BRPI0413582B1

BRPI0413582B1 - Compostos, composições e métodos para inibir a atividade de proteasome

Info

Publication number: BRPI0413582B1
Application number: BRPI0413582-2A
Authority: BR
Inventors: Alberto Bernareggi; Paolo C. Cassara; Edmondo Ferretti; Ernesto Menta; Ambrogio Oliva; Sergio De Munari; Sankar Chatterjee; Mohamed Iqbal; Patrícia A. Messina Mclaughlin; Germano D'Arasmo; Raffaella Bernardini
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals International Ag
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2020-01-07
Also published as: PL1660507T5; PH12012501372A1; US20050107307A1; NO20061197L; PL1660507T3; NO20150303L; KR20060120585A; US7576206B2; EA010804B1; CN102603781A; DK1660507T3; US7915236B2; ES2330008T5; WO2005021558A3; JP2007502304A; EA200600414A1; NZ545775A; ATE438650T2; CA2535686C; IS8343A

Abstract

"compostos, composições e métodos para inibir a atividade de proteasome". a presente invenção proporciona compostos de ácido borônico, ésteres borônicos, e suas composições que podem modular apoptose, tal como por inibição de atividade de proteasome. os compostos e composições podem ser de utilizados em métodos de indução de apoptose e tratamento de enfermidades tais como câncer e outros distúrbios associados diretamente ou indiretamente com atividade de proteosome.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA INIBIR A

ATIVIDADE DE PROTEASOME

Campo da Invenção

Refere-se a presente invenção a ácido bo- rônico e a compostos de éster borônico, de utilidade como inibidores de proteasome e modulação de apoptose.

Antecedentes da Invenção

A proteasome (também chamada de protease multicatalitica (MCP), proteinase multicatalitica, com10 plexo de proteinase multicatalitica, complexo de endopeptidase multicatalitica, 20S, 26S, ou ingensin) é um amplo complexo de multiproteinas presentes tanto no citoplasma quanto no núcleo de todas as células eucarióticas. É uma estrutura celular altamente conservada 15 que é responsável pela proteólise dependente de ATP da maior parte das proteínas celulares (Tanaka, Biochem Biophy. Res. Common., 1998, 247, 537). A proteasome

26S consiste de um complexo catalítico de núcleo 20S que é capeado em cada extremidade por uma subunidade 20 reguladora 19S. A proteasome 20S antibacteriana contém quatorze cópias de dois tipos distintos de subunidades, α e β, .que formam uma estrutura cilíndrica que consiste de quatro anéis empilhados. Os anéis de topo e de fundo contêm sete subunidades α cada um, enquanto os anéis 25 internos contêm sete subunidades β. A proteasome 20S eucariótica mais complexa é composto de cerca de 15 subunidades kDa 2-30 distintas e é caracterizada por três atividades principais com relação aos substrato de pep- 2 tídeos. Por exemplo, a proteasome exibe atividades tripticas, quimiotripticas, e peptidilglutamil peptideo hidroliticas (Rivett, Biochem. J., 1993, 291, 1 e Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10289). Além disso, a 5 proteasome é dotada de um mepodeismo de local ativo único que se acredita utilizar um resíduo treonino como o nucleófilo catalítico (Seemuller, et al, Science, 1995, 268, 579) .

A proteasome 26S é capaz de degradar pro10 teínas que foram marcadas pela adição de moléculas de ubiquitina. Tipicamente, ubiquitina é fixada aos grupos de lisinas ε-amino em um processo de múltiplas etapas que utiliza ATP e enzimas El (ativação de ubiquitina) e E2 (conjugação de ubiquitina). As proteínas de 15 substrato multi-ubiquitinadas são reconhecidas pela proteasome 26S e são degradadas. As cadeias de multiubiquitina são geralmente liberadas a -partir do complexo e ubiquitina é reciclada (Goldberg, et al., Nature, 1992, 357, 375) .

Numerosas proteínas reguladoras são substratos para proteólise dependente de ubiquitina. Muitas destas proteínas funcionam como reguladores de processos celulares fisiológicos, bem como patofisiológicos. Alterações em atividade de proteasome têm estado 25 implicadas em um número de patologias, incluindo enfermidades neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, bem como lesões de reperfusão de oclusão/isquemia, e envelhecimento do sistema nervoso central.

O caminho ubiquitina-proteasome também desempenha uma função no crescimento neoplástico. Acredita-se que a degradação regulada de proteínas, tais como ciclinas, inibidores de CDK2, e supressores de tumores, seja importante na progressão do ciclo das células e mitose. Um substrato conhecido da proteasome é o supressor de tumores p53, que está envolvido em diversos processos celulares (vide, por exemplo, Ko, L. J. Genes Dev., 1996, 10, 1054). O supressor de tumores p53 tem mostrado induzir apoptose em diversas linhas de células hematopõéticas (Oren, M., Semin. Podecer Biol., 1994, 5, 221) . A indução de p53 conduz ao impedimento do crescimento de células na fase G1 do ciclo de células bem como à morte de células por apoptose. É sabido que a degradação de supressor de p53' ê realizada por meio do caminho ubiquitina-proteasome, e a interrupção da degradação de p53 por inibição da proteosome é uma possível modalidade de indução de apoptose.

A proteasome também é requerida para ativação do fator de transcrição NF-κΒ por degradação de sua proteína inibidora, IkB (Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773) . A NF-κΒ tem uma função na manutenção da viabilidade da célula através da transcrição de inibidores de apoptose. A obstrução da atividade da NF-kB demonstrou que torna as células mais suscetíveis à apoptose.

Foram diversos os inibidores da atividade proteolitica da proteosome reportados. Vide, por exemplo, Kisselev, et al., Chemistry & Biology, 2001, 8, 739. A lactacistina é um metabolite Streptomyces que inibe especificamente a atividade proteolitica do complexo de proteasome (Fenteany, et al., Science, 1995, 268, 726). Esta molécula é capaz de inibir a proliferação de diversos tipos de células (Fenteany, et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 3358). Foi de10 monstrado que a lactacistina aglutina-se irreversivelmente, através da sua metade β-lactona, a um resíduo de treonina localizado no término amino da subunidade βda proteasome.

Foi reportado que os aldeídos de peptídeo inibem a atividade semelhante a químiotripsina associada com a proteasome (Vinitsky, et al., Biochemistry, 1992, 31, 9421; Tsubuki, et al., Biochem. Biophys. Res. Common., 1993, 196, 1195; e Rock, et al., Cell, 1994, 78, 761). Também já foram reportados inibidores de di20 peptidil aldeído que são dotados de valores de IC₅₀ na faixa de 10-100 nN in vitro (Iqbal, M., et al., J.

Med.Chem., 1995, 38, 2276). Também já foi reportada uma série de inibidores similarmente potentes in vitro i

a partir de α-cetocarbonil e dipéptidos derivados de éster borônico (Iqbal, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 287; patentes U.S. Nos. 5.614.649;

5.830.870; 5.990.083; 6.096.778; 6.310.057; publicação i

¹ | de pedido de patente U.S. No. 2001/0012854, e WO 99/30707) .

Compostos de éster e ácido borônico peptidil N-terminal foram reportados anteriormente (patentes

U.S. Nos. 4.499.082 e 4.537.773; WO 91/13904; Kettner, et al., J. Biol. Chem., 1984, 2-59(24), 15106). Estes compostos estão reportados como sendo inibidores de dec terminadas enzimas proteoliticas. Os compostos de éster e ácido borônico tri-peptidio N-terminal mostraram 10 inibir o crescimento de células de câncer (patente U.S.

N° 5.106.948). Uma ampla classe de compostos de éster e ácido borônico tri-peptidio N-terminal e os seus análogos mostraram inibir a renina (patente U.S. N° 5.169.841).

Também foram reportados vários inibidores das atividades de peptidase da proteosoma. Vide, por exemplo,, Dick, et al., Biochemistry, 1991, 30, 2725; Goldberg, et al., Nature, 1992, 357, 375; Goldberg, Eur. J. Biochem., 1992, 203, 9; Orlowski, Biochemistry,

1990, 29, 10289; Rivett, et al., Archs. Biochem. Biophys., 1989, 218, 1; Rivett, et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 12215; Tanaka, et al., New Biol., 1992, 4, 1; Murakami, et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1986, 83, 7588; Li et al., Biochemistry, 1991, 30, 9709;

Goldberg, Eur. J. Biochem. , 1992, 203, 9; e Aoyagi, et al., Proteases e Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1975), pp. 429-454.

