BRPI0413536B1 - Derivados de 1-benzoil-piperazina, seu uso e medicamento que os compreende - Google Patents

Derivados de 1-benzoil-piperazina, seu uso e medicamento que os compreende Download PDF

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BR
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piperazine
phenyl
nitrobenzoyl
alkyl
chloro
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BRPI0413536-9A
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English (en)
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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Matthias Heinrich Nettekoven
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
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Publication date
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Publication of BRPI0413536B1 publication Critical patent/BRPI0413536B1/pt
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Abstract

"derivados de 1-benzoil-piperazina como inibidores da absorção de glicina para o tratamento de psicose". a invenção se refere a compostos da fórmula em que ar é arila substituído ou heteroarila de 6 membros não substituído ou substituído, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que os grupos arila ou heteroarila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, cn, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila substituído por halogênio, (c~ 1~-c~ 6~)-alcóxi, (c~ 1~-c~ 6~)-alcóxi substituído por halogênio, nr^ 7^r^ 8^, c(o)r^ 9^ ou so~ 2~r^ 10^; r^ 1^ é hidrogênio ou (c~ 1~-c~ 6~)-alquila; r^ 2^ é halogênio, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila, (c~ 2~-c~ 6~)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por cn, c(o)-r^ 9^ ou (c~ 1~-c~ 6~)-alquila ou é (c~ 2~c~ 6~)-alquinila, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila substituído por halogênio, -(ch~ 2~)~ n~-(c~ 3~-c~ 7~)-cicloalquila, -(ch~ 2~)~ n~-heterocicloalquila, -c(o)-r^ 9^, -(ch~ 2~)~ n~-arila ou -(ch~ 2~)~ n~-heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila substituído por halogênio ou (c~ 1~-c~ 6~)-alcóxi; r^ 3^, r^ 4^ e r^ 6^ independentemente um dos outros são hidrogênio, hidróxi, halogênio, (c~ 1~-c~ 6~)-alquila ou (c~ 1~-c~ 6~)-alcóxi; r^ 5^ é no~ 2~, cn, c(o)r^ 9^, so~ 2~r^ 10~ ou nr^ 11^r^ 12^; r^ 7^ e r^ 8^ independentemente um dos outros são hidrogênio ou (c~ 1~-c~ 6~)-alquila; r^ 9^ é (c~ 1~-c~ 6~)-alquila, (c~ 3~-c~ 6~)-cicloalquila, (c~ 1~-c~ 6~)-alcóxi ou nr^ 7^r^ 8^; r^ 10^ é (c~ 1~-c~ 6~)-alquila, (c~ 3~-c~ 6~)- cicloalquila ou nr^ 7^r^ 8^; r^ 11^ e r^ 12^ independentemente um dos outros são hidrogênio ou formam junto com o átomo de n ao qual estão ligados em grupo heteroarila de 5 membros; n é 0, 1 ou 2; e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa na memória e no aprendizado,esquizofrenia,demência e outras doenças nas quais os processos cognitivos estão prejudicados, tais como os distúrbios de déficit de atenção ou doença de alzheimer.

Description

Ar é arila substituída ou heteroariila de 6 membros nãosubstituída ou substituída, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que os grupos arila ou heteroarila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-C6)-alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, -(CH2)n-(C3C7)-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -c(O)-R9,
-(CH2)n-arila ou -(CH2)n-5 ou heteroarila com 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não-substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (C1-C6)alcóxi;
R3, R4 e R6 independentemente um do outro são hidrogênio, hidroxi, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi;
R5 é NO2, CN, C(O)R9, SO2R10 ou NR11R12;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
R9 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)-alcóxi ou NR7R8;
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 10/29 «
R10 é (Ci-C6)-alquila, (Θβ-Οβ)- cicloalquila ou NR7R8;
R11 e R12 independentemente um do outros são hidrogênio ou formam junto com o átomo de N ao qual estão ligados um grupo heteroarila de 5 membros;
n é 0,1 ou 2;
e a sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1-oxobutil)fenil]piperazina,
1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2- fluoro-4-(1-oxopropil) fenil]piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-píperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina, e
1-(4-acetil-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)piperazina sejam excluídos.
Estes compostos excluídos são produtos disponíveis comercialmente.
A presente invenção se refere a compostos da fórmula geral I, à composição farmacêutica contendo os mesmos e ao seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Foi descoberto de forma surpreendente que os compostos da fórmula geral I são bons inibidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1) e que possuem uma boa seletividade aos inibidores do transportador de glicina 2 (GlyT-2).
A esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios,
Figure BRPI0413536B1_D0001
alucinações, distúrbios mentais e psicose e sintomas negativos persistentes tais como afeto diminuído, atenção prejudicada e afastamento social e danos cognitivos (Lewis DA e Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000). Durantes décadas a pesquisa se focalizou na hipótese de “hiperativi5 dade dopaminérgica” que levou às intervenções terapêuticas envolvendo o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A e Okuyama S, e outros, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Esta abordagem farmacológica se dirige fracamente aos sintomas negativos e cognitivos que são os me10 Ihores indicadores das conseqüências funcionais (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(supl. 28):44-51, 1999).
Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto na metade dos anos 60 com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato pelos compostos similares à fenciclidina (PCP) e 15 agentes relacionados (cetamina) que são antagonistas do receptor para NMDA não competitivos. De forma interessante em voluntários saudáveis, a ação psicotomimética induzida pela PCP incorpora sintimas positivos e negativos assim como a disfunção cognitiva, se assemelhando de forma muito próxima à esquizofrenia nos pacientes (Javitt DC e outros, Biol. Psychiatry, 20 45: 668-679, 1999). Além disso camundongos transgênicos que expressam níveis reduzidos da subunidade de NMDAR1 exibem anormalidades no comportamento similares às observadas nos modelos induzidos farmacologicamente de esquizofrenia, sustentando um modelo em que a atividade reduzida do receptor de NMDA resulta no comportamento similar ao da esqui25 zofrenia (Mohn AR e outros, Cell, 98: 427-236, 1999).
A neurotransmissão com o glutamato, em particular, a atividade do receptor de NMDA, desempenha uma função crítica na plasticidade sináptica, no aprendizado e na memória, de forma que os receptores de NMDA parecem servir como um interruptor graduado para acessar o limite da 30 plasticidade sináptica e a formação da memória (Wiley, NY; Bliss TV e Collíngridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Camundongos transgênicos que superexpressam a subunidade NR2B de NMDA exibem maior plasticidade
Figure BRPI0413536B1_D0002
sináptica e capacidade superior no aprendizado e na memória (Tang JP e outros, Nature, 401- 63-69, 1999).
Assim, se um déficit de glutamato estiver implicado na patofisiologia da esquizofrenia, seria previsto que o aumento da transmissão de glu5 tamato, em particular através da ativação do receptor de NMDA, produziría tanto efeitos antipsicóticos quanto os que aumentam a cognição.
É sabido que o aminoácido glicina possui pelo menos duas funções importantes no SNC. Atua como um aminoácido inibidor, se ligando aos receptores da glicina sensíveis à estriquina e ainda influencia na atividade de exci10 tação, atuando como um co-agonista essencial com o glutamento para a função do receptor do N-metíl-D-aspartato (NMDA). Enquanto o glutamato é liberado de uma maneira dependente da atividade dos terminais sinápticos, a glicina está aparentemente presente em um nível mais constante e parece modular/controlar o receptor em relação a sua resposta ao glutamato.
Uma das formas mais eficientes de controlar as concentrações sinápticas do neurotransmissor é influenciar a sua recaptação nas sinapses. Os transportadores de neurotransmissores através da remoção dos neurotransmissores do espaço extracelular, podem controlar seu tempo de vida extracelular e assim modular a magnitude da transmissão sináptica (Gainet20 dinov RR e outros, Trends ín Pharm. Sei., 23(8): 367-373, 2002).
O transportador de glicinas, que faz parte da família de sódio e cloro de transportadores de neurotransmissores, desempenha uma função importante no término das ações glicinérgicas pós-sinápticas e na manutenção da concentração de glicina extracelular baixa através da recaptação da 25 glicina nos terminais nervosos pré-sínápticos e ao redor dos processos gliais finos.
Dois genes distintos de transportador de glicina foram clonados (GlyT-1 e GlyT-2) partindo do cérebro de mamíferos, que deram origem a dois transportadores com -50% de homologia de seqüência de aminoácidos. 30 O GlyT-1 apresenta quatro isoformas que surgem do processamento alternativo e do uso alternativo de promotores (1a, 1b, 1c e 1d). Somente duas destas isoformas foram encontradas no cérebro de roedores (GlyT-1 a e GlyT• ·· ·· ·
Figure BRPI0413536B1_D0003
1b). O GlyT-2 também apresenta algum grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT-2 (2a e 2b) foram identificadas nos cérebros de roedores. O GlyT-1 é conhecido como estando localizado no SNC e nos tecidos periféricos, enquanto o GlyT-2 é específico ao SNC. O GlyT-1 possui 5 uma distribuição predominantemente glial e é encontrado não somente nas áreas que correspondem aos receptores de glicina sensíveis à estriquinina, mas também fora destas áreas, em que foi postulado que estava envolvido na modulação da função do receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B e outros, Mol. Mem. Bioi., 18: 13-20, 2001). Assim, uma estratégia para aumentar a 10 atividade do receptor de NMDA é elevar a concentração de glicina no microambiente local dos receptores de NMDA sinápticos através da inibição do transportador de GlyT-1 (Bergereon R. e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. e outros, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003).
Os inibidores dos transportadores de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A maior parte dos estados de doença implicados é a psicose, a esquizofrenia (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), os distúrbios de humor psicóticos tal como o distúrbio depressivo principal grave, os distúr20 bios de humor associados com distúrbios psicóticos tal como a mania aguda e a depressão, associados com distúrbios bipolares e distúrbios no humor, associados com a esquizofrenia, (Pralong ET e outros, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), distúrbios de autismo (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), distúrbios cognitivos tais como as demências, incluindo a 25 demência relacionada com a idade e a demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de memória em um animal, incluindo um ser humano, distúrbios de déficit de atenção e dor (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Assim, o aumento da ativação de receptores de NMDA através da inibição de GlyT-1 pode levar a agentes que tratam a psicose, a esquizofrenia, a demência e outras doenças em que os processos cognitivos estão prejudicados, tais como os distúrbios de déficit de atenção ou a doença de
Figure BRPI0413536B1_D0004
Alzheimer.
Figure BRPI0413536B1_D0005
Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula
I per se, o uso dos compostos da fórmula I e de seus sais farmacêutica mente aceitáveis para a produção de medicamentos para o tratamento de doen5 ças relacionadas com a ativação de receptores de NMDA através da inibição de Glyt-1, sua produção, medicamentos baseados em um composto de acordo com a invenção e sua produção assim como o uso de compostos da fórmula I no controle ou na prevenção das doenças tais como as psicoses, a disfunção na memória e no aprendizado, a esquizofrenia, a demência e ou10 tras doenças em que os processos cognitivos estão prejudicados, tais como os distúrbios de déficit de atenção ou a doença de Alzheimer.
As indicações preferidas utilizando os compostos da presente invenção são a esquizofrenia, os danos cognitivos e a doença de Alzheimer.
Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seus 15 enanciômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes.
Como utilizado aqui, o termo “alquila” significa um grupo de cadeia reta ou ramificada saturada contendo de 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1-4 átomos de 20 carbono.
Como utilizado aqui, o termo “alquenila” significa um grupo de cadeia reta ou ramificada não saturada contendo de 2 até 6 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla e o termo “alquinila” significa um grupo de cadeia reta ou ramificada não saturada contendo de 2 até 6 átomos 25 de carbono com pelo menos uma ligação tripla.
O termo cicloalquila” significa um anel saturado ou parcial mente saturado contendo de 3 até 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila ou cicloheptenila.
O termo “halogênio” significa cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo “arila” significa um radical hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo de um ou mais anéis fundidos em que pelo ··· ··· ··* menos um anel tem natureza aromática, por exemplo, fenila ou naftila.
O termo “heteroarila de 6 membros contendo um dois ou três átomos de nitrogênio” significa um radical carbocíclico aromático monovalen5 te, por exemplo, pirídila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila.
O termo “heterocicloalquila” significa um radical de hidrocarboneto não aromático, por exemplo, oxetanila, tetrahidrofuranila, dihidropiranila, tetrahidropiranila, azetidinila; pirrolidinila, piperidínila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila.
O termo “heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio” significa um radical carbocíclico aromático monovalente, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isotiazolila ou isoxazolila.
O termo “sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis” abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfônio, o ácido p-toluenossulfônico e 20 similares.
Figure BRPI0413536B1_D0006
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0007
Figure BRPI0413536B1_D0008
em que
R é hidróxi, halogênio, CN, (Ci-Ce)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por halogênio, (CrCeJ-alcóxi, (C1-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou
SO2R10;
p é 1, 2 ou 3;
R1 é hidrogênio;
···
Figure BRPI0413536B1_D0009
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2- C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (CrC6)-alquila ou é (C2C6)-alquinila, (CrCe)-alquila substituído por halogênio, -(CH2)n-(C3-C7)cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -C(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou 5 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila não são substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila substituído por halogênio ou (C1-C6)10 alcoxi;
R3, R4 e R6 são hidrogênio;
R5 é N02ouS02R10;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (CrCe)-alquila;
R9 é (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquiia, (Ci-C6)-alcóxi ou 15 NR7R8;
R10 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
n é 0,1 ou 2;
e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um grupo preferido dos compostos da fórmula 1-1 são aqueles, em que R2 é arila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, (CrCe)alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi e os outros substituintes são como descrito anteriormente, por exemplo, os compos25 tos a seguir:
1-{3-fluoro-4-[4-(4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, (4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, (4’-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-130 il]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trífluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil-bifenil-2-il)metanona,
Figure BRPI0413536B1_D0010
Figure BRPI0413536B1_D0011
• 5 (4’-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2- il)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- piperazin-1 -ii]-metanona, Metilamida do ácido 2[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil4-sulfônico, 3-fluoro-4-[4-(4-metanossulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrila
ou 3-fluoro-4-[4-(2,-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-carbonil)“Piperazin-1-ilibe nzonitrila. Um grupo preferido adicional dos compostos da fórmula 1-1 são
• 10 aqueles, em que R2 é (C3-C7)-cicloalquila, por exemplo, os compostos a seguir: 1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluorofenilj-etanona,
15 (2-ciclohexiI-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-
metanona,
* 1-{4-[4-(2-ciclopent-1-eníl-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro- fenilj-etanona, 1 -{4-[4-(2-ciclohept-1 -eníl-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-fluoro-
20 fenil}-etanona,
• (2-ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona, (2-Ciclohex-1-enil-5-metanossulfonÍI-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona,
25 (2-ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona ou (2-ciclopentil-5“metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona. Um grupo preferido dos compostos da fórmula 1-1 são adicio-
30 nalmente aqueles, em que R2 é heterocicloalquila, por exemplo, os compostos a seguir: [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfoníl-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-
Figure BRPI0413536B1_D0012
··
Figure BRPI0413536B1_D0013
• · ♦
• · piperazin-1-if]-metanona, [5-metanossulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona, l-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin-15 il}-3-fluoro-fenil)-etanona ou
4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3fluoro-benzonitrila.
Um grupo preferido adicional dos compostos da fórmula 1-1 são aqueles, em que R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, não substituídos ou substituídos por (Ci-Ce)alquila, por exemplo, os compostos a seguir: (5-metanossulfonil-2-tiofen-2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, (5-metanossulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, [5-metanossulfonil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, (5-metanossulfonil-2-piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]20 metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2-tiofen-3il-fenil)-metanona ou
1-{4-[4-(5-metanossulfonil-2-tiofen-3-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenll}-etanona.
