino)metile5 no]- 1/7-benzotriazólio (0,0056 mol) foi, lentamente, adicionado a uma solução de ácido 2-[[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]amino]-4-pentenóÍco (0,0046 mói), 4-cloro-2-nitro- benzenometanamina (0,0056 mol), 1-hidróxi-1/7-benzotriazol (0,0056 mol) e DIPEA (0,93 ml) em DMF (25 ml) e, então, a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em RT. A mistura foi diluída com EtOAc (200 10 ml) e, então, lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10% (50 ml), com água (50 ml), com uma solução aquosa de NaHCO3 (50 ml) e com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 2,00 g (100%) do intermediário 166.
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (S)-[1-[[[(2-amino-4- clorofenil)metil]amino]carbonil]-3-butenil]-carbâmico, (intermediário 167)
Uma mistura do intermediário 166 (0,003 mol) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,015 mol) em etanol (50 ml) foi agitada durante 90 minutos a 60°C, então, a mistura de reação foi entornada em água e extraída 3 vezes com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada 20 e o solvente foi evaporado (vácuo), proporcionando o intermediário 167.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (S)-[1-[[[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quÍnazolinil)amÍno]fenil]metil]amino]carbonil]-3-butenil]-carbâmico, (intermediário 168)
Uma solução do intermediário 167 (0,003 mol) e intermediário 85 (0,0025 mol) em 2-propanol (150 ml) foi agitada durante a noite a 55°C e, então, a mistura foi esfriada. NH3 a 7N em metanol (50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT. Finalmente, o solvente foi evaporado, proporcionando 2,17 g do intermediário 168.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (S)-[1-[[[[4-cloro-2-[[7-metóxi-6-(4- pentenÍlóxÍ)-4-quinazolinil]amino]fenil]metil]amino]carbonil]-3-buteníl]carbâmico, (intermediário 169)
Uma solução do intermediário 168 (0,0015 mol) e carbonato de
137 césio (0,0075 mol) em DMF (30 ml) foi agitada durante 15 minutos em RT, então, 5-bromo-l-penteno (0,0018 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas em RT. Água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução 5 de ácido cítrico a 10% e com salmoura, então, foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 169.
Exemplo A36
a) Preparo de acetato (éster) de 5-[2-(2-amino-4-clorofenil)etóxi]-1-pentanol, (intermediário 170)
Reação (I): Uma mistura de 2,6-bis(1,1 -dimetiletil)- piridina (0,012 mol) e 4-cloro-2-nitro- benzenoetanol (0,01 mol) em 1,2-dicloro-etano (30 ml) foi agitada sob N2 e a 0°C, então, uma mistura de anidreto tríflico (0,011 mol) em 1,2-dicloro-etano (10 ml) foi adicionada, gota a gota, a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT, a fim de se obter a
Mistura (I). Reação (II): A solução de monoacetato de 1,5-pentanediol (0,011 mol) em 1,2-dicloro-etano (10 ml) foi adicionada, gota a gota, à Mistura (I) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 65°C. Após esfriar, água foi adicionada e a mistura foi partida entre etanol/DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi puri20 ficado através de cromatografia em coluna flash (eluente: DCM/CH3OH a
100/0, 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, a fim de se obter a Mistura (II). A mistura de Mistura (II) (0,0133 mol) em THF (50 ml) foi hidrogenada 2 vezes a 50°C com Pt/C (1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Após captação em H2 25 (3 equiv.), 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado sobre sílica-gel em um filtro de vidro (eluente: Hexano/EtOAc a 80/20, 70/30). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 1,5 g do intermediário 170.
b) Preparo de acetato (éster) de 4-[[2-[2-[[5-(acetilóxi)pentil]óxi]etil]-530 clorofenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol, intermediário 171)
Uma mistura do intermediário 170 (0,005 mol) e intermediário 85 (0,005 mol) em dioxano (20 ml) foi reagida durante 16 horas a 80°C e, então,
138 o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 171.
c) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[2-[(5-hidroxipentil)óxi]etil]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinol, (intermediário 172)
Uma mistura do intermediário 171 (resíduo) e carbonato de po5 tássio (5 g) em água (50 ml) e metanol (50 ml) foi agitada durante a noite em RT, então, água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada 2 vezes com água, então, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Tolueno foi adicionado e o solvente foi evaporado novamente, proporcionando 2 g do intermediário 172.
Exemplo A37
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [3-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-propinil]carbâmico (intermediário 173)
Uma mistura de 1-bromo-4-cloro-2-nitro- benzeno (0,15 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (0,0075 mol) e iodeto de cobre (I) (0,0075 15 mol) em trietilamina (300 ml) foi agitada a 50°C e 1,1-dimetiletil éster de ácido 2-propinil-carbâmico, (0,375 mol) foi adicionado aos poucos, então, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 50°C e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo 20 foi purificado duas vezes através de cromatografia em coluna (eluente: Hexano/EtOAc a 80/20). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido (31,8 g) foi agitado em hexano e, então, o precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 31,5 g (67,6%) do intermediário 173.
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [3-(2-amino-4-clorofenil)propil]carbâmico, (intermediário 174)
Uma mistura do intermediário 173 (0,04 mol) em THF (200 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C (3 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml) (no meio tempo, o catalisador foi trocado 2 vezes).
Após captação em H2 (6 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando (66%) do intermediário 174.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [3-[2-[[6-(acetilóxi)-7-metóxi-4139 quinazolinil]amino]-4-clorofeniI]propil]-carbâmico, (intermediário 175)
Uma mistura do intermediário 174 (0,04 mol) e intermediário 85 (0,035 mol) em acetonitrila (100 ml) foi reagida durante 3 horas a 75°C e, então, a mistura de reação foi esfriada. O precipitado resultante foi filtrado e 5 seco, proporcionando 12,2 g (69,6%) do intermediário 175.
d) Preparo de etil éster de ácido, 4-[[4-[[5-cloro-2-[3-[[(1,1dimetiletóxi)carbonil]amino]propil]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinil]óxi]butanóíco, (intermediário 176)
Uma mistura do intermediário 175 (0,00020 mol) e carbonato de 10 potássio (0,00072 mol) em água (1 ml) e metanol (1 ml) foi agitada durante 16 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água, então, a mistura foi neutralizada com NaOAc e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,850 g do intermediário 176.
e) Preparo de ácido 4-[[4-[[2-(3-aminopropil)-5-clorofenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinil]óxi]-butanóico, (intermediário 177)
Uma mistura do intermediário 176 (0,00035 mol) em THF (10 ml)/HCI a 36% (2 ml)/água (3 ml) foi reagida durante 16 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em acetonitrila, 20 então, o precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 0,200 g do intermediário 177.
Exemplo A38
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [3-[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi4-quinazolinil)amino]fenil]propi!]-carbâmico, (intermediário 178)
Uma mistura de sal de ácido clorídrico do intermediário 175 (0,056 mol) e carbonato de potássio (25 g) em água (250 ml) e metanol (200 ml) foi agitada durante 6 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em uma pequena quantidade de água, então, NaOAc (25 g) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM/CH3OH. A camada orgâ30 nica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em Dl PE e após filtração o resíduo no filtro foi seco, proporcionando 23,5 g (91,5 %) do intermediário 178.
140
b) Preparo de 4-[[2-(3-aminopropil)-5-clorofenil]amino]“7-metóxi-6quinazolinol. HCI (1:1) (intermediário 179)
Uma mistura do intermediário 178 (0,015 mol) em metanol (50 ml) e HCI/2-propanol (10 ml) foi agitada durante 16 horas em RT e, então, o 5 solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em Dl PE e após filtração o resíduo no filtro foi seco, proporcionando 6,1 g (94,6 %) do intermediário 179, isolado como um sal de ácido clorídrico.
c) Preparo de N-[3-[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7-metóxi-4quinazolinil)amino]fenil]propil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-acetamida, (intermediá- rio 180)
Intermediário 179 (0,02 mol), DMF (100 ml) e DIPEA (0,1 mol) foram agitados a 0-10°C, então, a mistura de cloreto de bromo- acetila (0,05 mol) em DCM (10 ml) foi adicionada, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT, a fim de se obter mistura (I). A mistura de 215 amino-etanol (0,2 mol) em DMF (20 ml) foi adicionada, gota a gota, à mistura (I) e a mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia RP de líquido de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 10,7 g do intermediário 180.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [2-[[3-[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]propil]amino]-2-oxoetíl](2-hidroxietil)carbâmico, (intermediário 181)
Uma mistura do intermediário 180 (0,0043 mol) em DCM (50 ml) e THF (50 ml) foi agitada e bis(1,1 -dimetiletil) éster de ácido dicarbônico 25 (0,0046 mol) foi adicionado, então, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em uma pequena quantidade de água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi captado em metanol e, então, CH3OH/NH3 foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 30 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH a 90/10). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, proporcionando 0,500 g do intermediário 181.
141
Exemplo A39
Preparo de:
(intermediário 182)
Uma mistura do intermediário 179 (0,016 mol) em DMF (80 ml) foi agitada e DIPEA (0,040 mol) foi adicionado, a fim de se obter a Solução (*). 2-(3,5-Dimetóxi-4-formÍlfenóxí)etoximetil poliestireno (0,00528 mol, Novabiochem: 01-64-0261) previamente lavado com DCM, foi agitado em DCM (120 ml), então, tetracis (2-propanolato) de titânio (0,016 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada. A Solução (*) foi adicionada e a mistura resultante foi 10 agitada durante 2 horas. Após adição de NaBH(OAc)3 (0,016 mol), a mistura de reação foi agitada durante 16 horas e foi filtrada. O resíduo no filtro foi lavado 2 vezes com DCM (100 ml)/THF (100 ml), 3 vezes, sucessivamente, com DCM (200 ml) e metanol (200 ml) e finalmente 3 vezes com DCM (200 ml). O resíduo lavado fói seco durante 16 horas a 50°C e o produto desejado 15 foi coletado, proporcionando 9,46 g (77%) do intermediário 182.
Exemplo A40
a) Preparo de /V-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-/V-metil-1,3-dioxolano-2metanamina, (intermediário 183)
Uma solução de /V-metil-1,3-dioxolano-2-metanamina (0,020 mol) e 4-cloro-2-nitro- benzaldeído (0,010 mol) em metanol (200 ml) foi hidrogenada a 50°C durante o fim de semana com Pt/C (quant. cat, EtOAc em pasta) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (q.s., 4 % em THF). Após captação em H2 (4 equiv.), a mistura de reação foi filtrada sobre dicalíte e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cro25 matografia RP de líquido de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o componente orgânico do eluente foi evaporado. O precipitado foí filtrado, a fim de se obter 0,7879 g (31%) do intermediário 183.
b) Preparo de acetato (éster) de 4-[[5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2-
142 ilmetH)metÍlamino]metil]fenil]aminQ]-7-metóxi-6-quinazolinol, (intermediário
184)
Uma solução do intermediário 85 (0,00156 mol) e intermediário 183 (0,00156 mol) em acetonitrila (15 ml) foi agitada durante 3 horas a 80°C 5 e, então, a mistura de reação foi deixada esfriar durante a noite. A mistura foi agitada durante outra hora a 80°C e, então, 3 gotas de ácido acético glacial foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada a 80°C e novamente ácido acético glacial (1 ml) foi adicionado. Após agitação durante a noite a 80°C, a mistura foi esfriada para a RT e o precipitado obtido foi filtrado. O 10 filtrado foi evaporado e o resíduo foi seco em um forno, proporcionando o intermediário 184 (usado como tal na próxima etapa de reação).
c) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2ilmetil)metilamino]metil]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol (intermediário
185)
Uma solução do intermediário 184 (0,00156 mol) em
NH3/CH3OH (q.s.) foi agitada durante 1 hora em RT e, então, a mistura de reação foi filtrada, a fim de se obter o resíduo no filtro e filtrado. O filtrado foi triturado com acetonitrila e, então, o produto desejado foi coletado, proporcionando 0,1350 g do intermediário 185.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [3-[[4-[[5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2ilmetil)metilamino]metil]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinil]óxi]propil]- carbâmico, (intermediário 186)
Carbonato de césio (0,00464 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 185 (0,00093 mol) em DMF (9 ml) e a mistura foi agitada 25 durante 1 hora em RT. *1,1-dimetiletil éster de ácido (3-bromopropil)carbâmico, (0,00093 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT, então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Essa solução foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi evaporado até secagem, proporcionando o intermediário 186 (usado como tal na 30 próxima etapa de reação).
Exemplo A41
a) Preparo de 4-cloro-/V-metil-2-nÍtro-A/-2-propenil-benzenometanamina, (in143 termediário 187)
Uma solução de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (0,010 mol) e Nmetil-2-propen-1-amina (0,010 mol) em DCM (q.s.) foi agitada durante 15 horas em RT, então, NaBH(OAc)3 (0,011 mol) foi adicionado e a mistura de 5 reação foi agitada durante 3,5 horas em RT. NaBH(OAc)3 extra (0,002 mol) foi adicionado e a mistura foi filtrada sobre sílica-gel (eluente: DCM). A segunda fração foi re-purificada através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel e combinada com a primeira fração previamente obtida e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 2,0689 g (86 %) do intermediário 10 187.
b) Preparo de 2-amino-4-cloro-/V-metil-A/-2-propenil-benzenometanamina, (intermediário 188)
Dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,043 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 187 (0,0086 mol) em etanol (40 ml) e após 15 agitação a mistura de reação foi aquecida durante 90 minutos a 50°C. A solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada, seguida por adição de DCM, então, as camadas foram separadas e a camada orgânica separada foi filtrada. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com DCM e a camada orgânica separada foi filtrada novamente. O resíduo no filtro foi lavado 3 vezes 20 com DCM e a camada orgânica do filtrado foi separada, então, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,3772 g (76%) do intermediário 188.
c) Preparo de acetato (éster) de 4-[[5-cloro-2-[(metil-2propenilamino)metil]fenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinol, (intermediário 189)
Intermediário 85 (0,0016 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 188 (0,0016 mol) em 2-propanol (20 ml), então, mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 80°C e o produto desejado foi coletado, proporcionando o intermediário 189.
d) Preparo de 4-[[5-cloro-2-[(metil-2-propenilamino)metil]fenil]amino]-7- metóxi-6-quínazolinol, (intermediário 190)
Uma solução do intermediário 189 (0,0016 mol) em NH3/CH3OH (10 ml) foí agitada durante 1 hora e, então, o solvente foi evaporado até se144 cagem, proporcionando o intermediário 190.
e) Preparo de 6-(3-butenilóxi)-/V-[5-cloro-2-[(metil-2propenilamino)metil]fenil]-7-metóxi-4-quinazolinamina, (intermediário 191)
Uma mistura do intermediário 190 (0,00042 mol), 4-bromo-15 buteno (0,0005 mol) e carbonato de césio (q.s.) em DMF (q.s.) foi agitada durante a noite em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo seco foi dissolvido em DCM e a solução obtida foi filtrada sobre dicalite, então, o produto desejado foi coletado, proporcionando o intermediário 191.