Stein et al., pedido de patente U.S. N° de Série 08/212.909, depositado em 15 de março de 1994, reporta-se a aldeidos de peptideo que são de utilidade para reduzirem em urn animal tanto a taxa de perda de massa muscular quanto a velocidade de falência da proteína intracelular. Também se diz que os compostos reduzem a velocidade de degradação da proteína p53 em um animal. Palombella, et al., WO 95/25533, reportam o uso de aldeidos de peptídeo para reduzir o conteúdo celular e a atividade de NF-κΒ em um animal pelo contacto das células do animal com um inibidor de aldeído de peptídeo de função de proteasome ou conjugação de ubiquitina. Goldberg e Rock, na WO 94/17816, reportam o uso de inibidores de proteasome para inibir a apresentação do antígeno MHC-I. Stein, et al., patente U.S. N° 5.693.617, reportam-se a compostos de aldeído de peptidil como inibidores de proteasome de utilidade para reduzir a velocidade de degradação de proteína em um animal. A inibição da proteasome 26S e 20S por derivados de indanona e um método para inibir a proliferação de ceúlas utilizando-se derivados de indanona estão reportados na patente U.S. N° 5.834.487. Compostos de acetoamida de utilidade para o tratamento de distúrbios mediados por proteasome 20S em mamíferos encontram-se reportados por Wang et al., patente U.S. N° 6.075.150. France, et al., WO 00/64863, reportam o uso de derivados de ácido 2,4-diamino-3-hidroxicarboxílico como inibidores de proteasome. Derivados de ácido carboxílico como inibidores de. proteasome encontram-se reportados por Yamaguchi et al., EP 1166781. Ditzel, et al., EP 0 995 757 reportam inibidores bivalentes da proteasome. Derivados de 2-aminobenzilstatina os quais inibem de forma não covalente a atividade semelhante a quimotripsina da proteasome 20S, foram reportados por GarciaEcheverria, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1317 .

Alguns outros inibidores de proteasome pó10 dem conter metades de boro. Por exemplo, Drexler et al. , WO 00/64467, expõem um método de induzir seletivamente apoptose em células endoteliais ou células leucêmicas ativadas dotadas de um alto nível de expressão de c-myc pela utilização de inibidores de proteasome que 15 contêm boronato tetrapeptídico. Furet et al., WO

02/096933 expõem ácidos e ésteres 2-[[N-(2-amino-3(heteroarilo ou arilo)propioniljaminoacil]amino]alquilborônicos para o tratamento terapêutico de enfermidades proliferantes em animais de sangue quente. As patentes U.S. Nos. 6.083.903; 6.297.217; 5.780.454;

6.066.730; 6.297.217; 6.548.668; o pedido de patente

U.S. No, de Série Pub. 2002/0173488; e WO 96/13266 expõem compostos de éster e ácido borônico e um método para reduzir a percentagem de degradação de proteínas.

Um método para inibir a reprodução virótica mediante utilização de determinados ácidos e ésteres borônicos também está exposto na patente U.S. No. 6.465.433 e WO 01/02424. Composições farmaceuticamente aceitávçis de ácidos borônicos e novos anidridos de ácido borônico e compostos de éster de boronato são expostos por Plamondon, et al., pedido de patente U.S. No. de Série Pub.

2002/0188100. Uma série de ácidos di- e tripeptidil 5 borônicos encontram-se expostos como sendo inibidores de proteasome 20S e 26S em Gardner, et al., Biochem. J., 2000, 346, 447.

Outros compostos de peptidil que contêm boro e compostos relacionados estão expostos nas paten-

10	tes U.S.	Nos. 5.250.720; 5.242.904;	5.187.	157;
	5.159.060;	5.106.948;	4.963.655; 4	.499	.082; e	WO
	89/09225,	WO/98/17679,	WO 98/22496,	WO	00/66557,	, WO
	02/059130,	WO 03/15706,	WO 96/12499,	WO	95/20603	, WO
	95/09838,	WO 94/25051,	WO 94/25049,	WO	94/04653	, WO
15	02/08187,	EP 632026, e EP 354522.

Existe um grande interesse, tal como evidenciado pelas referências mencionadas anteriormente, em drogas que possam modular a atividade de proteasome. Por exemplo, as moléculas capazes de inibirem a ativi20 dade de proteasome podem impedir ou retardar a progressão do câncer pela interferência com a degradação ordenada de. proteínas de ciclo de células ou supressores de tumores. Consequentemente, existe uma necessidade eminente no que se relaciona com inibidores de proteasome 25 novos e/ou aperfeiçoados.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos de ácido e éster borônico de utilidade como mo9 duladores de proteasome e modulação de apoptose. A presente invenção também compreende métodos para a inibição de protease multicatalítica (MCP) associada com determinados distúrbios, incluindo o tratamento de dis5 túrbios de debilitação muscular.

De acordo com uma concretização proporcio6» nam-se compostos que são dotados da

Fórmula (I):

X

são em que elementos constituintes definidos adiante bem como elementos constituintes preferidos.

Em uma outra concretização a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que- com15 preende um composto da Fórmula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra concretização apresente invenção proporciona um método para inibir a atividade de proteasome que compreende contactar um a composto da 20 Fórmula (I) com a dita proteasome.

Em uma outra concretização a presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer que compreende administrar a um mamífero que tem ou predisposto ao dito câncer uma quantidade terapeutica25 mente efetiva de um composto da Fórmula (I).

Em uma. outra concretização a presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer que compreende administrar a um mamífero que tem ou predisposto ao dito câncer uma quantidade terapeutica5 mente efetiva de um composto da Fórmula (I); e em que o dito câncer é selecionado a partir de pele, próstata, cólon retal, pâncreas, rim, ovário, mamário, fígado, língua, pulmão e tecido muscular liso.

Em uma outra concretização a presente in10 venção proporciona um método de tratamento de câncer gue compreende administrar a um mamífero gue tem ou predisposto ao dito câncer uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I), e em que o dito câncer é selecionado a partir de leucemia, linfo15 ma, linfoma nâo-Hodgkin, mieloma, e mieloma múltiplo.

Em uma outra concretização a presente invenção proporciona um método para tratamento de câncer que compreende administrar a um mamífero que tem ou predisposto ao dito câncer uma quantidade terapeutica20 mente efetiva de um composto da Fórmula (I) em combinação com um ou mais agentes antitumor ou anticâncer e/ou radioterapia.

Em uma outra concretização a presente invenção proporciona um método para inibir atividade do 25 fator de transcrição NF-κΒ que compreende contactar ΙκΒ, o inibidor do fator de transcrição NF-κΒ, com um composto da Fórmula (I).

Em uma outra concretização, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) para o uso em terapia.

Em uma outra concretização, a presente in5 venção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) para a manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer.

c

Em uma outra concretização, a presente invenção proporciona processos para a preparação de um 10 composto da Fórmula (II):

R¹

(ID em. que os elementos constituintes são definidos neste contexto, pela reação de um diol da f Fórmula (Il-b):

(II—b) com um trialcoxiborano apropriado da Fórmula (Il-a):

- 12 R¹⁷O.

.OR¹⁷

OR¹⁷ em que os elementos constituintes são definidos neste contexto; durante um tempo e sob condições adequadas para formarem um intermediário da Fórmula (II-c):

(II-c) e fazer reagir o intermediário da Fórmula (II-c) com ou i) um reagente da fórmula R¹CH2MX^hal, em que M é um me10 tal e X^hal é um átomo de halogênio, ou ii) um reagente da fórmula R¹CH₂Li, durante um tempo e sob condições adequadas para a formação do composto da .Fórmula (II).

Estes e outros aspectos dos compostos serão expostos de uma forma expandida no decorrer da ex15 posição.

Descrição das Concretizações da Invenção

A presente invenção proporciona, inter alia, compostos que podem inibir a atividade de proteasome e ser usados para o tratamento de enfermidades ou distúrbios relacionados com a atividade de proteàsome.

Os compostos da invenção incluem os compostos da Fórmula (D

ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, 5 ou cicloalquila C3-C7;

R² é H, - (CH2) aCH2NHC (=NR⁴) NH-Y, - (CH2) _bCH₂CONR⁵R⁶, (CH2) cCH2N (R⁴) CONH2z - (CH₂) _dCH (R⁷) NR⁹R¹⁰, ou (CH₂)_eCH (R⁷) ZR⁸;

a, b e c, são cada um deles, independentemente, 0, 1,

2, 3, 4, 5, ou 6;

d e e são, cada um deles, independentemente, 0,1,2,3, ou 4 ;

R⁴ é H ou alquila C1-C10; ' .

