ES2322651T3 - Derivados de 1-benzoil-piperazina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. - Google Patents

Derivados de 1-benzoil-piperazina como inhibidores de absorcion de glicina para el tratamiento de psicosis. Download PDF

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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
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Abstract

Compuestos de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que Ar es arilo sustituido o pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o piridin-2-ilo no sustituido o sustituido, y en la que el grupo arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido por halógeno, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) sustituido por halógeno, NR 7 R 8 , C(O)R 9 y SO2R 10 ; R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R2 es halógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R 9 o alquilo (C1 -C6), o es alquinilo (C2 -C6), alquilo (C1 -C6) sustituido por halógeno, -(CH2)n-cicloalquilo (C3-C7), -(CH2)n-heterocicloalquilo, -C(O)-R 9 , -(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o susti-tuidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido por halógeno y alcoxi (C1-C6); ...

Description

Derivados de 1-benzoil-piperazina como inhibidores de absorción de glicina para el tratamiento de psicosis.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en la que
Ar
es arilo sustituido o pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o piridin-2-ilo no sustituido o sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y en la que el grupo arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} y SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, -(CH_{2})_{n}-arilo o -(CH_{2})_{n}-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8}, con la condición de que uno de R_{7} o R_{8} sea alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo de 5 eslabones;
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos excluidos son productos comerciales o se describen específicamente en WO 03/035602. Los compuestos de la WO 03/035602 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades a base de errores metabólicos de lípidos, tal como arterioesclerosis, diabetes, obesidad o hiperlipemia. En la WO 03/004480 se describen compuestos, en donde el grupo Ar en el presente caso puede ser 4-piridilo. Los compuestos descritos en la WO 03/004480 pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos en donde ha tenido un efecto beneficioso la inhibición del receptor de histamina H3.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad respecto a los inhibidores de transportador de glicina 2 (GlyT-2).
Esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora, caracterizada por síntomas positivos episódicos, por ejemplo delusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis, y síntomas negativos persistentes por ejemplo afecto aplanado, trastornos de atención y retraimiento social y trastornos cognitivos (Lewis D.A. y Lieberman J.A., Neuron., 28:325-33, 2000). La investigación se ha centrado durante décadas en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que se ha traducido en intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg R.J. y Aubrey K.R., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A. y Okuyama S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Este enfoque farmacológico apenas tiene en cuenta los síntomas negativos y cognitivos, que son los mejores indicativos del resultado funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (supl. 28): 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia, basado en la acción psicoticomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato mediante compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) que son antagonistas no competidores del receptor NMDA. Resultó interesante observar en voluntarios sanos que la acción psicoticomimética inducida por la PCP incluía síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, que de este modo se asemejaban en gran manera a la esquizofrenia sufrida por los pacientes (Javitt D.C. y col., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Por otro lado, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan comportamientos anormales, similares a los observados en los modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, lo cual viene a confirmar un modelo en el que la actividad reducida del receptor NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn A.R. y col., Cell, 98: 427-236, 1999).
La neurotransmisión de glutamato, en especial la actividad del receptor NMDA, desempeña un papel crítico en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, de modo que los receptores NMDA parecen estar al servicio de un cambio gradual de la apertura del umbral de plasticidad sináptica y de formación de memoria (Wiley, N.Y.; Bliss T.V. y Collingridge G.L., Nature, 361: 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NMDA NR2B presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior en cuanto al aprendizaje y a la memoria (Tang J.P. y col., Nature, 401: 63-69, 1999).
Por lo tanto, si en la patofisiología de la esquizofrenia interviene un déficit de glutamato, la mejora en la transmisión del glutamato, en especial mediante la activación del receptor NMDA, podría suponerse que daría lugar a una mejora de los efectos tanto antipsicóticos como cognitivos.
La glicina es un aminoácido conocido por tener por lo menos dos importantes funciones en el SNC. Actúa como aminoácido inhibidor, que fija los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influye además en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). Los terminales sinápticos liberan el glutamato de una manera dependiente de la actividad, mientras que la glicina está presente al parecer en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Uno de los métodos más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Sacando los neurotransmisores del espacio extracelular, los transportadores neurotransmisores pueden controlar su período de vida extracelular y, de este modo, regular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov R.R. y col., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo sodio y cloruro de los transportadores neurotransmisores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones post-sinápticas glicinérgicas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina mediante la reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y rodeando procesos gliálicos finos.
Se han clonado dos genes distintos de transportador de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que dan lugar a dos transportadores con \sim50% de homología en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen del empalme alternativo y del uso alternativo del promotor (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente dos de dichas isoformas se han encontrado en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también cierto grado de heterogeneidad. Las dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) se han identificado en cerebros de roedores. El GlyT-1 se conocido por alojarse en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en el exterior de estas zonas, en las que se ha postulado que interviene en la modulación de la función del receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B. y col., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad del receptor de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores sinápticos de NMDA mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. y col., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003).
Los transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayor parte de los estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), trastornos de índole psicótica, por ejemplo un trastorno depresivo grave, trastornos de humor asociados a trastornos psicóticos, por ejemplo manía grave o depresión, asociados a trastornos bipolares y trastornos de humor asociados a la esquizofrenia, (Pralong E.T. y col., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), trastornos autistas (Carlsson M.L., J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998), trastornos cognitivos por ejemplo demencias, incluida la demencia relativa a la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en un mamífero, incluidos los humanos, los trastornos de déficit de atención y el dolor (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Por tanto, el incremento de la activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 puede conducir a agentes para tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que exista un trastorno de los procesos cognitivos, por ejemplo trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y prevención de enfermedades del tipo psicosis, disfunción de la memoria y del aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que exista un trastorno de los procesos cognitivos, por ejemplo trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
La invención incluye además todas las mezclas racémicas y todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo" significa un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo preferidos son aquellos que tienen 1-4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquenilo" significa un grupo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace y el término "alquinilo" significa un grupo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace.
El término "cicloalquilo" significa un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consta de uno o varios anillos fusionados, de los que por lo menos uno es de índole aromática, por ejemplo el fenilo o el naftilo.
El término "heteroarilo de 6 eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno" significa un resto carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o triazinilo.
El término "heterocicloalquilo" significa un resto hidrocarburo no aromático, por ejemplo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
El término "heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno" significa un resto carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son los de la fórmula
2
en la que
R es
hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
p
es 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} son hidrógeno;
R^{5}
es NO_{2} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8}, con la condición de que uno de R^{7} o R^{8} sea alquilo (C_{1}-C_{6});
n es
0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluye
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflouromethil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
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Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I-1 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}) y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{3-fluor-4-[4-(4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
metilamida del ácido 2-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-sulfónico,
3-fluor-4-[4-(4-metanosulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo o
3-fluor-4-[4-(2'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo.
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Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I-1 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
(2-ciclopentil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
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Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I-1 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es heterocicloalquilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona o
4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-benzonitrilo.
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Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I-1 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, sin sustituir o sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), por ejemplo los compuestos siguientes:
(5-metanosulfonil-2-tiofen-2-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-metanona o
1-{4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
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Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I-1 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno o -C(O)-R^{9}, por ejemplo el compuesto
2-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-nitro-benzoato de metilo.
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Son también compuestos preferidos de la fórmula I los de la fórmula
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3 
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en la que
R
es hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
o
es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} son hidrógeno;
R^{5}
es NO_{2} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Son también compuestos preferidos de la fórmula I-2 aquellos, en los que R^{2} es arilo sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}) y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, por ejemplo los compuestos siguientes:
[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona o
[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona.
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Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I-2 es el formado por aquellos, en los que R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo el compuesto siguiente:
[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-metanona.