Um grupo preferido dos compostos da fórmula 1-1 são ainda aqueles, em que R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-Ce)alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-Ce)-alquila substituído por halogênio ou C(O)-R9, por exemplo, o composto éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-430 nitro-benzóico.
Os compostos preferidos da fórmula I são adiciona Imente aqueles da fórmula • ·· ··♦
Figure BRPI0413536B1_D0014
Figure BRPI0413536B1_D0015
1-2 em que
R é hidroxi, halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (CrCeJ-alquila substituído por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, 5 C(O)R9 ou SO2R10;
o é 0,1, 2 ou 3;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (C-t-C6)-alquila ou é (C210 C6)-alquinila, (C-[-C6)-alquila substituído por halogênio, -(CH2)n-(C3-C7)~ cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -C(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila não são substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidroxi, halogênio, (CrC6)-alquila, (C-i-C6)-alquila substituído por halogênio ou (CrCe)alcóxi;
R3, R4 e R6são hidrogênio;
R5 é NO2ouSO2R10;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (C1-C6)-alquila; R9 é (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CrCeJ-alcoxi ou NR7R8; R10e(CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
n é 0, 1 ou 2;
e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos adicionalmente preferidos da fórmula I-2 são aqueles, em que R2 é arila, não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidroxi, halogênio, (Cr C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi e os outros substituintes são como descrito anteriormente, por exemplo, os compostos a seguir:
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-(2’-fluoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)-metanona ou [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil5 bifenil-2-il)-metanona.
Um grupo preferido adicional dos compostos da fórmula I-2 são aqueles, em que R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, por exemplo, o composto a seguir:
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2tiofen-3-il-fenil)-metanona.
Uma modalidade da invenção são os compostos da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0016
em que
Ar é arila substituído ou heteroarila de 6 membros não substituído ou substituído, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que os grupos arila ou heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, CN, (Ci-CeJ-alquila, (Cr CeJ-alquila substituído por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (CrC6)-alcóxi substituí20 do por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
R2 é halogênio, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (CrC6)alquila substituído por halogênio, (Cs-CyJ-cicloalquila, heterocicloalquila, (Cr C6)-alquíl-(C3-C7)-cicloalquila, (Ci-CeJ-alquil-heterocicloalquila, -C(O)-R9, arila 25 ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila não são substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, (Ci-Ce)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por
Figure BRPI0413536B1_D0017
halogênio ou (CrC6)-alcóxi;
R3, R4 e R6 independentemente um dos outros são hidrogênio, hidroxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (CrCeí-alcóxi ou NR7R8;
R5 é NO2, CN, C(O)R9, SO2R10 ou NR11R12;
R7 e R8 independentemente um dos outros são hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
R9 é hidroxi, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CrC6)-alcóxi ou NR7R8;
R10é(Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
R11 e R12 independentemente um dos outros são hidrogênio, C(0)-(CrC6)alquila, SO2-(C-i-C6)-alquila ou formam junto com o átomo de N um grupo 10 heteroarila de 5 membros, opcionalmente substituído por halogênio, (CrCe)alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila;
e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1-oxobutil) fenilj-piperazina,
1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1-oxopropil) fenilj-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoíl)-4-(2-etoxifeníl)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina e
1-(4-acetil-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina sejam excluídos.
Uma outra modalidade da presente invenção são os compostos da fórmula Ia o R2
Figure BRPI0413536B1_D0018
Ia em que
Figure BRPI0413536B1_D0019
Ar é arila, substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrCeí-alquila substituído por halogênio ou C(O)R9;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (CrCeJ-alquila, (C2-C6)-alquenila, (Ci-C6)-a(quila substituído por halogênio, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila, -C(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila não são substituídos ou são 10 substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-C6)-alquila substituído por halogênio ou (Ci-C6)“alcóxi;
R3, R4 e R6 independentemente um dos outros são hidrogênio ou halogênio; R5 é NO2, CN, SO2R10 ou NR11R12;
R7 e R8 independentemente um dos outros são hidrogênio ou (Ci-Ce)-alquila; R9 é (CrCeJ-alquila ou (CrC6)-alcóxi;
R10é(Ci-C6)-alquila ou NR7R8;
R11 e R12 formam junto com o átomo de N um anel tretrazol e a sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1 -oxobutil) fenil]-piperazina, 1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1-oxopropil) fenil]-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina, 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina,
-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofeníl)-piperazina e 1-(4-acetil-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina sejam excluídos;
Uma modalidade adicional são os compostos da fórmula Ia, em que
Ar é fenila, substituído por um, dois ou três substituintes selecio nados do grupo que consiste de halogênio, metila, etila, CF3 ou C(O)CH3
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, metila, isopropila, isopropenila, CF3, ciclopropila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclopentenila, cicloheptenila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, -COOCH3, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, em que fenila, ciclopropila e heteroarila não são substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, metila, CF3 ou metóxi;
R3, R4 e R6 independentemente um dos outros são hidrogênio ou cloro;
R5 é NO2, CN, SO2CH3, SO2NHCH3outetrazol;
e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina, 1-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluoro-4-(1-oxobutil)fenil]piperazina,
-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)-4-[2- fluoro-4-(1 -oxopropil) fenil]20 piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina, 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-fluoro-5-nÍtrobenzoil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoíl)-4-(4-fluorofenil)-piperazina
1-(4-acetil-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-fluoro-5-nitrobenzoil)piperazina sejam excluídos.
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, em que R2 é halogênio, por exemplo, os compostos a seguir:
1 -{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-fluoro-fenil}-etanona ou
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metilbenzenossulfonamida.
Figure BRPI0413536B1_D0020
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, em que R2 é fenila, opcionalmente substituído por fluoro, por exemplo, os compostos a seguir: 1-{3~fluoro~4-[4-(4-nitro-bÍfenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, (4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4“(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, (4’-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1il]-metanona, (2’-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)[4-(4-trÍfluorometil-fenil)“piperazin-110 il]-metanona, (3’-fluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1il]-metanona, (2’,4’-difluoro-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, (3 ’-fluoro-4-metanossulfoni!-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 il]-metanona, [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil-bifenil-2-il)“ metanona, ^'-fluoro^-metanossulfonil-bifenil^-ilH^-^-fluoro^-trifluorometil-fenil)20 piperazin-1-il]-metanona ou
Metilamida do ácido 2-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil4-sulfônico.
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, em que R2 é cicloalquila, por exemplo, os compostos a seguir:
1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitrO“benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
-{4-[4-(2-cíclohex-1 -enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-f I uo rofenilj-etanona, (2-ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5“metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluorofenilj-etanona,
1-{4-[4“(2-ciclohept-1-enil-5metanossulfonil-benzoÍI)-piperazin-1-ii]-3-fluoro17 fenil}-etanona, ^-ciclopent-l-enil-õ-metanossulfonil-fenilH^-^-trifluorometil-feniO-piperazin1-il]-metanona, (2-ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin5 1-il]-metanona, (2-ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona ou (2-ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil“fenil)-piperazin-1-il]metanona.
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, em que R2 é -C(O)OCH3, por exemplo, o composto a seguir.
Éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4nitro-benzóico.
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, 15 em que R2 é heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo que consiste de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, opcionalmente substituído por metila, por exemplo, os compostos a seguir:
(5-metanossulfonil-2-tiofen-2-il“fenil)-[4~(4-trÍfluorometil-fenil)-piperazin-1-il]20 metanona, (5-metanossulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, [5-metanossulfonil-2-(4-metii-tiofen-2-il)“fenÍI]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, [5“metanossulfonil-2-(5-metii-tÍofen~2-ii)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenii)piperazin-1-il]-metanona, (5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenj|)-piperazin-1 -ii]metanona, (5~metanossulfonil-2“piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]30 metanona ou [4-(2-fluoro-4“trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2-tiofen-3il-fenil)-metanona.
Figure BRPI0413536B1_D0021
ΧΎ
Uma modalidade da invenção são adicionalmente os compostos, em que R2 é heterocicloalquila, por exemplo, os compostos a seguir: [2-(3,6~dihidro-2H-piran“4-il)-5-metanossulfonil-fenil]“[4-(4-trifluorometil-fenil)5 piperazin-1 -il]-metanona, [5-metanossulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenÍI)piperazin-1-íl]-metanona ou
1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1il}-3-fluoro-fenil)-etanona.
Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados através de métodos conhecidos na arte, por exemplo, através de processos descritos abaixo, cujo processo compreende
a) a reação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0022
Figure BRPI0413536B1_D0023
em um composto da fórmula
O R2
Figure BRPI0413536B1_D0024
em que Z é hidroxi ou halogênio e os outros substituintes são como definido anteriormente, ou
b) a reação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0025
Figure BRPI0413536B1_D0026
com um composto da fórmula
R2B(OH)2 ou R2B(OR)2 na presença de um catalisador de paládio em um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0027
Figure BRPI0413536B1_D0028
em que X é halogênio e os outros substituintes são como definido anteriormente, ou
c) a reação de um composto da fórmula
ArNA^R6^ a:
R1 R5 R Ib
com R2SnBu3 ou R2SnMe3 na presença de um catalisador de paládio em um
Figure BRPI0413536B1_D0029
em que X é halogênio e os outros substituintes são como definido anteriormente, ou
d) a reação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0030
Ib
Figure BRPI0413536B1_D0031
com um composto da fórmula __ / na presença de um catalisador e uma base de paládio em um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0032
em que X é halogênio e os outros substituintes são como definido anteriormente ou
e) a hidrogenação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0033
em que R é (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila em um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0034
Figure BRPI0413536B1_D0035
em que R’ é (C2-C6)-alquila ou (C2-C6)-alquenila
f) a reação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0036
Figure BRPI0413536B1_D0037
com iodeto de trimetilsulfoxônio na presença de uma base em um composto da fórmula • · · • · « • ♦
3ο
Figure BRPI0413536B1_D0038
Figure BRPI0413536B1_D0039
Figure BRPI0413536B1_D0040
g) a reação de um composto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0041
com um composto da fórmula TMSCF3 na presença de cobre em um com posto da fórmula
Figure BRPI0413536B1_D0042
Ih em que X é halogênio e os outros substituintes são como descrito anteriormente, se desejado, convertendo os compostos obtidos nos sais de adi10 ção ácida farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com a variação de processo a) até g) e com os esquemas 1 até 8 a seguir.
O material de partida está disponível comercialmente ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos.
Esquema 1
Figure BRPI0413536B1_D0043
1. coupling
2. optimal removal of Y
Figure BRPI0413536B1_D0044
i.e. CDI, TBTU
X: halogen
Y: H, protective group (i.e.boc)
Z: OH, halogen (i.e.:CI)
Figure BRPI0413536B1_D0045
acoplamento remoção ótima de Y se Z: OH, então um agente de ativação é adicionado, isto é, CDI, TBTU halogênio grupo protetor (isto é, boc) halogênio (isto é, Cl)
Ar e R1 - R6 são como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados através da reação de uma piperazina da fórmula II com um composto da fórmula III (Z = Cl) ou III (Z = OH) na presença de um agente de ativação como CDI (N,Ncarbonildiimidazol) ou TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,315 tetrametilurôniotetrafluoroborato). As piperazinas da fórmula II podem ser preparadas através do aquecimento das piperazinas correspondentes com ArX ou através da reação das piperazinas protegidas com N correspondentes com ArX na presença de catalisador de paládio seguida pela divagem do grupo protetor. O grupo protetor é tipicamente tert-butoxicarbonila (Boc).
Figure BRPI0413536B1_D0046
Figure BRPI0413536B1_D0047
OU
Catalisador de paládio
X é Cl, Br ou I,
Ar e R1 - R6 são como descrito anteriormente.
Figure BRPI0413536B1_D0048
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados através da reação de um halogeneto de arila correspondente da fórmula Ib com ácidos ou ésteres borônicos sob as condições de Suzuki na presença de um catalisador de 10 paládio (por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paládio, acetato de paládio, triterf-butil fosfina) e uma base (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de sódio, fluoreto de potássio).
Figure BRPI0413536B1_D0049
R2SnBu3 or R2SnMe3
Palladium catalist
Figure BRPI0413536B1_D0050
R3
R4 ou
Catalisador de paládio X é Cl, Br ou I.
Ar e R1 - R6 são como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula geral I podem ser preparados através da reação 20 de um halogeneto de arila da fórmula Ib com um organoestanano sob condições de Stille, na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, complexo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio clorofórmio), de um ligante (por exemplo, trifenilarsina) e de iodeto de cobre.
··· ···
Esquema 4
Figure BRPI0413536B1_D0051
Catalisador de paládio
X é Cl, Br ou I.
Ar e R1 e R3- R6 são como descrito anteriormente.
Figure BRPI0413536B1_D0052
Os compostos da fórmula geral Ic podem ser preparados através da reação de um halogeneto de arila da fórmula Ib com etiniltrimetilsilano sob condições de Sonagashira na presença de catalisador de paládio (por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paládio, de iodeto de cobre e base (por exemplo, trie10 tilamina)), seguida por um tratamento básico para fornecer o composto Ic.
Figure BRPI0413536B1_D0053
hydrogen
Pd/C or Raney Ni
Figure BRPI0413536B1_D0054
hidrogênio
Pd/C ou Ni de Raney em que R é (C2-C6)-alquenila ou (C2-Ce)-alquinila e em que R’ é (C2-Ce)alquila ou (C2-C6)-alquenila e Ar, R1 e R3 - R6 são como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula geral le que não contêm insaturação podem ser preparados através da hidrogenação de derivados da fórmula Id para a qual 20 R contém insaturação, na presença de hidrogênio e catalisador (por exemplo, Paládio em carbono ou Ni Raney).
3^
Esquema 6
Figure BRPI0413536B1_D0055
Figure BRPI0413536B1_D0056
base de iodeto de trimetilsulfoxônio
Ar e R1 e R3- R6 são como descrito anteriormente.
Figure BRPI0413536B1_D0057
O composto de metil-ciclopropila da fórmula Ig pode ser preparado através da reação de um composto de isopropenila da fórmula If sob condições de Corey na presença de trimetilsulfoxônio e uma base (por exemplo, tert10 butóxido de potássio).
Figure BRPI0413536B1_D0058
tmscf3 copper catalist catalisador de cobre
Figure BRPI0413536B1_D0059
X é Cl, Br ou I.
Ar e R1 e R3- R6 são como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula geral Ih podem ser preparados através da reação 15 de um halogeneto de arila da fórmula Ib com (trifluorometil) trimetilsilano, na presença de um catalisador de cobre (por exemplo, Cul) e fluoreto de potássio.
Esquema 8
OU
Figure BRPI0413536B1_D0060
Palladium catalist
R2B(OH)2 or R2B(OR)2
Figure BRPI0413536B1_D0061
Catalisador de paládio XéCI, BrouleZéOH.
··· ··· ···
Figure BRPI0413536B1_D0062
Ar e R2- R6 são como descrito anteriormente.
O composto intermediário da fórmula 111 com Z = hidroxi pode ser preparado através da reação de um halogeneto de arila da fórmula llla com ácidos ou ésteres borônicos sob condições de Suzuki na presença de um catalisador 5 de paládio (por exemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paládio, acetato de paládio, tri-tert-butil fosfina, PdCI2(dppf)2) θ uma base (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de sódio, fluoreto de potássio, hidróxido de potássio).
Os sais de adição ácida dos compostos básicos da fórmula I podem ser convertidos nas bases livres correspondentes através do tratamento 10 com pelo menos um equivalente esteq ui métrico de uma base adequada tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, amônia e similares.