R⁵ e R⁶ são, cada um deles, independentemente, H, al15 quila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, ou um grupo de proteção de amino;

alternativamente, R⁵ e R⁶ em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo;

R⁷ é H ou alquila C1-C10;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=0) ₂-, arilo-S(=0) ₂, H₂NS(=O)₂-, -SO3H, ou um grupo de proteção;

R⁹ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, ou heterocarbociclilo;

- 14 R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, C1-C10 alquila-C(=0)-, C2-C10 alquenilaC(=O), C2-C10 alquinila-C(=0)-, carbocicliloC(=0)-,heterocarbociclilo-C(=0), carbocicloalqui5 la-C(=0)~, heterocarbociclilalquila-C(=0)-, C1-C10 alquila-S(=0)₂-, carbociclil-S(=0)₂-, heterocarbociclil-S(=0)₂, carbocicloalquil-S(=0)-₂, heterocarbocicloalquuil-S(=0)₂-, C1-C10 alquila-NHC(=0)-, carbociclil-NHC(=0)heterocarbociclil-NHC(=0)-, carbocicloalquila-NHC(=0)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=0)-, C1-C10 alquila-OC(=0)carbociclil-OC(=0)heterocarbociclilo-OC(=0)-, carbociclilalquila-OC(=0)-, heterocarbociclilalquila0C(=0)-, C1-C10 alquila-NH-C(=0)-NHS(=0)₂-, carbo15 ciclil-NH-C(=0)-NHS(=0)₂-f heterocarbociclilo-NHC(=0)-NHS(=0)₂-, C1-C10 alquila-S(=O)₂-NH-D(=O)-, carbociclilo-S (=0) ₂-NH-C(=0)-, hetèrocarbocicliloS (=0) 2-NH-C-, ou um grupo de proteção de amino; em que R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3,

R²³;

alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²³;

Y é H, -CN, -N0₂, -S(=O)₂R^1:1, um grupo de proteção de guanidino;

R¹¹ é C1-C6 alquila, arilo, ou NR¹²R¹³;

R¹² e R¹³ são, independentemente, H, C1-C10 alquila,

- 15 carbociclilo, heterocarbociclilo, ou um grupo de proteção de amino;

alternativamente, R¹² e R¹³ em conjunto com o átomo de N ao qual estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo;

Z é O, S, Se, ou Te;

Q é -B(OH)₂, -B(OR¹⁴)₂, ou um grupo de éster borônico ciclico em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S ou 0;

R¹⁴ é H, C1-C4 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilo, ou aralquila;

X é R^AC(=O)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)-, R^aSC(=O)-, ou R^a;

R^a é C1-C20 alquila opcionalmente substituído com R²⁰; C2-C20 alquenila opcionalmente substituído com R²⁰; C2-C20 alquinila opcionalmente substituído com R²⁰; carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

-CN, halo, haloalquila-, C1-C4 alquila, C2-C4- alquenila, C2-C4 alquinila, -CO₂H, -C(=O)CO₂H, C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -OH, -SH, —NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC(=O)NH₂, NHC (=0) R^20a, -NHC (=0) OR^20a, -OR^20a, -SR^20a, -S(=O)R^20a, -S(=O)2R^20a, -S (=O)2-NHR^20a, -SC(=O)R^20a, -C(=O)R^20a, «

0(=0) NHR^20a, -C (=0) O-R^20a, -NHS (=0) 2R^20a, -NHR^20b, ftalimido, -(0-alquila)r-0H, -(0-alquila)_r ^-(0alquila), -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -Salquila-R^20c, -S (=0)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, -S (=0) 25 NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c,

C(=O)NHR^20c, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ;

R^20a é C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, ou C2-C20 al“ 10 quinila; em que o dito alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais ft halo, C1-C4 alquila, arilo, heteroarilo ou -NH j^20b.

R^20b é um grupo de proteção de amino;

R^20c é carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 * R²²; ou heterocarbociclilo opcionalmente· substituído com

1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcoxila, C1-C20 tialcoxila, -0H, -CN, halo, haloalquila, -NH₂, -NHalquila),

N(alquila)₂, -NHC(=0)0-alquila, -NHC(=0)alquila, C(=0)0-alquila, -C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, 25 S(=0)₂-alquila, -S(=0)=arilo, -S (=0)₂-arilo, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

- 17 R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de:

C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)-, alquila-OC(=O)NH-, arilo-OC(=NH-, alquila-C(=0)NH, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila, HOc (alquila-0) _r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO,

CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0) ₂-, H₂NS(=O)-, e

H₂NS(=O)₂-;

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,

F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH₂, -NHR^23a, -N(R^23a)₂, -N₃, -N0₂, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a,

-OC(=O)R^23a, -N (R^23a) C (=0) R^23a, -C (=0) N (R^23a) 2, uréido, -OR^23a, -SR23a, -S (=0) 2- (C1-C6 alquila),

S (=0) ₂-arilo, e -S (=0) ₂N (R^23a) ₂; ''

R^23a é H ou C1-C6 alquila;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão fixados, para formarem um grupo heterociclico de 5 a 7 elementos; e

R²⁴ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, fenilo, halo, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)-, alquila-OC(=0)NH-, arilo-OC(=0)NH-, alquila-C(=0)NH-, alquila-C(=0)O18 , (alquila-O)_r-alquila, HO-(alquila-O)_r-alquila-, OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, -CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0)2-, H₂NS(=O)-, e H₂NS(=O)₂-; e r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10;

com a condição de que quando Q é um éster 1,1,2,2tetrametiletanodiol borônico, então X não é aralquiloxicarbonil;

com a condição de que quando Q é um éster 1,1,2,2tetrametiletanodiol borônico, e R¹ é cicloalquila, 10 então R² não é -CH₂CONH₂; e com a condição de que quando X é R^AC(=O)-, R^A é um alquila de cadeia normal C4-C15 substituído com R²⁰, e R²⁰ é -CN, -CO2H, -C(=O)O-R²⁰, -NHS (=0) 2R^20a, NHC(=O)R^20a, -NHR^20a, ou ftalimido; então R² não é 15 (CH2) aCH2NHC (=NR⁴) NH-Y, em que Y é H, -CN, -N02, ou um grupo de proteção de guanidino.

* o '

Em outras concretizações, quando R e (CH₂) _eCH (R⁷) ZR⁸, e é 0, R⁷ é H, R⁸ é alquila C1-C10 e X é R^aC(=O)-, então R^A não é aminoalquila-, alquilaminoal20 quila-, dialquilaminoalquila-, ou ureidoalquila-.

Em algumas concretizações, R¹ pode ser alquila Ç1-C4, e em outras concretizações, R¹ pode ser propilo, tal como 2-propilo.

Em algumas concretizações R² pode ser 25 (CH2) aCH2NHC (=NR⁴) NH-Y, - (CH2) _bCH₂CONR⁵R⁶, - (CH₂) _cCH₂N (R⁴)

CONH₂, - (CH₂)_dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰, ou

- (CH₂) _eCH (R⁷) ZR⁸.

” 19

	Em	algumas	, ο concretizações, R	é
(CH₂)	_aCH₂NHC (=NR⁴	) NH-Y e a é	1, 2, 3, 4, ou 5.
	Em	algumas	, ο concretizações, R	é
(CH₂)	_aCH₂NHC (=NR⁴	) NH-Y e a é	2.
5	Em	algumas	concretizações, R	é

ch₂ch₂ch₂nhc (=NR⁴)NH-Y.

		Em	algumas	concretizações,	R²	é
(CH₂)_dCH	(r⁷:	iNR⁹R¹⁰	e d é 0,	1, ou 2.
		Em	algumas	concretizações,	R²	é
10 (CH₂)_dCH	(r⁷:	i NR⁹R¹⁰	e d é 0.
		Em	algumas	concretizações,	R²	é
(CH₂)_dCH	(R⁷)	i NR⁹R¹⁰	e R⁹ é H.
		Em	algumas	concretizações,	R²	é
(CH₂)_dCHi	(R⁷)	i NR⁹R¹⁰.
15		Em	algumas	concretizações,	R²	é

CH (R⁷) NR⁹R¹⁰.

Em	algumas	» 2 concretizações, R	é	-ch₂nh-
C (=O)OCH₂ (C₆H₅) .
Em	algumas	concretizações,	R²	é
20 (CH₂)_eCH (R⁷) ZR⁸ e	e é 0, 1,	ou 2.
Em	algumas	concretizações,	R²	é
(CH₂) _eCH (R⁷) ZR⁸ e	e é 0.
Em	algumas	concretizações,	R²	é

(CH₂)_eCH (R⁷) ZR⁸.

25	Em	algumas	concretizações,	R² é -CH (R⁷) ZR⁸.
	Em	outras	concretizações,	Z é 0.
	Em	outras	concretizações,	Q tem a Fórmula

(II-a):

(II-a) em que D, R^15a, R^15b, R^15c, R^15d, p e q são tais como definidos adiante neste contexto.

Em outras concretizações, Q é B(OH)₂ ou um éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico í?

cíclico contém de 6 a 10 átomos de carbono e contém pe° lo menos uma metade de cicloalquila.

Em outras concretizações Q é B(OH)₂.

Em outras concretizações Q é éster borôni, co de pinanodiol.