\newpage
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula
4
en la que
Ar
es arilo sustituido o pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o piridin-2-ilo no sustituido o sustituido, y en la que el grupo arilo y el heteroarilo están sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} y SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, (alquilo C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (alquilo C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno, C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, o junto con el átomo de N forman un grupo heteroarilo de 5 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno o cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflouromethil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Ar
es arilo sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y C(O)R^{9};
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5}
es NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8}, con la condición de que uno de R^{7} o R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{7})
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de N forman un anillo tetrazol,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflouromethil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
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Otra forma de ejecución son los compuestos de la fórmula Ia,
en la que
Ar
es fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, CF_{3} y C(O)CH_{3}
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, metilo, isopropilo, isopropenilo, CF_{3}, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, -COOCH_{3}, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que fenilo, ciclopropilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, metilo, CF_{3} y metoxi;
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o cloro;
R^{5}
es NO_{2}, CN, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NHCH_{3} o tetrazol;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina.
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Una forma de ejecución de la invención son también los compuestos, en los que R^{2} es halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona o
3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida.
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Una forma de ejecución de la invención son también aquellos compuestos, en los que R^{2} es fenilo, opcionalmente sustituido por flúor, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{3-fluor-4-[4-(4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(3'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2',4'-difluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(3'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
metilamida del ácido 2-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-sulfónico.
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Una forma de ejecución de la invención son también aquellos compuestos, en los que R^{2} es cicloalquilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
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Una forma de ejecución de la invención son también aquellos compuestos, en los que R^{2} es -C(O)OCH_{3}, por ejemplo el compuesto siguiente: 2-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-nitro-benzoato de metilo.
Una forma de ejecución de la invención son también aquellos compuestos, en los que R^{2} es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido por metilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
(5-metanosulfonil-2-tiofen-2-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(4-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-metanona.
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Una forma de ejecución de la invención son también aquellos compuestos, en los que R^{2} es heterocicloalquilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona.
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Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
6
con un compuesto de la fórmula
7
para obtener un compuesto de la fórmula
8
en la que Z es hidroxi o halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9
con un compuesto de la fórmula
R^{2}B(OH)_{2} o R^{2}B(OR)_{2} en presencia de un catalizador de paladio
para obtener un compuesto de la fórmula
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{2}SnBu_{3} o R^{2}SnMe_{3} en presencia de un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
12
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
13
con un compuesto de la fórmula
14
en presencia de un catalizador de paladio y una base
para obtener un compuesto de la fórmula
15
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hidrogenar un compuesto de la fórmula
16
en la que R es alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6})
para obtener un compuesto de la fórmula
17
en la que R' es alquilo (C_{2}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6})
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula TMSCF_{3} en presencia de cobre para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
21 
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en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes de a) a g) del proceso y según los siguientes esquemas de 1 a 8.
El material de partida es un producto comercial o bien puede obtenerse con arreglo a métodos de por sí conocidos.
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Esquema 1
22
Ar y R^{1} - R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse por reacción de una piperazina de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III (Z = Cl) o III (Z = OH) en presencia de un agente activador, por ejemplo el CDI (N,N-carbonildiimidazol) o el TBTU (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio). Las piperazinas de la fórmula II pueden obtenerse calentando las piperazinas correspondientes junto con ArX o haciendo reaccionar las correspondientes piperazinas protegidas sobre N con ArX en presencia de un catalizador de paladio y eliminando seguidamente el grupo protector. El grupo protector es por ejemplo el tert-butoxicarbonilo (Boc).
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Esquema 2
23
X es Cl, Br o I,
Ar y R^{1} - R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse haciendo reaccionar el correspondiente haluro de arilo de la fórmula Ib con ácidos o ésteres borónicos en las condiciones de reacción de Suzuki, en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, acetato de paladio, tri-tert-butil-fosfina) y una base (p.ej. carbonato de cesio, carbonato sódico, fluoruro potásico).
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Esquema 3
24
X es Cl, Br o I.
Ar y R^{1} - R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse haciendo reaccionar un haluro de arilo de la fórmula Ib con un organoestannano en las condiciones de Stille, en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo), de un ligando (p. ej. trifenilarsina) y de yoduro de cobre.
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Esquema 4
25
X es Cl, Br o I.
Ar y R^{1} y R^{3}-R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general Ic pueden obtenerse haciendo reaccionar un haluro de arilo de la fórmula Ib con etiniltrimetilsilano en las condiciones de reacción de Sonagashira, en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, de yoduro de cobre y una base (p.ej. trietilamina), y efectuando seguidamente un tratamiento básico, de este modo se obtiene el compuesto Ic.
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Esquema 5
26
en la que R es alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) y en la que R' es alquilo (C_{2}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) y Ar, R^{1} y R^{3}-R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general Ie que no tienen insaturaciones pueden obtenerse por hidrogenación de los derivados de la fórmula Id en los que R contiene una insaturación, en presencia de hidrógeno y un catalizador (p.ej. paladio sobre carbón o níquel Raney).
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Esquema 6
27
Ar y R^{1} y R^{3}-R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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El compuesto metil-ciclopropilo de la fórmula Ig puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto isopropenilo de la fórmula If en condiciones de Corey en presencia de trimetilsulfoxonio y una base (p.ej. tert-butóxido potásico).
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Esquema 7
28
X es Cl, Br o I.
Ar y R^{1} y R^{3}-R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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Los compuestos de la fórmula general Ih pueden obtenerse haciendo reaccionar un haluro de arilo de la fórmula Ib con (trifluormetil)trimetilsilano, en presencia de un catalizador de cobre (p.ej. CuI) y fluoruro potásico.
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Esquema 8
29
X es Cl, Br o I y Z es OH.
Ar y R^{2}-R^{6} tienen los significados definidos anteriormente.
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El compuesto intermedio de la fórmula III en la que Z = hidroxi puede obtenerse haciendo reaccionar un haluro de arilo de la fórmula IIIa con ácidos o ésteres borónicos en las condiciones de reacción de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio (p.ej. tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, acetato de paladio, tri-tert-butil-fosfina, PdCl2(dppf)_{2}) y una base (p.ej. carbonato de cesio, carbonato sódico, fluoruro potásico, hidróxido potásico).
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con una equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado de modo específico que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1).
Estos compuestos se investigan con arreglo al ensayo descrito a continuación.
Soluciones y materiales
Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal bovino (FBS) 5%, (Gibco life technologies), penicilina/estreptomicina 1% (Gibco life technologies), higromicina 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampón de absorción (UB): 150 mM NaCl, 10 mM hepes-tris, pH 7,4, 1 mM CaCl_{2}, 2,5 mM KCl, 2,5 mM Mgso_{4}, 10 mM (+)-D-glucosa.
Células Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen, cat.-nº R758-07) transfectadas de modo estable con cDNA de mGlyT1b.
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Ensayo de inhibición de absorción de glicina (mGlyT-1b)
En el día 1 se extienden sobre placas de cultivo de 96 hoyos células de mamífero (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en un medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2 se aspira el medio y se lavan las células dos veces con el tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las células a 22ºC durante 20 min ya sea (i) sin competidor potencial, ya sea (ii) con 10 mM de glicina no radiactiva, ya sea (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza una gama de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos que permitan calcular la concentración de inhibidor que se traduce en un 50% del efecto (p.ej. IC_{50}, la concentración del competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina). A continuación se añade de inmediato una solución que contiene glicina-[H^{3}] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y 25 \muM de glicina no radiactiva. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción por aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se someten las células a una lisis con líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se hace el recuento de la radiactividad de las células empleando un contador de centelleo.
Los compuestos preferidos presentan una IC_{50} (\muM) del GlyT-1 de < 0,04.