Exemplo A42
a) Preparo de 2-[2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil]-1/7-ísoindol-1,3(2/7)-diona, (intermediário 192)
Uma mistura de 4-cloro-1-(2-cloroetil)-2-nitro- benzeno (0,37 mol) e sal de potássio de 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,55 mol) em DMF (1000 ml) foi reagida durante 2 horas a 90°C, então, a mistura de reação foi 15 esfriada e entornada em água gelada. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em RT e o precipitado foi filtrado. O resíduo no filtro foi dissolvido em DCM com MgSO4 e após filtração o filtrado foi evaporado. Rendimento: 118 g (96%) do intermediário 192.
b) Preparo de 4-cloro-2-nitro-benzenoetanamina, (intermediário 193)
Monohidrato de hidrazina (2,0 mol) foi, lentamente, adicionado, gota a gota, a uma mistura do intermediário 192 (0,37 mol) em metanol (1000 ml) e, então, a mistura de reação foi reagida durante 6 horas a 55°C. Após filtração, o filtrado foi evaporado e água foi adicionada ao resíduo obtido. A mistura foi extraída 3 vezes com tolueno, então, a camada orgânica foi 25 separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 61,5 g do intermediário 193.
c) Preparo de 2-amino-4-cloro-benzenoetanamina, (intermediário 194)
Uma mistura do intermediário 193 (0,225 mol) em THF (500 ml) 30 foi hidrogenada com Pt/C a 5% (5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (5 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno
145 e uma solução de HCI a 1N (600 ml), então, essa solução foi agitada durante 1 hora a 60°C e, após esfriamento, hidróxido de sódio foi adicionado até um pH de 9. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Mg5 SO4), filtradas e o solvente foi evaporado, proporcionando 30 g do intermediário 194.
d) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (S)-[2-[[2-(2-amino-4clorofenil)etil]amino]-1 -metil-2-oxoetil]-carbâmico, (intermediário 195)
Uma mistura de /V-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L-alanina (0,0015 mol) e resina PL-DCC (0,0030 mol; Polymer Laboratories, Parte N° 3417) em DCM (20 ml) foi agitada durante 30 minutos em RT. A mistura de 3-óxido de (l-)-hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1/7-benzotriazólio (0,0015 mol) em uma pequena quantidade de DMF (5 ml) foi adicionado. A mistura do intermediário 194 (0,00225 mol) em DCM (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas, então, metilisocianato poliestireno (0,00225 mol; NovaBiochem, N° 01-64-0169) foi adicionado [e adicionalmente, bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamônio (0,00450 mol; NovaBiochem, N° 01-64-0419) foi adicionado. Após 15 horas, a mistura de reação foi filtrada e 0 solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário
195.
e) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (S)-[2-[[2-[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]etíl]amino]-1-metil-2-oxoetil]- carbâmico, (intermediário 196)
Uma solução do intermediário 195 (0,00110 mol) e intermediário
85 (0,00100 mol) em 2-propanol (20 ml) foi agitada durante 5 horas a 50°C, então, a mistura foi esfriada e NH3 a 7N em metanol (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT e 0 solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 196.
f) Preparo de ácido (S)-[[4-[[2-[2-[(2-amino-1-oxopropil)amino]etil]-5- clorofenil]amino]-7-metóxi-6-quinazolinil]óxi]-acético, HCI (1:1) (intermediário 197)
Etapa l 'alquilação com cloroacetato': Uma solução do interme146 diário 196 (0,001 mol), metil éster de ácido cloro-acético (0,002 mol) e carbonato de potássio (0,003 mol) em acetonitrila seco (20 ml) foi agitada durante 3 horas a 75°C, então, água (2 ml) e DCM (10 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 5 minutos em RT. A mistura foi filtra5 da através de cartuchos Isolute HM-N, seguido por eluição com DCM e, então, o solvente foi evaporado, a fim de se obter o Resíduo (I). Etapa II 'desproteção': Uma solução de Resíduo (I) em HCI concentrado (2,5 ml), água (2,5 ml) e dioxano (5,0 ml) foi agitada durante 24 horas a 60°C e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 197 isolado como um 10 sal de ácido clorídrico (1:1).
Exemplo A43
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [4-[[(4-cloro-2nitrofenil)metil]amino]-4-oxobutil]-carbâmico, (intermediário 198)
A/'-(etilcarbonimidoil)-A/,/\/-dimetil-1,3-propanodiamina (0,0049 15 mol) foi adicionado aos poucos a uma mistura de ácido 4-[[(1,1dimetiletóxi)carbonil]amino]- butanóico (0,0049 mol), 4-cloro-2-nitrobenzenometanamina (0,0041 mol) e DIPEA (0,0049 mol) em DMF (30 ml) em RT e, então, a mistura de reação foi agitada 3 horas em RT. A mistura foi diluída com EtOAc (150 ml), lavada com uma solução aquosa de ácido cítri20 co a 10%, com água, com uma solução aquosa de NaHCOa e, então, com salmoura. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 1,225g do intermediário 198.
b) Preparo de 1,1-dimetÍletil éster de ácido [4-[[(2-amino-4clorofenil)metil]amino]-4-oxobutil]-carbâmico, (intermediário 199)
Uma mistura do intermediário 198 (0,003 mol) em THF (25 ml) e metanol (25 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 ml). Após captação em H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando 0 intermediário 199.
c) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido [4-[[[4-cloro-2-[(6-hidróxi-7metóxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil]amino]-4-oxobutil]- carbâmico, (intermediário 120)
147
Uma solução do intermediário 199 (0,0033 mol) e intermediário 85 (0,00275 mol) em 2-propanol (100 ml) foi agitada durante 3 horas a 50°C e, após esfriar, NH3 a 7N em metanol (50 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 120.
d) Preparo de metil éster de ácido [[4-[[5-cloro-2-[[[4-[[(1,1dimetiletóxi)carbonil]amino]-1-oxobutil]amino]metil]fenil]amino]-7-metóxi-6quinazolinil]óxi]-acético, (intermediário 121)
Uma mistura do intermediário 120 (0,001 mol), carbonato de potássio (0,003 mol) e metil éster de ácido cloro-acético, (0,003 mol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada durante 3 horas a 75°C, então, a mistura de reação foi filtrada sobre sílica-gel e o resíduo no filtro foi lavado com 2-propanona. Final mente, o filtrado foi evaporado durante a noite sob vácuo, proporcionando o intermediário 121.
e) Preparo de ácido [[4-[[2-[[(4-amino-1-oxobutÍI)arnino]metil]-5clorofenÍl]amino]-7-metóxi-6-quirtazolinil]óxi]-acétÍco (intermediário 122)
Uma solução do intermediário 121 (0,001 mol) em HCI concentrado (3 ml), THF (6 ml) e água (3 ml) foi agitada durante 24 horas a 60°C e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando o intermediário 122.
B. Preparo dos compostos
Exemplo B1
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19/7-pirimido[4,5b][6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecín-8(9H)-ona, 10,11,12,13-tetrahidro20-metóxi-15-metil- (composto 1)
Uma solução do intermediário 5 (0,00008 mol), N(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,00024 mol) e DMC (5 ml) foi agitada em RT e, então, monocloridrato de /\T-(etilcarijonimidoil)-/V,/Vdimetil-1,3-propanodiamina, (0,00008 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana em RT. A reação foi completada e a mistura foi lavada 2 vezes com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de elevado desempenho sobre RP-18 (Fase Nor148 mal). As frações do produto foram coletadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,009 g do composto 1. Exemplo B2
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19/7-pirimido[4,55 b][6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina, 15-cloro-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-metóxi- (composto 2)
Uma solução do intermediário 9 (0,0024 mol) e trifenilfosfina (0,0036 mol) em THF, seco (100 ml) foi agitada em RT e, então, a solução de bis(1-metiletil)diazenodicarboxilato (0,0036 mol) em THF (10 ml) foi adi10 cionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas e bis(1-metiletil)diazenodicarboxilato extra (0,35 ml) em THF (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH/THF a 90/5/5). As frações do produto foram coletadas e, ainda, 15 purificadas através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e concentradas. O concentrado aquoso foi filtrado, e o sólido restante lavado e seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,065 g do composto 2, ponto de fusão 255,5-260,2°C.
Exemplo B3
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-pirimÍdo[4,5b][6,13,1 ]benzodioxaazaciclo-pentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-metóxi- (composto 3)
Uma solução do intermediário 13 (0,0012 mol) e tributilfosfina (0,0018 mol) em THF (seco) (50 ml) foi agitada sob condições de N2 em RT 25 e, então, a mistura de 1 ,T-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0018 mol) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite e tributilfosfina extra (0,30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 4 horas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho e as frações 30 do produto foram coletadas e concentradas, o concentrado aquoso foi filtrado, e o sólido restante lavado e seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,040 g do composto 3, ponto de fusão 241,5-242,7°C.
149
Exemplo B4
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H, 18/-/-pirimido[4,5-b][6,12,1 Jbenzodioxaazaciclotetradecina, 16-cloro-9,10,11,12-tetrahidro-19-metóxi- (composto 4)
Uma solução do intermediário 17 (0,001 mol) e tributilfosfina (0,0012 mol) em THF (40 ml) foi agitada em RT sob N2 e, então, a solução de 1,T-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0012 mol) em THF (10 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e, então, um quantidade extra de tributilfosfina (1 ml) e 1,1'-(azodicarbonil)bis10 piperidína (1 g) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 65°C, proporcionando 0,065 g 15 do composto 4, ponto de fusão 213,5-221,2°C.
Exemplo B5
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-plrimÍdo[4,5b][6,13,1 Jbenzodioxaazaciclo-pentadecina, 8,9,10,11,12,13-hexahidro-20metóxi- (composto 5)
Uma solução do intermediário 21 (0,0013 mol) e tributilfosfina (0,002 mol) em THF (50 ml) foi agitada em RT e, então, uma solução de 1.Γ(azodicarbonil)bis-piperidina (0,002 mol) em THF (5 ml) foi adicionada. Após adição, a mistura de reação foi agitada durante 6 horas e a reação foi terminada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de croma25 tografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado e o sólido restante lavado e seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,100 g do composto 5, ponto de fusão 243,3-251,2°C.
Exemplo B6
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19F/-pirimido[4,5b][6,13,1 Jbenzodioxaazaciclo-pentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-metóxi- (composto 6)
150
Uma solução do intermediário 25 (0,00079 mol) e tributilfosfina (0,00316 mol) em THF, seco (50 ml) foi agitada em RT sob atmosfera de N2, então, uma solução de 1,T-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,00316 mol) em THF, seco (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 5 12 horas em RT sob atmosfera de N2. O solvente foi evaporado, o resíduo foi agitado em Dl PE e a mistura foi filtrada. O filtrado e o resíduo foram combinados e purificados através de Cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e concentradas, proporcionando 0,180 g (51 %) do composto 6, ponto de fusão 228,6-234,8°C.
Exemplo B7
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H,20H-pirimido[4,5-b][6,14,1]benzodioxaazaciclohexadecino, 18-cloro-9,10,11,12,13,14-hexahidro-21 -metóxi(composto 7)
Tributilfosfina (0,0017 mol) e 1,r-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0017 mol) foram adicionados em RT a uma solução do intermediário 29 (0,0012 mol) em THF (80 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em ebulição DIPE/CH3CN (20 ml/5 ml). Essa mistura foi filtrada, o sólido restante foi lavado com CH3CN e purificado através de Cromatografia líquida
RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado e o sólido restante lavado e seco (vác.) a 65°C, proporcionando 0,145 g (30%) do composto 7, ponto de fusão 240,6-243,7°C.
Exemplo B8
Preparode4,6-etanodlilideno-21H-pirimido[4,5ó][6,15,1]benzodioxaazaciclo-heptadecino, 19-cloro-8,9,10,11,12,13,14,15octahidro-22-metóxi- (composto 8)
Uma solução do intermediário 33 (0,0045 mol) em THF (200 ml) foi agitada em RT e tributilfosfina (0,0047 mol), então, 1,T-(azodicarbonil)bis30 piperidina (0,0047 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e o solvente foi evaporado até 2/3 do volume inicial. A mistura foi filtrada e 0 resíduo lavado com uma pequena quantidade de THF. O
151 filtrado foi concentrado e esse resíduo foi suspenso em H2O e agitado. 0 precipitado resultante foi coletado através de filtração, lavado com água e tratado com 2-propanol em ebulição. A mistura foi esfriada e filtrada, o sólido restante foi lavado com 2-propanol e DIPE e seco (vác.) a 60°C, proporcio5 nando 1,4 g (74%) do composto 8, ponto de fusão 147,7-151,1 °C.
Exemplo B9
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H,22H-pirimido[4,5-b][6,16,1 ]benzodioxaazaciclooctadecina, 20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16-octahidro-23metóxi- (composto 9)
Uma solução de intermediário 37 (0,0022 mol) em THF (100 ml) foi agitada em RT e tributilfosfina (0,0023 mol), então, 1,1'-(azodicarbonil)bispiperidina (0,0023 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e o solvente foi evaporado até 2/3 do volume inicial. O precipitado foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de THF. O filtrado foi con15 centrado e o resíduo foi agitado em H2O. O precipitado resultante foi coletado através de filtração, lavado com água e tratado com 2-propanol em ebulição. A mistura foi esfriada e filtrada, então, o sólido restante foi lavado com 2-propanol e com DIPE e seco (vácuo) a 60°C), proporcionando 0,6 g (63 %) do composto 9, ponto de fusão 177,4-183,8°C.