Em outras concretizações Q é éster bicicloexil-1,1'-diol borônico. ..

Em outras concretizações, Q é éster 1,215 dicicloexil-etano-1,2-diol borônico.

Alternativamente, em algumas concretizações, Q é -B(OH)₂, -B(OR¹⁴)₂,

(CH₂)_p

I

0. x-NH

em que:

R¹⁴, R^15a

R^15b, R^15c, R^15d , W,

W¹, p e q são tais como definidos adiante neste contexto.

Em outras concretizações Q é:

O ~~B \ O

w

W é um anel de cicloalquila C4-C10 a substituído ou não substituído.

Em algumas concretizações,

R^aC (=0) -.

Em

Em algumas algumas algumas concretizações, concretizações concretizações

R^a' é

Ci-Ci4 substituído por - (0-alquila) _r-0H ou

-(0-alquila)_r-(0-alquila), em que r é 1, 2, Em algumas concretizações, R^A

C1-C14 substituído por - (0-alquila) _r-0H pu

-(0-alquila)_r-(0-alquila) , em que r é 1,

Em algumas concretizações, pelo menos um grupo de -CH₂CH₂O-.

Em algumas concretizações,

CH₂ (OCH₂CH₂) _r0CH₃.

Em algumas concretizações,

CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃ ou -CH₂OCH₂CH₂OCH₃.

R^ANHC (=0) -.

R^aS (0)₂~.

alquila é alquila ou 3.

R^a

R^a compreende

- 22 Em algumas concretizações, R^A é arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1-5

R²¹.

Em algumas concretizações, R^A é cicloal5 quila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1-5 R .

Em algumas concretizações, R^A é alquila Ci-C₂o; alquenila C₂-C₂o; ou alquinila C₂-C₂₀, cada um op2 0 cionalmente substituído com R .

Em algumas concretizações, R^A é alquila

C1-C20; alquenila C₂-C₂o; ou alquinila C₂~C₂o, cada um substituído com um grupo de carbociclil ou um grupo de heterocarbociclil,' em que o dito grupo de carbociclil ou grupo de heterocarbociclil é opcionalmente substitu15 ido com 1, 2 ou 3 R²¹.

Em algumas concretizações, R^A é alquila C1-C20; alquenila C₂-C₂₀; ou alquinila C₂-C₂oz cada um substituído com um grupo de arilo, em que o dito grupo de arilo é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R .

Em algumas concretizações, R^A é alquila

Ci-C₂₀; alquenila C₂-C₂o; ou alquinila C₂-C₂oz cada um substituído com um grupo de heteroarilo, em que o dito grupo de heteroarilo é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²¹.

Em algumas concretizações, R^A é alquila

Ci-C₂oz' alquenila C₂-C₂o; ou alquinila C₂-C₂oz cada um substituído com um grupo de cicloalquila, em que o dito grupo de cicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²¹.

Em algumas concretizações, R^A é alquila Ci-C₂o; alquenila C₂-C₂₀; ou alquinila C₂-C₂₀, cada um substituído com um grupo de heterocicloalquila em que o dito grupo de heterocicloalquila. é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²¹.

c

Em algumas concretizações, R^A é alquila Ci-C20; alquenila C2-C20; ou alquinila C2-C20, cada um op10 cionalmente substituído com R²⁰, em que R²⁰ é selecionado a partir de CN, halo, haloalquila, -CO2H, C(=O)CO₂H, -C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(O)NH₂, -S(O)₂NH₂, -OH,

-SH, -NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC(=O)NH₂,

NHC(=O)R^20a, -NHC (=0) OR²⁰\ -OR^20a, -SR^20a, -S(O)R^20a, 15 S(O)2R^20a, -S (0) 2-NHR^20a, -SC(=O)R^20a, -C(=O)R^20a,

C(=O)NHR^20a, -C (=O)O-R^20a, -NHS (O)2R^20a, -NHR^20b, ftalimido, -(0-alquila), -(Ó-alquíla)r-0H, - (Oalquila)_r-(0-alquila) , -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, S-alquila-R^20c, -S (0)-R^20c, -S(O)2-R^20c, -S (0) 2-NHR^20c, 20 SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c, e -C (=0) NHR^20c.

Em algumas concretizações, R e H e X e (0-alquila)-(0-alquila) _r-(C1-C14 alquila)-C(=0)- ou H0(alquila-0) _r- (Ci~Ci₄ alquila) -C (=0) - .

Em algumas concretizações X é R^AC(=O)- e

R^a é alquila C₄-Ci₆.

Em algumas concretizações X é R^AC(=0)- e

R^a é arilo opcionalmente substituído com 1-3 R²¹.

Em algumas concretizações X é R^AC (=0)- e r^a é o grupo de heterocarbociclil opcionalmente substituído com 1-3 R²¹.

Em algumas concretizações X é R^AC(=O)~; R^A5 é fenilo substituído com um R²¹; e R²¹ é fenóxi.

Em algumas concretizações X é R^AC(=O)-, R^Aé alquila Ci~C₄ substituído com R²⁰, e R²⁰ é arilo opcionalmente substituído com 1-3 R²¹; e ainda em outras concretizações arilo é substituído por pelo menos um halo.

Em algumas concretizações X é R^AC(=O)-; R^Aé alquila Ci~C₁₄ substituído com R²⁰; e R²⁰ é -OR^20a ou OR^20c.

Em algumas concretizações X é R^AC(=O)-; R^A15 é alquila Ci-Ci₄ substituído com R²⁰; e R²⁰ é heterocar21 bociclil opcionalmente substituído com 1-3 R .

Em algumas concretizações- X é R^AS (0) 2- e R^Aé alquila C3-Cie.

Em algumas concretizações a presente in20 venção proporciona compostos da Fórmula (I), em que a estereoquímica é da Fórmula (I-s):

(I-s) ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula (I)

X

R¹ é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, ou cicloalquila C3-C7;

R² é H, - (CH2)aCH2NHC (=NR⁴)NH-Y, - (CH2) _bCH₂CONR⁵R⁶, (CH2) cCH2N (R⁴) CONH2, - (CH₂) dCH (R⁷) NR⁹R¹⁰, ou (CH₂) _eCH (R⁷) ZR⁸;

a, b e c são, cada um deles, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;

d e e são, cada um deles, independentemente, 0,1,2,3, ou 4;

R⁴ é H ou alquila C1-C10;

R⁵ e R⁶ são, cada um deles, independentemente, H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, ou 20 um grupo de proteção de amino;

R⁷ é H ou alquila C1-C10;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=0)₂-, arilo-S(=0)₂- 26 , H₂NS(=O)₂-, -SO3H, ou um grupo de proteção;

R⁹ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, ou heterocarbociclilo;

R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarboci5 clilo, C1-C10 alquila-C(=0)-, C2-C10 alquenilaC(=O), C2-C10 alquinila-C(=0)-, carbocicliloC(=0)-,heterocarbociclilo-C(=0), carbocicloalquila-C(=0)-, heterocarbociclilalquila-C(=0)-, C1-C10 alquila-S(=0)₂-, carbociclil-S(=0)₂-, heterocarbo10 ciclil-S(=0)₂, carbocicloalquil-S(=0)-₂, heterocarbocicloalquuil-S(=0)₂-, C1-C10 alquila-NHC(=0)-, carbociclil-NHC(=0)-, heterocarbociclil-NHC(=0)-, carbocicloalquila-NHC(=0)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=0)-, C1-C10 alquila-OC(=0)-, carboci15 clil-OC(=0)-, heterocarbociclilo-OC(=0)-, carbociclilalquila-OC(=0)-, heterocarbociclilalquila0C(=0)-, C1-C10 alquila-NH-C(=0)-NHS(=0)₂-, carbociclil-NH-C(=0)-NHS(=0)₂-, heterocarbociclilo-NHC(=0)-NHS(=0)₂-, C1-C10 alquila-S(=0)₂-NH-D(=0)-, carbociclilo-S(=0)₂-NH-C(=0)-, heterocarbociclilos (=0) 2-NH-C-, ou um grupo de proteção de amino; em que R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3, R²³;

alternativamente, R⁹ e R¹⁰, em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados, formam um grupo de heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²³;

Y é H, -CN, -N0₂, -S(=O)₂R^u, ou um grupo de proteção de guanidino;

R¹¹ é C1-C6 alquila, arilo, ou NR¹²R¹³;

R¹² e R¹³ são, independentemente, H, C1-C10 alquila, carbociclilo, heterocarbociclilo, ou um grupo de 5 proteção de amino;

alternativamente, R¹² e R¹³ em conjunto com o átomo de N ao qual estão fixados, formam um grupo de heterocarbociclilo;

Z é 0, S, Se, ou Te;

⁰ 10 Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um grupo de éster borônico cíclico em que o dito éster borônico cíclico contém

de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S ou 0;