Os compostos da fórmula l e seus sais de adição que podem ser utilizados farmaceuticamente possuem propriedades farmacológicas valio15 sas. Especificamente, foi descoberto que os compostos da presente invenção são bons inibidores do transportador de glicína I (GlyT-1).
Os compostos foram investigados de acordo com o teste fornecido posteriormente aqui.
Soluções e materiais
Meio completo de DMEM: Mistura de nutrientes F-12 (Gibco Lifetechnologies), soro fetal bovino (FBS) 5%, (Gibco life technologies), Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Higromicina 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampão de captação (UB): 150 mM de NaCl, 10 mM de Hepes-Trís, pH 7,4, 25 1 mM de CaCl2, 2,5 mM de KCI, 2,5 mM de MgSO4, 10 mM de (+) Dglucose.
Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) células transfectadas de forma estável com cDNA de mGlyTIb.
Ensaio de inibição da captação de glicína (mGlyT-1b)
No dia 1 as células de mamífero, (Flp-in™-CHO), transfectadas com cDNA de mGlyT-1b, foram plaqueadas na densidade de 40.000 células/poço no meio completo de F-12, sem higromicina em placas de cultura de 96 poços.
Figure BRPI0413536B1_D0063
Figure BRPI0413536B1_D0064
No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com o tampão de captação (UB). As células foram então incubadas durante 20 min a 22°C sem (i) nenhum competidor potencial, (ii) com 10 mM de glicina não radioativa, (iii) com uma concentração de um inibidor potencial. Uma 5 faixa de concentrações do inibidor potencial foi utilizada para gerar dados para o cálculo da concentração do inibidor resultando em 50% do efeito (por exemplo, IC5o, a concentração do competidor que inibe a captação de 50% de glicina). Uma solução foi então adicionada imediatamente contendo [3H]~ glicina a 60 nM (11-16 Ci/mmol) e 25 μΜ de glicina não radioativa. As placas 10 foram incubadas com agitação suave e a reação foi interrompida através da aspiração da mistura e da lavagem (três vezes) com UB gelado. As células foram lisadas com líquido para cintilação, agitadas 3 horas e a radioatividade nas células foi contada utilizando um contador de cintilação.
Os compostos preferidos exibem uma IC5o (μΜ) em GlyT-1 < 0,04.
Exemplo N- IC50 (μΜ) Exemplo N- IC50 (μΜ)
15 0,023 71 0,013
16 0,026 72 0,021
17 0,031 73 0,013
18 0,029 75 0,014
43 0,032 76 0,012
52 0,033 77 0,011
53 0,006 78 0,025
55 0,039 79 0,008
59 0,033 91 0,022
60 0,019 111 0,038
62 0,019 114 0,035
63 0,01 125 0,02
67 0,04 126 0,039
68 0,007 127 0,036
69 0,031
• · · *«» ···
Figure BRPI0413536B1_D0065
Figure BRPI0413536B1_D0066
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceutica-
Figure BRPI0413536B1_D0067
mente aceitáveis dos compostos da fórmula I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas de forma oral, por e5 xemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina moles e duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, ser ainda efetuada de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma parenteral, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos da fórmula l podem ser processados com carreadores inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. A lactose, o amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser utilizados, por exemplo, tais como carreadores para tabletes, drágeas e cápsulas 15 de gelatina dura. Os carreadores adequados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa não são, entretanto, geralmente necessários carreadores no caso de cápsulas de gelatina mole. Os carreadores adequados para a produção de soluções e xa20 ropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os carreadores adequados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter pre25 servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótíca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador terapeuticamente inerte são também um objetivo da presente invenção, como é um processo para a sua obtenção, que compreende colocando um ou mais compostos da • ·
Figure BRPI0413536B1_D0068
fórmula I e/ou sais de adição ácida farmacêutica mente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica junto com um ou mais carreadores terapeuticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas, que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, de danos cognitivos e da doença de Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e terá, eviden10 temente, que ser ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de aproximadamente 0,01 mg até aproximadamente 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser adminis15 trada na forma de uma dosagem única ou em doses divididas e, em adição, o limite superior pode ser ainda excedido quando for observado que é indicado.
Figure BRPI0413536B1_D0069
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem limitá-la.
Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.
Intermediários
Exemplo A
2-bromo-5-ciano-benzóico
O Br
Figure BRPI0413536B1_D0070
A uma suspensão de brometo de cobre (II) (1,6 g, 7,1 mmoles) em acetonitri25 Ia (30 mL) foi adicionado em gotas o tert-butilnitrito (1.15 mL, 8,63 mmoles) a
0°C no período de 2 minutos. O ácido 2-amino-5-ciano-benzóico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) (1,0 g, 6,17 mmoles) foí adicionado em partes no período de 10 minutos a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e então á temperatura ambiente durante a noite. Metade do solvente foi remo • · ·
Figure BRPI0413536B1_D0071
vida a vácuo. O resíduo foi coletado em HCI a 1N (15 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi extraída com NaOH a 1N (3x10 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 2N. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco (alto vácuo, 50°C) para fornecer o 2-bromo-5-ciano5 benzóico (0,92 g, 66%) sólido amarelo, M+H+=227,1.
Exemplo B
Ácido 2-Cloro-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0072
Figure BRPI0413536B1_D0073
o=s=o
I
Uma solução do ácido 2-cloro-5-(metiltio) benzóico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 10 11,8 mmoles) foi dissolvida em metanol (50 mL) e resfriada a 0°C. Oxone (21,9 g, 35,5 mmoles) foi adicionado em partes dentro de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e então à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em água (200 mL).
A camada aquosa foi extraída com diclorometano (5x50 mL). Os extratos 15 combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido a vácuo. O sólido foi agitado em éter (30 mL), filtrado e seco (Alto Vácuo, 50°C) para fornecer o 2-cloro-5-metanossulfonil-benzóico (1,96 g, 70%) na forma de um sólido bege, M-H: 232,9.
Exemplo C
Ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0074
(a) Ácido 2-amino-5-metanossulfonil-benzóico
ΜΗ n
Figure BRPI0413536B1_D0075
o=s=o
Uma mistura de 4,26 mmoles do ácido 2-cloro-5-metanossulfonilbenzóico (ver o exemplo K, etapa 1), 0,39 mmol de pó de Cobre e 10 mL de hidróxido de amônio a 25% foi aquecida a 125-130°C com agitação durante horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido 5 foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi acidificado com HCf a 1N em pH=2. O sólido obtido foi lavado com água e seco (HV, 50°C, 1 hora) para fornecer o composto do título. MS (m/e): 214,1 (M-H,
100%) (b) Ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0076
A uma suspensão de 3,0 mmoles do ácido 2-amino-5-metanossulfonilbenzóico em uma mistura de 1,7 mL de ácido sulfúrico e 1,7 mL de água foi adicionada em gotas uma solução de 3,92 mmoles de nitrito de sódio em 1,7 mL de água em tal taxa que a temperatura não excedia 3°C. A mistura foi 15 agitada a 0°C durante 1 hora. Uma solução de 3,0 mmoles de Kl em 1,7 mL de água foi adicionada em gotas a 0°C. Foi permitido que a suspensão marrom aquecesse à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O excesso de iodo foi destruído através da adição de algumas gotas de uma solução de bissulfito de sódio. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco 20 (HV, 50°C, 1 hora) para fornecer o composto do título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%).
Exemplo D
Éster tert-butílico do ácido rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)piperazina-1-carboxílico
Figure BRPI0413536B1_D0077
A uma solução do éster tert-butílico do ácido 3-metil-piperazina-1 -carboxílico
Figure BRPI0413536B1_D0078
Ml (1,0 g, 5,3 mmoles) e de 1-Bromo-4- trifluorometil-benzeno (1,0 g, 4,4 mmoles) em tolueno (10 mL) foram adicionados tert-butilato de sódio (0,6 g, 6,2 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino) bifenil (31 mg, 89 mmoles) e complexo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio - clorofórmio (23 mg, 22 mmoles). A 5 mistura de reação foi então agitada durante 16 horas a 80°C. Após permitir que resfriasse à temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 70 g, heptano/acetato de etila 0-30%) para fornecer o composto do título na forma de um sólido marrom claro (0,47 g); MS (m/e): 345,2 (M+H+, 100%).
Figure BRPI0413536B1_D0079
Exemplo E
Éster tert-butílico do ácido 4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-
1-carboxílico
Figure BRPI0413536B1_D0080
F
Uma mistura de 5 g (20 mmoles) de 1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometil15 benzeno, 4,6 g (24,7 mmoles) de n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmol) de complexo de Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio clorofórmio 2,77 g ( 28,8 mmoles) de f-butóxido de sódio e 144 mg (0,4 mmol) de 2(Diciclohexilfosfino) bifenila em 50 mL de tolueno foi aquecida durante 16 h a 80 °C. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi tratada com 15 g 20 de Isolute HM-N e todos os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com um gradiente de heptano / EtOAc para fornecer após a evaporação 4,54 g (63%) do composto do título na forma de um sólido amorfo branco; MS (m/e): 349,2 (MH+, 100%).
Exemplo F
1-(2-Fluoro-4-trifluorometii-fenil)-piperazina
Figure BRPI0413536B1_D0081
F
Uma mistura de 3,11 g (9 mmoles) do éster tert-butílico do ácido 4-(2-Fluoro• ·
Figure BRPI0413536B1_D0082
4-trifluorometil-fenil)-piperazína-1- carboxílico em 20 mL de dioxano foi tratada com 8,93 mL de HCI a 4 N em dioxano durante 2 h a 80 °C. A mistu ra foi concentrada e tratada com 20 mL de água, 20 mL de Na2CO3 a 2 M e extraída com 50 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 30 mL de
NaCI saturado. Todas as fases aquosas foram combinadas e extraídas com mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e evaporadas para fornecer 2,1 g (95%) do composto do título na forma de cristais marrons; MS (m/e): 249,2 (MH+, 100%)
Procedimento A : Suzuki-Miyaura coupling
Figure BRPI0413536B1_D0083
Exemplo G
Ácido 2-Ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0084
Em analogia a um procedimento descrito por Masuda e outros [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778] uma mistura agitada de 1 eq. de 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano, 0,8 eq. de ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico, 2 eq. de solução aquosa de KOH a 3 M e 0,03 eq de PdCfe (dppf)2 CHCI3 em dioxano (0,2 mL por mmol) foi aquecida a 80°C durante 5 h. Então a mistura de reação é diluída com água, extraída com AcOEt, a fase aquosa acidificada com 2 N de H2SO4, extraída com AcOEt e os extratos orgânicos agrupados secos em Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea em silica gel com heptano/AcOEt como eluente para fornecer o composto do título; MS (ISN): 279,8 M-H-.
• · · · · ·
Figure BRPI0413536B1_D0085
Figure BRPI0413536B1_D0086
Exemplo Η
Ácido 2-Ciclopent-1 -enil-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0087
Figure BRPI0413536B1_D0088
Após o procedimento A, o ácido 2-ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil5 benzóico é preparado partindo do ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico e do 2-ciclopent-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]: MS (ISN): 264,8 ΜΗ-.
Exemplo I
Ácido 2-CÍclohept-1-eniI-5-metanossulfoml-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0089
Figure BRPI0413536B1_D0090
Após o procedimento A, o ácido 2-ciclohept-1-enil-5-metanossulfonilbenzóico é preparado partindo do ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico e do 2-ciclohept-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]: MS (ISN): 292.9 ΜΗ-.
Exemplo J
Ácido 2-(3,6Dihidro-2H-piran-4-íl)-5-metanossulfonil-benzóico
HO
Figure BRPI0413536B1_D0091
Figure BRPI0413536B1_D0092
Figure BRPI0413536B1_D0093
«
Figure BRPI0413536B1_D0094
• · ·
Após o procedimento A, o 2-(3,6
Dihidro-2H-piran-4-il)-5metanossulfonil-benzóico é preparado partindo do ácido 2-iodo-5metanossulfonil-benzóico e do 2-ciclohept-1-enil-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]: MS (ISN): 280,8 M-H-.
Exemplo K
Ácido 5-Nitro-2-trifluorometil-benzóico
HO no2
O ácido 5-nitro-2-trifluorometil-benzóico é preparado partindo do 2-metil-4nitro-1-trifluorometil-benzeno conhecido através da oxidação com trióxido de cromo em uma mistura de ácido acético/água/ácido sulfúrico após um procedimento descrito por Aeberli e outros [P. Aeberli, P. Eden, J.H. Gogerty, W.J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)]: sólido incolor, MS (ISN): 233,9 M-H-.
Exemplo L
Procedimento B: Realção de Sonoghashira:
(5-Metanossulfonil-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona
Uma mistura de (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, Exemplo 9 (100 mg, 0,186 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,0093 mmol), Cul (1,8 mg, 0,0093 mmol) e Etiniltrimetilsilano (32 μ!_, 0,223 mmol) em trietiiamina (0,4 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com etilacetato, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom * · bruto foi purificado em Si02 (Heptano/AcOEt 0% - 40%, 15 minutos) para fornecer o composto do título (50 mg, 53%, espuma amarela); M+H= 590,2.
Exemplo M
4-Cloro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonilJbenzenossulfonamida
Figure BRPI0413536B1_D0095
Após o procedimento Ε, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(4trifluorometil-fenil)-piperazina e do ácido 2-cloro-5-(N-metilsulfamoil) benzói10 co (CAS = [68901-09-7]); M-H = 460,1
Exemplo N [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-metanona
Figure BRPI0413536B1_D0096
Após o procedimento Ε, o composto do titulo foi sintetizado partindo de 1-(2Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo F) e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 556,9.
Exemplo O
Ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico (a) Éster metílico do ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0413536B1_D0097
Figure BRPI0413536B1_D0098
Figure BRPI0413536B1_D0099
Figure BRPI0413536B1_D0100
o=s=o I
Após o procedimento D, o éster metílico do ácido 2-iodo-5-metanossulfonilbenzóico é preparado partindo do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (exemplo C) e Metanol. Rendimento de 86%, sólido branco, MS (m/e): 357,8 5 (M+NH4+, 100%) (b) Éster metílico do ácido 5-metanossulfonil-2-tiazol-2-íl-benzóico /=\
Figure BRPI0413536B1_D0101
o=s=o
Após o procedimento I, o éster metílico do ácido 5-metanossulfonil-2-tiazol24l-benzóico é preparado partindo do éster metílico do ácido 2-lodo-510 metanossulfonil-benzóico e 2-Tributilestanil-tiazol (CAS: 121359-48-6). Óleo incolor, rendimento de 65%,MS (m/e): (MH+, 100%) (c) Ácido 5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico
O ácido 5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico é preparado através da saponificação do éster metílico do ácido 5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il15 benzóico na presença de hidróxido de sódio (2 N) em uma mistura de dioxano e etanol a 80 graus durante 30 minutos. Sólido marrom, rendimento de 50%, MS (m/e): 282,2 (M-H, 100%)
Exemplo P
1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-feníl)-piperazina
Figure BRPI0413536B1_D0102
(a) Éster tert-butílico do ácido -4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1carboxílico * »· ·«« ·*· :
* * • * • 4
V · «
Figure BRPI0413536B1_D0103
A uma mistura de tert-butóxido de sódio (0,68 g, 6,9 mmofes), acetato de paládio (II) (11 mg, 0,05 mmol), 2-(di-t-butilfosfino) bifenil (149 mg, 0,49 mmol), carboxilato de tert-Butil-1-piperazina (1,1 g, 5,9 mmoles) e 4-cloro-25 fluorobenzotrifluoreto (1 g, 4,94 mmoles) foi adicionado tolueno degaseificado (10 mL). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel: eluente: Heptano/Etilacetato 0-10% ao longo de 15 minutos para fornecer o 10 composto do título (1,05 g, 61%) na forma de um sólido branco, MS (m/e): 349,2 (M+H, 100%).