Exemplo B10
a) Preparo de 8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-metil éster de ácido 4,6etanodiilideno-19/-/-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina17-carboxílico, (composto 10)
Uma mistura de composto 6 (0,0005 mol), Pd(OAC)2 (0,022 g), 25 1,3-propanodülbÍs[difenil-fosfina] (0,088 g) e acetato de potássio (0,100 g) em metanol (q.s.; seco) foi reagida sob Gás CO (30 atm) durante 16 horas a 125°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água e essa mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC sobre X-Terra 30 (gradiente de eluição com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água, alcalinizado com K2CO3, então, extraído com DCM. A camada or
152 gânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado, proporcionando 0,057 g do composto 10.
b) Preparo de ácido 4,6-etanodiÍIÍdeno-19/7-pirimído[4,5b][6,13,1 ]benzodioxaazaciclo-pentadecina-17-carboxílico, 8,9,10,11,12,135 hexahidro-20-metóxi- (composto 11)
Uma mistura de composto 10 (0,0002 mol) em THF (3 ml), metanol (3 ml), NaOH 1N (1 ml) e H2O (2 ml) foi agitada a 50°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado. Água (2 ml) foi adicionada. HCI (1 N, 1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada como um todo. O precipitado foi filtrado, 10 lavado com água, então, filtrado novamente e agitado em THF, então, filtrado e seco, proporcionando 0,036 g do composto 11.
Exemplo B11
Preparo de 1-[(8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6-etano-dülideno-19/7pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxaazaciclopentadecin-17-il)carbonil]15 pirrolidina, (composto 12)
Uma mistura de composto 6 (0,0004 mol), Pd(OAc)2 (0,011 g), 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina] (0,044 g) e pirrolidina (0,100 g) em THF (q.s., seco) foi reagida sob Gás CO (30 atm) durante 16 horas a 125°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água e essa mistura foi 20 extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC sobre X-Terra (gradiente de eluição com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água, alcalinizado com K2CO3, então, extraído com DCM. A camada or25 gânica separada foi seco, filtrada e o solvente evaporado, proporcionando 0,051 g do composto 12.
Exemplo B12
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19/7-pirimído[4,5b][6,13,1 ]benzodioxaazaciclo-pentadecina-17-carbonitrila, 8,9,10,11,12,1330 hexahidro-20-metóxi- (composto 13)
Uma mistura de composto 6 (0,0002 mol), tris[p-[(1,2-q:4,5-n)(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dípaládio, (0,011 g), 1,T153 bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,013 g), Zn (0,005 g) e Zn(CN)2 (0,045 g) em (2-oxo-1-pirrolidinil)-metila (2 ml) foi reagida no microondas durante 30 minutos a 150°C. Água (4 ml) foi adicionada e essa mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camada orgânicas combinadas foram lavadas com 5 água (2 x), secas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através HPLC em fase invertida sobre X-Terra (gradiente de eluição com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água, então, alcalinizado com K2CO3. Essa mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica sepa10 rada foi seca, filtrada e o solvente evaporado, proporcionando 0,063 g (81%) do composto 13.
Exemplo B13
Preparo de 4-[(8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6-etano-diilideno-19Hpirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxaazaciclopentadecin-17-il)carbonil]15 morfolina, (composto 14)
Uma mistura de composto 6 (0,0002 mol), Pd(OAc)2 (0,022 g), 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina] (0,088 g) e morfolina (0,200 g) em THF (q.s., seco) foi reagida sob gás CO (30 atm) durante 24 horas a 125°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água e essa mistura foi 20 extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC sobre X-Terra (gradiente de eluição com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água, alcalinizado com K2CO3, então, extraído com DCM. A camada or25 gânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado, proporcionando 0,005 g do composto 14.
Exemplo B14
a) Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-pirimÍdo[4,5-
b] [6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13- hexahidro-20-(fenilmetóxi)-(composto 15)
Uma solução do intermediário 47 (0,0026 mol) em THF (140 ml) foi agitada em RT, tributilfosfina (0,0035 mol) foi adicionada e, então, ADDP
154 (0,0035 mol). A mistura de reação foi agitada durante 6 horas e ADDP extra (0,0035 mol) e tributilfosfina (0,0035 mol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. O precipitado formado foi removido e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 THF (100 ml) com peneiras moleculares. ADDP extra (0,0035 mol) e tributilfosfina (0,0035 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas. O precipitado resultante foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, 10 proporcionando 0,600 g do composto 15.
b)Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-pirimido[4,5b][6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecin-20-ol, 17-bromo-8,9,10,11,12,13hexahidro- (composto 16)
Uma solução do composto 15 (0,0006 mol) e (metiltio)- benzeno 15 (0,006 mol) em ácido trifluoroacético (6 ml) foi agitada durante 3 dias em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi extinto com H2O e a camada aquosa foi extraída com DCM. O precipitado entre as duas camadas foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 60°C, proporcionando o composto 16.
Exemplo B15
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-pirimido[4,5b][6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina, ácido 17-bromo-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-[3-(4-morfolinil)propóxi]-acético (composto 17).
Uma mistura de composto 16 (0,000065 mol) e K2CO3 (0,00013 mol) em DMA (2 ml) foi agitada a 60°C durante 30 minutos, então, 4-(3-cloro25 propil)-morfolina (0,000065 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia a 60°C. 4-(3-cloro-propil)-morfolina extra (0,000065 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 dia. Após, o material de iniciação foi consumido, a mistura foi purificada através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente 30 orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraído com DCM/CH3OH (98/2) e a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 0,004 g do composto 17.
155
Exemplo B16
a) Preparo de 4,6-etanodiilideno-19/7-pirimido[4,5-
b] [6,13,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13hexahidro- (composto 18)
Uma solução do intermediário 49 (0,0012 mol) em THF (50 ml) foi agitada em RT sob N2 e tributilfosfina (0,0017 mol) foi adicionada, então, 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0017 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial e o precipitado formado foi filtrado, então, lavado. O filtrado foi e10 vaporado e o resíduo foi esfriado com H2O. A mistura foi acidificada com HCI (1N) e extraída com DCM/CH3OH (99/1). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em coluna (eluente: DCM/CH3OH a 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado 15 em 2-propanol em ebulição, então, 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com 2-propanol e com DIPE e seco (vácuo) a 60°C, proporcionando 0,111 g do composto 18.
Exemplo B17
a)Preparo de 17-bromo-9,10,11,12,14,19-hexahidro-20-metóxi-1,1-dimetiletil 20 éster de ácido 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina-13(8H)-carboxílico (composto 19)
Uma solução do intermediário 55 (0,0021 mol) em THF (seco) (120 ml) foi agitada em RT e tributilfosfina (0,0032 mol) foi adicionada, então, 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina, (0,0032 mol) foi adicionada e a mistura de 25 reação foi agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi filtrado e lavado. O filtrado foi evaporado e usado como tal na próxima etapa de reação. Uma parte do resíduo (0,200 g) foi purificada através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi eva30 porado. O concentrado aquoso foi extraído com DCM e a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 0,005 g do composto 19.
156
b) Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi- (composto 20)
Uma solução do composto 19 (0,00092 mol) em mo5 no(trifluoroacetato) (20 ml) foi agitada durante 1 hora em RT, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e co-evaporado com tolueno. O resíduo fot agitado em 2-propanol em ebulição, então, o precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do 10 produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado, lavado e seco (vác.) a 70°C, proporcionando 0,040 g (5 %) do composto 20.
Exemplo B18
a)Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,515 b][6,1]benzoxaazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi- (composto 21)
Uma solução do intermediário 60 (0,0011 mol) em THF seco (50 ml) foi agitada para em RT e tributilfosfina (0,0016 mol) foi adicionada, então, 1,1*-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0016 mol) foi adicionada e a mistura de 20 reação foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi filtrado e lavado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado, lavado com H2O e seco 25 (vác.) a 65°C, proporcionando 0,037g (7,5 %) do composto 21.
Exemplo B19
a)Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi-13-metil(composto 22)
Uma solução do intermediário 65 (0,0011 mol) em THF (50 ml) foi agitada em RT e tributilfosfina (0,0016 mol) foi adicionada, então, 1,1(azodícarbonil)bis-piperidina (0,0016 mol) foi adicionada e a mistura de rea157 ção foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi filtrado e lavado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi eva5 porado. O concentrado aquoso foi extraído 2 vezes com DCM e a camada orgânica foi seca (MgSO4), então, filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi seco (vác.) a 50°C, proporcionando 0,004 g (0,8 %) do composto 22. Exemplo B20
Preparo de 4,6-etanodiilideno-13H-pirimido[4,510 b][6,11,1]benzodioxaazaciclo-pentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,14,19hexahidro-20-metóxi- (composto 23)
Uma mistura do intermediário 70 (0,0007 mol) em THF (50 ml) foi agitada até completa dissolução e tributilfosfina (0,0014 mol) foi adicionada, então, a mistura foi agitada e ADDP (0,0014 mol) foi adicionado. A mistu15 ra de reação foi agitada em RT e, então, ADDP extra (q.s.) e tributilfosfina (q.s.) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 10 horas e novamente ADDP (q.s.) e tributilfosfina (q.s.) extras foram adicionados. A mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC. As frações do produto foram 20 coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,017 g do composto
23.
Exemplo B21
Preparo de 4,6-etanodiilideno-23H-pirimido[4,5-b][6,15,1,16]benzodioxadiazaciclononadecina, 21-cloro-8,9,10,11,12,13,14,15-octahidro-2425 metóxi- (composto 24)
Uma solução do intermediário 75 (0,000355 mol) e tributilfosfina (0,000356 mol) em THF (20 ml) e DMF p.a. seco sobre peneiras moleculares (5 ml) foi tratado com ADDP (0,000353 mol) e a mistura de reação foi agitada em RT, então, ADDP extra (q.s.) e tributilfosfina (q.s.) foram adicionados 30 e a mistura de reação foi agitada em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0274 g (17%) do composto 24,
158 ponto de fusão 127,2-132,2°C.
Exemplo B22
Preparo de 22H-4,6-etanodiilideno-21,17-metenopirimido[5,4cfl[1,12,6]dioxaazacicloeicosina, 8,9,10,11,12,13,14,15-octahidro-24-metóxi5 (composto 25)
Uma solução do intermediário 79 (0,0012 mol) em THF (75 ml) foi agitada em RT e, então, ADDP (0,0018 mol) e tributilfosfina (0,0018 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e ADDP extra (0,0018 mol) e tributilfosfina (0,0018 mol) foram adicionados. A mistura 10 resultante foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em 2-propanol e filtrado, então, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0027 g (72%) do composto 25.
Exemplo B23
a) Preparo de 4,6-etenopirimido[4,5-ò][6,1,10]benzoxadiazaciclopentadecin12(13H)-ona, 17-cloro-8,9,10,11,14,19-hexahidro-20-metóxi- (composto 26)
ADDP (0,00034 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário 84 (0,00023 mol) e tributilfosfina (0,00042 mol) em THF (20 ml) e DMF 20 (20 ml) em RT e a mistura de reação foi agitada em RT durante 1 hora.
ADDP e tributilfosfina extras foram adicionados em RT e, então, a mistura resultante foi agitada durante 1 hora em RT. O solvente foi evaporado e novamente ADDP e tributilfosfina extras foram adicionados. A mistura foi aquecida para 100°C e agitada durante 18 horas a 100°C, então, o solvente foi 25 evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC.
As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0094 g (10%) do composto 26.
b) Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b] [6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecin-14(19/7)-ona, 17-cloro-
8,9,10,11,12,13-hexahídro-20-metóxi- (composto 27)
O Composto 27 é feito de uma forma similar ao composto 26.
Exemplo B24
159
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19H-pirimido[4,5-
b][6,13,1 ]benzodioxaazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-(2-metóxietóxi)- (composto 28)
Uma mistura de composto 16 (0,00023 mol), 1-bromo-2-metóxi5 etano (0,0046 mol) e K2CO3 (0,00046 mol) em DMA (10 ml) foi agitada durante 18 horas a 60°C e, então, a mistura de reação foi esfriada com água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado e agitado em 2-propanol em ebulição. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 53°C, proporcionando 0,030 g (74%) do composto 28.
Exemplo B25
a) Preparo de 17-cloro-16-flúor-9,10,11,12,14,19-hexahidro-20-metóxi-1,1dimetiletil éster de ácido 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b] [6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina-13(8H)-carboxílico, (composto 29)
Tributilfosfina (0,00044 mol) foi adicionada a uma solução do intermediário 93 (0,00022 mol) e ADDP (0,00044 mol) em THF (30 ml) e, então, ADDP (0,00044 mol) e tributilfosfina (0,00044 mol) extras foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante o fim de semana e o solvente foi evaporado. CH3OH (5 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada, então, filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado atra20 vés de HPLC em fase invertida. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,04 g (35,2%) do composto 29.
b) Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-cloro-16-flúor8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxí- (composto 30)
Uma solução do composto 29 (0,000077 mol) em CH3OH (5 ml) foi tratada com HCI/2-propanol (6N) (1 ml) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com DCM/NaHCO3. Após agitação da mistura durante 1 hora, a camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0089 g (27,7%) do composto 30, ponto de fusão 265,9261,3°C.
Exemplo B26
160
a) Preparo de 17-cloro-8,9,10,11,14,19-hexahidro-20-metóxi- 1,1-dimetiletil éster de ácido 4,6-etanodiilldenopirimido[4,5-
b] [6,1,11]benzoxadiazaciclopentadecina-12(13H)-carboxílico, (composto 31)
Uma solução do intermediário 99 (0,00025 mol), ADDP 5 (0,000375 mol) e tributilfosfina (0,000375 mol) em THF (20 ml) foi agitada durante 4 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi filtrado e lavado, então, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC em fase invertida. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 10 0,02 g do composto 31.
b) Preparo de 4,6-etanodiÍIÍdenopirimido[4,5b][6,1,11]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi- (composto 32)
Uma solução do composto 31 (0,00004 mol) em TFA (5 ml) foi 15 agitada durante 4 horas em RT e, então, o solvente foi removido sob N2 a 40°C. O resíduo foi purificado através de HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente evaporado, proporcionando 0,0037g (69%) do composto 32.