R¹⁴ é H, C1-C4 alquila, cicloalquila, cicloalquilalqui15 la, arilo, ou aralquila;

X é R^AC(=O)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)-, R^aSC (=0)-, ou R^a; '

R^a é C1-C20 alquila opcionalmente substituído com R ;

0 C2-C20 alquenila opcionalmente substituído com R ;

0 20 C2-C20 alquinila opcionalmente substituído com R ;

carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

-CN, halo, haloalquila-, C1-C4 alquila, C2-C4- alquenila, C2-C4 alquinila, -CO₂H, -C(=O)CO₂H, C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -OH, -SH,

-NH₂, -NH(alquila), -N(alquila)₂, -NHC(-0)NH₂,

NHC(=O)R^20a, -NHC (=0) OR^20a, -OR^20a, -SR^20a, -S(=O)R^20a, -S (=0) 2R^20a, -S (=0) 2-NHR^20a, -SC (=0) R^20a, -C(=O)R^20a, C(=O)NHR^20a, -C(=O)O-R^20a, -NHS (=O)2R^20a, -NHR^20b, fta5 limido, -(0-alquila)r-0H, -(0-alquila)_r-(0alquila), -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -Salquila-R^20c, -S(=O)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, -S(=0)2NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c,

C (=0) nhr^20c, ⁴ 10 carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com «Λ

1-5 R²¹;

R^20a é alquila C1-C20, alquenila C2-C20, ou alquinila C2-C20; em que o dito alquila, alquenila, ou al15 quinila é opcionalmente substituído por um ou mais * halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NH p20b. ··.·

R^20b é um grupo de proteção de amino;

R^20c é carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5

R²²; ou

Heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C225 C20, alcoxila C1-C20, tialcoxila C1-C20, -0H, -CN, halo, haloalquila, -NH₂, -NHalquila), N(alquila)₂, -NHC(=0)0-alquila, -NHC(=0)alquila, C(=0)0-alquila, -C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, -

- 29 S(=0)2-alquila, -S(=0)=arilo, -S(=0)₂-arilo, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila C1-C10, alquenila .C2-C10, alquinila C2C10, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoc xila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)’ 10 , alquila-OC(=0)NH-, arilo-OC(=NH-, alquila C(=O)NH-, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila,

HO-(alquila-0)_r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, -CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0) ₂-, H₂NS(=O)-, e H₂NS(=O)₂-;

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

v alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,

F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH₂, -NHR^23a, -N(R^23a)2, -N3, -N02, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a, -OC(=O)R^23a, -N (R^23a) C (=0) R^23a, -C (=0) N (R^23a) 2, uréi20 do, -OR^23a, -SR23a, -S (=0) 2- (C1-C6 alquila),

S(=0) ₂-arilo, e -S (=0) ₂N (R^23a) ₂;

R^23a é H ou alquila C1-C6;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão fixa25 dos, para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos; e r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e com a condição de. que quando Q é um éster 1,1,2,2tetrametiletanodiol borônico, então X não é aralquiloxicarbonil;

com a condição de que quando Q é um éster 1,1,2,25 tetrametiletanodiol borônico, e R¹ é cicloalquila, então R² não é -CH₂CONH₂; e com a condição de que quando X é R^AC(=O)-, R^A é um alquila de cadeia normal C4-C15 substituído com R²⁰, e R²⁰ é -CN, -CO2H, -C(=O)O-R²⁰, -NHS (=0) 2R^20a, 10 NHC (=0) R^20a, -NHR^20a, ou ftalimido; então R² não é (CH₂) _aCH₂NHC (=NR⁴) NH-Y, em que Y é H, -CN, -N0₂, ou um grupo de proteção de guanidino.

Em algumas concretizações, R¹ é 2-propil;

R² é H, - (CH2) aCH2NHC (=NR⁴) NH-Y, - (CH2) _bCH₂CONR⁵R⁶, (CH₂)_cCH₂N (R⁴)CONH₂, - (CH₂) dCH (R⁷) NR⁹R¹⁰, ou (CH₂) eCH (R⁷) ZR⁸; Q é -B(OH)2 ou éster borônico de pinanodiol; X é R^AC(=O)-; e R^A é alquila' C4-Ci₆; arilo opcionalmente substituído com 1-3 R²¹; ou um grupo de heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-3 R²¹.

(I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, sua forma este- 31 reoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C8;

R² é - (CH₂) _aCH₂NHC (=NR) NH-Y, - (CH₂) _cCH₂NHCONH₂, (CH₂)_dCH (R⁷)NR⁹R¹⁰, ou - (CH₂) _eCH (R⁷) ZR⁸;

5 a	é	1,	2,	3,	4, ou 5;
c	é	1,	2,	3,	4, ou 5;
d	é	o,	1,	ou	2;
e	é	o,	1,	ou	2;

R⁷ é H ou metilo;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=0)₂-, arilo-S(=0)₂, H₂NS(=O)₂-, -SO3H, ou um grupo de proteção;

Y é -H, -CN, -N0₂, -S(=O)₂Rⁿ, ou um grupo de proteção de guanidino;

R⁹ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, ou heterocarbo15 ciclilo;

R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, C1-C10 alquila-C(=0)carbociclilo-C(=0),heterocarbociclilo-C(=0), carbocicloalquilaC(=0)~, heterocarbociclilalquila-C(=0)-, C1-C10 alquila-S(=0)₂-, carbociclil-S(=0)₂-, heterocarbociclil-S(=0)₂, carbocicloalquil-S(=0)-₂, heterocarboçicloalquuil-S(=0)₂-z C1-C10 alquila-NHC(=0)-, carbociclil-NHC(=0)-, heterocarbociclil-NHC(=0)-, carbocicloalquila-NHC(=0)-, heterocarbociclilal25 quila-NHC(=0)-, C1-C10 alquila-OC(=0)-, carbociclil-OC(=0)-, heterocarbociclilo-OC(=0)-, carbociclilalquila-OC(=0)-, heterocarbociclilalquilaOC (=0)-, ou um grupo de proteção de amino; em que

3

R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R ;

alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo;

R¹¹ é alquila C1-C6, arilo, ou NR¹²R¹³;

R¹² e R¹³ são, independentemente, H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, ou um grupo de proteção de amino;

alternativamente, R¹² e R¹³ em conjunto com o átomo 10 de N ao qual estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo;

Z é O ou S;

Q é -B(OH)₂, -B(OR¹⁴)₂, ou um éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 6 a 15 20 átomos de carbono e contém pelo menos uma metade de cicloalquila;

R¹⁴ é H, alquila C1-C4, ou cicloalquila;'

X é R^AC(=O)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)~, R^aSC(=O)-, ou R^a;

0 r^a é alquila C1-C20 opcionalmente substituído com R ; alquenila C2-C20 opcionalmente substituído com R ;

0 alquinila C2-C20 opcionalmente substituído com R ; carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

-CN, halo, haloalquila-, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, -CO2H, -C(=O)CO₂H, C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -oh, -sh, -NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC(=O)NH₂,

5	NHC(=O)R^20a,	-NHC (=0) OR^20a,	-OR^20a, -SR^20a, -S(=O)R^20a,
	-S (=O)₂R^20a,	-S (=0) ₂-NHR^20a,	-SC(=O)R^20a, -C(=O)R^20a, -
	C (=0) NHR^20a,	-C (=0) O-R^20a,	-NHS (=0) ₂R^20a, -NHR^20b, fta-

limido, -(O-alquila)_r-OH, -(O-alquila)_r-(0alquila), -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -S10 alquila-R^20c, -S (=0)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, -S(=0)2NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c,

C (=0) NHR^20c, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 15 1-5 R²¹;

R^20a é aqluila C1-C20, alquenila C2-C20, ou alquinila C2-C20; em que o dito alquila, 'alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NH 2 0 R^20b;

R^20b é um grupo de proteção de amino;

R^20c é .carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5

R²²; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 25 1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2C20, alcoxila C1-C20, tialcoxila C1-C20, -OH, -CN,

- 34 halo, haloalquila, -NH₂, -NHalquila),

N(alquila)₂, -NHC(=0)0-alquila, -NHC(=0)alquila, C(=0)0-alquila, -C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, S (=0) ₂-alquila, -S(=0)=arilo, -S (=0) ₂~arilo, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2C10, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0), alquila-OC(=0)NH-, arilo-OC(=NH-, alquilaC(=O)NH-, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila, HO- (alquila-0) _r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, -CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0)₂-, H₂NS(=O)-, e H₂NS(=0)2-;

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH2, -NHR^23a, -N(R^23a)2, -N₃, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a, -OC(=O)R^23a, -N (R^23a) C (=0) R^23a, -C (=0) N (R^23a) 2, uréido, -OR^23a, -SR23a, -S (=0) 2- (C1-C6 alquila),

S(=0)₂-arilo, e -S (=0) ₂N (R^23a) ₂;

R^23a é H ou alquila C1-C6;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão fixa35 dos, para formarem um grupo heterocíclico de 5 elementos; e ré 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10;

com a condição de que quando X é R^AC(-O)-, R^A é um alquila de cadeia normal C4-C15 substituído com -NHS (=0) ₂R^20a e R²⁰ é -CN, -CO₂H, -C (=O)-O-R²⁰,

NHC (=0) R^20a, -NHR^20a, ou ftalimido;

(CH₂) _aCH₂NHC (=NR⁴) NH-Y, em que Y é urn venção ou seu _r2° _z então R nao e

H, -CN, -NO₂, ou grupo de proteção de guanidino.