(b) 1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-DÍDerazina
Figure BRPI0413536B1_D0104
Figure BRPI0413536B1_D0105
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, F partindo do éster tert-butílico do ácido 4-(3-Fluoro-4trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (98%, sólido marrom, MS (m/e): 249,2 (M+H, 100%)
Exemplo Q
1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
Figure BRPI0413536B1_D0106
Este composto está disponível comercialmente.
Exemplo R [4-(2-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-525 metanossulfonil-fenil)-metanona
Figure BRPI0413536B1_D0107
Figure BRPI0413536B1_D0108
Figure BRPI0413536B1_D0109
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(2Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazina (Disponível comercialmente na Peakdale) e do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H 5 =567,0(100%)
Exemplo S
3-Fluoro-4-[4-(2-iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]benzonitrila
Figure BRPI0413536B1_D0110
Figure BRPI0413536B1_D0111
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 3Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila (WO9625414, [182181-38-0]) e do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 514,0
Exemplo T (5-Metanossulfonil-2-trimetilestanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)15 piperazin-1-il]-metanona
Figure BRPI0413536B1_D0112
Uma mistura de (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)12) • ·
4® '· ·· piperazin-1-il]-metanona (Exemplo 9, 2,62 g, 4,87 mmoles), Tetrakis (trifenilfosfina) paládio(O) (248 mg, 0,21 mmol), acetato de paládio (II) (77 mg, 0,34 mmol) e Hexametildiestanano (1,72 mL, 8,27 mmoles) em Tetrahidrofurano (15 mL) e Trietilamina (0,75 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 (acetato de etila/heptano/trietilamina 0/98/2 até 18/80/2) para fornecer o composto do título (990 mg, 35%) na forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo U
2-lodo-5-metil-tiazol
Figure BRPI0413536B1_D0113
A uma solução de Diisopropilamina (6,78 mL, 21,7 mmoles) em Tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada em gotas uma solução a 2 M de cloreto de butilmagnésio em Tetrahidrofurano (9,83 mL, 19,7 mmoles) e a mistura foi agi15 tada à temperatura ambiente durante 16 horas. O 5-Metíltiazol (1,00 g, 10,1 mmoles) foi então adicionado e agitado continuamente durante mais uma hora, sobre o qual uma solução de lodo (6,53 g, 25,7 mmoles) em Tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada em gotas. Após agitar durante mais 1 hora, a mistura de reação foi resfriada rapidamente com uma solução aquosa de 20 tiossulfato de sódio (20%, 100 mL) e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SÍO2 (acetato de etila/heptano 1/1) para fornecer o composto do título (1,95 g, 86%) como um óleo marrom.
Exemplo V
Ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico
Figure BRPI0413536B1_D0114
Figure BRPI0413536B1_D0115
(a) Éster metílico do ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóíco
Ao ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo C, 10,0 g, 30,7 mmoles em 250 mL de THF foi adicionado CDl (5,50 g, 33,7 mmoles) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 1 h. O metanol (12,4 mL, 307 mmoles) foi então aquecido e a mistura foi aquecida a 70°C durante mais 1 h. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 (acetato de etíla/diclorometano 4:1) para fornecer o composto do título (8,95 g, 86%) na forma de um sólido cristalino 10 branco.
(b) Éster metílico do ácido 4-metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico
Uma mistura do éster metílico do ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico (1,20 g, 3,53 mmoles), Feniltri-n-butilestanho (1,27 mL, 3,88 mmoles), Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (226 mg, 0,25 mmol), Trifenilarsina (108 15 mg, 0,35 mmol) e lodeto de cobre (309 mg, 1,62 mmol) em N,NDimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 (gradiente de acetato de etila/heptano) para fornecer o composto do título (1,02 g, 99%) na forma de um sólido cris20 talino esbranquiçado. MS (ISP): 291,0 MH+.
(c) Ácido 4-Metanossulfonil-bifeníl-2-carboxílico
Ao éster metílico do ácido 4-metanossulfonÍI-bifenil-2-carboxílico (1,00 g,
3,44 mmoles) em 5 mL de THF foi adicionada uma solução aq de NaOH a 5 M (7,58 mL, 37,9 mmoles) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 16 h. A 25 mistura foi então resfriada a RT, acidificada em pH 1 com ácido clorídrico conc e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4- A evaporação a vácuo forneceu 0 composto do título (903 mg, 95%) na forma de um sólido cristalino esbranquiçado. MS
Figure BRPI0413536B1_D0116
(ISN): 275,1 M-H'.
Exemplo W
1-(4-Ciclopropanossulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
Figure BRPI0413536B1_D0117
(a) Ácido 3,4-Difluoro-benzenossulfínico
Ao sulfite de sódio (22,2 g, 176 mmoles) em 80 mL de água a RT foi adicionada em gotas ao longo de 20 min uma solução de cloreto de 3,4-difluorobenzenossulfonila (5,00 g, 23,5 mmoles) em 40 mL de dioxano. 1 M de NaOH aq (40 mL) foi então adicionado em gotas até a mistura de reação ter pH 10 14 e então foi permitido que a mistura agitasse a RT durante mais 16 h. A mistura foi então resfriada a 0°C e H2SO4 concentrado foi adicionado até a mistura de reação ter pH 1. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução de NaCI aq saturada e então seca com Na2SC>4. A evaporação a vácuo forneceu o com15 posto do título (4,21 g, 97%) na forma de um sólido cristalino branco. MS (ISN): 177,1 M-H' (b) 4-(3-Cloro-propano-1 -sulfonil)-1,2-difluoro-benzeno
Ao ácido 3,4-difluoro-benzenossulfínico (500 mg, 2,81 mmoles) e trietilamina (0,43 mL, 3,10 mmoles) em 10 mL de DMF foi adicionado 0 1-cloro-320 iodopropano (1,43 g, 7,00 mmoles) e a mistura foi aquecida a 65°C durante
h. A mistura de reação foi então vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com solução de NaCI aq. saturada, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 (acetato de etila/heptano 25 1:50) para fornecer o composto do título (300 mg, 42%) na forma de um sólido cristalino esbranquiçado.
MS (ISP): 257,2 {37CI}MH+, 255,1 {35CI}MH+ (c) 4-Cic!ooropanossulfonil-1,2-difluoro-benzeno
Figure BRPI0413536B1_D0118
A 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-1,2- difluoro-benzeno (300 mg, 1,18 mmoles) em 10 mL de THF a -78°C foi adicionada em gotas uma solução a
0,9 M de potássio bis (trimetilsilil) amida em THF (3,65 mL, 3,32 mmoles). Foi então permitido que a mistura de reação aquecesse a RT e a agitação foi mantida durante mais 30 min a RT. A mistura foi resfriada rapidamente através da adição de 1 M de HCI aq (2 mL) e água (10 mL) e então extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SÜ4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em S1O2 (acetato de etila/heptano 1:10) para fornecer o composto do títu10 lo (90 mg, 37%) na forma de um sólido amorfo esbranquiçado. MS (ISP):
219,2 MH+ (d) 1-(4-Ciclopropanossulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
Ao 4-ciclopropanossulfonil-1,2-difluoro-benzeno (40 mg, 0,18 mmol) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida foi adicionada a piperazina (47 mg, 0,55 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 90 min. A mistura foi então concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (27 mg, 52%) na forma de um sólido marrom. MS (ISP): 285,0 MH+
Exemplo X
Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5] triazin-2-il)-amina
Figure BRPI0413536B1_D0119
N^N (a) Éster tert-butílico do ácido 4-(4-Cloro-[1,3,5l tríazin-2-il)-píperazína-1carboxílíco
Uma solução de 11 mmoles de 2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) em 20mL de acetonitrila foi gelada e tratada com 11 mmoles de trietilamina e 11 mmo25 les de N-BOC-piperazina. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas at
0°C e então durante 2 horas à temperatura ambiente. A adição de 100 mL de salmoura e a extração com acetato de etila fornecem o produto bruto que foi purificado através da trituração em acetato de etila.
Figure BRPI0413536B1_D0120
MS (m/e): 300,3 (MH+, 100%) (b) Éster tert-butílico do ácido 4-(4-Dimetilamino-[1,3,51 tríazin-2-íl)piperazina-1 -carboxilico
Uma solução de 2 mmoles do éster tert-butílico do ácido 4-(4-Cloro-[1,3,5] triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilico em 15 mL de dimetilamina a 2 M em metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A concentração e a purificação por cromatografia (SiO2; acetato de etila / ciclohexano 1:1) fornece o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%) (c) Dimetil-(4-piperazin-1 -il-{1,3,51 triazin-2-il)-amina
Uma solução de 1 mmol do éster tert-butílico do ácido 4-(4-Dimetilamino[1,3,5] triazin-2-il)-piperazina-1-carboxílico em 10 mL de diclorometano foi resfriada e tratada com 14 mmoles do ácido trífluoroacético. A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante 30 min. Após resfriar, 50 mL de hidróxi15 do de sódio aquoso a 2 M são adicionados. A camada orgânica é separada, seca e concentrada para fornecer o composto do título na forma de um óleo amarelado.
MS (m/e): 267,0 (M+CH3COO+, 100%)
Exemplo Y [4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-metanona
Figure BRPI0413536B1_D0121
Após o procedimento Ε, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(3Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina ([132834-59-4]) e do ácido 225 lodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 574
Exemplo Z [4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-
Figure BRPI0413536B1_D0122
metanona
Figure BRPI0413536B1_D0123
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(2Fluorofenil)piperazina ([1011-15-0]) e do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil5 benzóico (Exemplo C); M+H = 489
Exemplo AA
1-{3-Fluoro-4-[4-(2-iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}etanona
Figure BRPI0413536B1_D0124
o
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(3Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona [189763-57-3] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 531
Exemplo AB 3-Fluoro-4-[4-(2-iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]15 benzonitrila
Figure BRPI0413536B1_D0125
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 3Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila [182181-38-0] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H -514
Figure BRPI0413536B1_D0126
46·.’
Exemplo AC
1-{4-[4-(2-lodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 1-(4Piperazin-1-il-fenil)-etanona [51639-48-6] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 513
Exemplo AD [4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)metanona
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 1(2,4-Difluoro-fenil)-piperazina [115761-79-0] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 507
Exemplo AE
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina
NH (a) 2-(4-Benzíl-DiDerazin-1-il)-5-trifluorometíl-pirimidina
A uma solução de cloreto de (3-Dimetilamino-2-trifluorometil-alilideno)47 • · ··* ··· · • « · · • · · · · · • · · · ······ • · · · * 10 dimetil-amônio ([176214-18-9], 0,60 g) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados o cloridrato de 4-Benzil-piperazina-1-carboxamidina ([7773-695], 0,66 g) e a trietilamina (0,87 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Após tal período de temo a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título na forma de um sólido amarelo claro (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H+).
(b) 2-Piperazin-1 -il-5-trifluorometil-pirimidina
A uma solução de 2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina (0,63 g) em metanol foi adicionado o Paládio-C (Degussa E101N; 5%) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C sob atmosfera de hidrogênio. Foi então permitido que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H+).
Exemplo AF
2-[4-(2-lodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrila
Figure BRPI0413536B1_D0127
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 2Piperazin-1-il-benzonitrila [111373-03-6] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 496
Exemplo AG
4-[4-(2-lodo-5-metanossulfonil-benzoil)-pÍperazin-1-il]-benzonitrila
Figure BRPI0413536B1_D0128
Após o procedimento E, o composto do título foi sintetizado partindo de 448
Figure BRPI0413536B1_D0129
Piperazin-1-il-benzonitrila [68104-63- 2] e do ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C); M+H = 496
Exemplo 1 l-^-acetil^-fluoro-S-metilfenilJ^-^-fluoro-S-nitrobenzoilJ-piperazina
Composto conhecido, número de CAS: [313377-35-4]
Procedimento C
Exemplo 2 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Uma solução de cloreto de 2-Fluoro-5-nitro-benzoíla (CAS: 7304-32-7; Feng, φ 10 Y.; Burgess, K; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261 - 3272) (0,054 g,
0,261 mmol) em dioxano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,073 mL, 0,522 mmol) e então com uma solução de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)etanona (CAS: 189763-57-3; WO9714690) (58 mg, 0,261 mmol) em dioxano (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi coletado em água. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido a vácuo. A goma bruta foi purificada em SiO2 (Heptano/AcOEt 0%-20% (10 minutos, então 20% (5 minutos)) para fornecer 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-120 il]-fenil}-etanona (69 mg, 68%) na forma de um sólido amarelo claro (M+H+: Φ 390,2).
Procedimento D
Exemplo 3
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo benzonitrila
A uma solução do ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico (200 mg, 0,885 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado em gotas o 1,T-Carbonildiimidazol (148 mg, 0,885 mmol). Quando a evolução do CO2 cessou, a mistura foi aquecida a 50°C durante 15 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (198 mg, 0,885 mmol) foi adicio30 nada em partes. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo então dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada duas vezes com água, seca em Na2SO4, filtra<5^ • ·
Figure BRPI0413536B1_D0130
da e o solvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi purificado em S1O2 (Heptano/AcOEt 0%-30% (10 minutos)) para fornecer 3-[4-(4-acetil-2-fluorofenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo benzonitrila (185 mg, 49%) como um sólido branco (M+ 430,3).
Exemplo 4
1-{4-[4-(2-Bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-34luoro-fenil}-etanona
O composto do título foi preparado de acordo com 0 procedimento C descrito, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona e do cloreto de 2-bromo-5-nitro-benzoíia (CAS: 80887-01-0; Grohmann, Chem.
Ber.; 24; 1891; 3814) (rendimento de 81%, sólido amarelo, M+: 450,0)
Exemplo 5 l-^-fA-^-Cloro-S-metanossulfonil-benzoíO-piperazin-l-ín-S-fluoro-feníl}etanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento D descri15 to, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona e do ácido 2-cloro-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo B), 72%, sólido branco, M+H+: 439,1)
Exemplo 6
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro- benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento D descrito, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona e do ácido 2-Cloro-5-sulfamoil-benzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100,106) (42%, sólido branco, M-H: 438,1)
Exemplo 7
3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metilbenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento D descrito, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona e do 30 ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico (CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%, espuma amarela clara, M-H: 452,1)
Exemplo 8
5$)
Figure BRPI0413536B1_D0131
e • · ♦ · • · ··« • · · *
•· ··· ····· « · ·♦ « ·· · ·· • · «* • ·· «
1-{4-[4-(2Cloro-5-nitro-benzoil)etanona piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}20 e
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento D descrito, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-íl-fenÍI)-etanona e do ácido 2-cloro-5-nitro-benzóico (CAS: 2516-96-3); MS (ISP): 406,2 MH+. Procedimento E
Exemplo 9 ^-lodo-S-metanossulfonil-fenilJ-^-^-trifluorometil-fenilJ-piperazin-l-il]metanona
A uma solução do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo C, 3,0g, 9,2 mmoles) em dimetilformamida (20 mL) foram adicionados sucessivamente TBTU (3,8 g, 11,5 mmoles), N-etildiisopropilamina (8,0 mL, 46,0 mmoles) e 1 -(4-triflurometilfenil) piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 2,5g, 11,0 mmoles). A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 50 g, CH2CI2/MeOH/NH3 = 100/0/0 até 95/4,5/0,5), para fornecer o composto do título na forma de uma espuma marrom pálida; MS (m/e): 539,1 (M+H+).
TBTU = tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio Exemplo 10 {2-Cloro-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1il]-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 1-(4-triflurometilfenil) piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7] e do ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzóico (CAS: 89938-62-5); MS (m/e): 464,3 (M+NH4 +).