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30 
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. Pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etcétera, por ejemplo, en calidad de excipientes de tabletas, de tabletas recubiertas, de grageas y de cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede no ser necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etcétera. Los excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos,
etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener incluso otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su fabricación que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, de trastornos cognitivos y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios márgenes y, obviamente, se ajustará a las peculiaridades individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para un adulto puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior puede rebasarse si el facultativo lo considera oportuno.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Productos intermedios Ejemplo A Ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico 
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A una suspensión de bromuro de cobre (II) (1,6 g, 7,1 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC durante 2 minutos el nitrito de tert-butilo (1,15 ml, 8,63 mmoles). Se añade en porciones a 0ºC durante 10 minutos el ácido 2-amino-5-ciano-benzoico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) (1,0 g, 6,17 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina la mitad del disolvente con vacío. Se recoge el residuo en HCl 1N (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se extrae la fase orgánica con NaOH 1N (3x10 ml). Se acidifica la fase acuosa con HCl 2N. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua y se seca (alto vacío, 50ºC), obteniéndose el ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico (0,92 g, 66%) en forma de sólido amarillo, M+H^{+} = 227,1.
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Ejemplo B Ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico 
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Se disuelve una solución del ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmoles) en metanol (50 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones durante 5 minutos el Oxone (21,9 g, 35,5 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtra la mezcla. Se vierte el líquido filtrado sobre agua (200 ml). Se extrae la capa acuosa con diclorometano (5x50 ml). Se reúnen los extractos y se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido en éter (30 ml), se filtra y se seca (alto vacío, 50ºC), obteniéndose el ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (1,96 g, 70%) en forma de sólido de color crema, M-H: 232,9.
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Ejemplo C Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico 
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(a) Ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico 
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Se calienta con agitación a 125-130ºC durante 18 horas una mezcla de 4,26 mmoles ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (ver ejemplo K, etapa 1), 0,39 mmoles de cobre en polvo y 10 ml hidróxido amónico del 25%. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el sólido con metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se acidifica el residuo con HCl 1N hasta pH = 2. Se lava el sólido obtenido con agua y se seca (alto vacío, 50ºC, 1 hora), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 214,1 (M-H, 100%).
(b) Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico
36
A una suspensión de 3,0 mmoles de ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le añade por goteo una solución de 3,92 mmoles de nitrito sódico en 1,7 ml de agua de tal manera que la temperatura no supere los 3ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añade por goteo a 0ºC una solución de 3,0 mmoles de KI en 1,7 ml de agua. Se deja calentar la suspensión marrón a T.A. y se agita durante 30 minutos. Se destruye el exceso de yodo por adición de unas pocas gotas de una solución de hidrogenosulfito sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca (alto vacío, 50ºC, 1 hora), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 325,0 (M-H, 100%).
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Ejemplo D rac-3-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
37
A una solución de 3-metil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 5,3 mmoles) y de 1-bromo-4-trifluormetil-benceno (1,0 g, 4,4 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añade tert-butilato sódico (0,6 g, 6,2 mmoles), 2-(diciclohexilfos-
fino)bifenilo (31 mg, 89 mmoles) y un complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (23 mg, 22 mmoles). A continuación se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas a 80ºC. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de columna (SiO_{2}, 70 g, heptano/acetato de etilo 0-30%), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (0,47g); EM (m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo E 4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
38
Se calienta a 80ºC durante 16 h una mezcla de 5 g (20 mmoles) de 1-bromo-2-fluor-4-trifluormetil-benceno, 4,6 g (24,7 mmoles) de n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmoles) del complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo, 2,77 g (28,8 mmoles) de tert-butóxido sódico y 144 mg (0,4 mmoles) de 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo en 50 ml de tolueno. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se trata con 15 g de Isolute HM-N y se eliminan todos los compuestos volátiles con vacío. Se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc, obteniéndose después de concentrar por evaporación 4,54 g (63%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco amorfo; EM (m/e): 349,2 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo F 1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina
39
Se trata a 80ºC durante 2 h una mezcla de 3,11 g (9 mmoles) de 4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en 20 ml de dioxano con 8,93 ml de HCl 4N en dioxano. Se concentra la mezcla y se trata con 20 ml de agua, 20 ml de Na_{2}CO_{3} 2M y se extrae con 50 ml de EtOAc. Se lava la fase orgánica con 30 ml de solución saturada de NaCl. Se reúnen las fases acuosas y se extraen con 50 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO4 y se concentran por evaporación, obteniéndose 2,1 g (95%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales parduzcos; EM (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%).
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Procedimiento A: adición de Suzuki-Miyaura
Ejemplo G Ácido 2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico
40
De modo similar al procedimiento descrito por Masuda y col. [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778] se calienta a 80ºC durante 5 h una mezcla agitada de 1 eq. de 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, 0,8 eq. de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico, 2 eq. de una solución acuosa 3M de KOH y 0,03 eq. de PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCHCl_{3} en dioxano (0,2 ml por mmol). A continuación se diluye la mezcla reaccionante con agua, se extrae con AcOEt, se acidifica la fase acuosa con H_{2}SO_{4} 2N, se extrae con AcOEt y se reunen los extractos orgánicos y se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano/AcOEt. De este modo se obtiene el compuesto epigrafiado; EM (ISN): 279,8 M-H^{-}.
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Ejemplo H Ácido 2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico
41
Aplicando el procedimiento A, se obtiene el ácido 2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico a partir del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico y del 2-ciclopent-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]. EM (ISN): 264,8 M-H^{-}.
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Ejemplo I Ácido 2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico 
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Aplicando el procedimiento A, se obtiene el ácido 2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico partiendo del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico y del 2-ciclohept-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]: EM (ISN): 292,9 M-H^{-}.
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Ejemplo J Ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoico 
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Aplicando el procedimiento A, se obtiene el ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoico partiendo del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico y del 2-ciclohept-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano [M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778]: EM (ISN): 280,8 M-H^{-}.
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Ejemplo K Ácido 5-nitro-2-trifluormetil-benzoico 
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Se obtiene el ácido 5-nitro-2-trifluormetil-benzoico a partir del ya conocido 2-metil-4-nitro-1-trifluormetil-benceno por oxidación con trióxido de cromo en una mezcla de ácido acético/agua/ácido sulfúrico con arreglo a un procedimiento descrito por Aeberli y col. [P. Aeberli, P. Eden, J.H. Gogerty, W.J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)]. Sólido incoloro, EM (ISN): 233,9 M-H^{-}.
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Ejemplo L
Procedimiento B: reacción de Sonoghashira
(5-metanosulfonil-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
45
Se calienta a 80ºC durante 4 horas una mezcla de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ejemplo 9 (100 mg, 0,186 mmoles), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,0093 mmoles), CuI (1,8 mg, 0,0093 mmoles) y etiniltrimetilsilano (32 \mul, 0,223 mmoles) en trietilamina (0,4 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se filtra y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el aceite marrón en bruto a través de SiO2 (heptano del 0% al 40% en AcOEt, 15 minutos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (50 mg, 53%, espuma amarilla); M+H = 590,2.
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Ejemplo M 4-cloro-N-metil-3-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
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Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina y de ácido 2-cloro-5-(N-metilsulfamoil)benzoico (CAS = [68901-09-7]); M-H = 460,1.
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Ejemplo N [4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
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Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina (ejemplo F) y ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 556,9.
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Ejemplo O Ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico
48
(a) 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo
49
Aplicando el procedimiento D se obtiene el 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo partiendo del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C) y metanol. Rendimiento: 86%, sólido blanco, EM (m/e): 357,8 (M+ NH4+, 100%).
(b) 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoato de metilo
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Aplicando el procedimiento I se obtiene el 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoato de metilo partiendo del 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo y del 2-tributilestannanil-tiazol (CAS: 121359-48-6). Aceite incoloro, rendimiento: 65%, EM (m/e): (MH+, 100%).
(c) Ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico
Se obtiene el ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico por saponificación del 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoato de metilo en presencia de hidróxido sódico (2N) en una mezcla de dioxano y etanol a 80ºC durante 30 minutos. Sólido marrón, rendimiento: 50%, EM (m/e): 282,2 (M-H, 100%).