Em outras concretizações, proporciona compostos da Fórmula

X

sal farmaceuticamente aceitável, a presente insua forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C4;

R² é - (CH₂) _aCH₂NHC (=NR) NH-Y, - (CH₂) _cCH₂NHCONH₂, ou (CH₂) _dCH (R⁷) NR⁹R¹⁰;

1,

2, ou

3;

1,

2, ou

3;

ou

1;

0, ou

2;

R⁷ ou metilo;

R⁹ ou alquila C1-C10;

R¹⁰ é H, alquila Cl-C10,ou um grupo de proteção de amino;

Y é -H, -CN, ou N0₂;

Q é -B(OH)₂, éster borônico de pinanodiol, éster bici5 cloexil-1,1'-diol borônico, ou éster 1,2dicicloexil-etano-1,2-diol borônico;

X é R^aC(=O)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)-, R^aSC(=O)-, ou R^a;

0

R^a é alquila C1-C20 opcionalmente substituído com R ;

alquenila C2-C20 opcionalmente substituído com R ;

0 alquinila C2-C20 opcionalmente substituído com R ;

carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R , ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 15 1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de: -CN, halo, haloalquila-, alquilaC1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, -CO₂H, -C(=O)CO₂H, C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -OH, -SH, 20 -NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC(=O)NH₂,

NHC (=0) R^20a,	-NHC (=0) OR^20a,	-OR^20a, -SR^20a	, -S(=O)R^20a,
-S (=0) ₂R^20a,	-S (=0) ₂~NHR^20a,	-SC(=O)R^20a,	-C(=O)R^20a, -
C (=0) NHR^20a,	-C (=0) O-R^20a,	-NHS (=O)₂R^20a,	-NHR^20b, fta-

limido, -(0-alquila)_r-OH, -(O-alquila)_r-(O25 alquila), -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -Salquila-R^20c, -S(=O)-R^20c, -S (-0) 2-R^20c, -S (=0)2NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^2tte,

C(=O)NHR^20c,

- 37 z 21 carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ;

e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R^20a é alquila C1-C20, alquenila C2-C20, ou alquinila 5 C2-C20; em que o dito alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NH ^20b .

R^20b é um grupo de proteção de amino;

R^20c é carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2C20, alcoxila C1-C20, tialcoxila C1-C20, -OH, -CN, halo, haloalquila, -NH₂, '-NHalquila) ,

N(alquila)₂, -NHC(=0)O-alquila, -NHC(=0)alquila, C(=0)0-alquila, -C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, 20 S (=0) ₂-alquila, -S(=0)=arilo, -S(=0)₂-arilo, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2C10, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)38 , alquila-OC(=O)NH-, arilo-OC(=NH-, alquilaC(=0)NH-, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila, HO- (alquila-O) _r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0)₂-, H₂NS (=0)-, e H₂NS(=O)₂-; e r é 2, 3, 4, ou 5;

com a condição de que quando X é R^AC (=0)-, R^A é um alquila de cadeia normal C4-C15 substituído com R , e R²⁰ é -CN, -CO2H, -C(=O)O-R²⁰, -NHS (=0) 2R^20a, NHC(=O)R^20a, -NHR^20a, ou ftalimido; então R² não é (CH2) aCH2NHC (=NR⁴) NH-Y, em que Y é H, -CN, -N02.

Ainda em outras concretizações, a presente invenção proporciona composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, sua forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, ou cicloalquila C3-C7; ·

R² é -CH₂NH₂ ou -CH₂NR⁹R¹⁰;

R⁹ é H ou alquila C1-C10;

R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclilo, heterocarbociclilo, C1-C10 alquila-C(=0)-, carbociclilo-C(=0),heterocarbociclilo-C(=0), carbocicloalquilaC(=0)~, heterocarbociclilalquila-C(=0)-, C1-C10 alquila-S(=0)₂-, carbociclil-S(=0)₂-, heterocarbociclil-S(=0)₂, carbocicloalquil-S(=0)-₂, heterocarbocicloalquuil-S(=0)₂-, C1-C10 alquila-NHC(=0)-, carbociclil-NHC(=0)-, heterocarbociclil-NHC(=0)-, carbocicloalquila-NHC(=0)-, heterocarbociclilal- 39 quila-NHC(=0)-, C1-C10 alquila-OC(=0)-, carbociclil-OC(=0)-, heterocarbociclilo-OC(=0)-, carbociclilalquila-OC(=0)-, heterocarbociclilalquilaOC (=0)-, ou um grupo de proteção de amino; em que R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²³; alternativamente, R^{2 * * * * * * 9} e R¹⁰ em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados formam um grupo de heterocarbociclilo;

Q é —B(OH)₂, -B(OR¹⁴)₂ ^z ou um éster borônico cíclico em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S, ou 0;

R¹⁴ é H, alquila C1-C4, cicloalquila, cicloalquilaalquila, arilo, ou aralquila;

X é R^ÃC(=O)~, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)-, R^aSC(=O)-, ou R^a;

R^a é alquila C1-C20 opcionalmente substituído com R ;

f) alquenila C2-C20 opcionalmente substituído com R ;

0 alquinila C2-C20 opcionalmente substituído com R ; carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ;

ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

-CN, halo, haloalquila-, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, -CO₂H, -C(=O)CO₂H,

C(=O)NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH₂, .-S(=O)₂NH₂, -0H, -SH,

-NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC (=O)NH₂,

NHC (=0) R^20a,	-NHC (=0) OR^20a,	-OR^20a, -SR^20a	, -S(=O)R^20a,
-S (=0) ₂R^20a,	-S (=0) ₂-NHR^20a,	-SC (=0) R^20a,	-C(=O)R^20a, -
C (=0) NHR^20a,	-C (=O)O-R^20a,	-NHS (=O)₂R^20a,	-NHR^20b, fta-

limido, -(O-alquila)_r-OH, -(O-alquila)_r-(05 alquila) , -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -Salquila-R^20c, -S (=0)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, -S(=0)2NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c,

C (=0) NHR^20c, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²¹;

R^20a é alquila C1-C20, alquenila C2-C20, ou alquinila C2-C20; em que o dito alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais 15 halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NH ^20b.

R^20b é um grupo de proteção de amino;

1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2C20, alcoxila C1-C20, tialcoxila C1-C20, -OH, -CN, halo, haloalquila, ' -NH₂, -NHalquila),

N (alquila)₂, -NHC(=0)0-alquila, -NHC(=0)alquila, C(=0)0-alquila, -C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, S (=0) ₂-alquila, -S (=0) =arilo, -S (=0) ₂-arilo, car41 bociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2C10, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxiC lo, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0), alquila-OC(=0)NH-, arilo-OC(=NH-, alquila° 10 C(=O)NH-, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila,

HO- (alquila-0) _r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO,

-CNS, alquila-S(=0)-, alquila-S(=0) ₂-, H₂NS(=O)-, e H₂NS(=O)₂-;

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, « F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH₂, -NHR^23a, -N(R^23a)₂,

-N₃, -N0₂, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a, -OC(=O)R^23a, -N (R^23a) C (=0) R^23a, -C (=0) N (R^23a) 2, uréido, -OR^23a, -SR23a, -S (=0) 2-(C1-C6 alquila),

S (=0) ₂-arilo, e -S (=0) ₂N (R^23a) ₂;

R^23a é H ou alquila C1-C6;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão fixados, para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 25 elementos; e r é 2, 3, 4, ou 5.