Exemplo 11 1-{4-[4-(2-Cloro-5-tetrazol-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-feni I}etanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 2 partindo de 1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona e do ácido 2-Cloro-5-tetrazol-1-il-benzóico (CAS: 190270-10-1; comercial) (50%,
Figure BRPI0413536B1_D0132
:
(ΰθ φ 10 © 10
Φ
Φ sólido branco, Μ+Η: 429,2)
Exemplo 12
1- {4-[4-(2,6-Dicloro-3-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}etanona
Ó composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo do ácido 2,6-dicloro-3-nitro-benzóico (CAS: 55775-97-8; comercial) e de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: sólido incolor, p.f. 209-211°C, MS (ISP): 440,1 MH+.
Exemplo 82
2- ΗυθΓθ-4-[4-(5-η'Ίβΐ3ηο55υΙίοηϊΙ-2-ίί3ΖθΙ-2-ίΙ-όβηζοΐΙ)-ρίρθΓ3ζίη-1-ίΙ]benzonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 2-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila [20419245-0] e do ácido 5-Metanossulfonii-2-tiazol-2-il-benzóico (Exemplo O). MS (ISP): 471,0 MH+.
Exemplo 83 4-[4-(5-Metanossulfonil-24iazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 4-piperazin-1-il-benzonitrila [68104-63-2] e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-ÍI-benzóico (Exemplo O). MS (ISP): 453,5 MH+.
Exemplo 84
3- FluorO4-[4-(5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]benzonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 3-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila [18218138-0] e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóíco (Exemplo O). MS (ISP); 471,4 MH+.
Exemplo 85 1-{3-Fluoro-4-[4-(5-metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]fenil}-etanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descri52
Figure BRPI0413536B1_D0133
Figure BRPI0413536B1_D0134
to, por exemplo, 9 partindo de 1-(3- Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona [189763-57-3] e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tíazol-2-il-benzóico (Exemplo O). MS (ISP): 488,5 MH+.
Exemplo 86 [4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2tíazol-2-il-fenil)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo P) e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico (Exemplo O). 10 MS (ISP): 514,5 MH+.
Exemplo 87 [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2tiazol-2-il-fenil)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descri15 to, por exemplo, 9 partindo de 1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo F) e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico (Exemplo O). MS (ISP): 514,3 MH+.
Exemplo 88 [4-(2-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1“il]“(5-metanossulfonil20 2-tiazol-2-il-fenil)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 1-(2-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazina (Exemplo Q) e do ácido 5-Metanossulfonil-2-tiazol-2-il-benzóico (Exemplo O). MS (ISP): 524,3 MH+.
Exemplo 98 (A-Metanossulfonil-bifenil^-ilJ-^-fenil-piperazin-l-ilJ-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de fenil piperazina [189457-54-3] e do ácido 4Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 421,3 MH+.
Exemplo 99 [4-(4-Hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfoml-bifenil-2-il)· metanona • e
Figure BRPI0413536B1_D0135
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de ‘1-(4-hidroxifenil)-piperazina [56621-488] e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 437,4 MH+.
Exemplo 100 (4-Metanossulfonil-bifeniI-2-il)-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de ‘1-(4-metoxifenil)-piperazina [38212-30-5] e do φ 10 ácido 4-Metanossulfonil-bifenÍI-2-carboxílÍco (Exemplo V). MS (ISP): 451,1 MH+.
Exemplo 101 (4-Metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)piperazin-1 -il]-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 2-PÍperazin-1-il-4-trifluorometil-pirimidina [179756-91-3] e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 491,1 MH+.
Exemplo 102 [4-(4“Ciclopropanossulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(4metanossulfonil-bifenil-2-il)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 1-(4-Ciclopropanossulfonil-2-fluoro-fenil)píperazina (Exemplo W) e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico 25 (Exemplo V). MS (ISP): 543,3 MH+.
Exemplo 103 (4-Metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-íl]metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descri30 to, por exemplo, 9 partindo de 1-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina [18766962-1] e do ácido 4-Metanossulfonil-bÍfenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 505,4 MH+.
··* ···
Figure BRPI0413536B1_D0136
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Figure BRPI0413536B1_D0137
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Exemplo 104 [4-(4-Dimetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil-bifenil-2-il)metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descri5 to, por exemplo, 9 partindo de Dimetil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina [9170323-0] e do ácido 4-Metanossulfonil~bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 464,3 MH+.
Exemplo 105 [4-(4-Dimetilamino-[1,3,5] triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil10 bifenil-2-il)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de Dimetí!-(4-piperazin-1 -il-[1,3,5] triazin-2-il)amína (Exemplo X) e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 467,4 MH+.
Exemplo 106 (4-Metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-metoxi-[1,3,5] triazin-2-il)-piperazin1-il]-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 2-Metoxi-4-piperazin-1-il-[1,3,5] triazina 20 [59215-45-1] e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V).
MS (ISP): 454,5 MH+.
Exemplo 108 [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrito, por exemplo, 9 partindo de 1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (Exemplo F) e do ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo F). MS (ISP): 556,9 MH+.
Exemplo 134 (4-Metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)piperazin-1-il]-metanona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento E descrí-
Figure BRPI0413536B1_D0138
♦♦ • *♦ • ·· «I * · « *· to, por exemplo, 9 partindo de 2PiperazÍn-1-il-5-trifluorometilpirimidina (Exemplo AE) e do ácido 4-Metanossulfonil-bifenil-2-carboxílico (Exemplo V). MS (ISP): 431,1 MH+.
Procedimento F
Exemplo 13 /•ac-(2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometiI-fenil)piperazin-1-il]-metanona
A uma solução do éster tert-butílico do ácido rac-3-Metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piperazína-1 -carboxílico (Exemplo D, 95 mg, 0,27 mmol) em diclorome10 tano (2 mL) foi adicionado o ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após tal período de tempo a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL). À solução foram adicionados ácido 2-lodo-5metanossulfonil-benzóico (Exemplo C, 81 mg, 0,25 mmol), N15 etildiisopropilamina (0,29 mL, 1,7 mmoles) e TBTU (99 mg, 0,3 mmol). Foi então permitido que a mistura de reação agitasse à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 20 g, Heptano/EtOAc 0-100%) para fornecer o composto do título na forma de um sólido marrom 20 claro (135 mg); MS (m/e): 553,1 (M+H+).
TBTU = tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio Procedimento G: Acoplamento de Suzuki.
Exemplo 17 (4-Metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]25 metanona
A uma solução de (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]~metanona (Exemplo 13; 70 mg, 0,130 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado o ácido fenilborônico (31 mg, 0,260 mmol) seguido pelo carbonato de césio (85 mg) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0). A mistura de 30 reação foi então agitada durante 24 horas a 100°C. A mistura de reação foi então filtrada através de celite e concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através da HPLC preparatória (MeCN, H20 + 0,005 N HCOOH).
G6
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo 17, derivados adicionais foram sintetizados partindo de (2-lodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (Exemplo 9) e do ácido ou dos ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 5 17-27, 38-42, 45-55, 65 e 107 na (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 1-{4-[4-(2-Bromo-5nitro-benzoil)-piperazin-1-if]-3-fluoro-fenil}-etanona e de trimetilboroxina (Exemplo 14) ou ácido fenil borônico (Exemplo 15) (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de [4-(2-Fluoro-4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-metanona (Exemplo N) e dos ácidos borônicos (Exemplo 62-64).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de [4-(3-Cloro-5trifluorometil-piridÍn-2-il)-pÍperazin-1-il]-(2-íodo-5-metanossulfonil-fenil)metanona (Exemplo Y) e do ácido ou de ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 108-116 na (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de [4-(2-Fluoro-fenil)pÍperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-metanona (Exemplo Z) e do ácido ou ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 117-121 na (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo 25 17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 1 -{3-Fluoro-4-[4-(2iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (Exemplo AA) e do ácido ou ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 122-124 na (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo 30 17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 3-Fluoro-4-[4-(2-iodo5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrila (Exemplo AB) e do ácido ou ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 125 e 126 na (Tabela ··· ···
2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 1-{4-[4-(2-lodo-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (Exemplo AC) e do 5 ácido ou ésteres borônicos e compreendem o Exemplo 127 na (Tabela 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de [4-(2,4-Difluoro-fenil)piperazÍn-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-metanona (Exemplo AD) e do ácido ou ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 128-133 na (Tabe10 Ia 2).
De acordo com o procedimento G acima descrito para a síntese do Exemplo
17, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 2-[4-(2-lodo-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrila (Exemplo AF) e do ácido ou ésteres borônicos e compreendem os Exemplos 135-138 na (Tabela 2).
Procedimento H: Variação de Leadbeater Suzuki
Exemplo 29
1-{3-Fluoro-4-[4-(4’-metil-4-nitro-bifeniI-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}etanona
Em analogia a um procedimento descrito por Leadbeater e outros [N.E. Le20 adbeater, M. Marco, Org. Lett. 4, 2973 (2002)] uma mistura agitada de 1 eq.
de 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (Exemplo 4), 1,05 eq. do ácido 4-metilfenilborônico, 1 eq. do brometo de tetrabutílamônio, 2,5 eq. de carbonato de sódio e 0,01 eq de Pd(OAc)2 em água (20 mL per mmol) foi aquecida em um tubo selado a 150°C através da 25 irradiação por microondas. Então a mistura de reação é diluída com água, extraída com AcOEt, os extratos orgânicos agrupados são secos em Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado através da HPLC preparatória em uma coluna YMC Combiprep ODS-AQ com um gradiente de acetonitrila/água + 0,1% de ácido fórmico para fornecer o composto 30 do título (Tabela 2).
De acordo com o procedimento acima H descrito para a síntese do Exemplo
29, foram sintetizados derivados adicionais partindo de 1-{4-[4-(2-Bromo-5-
Figure BRPI0413536B1_D0139
nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro- fenil}-etanona e dos ácidos borônicos (Exemplos 29-32).
Procedimento I: Acoplamento de Stille
Exemplo 44 (2-lsopropenil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona
Uma mistura de (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona (Exemplo 9; 100 mg, 0,186 mmol), Tributilisopropenil-estanano (CAS: 100073-15-2; 74 mg, 0,223 mmol), complexo de 10 Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio clorofórmio (15,4 mg, 0,0149 mmol),
Trifenilarsina (27 mg, 0,0856 mmol), lodeto de cobre (3,2 mg, 0,0167 mmol) em N,N-Dimetilformamida (1 mL) foi aquecida a 90°C durante 75 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a DMF foi evaporada sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em Acetato de etila e 4 mL de uma solução a 15 30% de Fluoreto de potássio foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Então a fase aquosa foi separada e extraída 2 vezes com Acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo obtido dessa forma foi submetido à cromatografia em SiO2 (Heptano/EtOAc 0% até 20 30% ao longo de 15 minutos) para fornecer o composto do título (59 mg,
70% na forma de um sólido amarelo).
De acordo com o procedimento I descrito acima para a síntese do Exemplo foram sintetizados derivados adicionais partindo de (2-lodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenÍI)-piperazin-1 -il]-metanona e es25 tananos (Exemplos 28, 34-37, 57-60).
De acordo com o procedimento I descrito acima para a síntese do Exemplo 44, o Exemplo 16 foi sintetizado partindo de 1-{4-[4-(2-Bromo-5-nitrobenzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona.
Procedimento J
Exemplo 33 (Z-Etínil-S-metanossulfonil-fenilJ-IA-^-trifluorometil-feniO-piperazin-l-il]metanona
Figure BRPI0413536B1_D0140
A uma solução de (5- Metanossu!fonil-2-trimetilsilaniletinilfenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, Exemplo L (45 mg, 0,0885 mmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado o K2CO3 (4 mg, 0,0289 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado em SiO2, Eluente: Heptano/AcOEt 0%-40% (10 minutos), então 40% (5 minutos) para fornecer o composto do título (16 mg, 42%, espuma amarela), M+H= 437,1 Procedimento K: Hidrogenação
Exemplo 56 (2-lsopropil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona
A uma solução de (2-lsopropenil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona, (Exemplo 44, 20 mg, 0,0442 mmol) em Etilacetato (1 mL) foi adicionado o Pd/C 10% (1 mg). A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o Pd/C a 10% (10 mg) e o Etilacetato (5mL) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada em temperatura de refluxo durante 1 hora. A mistura foi diluída com MeCI2, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. A mistura bruta foi purificada em SiO2 Eluente: Heptano/AcOEt 0% até 40% (20 minutos) para fornecer o composto do título (14 mg, 70%, sólido amarelo); M+H= 455,2
Procedimento L: Hidrogenação
Exemplo 67 [5-Metanossulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona
A suspensão de [2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfoníl-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, Exemplo 60 (30 mg, 0,0607 mmol) em metanol (1,5 mL) foi acidificada até pH = 1 com HCI solução em éter. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi coletado em Metanol (5 mL). Então o Pd/C a 10% (15 mg) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada na temperatura de refluxo durante 20 horas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. A mistura resultante foi purificada em SiO2: Eluente: Heptano/ EtOAc 0% até 70% (20 minutos) então 70% (10 minutos) para fornecer o composto do título (19 mg, sólido branco; Sólido; M+H= 497,2).
De acordo com o procedimento L descrito acima para a síntese do Exemplo 67, o Exemplo 92 foi sintetizado partindo do Exemplo 89.
De acordo com o procedimento L descrito acima para a síntese do Exemplo
67, o Exemplo 93 foi sintetizado partindo do Exemplo 91.
Procedimento M : Ciclopronação, reação de Corey
Exemplo 61 [5-Metanossulfonil-2-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)10 piperazin-1-il]-metanona
A uma suspensão de lodeto de trimetilsulfoxônio (21,9 mg, 0,1 mmol) em DMSO seco (300 μΙ_) foi adicionado o fert-butóxido de potássio (11,3 mg, 0,101 mmol) em partes. Uma solução de (2-lsopropenil-5-metanossulfonilfenil)-[4-(4-trÍfluorom6til-fenil)-piperazin-1-il]-rnetanona; Exemplo 44 (20 mg, 15 0,0442 mmol) em THF seca (200 uL) foi preparada separadamente e então adicionada na suspensão anterior em gotas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então a 60°C durante 20 horas. Então essa foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução de lodeto de trimetilsulfoxônio (21,9 mg, 0,1 mmol) e tert20 butóxido de potássio (11,3 mg, 0,101 mmol) em DMSO seco (300 μΙ_) foi adicionada lentamente. A água foi adicionada e a solução foi extraída 2 vezes com Etilacetato. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 vezes), secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 Eluente: Heptano/EtOAc pa25 ra fornecer o composto do título (4,2 mg, 20%, sólido branco; Sólido; M+H=
467,2)
Procedimento N: Trifluorometilação
Exemplo 66
5-(Metanossulfonil-2-trifluorometil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)- piperazin-1-il]-metanona
Uma mistura de (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona; Exemplo 9, (50 mg, 0,0929 mmol), (Trifluorometil) • · ·· • · trimetilsilano (27 μΙ_, 0,186 mmol), Fluoreto de potássio (7,5 mg, 0,13 mmol), lodeto de cobre (28 mg, 0,149 mmol) e 1-Metil-2-pirrolidona (0,25 mL) em N,N-Dimetilformamida (0,25 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob Argônio em um tubo selado durante 17 horas. A água foi adicionada na solução e a mistura de reação foi extraída com Acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtered e evaporadas até a secura.
Este óleo foi purificado em SiO2, Eluente: Heptano/EtOAc 0% até 100% (10 minutos) no composto do título (40 mg, rendimento de 90%, espuma marrom, M+H= 481,1).