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Ejemplo P 1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina
51
(a) 4-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
52
A una mezcla de tert-butóxido sódico (0,68 g, 6,9 mmoles), acetato de paladio (II) (11 mg, 0,05 mmoles), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (149 mg, 0,49 mmoles), 1-piperazina-carboxilato de tert-butilo (1,1 g, 5,9 mmoles) y 4-cloro-2-fluorbenzotrifluoruro (1 g, 4,94 mmoles) se le añade tolueno desgasificado (10 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, eluyente: heptano del 0 al 10% en acetato de etilo durante 15 minutos, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,05 g, 61%) en forma de sólido blanco, EM (m/e): 349,2 (M+H, 100%).
(b) 1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina
53
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo F partiendo del 4-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (98%, sólido marrón, EM (m/e): 249,2(M+H, 100%).
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Ejemplo Q 1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina
54
Este compuesto es un producto comercial.
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Ejemplo R [4-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
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Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina (producto comercial suministrado por Peakdale) y ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 567,0 (100%).
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Ejemplo S 3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo 
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Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 3-fluor-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (WO9625414, [182181-38-0]) y ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 514,0.
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Ejemplo T (5-metanosulfonil-2-trimetilstannanil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona 
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57 
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Se calienta a 100ºC durante 1 hora una mezcla de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 9; 2,62 g, 4,87 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (248 mg, 0,21 mmoles), acetato de paladio (II) (77 mg, 0,34 mmoles) y hexametildiestannano (1,72 ml, 8,27 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y trietilamina (0,75 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (acetato de etilo/heptano/trietilamina de 0/98/2 a 18/80/2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (990 mg, 35%) en forma de sólido blanco mate.
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Ejemplo U 2-yodo-5-metil-tiazol 
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58 
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A una solución de diisopropilamina (6,78 ml, 21,7 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade por goteo una solución 2 M de cloruro de butil-magnesio en tetrahidrofurano (9,83 ml, 19,7 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se añade el 5-metiltiazol (1,00 g, 10,1 mmoles) y se prosigue la agitación durante una hora más, después de lo cual se añade por goteo una solución de yodo (6,53 g, 25,7 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agita durante 1 hora más, se interrumpe la reacción añadiendo una solución acuosa de tiosulfato sódico (del 20%, 100 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (acetato de etilo/heptano 1/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,95 g, 86%) en forma de aceite marrón.
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Ejemplo V Ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico
59
(a) 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo
Al ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C, 10,0 g, 30,7 mmoles) en 250 ml THF se le añade el CDI (5,50 g, 33,7 mmoles) y se calienta la mezcla a 70ºC durante 1 h. A continuación se añade metanol (12,4 ml, 307 mmoles) y se calienta la mezcla a 70ºC durante 1 h más. Seguidamente se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (acetato de etilo/diclorometano 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (8,95 g, 86%) en forma de sólido blanco cristalino.
(b) 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilato de metilo
Se calienta a 90ºC durante 16 horas una mezcla de 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo (1,20 g, 3,53 mmoles), fenil-tri-n-butil-estaño (1,27 ml, 3,88 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (226 mg, 0,25 mmoles), trifenilarsina (108 mg, 0,35 mmoles) e yoduro de cobre (309 mg, 1,62 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (gradiente de acetato de etilo/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,02 g, 99%) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (ISP): 291,0 MH^{+}.
(c) Ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico
Al 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,44 mmoles) en 5 ml THF se le añade una solución acuosa 5 M de NaOH (7,58 ml, 37,9 mmoles) y se calienta la mezcla a 60ºC durante 16 h. A continuación se enfría la mezcla a T.A., se acidifica hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se concentra por evaporación con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (903 mg, 95%) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (ISN): 275,1 M-H^{-}.
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Ejemplo W 1-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluor-fenil)-piperazina
60
(a) Ácido 3,4-difluor-bencenosulfínico
Al sulfito sódico (22,2 g, 176 mmoles) en 80 ml de agua se le añade por goteo a T.A. durante 20 min una solución de cloruro de 3,4-difluor-bencenosulfonilo (5,00 g, 23,5 mmoles) en 40 ml dioxano. Seguidamente se añade por goteo una solución acuosa 1 M de NaOH (40 ml) hasta que la mezcla reaccionante alcance un pH de 14 y entonces se mantiene la mezcla en agitación a T.A. durante otras 16 h. A continuación se enfría la mezcla a 0ºC y se le añade H_{2}SO_{4} concentrado hasta que la mezcla reaccionante alcance un pH de 1. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl y después se secan con Na_{2}SO_{4}. Se concentran por evaporación con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,21 g, 97%) en forma de sólido blanco cristalino.
EM (ISN): 177,1 M-H^{-}.
(b) 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-1,2-difluor-benceno
Al ácido 3,4-difluor-bencenosulfínico (500 mg, 2,81 mmoles) y trietilamina (0,43 ml, 3,10 mmoles) en 10 ml de DMF se le añade el 1-cloro-3-yodopropano (1,43 g, 7,00 mmoles) y se calienta la mezcla a 65ºC durante 3 h. Seguidamente se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. A continuación se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (acetato de etilo/heptano 1:50), obteniéndose el compuesto epigrafiado (300 mg, 42%) en forma de sólido cristalino de color blanco mate.
EM (ISP): 257,2 {Cl^{37}}MH^{+}, 255,1 {Cl^{35}}MH^{+}.
(c) 4-ciclopropanosulfonil-1,2-difluor-benceno
Al 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-1,2-difluor-benceno (300 mg, 1,18 mmoles) en 10 ml de THF se le añade por goteo a -78ºC una solución 0,9 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en THF (3,65 ml, 3,32 mmoles). Después se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se prosigue la agitación durante 30 min más a T.A. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa 1 M de HCl (2 ml) y agua (10 ml) y después se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO_{2} (acetato de etilo/heptano 1:10), obteniéndose el compuesto epigrafiado (90 mg, 37%) en forma de sólido amorfo de color blanco mate. EM (ISP): 219,2 MH^{+}.
(d) 1-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluor-fenil)-piperazina
Al 4-ciclopropanosulfonil-1,2-difluor-benceno (40 mg, 0,18 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se le añade la piperazina (47 mg, 0,55 mmoles) y se calienta la mezcla a 80ºC durante 90 min. A continuación se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (27 mg, 52%) en forma de sólido marrón. EM (ISP): 285,0 MH^{+}.
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Ejemplo X Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina
61
(a) 4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se enfría una solución de 11 mmoles de la 2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) en 20 ml de acetonitrilo y se trata con 11 mmoles de trietilamina y 11 mmoles de N-BOC-piperazina. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a 0ºC, seguidamente durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 100 ml de salmuera y se extrae con acetato de etilo obteniéndose el producto en bruto que se purifica por trituración en acetato de etilo.
EM (m/e): 300,3 (MH^{+}, 100%).
(b) 4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 2 mmoles de 4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en 15 ml de dimetilamina 2M en metanol. Se concentra y se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%).
(c) Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)amina
Se enfría una solución de 1 mmol de 4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en 10 ml de diclorometano y se trata con 14 mmoles de ácido trifluoracético. Se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 30 min. Se enfría y se añaden 50 ml de una solución acuosa 2M de hidróxido sódico. Se separa la fase orgánica, se seca y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillento.
EM (m/e): 267,0 (M+CH_{3}COO^{+}, 100%).
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Ejemplo Y [4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
62
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazina ([132834-59-4]) y de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 574.
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Ejemplo Z [4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
63
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(2-fluorfenil)piperazina ([1011-15-0]) y de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 489.
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Ejemplo AA 1-{3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
64
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona [189763-57-3] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 531.
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Ejemplo AB 3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
65
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 3-fluor-4-piperazin-1-il-benzonitrilo [182181-38-0] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 514.
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Ejemplo AC 1-{4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
66
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanona [51639-48-6] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 513.