Exemplo B27
Preparo de 4,6-eteno-19/7-pirimido[5,4k][1,8,5,13]benzodioxadiazaciclopentadecino, 17-cloro-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-metóxi-10-[2-(4-morfolinil)etil]- (composto 33)
ADDP (0,00068 mol) e tributilfosfina (0,00085 mol) foram adicionados a uma solução do intermediário 105 (0,00047 mol) em THF (30 ml) 25 em RT e, então, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) a 99/1 a 80/20). A fração puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (0,032 g) foi, então, 30 purificado através de HPLC. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0055 g do composto 33.
Exemplo B28
161
a) Preparo de 4,6-etanodiilldeno-19H-pirimido[4,5-
b] [6,13,1]benzodioxaazaciclopentadecina, 8,9,10,11,12,13-hexahidro-20metóxi-17-fenil- (composto 34)
Uma mistura do intermediário 88 (0,0001 mol), iodo- benzeno 5 (0,0002 mol), dicloro[1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (quant. cat„ 5
%), carbonato de sódio a 2M em água (0,0003 mol) em DMSO (2 ml) foi agitada a 80°C durante 3 horas, então, a mistura de reação foi entornada em água gelada e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 10 O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/CH3OH a 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,016 g (36%) do composto 34.
b) Preparo de benzonitrila, 3-(8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6etanodiilideno-19H-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxaazaciclopentadecin-1715 il)-_(composto 35)
O Composto 35 é feito da mesma forma que 0 composto 34.
Exemplo B29
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8/7-pirimido[4,5b][6,1,13]benzoxadiazaciclohexadecin-15(20H)-ona, 18-cloro20 9,10,11,12,13,14-hexahidro-21-metóxi- (composto 36)
ADDP (0,0016 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário 110(0,0011 mol) e tributilfosfina (0,0020 mol) em THF (50 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, então, o resíduo foi agitado e submetido a refluxo em me25 tanol (80 ml) durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado e dissolvido em DMF (50 ml). A solução foi concentrada novamente sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em metanol. Finalmente, o precipitado resultante foi filtrado e seco, proporcionando 0,242 g (52%) do composto 36.
Exemplo B30
Preparo de 4,6-etanodiilideno-19A/-pirimido[4,5b][6,13,1 Jbenzodioxaazaciclopentadecina, 16-cloro-8,9,10,11,12,13hexahidro-20-metóxi- (composto 37)
162
Uma solução do intermediário 87 (0,00007 mol) em THF (3 ml) foi agitada para em RT e, então, ADDP (0,0001 mol) e tributilfosfina (0,0001 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas e ADDP (0,0001 mol) e tributilfosfina (0,0001 mol) extras foram adicionados. A 5 mistura resultante foi agitada durante 18 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC e as frações do produto foram coletadas, então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi seco (vácuo) a 50°C, proporcionando 0,002 g do composto 37.
Exemplo B31
Preparo de 4,6-etanodiÍlideno-8H,14H-pirimido[4,5b][6,12,1]benzodioxaazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,15,20hexahidro-21-metóxi- (composto 38)
Uma mistura do intermediário 172 (0,0046 mol) em THF (400 ml) foi agitada em RT, então, tributilfosfina (0,0092 mol) foi adicionada, seguido 15 por ADDP (0,0092 mol) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho (Hipersil) (eluente: (NH4OAc a 0,5% em água)/CH3CN a 90/10). As frações do produto foram coletadas e ò solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi captado em água e, então, a mistura foi al20 calinizada com K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,1 g) agitado em Dl PE e o precipitado foi filtrado e, então, seco, proporcionando 0,976 g do composto 38.
O Composto 39 é feito da mesma maneira que 0 composto 38.
4,6-etanodiilideno-14H-pirimido[4,5b][6,9,12,1]benzotríoxaazaciclohexadecino, 18-cloro-8,9,11,12,15,20hexahidro-21-metóxi-(composto 39)
Exemplo B32
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,530 b][6,1,11]benzoxadiazaciclohexadecin-11(12H)-ona, 18-cloro9,10,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi- (composto 40)
Uma mistura do intermediário 177 (0,00045 mol), PyBOP
163 (0,00135 mol) e trietilamina (0,00135 mol) foi reagida durante 3 horas a 60°C e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho, então, as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,008 g do composto 40.
Exemplo B33
a) Preparo de 19-cloro-8,9,12,13,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-12-oxo-,
1,1-dimetiletil éster de ácido 4,6-etanodiilidenopirimÍdo[4,5-
b] [6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecina-10(11 H)-carboxílico, (composto
41)
THF p.a. (150 ml) e tributilfosfina (0,003 mol) foram agitados sob
N2 a 50°C e ADDP (0,003 mol) foi adicionado, então, a mistura do intermediário 181 (0,0009 mol) em THF p.a. (15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 60°C. Tributil-fosfina (0,003 mol) e ADDP (0,003 mol) extras foram adicionados e a mistura resultante foi agitada du15 rante 2 horas a 60°C. Finalmente, o solvente foi evaporado, proporcionando (usado como tal na próxima etapa de reação) o composto 41.
b) Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b] [6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi- (composto 42)
Uma mistura de composto 41 (resíduo) em metanol (50 ml) e 2propanol/HCI (5 ml) foi agitada durante 72 horas em RT e, então, o solvente foi evaporado. O resíduo foi captado em água e lavado 3 vezes com DCM. A camada aquosa foi alcalinizada com K2COs e extraída com DCM. A mistura bruta foi, então, purificada em um filtro de vidro (eluente: DCM(CH3OH/NH3) a 90/10). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,322 g do composto 42.
c) Preparo de 4,6-etanodiilidenopirÍmldo[4,5-
b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8.9.10.11.14.15.16.21- octahidro-10-[[(2-hidroxietiI)metilamino]acetil]-22- metóxi- (composto 43)
Composto 42 (0,0.000045 mol), DMA (2 ml) e DIPEA (0,00013 mol) foram agitados e cloreto de bromo-acetila (0,00011 mol) foi adicionado,
164 gota a gota, então, 2-(metilamino)-etanol (0,00044 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 60°C, proporcionando 0,013 g do composto 43.
Os seguintes compostos foram, conseqüentemente, feitos:
Composto N° Nome
44 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-10-[[[2-hídróxi-1(hidroximetil)etil]amino]acetil]-22-metóxi-
45 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-10-[[2-(hidroximetil)4-morfolinil]acetil]-22-metóxi-
46 4,6-etanodiilidenopírimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21 -octahidro-22-metóxi-10-[[[2-(4piridinil)etil]amino]acetil]-
47 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-10-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]acetil]- 8,9,10,11,14,15,16,21 -octahidro-22-metóxi-
48 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21 -octahidro-22-metóxi-10-[[(2metóxietil)amino]acetil]-
49 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-10-[[(3metoxipropil)amino]acetil]-
50 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-10-(4morfolinilacetil)-
51 4,6-etanodiilidenopirimidp[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-10-[(4metil-1-piperazinil)acetil]-
165
Exemplo B34
Preparo de 4,6-etanodülidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cIoro-
8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi-10-metil- (composto 52)
Procedimento de Reação em 4-etapas
Etapa (I): intermediário 182 (0,0002 mol), DIPEA (0,0008 mol) e DCM (7 ml) foram agitados e cloreto de bromo-acetila (0,0008 mol) foi adicionado, então, a mistura de reação foi agitada durante 3 horas e lavada 3 vezes com DCM, a fim de se obter a Resina (I).
Etapa (II): Resina (I), 2-(metilamino) etanol (0,0020 mol) e 1metil-2-pirrolidinona (6 ml) foram agitados durante 6 horas a 60°C, então, a mistura de reação foi lavada [3 vezes com DMF e 3 vezes com DCM] 2 vezes, a fim de se obterá Resina 4 (II).
Etapa (III): Resina (II), trifenil-fosfina (0,0020 mol), ADDP 15 (0,0020 mol) e 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) foram agitados durante 6 horas a
60°C, então, a mistura de reação foi lavada 3 vezes com DMF e 3 vezes com DCM, a fim de se obter a Resina (III).
Etapa (IV): Resina (III) e DCM/TFA/triisopropil-silano (7 ml) foram agitados durante 16 horas e filtrados, então, o resíduo do filtro foi lavado 20 e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,001 g do composto 52.
Os seguintes compostos são feitos da mesma forma que o com25 posto 52:
Composto N° Nome
53 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-10-etil-8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22metóxi-
54 1,22-etanodiilideno-5H,17H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1h][6,1,9,12]benzoxatriazacicloheptadecin-14(15H)-ona, 7cloro-10,11,12,13,18,19,19a,20-octahidro-24-metóxi-
166
Composto N° Nome
55 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclooctadecin-13(14H)-ona, 20-cloro-9,10,11,12,15,16,17,22-octahÍdro-23-metóxi-
56 14H-4,6-etanodiilideno-9,13-metano-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazacicloeicosin-15(16H)-ona, 22cloro-9,10,11,12,17,18,19,24-octahid ro-26-metóxi-
57 13H-4,6-etanodiilideno-9,12-etanopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclononadecin-14(15H)-ona, 21-cloro-8,9,10,11,16,17,18,23-octahidro-26-metóxi-
58 14H-4,6-etanodiilideno-10,13-etano-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazacicloeicosin-15(16H)-ona, 22cloro-9,10,11,12,17,18,19,24-octahid ro-27-metóxi-
Exemplo B35
Preparo de 17-bromo-9,10,11,12,14,19-hexahidro-20-metóxi, fenilmetil éster de ácido 4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina13(8H)-carboxílico, (composto 59)
Uma mistura do intermediário 114 (0,005 mol) e K2CO3 (0,025 mol) em DMA (25 ml) e água (25 ml) foi agitada sob condições de microondas durante 30 minutos a 150°C e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em EtOAc e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi10 cado através de cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH a 98/2 a 96/4). As frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo obtido (1,1 g -38 %) foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado resultante foi filtrado e seco. Uma parte dessa fração foi adicionalmente seca, proporcionando composto 59.
Exemplo B36
Preparo de 4,6-etanodÜlidenopirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-
8,9,10,11,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi- (composto 60)
Uma mistura do intermediário 121 (0,00308 mol) em DMF (300 20 ml) foi, gota a gota, adicionada durante a noite a uma mistura de PyBOP
167 (0,00616 mol) e DIPEA (0,0154 mol) em DMF (300 ml), então, PyBOP extra (0,00616 mol) e DIPEA (0,0154 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma solução de metanol a 10 % 5 metanol em DCM e foi, então, lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto puro foram coletadas e, então, concentradas até que precipitação ocorra, proporcionando o composto 60.
Exemplo B37
Preparo de 4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina,
17-bromo-16-flúor-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi- (composto 61) TFA (2 ml) foi adicionado a uma mistura do intermediário 127 (0,00055 mol) em DCM (10 ml), então, a mistura de reação foi agitada du15 rante 3 horas em RT e neutralizada com uma solução de NaOH. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (eluente gradiente: DCM/CH3OH). As frações do produto puro foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,042 g do composto 61.
Exemplo B38
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9,10,12,13,15,20-hexahidro-21 -metóxi-10-[2-(4-morfolinil)etiI]- (composto 62)
HBTU (0,00195 mol) foi adicionado a uma solução agitada do 25 intermediário 130 (0,00069 mol) e DIPEA (0,00324 mol) em DMA (250 ml) em RT, então, a mistura de reação foi agitada durante 3 horas e o solvente foi co-evaporado com tolueno sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho (eluente 1: NH4OAc; eluente 2: NH4HCO3). As frações do produto puro foram coleta30 das e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido (0,030 g) foi cristalizado a partir de 2-propanol, então, o precipitado resultante foi filtrado e seco (vác.), proporcionando 0,0165 g do composto 62.
168
O composto 63 a seguir foi feito da mesma forma:
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9.10.12.13.15.20- hexahidro-21 -metóxi-10-(2-metóxietil)- (composto 63).
Exemplo B39
Preparo de 4-flúor-N-(8,9,10,11,12,13-hexahidro-20-metóxi-4,6etanodiilideno-19H-pÍrimido[4,5-b][6,13,1 ]benzodioxaazaciclopentadecin-16il)-benzamida (composto 64)
Uma solução do intermediário 136 (0,0002 mol) em THF (20 ml) 10 foi agitada em RT e, então, ADDP (0,0003 mol) e tributil- fosfina (0,0003 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em RT e, então, ADDP (0,0003 mol) e tributil- fosfina (0,0003 mol) extras foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em metanol e filtrado. O 15 resíduo do filtro foi agitado em 2-propanol em ebulição, então, o precipitado resultante foi filtrado e agitado em uma mistura de CH3OH/HC1(1N)/H2O. Após filtração, o resíduo do filtro foi agitado em uma solução de CH3OH/NH3 e 0 precipitado resultante foi filtrado e seco (vác.) a 60°C, proporcionando 0,015 g do composto 64.
Exemplo B40
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-
9.10.12.13.15.20- hexahidro-21-metóxi-12,12-dimetil- (composto 65)
Uma solução de PyBOP (0,0013 mol) e DIPEA (0,0065 mol) em 25 DMA (70 ml) foi agitada em RT e, então, a solução do intermediário 143 (0,0013 mol) em DMA (70 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em RT e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e foi lavado 2 vezes com uma solução saturada de NaHCO3 e 2 vezes com água. A camada orgânica 30 foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo seco foi agitado em 2-propanol em ebulição, então, 0 precipitado formado foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 60°C, proporcionando 0,133 g do composto
169
65, ponto de fusão 285°C.
Os seguintes compostos foram feitos de acordo com a síntese do composto 65:
Composto N° Nome
66 4,6-etanodülideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexahidro-21 -metóxi-12-( 1 metiletil)- ponto de fusão: 335°C
67 4,6-etanodÍilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexahidro-21 -metóxi-12-(2metilpropil)-
68 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21 -octahidro-22-metóxi-13-(2metilpropil)-
69 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-11,14-diona, 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexahidro-21-metóxiponto de fusão: 292°C
Exemplo B41
Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimÍdo[4,5b][6,1,10,14]benzoxatriazacicloheptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-
8,9,10,11,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi- (composto 70)
DIPEA (0,00930 mol) foi adicionado a uma solução do interme10 diário 149 (0,00155 mol) em DMF seco (10 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, então, essa solução foi transferida, através de uma cânula, lentamente, para uma solução de HBTU (0,00465 mol) em DMF (40 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desem15 penho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,258 g do composto 70, ponto de fusão 236,4-237,3°C.