Exemplo 43
Éster metílico do ácido 2-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1carbonil]-4-nitro-benzóico
Após o procedimento D, o composto do título é preparado através da reação de 4-nitroftalato de metila [90072-77-8] com 1-(3fluoro-4-piperazin-1-il-fenÍI)etanona (p.f. 189-191 °C, MS (ISP): 429,4 M+H+).
Exemplo 68
1- {4-[4-(2-Ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3fluoro-fenilj-etanona
Após o procedimento E, a 1-{4-[4-(2-Ciclohex-1-enil-5-metanossulfonilbenzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona é preparada partindo do ácido
2- cíclohex-1-enil-5-metanossulfoníl-benzóico (Exemplo G) e 1-(3-fluoro-4piperazin-1-il-fenil)-etanona: goma amarela clara, MS (ISP): 485,3 MH+.
Exemplo 70 1-{3-Fluoro-4-[4-(5-nitro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}etanona
Após o procedimento E, a 1-{3-Fluoro-4-[4-(5-nitro-2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}-etanona é preparada partindo do ácido 5-nitro-2trifluorometil-benzóico (Exemplo K) e 1-(3-fluoro-4-piperazin-1 -il-fenil)etanona: sólido incolor, MS (ISP): 440,2 (M+H+).
Exemplo 77 ^-Ciclobex-l-enil-S-metanossulfonil-fenilJ-^-^-trifluorometil-fenil)62 piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento E, a (2-Ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo do ácido 2ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo G) e 1-(4-trifluorometil5 fenil)-piperazina: sólido incolor, MS (ISP): 493,2 (M+H+).
Exemplo 71
1- {4-[4-(2-Ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-lHl]-3fluoro-fenil}-etanona
Após o procedimento E, a 1-{4-[4-(2-Ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil10 benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona é preparada partindo do ácido
2- ciclopent-1“enil-5-metanossulfonil“benzóÍco (Exemplo H) e 1-(3-fluoro-4piperazin-1-il-fenil)-etanona: espuma incolor, MS (ISP): 471,4 (M+H+).
Exemplo 74 (2-Ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)15 piperazin-1-ilJ-metanona
Após o procedimento E, a (2-Ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo do ácido 2ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo H) e 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina: espuma incolor, MS (ISP): 479,5 (M+H+).
Exemplo 72
1-(4-{4-[2-(3,6-DÍhidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]piperazin-1-il}-3fluoro-fenil)-etanona
Após o procedimento E, a 1 -(4-{4-[2-(3,6-Dihidro-2H-pÍran-4-il)-5metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona é preparada 25 partindo do ácido 2-(3,6-díhidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzóico (Exemplo J) e 1-(3-fluoro-4-piperazín-1-il-fenil)-etanona: cristais amarelos claros, MS (ISP): 487,4 (M+H+).
Exemplo 75 (2-Ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)30 piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento E, a (2-Ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil“fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo do ácido 2-
Figure BRPI0413536B1_D0141
Figure BRPI0413536B1_D0142
ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil- benzóico (Exemplo I) e 1-(4trifluorometil-fenil)-piperazina: cristais incolores, MS (ISP): 507.5 (M+H+).
Exemplo 73
1- {4-[4-(2-Ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3- fluoro-fenil}-etanona
Após o procedimento E, a 1-{4-[4-(2“Ciclohept“1-enÍI-5-metanossulfonil· benzoÍI)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona é preparada partindo do ácido
2- ciclohept-1 -enil-5-metanossulfonil-benzóico e 1 -(3-fluoro-4-piperazin-1 -ilfenil)-etanona: espuma incolor, MS (ISP): 499,4 (M+H+).
Exemplo 69 (2-Ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluoro-fenil)-piperazin-
1- il]-metanona
Após o procedimento K utilizando metanol como solvente ao invés do etilacetato, a (2“Ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluoro-fenil)15 piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo de 1-{4-[4-(2-Ciclohex-1-enil5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona (Exemplo 68): sólido incolor, MS (ISP): 474,0 MH+.
Exemplo 78 (2-Ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)20 piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento K utilizando metanol como solvente ao invés do etilacetato, a (2-Ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo de (2-ciclohex-1-enil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometÍl-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (E25 xemplo 77): sólido incolor, MS (ISP): 495,9 MH+, 537,0 (M+H+MeCN)+.
Procedimento O
Exemplo 76
2- [4-(4-T rifluorometil-fenil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-sulfônico acid metilamida
A uma solução de 4-Cloro-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1carbonil]-benzenossulfonamida (Exemplo M; 30 mg, 0,065 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado o ácido fenilborônico (12 mg, 0,098 mmol) seguido • · pelo fluoreto de potássio (12 mg) e bis (tri-t-butilfosfina) paládio. A mistura de reação foi então agitada durante 19 horas a 90°C. Após tal período de tempo foram novamente adicionadas (a cada 24 horas) as mesmas quantidades do ácido fenilborônico, fluoreto de potássio e bis (tri-t5 butilfosfina) paládio. Após 3 dias, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através da HPLC preparatória (MeCN, H20 + 0,005 N HCOOH) para fornecer o composto do título (7,4 mg). (M+H+: 504,4.)
Procedimento P
Exemplo 79 ^-Ciclopentil-S-metanossulfonil-fenilJ-^-^-trifluorometil-feml)piperazin-1-il]-metanona
A (2-Ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona (Exemplo 74) é hidrogenada em MeOH na presen15 ça de 10% de Pd/C sob uma pressão de hidrogênio de 50 bar a 50°C durante 18 h. A filtração e a evaporação do solvente e a purificação do resíduo através da HPLC preparatória em uma coluna C-18 com um gradiente de H2O/MeCN forneceram a (2-Ciclopentil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona em um rendimento de 94% na 20 forma de uma espuma incolor (M+H+: 481,5.).
Procedimento Q
Exemplo 80 [4-(4-Etil-2-fluoro-fenil)-piperazín-1-il]-[5-metanossulfonil-2-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-metanona
A 1 -(4-(4-(2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona (Exemplo 72) é hidrogenada em EtOH na presença de níquel de Raney sob uma pressão de hidrogênio de 100 bar a 100°C durante 18 h. A filtração, a evaporação do solvente e a purificação do resíduo através da HPLC preparatória em uma coluna C-18 com um gradien30 te de H2O/MeCN forneceram a [4-(4-Etil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-metanona em um rendimento de 41% na forma de cristais incoloras (M+H+: 475,5.).
Figure BRPI0413536B1_D0143
Procedimento R
Exemplo 81 (2-CicloheptiI-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona
A (2-Ciclohept-1 -enil-5-metanossulfonii-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona (Exemplo 75) é hidrogenada em MeOH na presença de 10% de Pd/C sob uma pressão de hidrogênio de 100 bar a 100°C durante 18 h. A filtração, a evaporação do solvente e a purificação do resíduo através da HPLC preparatória em uma coluna C-18 com um gradiente de 10 H2O/l\/leCN forneceram (2-Cicloheptil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona em um rendimento de 73% na forma de uma goma incolor (M+H+: 509,6.).
Procedimento S
Exemplo 89 [2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento I, a [2-(3,6-Dihidro-2/7-piran-4-il)-5-metanossulfonilfenil]-[4-(2-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona é preparada partindo da [4-(2-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-520 metanossulfoní!-fenil)-metanona (Exemplo R) e tributil-(3,6-dihidro-2H-piran4-il)-estanano (CAS: 535924-69-7). Rendimento de 42%, espuma amarela clara (M+NH4+: 540,3)
Exemplo 90
4-{4-[2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin25 1-il}-3-fluoro-benzonitrila
Após o procedimento I, a 4-{4-[2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-benzonitríla é preparada partindo de 3-Fluoro-4-[4-(2-iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il]benzonitrila (Exemplo S) e tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estanano (CAS: 30 535924-69-7). Rendimento de 36%, espuma branca (M+H+: 470,1)
Exemplo 91 [2-(3,6-Dihídro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-
Figure BRPI0413536B1_D0144
trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]- metanona
Após o procedimento I, a [2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonilfenil]-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona é preparada partindo de [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-55 metanossulfonil-fenil)-metanona (Exemplo N) e tributil-(3,6-dihidro-2H-piran4-il)-estanano (CAS: 535924-69-7). Rendimento de 40%, espuma branca (M+H+: 513,2)
Procedimento T
Exemplo 94 [5-Metanossulfonil-2-(4-metil-tiazol-2-ÍI)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona
Uma mistura de (5-Metanossulfonil-2-trimetilestanil-fenil)-[4-(4-trifluorometilfeni!)-piperazin-1-il]-metanona (Exemplo T, 100 mg, 0,17 mmol), 2-lodo-4metil-tiazol (CAS: 34203-25-3; 43 mg, 0,19 mmol), Bis (dibenzilidenoaceto15 na) paládio (8 mg, 0,01 mmol), Trifenilarsina (25 mg, 0,08 mmol) e lodeto de cobre (3 mg, 0,02 mmol) em N,N-Dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com Acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. 20 O resíduo foi submetido à cromatografia em SiO2 (metanol/diclorometano
0% até 0,5%) para fornecer o composto do título (22 mg, 25%) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP): 510,5 MH+.
Exemplo 95 [5-Metanossulfonil-2-(5-metil-tiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)25 piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento T, a [5-Metanossulfonil-2-(5-metil-tiazol-2-il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo de (5Metanossulfonil-2-trimetilestanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona (Exemplo T) e 2-lodo-5-metil-tiazol (Exemplo U): sólido esbran30 quiçado, MS (ISP): 510,3 (M+H+).
Exemplo 96 [5-Metanossulfonil-2-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)•·♦ ·♦· *·♦ « ♦
Figure BRPI0413536B1_D0145
Figure BRPI0413536B1_D0146
piperazin-1-il]-metanona
Após o procedimento T, a [5-Metanossulfonil-2-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-[4(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo de (5Meta nossulfoni l-2-trimeti lesta nil-fenil )-[4-(4-trifluo rometil-fenil )-piperazin-1 -il]5 metanona (Exemplo T) e 4-Bromo-2-metil-pirídina (CAS: 22282-99-1): sólido esbranquiçado, MS (ISP): 504,0 (M+H+).
Exemplo 97 [5-Metanossulfonil-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -íl]-metanona
Após o procedimento T, a [5-Metanossulfonil-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona é preparada partindo de (5-Metanossulfonil-2-trimetilestanil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)píperazin-1-il]-metanona (Exemplo T) e 4-lodo-1-metil-1H-imidazol (CAS: 71759-87-0): sólido amarelo claro, MS (ISP): 493,3 (M+H+).
Procedimento U
Exemplo 139
4-{4-[2-((E)-2Ciano-vinyl)-5-meta nossulfoni l-benzoil]-pipe razin-1-il}benzonitrila
Uma mistura de 0,5 mmol de 4-[4-(2-lodo-5-metanossulfonil-benzoil)20 piperazin-1-il]-benzonitrila (Exemplo AG), 6,3 mmoles de acrilonitrila, 9,0 mmoles de trietilamina e 0,2 mmol de bis-(trifenilfosfin)-paládio(ll)-dicloreto em 10 mL dimetílformamida é mantida sob argônio durante 2 horas a 80°C. A mistura de reação é concentrada. A cromatografia (SiO2; ciclohexano / acetato de etila 9:1) fornece o composto do título na forma de um sólido ligei25 ramente amarelo (105 mg). (M+H+: 421,2)
Exemplo 140
Éster metílico do ácido (E)-3-{2-[4-(4-Ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil] 4-metanossulfonil-fenil}-acrílico
Preparado em analogia ao exemplo 139 partindo de 4-(4-(2-lodo-530 metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrila (Exemplo AG) e acrilato de metila. A cromatografia (SiO2; ciclohexano / acetato de etila 3:7) fornece o composto do título na forma de um sólido ligeiramente amarelo. (M+H+:
454,3)
Tabela 1
Figure BRPI0413536B1_D0147
Estrutura PM M+H* Nome Sistemático Procedimento
1 ίθ' X CH, CH, 403,38 3 NA 1-(4-acetil-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2- fluoro-5-nitrobenzoil)-piperazina conhecido
2 0-% 0 389,3 390,2 1 -{3-Flu oro-4-[4-(2-flu oro-5-nitrobenzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona C
3 0 Br f .-Xy 0 430,27 4 430,3 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)piperazina-1-carbonil]-4-bromobenzonitrila D
4 O Br 0 450,26 1 450,0 1-{4-[4-(2-Bromo-5-nitro-benzoil)piperazín-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona C
5 íWV Η,ΟγΜ 0^0 0 ’ 438,90 4 439,1 1-{4-[4-(2-Cloro-5-metanossulfonilbenzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}etanona D
6 rí/φ 0=3=0 II NH, 0 * 439,89 3 438,1 3-[4-(4-AcetiI-2-fluoro-fenil)piperazina-1 -carbonil]-4-clorobenzenesulfonamida D
7 XO^ VyV o=s=o o N'CMj 453,92 452,1 3-[4-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)piperazina-1 -carbonil]-4-c!oro-Nmetil-benzenesulfonamida D
8 0 Cl Η.=γΑ> 0-% 0 405,81 1 406,2 1 -{4-[4-(2-Cloro-5-n itro-benzoil)piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona D
Figure BRPI0413536B1_D0148
Figure BRPI0413536B1_D0149
9 CH, 538,32 2 539,1 (2-lodo-5-metanossulfonil-fenÍI)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona E
10 446,87 5 464,3 (+NH4+) (2-Cloro-5-metanossulfonil-fenil)-[4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]- metanona E
11 yY ‘ir Λ 0 Ν-Ν 428,85 2 429,11 1 -{4-[4-(2-Cloro-5-tetrazol-1 -ilbenzoil)-piperazin-1 -il]-3-fluoro-fenil}etanona E
12 S ? ,? Y0^’ 0 440,25 6 440,1 1-{4-[4-(2,6-Dicloro-3-nitro-benzoil)~ piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona E
13 . γΥ Λ 552,34 8 553,1 (2-lodo-5-metanossulfoni!-fenil)-[3metil-4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona F
Tabela 2
Estrutura PM M+H* Nome Procedimento
14 F Λθ γ θ-% 0 385,4 386,1 1 -{3-Fluoro-4-[4-(2-metil-5nitro-benzoil)-piperazin-1-il]fenilj-etanona G
15 F yYÇ Y> o-% 0 447,5 448,3 1 -{3-Fluoro-4-[4-(4-nitrobífenil-2-carbonil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona G
16 γ4 HíyM 0-% 0 411,4 412,2 1 -{4-[4-(2“Ciclopropil-5-nitrobenzoil)-piperazin-1 -il]-3fluoro-fenilj-etanona I
• ··
17 „9 Ρτ cpA> °=S=° C 3 CH, 488,5 489,2 (4-Metanossulfonil-bifenil-2il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona G
18 F .0 ΑΌ op °=s=° F> ch, 506,5 524,3 (+NH4 +) (4’-Fluoro-4-metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluo ro metí l-fe rül )-piperazi n1-if]-metanona G
19 n '9 o — 502,6 503,1 (4-Metanossulfonil-4’-metilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin1-il]-metanona G
20 ÇF3 »9 P V cf9V °=?=o CF’ CH, 556,5 557,0 (4-Metanossulfonil-4’trifluorometil-bifenil-2-il)-[4(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-íl]-metanona G
21 ιΤΎΝ^ τ °=?=° Ά «H, 523,0 523,2 (4’-Cloro-4-metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
22 ~ p F Pp o=s=o CH» 556,5 557,1 (4-Metanossulfonil-3’trifluorometil-bifenil-2-il)-[4(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona G
23 rYüV pip °4=° F \ ch, 506,5 507,2 (2’-Fluoro-4-metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
Figure BRPI0413536B1_D0150
24 O OiíS /W τ YAY °=?=o F^\ CH> 523,0 523,2 (2’-Cloro-4-metanossulfonil· bifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
25 0=^=0 fA ch, 518,6 519,2 (4-Metanossulfonil-2’-metoxibÍfenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
26 ^cXy1 0=1=0 fA 557,4 557,0 (2’,4’-Dicloro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)^-^-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona G