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Ejemplo AD [4-(2,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
67
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 1-(2,4-difluor-fenil)-piperazina [115761-79-0] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 507.
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Ejemplo AE 2-piperazin-1-il-5-trifluormetil-pirimidina
68
(a) 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina
A una solución de cloruro de (3-dimetilamino-2-trifluormetil-alilideno)-dimetil-amonio ([176214-18-9], 0,60 g) en acetonitrilo (10 ml) se le añade el clorhidrato de 4-bencil-piperazina-1-carboxamidina ([7773-69-5], 0,66 g) y la trietilamina (0,87 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas a temperatura ambiente. Pasado este tiempo se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (0,79 g). EM (m/e): 323,4 (M+H^{+}).
(b) 2-piperazin-1-il-5-trifluormetil-pirimidina
A una solución de 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina (0,63 g) en metanol se le añade paladio sobre carbón (Degussa E101N; 5%) y se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC en atmósfera de hidrógeno. A continuación se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (0,41 g). EM (m/e): 233,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo AF 2-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
69
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 2-piperazin-1-il-benzonitrilo
[111373-03-6] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 496.
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Ejemplo AG 4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
70
Aplicando el procedimiento E se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de 4-piperazin-1-il-benzonitrilo [68104-63-2] y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C); M+H = 496.
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Ejemplo 1 1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina
Compuesto conocido, número CAS: [313377-35-4]
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Procedimiento C
Ejemplo 2 1-{3-fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Se trata una solución de cloruro de 2-fluor-5-nitro-benzoílo (CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261 - 3272) (0,054 g, 0,261 mmoles) en dioxano (1 ml) con trietilamina (0,073 ml, 0,522 mmoles) y después con una solución de 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (CAS: 189763-57-3; WO9714690) (58 mg, 0,261 mmoles) en dioxano (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente con vacío. Se recoge en agua el aceite en bruto. Se extrae la capa acuosa 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen los extractos y se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica la goma en bruto a través de SiO2 (heptano del 0% al 20% en AcOEt, 10 minutos, después al 20%, 5 minutos), obteniéndose la 1-{3-fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (69 mg, 68%) en forma de sólido ligeramente amarillo (M+H+: 390,2).
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Procedimiento D
Ejemplo 3 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo
A una solución del ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico (200 mg, 0,885 mmoles) en DMF (3 ml) se le añade por goteo el 1,1'-carbonildiimidazol (148 mg, 0,885 mmoles). Cuando ha cesado el desprendimiento de CO2 se calienta la mezcla a 50ºC durante 15 minutos. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade en porciones la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (198 mg, 0,885 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la solución dos veces con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de SiO_{2} (heptano del 0% al 30% en AcOEt (10 minutos)), obteniéndose 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo (185 mg, 49%) en forma de sólido blanco (M^{+} 430,3).
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Ejemplo 4 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento C descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del cloruro de 2-bromo-5-nitro-benzoílo (CAS: 80887-01-0; Grohmann, Chem. Ber. 24; 1891; 3814) (rendimiento: 81%, sólido amarillo, M+: 450,0).
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Ejemplo 5 1-{4-[4-(2-cloro-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento D descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B), (72%, sólido blanco, M+H+: 439,1).
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Ejemplo 6 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento D descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del ácido 2-cloro-5-sulfamoil-benzoico (CAS: 97-04-1; Basu, D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) (42%, sólido blanco, M-H: 438,1).
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Ejemplo 7 3-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento D descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico (CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%, espuma ligeramente amarilla, M-H: 452,1)
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Ejemplo 8 1-{4-[4-(2-cloro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento D descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del ácido 2-cloro-5-nitro-benzoico (CAS: 2516-96-3); EM (ISP): 406,2 MH^{+}.
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Procedimiento E
Ejemplo 9 (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C, 3,0 g, 9,2 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se le añaden sucesivamente el TBTU (3,8 g, 11,5 mmoles), la N-etildiisopropilamina (8,0 ml, 46,0 mmoles) y la 1-(4-triflurometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 2,5 g, 11,0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante dos horas, después se concentra en vacío y se purifica por cromatografía de columna (SiO2, 50 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH3 = de 100/0/0 a 95/4,5/0,5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma de color marrón pálido; EM (m/e): 539,1 (M+H^{+}).
TBTU = tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
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Ejemplo 10 (2-cloro-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(4-triflurometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7] y del ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)-benzoico (CAS: 89938-62-5); EM (m/e): 464,3 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo 11 1-{4-[4-(2-cloro-5-tetrazol-1-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 2 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona y del ácido 2-cloro-5-tetrazol-1-il-benzoico (CAS: 190270-10-1; producto comercial) (50%, sólido blanco, M+H: 429,2).
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Ejemplo 12 1-{4-[4-(2,6-dicloro-3-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo del ácido 2,6-dicloro-3-nitro-benzoico (CAS: 55775-97-8; producto comercial) y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: sólido incoloro, p.f.: 209-211ºC, EM (ISP): 440,1 MH^{+}.
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Ejemplo 82 2-fluor-4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo del 2-fluor-4-piperazin-1-il-benzonitrilo [204192-45-0] y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 471,0 MH^{+}.
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Ejemplo 83 4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo del 4-piperazin-1-il-benzonitrilo [68104-63-2] y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 453,5 MH^{+}.
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Ejemplo 84 3-fluor-4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo del 3-fluor-4-piperazin-1-il-benzonitrilo [182181-38-0] y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 471,4 MH^{+}.
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Ejemplo 85 1-{3-fluor-4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona [189763-57-3] y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 488,5 MH^{+}.
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Ejemplo 86 [4-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina (ejemplo P) y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 514,5 MH^{+}.
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Ejemplo 87 [4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina (ejemplo F) y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 514,3 MH^{+}.
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Ejemplo 88 [4-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina (ejemplo Q) y del ácido 5-metanosulfonil-2-tiazol-2-il-benzoico (ejemplo O). EM (ISP): 524,3 MH^{+}.
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Ejemplo 98 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la fenil-piperazina [189457-54-3] y ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 421,3 MH^{+}.
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Ejemplo 99 [4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la '1-(4-hidroxifenil)-piperazina [56621-48-8] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 437,4 MH^{+}.
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Ejemplo 100 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la '1-(4-metoxifenil)-piperazina [38212-30-5] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 451,1 MH^{+}.
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Ejemplo 101 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 2-piperazin-1-il-4-trifluormetil-pirimidina [179756-91-3] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 491,1 MH^{+}.
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Ejemplo 102 [4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluor-fenil)-piperazina (ejemplo W) y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 543,3 MH^{+}.
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Ejemplo 103 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(4-trifluormetoxi-fenil)-piperazina [187669-62-1] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 505,4 MH^{+}.
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Ejemplo 104 [4-(4-dimetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la dimetil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina [91703-23-0] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 464,3 MH^{+}.
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Ejemplo 105 [4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina (ejemplo X) y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 467,4 MH^{+}.
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Ejemplo 106 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 2-metoxi-4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazina [59215-45-1] y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 454,5 MH^{+}.
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Ejemplo 108 [4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 1-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazina (ejemplo F) y del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo F). EM (ISP): 556,9 MH^{+}.
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Ejemplo 134 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(5-trifluormetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento E descrito para el ejemplo 9 partiendo de la 2-piperazin-1-il-5-trifluormetil-pirimidina (ejemplo AE) y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo V). EM (ISP): 431,1 MH^{+}.
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Procedimiento F
Ejemplo 13 rac-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución del rac-3-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo D, 95 mg, 0,27 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añade el ácido trifluoracético (1 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Pasado este tiempo se concentra mezcla reaccionante con vacío y se disuelve el residuo en dimetilformamida (3 ml). A esta solución se le añade el ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo C, 81 mg, 0,25 mmoles), la N-etildiisopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmoles) y el TBTU (99 mg, 0,3 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2}, 20 g, heptano/EtOAc 0-100%), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (135 mg); EM (m/e): 553,1 (M+H^{+}).