170
Os seguintes compostos foram feitos da mesma forma:
Composto N° Nome
71 4,6-etanodiilÍdenopÍrimido[4,5-b]pirrolo[2,1- k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxiponto de fusão 261,2-265°C
72 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 17cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-13-metilponto de fusão 288,5-290,5°C
73 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 17cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi- ponto de fusão: 294,2-295,2°C
74 4,6-etanodülideno-12H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21 -metóxi-14-metilponto de fusão: 240,0-240)3°C
75 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,13]benzoxatriazaciclohexadecin-11(12H)-ona, 18cloro-9,10,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi- ponto de fusão: 254,4-256,5°C
76 4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1- |][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina-12,15(14H)diona, 20-cloro-9,10,11,12a, 13,17,22-heptahidro-23metóxi- ponto de fusão: 350,5-352,5°C
77 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20cloro-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxiponto de fusão: 129,8-132,8°C
78 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1 - k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 19cloro-18-flúor-9,10,11 a,12,13,14,16,21 -octahidro-22metóxi- ponto de fusão: 261,4-264,0°C
79 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 17-
171
Composto N° Nome
cloro-16-flúor-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-13metil- ponto de fusão: 306,3-307,4°C
80 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-17-flúor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxi14-metil- ponto de fusão 260,4-261,1 °C
81 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 17cloro-16-flúor-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxiponto de fusão 304,2-304,4°C
82 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-17-flúor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxiponto de fusão: 311,0-311,9°C
83 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1- k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxiponto de fusão: 262,0-262,8°C
84 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1 - l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20cloro-8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxiponto de fusão: 231,9-232,8°C
85 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1- k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-13-hidróxi-22metóxi- ponto de fusão: 279,4-280,7°C
86 4,6-etanodiilideno-13,16-etano-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12,15]benzoxatetraazacíclooctadecín-11(12H)ona, 20-cloro-9,10,14,15,17,22-hexahidro-25-metóxiponto de fusão 296,4-297,0°C
87 8H-4,6-etanodiilideno-12,15-etanopirimido[4,5b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecin-11(12H)-ona, 19-cloro-9,10,13,14,16,21 -hexahidro-24-metóxiponto de fusão: 246,6-248,2°C
88 4,6-etanodiilídeno-12,16-metano-6H-pirimido[4,5b][6,1,9,15]benzoxatriazacíclooctadecin-11 (8H)-ona, 20-
172
Composto N° Nome
cloro-9,10,12,13,14,15,17,22-octahidro-24-metóxiponto de fusão: 160-170°C
89 4,6-etanodiilÍdenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxi-12,13-dimetilponto de fusão; 265°C
90 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17cloro-13-etil-9,10,12,13,14,19-hexahidro-20-metóxiponto de fusão: 261,1-262°C
91 4,6-etanodiÍlidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17cloro-9,10,12,13,14,19-hexahidro-12-(hidroximetil)-20metóxi- ponto de fusão: 276,3-277,4°C
92 4,6-etanodiilideno-12H-pirimÍdo[4,5-b]pirrolo[2,1 l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20cloro-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-14-hidróxi23-metóxi- ponto de fusão: 267,8-268,5°C
93 4,6-etanodiilideno-14,17-etanopirimido[4,5- b][6,1,10,13,16]benzoxatetraazaciclononadecin-12(13H)ona, 21 -cloro-8,9,10,11,15,16,18,23-octahidro-26-metóxiponto de fusão: 286,8-287,6°C
94 4,6-etanodiilideno-13,16-etano-6H-pirimido[4,5b][6,1,10,15]benzoxatriazaciclooctadecin-12(13H)-ona, 20-cloro-8,9,10,11,14,15,17,22-octahidro-25-metóxiponto de fusão: 253,1-255,9°C
95 12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 21cloro-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-decahidro-25-metóxÍponto de fusão: 240,1-242,8°C
96 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxi-13,14dimetil- ponto de fusão: 241,9-243,0°C
97 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
173
Composto N° Nome
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-14-eti 1-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21 -metóxiponto de fusão: 212,8-214,0°C
98 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-13-(hidroximetil)21-metóxi- ponto de fusão: 287,6-288,3°C
99 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxiponto de fusão: 304,6-304,8°C
166 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8/7)-ona, 19-cloro-15-etil-9,10,11,12,14,15,16,21-octahidro-22metóxi-
167 4,6-etanodíilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14] benzoxatriazacicloheptadecin-13(8/7)-0 na, 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16,21-octahidro-22-metóxi14,15-dimetil-
Exemplo B42
Preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pÍrrolo[2,1m][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-decahidro-24-metóxi- (composto 100)
Uma solução do intermediário 156 (0,0005 mol) e DIPEA (0,003 mol) foi adicionada a uma solução de HBTU (0,0015 mol) e 1 -hidróxi1/7-benzotriazol (0,001 mol) em DMF seco (125 ml) e, então, a mistura de reação foi reagida durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo seco foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto de10 sempenhó. As frações do produto foram coletadas, carbonato de sódio foi adicionado e o solvente orgânico foi evaporado. DCM foi adicionado ao concentrado aquoso e a mistura resultante foi extraída 3 vezes com DCM, então, o extrato orgânico foi seco e coletado, proporcionando 0,0394 g (16 %) do composto 100, ponto de fusão 226,3-227,7°C.
Os seguintes compostos foram feitos da mesma forma:
174
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazacic1oheptadecin-
13(8H)-ona, 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16,21 -octahidro-22-metóxi- (composto 101) ponto de fusão: 286,7-287,2°C
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-
m][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro-20-flúor9,10,11,12,13a, 14,15,16,18,23-decahÍdro-24-metóxi- (composto 102) ponto de fusão: 234,7-236,8°C
Exemplo B43
Preparo de 4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,110 l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 20-cloro-19-flúor8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahidro-23-metóxi- (composto 103)
Uma solução do intermediário 162 (0,001 mol) e DIPEA (1,034 ml) em DMF (20 ml) foi adicionada a uma solução de PyBOP (0,003 mol) e 1-hidróxi- 1H-benzotriazof (0,001 mol) em DMF (200 ml) e, então, a mistura 15 de reação foi purificada através de cromatografia líquida RP de alto desempenho (tampão de CH3CN/NH4OAC). As frações do produto foram coletadas, carbonato de sódio foi adicionado e o solvente orgânico foi evaporado (precipitação). O concentrado aquoso foi esfriado, então, filtrado e lavado com água, proporcionando: 0,2087 g (43 %) do composto 103 ponto de fusão 20 241,6-242,6°C.
O seguinte composto foi feito da mesma forma:
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pÍrrolo[2,1-
k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-11(8H)-tiona, 19-cloro-18-flúor9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi- (composto 104) ponto de fu25 são: 211,3-212,7°C
Exemplo B44
a) preparo de 4,6-etanodiilidenopÍrimido[4,5-
b] [6,1,16]benzoxadiazacÍclononadecin-16(17H)-ona, 21-cloro8,9,10,13,14,15,18,23-octahidro-24-metóxi- (B) (composto 105) e 4,6- etanodÜlidenopirimido[4,5-b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin-16(17H)ona, 21-cloro-8,9,10,13,14,15,18,23-octahidro-24-metóxÍ- (A) (composto 106)
Uma mistura do intermediário 165 (0,000424 mol) e catalisador
175
Grubbs II (0,000042) em DCM (200 ml; desgaseificada) foi agitada durante 6 horas em RT e sob N2, então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. Duas frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 5 0,046 g (23,3%) do composto 106 (A) e 0,078 g (39,5%) do composto 105 (B).
b) preparo de 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecín-16(17/7)-ona, 21-cloro8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-decahidro-24-metóxi- (composto 107)
Uma mistura de composto 105 (0,000064 mol) em THF (15 ml) e metanol (15 ml) foi hidrogenada durante 3 horas com Pt/C a 5% (0,03 g) como um catalisador. Após captação em H2 (1 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, proporcionando o composto 107.
O seguintes composto foi feito da mesma forma:
4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-15(16H)-ona, 20-cloro-
9.12.13.14.17.22- hexahidro-23-metóxi- (composto 108).
Exemplo B45
a) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (20-cloro-9,10,13,14,15,16,17,2220 octahidro-23-metóxi-15-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b] [6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-14-il-carbâmico, (A) (composto 109) e preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (20-cloro-9,10,13,14,15,16,17,22octahidro-23-metóxi-15-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-14-il)-carbâmico, (B) (composto 110)
Uma solução do intermediário 169 (0,0015 mol) e catalisador
Grubbs II (0,00015) em DCM (150 ml) foi agitada durante a noite em RT, então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. Duas frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,110 g do composto
109 (A) e 0,064 g do composto 110 (B).
b) Preparo de 1,1-dimetiletil éster de ácido (20-cloro-
9.10.11.12.13.14.15.16.17.22- decahidro-23-metóxi-15-oxo-4,6
176 etanodiilideno-3H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-14-il)carbâmico, (composto 111)
Uma mistura de composto 109 (0,00025 mol) em THF (15 ml) e metanol (15 ml) foi hidrogenada durante 3 horas com Pt/C a 5% (0,1 g) como 5 um catalisador. Após captação em H2 (1 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi filtrado sobre sílica-gel com DCM/CH3OH (10/1) e o filtrado foi evaporado, então, o resíduo obtido foi cristalizado a partir de metanol e os sólidos resultantes foram coletados, proporcionando composto 111.
O seguinte composto foi feito da mesma forma:
1,1-dimetiletil éster de ácido (18-cloro-11,12,13,14,15,20hexahidro-21-metóxi-13-oxo-4,6-etanodülideno-8H-pirimido[4,5-
b) [6,1,13]benzoxadiazaciclohexadecin-12-il)- carbâmico, (composto 165)
c) Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-15(16H)-ona, 14-amino-20-cloro-
9,10,11,12,13,14,17,22-octahidro-23-metóxi-, HCI (1:2) (composto 112)
HCI a 6N em 2-propanol (5 ml) foi adicionado a uma solução de composto 111 (0,000088 mol) em THF (q.s.) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT e, então, o solvente foi evaporado, proporcionando 20 0,050 g do composto 112, isolado como um sal de ácido clorídrico.
d) Preparo de 4,6-etanodiilÍdeno-8/7-pirimido[4,5-
b][6,1,15]benzoxadiazaciclooctadecin-15(16/-/)-0na, 20-cloro-14(dimetilamino)-9,10,11,12,13,14,17,22-octahidro-23-metóxi- (composto 113)
Uma mistura de composto 112 (0,000085 mol) e formaldeído 25 (0,00052 g) em metanol (20 ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (0,04 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (0,04 ml). Após captação em H2 (2 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho, então, as frações do produto foram coletadas e 0 solvente foi 30 evaporado, proporcionando 0 composto 113.
Exemplo B46
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8/-/-pirimido[4,5177
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,13,14,15,20octahidro-21-metóxi-14-metil- (composto 114)
Uma solução do intermediário 186 (0,00095 mol) em dioxano (10 m(), água (5 ml) e HCI concentrado (5 ml) foi agitada durante 27 horas a 5 50°C e, então, a mistura de reação foi entornada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. O extrato orgânico foi, então, seco e filtrado sobre carbonato de potássio. NaBH(OAc)3 (0,00095 mol) foi imediatamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em RT. A mistura foi purificada através de cromatografia líquida RP de alto 10 desempenho, então, as frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0576 g do composto 114, ponto de fusão 202,8-203,6°C.
Os seguintes compostos foram feitos da mesma forma:
Composto N° Nome
115 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina, 19-cloro8,9,10,11,12,13,14,15,16,21 -decahidro-22-metóxi-15metil- ponto de fusão: 196,9-197,8°C
116 4,6-etanodülidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro-20-metóxi-13-metilponto de fusão: 195,8-196,6°C
117 4,6-etanodülideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina, 20-cloro9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-decahidro-23-metóxi-16metil-
Exemplo B47
Preparo de 4,6-etanodiilídenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,12,13,14,19hexahidro-20-metóxi-13-metil-, ±75% E e ± 25% Z (composto 118)
Catalisador de Grubbs II (um total de 0,0012 mol) foi adicionado em diversas porções a uma solução do intermediário 191 (0,0016 mol) em
178
DCM (100 ml) e a mistura de reação foi agitada e submetida a refluxo durante um total de 4 dias. A mistura obtida foi purificada 2 vezes através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, proporcionando 0,0116 g do composto 5 118.
Exemplo B48
Preparo de 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18-cioro10,11,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi-11-metil-, hidrato (1:1) (composto
119)
Uma mistura do intermediário 197 (0,0010 mol) e DIPEA (0,0040 mol) em DMF seco (50 ml) foi, lentamente, adicionada a uma solução de 3óxido de (1)- hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1Hbenzotriazólio (0,0025 mol) em DMF seco (200 ml) em RT, então, a mistura 15 de reação foi esfriada com água (5 ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado através de Cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado, proporcionando 0,024 g do composto 119.