27 Cls^^or οΛπ fíV^ τ 0=9=0 F f os 557,4 557,0 (3’,5’-Dicloro-4metanossulfonil-bífenil-2-Íl)[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona G
28 o Q ΥΥφ \JL^J 0=3=0 fAf 489,5 490,1 (5-Metanossulfonil-2-piridin- 2-il-feni!)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]metanona I
29 ÇH, i O in ÁN^ Y 0-% 0 461,5 462,2 1 -{3-Fluoro-4-[4-(4’-metil-4- nitro-bifenil-2-carbonil)piperazin-1-il]-fenil}-etanona H
30 Cl i On jfY^ Y H>yM 0-% 0 481,9 482,1 1 -{4-[4-(4’-Cloro-4-nitrobifenil-2-carbonil)-piperazin- 1 -ÍI]-3-fluoro-fenil}-etanona H
31 F aAÂ ο-% ο 477,5 478,1 1 -{3-ΡΙυοΓθ-4-[4-(4'ΠΊθΐοχΐ“4“ nitro-bifenil-2-carboníl)piperazin-1 -il]-fenil}-etanona H
32 CI :ύ χσρ . 0-% ο 516,4 516,1 1 -{4-[4-(3’ ,4’-Dicloro-4-nitrobifenil-2-carbonil)-piperazin- 1 -il]-3-fluoro-fenil}-etanona H
33 CH ο Ι|Ι οΛπ ΓΥΜ τ F\A^> 0=S=0 fA Íh, 436,5 437,1 (2-Ethinil-5-metanossulfonilfenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]metanona J
34 η οΝγΝ .χτθΑ fA Íh, 490,5 491,2 (5-Metanossulfonil-2pirimidin-2-il-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona I
35 *τι aq ο Ο '--' Ζ—' 490,5 491,2 (5-Metanossulfonil-2-pirazin- 2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona I
36 -.e·/ 479,5 480,1 (5-Metanossulfonil-2-oxazol- 2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]metanona I
37 452,5 453,1 (2-Ciclopropil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona I
38 F A \AA o=s=o fA <*> 506,5 507,2 (3’-Fluoro-4-metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin- G
Figure BRPI0413536B1_D0151
Figure BRPI0413536B1_D0152
1-il]-metanona
39 o=s=o Ά ch, 523,0 523,2 (3’-Cloro-4-metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
40 .cr rr0^ O=s=o F\ CH, 502,6 503,1 (4-Metanossulfonil-3-metilbifenil-2-il)-[4-(4tnfluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
41 Cl i . <> ch, 557,4 557,0 (3’,4’-DicIoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)[4-(4-trifluorometil-feníl)piperazin-1 -il]-metanona G
42 H>% οώ I Tt Ο ΊίΊ 0=s=0 rA CH, 549,6 550,3 [2-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)5-metanossulfonil-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazín1-il]-metanona G
43 ro4 Η,θγΑ^ O-% o- 429,4 429,4 Éster metílico do ácido 2-[4(4-Aceti(-2-fluoro-fenil)piperazina-1 -carbonil]-4nitro-benzóico D
44 Η,ΟγΟΚ, rr°V :*P χ 452,5 453,1 (2-lsopropenil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4tnfluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona I
45 Ι/ΥθΛ^ o=s=o 524,5 525,2 (2’,4’-Difluoro-4metanossulfonil-bifenil^-il)[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -ilj-metanona G
*·· ·♦· ···
Figure BRPI0413536B1_D0153
Figure BRPI0413536B1_D0154
46 F ο χι οΛπ 541,0 541,2 (2’-Cioro-4'-fluoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)(4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona G
47 F ο ΟιΠ ΧΎύ o=s=o <*. 520,6 521,2 (4’-Fluoro-4-metanossulfonil2’-metil-bifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
48 F ΟϋΊ γυ^ Υ \7Ύ ο=|=ο Ύ 524,5 525,2 (3’,4’-Difluoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)(4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona G
49 F Υ οΛό CH, 541,0 541,2 (3’-Cloro-4'-fluoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)[4-(4-trifluorometíl-fenil)piperazin-1-il]-metanona G
50 rr°V >·' ..j.. 520,6 521,2 (4’-Fluoro-4-metanossulfonil3’-metil-bifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
51 F íYpl YX^J 0=8=0 fAf Íh, 542,5 543,2 (3’,4',5’-Trifluoro-4metanossulfonil-bifenil-2-il)[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona G
52 V's ΠΓ) ργ'ΝχΥ ‘γ F>> CH, 494,6 495,1 (5-Metanossulfonil-2-tiofen2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona G
53 Yv Y\y o=^=o fA 494,6 495,1 (5-Metanossulfonil-2-tiofen- 3-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]- G
Figure BRPI0413536B1_D0155
Figure BRPI0413536B1_D0156
meta nona
54 Πη 508,6 509,2 [5-Metanossulfonil-2-(4-metiltiofen-2-il)-fenil]-[4-(4trifluorometií-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
55 CH, ο «η X F^p CH, 508,6 509,1 [5-Metanossulfonil-2-(5-metiltiofen-2-il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
56 O^CH, οΛμ fXA^ o=f=o T CH, 454,5 455,2 (2-lsopropil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona K
57 /=\ ογ 0% fcJM O=S=O CHa 495,5 496,2 (5-Metanossulfonil-2-tiazol-2i l-fenil )-[4-(4-trifluoro metilfenil)-piperazin-1-il]metanona I
58 Π 0 1 οΛπ >P ¥ 489,5 490,1 (5-Metanossulfonil-2-piridin- 3-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona I
59 oAíj rrM V 0=S=0 FAp ch, 489,5 490,1 (5-Metanossulfonil-2-piridin- 4-il-fenil)-[4-(4-triffuorometilfenil)-piperazin-1 -il]metanona I
60 .0. o M O [íj /y^1 0=5=0 <\ CH, 494,5 495,2 [2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)5-metanossulfonü-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona I
Figure BRPI0413536B1_D0157
Só
61 <\F 466,5 467,2 [5-Metanossulfonil-2-(1-metilciclopropil)-fenil]-[4-(4trifluorornetil-fenil)-piperazin1-il]-metanona M
62 ááj U T 506,5 507,2 [4-(2-Fluo ro-4-trif I uo remetí Ifenj|)-piperazin-1 -il]-(4metanossulfonil-bifenil-2-il)metanona G
63 F I,c4 °=?=° 4 <*> 524,5 525,2 (4’-Fluoro-4-metanossuifonilbifenil-2-il)-[4-(2-fluoro-4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
64 Κ/ψ FX>L> °=?=° 4 Íh, 512,5 513,2 [4-(2-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2-tiofen-3-ilfeniíj-metanona G
65 O o iS Aí 502,6 503,1 (4-Metanossulfonil-2’-metilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona G
66 F 0 F—i—F r/n /γ'Μ ,W °x 480,4 481,1 (5-Metanossulfonil-2trif I uorometi l-fe ni I )-(4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-ill-metanona N
67 rr0^ FvJí/ o=s=o F > <H 496,6 497,2 [5-Metanossulfonil-2(tetrahidro-piran-4-il)-fenil][4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona L
68 0 Τ ιΥ° V οΦο ο 484,6 485,3 1 -{4-[4-(2-Ciclohex-1 -enil-5metanossulfonil-benzoil)piperazin-1~il]-3-fluoro-fenil}“ etanona E
69 Jy-A CH, 472,6 474,0 (2-Ciclohexil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4etil-2-fluoro-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona K
70 F 0 F—J—F F Γ^νΑΑ] αΑ V ο-'% 0 439,4 440,2 1 -{3-Fluoro-4-[4-(5-nitro-2trifluorometil-benzoil)piperazin-1 -il]-fenil}-etanona E
71 ° V ι οΛμ Λ^ν-> γ γΛ^ 0^0 470,6 471,4 1 -{4-[4-(2-Ciclopent-1 -enil-5metanossulfonil-benzoil)piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}etanona E
72 0 τ ι οΛπ ^γΧ οΦο Ô <η 486,6 487,4 1 -(4-{4-[2-(3,6-Dihidro-2Hpiran-4-il)~5-metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1-il}-3fl uo ro-feni!)-eta nona E
73 ΑτΆ ^γΜ 0^0 0 b 498,6 499,4 1 -{4-[4-(2-Ciclohept-1 -enil-5metanossulfonil-benzoil)piperazin-1 -il]-3-fluoro-fenil}etanona E
74 0 τ οΛμ Ύ X f^f 478,5 479,5 (2-Ciclopent-1 -enil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenilj-piperazin1-il]-metanona E
75 0 ι^ΐΛπ aO ϊ f^f ch, 506,6 507,5 (2-Ciclohept-1 -enil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin1-il]-metanona E
Figure BRPI0413536B1_D0158
Figure BRPI0413536B1_D0159
ΪΥ
76 Ο ΛΑ 503,5 504,4 Metilamida do ácido 2-(4-(4Trifluorometil-fenil)piperazina-1 -ca rbonil]-bifeni I4-sulfônico 0
77 F \ CH, 492,6 493,2 (2-Ciclohex-1 -enil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona E
78 .A? 494,6 495,9 (2-Ciclohexil-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4trif[uorometil-fenil)-piperazin- 1-il]-metanona K
79 γ cr-po F 480,5 481,5 (2-Ciclopentil-5metanossulfonilfenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]metanona P
80 οφ0 474,5 475,5 [4-(4-Etil-2-fluorofenil)-piperazin-1ill-15metanossulfonil-2(tetrahidro-piran-4il)-fenil]-metanona Q
81 οΛί F 508,6 509,6 (2-Cicloheptil-5metanossulfonilfenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona R
Figure BRPI0413536B1_D0160
c° Ο Ía 470,5 471,0 2-Fluoro-4-[4-(5metanossulfonil-2tiazol-2-il-benzoíl)piperazin-1 -il]benzonitrila E
83 /=\ oNVS rv0 V 1J 0===0 1 452,5 453,5 4-[4-(5MetanossulfonÍI-2tiazol-2-il-benzoil)piperazin-1 -il]benzonitrila E
84 ; o Q Χ,οΑ O=S=O 1 470,5 471,4 3-Fluoro-4-[4-(5metanossulfonil-2tiazol-2-íl-benzoíI)piperazin-1 -il]benzonitriía E
85 o O 1° V 0=j=0 0 487,5 488,5 1-{3-Fluoro-4-[4-(5metanossulfonil-2tiazol-2-il-benzoil)piperazin-1 -il]fenil}-etanona E
86 C^F O 513,5 514,5 [4-(3-Fluoro4trifluorometil-feníl)piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2tiazof-2-il-fenil)metanona E
• ·· * * · ·*·
Figure BRPI0413536B1_D0161
Figure BRPI0413536B1_D0162
87 oQ 513,5 514,3 [4-(2-Fluoro-4trifl uoro metí I -fenil )piperazin-1 -ÍI]-(5metanossulfonil-2 tiazol-2-il-fenil)metanona E
88 ο=?=ο Α ' 523,6 524,3 [4-(2-Fluoro-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1il]-(5metanossulfonil-2tiazol-2-il-fenil)metanona E
89 ί ^ΤΤΊ ,Λ γ Λ τ 522,6 540,3 (Μ+ΝΗΖ) [2-(3,6-Dihidro-2Hpiran-4-il)-5metanossulfonilfenil]-[4-(2-fluoro-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1il]-metanona S
90 αΑ °=f° 469,5 470,1 4-{4-[2(3,6- Dihidro-2H-piran-4il)-5metanossulfonilbenzoilj-piperazin1 -il}-3-fluorobenzonitrila S
91 ..λ; J 512,5 513,2 [2-(3,6-Dihidro-2Hpiran-4-il)-5metanossulfonilfenil]-[4-(2-fluoro-4trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]metanona s
Figure BRPI0413536B1_D0163
92 0=S=0 A 1 524,6 525,4 [4-(2-Fluoro-4metanossuifonilfenil)-piperazin-1ÍIH5metanossu!fonil-2(tetrahidro-piran-4il)-fenil]-meta nona L
93 514,5 515,3 [4-(2-Fluoro-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2(tetrahidro-piran-4il)-fenil]-metanona L
94 A o v o=s=o F<T 1 F 509,5 510,5 [5-Metanossulfonil2-(4-metil-tiazol-2il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]meta no na T
95 /=f □ Nvs °T F 509,5 510,3 [5-Metanossulfonil2-(5-metil-tiazol-2ii)-fenil]-[4-(4trifluorometil-feni!)piperazin-1-il]metanona T
96 0 1 Oo o=s=o F^T ‘ F 503,5 504,0 [5-Metanossulfonil·· 2-(2-metil-piridin-4il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona T
Figure BRPI0413536B1_D0164
Figure BRPI0413536B1_D0165
Figure BRPI0413536B1_D0166
97 ο=|=ο F F 492,5 493,3 [5-Metanossulfonil2-(1-metil-1 Ηimidazol-4-il)-fenil][4-(4-trif!uorometilfenil)-piperazin-1il]-metanona T
98 Ο ΊίΊ σ 4° 420,5 421,3 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il)-(4-fenilpiperazin-1-il)metanona E
99 0 ο r 436,5 437,4 (4-(4-Hidróxi-fenil)piperazin-1-il]-(4metanossulfonilbifenil-2-ii)metanona E
100 0 ο-'^τί /ν^ ΧΥ °τ° 450,5 451,1 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il )-(4-(4metoxi-fenil)piperazin-1-il]metanona E
101 00 H/vJ ο '—' ' ί 490,5 491,1 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometilpirimidtn-2-il)piperazin-1-il]metanona E
Figure BRPI0413536B1_D0167
t · * • · · « « · · • · ··· • · · • f ·
Figure BRPI0413536B1_D0168
Figure BRPI0413536B1_D0169
102 0 ϊ om %JL> °=r 542,6 543,3 [4-(4- Ciclopropanesulfonil-2-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-(4metanossulfonilbifenil-2-il)metanona E
103 o-^«- 0 0 504,5 505,4 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4trifluorometoxifenil)-piperazin-1il]-metanona E
104 O F1 °=r 1 463,5 464,3 [4-(4-Dimetilaminofenil)-piperazin-1il]-(4metanossulfonilbifenil-2-il)metanona E
105 0 T 1 Πμ II 1 o=s=o Νχ^-Ν | 466,5 467,4 [4-(4-Dimetilamino[1,3,5]triazin-2-iI)piperazin-1 -il]-(4metanossulfonilbifenil-2-il)metanona E
106 O i O oi »γγΎ ll 1 o=s=o N-^>N f 453,5 454,5 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(4metoxi- [1,3,5]triazin-2-il)~ piperazin-1 -iljmetanona E
Figure BRPI0413536B1_D0170
♦
107 Ο ιΓ pP °τ° 507,5 508 [2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5metanossulfonil~ fenrl]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazín-1 -il]metanona G
0 ! [4-(2-Fluoro-4-
trifluorometil-fenil)-
108 f V \A> o=s=o 556,3 556,9 piperazin-1 -il]-(2iodo-5- E
YY i metanossulfonil-
fenil)-metanona
F F—9-F (4’-Cloro-4-
ιΓί metanossulfonil·
γ ci bífenil-2-íl)-[4-(3-
109 0 . 558,4 558 cloro-5trifluorometil- E
°w J* ° piridin-2-il)piperazin-1 -il]-
metanona
ci^O*
F F—9-F (2’-CIoro-4meta nos sulfon il-
Νγ^ο bjfenil-2-il)-[4-(3-
110 0 558,4 no MS cloro-5trifluorometil- E
«VÃ piridin-2-il)-
r...YJ° piperazin-1 -il]-
metanona
Y [4-(3-Cloro-5-
Q trifluorometil-
NyYr piridin-2-il)-
111 0 0 541,9 542 piperazin-1 -il]-(2’fluoro-4- E
λ V metanossutfonil-
bifenil-2-il)-
metanona
112 Λ 0 541,9 542 [4-(3-01 oro-5trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-(4’fluoro-4metanossulfonil· bifenil-2-il)metanona E
F
F±F
γ 0 . [4-(3-Cloro-5trifluorometilpiridin-2-il)-
113 553,9 554 piperazin-1-il]-(4- E
I °χ metanossulfonil-2’-
cY'1 metoxi-bifenil-2-il)metanona
ΐ
F
+
Λ [4-(3-Cloro-5-
ΝΎα trifluorometil-
1 piridin-2-il)-
114 ο . 523,9 524 piperazin-1 -il]-(4- E
metanossulfonil-
1 ήγ bifenil-2-il)-
0 γ^ΊΓ θ metanona
υ
f
FA
Α [4-(3-Cloro-5-
Νγ^α trifluorometil-
1 piridin-2-il)-
115 0 ΐ 541,9 542 píperazin-1 -il]-(3’fluoro-4- E
°A?ys* metanossulfonil-
I qAJ bifenil-2-il)-
metanona
F
Figure BRPI0413536B1_D0171
Figure BRPI0413536B1_D0172
116 O oA ¥ F 529,9 530 [4-(3-Cloro-5trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2tiofen-3-il-fenil)metanona E
117 Vo ο' X__ 0---¾ 472,9 473 (4’-Cloro-4metanossulfonilbife nil-2-i 1)-(4-(2fluoro-fenil)piperazin-1-ίΙ]metanona E
118 9 «. 438,5 439 (4-(2-Ffuoro-fenil)piperazin-1 -il]-(4metanossulfonübifenil-2-il)metanona E
119 c ϊ <λ F 456,5 457 (3’-FIuoro-4metanossulfonilb ifenil-2-i 1)-(4-(2fluoro-fenil)piperazin-1-il]metanona E
120 •9 9 456,5 457 (4’-Fluoro-4metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(2fluoro-fenil)piperazin-1 -il]metanona E
Figure BRPI0413536B1_D0173
Figure BRPI0413536B1_D0174
121 ,Ό 0 , 456,5 457 (2’-Fluoro-4metanossulfonilbifeniU2-il)-[442fluoro-fenil)piperazin-1 -il]metanona E
122 0 I* 1 515,0 515 1-{4-[4-(2’-Cloro-4metanossulfonilbifenil-2-carbonil)piperazin-1 -il]-3fluoro-fenil}etanona E
123 ί 0 1 V J2XX'° 498,5 499 1-{3-Fluoro-4-[4(4’-fluoro-4metanossulfonilbifenil-2-carbonií)piperazin-1-il]fenil}-etanona E
124 0 ? °κ 1 ν' θΧΤ'θ 480,5 481 1-{3-Fluoro-4-[4-(4metanossulfonilbifenil-2-carbonil)piperazin-1 -il]fenilj-etanona E
125 k^-o-X·· Λ° 463,5 464 3-Fluoro-4-[4-(4metanossulfonilbifenil-2-carbonil)piperazin-1 -il]benzonitrila E
* ··· · · « ··· ··· ··· ·· «···· · · ·· · · • · ···· · · ·· · ·· • · · · ··· · · · · · ·
Figure BRPI0413536B1_D0175
•·· · · ··· · · · «
126 Sr 481,5 482 3-Fluoro-4-[4-(2fluoro-4metanossulfonilbifenil-2-carbonii)piperazin-1-il]~ benzonitrila E
127 °λ-Ο o X 468,6 469 1 -{4_[4-(5_ Metanossulfoni!-2tiofen-3-il-benzoil)piperazin-1 -il]fenilj-etanona E
128 s 0 490,9 592 (M+H+TE A) (4’-Cloro-4metanossulfonilb ifenil-2-il )-(4-(2,4difluoro-fenil)piperazin-1 -il]metanona E
129 s Ô I 474,5 576 (M+H+TE A) [4-{2,4-Difluorofenil)-piperazin-1il]-(4’-fluoro-4metanossulfonilbifenÍI-2-il)metanona E
130 s 0 I V qXx° 456,5 457 [4-(2,4-Difluorofenil)-piperazin-1il]-(4metanossulfonilbifenil-2-il)metanona E
Figure BRPI0413536B1_D0176
131 0 (A ° 474,5 576 (Μ+Η+ΤΕ Α) [4-(2,4-Difluorofenil)-píperazín-1íl]-(2’-fluoro-4metanossulfonitbifenil-2-il)metanona E
132 s''As ογΛΖ) )—·Ν X Λθ o & F 462,5 564 (Μ+Η+ΤΕ Α) [4-(2,4-Difluorofenil)-piperazin-1il]-(5metanossulfonil-2tlofen-3-il-fenil)metanona E
133 F 0 486,5 588 (Μ+Η+ΤΕ Α) [4-(2,4-Difluorofenil)-piperazin-1il]-(4metanossulfonil-2’metoxi-bifenil-2-il)metanona E
134 oln íY^ Y °τ F 490,5 491,1 (4-Metanossulfonilbifenil-2-il)-[4-(5trifluorometilpirtmid in-2-íl)~ piperazin-1 -il]metanona E
135 0 >. 0 \ V Ο 445,5 446 2-[4-(4Metanossulfonilbifenil-2-carbonil)piperazin-1 -il]benzonítrila E
Figure BRPI0413536B1_D0177
136 €γ=Ν 0 V 7 f~O 463,5 464 2-[4-(3’~Fluoro-4metanossulfonilbifenil-2-carboni!)piperazin-1-il]benzonitrila E
137 O“f 463,5 464 2-[4-(2’“FluorO“4metanossulfonilbifenil-2-carbonil)piperazin-1-il]benzonitrila E