TBTU = tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
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Procedimiento G: adición de Suzuki
Ejemplo 17 (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de la (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 13; 70 mg, 0,130 mmoles) en dioxano (2 ml) se le añade el ácido fenilborónico (31 mg, 0,260 mmoles) y seguidamente el carbonato de cesio (85 mg) y el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0). A continuación se agita la mezcla reaccionante durante 24 horas a 100ºC. Después se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa (MeCN, H20 + 0,005 N HCOOH).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 9) y ácido borónico o sus ésteres, que abarcan los ejemplos 17-27, 38-42, 45-55, 65 y 107 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona y trimetilboroxina (ejemplo 14) o ácido fenilborónico (ejemplo 15) (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la [4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo N) y de ácidos borónicos (ejemplos 62-64).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la [4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo Y) y de ácidos borónicos o sus ésteres y abarcan los ejemplos 108-116 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la [4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo Z) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan los ejemplos 117-121 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la 1-{3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (ejemplo AA) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan los ejemplos 122-124 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo del 3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (ejemplo AB) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan los ejemplos 125 y 126 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la 1-{4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (ejemplo AC) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan el ejemplo 127 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo de la [4-(2,4-difluor-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo AD) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan los ejemplos 128-133 (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento G, descrito para la síntesis del ejemplo 17, se sintetizan otros derivados partiendo del 2-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (ejemplo AF) y del ácido borónico o sus ésteres y abarcan los ejemplos 135-138 (tabla 2).
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Procedimiento H: variante Leadbeater Suzuki
Ejemplo 29 1-{3-fluor-4-[4-(4'-metil-4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
De modo similar al procedimiento descrito por Leadbeater y col. [N.E. Leadbeater, M. Marco, Org. Lett. 4, 2973 (2002)] se calienta en un tubo cerrado a 150ºC por irradiación en un horno microondas durante 1 minutos una mezcla agitada de 1 eq. de la 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona (ejemplo 4), 1,05 eq. de ácido 4-metilfenilborónico, 1 eq. de bromuro de tetrabutilamonio, 2,5 eq. de carbonato sódico y 0,01 eq. de Pd(OAc)_{2} en agua (20 ml por mmol). A continuación se diluye la mezcla reaccionante con agua, se extrae con AcOEt, se reúnen los extractos orgánicos y se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa a través de una columna YMC Combiprep ODS-AQ empleando como eluyente un gradiente de acetonitrilo/agua + 0,1% ácido fórmico, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (tabla 2).
Con arreglo al anterior procedimiento H, descrito para la síntesis del ejemplo 29, se sintetizan otros derivados partiendo de la 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona y de ácidos borónicos (ejemplos 29-32).
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Procedimiento I: adición de Stille
Ejemplo 44 (2-isopropenil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se calienta a 90ºC durante 75 minutos una mezcla de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 9; 100 mg, 0,186 mmoles), tributil-isopropenil-estannano (CAS: 100073-15-2; 74 mg, 0,223 mmoles), el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (15,4 mg, 0,0149 mmoles), trifenilarsina (27 mg, 0,0856 mmoles), yoduro de cobre (3,2 mg, 0,0167 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se evapora la DMF aplicando un alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se añaden 4 ml de una solución de fluoruro potásico al 30%. Se agita la mezcla durante 30 minutos. A continuación se separa la fase acuosa y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo resultante a través de SiO2 (heptano del 0% al 30% en EtOAc durante 15 minutos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (59 mg, 70%, en forma de sólido amarillo).
Con arreglo al anterior procedimiento I, descrito para la síntesis del ejemplo 44, se sintetizan otros derivados partiendo de la (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y de estannanos (ejemplos 28, 34-37, 57-60).
Con arreglo al anterior procedimiento I, descrito para la síntesis del ejemplo 44, se sintetiza el compuesto del ejemplo 16 partiendo de la 1-{4-[4-(2-bromo-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona.
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Procedimiento J
Ejemplo 33 (2-etinil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de la (5-metanosulfonil-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ejemplo L (45 mg, 0,0885 mmoles) en metanol (0,5 ml) se le añade el K2CO3 (4 mg, 0,0289 mmoles). Se agita la mezcla a T.A. durante 1 hora. Se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo a través de SiO2, eluyente: heptano del 0% al 40% en AcOEt (10 minutos), después al 40% (5 minutos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (16 mg, 42%, espuma amarilla), M+H = 437,1.
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Procedimiento K: Hidrogenación
Ejemplo 56 (2-isopropil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de la (2-isopropenil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, (ejemplo 44, 20 mg, 0,0442 mmoles) en acetato de etilo (1 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (1 mg). Se hidrogena la mezcla a T.A. durante 1 hora. A continuación se añade Pd al 10% sobre C (10 mg) y acetato de etilo (5 ml) y se hidrogena la mezcla a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se diluye la mezcla con MeCl2, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica la mezcla en bruto a través de SiO2, eluyente: heptano del 0% al 40% en AcOEt (20 minutos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (14 mg, 70%, sólido amarillo);
M+H = 455,2.
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Procedimiento L: Hidrogenación
Ejemplo 67 [5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se acidifica una suspensión de la [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ejemplo 60 (30 mg, 0,0607 mmoles) en metanol (1,5 ml) hasta pH = 1 con una solución de HCl en éter. Se concentra la mezcla a sequedad y se recoge el residuo en metanol (5 ml). A continuación se añade Pd al 10% sobre C (15 mg) y se hidrogena la mezcla a la temperatura de reflujo durante 20 horas. Se diluye la mezcla con MeOH, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica la mezcla resultante a través de SiO2, eluyente: heptano del 0% al 70% en EtOAc (20 minutos), después al 70% (10 minutos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (19 mg, sólido blanco; M+H = 497,2).
Con arreglo al anterior procedimiento L, descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo 67, se sintetiza el compuesto del ejemplo 92 partiendo del compuesto del ejemplo 89.
Con arreglo al anterior procedimiento L, descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo 67, se obtiene el compuesto del ejemplo 93 partiendo del compuesto del ejemplo 91.
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Procedimiento M: ciclopropanación, reacción de Corey
Ejemplo 61 [5-metanosulfonil-2-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una suspensión del yoduro de trimetilsulfoxonio (21,9 mg, 0,1 mmoles) en DMSO seco (300 \mul) se le añade en porciones el tert-butóxido potásico (11,3 mg, 0,101 mmoles). Se prepara por separado una solución de la (2-isopropenil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ejemplo 44 (20 mg, 0,0442 mmoles) en THF seco (200 \mul) y seguidamente se añade por goteo a temperatura ambiente sobre la suspensión anterior. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 60ºC durante 20 horas. A continuación se enfría a T.A. y se le añade lentamente una solución del yoduro de trimetilsulfoxonio (21,9 mg, 0,1 mmoles) y tert-butóxido potásico (11,3 mg, 0,101 mmoles) en DMSO seco (300 \mul). Se añade agua y se extrae la solución 2 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 veces), se secan con Na2SO4, se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de SiO2, eluyente: heptano/EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,2 mg, 20%, sólido blanco; M+H = 467,2).
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Procedimiento N: trifluormetilación
Ejemplo 66 5-metanosulfonil-2-trifluormetil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
En un tubo sellado se agita a temperatura ambiente y en atmósfera de argón durante 17 horas una mezcla de la (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ejemplo 9, (50 mg, 0,0929 mmoles), (trifluormetil)trimetilsilano (27 \mul, 0,186 mmoles), fluoruro potásico (7,5 mg, 0,13 mmoles), yoduro de cobre (28 mg, 0,149 mmoles) y 1-metil-2-pirrolidona (0,25 ml) en N,N-dimetilformamida (0,25 ml). Se añade agua a esta solución y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad.