Os seguintes compostos foram feitos da mesma forma:
Composto N° Nome
120 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)- ; diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-11-metil-
121 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)~ diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-11 -(1 metiletil)-
122 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-11(fenilmetil)-
123 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)-
179
Composto N° Nome
diona, 10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-11-metil-
124 4,6-etanodÜlidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)diona, 10,11,14,19-tetrahid ro-20-metóxi-11 -(1 -metilpropil)-
125 9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2- i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-14,19(5H,13H)diona, 16,17,18,18a,20,21 -hexahidro-22-metóxi-
126 9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2- i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-14,19(5H,13H)diona, 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexahidro-22-metóxi-
127 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahid ro-11-(1-h idroxietil)20-metóxi-
128 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-dÍona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-22-metóxi-13-(1-metilpropil)-
129 4,6-etanodiilidenopÍrimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo pentadecina-9,12(8 H,13H)diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahid ro-11 -(hidróxi metil)20-metóxi-
130 4,6-etanodülidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21- hexahidro-13-(hidroximetil)-22-metóxí-
131 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-22-metóxi-13-metil-
132 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatríazaciclopentadecina-9,12(8H, 13H)diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahid ro-20-metóxi-11,11dimetil-
133 9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-
180
Composto N° Nome
i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-14,19(5H,13H)diona, 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexahidro-17-hidróxi22-metóxi-
134 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2- l][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,17(18H)diona, 22-cloro-9,10,11,14,15,16,16a, 19,24-nonahidro-25metóxi-
135 4,6-etanodiilideno-8H-pÍrimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-21-metóxi-11,11dimetil-
136 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-23metóxi-14-(2-metil propil)-
137 4,6-etanodülideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahídro-23metóxi-14,14-dimetil-
138 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-23metóxi-14-(feni Imetil)-
139 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-23metóxi-14-metil-
140 1,21 -etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-13,18(19H)diona, 7-cloro-10,11,12,13a,14,15,16-heptahidro-23metóxi-
141 4,6-etanodii!ideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-21 -metóxi-11 -(2metilpropil)-
181
Composto N° Nome
142 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-11 -(1 -hid roxietil )-21 metóxi-
143 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- bj[6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21- hexahidro-22-metóxi-13-(2-metilpropil)-
144 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-22-metóxi-13,13-dimetil-
145 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-22-metóxi-13-(fenil metil)-
146 4,6-etanodillidenopÍrimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-13-(1-hidroxietil)-22-metóxi-
147 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-14-(1hidroxietil)-23-metóxi-
148 4,6-etanodiilideno-8H-pÍrimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-11-(hidroximetil)-21metóxí-
149 1,21-etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2- i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadeclna-13,18(19H)diona, 7-cloro-10,11,12,13a,14,15,16-heptahidro-15| hidróxi-23-metóxi-
Exemplo B49
Preparo de 4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecina
182
9,14(8/7,15/7)-diona, 19-cloro-10,11,12,13,16,21-hexahidro-22-metóxi- (composto 150)
Intermediário 122 (0,001 mol) e DIPEA (0,004 mol) foram adicionados a uma mistura de PyBOP (0,003 mol) em DMF (250 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas, então, água foi adicionada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia líquida RP de alto desempenho. As frações do produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi deixado precipitar durante a noite e os sólidos resultantes foram, então, filtrados, proporcio10 nando 0,093 g (20 %) do composto 150.
Os seguintes compostos foram feitos da mesma forma:
Composto N° Nome
151 4,6-etenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-
152 4,6-eteno-8H-pirimido[4,5- b] [6,1,9,13]benzoxatriazaciclohexadecina-9,13(10H, 14H)diona, 18-cloro-11,12,15,20-tetrahidro-21 -metóxi-
153 4,6-etenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina- 11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21hexahidro-22-metóxi-
154 4,6-etenopirimido[4,5- b][6,1,11,16]benzoxatriazaciclononadecino- 11,16(8H,17H)-diona, 21-cloro-9,10,12,13,14,15,18,23octahidro-24-metóxi-
155 4,6-eteno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,11,15]benzoxatriazaciclooctadecina- 11,15(12H,16H)-diona, 20-cloro-9,10,13,14,17,22hexahidro-23-metóxi-
156 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)diona, 10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-
157 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
183
Composto N° Nome
b][6,1,9,13]benzoxatriazaciclohexadecina-9,13(1 OH, 14H)d Io na, 11,12,15,20-tetrahidro-21-metóxi-
158 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,14]benzoxatriazacicloheptadecina-9,14(8H,15H)diona, 10,11,12,13,16,21 -hexahidro-22-metóxi-
159 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina-9,12(8H,13H)- diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetrahidro-20-metóxi-10-metil-
160 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-21 -metóxi-
161 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,14]benzoxatriazaciclooctadecina-9,14-diona, 20- cloro-10,11,12,13,15,16,17,22-octahidro-23-metóxi-
162 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,12,16]benzoxatriazaciclononadecino12,16(13H,17H)-diona, 21-cloro-8,9,10,11,14,15,18,23octa h id ro-24-metóxi-
163 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,17]benzoxatriazacicloeicosina-12,17(18H)-diona, 22-cloro-9,10,11,13,14,15,16,19,24-nonahidro-25-metóxi-
164 4,6-etanodülideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclohexadecina-9,12-diona, 18- cloro-10,11,13,14,15,20-hexahidro-21 -metóxi-10-metil-
168 4,6-etanodÍilideno-8H-pirimido[4,5b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclooctadecina-12,15(16H)diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-heptahidro-23metóxi-13-metil-
Identificação do Composto
Os compostos foram identificados através de LC/MS usando um sistema de eluição em gradiente sobre HPLC em fase invertida. Os compostos são identificados através de seu tempo de retenção específica e seu pico 5 de MH+ de íons moleculares protonados. O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Waters Alliance HT 2790 com um aquecedor de coluna ajus
184 tado a 40°C. O fluxo da coluna foi desviado para um detector de fileiras de fotodiodo Waters 996 (PDA) e um espectrômetro de massa WatersMicromass ZQ com uma fonte de ionização por eletropulverização operada em modo de ionização positivo e negativo. A HPLC de fase invertida foi rea5 lizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 (m, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5% acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para operar em uma condição de gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 1 10 minuto, 100% de B durante 1 minuto e re-equilibrada com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 pL foi usado.
Os espectros de massa foram adquiridos através de exploração de 100 a 1000 em 1 s usando um tempo de residência de 0,1 s. A tensão da agulha de capilar era de 3kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C .
Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A tensão de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados WatersMicromass MassLynx-Openlynx.
Tabela: tempo de retenção (RT em minutos) e peso molecular como o MH+
Composto N° Rt MH+
64 6,38 503
38 6,64 414
40 4,93 427
71 5,66 454
150 3,84 454
153 3,89 546
120 3,77 442
121 4,32 470
122 4,84 518
60 4,53 456
123 3,05 408
185
Composto N° Rt MH+
124 4,08 450
125 3,56 434
156 2,83 394
157 3,01 408
158 3,3 422
126 4,33 468
159 4,02 442
127 3,62 472
K *24 512---------
----------hcO--------- ..... 3,04
129 3,47 458
130 3,93 486
131 4,34 470
160 4,04 442
161 3,86 470
106 8,73 467
105 9,6 467
132 3,74 456
133 3,63 484
108 6,09 453
117 5,95 456
63 4,75 500
162 4 484
163 3,91 498
134 4,51 510
135 4,56 470
168 4,17 484
136 4,62 526
137 4,18 498
138 4,62 560
186
Composto N° Rt MH+
139 3,88 456
119 4,5 456
140 5,03 482
164 4,74 456
141 5,41 498
142 4,17 486
143 5,16 512
144 4,42 484
145 5,18 546
147 4,3 514
110 6,2 568
109 6,14 568
148 3,92 472
149 4,45 498
111 6,26 570
165 5,82 540
C. Exemplos farmacológicos
Exemplo C.1: Inibição de EGFR in vitro usando um Ensaio de Proximidade Cintilante
No presente ensaio de reação de quinase de EGFR em SPA, um substrato de quinase consistindo em ácido (poli)-L-tirosina L-glutâmico (poli)(GT)biotina-biotinilado, é incubado com a proteína antes mencionada na presença de ATP (33P) radiorrotulado. (33P) fosforilação do substrato é, subsequentemente, medida como a energia luminosa emitida usando contas de SPA revestidas com estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech) através 10 de contenção e quantificação da ligação de biotina rotulada e substrato radiorrotulado.
Descrição Detalhada
A reação de quinase de EFGR em SPA é realizada a 30°C durante 60 minutos em uma placa de microtitulação com 96 cavidades. Para
187 cada um dos compostos testados, uma dose-resposta total a 1,10 6M à 1,10 10M foi realizada. IRESSA® e Tarceva® (erlotinib) foram usados como compostos de referência. O volume de reação de 100 pl contém TrisHCI a 54,5 mM, pH de 8,0, MgCI2a 10 mM, Na3VO4a 100 μΜ, ATP não rotulado a 5,0 5 μΜ, DTT a 1 mM, 0,009% de BSA, 33P-ATP a 0,8 μθϊ, 0,35 μg/cavidade de poli(GT)biotina e 0,5 μg de EGFR-domínio de quinase/cavidade.
A reação é cessada através de adição, para cada cavidade, de 100 μΙ das contas de estreptavidina (10 mg/ml em PBS + EDTA a 100 mM + ATP a 100 μΜ). As placas são, então, agitadas a 300 rpm durante 30 min 10 para permitir ligação do substrato biotinilado às contas revestidas com estreptavidina. Então, as contas são deixadas assentar no fundo da placa durante 30 minutos. As placas de microtitulação são centrifugadas a 800 rpm durante 10 minutos e a quantidade de Poli(GT)biotina (33P) fosforilada é determinada através de contagem (30 seg/cavidade) em um contador de cinti15 lação para placa de microtitulação.
Exemplo C.2: Inibição de EGFR in vitro
A inibição de EGFR in vitro foi avaliada usando a tecnologia Flash Plate ou a tecnologia em filtro de fibra de vidro, conforme descrito por Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; páginas 95-105. A tecnologia Flash 20 Plate é descrita, de modo geral, por B.A. Brown em High Throughput Screening (1997), páginas 317-328. Editor(es): Devlin, John P. Publisher: Dekker, New York, N. Y.
No ensaio de reação de quinase de EGFR Flash Plate, um substrato de quinase consistindo em ácido (poli)-L-tirosina-L-glutâmico (po25 li(GT)biotina)-biotinilado, é incubado com a proteína antes mencionada na presença de ATP (33P) radiorrotulado. (33P) fosforilação do substrato é, subsequentemente, medida como energia luminosa emitida usando um Flash Plate revestido com estreptavidina (PerkinElmer Life Sciences) através de contenção e quantificação da ligação da biotina rotulada e substrato radiorro30 tu lado.
Descrição Detalhada
A reação de quinase de EGFR é realizada a 30°C durante 60
188 minutos em uma placa de microtitulação com 96 cavidades Flash Plate (Perkin Elmer Life Sciences). Para cada um dos compostos testados, uma doseresposta total a 1,10’6M à 1,10_1°M foi realizada. IRESSA® e Tarceva® (erlotinib) foram usados como compostos de referência. O volume de reação de 5 100 pl contém TrisHCI a 54,5 mM, pH de 8,0, MgCI2a 10 mM, Na3VO4 a 100 μΜ, ATP não rotulado a 5,0 pM, DTT a 1 mM, 0,0095% de BSA, AT33P a 0,8 pCi, 0,35 pg/cavidade de poli(GT)biotlna e 0,5 pg de EGFR-domínio de quinase/cavidade.
A reação é cessada através de aspiração da mistura de reação e 10 lavagem da placa 3x com 200 μΙ de tampão de lavagem/término (PBS + EDTA a 100 mM). Após a etapa final, 200 μΙ de tampão de lavagem/término foram adicionados a cada cavidade e a quantidade de Poli(GT)biotina (33P) fosforilada determinada através de contagem (30 seg/cavidade) em um contador de cintilação para placa de microtitulação.
Na tecnologia do ensaio de reação de quinase de EGFR em filtro de fibra de vidro, um substrato de quinase consistindo em ácido (poli)-Ltirosina-L-glutâmico (poli(GT)), é incubado com a proteína antes mencionada na presença de ATP (33P) radiorrotulado. (33P) Fosforilação do substrato é, subsequentemente, medida como a ligação de radioatividade em um filtro de 20 fibra de vidro.
Descrição Detalhada
A reação de quinase de EGFR é realizada a 25°C durante 10 minutos em uma placa de microtitulação com 96 cavidades. Para cada um dos compostos testados, uma dose-resposta total a 1,10 eM à 1,1010M foi 25 realizada. IRESSA® e Tarceva® (erlotinib) foram usados com compostos de referência. O volume de reação a 25 pl contém TrisHCI a 60 mM, pH de 7,5, MgCI2 a 3 mM, MnCI2 a 3 mM, Na3VO4 a 3 μΜ, 50 pg/ml de PEG20000, ATP não rotulado a 5,0 pM, DTT a 1 mM, AT33P a 0,1 pCi, 62,5 ng/cavidade de poli(GT) e 0,5 pg de EGFR-domínio de quinase/cavidade.
A reação é cessada através da adição de 5 pl de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 pl da mistura de reação são, então, colocados sobre um filtro Filtermat A (Wallac) e lavados 3 vezes durante 5 minutos em
189 ácido fosfórico a 75 mM e 1 vez durante 5 minutos em metanol antes de secagem e quantificação sobre Typhoon (Amersham) usando uma tela de armazenamento LE Phosphorage.
Exemplo C.3: Ensaio de proliferação privado de soro sobre células de carci5 noma ovariano SKOV3
A linhagem de células de carcinoma ovariano (SKOV3) foi usada no ensaio de proliferação de células estimulada por fator de crescimento epidérmico, para avaliar o efeito inibitório dos compostos sobre o EGF em células inteiras.
Em uma primeira etapa, as células SKOV3 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% de soro FCS. Na segunda etapa, as células foram incubadas com os compostos a serem testados em uma condição isenta de soro (37°C e (v/v) CO2 a 5%) e, subsequentemente, estimuladas durante 72 horas com EGF em uma concentração final de 100 ng/ml. O efeito dos compostos sobre a estimulação de EGF foi, finalmente, avaliado em um ensaio de viabilidade de células MTT padrão.
Alternativamente, as células SKOV3 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% de soro FCS. Na segunda etapa, as células foram incubadas durante 72 horas com os compostos a serem testadas e a 20 eficácia dos compostos sobre a proliferação de célula foi, finalmente, avaliada em um ensaio de viabilidade de células MTT padrão.
Exemplo C.4: Ensaio ELISA de atividade de quinase de tirosina de EGFR ELISA de EGFR é descrito, de modo geral, por Yang, E.B. et al., 2001, Biochimica et Biophysica Acta, 1550; 144.
Para a determinação da atividade de quinase de tirosina de EGFR, 100 μΙ de (poli)Glu,Tyr a 0,4 pg/ml em PBS foram revestidos, por cavidade, sobre uma microlâmina com 96 cavidades a 37°C durante a noite. Os sítios de ligação não-específica foram, subsequentemente, bloqueados através de incubação durante 30 minutos em temperatura ambiente com diluição de BSA a 200 μΙ (10 mg/ml em PBS) por cavidade. Após lavagem três vezes com PBS, as placas foram usadas imediatamente ou armazenadas a 4°C.
Antes de determinação da atividade de quinase de tirosina de
190
EGFR, as placas revestidas foram lavadas duas vezes com PBS. Em seguida, a cada cavidade, 88 μΙ de uma diluição de ATP (Tris HCI a 50 mM, pH de 8,0, MgCI2 a 10 mM, Na3VO4 a 100 μΜ, DTT a 1 mM, ATP a 5 μΜ) e 2 μΙ com várias concentrações dos compostos a serem testados, foram adiciona5 dos. A reação quinase de tirosina de EGFR-catalisada foi iniciada através de adição de 10 μΙ de EGFR diluído (diluição 0,05 pg de enzima por cavidade diluída em TrtsHCI a 50 mM, pH de 8,0 + 0,1% de BSA).