Ainda em outras concretizações, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula (I) ou seu i

sal farmaceuticamente aceitável, sua forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila Ci~C₈, alquenila C₂-C₈, alquinila C₂-C₈, ou cicloalquila C3-C7;

R² é H;

Q é -B(OH)₂, -B(OR¹⁴)_2z ou um éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono, e, opcionalmente, um heteroátoO ” 10 mo que pode ser N, S, ou O;

X é R^AC(=O)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(=O)₂-, R^aOC(=O)~, R^aSC(=O), ou R^a;

R^a é alquila Ci-C₂₀ opcionalmente substituído com R²⁰;

“ alquenila C₂-C₂₀ opcionalmente substituído com R ;

alquinila C₂-C₂₀ opcionalmente. substituído com R²⁰;

carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com

1-5 R²²;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de: -OR^20a, -SR^20a, -S(=O)R^20a, -S(=O)2R^20a, -S(=O)2NHR^20a, -SC(=O)R^20a, -C(=O)R^20a, -C (=0) NHR^20a,

C (=0) O-R^20a, ftalimido, - (0-alquila) r, -0-alquilaOH, - (0-alquila) r-0H, -OR^20c, -SR^20c, -0-alquilaR^20c, -S-alquila-R^20c, -S(=O)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, S(=O)₂-NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c, 4

- 43 C(=O)NHR^20c, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ;

R^20a é alquila Ci-C₂₀, alquenila C₂-C₂₀, ou alquinila C₂5 C₂o; em que o dito alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NHR^20b;

1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de: alquila C1-C10, alquenila C₂-Ci₀, alquinila C₂-Ci₀, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, al* quila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)-, alquila-OC (=0) NH-, arilo-OC (=0) NH-,' alquila-C(=0)NH, alquila-C(=0)0-, (alquil-0)_r-alquila, H0(alquila -0)_r-alquila -, -OH, -SH, -CN, -N₃, -CNO, 20 -CNS, alquila -S(=0)-, alquila -S(=0)₂-, H₂NS(=0), e H₂NS(=O)₂~; e r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.

Ainda em outras concretizações:

X é R^AC(=0)-, R^aNHC(=O)-, R^aS(O)2-, ou R^a; R^a é C1-C14 al25 quila opcionalmente substituído com R²⁰; R²⁰ é - (0alquila)r-OH ou - (0-alquila) _r-(0-alquila) ; e r é 1, 2, 3, 4, ou 5. Em outras concretizações, o O-alquila é metóxi, etóxi, ou propóxi.

/11

Ainda em outras concretizações, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula (I) ou deusa sais farmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoisoméricas ou tautoméricas, em que:

R¹ é 2-propilo;

R² é -CH₂CH₂CH₂NHC (=NH) NH-NO2, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O)NH₂, -CH(CH₃)OH, -CH₂CONH₂, -CH₂NH₂, ou -CH₂NR⁹R¹⁰;

R⁹ é H ;

R¹⁰ é metilo-C(=0)-, etilo-C(=0)-, propilo-C(=0)-, butilo-C(=0)-, pentilo-C(=0)-, 2(etoxicarbonilo)etilo-C(=0)-, 4-metilo-feniloC(=0)-, ciclopropilo-C(=0)-, 4-fluoro-feniloC(=0)-, 4-H₂NSO₂-fenilo-C (=0)-, 4-H₃CS0₂-feniloC(=0)-, 4-fenilo-fenilo-C(=0)-, 3,4-dimetóxi15 benzilo-C(=0)-, 3-piridinilo-C(=0)-, 2-(hidróxi)piridin-3-il-C(=0)-, 6-(morfolino)-piridin-3-ilC(=0)-, 2-(piridin-4-il)tiazol-4-il-C(=0)-, 2pirazinil-C(=0)-, 2,5-dimetilo-pirazolil-C(=0)-, N-metilo-2-pirrolil-C(=0)-, 2-pirrolidinil-C(=0)-,

2-tiofenilo-C(=0)-, 5-isoxazolil-C(=0)-, 4(tetrazol-5-il) fenilo-C(=0)-, (5-tetrazolil)CH₂C(=0)-, N-H₃CSO₂-piperidinil-C (=0) -, butilo0C(=0)-, (benzil)-0C(=0)-, (9-fluorenilmetilo)0C(=0)-, pentilo-NHC(=0)-, propilo-NHC(=0)-, fenilo-NHC(=0)-, 4-metilo-fenilo-NHC(=0)-, metiloS(=0)₂-, 4-fluoro-fenilo-S(=0)₂~, 4-cyano-feniloS(=0)₂-, l-metilo-imidazol-4-il-S(=0) ₂-, 2

- 45 tiofenilo-S (=0).2-, (4-metilo-fenilo) -NHC (=0) NHS(=0)₂-, e (4-metilo-fenilo)-S (=0) ₂NHC(=0)-, alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo N ao qual eles estão fixados formam pirrolil ou pirazolil;

Q é -B(OH)₂, éster borônico de pinanodiol, éster bicicloexil-1,1'-diol borônico, ou éster 1,2diciclohexil-etano-1,2-diol borônico;

X é R^AC (=0)-, R^ANHC (=0)-, R^aS(=O)₂-, ou R^AOC (=0)-;

R^a é CH₃-, C₂H₅-, C₃H₇-, C₄H₉-, C₅Hh-, C₆H₁₃-, C₇H₁₅-,

C₈Hi₇-, C9H19-, C10H21-, C11H23-, C12H25-, C₁₃H₂₇-, adamantil-, bicicloeptanil-, alquila C1-3 substituído com R ;

alquenila C₂-io substituído com R ;

ciclopropilo substituído com 0-3 R²¹; ciclopentilo substituído com 0-2 R²¹; . cicloexilo substituído com 0-2 R²¹; fenilo substituído com 0-3 R²¹;

naftílio- substituído com 0-2 R²¹;

pirazinilo substituído com 0-1 R²¹; quinolinilo substituído com 0-1 R²¹;

imidazolil substituído com 0-1 R ; tetraidrofuranil substituído com 0-1 R²¹;

oxotiazolidinil substituído com 0-1 R²¹;

benzotiazolil substituído com 0-1 R ;

tiazolil substituído com 0-2 R ;

furanil substituído com 0-2 R²¹;

ο1 pirrolidinil substituído com 0-1 R ; piperidinil substituído com 0-1 R²¹;

piperazinil substituído com 0-1 R²¹; or piridinil substituído com 0-1 R²¹;

R e selecionado a partir do grupo que consiste de:

hidróxi-, metóxi-, etóxi-, propóxi-, butóxi-, pentóxi-, hexilóxi-, heptilóxi-, octilóxi-, metoxietóxi-, metoxietóxietóxi-, metilo-S-, etilo-S-, octilo-S-, metilo-C(=0)S-, (acetilamino)metilo-S-, ’ 10 amino-, metiloamino-, dimetiloamino-, metiloC(=O)-, fenilo-C(=0)-, (H₃CSO₂)fenilo-C(=0)-, tiofenilo-C(=0)-, metilo-OC(=0)-, etilo-OC(=0)-, butilo-OC(=0)NH-, metilo-C(=0)NH-, metoxietóximetilo-C(=0)NH-, H₂NC(=O)-, metilo-NHC(=0)-, etilo-NHC(=0)-, propilo-NHC(=0)-, fenilo-NHC(=0)-,

H₂NC(=O)NH-, H₂NS(=O)₂-, octilo-S (=0) ₂-, feniloS(=0)₂-, metilofenilo-S (=0)₂-, tiofenilo-S(=0)2~, ciclopentilo-, cicloexilo-, cicloheptilo-, adamantil-, bicicloheptanil-, ciclopentenil-,

20	fenilo-,	metoxi-fenilo-,	metilo-fenilo-,	dimetilo-
	fenilo-,	etilo-fenilo-,	propilo-fenilo-,	butilo-
	fenilo-,	fluoro-fenilo-,	difluoro-fenilo·	-, cloro-
	fenilo-,	bromo-fenilo-,	iodo-fenilo-,	dimetil-

amino-fenilo-, cicloexilóxi-, 2-isopropilo-525 metilo-cicloexilóxi-, naphthil-, metoxinaftil-, naftilóxi-, fenóxi-, (metilo-fenilo)oxi-, (etilofenilo)oxi-, (propilo-fenilo)oxi-, (butilo-fenilo) oxi-, (fluoro-fenilo)oxi-, (cloro-fenilo)oxi-, (bromo-fenilo)oxi-, naftil-S-, benzil-S-, (metilo fenilo)metilo-S-, pirimidinil-S-, piperidinil-, Nmetilo-piperidinil-, N-propilo-piperidinil-, ftalimido-, tiofenilo-, metilo-tiofenilo-, imidazo5 lil—, furanil-, tetrazolil-, oxopirrolidinil-, indolil-, e metilo-indolil-; e

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

c metilo-, etilo-, propilo-, butilo-, pentilo-, hexil-, heptil-, etenil-, propenil-, butenil-, meto10 xi~z etóxi-, propoxi-, fenóxi-, fluoro-, cloro-, bromo-, metilo-C(=0)-, butilo-OC(=0)-, butiloOC(=O)NH-, fenilo-, metoxifenilo-, fluorofenilo-, clorofenilo-, bromofenilo-, pirrolil-, e piridinil-.