Este aceite se purifica a través de SiO2, eluyente: heptano del 0% al 100% en EtOAc (10 minutos) para obtener el compuesto epigrafiado (40 mg, rendimiento: 90%, espuma marrón, M+H = 481,1).
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Ejemplo 43 2-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-nitro-benzoato de metilo
Aplicando el procedimiento D se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción del 4-nitroftalato de metilo [90072-77-8] con la 1-(3fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (p.f.: 189-191ºC, EM (ISP): 429,4 M+H^{+}).
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Ejemplo 68 1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la 1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona del ácido 2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo G) y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: goma ligeramente amarilla, EM (ISP): 485,3 MH^{+}.
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Ejemplo 70 1-{3-fluor-4-[4-(5-nitro-2-trifluormetil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la 1-{3-fluor-4-[4-(5-nitro-2-trifluormetil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona partiendo del ácido 5-nitro-2-trifluormetil-benzoico (ejemplo K) y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: sólido incoloro, EM (ISP): 440,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 77 (2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la (2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo del ácido 2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo G) de la 1-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina: sólido incoloro, EM (ISP): 493,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 71 1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la 1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona partiendo del ácido 2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo H) y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: espuma incolora, EM (ISP): 471,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 74 (2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la (2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo del ácido 2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo H) y de la 1-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina: espuma incolora, EM (ISP): 479,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 72 1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la 1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona partiendo del ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoico
(ejemplo J) y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: cristales ligeramente amarillos, EM (ISP): 487,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 75 (2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la (2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo del ácido 2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo I) y de la 1-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina: cristales incoloros, EM (ISP): 507,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 73 1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona
Aplicando el procedimiento E se obtiene la 1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona partiendo del ácido 2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoico y de la 1-(3-fluor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona: espuma incolora, EM (ISP): 499,4 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 69 (2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento K y utilizando metanol como disolvente en lugar de acetato de etilo se obtiene la (2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la 1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona (ejemplo 68): sólido incoloro, EM (ISP): 474,0 MH^{+}.
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Ejemplo 78 (2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento K y empleando metanol como disolvente en lugar de acetato de etilo se obtiene la (2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la (2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 77): sólido incoloro, EM (ISP): 495,9 MH^{+}, 537,0 (M+H+MeCN)^{+}.
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Procedimiento O
Ejemplo 76 Metilamida del ácido 2-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-sulfónico
A una solución de la 4-cloro-N-metil-3-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida
(ejemplo M; 30 mg, 0,065 mmoles) en dioxano (2 ml) se le añade el ácido fenilborónico (12 mg, 0,098 mmoles) y después el fluoruro potásico (12 mg) y el bis(tri-t-butilfosfina)-paladio. A continuación se agita la mezcla reaccionante durante 19 horas a 90ºC. Pasado este tiempo se vuelven a añadir (cada 24 horas) las mismas cantidades del ácido fenilborónico, de fluoruro potásico y de bis(tri-t-butilfosfina)-paladio. Pasados 3 días se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa (MeCN, H20 + 0,005 N HCOOH), obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,4 mg). (M+H+: 504,4).
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Procedimiento P
Ejemplo 79 (2-ciclopentil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se hidrogena a 50ºC durante 18 h la (2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 74) en MeOH en presencia de Pd al 10% sobre C con una presión de 50 bar de hidrógeno. Se filtra, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa a través de una columna C-18 con un gradiente H_{2}O/MeCN, obteniéndose la (2-ciclopentil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona en un rendimiento del 94% en forma de espuma incolora (M+H^{+}: 481,5).
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Procedimiento Q
Ejemplo 80 [4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-metanona
Se hidrogena a 100ºC durante 18 h la 1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona (ejemplo 72) en EtOH en presencia de níquel Raney con una presión de hidrógeno de 100 bar. Se filtra, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa a través de una columna C-18 con un gradiente H_{2}O/MeCN, obteniéndose la [4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-metanona en un rendimiento del 41% en forma de cristales incoloros
(M+H^{+}: 475,5).
\newpage
Procedimiento R
Ejemplo 81 (2-cicloheptil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se hidrogena a 100ºC durante 18 h la (2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 75) en MeOH en presencia de Pd al 10% sobre C y con una presión de hidrógeno de 100 bar. Se filtra, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa a través de una columna C-18 con un gradiente H_{2}O/MeCN, obteniéndose la (2-cicloheptil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona en un rendimiento del 73% en forma de goma incolora (M+H^{+}: 509,6).
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Procedimiento S
Ejemplo 89 [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento I se obtiene la [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la [4-(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo R) y del tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estannano (CAS:
535924-69-7). Rendimiento: 42%, espuma ligeramente amarilla (M+NH4+: 540,3).
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Ejemplo 90 4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-benzonitrilo
Aplicando el procedimiento I se obtiene el 4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-benzonitrilo partiendo del 3-fluor-4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (ejemplo S) y del tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estannano (CAS: 535924-69-7). Rendimiento: 36%, espuma blanca (M+H+: 470,1).
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Ejemplo 91 [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento I se obtiene la [2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la [4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (ejemplo N) y del tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-estannano (CAS: 535924-69-7). Rendimiento: 40%, espuma blanca (M+H+: 513,2).
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Procedimiento T
Ejemplo 94 [5-metanosulfonil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Se calienta a 100ºC durante 1 hora una mezcla de la (5-metanosulfonil-2-trimetilstannanil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo T, 100 mg, 0,17 mmoles), 2-yodo-4-metil-tiazol (CAS: 34203-25-3; 43 mg, 0,19 mmoles), bis(dibencilidenoacetona)paladio (8 mg, 0,01 mmoles), trifenilarsina (25 mg, 0,08 mmoles) e yoduro de cobre (3 mg, 0,02 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo a través de SiO2 (metanol del 0% al 0,5% en diclorometano),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg, 25%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 510,5 MH^{+}.
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Ejemplo 95 [5-metanosulfonil-2-(5-metil-tiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento T se obtiene la [5-metanosulfonil-2-(5-metil-tiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la (5-metanosulfonil-2-trimetilstannanil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo T) y del 2-yodo-5-metil-tiazol (ejemplo U): sólido blanco mate, EM (ISP): 510,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 96 [5-metanosulfonil-2-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento T se obtiene la [5-metanosulfonil-2-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la (5-metanosulfonil-2-trimetilstannanil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo T) y de la 4-bromo-2-metil-piridina (CAS: 22282-99-1): sólido blanco mate, EM (ISP): 504,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 97 [5-metanosulfonil-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Aplicando el procedimiento T se obtiene la [5-metanosulfonil-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona partiendo de la (5-metanosulfonil-2-trimetilstannanil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo T) y del 4-yodo-1-metil-1H-imidazol (CAS: 71759-87-0): sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): 493,3 (M+H^{+}).
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Procedimiento U
Ejemplo 139 4-{4-[2-((E)-2-ciano-vinil)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo
Se mantiene a 80ºC en atmósfera de argón durante 2 horas una mezcla de 0,5 mmoles del 4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (ejemplo AG), 6,3 mmoles de acrilonitrilo, 9,0 mmoles de trietilamina y 0,2 mmoles de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) en 10 ml de dimetilformamida. Se concentra la mezcla reaccionante. Por cromatografía (SiO2; ciclohexano/acetato de etilo 9:1) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (105 mg). (M+H+: 421,2).
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Ejemplo 140 (E)-3-{2-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-metanosulfonil-fenil}-acrilato de metilo
Se obtiene por un método similar al descrito en el ejemplo 139 partiendo del 4-[4-(2-yodo-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (ejemplo AG) y de acrilato de metilo. Por cromatografía (SiO2; ciclohexano/acetato de etilo 3:7) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. (M+H+: 454,3).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
71
72 
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TABLA 2
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Formulación de tabletas (granulación húmeda)
96
Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se secan los gránulos a 50ºC.
3.