Após incubação em temperatura ambiente durante 10 minutos, a reação foi cessadas através de lavagem cinco vezes em PBS com 0,1% de 10 Tween 20. Subsequentemente, 100 ml de conjugado de peroxidase de armorácia antifototirosina recombinante (1:2500) em BSA (10 mg/ml em PBS) foram adicionados. Após incubação em temperatura ambiente durante 1 hora, a microlâmina foi lavada cinco vezes com PBS/Tween 20. Depois, a microlâmina foi incubada com 100 μΙ de TMB-ELISA (l-Step Ultra TMB-ELISA, 15 Pierce) até desenvolvimento de cor, 100 μΙ de H2SO4 a 0,5 M foram adicionados para cessar a reação e ela foi lida em uma leitora para microlâmina a 450-655 nm.
Exemplo C.5: Ensaio de Proliferação sobre células da linhagem de células de carcinoma escamoso A431
A linhagem de células de carcinoma escamoso (A431) foi usada em um ensaio de proliferação de células para avaliar o efeito inibitório dos compostos em células íntegras.
Em uma primeira etapa, as células A431 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% de soro FCS. Na segunda etapa, as células 25 foram incubadas durante 72 horas com os compostos a serem testados em uma concentração final de 100 ng/ml. A eficácia dos compostos sobre a proliferação de células foi, finalmente, avaliada em um ensaio de viabilidade de células MTT padrão.
As tabelas a seguir proporcionam os valores de IC50 dos com30 postos de acordo com a invenção, obtidos usando os ensaios de quinase acima mencionados.
191
Composto número EGFR SPA i (C1): IC50 em nM atividade de Quinase i (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 célula A431 (c5): plC50 EGFR ELI- SA (c4): IC50 em nM
1 >100 <5,0 <5,7 <6,0 >1000
2 >100 7,0 <5,7 <6,0 >1000
3 3,61 7,8 5,87 <6,0 >1000
4 32,58 7,3 5,54 NT 556
5 81,10 6,4 5,32 NT >1000
6 4,40 7,6 5,74 NT 359
7 6,64 7,1 <5 NT >1000
8 3,97 7,5 <5 NT 329
9 6,79 7,4 NT NT >1000
16 NT 5,6 NT NT >1000
18 NT 7,1 i <5 NT >1000
17 NT 7,4 5,08 5,6 269
10 NT 7,3 <5 <5,5 >1000
12 NT <5 <5 <5,5 >1000
14 NT <5 <5 < 5,5 >1000
11 NT <5 <5 < 5,5 >1000
13 NT 6,5 <5 <5,5 >1000
20 NT 7,6 6,64 5,9 NT
19 NT 7,2 5,3 < 5,5 NT
21 NT 8,0 6,09 < 5,5 158
’22 NT 7,8 6,59 5,8 38,4
23 NT 8,0 7,22 6,3 NT
24 NT 7,7 5,5 <5,5 NT
25 NT 6,2 <5 <5,5 NT
26 NT 8,6 6,92 5,7 NT
28 NT 7,6 5,84 5,8 NT
29 NT 6,1 <5 <5,5 NT
30 NT 7,5 5,99 <6,0 NT
32 NT 8,4 6,54 NT NT
192
Composto número EGFR SPA (C1): IC50 em nM Atividade de Quinase (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 célula A431 (c5): plC50 EGFR ELI- SA (c4): IC50 em nM
33 NT 7,6 5,76 5,8 NT
34 NT 7,2 <5 <5,5 NT
35 NT 5,4 <5 <5,5 NT
36 NT 7,8 6,78 <5,5 NT
37 NT <5 <5 <5,5 NT
38 NT 7,7 6,9 5,9 NT
39 NT 7,7 6,7 5,8 NT
40 NT 7,5 7,3 6,2 NT
Composto número Atividade de Quinase (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 Exemplo N°
64 6,0 6,4 B39
71 7,5 5,5 B41
72 6,8 5,0 B41
73 7,4 5,4 B41
74 7,6 6,0 B41
75 7,2 5,2 B41
70 8,0 5,5 B41
151 5,5 5,0 B49
76 7,6 6,7 B41
77 7,8 6,1 B41
150 7,7 5,1 B49
152 7,5 5,0 B49
153 7,8 6,1 B49
154 7,4 5,6 B49
155 6,5 6,0 B49
61 7,8 6,4 B39
120 5,7 6,0 B48
121 5,6 5,0 B48
193
Composto número Atividade de Quinase (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 Exemplo N°
122 6,4 5,0 B48
66 7,1 8,0 B40
65 7,9 7,7 B40
67 7,0 6,3 B40
68 7,9 8,2 B40
69 7,3 7,2 B40
60 7,8 8,7 B36
123 5,2 5,0 B48
124 5,0 5,0 B48
125 5,1 5,0 B48
156 5,0 5,0 B49
157 5,0 5,0 B49
158 5,3 5,0 B49
78 7,5 6,5 B41
114 8,0 7,4 B46
79 6,2 5,0 B41
80 7,7 7,2 B41
81 6,6 6,6 B41
82 7,7 7,1 B41
99 7,6 6,7 B41
126 5,7 5,6 B48
159 6,5 5,7 B49
127 6,6 5,8 B48
128 8,0 6,7 B48
129 5,8 5,4 B48
130 7,6 6,9 B48
131 7,6 7,0 B48
160 7,2 6,2 B49
161 7,2 5,9 B49
83 6,3 6,1 B41
194
Composto número Atividade de Quinase (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 Exemplo N°
84 6,2 6,5 B41
103 7,2 7,3 B43
101 6,6 7,5 B42
52 7,1 7 B34
53 6,7 6,3 B34
54 6,9 5,9 B34
55 6,3 6,7 B34
56 5,8 5,0 B34
57 5,2 6,4 B34
58 5,7 5,7 B34
44 6,2 5,1 B33
45 6,8 5,0 B33
42 6,3 7,2 B33
43 7,1 6,3 B33
46 6,7 5,1 B33
47 6,9 5,8 B33
48 6,5 5,8 B33
49 6,4 6,1 B33
50 7,1 6,8 B33
51 6,4 B33
100 8,1 6,9 B42
102 6,7 7,3 B42
106 7,0 7,2 B44
105 6,8 7,6 B44
104 6,0 6,5 B43
115 8,2 6,9 B46
116 6,7 7,2 B46
132 5,0 5,0 B48
133 5,8 5,1 B48
108 6,4 6,8 B44
195
Composto número Atividade de Quinase (c2): plC50 célula SKOV3 (c3): plC50 Exemplo N°
117 6,7 5,4 B46
63 6,9 5,7 B38
162 6,8 7,3 B49
163 7,0 6,4 B49
134 6,4 6,1 B48
135 5,4 6,0 B48
136 6,2 6,6 B48
137 6,6 6,6 B48
138 5,7 6,2 B48
139 6,4 6,8 B48
119 6,0 5,8 B48
140 6,7 6,7 B48
164 6,3 6,8 B49
141 6,1 5,8 B48
142 7,0 6,2 B48
143 6,3 6,7 B48
144 6,8 6,9 B48
145 6,7 6,6 B48
146 6,7 6,2 B48
147 6,9 6,6 B48
62 6,4 5,3 B48
110 5,4 5,0 B45
109 5,7 6,5 B45
148 6,6 5,0 B48
149 6,9 5,8 B48
111 5,8 5,0 B45
D. Exemplos de Composição
As formulações a seguir exemplificam composições farmacêuticas típicas adequadas para administração sistêmica a animais e seres humano de acordo com a presente invenção.
196
Ingrediente Ativo (Α.Ι.), conforme usado no decorrer desses exemplos, se refere a um composto da fórmula (I) ou um sal de adição farmacêutica mente aceitável do mesmo.
Exemplo D.1: Comprimidos revestidos com filme
Preparo de núcleo do. comprimido
Uma mistura de A.l. (100 g), lactose (570 g) e amido (200 g) foi bem misturada e, após o que, umidificada com uma solução de dodecil sulfato de sódio (5 g) e polivínilpirrolidona (10 g) em cerca de 200 ml de água. A mistura de pó úmido foi peneirada, seca e peneirada novamente, então, fo10 ram adicionados celulose microcristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g). O todo foi bem misturado e comprimido em comprimidos, proporcionando 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento:
A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado (75 ml), foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) em DCM (150 ml), então, foram adicionados DCM (75 ml) e 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Polietileno glicol (10 g) foi fundido e dissolvido em diclorometano (75 ml). A última solução foi adicionada à primeira e, então, foram adicionados octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinil-pirrolidona (5 g) e a suspensão colorida concentrada (30 ml) e o todo foi homogeneizado. Os comprimidos coloridos foram revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de revestimento.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em que:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C2-9 alquenila-, -Ci-salquil-óxi-Ci-s alquila-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5 alquila-, -C1ealquil-NH-CO-, -NH-CO-C1-6 alquila-, -CO-C1-7 alquila-, -Ci-7alquil-CO-, C16alquil-CO-Ci-6 alquila, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci-2alquil-CO-NHCR18R19-CO-, -Ci-2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CONH-C1-3 alquila-, -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, C12alquil-CO-Het21-CO-, ou -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila-;
X1 representa O, -O-Ci-2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR11-Ci-2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, -Ci-2 alquila-, O, -O-Ci-2 alquila-, -O-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquila-, C2-6alquinil-, Ar5 ou Het1;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, C1-4 alquiloxi- ou R4 representa C1-4 alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4alquiloxi- ou Het2-;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 7/36 hidrogênio ou C1-4 alquila;
R7 e R8 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (C1-4alquil)amino-sulfonila, hidróxi-C1-4 alquila, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila-, hidroxicarbonil-C1-4 alquila-, C3-6 cicloalquila, Het9-carbonil-C1-4 alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-C1-4 alquila-, Het11-C1-4 alquila- ou Ar2-C1-4 alquila-;
R9 e R10 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Het4, hidróxi-C1-4 alquila-, C14alquiloxiC1-4 alquila- ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
R11 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het5, Het6-C1-4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het7-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4alquiloxi-;
R12 hidrogênio, C1-4 alquila- ou C1-4alquil-óxi-carbonila-;
R13 hidrogênio ou Het14-C1-4 alquila ;
R14 e R15 representam hidrogênio;
R16 representa hidrogênio ou C1-4 alquila substituída por hidróxi;
R17 representa hidrogênio ou C1-4 alquila, em particular hidrogênio ou metila;
R18 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila;
R19 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
R20 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
R21 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het23-C1-4 alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou di(C1-4alquil)amino-C1-4alquil-carbonilaopcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou C1-4 alquiloxi;
R22 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou C1-4 alquiloxi;
Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 8/36 alquila- mono- ou di(Ci-4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidiníla em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, C1-4 alquila-, C3-6cicloalquil-C1-4 alquila-, amino-sulfonila-, mono- ou di(C1-4alquil)amino-sulfonila ou amino-C1-4 alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por C1-4 alquila, C3-6cicloalquil-C1-4 alquila- ou amino-C1-4 alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou:
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 9/36
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidinila;Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het20 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperidinila ou hidróxi-pirrolidinila, de preferência, pirrolidinila ou hidróxi-pirrolidinila;
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 10/36
Het21 representa pirrolidinila ou hidróxi-pirrolidinila;
Het22 representa pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila;
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, C1-4 alquilsulfonila-, C1-4 alquil-sulfonilamino-, amino sulfonilamino-, hidróxi-C1-4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, C1-4 alquiloxi- ou C1-4 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C3-9 alquenila-, -C1-5alquil-óxi-C1-5 alquila-, -C1-5alquil-NR13-C1-5 alquila-, -C1-5alquil-NR14-CO-C1-5 alquila-, -C16alquil-NH-CO-, -NH-CO-C1-6 alquila-, -CO-C1-7 alquila-, -C1-7alquil-CO-, ;
X1 representa uma O, -O-C1-2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR11C1-2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, -C1-2 alquila-, O, -O-C1-2 alquila-, -O-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2 alquila-;;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquila-, C2-6alquinil-, Ar5 ou Het1;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio, hidróxi, C1-4 alquiloxi- ou R4 representa C1-4 alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi- ou Het2-;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R7 e R8 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (C1-4alquil)Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 11/36 amino-sulfonila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidroxicarbonil-Ci-4 alquila-, C3-6 cicloalquila, Het9-carbonil-C1-4 alquila-, Het10-carbonila-, polihidróxi-C1-4 alquila-, Het11-C1-4 alquila- ou Ar2-C1-4 alquila-;
R9 e R10 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Het4, hidróxi-C1-4 alquila-, C14alquiloxiC1-4 alquila- ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
R11 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het5, Het6-C1-4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het7-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila- ou C1-4alquil-óxicarbonila-;;
R13 representa hidrogênio ou Het14-C1-4 alquila;
R14 e R15 representam hidrogênio;
R16 representa hidrogênio ou C1-4 alquila substituída por hidróxi;
Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila- mono- ou di(C1-4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino- ou C1-4 alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 12/36
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por C1-4alquila, C3-6Cicloalquil-Ci-4alquila- ou amino-Ci-4 alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila, em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 13/36 pirrolidinila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, C1-4 alquilsulfonila-, C1-4 alquil-sulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-C1-4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, C1-4 alquiloxi- ou C1-4 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado pelo fato de que:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C2-9 alquenila-, -C1-5alquil-óxi-C1-5 alquila-, -C1-5alquil-NR13-C1-5 alquila-, -C1-6alquil-NH-CO-, -CO-C1-7 alquila-, C1-7alquil-CO- ou C1-6alquil-CO-C1-6 alquila;
X1 representa O, -O-C1-2 alquila-, -O-N=CH-, NR11 ou -NR-Ci-2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, -O-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou hidróxi, de preferência halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, Het16-carbonila-, C2-6 alquinila-, Ar5 ou Het1;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidróxi, C1-4 alquiloxi- ou R4 representa C1-4 alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi- ou Het2-;
R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila- ou C1-4alquil-óxi
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 14/36 carbonila-;
R13 representa Het14-Ci-4 alquila;
Het1 representa tiazolila opcionalmente substituída por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila- mono- ou di(C1-4alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinila ou pirrolidinila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -CO-C1-7alquil- ou -C1-7alquil-CO-;
X1 representa -NR11-, -O- ou -O-CH2-;
X2 representa uma ligação direta, -O- ou -O-CH2-;
R1 representa halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi ou C2-6 alquinila-;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa C1-4 alquiloxi substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi- ou Het2-;
R12 representa C1-4 alquila ou R12 representa C1-4alquil-óxicarbonila;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila ou
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 15/36 piperidinila opcionalmente substituída por C1-4 alquila-;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het3 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino ou C1-4 alquila-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
Z representa NH;
Y representa -C3-9 alquila-, -C2-9 alquenila-, -C3-7alquil-CO-NH opcionalmente substituído por amino, mono - ou di(C1-4alquil)amino ou C1-4 alquiloxicarbonilamino-, -C3-7alquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino- ou C1-4 alquiloxicarbonilamino-, C15alquil-NR13-C1-5 alquila-, -C1-5alquil-NR14-CO-C1-5 alquila-, -C1-6alquil-CONH-, -C1-5alquil-CO NR15-Ci-5 alquila-, -C1-3alquil-NH-CO-Het20-, -C1-2alquilCO-Het21-CO-, -C1-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2alquil-CO-NH-CR18R19CO-, -C1-2alquil-CO-NR20-C1-3alquil-CO- ou -NR22-CO-C1-3alquil-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O ou -O-C1-2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, -CO-C1-2 alquila-, NR12, -NR12C1-2 alquila-, -O-N=CH- ou -C1-2 alquila-;
R1 representa hidrogênio ou halo;
R2 representa hidrogênio ou halo;
R3 representa hidrogênio;
R4 representa hidrogênio ou C1-4 alquiloxi;
R12 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
R13 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;
R14 representa hidrogênio;
R15 representa hidrogênio;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila;
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R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila ou hidróxi;
R20 e R21 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por C1-4 alquiloxi;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila, 2pirrolidinonila ou piperidinila opcionalmente substituída por hidróxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo consistindo em:
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi-13-metil-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-
8,9,10,11,13,14,16,21 -octahidro-22-metóxi-13-(2-metilpropil)-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloheptadecina-12,15-diona, 19-cloro-
8.9.10.11.13.14.16.21 -octahidro-22-metóxi-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1 -
k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H)-ona, 19-cloro-18-flúor9,10,11a,12,13,14,16,21-octahidro-22-metóxi-,
4.6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina, 18-cloro-9,10,11,12,13,14,15,20octahidro-21-metóxi-14-metil-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecina, 19-cloro-
8.9.10.11.12.13.14.15.16.21 -decahidro-22-metóxi-15-metil-,
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecina, 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19octahidro-20-metóxi-13-metil-,
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 17/36
12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 21-cloro8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-decahidro-25-metóxi-,
4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-
b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona, 18-cloro8,9,10,11,13,14,15,20-octahidro-21-metóxi-13,14-dimetil-,
4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 19-cloro-15-etil-
9.10.11.12.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi- ou
4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-
b][6,1,11,14]benzoxatriazacicloheptadecin-13(8H)-ona, 19-cloro-
9.10.11.12.14.15.16.21- octahidro-22-metóxi-14,15-dimetil-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12] benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octahidro20-metóxi-13-metil-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o X2 substituinte está na posição 2', o substituinte R1 está na posição 4', o substituinte R2 está na posição 5', o substituinte R3 está na posição 3 e o substituinte R4 na posição 7 da estrutura da fórmula (I).