138 h~w 451,5 452 2-(4-(5Metanossulfonil-2tiofen-3-il-benzoil)piperazin-1 -il]benzonitrila E
139 ffl οΛπ r^yNY J-LY o=s=o T 420,4 421 4-{4-[2-((E)-2Ciano-vinyl)-5metanossulfonilbenzoilj-piperazin1 -il}-benzonitrila U
140 .r XoX 453,5 454 Éster metílico do ácido (E)-3-{2-[4(4-Ciano-fenil)piperazina-1carboníl]-4metanossulfonilfenilj-acrílico U
Figure BRPI0413536B1_D0178
Formulação
Item Inqredientes
5 mg 1. Composto da fórmula I
2. Lactose Anhidra DTG
3. Sta-Rx 1500
4. Celulose Microcristalina
5. Estearato de Magnésio
10 Total
Procedimento de Produção
Figure BRPI0413536B1_D0179
Figure BRPI0413536B1_D0180
de Tabletes (Granulação Líquida)
mq/tablete
5 mg 25 mg 100 mg 500
5 25 100 500
125 105 30 150
6 6 6 30
30 30 30 150
1 1 1 1
167 167 167 831
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através do equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formulação de Cápsulas
Item Inaredientes mq/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500
20 mg
1. Composto da fórmula I 5 25 100 500
2. Lactose Hidrosa 159 123 148 —
3. Amido de Milho 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimento de Produção
1. Misturar os items 1, 2 e 3 em uma misturadora adequada durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Preencher em uma cápsula adequada.

Claims (22)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula em que
Ar é arila substituída ou heteroarila de 6 membros nãosubstituída ou substituída com exceção da 4-piridina, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que os grupos arila e heteroarila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-C6)-alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, -(CH2)n-(C3C7)-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -c(O)-R9, -(CH2)n-arila ou -(CH2)nheteroarila com 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não-substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi;
R3, R4 e R6 independentemente um do outro são hidrogênio ou halogênio;
R5 é NO2, CN, SO2R10 ou NR11R12;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (C1C6)-alquila;
R9 é (Ci-C6)-alquila, ou (Ci-C6)-alcóxi;
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 11/29
R10 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
contanto que um de R7 ou R8 seja (Ci-C6)-alquila
R11 e R12 formam junto com o átomo de N ao qual estão ligados um grupo heteroarila de 5 membros;
n é 0;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxobutil) fenilj-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2- flúor-4-(1-oxopropil) feniljpiperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-flúor-5-metilfenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)piperazina
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(morfolinil)-5-nitrobenzoiljpiperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-nitrobenzoiljpiperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperridinil)benzoil]
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 12/29 piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-(2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-trifluormetil]fenil]-piperazina,
1 -(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina ou
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
sejam excluídos.
2. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula em que
Ar é arila substituída ou heteroariila de 6 membros nãosubstituída ou substituída, com exceção da 4-piridina contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que os grupos arila ou heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila, (Ci-C6)-alquil-(C3-C7)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquilheterocicloalquila, -c(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não-substituídas ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, (C1-C6)alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi;
R3, R4 e R6 independentemente uns dos outros são hidrogênio
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 13/29 ou halogênio, CN, ou NR7R8;
R5 é NO2, CN, SO2R10 ou NR11R12;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (C1C6)-alquila;
R9 é hidróxi, (Ci-C6)-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi;
R10 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8; Contanto que um de R7 ou R3 seja (Ci-C6)-alquila R11 e R12 são C(O)-(Ci-C6)-alquila,
SO2-(Ci-C6)-alquila ou formam junto com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros, opcionalmente substituído por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C1C6)-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina, 1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxobutil) fenilj-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2- flúor-4-(1-oxopropil) fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina, 1 -(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina e 1-(4-acetil-2-flúor-5-metilfenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)piperazina
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)5-nitrobenzoil]piperazina,
1-[2-flúor-4-(oxopropil)fenil]-4-[2-4-metil-1-piperazinil)-5
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 14/29 nitrobezoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(oxopropil)fenil]-4-[2-4-metil-1-piperazinil)-5nitrobezoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1pirrolidinil)benzoil]piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-trifluorometil)fenil)-piperazina,
1 -(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina ou
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
sejam excluídos.
3. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 1 o
em que
R é hidroxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
p é 1, 2 ou 3;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-C6)-alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, -(CH2)n-(C3C7)-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -c(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não-substituídas ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio,
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 15/29 (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi;
R3, R4 e R6são hidrogênio;
R5 é NO2ouSO2R10;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (C1C6)-alquila;
R9 é (Ci-C6)-alquila, ou (Ci-C6)-alcóxi;
R10 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8, contanto que um de R7 ou R8 seja (Ci-C6)-alquila;
n é 0;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxobutil)fenil)-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1oxopropil)fenil)Opiperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-flúor-5-metildenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil)piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil)-4-(2-(4-morfolinik)-5-nitrobenzoil)piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 16/29
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil) benzoil]piperazina,
1 -[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-trifluorometil]fenil]-piperazina ou
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
Sejam excluídos.
4. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que R2 é arila, não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi e os outros substituintes que são descritos na reivindicação 1.
5. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que são 1-{3-flúor-4-[4-(4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, (4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, (4’-flúor-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, [4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonil-bifenil-2-il)metanona, (4’-flúor-4-metanossulfonil-bifenil-2-il)-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, metilamida do ácido 2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-
4-sulfônico,
3-flúor-4-[4-(4-metanossulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrila ou
3-flúor-4-[4-(2’-flúor-4-metanossulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]benzonitrila.
6. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 3,
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 17/29 caracterizados pelo fato de que R2 é (C3-C7)-cicloalquila.
7. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que são 1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona, 1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, (2-ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-flúor-fenil)-piperazin-1-il]metanona, 1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, 1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, (2-ciclohept-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona, (2-ciclohex-1-enil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona, (2-ciclohexil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona ou (2-ciclopentil-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona.
8. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que R2 é heterocicloalquila.
9. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de que são [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, [5-metanossulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, 1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1il}-3-flúor-fenil)-etanona ou
4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanossulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3flúor-benzonitrila.
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 18/29
10. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo umou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio, não-substituídos ou substituídos por (Ci-C6)-alquila.
11. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que são (5-metanossulfonil-2-tiofen-2-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, (5-metanossulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, [5-metanossulfonil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona, (5-metanossulfonil-2-piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona, [4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2-tiofen-3-ilfenil)-metanona ou 1-{4-[4-(5-metanossulfonil-2-tiofen-3-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
12. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-C6)-alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou -c(O)-R9.
13. Compostos da fórmula 1-1 de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que é o éster metílico do ácido 2-[4-(4-acetil-2flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-nitro-benzóico.
14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula I-2
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 19/29 em que
R é hidróxi, halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
0 é 0, 1, 2 ou 3;
R1 é hidrogênio;
R2 é halogênio, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, em que um átomo de hidrogênio pode ser substituído por CN, C(O)-R9 ou (Ci-C6)-alquila ou é (C2-C6)-alquinila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, -(CH2)n-(C3C7)-cicloalquila, -(CH2)n-heterocicloalquila, -c(O)-R9, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio em que arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila são não-substituídas ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (C1-C6)alcóxi;
R3, R4 e R6são hidrogênio;
R5é NO2OUSO2R10;
R7 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ou (C1C6)-alquila;
R9 é (Ci-C6)-alquila, ou (Ci-C6)-alcóxi;
R10 é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8, contanto que um de R7 ou R8 seja (Ci-C6)-alquila n é 0;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, contanto que
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina, 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina, e o grupo hetarila 4-piridina
Sejam excluídos.
15. Compostos da fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que R2 é arila, não-substituído ou substituído por
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 20/29 um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, (C-i-ce)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (Ci-C6)-alcóxi e os outros substituintes são como descrito na reivindicação 1.
16. Compostos da fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de que são [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2’-flúor-4metanossulfonil-bifenil-2-il)-metanona ou [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanossulfonilbifenil-2-il)-metanona.
17. Compostos da fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que R2 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
18. Compostos da fórmula I-2 de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que é [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2tiofen-3-il-fenil)-metanona.
19. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1 ou contendo
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxobutil) fenilj-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxopropil)feniljpiperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-2(2piridinil)-piperazina,
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 21/29
1-(4-acetil-2-flúor-5-metilfenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina
1 -[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]4-[2-(4-metil-1-piperadinil)-5nitrobenzoilj-piperazina
1 -[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1 -pirrolidinil)benzoil] piperazina
1 -[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1 -piperidinil)benzoil]piperazina
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina 1-(cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-trifluorometil]fenil]-piperazina
1 -(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina ou
1-(cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de doenças com base no inibidor da captação de glicina.
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que as doenças são psicose, dor, disfunção na memória e no aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças nas quais os processos cognitivos estão prejudicados, tais como os distúrbios de déficit de atenção ou a doença de Alzheimer.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 e de 1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxobutil) fenilj-pipera
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 22/29 zina,
1-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-4-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina, 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-flúor-5-metilfenil)-4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzil)-4-(2-piridinil)-piperazina
1-4-(acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoilpiperazina
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoilj-piperazina
1 -[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1 -piperidinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)feil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina
1-[-flúor-4-(oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]piperazina
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina
1-(2-cloro-5-itrobenzoil) 4-[3-trifluorometil]fenil] piperazina,
1 -(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirrimidil)-piperazina ou
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina caracterizado pelo fato de ser para a produção de medicamentos para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa na memória e no aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças nas quais os
Petição 870180164485, de 18/12/2018, pág. 23/29 processos cognitivos estão prejudicados, tais como os distúrbios de déficit de atenção ou a doença de Alzheimer.
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