Se pasan los gránulos por un equipo idóneo de molienda.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
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Formulación de cápsulas
97
Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora idónea durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas apropiadas.

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula
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98 
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en la que
Ar
es arilo sustituido o pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o piridin-2-ilo no sustituido o sustituido, y en la que el grupo arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} y SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, -(CH_{2})_{n}-arilo o -(CH_{2})_{n}-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8}, con la condición de que uno de R_{7} o R_{8} sea alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo de 5 eslabones;
n
es 0, 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
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2. Compuestos de la fórmula
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99 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Ar
es arilo sustituido o pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o piridin-2-ilo no sustituido o sustituido, y en la que el grupo arilo y el heteroarilo están sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} y SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, (alquilo C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), (alquilo C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno, C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, o junto con el átomo de N forman un grupo heteroarilo de 5 eslabones, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno o cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
\newpage
3. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 1
100
en la que
R
es hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
p
es 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} son hidrógeno;
R^{5}
es NO_{2} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8}, con la condición de que uno de R_{7} o R_{8} sea alquilo (C_{1}-C_{6});
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos con la condición de que se excluyan:
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 3, en los que R^{2} es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}) y los demás sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
5. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 4, dichos compuestos son:
1-{3-fluor-4-[4-(4-nitro-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona,
(4'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
metilamida del ácido 2-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-sulfónico,
3-fluor-4-[4-(4-metanosulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo o
3-fluor-4-[4-(2'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 3, en los que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).
7. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 6, dichos compuestos son:
1-{4-[4-(2-ciclopropil-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etil-2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopent-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
1-{4-[4-(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluor-fenil}-etanona,
(2-ciclohept-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohex-1-enil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona o
(2-ciclopentil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\global\parskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 3, en los que R^{2} es heterocicloalquilo.
9. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 8, dichos compuestos son:
[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-fenil)-etanona o
4-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluor-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 3, en los que R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, sin sustituir o sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}).
11. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 10, dichos compuestos son:
(5-metanosulfonil-2-tiofen-2-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-piridin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-metanona o
1-{4-[4-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 3, en los que R^{2} es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno o -C(O)-R^{9}.
13. Compuestos de la fórmula I-1 según la reivindicación 12, dicho compuesto es el 2-[4-(4-acetil-2-fluor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-nitro-benzoato de metilo.
14. Compuestos de la fórmula I-2 según la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
hetaril es pirimidin-2-ilo, [1,3,5]triacin-2-ilo o piridin-2-ilo
R
es hidroxi, halógeno, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
o
es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), en los que un átomo de hidrógeno puede sustituirse por CN, C(O)-R^{9} o alquilo (C_{1}-C_{6}), o es alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, -C(O)-R^{9}, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4} y R^{6} son hidrógeno;
R^{5}
es NO_{2} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o NR^{7}R^{8};
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluye
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperacina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperacina,
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula I-2 según la reivindicación 14, en los que R^{2} es arilo sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}) y los demás sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
16. Compuestos de la fórmula I-2 según la reivindicación 15, dichos compuestos son:
[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2'-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona o
[4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de la fórmula I-2 según la reivindicación 14, en los que R^{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno.
18. Compuestos de la fórmula I-2 según la reivindicación 17, dicho compuesto es la [4-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanosulfonil-2-tiofen-3-il-fenil)-metanona.
19. Proceso de obtención de compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
104 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es hidroxi o halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{2}B(OH)_{2} o R^{2}B(OR)_{2} en presencia de un catalizador de paladio
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\newpage
con R^{2}SnBu_{3} o R^{2}SnMe_{3} en presencia de un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
108
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
109
con un compuesto de la fórmula
110
en presencia de un catalizador de paladio y una base
para obtener un compuesto de la fórmula
111
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hidrogenar un compuesto de la fórmula
112
en la que R es alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6})
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es alquilo (C_{2}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6})
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\newpage
con un compuesto de la fórmula TMSCF_{3} en presencia de cobre para obtener un compuesto de la fórmula
117
en la que X es halógeno y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el supuesto de que se obtenga con arreglo al procedimiento reivindicado en la reivindicación 19 o por un método equivalente.
21. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en la reivindicación 1 o que contiene
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un medicamento según la reivindicación 21, destinado al tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de absorción de glicina.
23. Un medicamento según la reivindicación 22, en el que las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria o del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que existen trastornos del proceso cognitivo, por ejemplo trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
24. El uso de un compuesto reivindicado en la reivindicación 1 y de
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-metoxifenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-clorofenil)-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxobutil)fenil]-piperazina,
1-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-4-[2-fluor-4-(1-oxopropil)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2,3-dimetilfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-etoxifenil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina y
1-(4-acetil-2-fluor-5-metilfenil)-4-(2-fluor-5-nitrobenzoil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-piridinil)-piperazina,
1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-[2-fluoro-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinil)benzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[3-triflourometil]fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-[4-(N,N-dimethilamino)fenil]-piperazina,
1-(2-cloro-5-nitrobenzoil)-4-(2-fluorofenil)-piperazina.
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en la memoria y en el aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que existen trastornos de los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
ATE374610T1 (de) * 2003-09-09 2007-10-15 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7547698B2 (en) * 2004-09-20 2009-06-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coadesaturase (SCD)
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
MX2007003319A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
EP1799667B1 (en) 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
RU2395502C2 (ru) * 2004-12-09 2010-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные фенил-пиперазин метанона
DE602005019465D1 (de) 2004-12-15 2010-04-01 Hoffmann La Roche Bi- und trizyklische substituierte phenyl-methanone als inhibitoren von glycin-i (glyt-1)-transportern zur behandlung der alzheimer-krankheit
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
CA2593453A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
AU2005324024B2 (en) 2005-01-07 2011-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag [4-(Heteroaryl) piperazin-1-yl]-(2,5-substituted -phenyl)methanone derivatives as glycine transporter 1 (GlyT-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2008527016A (ja) * 2005-01-18 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経及び神経精神病の疾患の治療のためのグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）阻害剤としての２，５−二置換フェニルメタノン誘導体
KR100915472B1 (ko) * 2005-01-26 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐 메탄온 유도체 및 그의 글라이신 트랜스포터 1억제제로서의 용도
UA91536C2 (uk) * 2005-02-07 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклічні заміщені фенілметанони як інгібітори переносника гліцину 1
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5266042B2 (ja) 2005-04-11 2013-08-21 エール ユニヴァーシティ 統合失調症前駆症の治療方法
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
ES2406085T3 (es) 2006-06-22 2013-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de fenil-metanona sustituida y su empleo como inhibidores de receptores de GlyT1 y GlyT2
UA106873C2 (uk) * 2006-12-01 2014-10-27 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Сполуки заміщених діазепанів як антагоністи орексинових рецепторів
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2178842A2 (en) 2007-08-22 2010-04-28 Abbott GmbH & Co. KG 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2008334705B2 (en) 2007-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
ES2397764T3 (es) 2008-04-01 2013-03-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5219086B2 (ja) * 2009-03-24 2013-06-26 国立大学法人九州大学 トリフルオロメチルアレーン類の製造方法
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
EP2780328A1 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
RU2653504C2 (ru) 2013-12-13 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP3134406A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US10040759B2 (en) 2014-11-05 2018-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as GlyT1 inhibitors
CN112225728A (zh) * 2020-08-18 2021-01-15 四川农业大学 一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
TR200002567T2 (tr) * 1998-03-06 2000-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Glisin naklini önleyiciler.
ATE449090T1 (de) * 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003035602A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
EP1554260A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
UA85194C2 (ru) * 2003-08-11 2009-01-12 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазины с or-замещенной фенильной группой и их применение как ингибиторов glyt 1
ATE374610T1 (de) * 2003-09-09 2007-10-15 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen

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Publication number Publication date
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WO2005023261A1 (en) 2005-03-17
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KR100774621B1 (ko) 2007-11-14

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