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser para uso como um inibidor de quinase.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que ser para uso como um medicamento.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para tratamento de aterosclerose, restenose e câncer.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e como ingrediente ativo, uma quantidade eficaz inibitória de quinase de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
13. Processo para o preparo de um composto como definido em
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 18/36 qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende:
a) acoplamento das 6-acetóxi-quinazolinas da fórmula (II) com as anilinas adequadas substituídas da fórmula (III) a fim de proporcionar os 5 intermediários da fórmula (IV) e desproteção dos intermediários da fórmula (IV), seguido por fechamento de anel sob condições adequadas.
b) Desproteção dos intermediários da fórmula (IVb), seguido por formação do éter correspondente usando o álcool aminado apropriado sob condições padrão proporciona os intermediários da fórmula (XXVIII), depois, 10 a desproteção seguida por fechamento de anel proporciona os compostos alvo da fórmula (l'b).
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 19/36 • V = grupo de proteção tal como, por exemplo, grupos metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila ou, no caso de fase quimicamente sólida, V representa a resina à qual o restante da molécula está sendo ligada;
• R17 representa Ar3, Ar4-Ci-4 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquenila opcionalmente substituída por Het12 ou R16 representa C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3 -carbonila, em que, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 e Het3 são definidos como para os compostos da fórmula (i);
• Y1 e Y2 representam, cada um independentemente, uma C1-5 alquila, CO-C1-5 alquila ou CO-CH2R16-NH-
14. Uso de um intermediário da fórmula (III):
h2n>::r-->-r·1 dD os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em que:
V representa hidrogênio ou um grupo de proteção, de preferência, selecionado do grupo consistindo em metilcarbonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquil-silila;
Y representa -C3-9 alquila-, -C3-9 alquenila-, -Cs-yalquil-CO-NHopcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou C1-4 alquiloxicarbonilamino-, -Cs-yalquenil-CO-NH- opcionalmente substituído por amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou C1-4 alquiloxicarbonilamino-, -C15alquil-óxi-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5 alquila-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5 alquila-, -Ci-ealquil-CO-NH-, -Ci-ealquil-NHCO-, -Ci-3alquil-NH-CS-Het20-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, Ci-2alquil-CO-Het21CO-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila-, -CO-NH-C1-6 alquila-, -NH-CO-C1-6 alquila-, -CO-Ci-y alquila-, -Ci-yalquil-CO-, -Ci-6alquil-CO-Ci-6 alquila-, -COHet20-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci-2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -C12alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3 alquila- ou -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-;
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 20/36
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -COC1-2 alquila-, NR12, -NR12-Ci-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -C1-2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, C1-2 alcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-, C1-6 alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, C1-4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(C1-4alquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1-4 alquila-, C2-6 alquinila-, C3-6 cicloalquila-, C3-6 cicloalquiloxi-, C1-6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, C1-6 alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, C1-4 alquilcarbonila- em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou C1-4alquil-óxi-;
R5 e R6 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4alquil-óxi-carbonila-, Het18-C1-4 alquila-, fenil-C1-4alquil-óxi-carbonila-, Het17, C2-4 alquenilcarbonilaopcionalmente substituída por Het19-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenilsulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou R12 representa fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R13 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het13, Het14-C1-4 alquilaou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R14 e R15 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het15-C1-4 alquila- ou C1-4alquiloxiC1-4 alquila-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 21/36 ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R20 e R22 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou C1-4 alquiloxi;
R21 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het23-C1-4 alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou di(C1-4alquil)amino-C1-4alquil-carbonilaopcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou C1-4 alquiloxi;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila- mono- ou di(C14alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou píperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila; e
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 22/36
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C1-4 alquila, hidróxi-Ci-4 alquilaou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, C1-4 alquilsulfonila-, C1-4 alquil-sulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-Ci-4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, C1-4 alquiloxi- ou C1-4 alquila, caracterizado pelo fato de ser na síntese de um composto como definido na reivindicação 1.
15. Uso de um intermediário apresentando a fórmula (XXX):
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo, em que:
Y1 e Y2 representam, cada um independentemente, a C1-5 alquila, C1-6 alquila, CO-C1-6 alquila, CO-C1-5 alquila, Het22-CH2-CO, COCR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-C1-3 alquila-, -Ci-2alquil-NR21CH2-CO- ou CO-Ci-3alquil-NH-;
X1 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -CO
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 23/36
C1-2 alquila-, NR11, -NR11-Ci-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -C1-2 alquila-;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -COC1-2 alquila-, NR12, -NR12-Ci-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou -C1-2 alquila-;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-, C1-6 alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, C1-4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(C1-4alquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1-4 alquila-, C2-6 alquinila-, C3-6 cicloalquila-, C3-6 cicloalquiloxi-, C1-6alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, C1-6 alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, C1-4 alquilcarbonila- em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou C1-4alquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, C1-4 alquila ou C1-4 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquiloxi-, amino-, mono- ou di(C1-4alquil)amino-, C1-4alquil-sulfonila- ou fenila;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R7 e R8 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, Het8, amino-sulfonila-, mono- ou di (C1-4alquil)amino-sulfonila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila-, hidroxicarbonil-C1-4 alquila-, C3-6 cicloalquila, Het9-carbonil-C1-4 alquila-, Het10carbonila-, polihidróxi-C1-4 alquila-, Het11-C1-4 alquila- ou Ar2-C1-4 alquila-;
R9 e R10 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Het4, hidróxi-C1-4 alquila-, C14alquiloxiC1-4 alquila- ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
R11 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het5, Het6-C1-4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het7-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais
Petição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 24/36 substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4alquil-óxi-carbonila-, Het17, Het18-C1-4 alquila-, C2-4 alquenilcarbonila- opcionalmente substituída por Het19-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenil-sulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R18 e R19 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R21 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Het23-C1-4 alquilcarbonilaou R21 representa mono- ou di(C1-4alquil)amino-C1-4alquil-carbonilaopcionalmente substituída por hidróxi, pirimidinila, dimetilamina ou C1-4 alquiloxi;
R23 representa Ar3, Ar4-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquenila opcionalmente substituída por Het12 ou R17 representa C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila- mono- ou di(C14alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het2 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou
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20 mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, C1-4 alquila-, hidróxiC1-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidróxi-Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci-4 alquila-, aminoCi-4 alquila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-sulfonila-, amino-sulfonila-;
Het3, Het4 e Het8 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het3, Het4 ou Het8 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi-, amino-, C1-4 alquila-, C3-6Oicloalquil-Ci-4 alquila-, amino-sulfonila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-sulfonila ou amino-Ci-4 alquila-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het6 e Het7 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-Ci-4 alquila-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquila ou polihidróxi-Ci-4 alquila-;
Het9 e Het10 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de furanila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het9 ou Het10 é opcionalmente substituído por C1-4alquila, C3-6Oicloalquil-Ci-4alquila- ou amino-Ci-4 alquila-;
Het11 representa um heterociclo selecionado de indolila ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila ou ditianila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, amino, C1-4 alquila-, hidróxiPetição 870180148372, de 06/11/2018, pág. 26/36
Ci-4 alquila-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, hidróxi-Ci-4alquil-óxi-Ci-4 alquila-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino- ou mono- ou di(Ci-4alquil)amino-Ci-4 alquila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het20, Het21 e Het22 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de pirrolidinila, 2-pirrolidinonila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquilaou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-;
Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, C1-4 alquil-sulfonila-, C1-4 alquilsulfonilamino-, amino-sulfonilamino-, hidróxi-C1-4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, C1-4 alquiloxi- ou C1-4 alquila, caracterizado pelo fato de ser na síntese de um composto como definido na reivindicação 1.
16. Uso de um intermediário apresentando a fórmula (XXXIII):
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os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo, em que:
m representa 1,2, 3 ou 4;
X2 representa uma ligação direta, O, -O-C1-2 alquila-, CO, -COC1-2 alquila-, NR12, -NR12-Ci-2 alquila-, -CH2-, -O-N=CH- ou C1-2 alquila;
Y3 representa uma C1-5 alquila, CO-C1-5 alquila ou CO-CR16R17NH- ou Ci-salquil-CO- opcionalmente substituída por amino, mono- ou di(Ci4alquil)amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, formila, Ci-ealcóxi, C1-6 alquila-, halo-fenil-carbonilamino-, Ci-ealcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, hidroxicarbonila-, Het16-carbonila-, C1-4 alquiloxicarbonila-, C1-4 alquilcarbonila-, aminocarbonila-, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila-, Het1, formila, C1-4 alquila-, C2-6 alquinila-, C3-6 cicloalquila-, C3-6 cicloalquiloxi-, C1-6 alcóxi-, Ar5, Ar1-óxi-, dihidroxiborano, C1-6 alcóxi- substituído por halo, C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou NR5R6, C1-4 alquilcarbonila- em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Ci-4alquil-óxi-;
R3 representa hidrogênio, C1-4 alquila ou C1-4 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, C1-4 alquiloxi-, amino-, mono- ou di(Ci-4alquil)amino-, Ci-4alquil-sulfonila- ou fenila;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-4 alquila;
R12 representa hidrogênio, C1-4 alquila, Ci-4alquil-óxi-carbonil-,
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Het18-Ci-4 alquila-, fenil-Ci-4alquil-óxi-carbonil-Het17, C2-4 alquenilcarbonilaopcionalmente substituída por Het19-C1-4 alquilaminocarbonila-, C2-4 alquenilsulfonila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila- ou fenila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino ou C1-4 alquiloxi-;
R16 e R17 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, indolila, metil-sulfeto, hidróxi, tiol, hidroxifenila, aminocarbonila, hidroxicarbonila, amina, imidazoíla ou guanidino;
R23 representa Ar3, Ar4-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquenila opcionalmente substituída por Het12 ou R23 representa C1-4 alquila substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquiloxi, hidróxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonila ou Het3-carbonila;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinila, morfolinila, piperazinila, furanila, pirazolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que o referido Het1 é opcionalmente substituído por amino, C1-4 alquila, hidróxi-C1-4 alquila-, fenila, fenil-C1-4 alquila-, C1-4alquil-óxi-C1-4 alquila- mono- ou di(C14alquil)amino- ou amino-carbonila-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinila em que o referido Heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila;
Het18 e Het19 representam, cada um independentemente, um heterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituída por um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, hidróxi-C1-4 alquila-, C1-4alquiloxiC1-4 alquila ou polihidróxi-C1-4 alquila-; e
Ar1 e Ar5 representam, cada um independentemente, fenila opcionalmente substituída por ciano, C1-4 alquil-sulfonila-, C1-4 alquil-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidróxi-C1-4 alquila, amino-sulfonila-, hidróxi-, C1-4 alquiloxi- ou
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Ci-4 alquila, caracterizado pelo fato de ser na síntese de um composto como definido na reivindicação 1.
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