Observa-se que determiandos aspectos da invenção que são, por razões de clareza, descritos no contexto de concretizações separadas, -põdem ser proporcionados também em combinação em uma única concretização. Inversamente, vários aspectos da invenção que 20 são, por razões de brevidade, descritos no contexto de uma única concretização, podem ser proporcionados também separadamente ou em qualquer subcombinação que seja adequada.

Da maneira que é utilizada neste contexto, a frase ácido borônico refere-se a um composto que contém uma metade B(OH)₂. Em algumas concretizações, compostos de ácido borônico podem formar anidridos oligoméricos por desidratação da metade borônica. Por e xemplo, Snyder, et al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3611, expõem ácidos aril borônicos oligoméricos. Assim, a não ser que de outro modo indicado, ácido borônico, ou uma fórmula quimica que contém uma metade Β(ΟΗ)₂, destina-se a abranger ácidos borônicos livres, anidridos oligoméricos, incluindo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, dimeros, trimeros, tetrâmeros, bem como as suas misturas.

Da maneira que é utilizado neste contexto, anidrido de ácido borônico ou anidrido borônico refere-se a um composto formado pela combinação de duas ou mais moléculas de um composto de ácido borônico da Fórmula (I), com perda de uma ou mais moléculas de água a partir das metades de ácido borônico. Quando contactado com água, o composto de anidrido de ácido borônico pode ser hidratado para liberar o composto de ácido borônico livre. Em algumas concretizações, a estrutura de anidrido de ácido borônico pode conter duas, três, quatro ou mais unidades de ácido borônico e pode ter uma configuração cíclica ou linear. Em algumas concretizações, o composto de anidrido de ácido borônico existe substancialmente em uma forma oligomérica única; entretanto, os anidridos de ácido borônico também abrangem misturas de diferentes anidridos de ácido boronico oligomérico bem como ácidos borônicos livres.

Exemplos não limitativos de anidridos de ácido borônico da invenção incluem compostos da Fórmula (II) e (III) onde G é uma metade da Fórmula (IV) e t é a 10 ou 1, 2, 3, ou 4.

(II)

G

Em algumas concretizações, pelo menos cer10 ca de 8.0% do ácido borônico presente em um composto de anidrido de ácido borônico existe em uma forma de anidrido oligomérico simples. Em outras concretizações, pelo menos cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, ou cerca de 99% do ácido borônico presente no anidrido de ácido borônico existe em uma forma de anidrido oligomérico simples. Em algumas concretizações, o composto de anidrido de ácido borônico consiste essencialmente de

- 50 um único anidrido de ácido borônico oligomérico. Ainda em outras concretizações, o composto de anidrido de ácido borônico consiste em um único anidrido de ácido borônico oligomérico. Em outras concretizações, o com5 posto de anidrido de ácido borônico contém uma boroxina da Fórmula (III), em que t é 1.

Os compostos de anidrido de ácido borônico podem ser preparados a partir do correspondente composto de ácido borônico por exposição a condições de desi10 dratação, incluindo, por exemplo, cristalização, liofilização, exposição a calor, e/ou exposição a um agente de secagem. Alguns solventes de cristalização adequados incluem acetate de etilo, diclorometano, hexanos,

éter, benzeno,	acetonitrilo,	etanol, bem como as suas
15 misturas.
Da	maneira que é	utilizado	neste	contexto,
a frase éster	borônico ou	éster de	ácido	borônico

refere-se a um derivado de éster de um composto de ácido borônico. Da maneira que é utilizado neste contex20 to, éster borônico cíclico destina-se a significar uma metade borônica cíclica estável da fórmula geral B(OR)(OR), em que os dois substituintes R são encadeados entre si formando uma metade cíclica (por exemplo, grupos de cicloalquila de 3- a 10-elementos) opcional25 mente substituído ainda com um ou mais substituintes ou fundido com (partilhando pelo menos uma aglutinação) um ou mais outros grupos de carbociclilo ou heterocarbociclilo. O éster borônico cíclico pode conter de 2 a 20 átomos de carbono, e opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S, ou O. Esteres borônicos cíclicos são amplamente conhecidos na técnica. Exemplos de ésteres borônicos cíclicos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, éster borônico de pinanodiol, éster borônico de pinacol, éster borônico 1,2-etanodiol, éster borônico de 1,3-propanodiol, éster borônico de 1,2propanodiol, éster borônico de 2,3-butanodiol, éster borônico de 1, 1,2,2-tetrametilo-etanodiol, éster borônico de 1,2-diisopropilo-etanodiol, éster borônico de

5,6-decanodiol, éster borônico de 1,2dicicloexiletanodiol, bicicloexil-1,1'-diol, éster borônico de dietanolamina, e éster borônico de 1,2difenilo-1,2-etanodiol.

Em algumas concretizações, éster borônico cíclico tem a Fórmula (Il-a):

em que

O, S, NR¹⁶, ou CR^15eR^15f

D está ausente

R^15d, Ri^5e r^15£ são, cada um deles, independentemente, H, alquila Ci-Cio, cicloalquila C3-C7, arilo ou heteroarilo, em que o dito alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arilo ou heteroarilo são, cada um deles, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou halo, alquila Ci~C₄, alcoxila C1-C4, haloalcoxila Ci~

C₄, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo;

ou R^15a e R^15b em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam cicloalquila C3-C10 ou um grupo de heterocicloalquila de 3- a 10elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo;

ou R^15c e R^15d em conjunto com os átomos de carbonoaos quais eles estão fixados formam cicloalquila C3-C10 ou um grupo de heterocicloalquila de 3- a 10elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo;

ou R^15b e R^15c em conjunto com os átomos de carbonoaos quais eles estão fixados e a metade D intermediária formam arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquila ou um grupo de heterocicloalquila de 3- a 10-elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila Ci~ C₄, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo;

R¹⁶ é H ou Ci-C₆ alquil; e p e q são, cada um deles, independentemente, 1, 2 ou 3.

Em algumas concretizações, D está ausente.

Em algumas concretizações, D é NR¹⁶.

Em algumas concretizações, D é NH.

Em algumas concretizações, D é CH₂.

De acordo com algumas concretizações, R^15ac e R^15b em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão fixados formam cicloalquila C3-C10 ou um grupo de 10 heterocicloalquila de 3- a 10-elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalco.xila C1-C4, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo; e

R e R em conjunto com os átomos de carbono aos 15 quais eles estão fixados formam cicloalquila C3-C10 ou um grupo de heterocicloalquila de 3- a 10-elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C-í-Ch, alcoxila C1-C4, haloalcoxila CiC₄, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou 20 heteroarilo.

Em algumas concretizações, R^15a e R^15b em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenitilo, cicloexilo ou cicloeptilo; e R^15c e R^15d em conjunto 25 com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenitilo, cicloexilo ou cicloeptilo.

- 54 Em algumas concretizações, D está ausente e R^15b e R^15c em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fircxados formam arilo, heteroarilo, cicloalquila C3-C10 ou um grupo de heterocicloalquila de

3- a 10-elementos, cada um deles opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila CiC₄, haloalcoxila C1-C4, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo.

Em algumas concretizações, D está ausente 10 e R^15b e R^15c em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam cicloalquila C₃-C₁₀ opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C7-C4, OH, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ou heteroarilo.

Em algumas concretizações, D está ausente e R^15b e R^15c em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam cicloàlquila C₃-Cio opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo ou alquil Cr-C4.

Em algumas concretizações, D está ausente e R^15b e R^15c em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um grupo de cicloalquila C7-C10 bicíclico opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 halo ou alquila C1-C4.

Em algumas concretizações, p e q são cada um deles 1.

Em algumas concretizações, pelo menos um de R^15a, R^15b, R^15c, R^15d é outro que não H.

Outros exemplos de ésteres borônicos cíclicos, tais como definidos neste contexto, incluem, éster borônicos com as seguintes

estruturas:

Xch₂)_p /NH em que: W é um anel de cicloalquila C₄-Ci₀ substituído ou não-substituído ou um anel de fénilo substituído ou não-substituído; W¹ é, independentemente em cada ocorrência, um anel de cicloalquila C₃-C₆ substituído ou não-substituído. Os grupos R^15a, R^15b, R^15c, R^15d, R^15e, R^15f, p e q são definidos tais como proporcionados anteriormente .

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo alquila ou alquileno destinam-se a fazer referência a um grupo de hidrocarbonetos saturados, os quais são de cadeia normal ou ramificada. Grupos de alquila exemplificativos incluem metilo (Me), etilo (Et), propilo (por exemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por exemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tbutilo), pentilo (por exemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) e assemelhados. Um grupo de alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 até cerca de 20, de 1 até cerca de 10, de 1 até cerca de 8, de 1 até cerca de

6, de 1 até cerca de 4, ou de 1 até cerca de 3 átomos de carbono.

Da maneira que é utilizado neste contexto, alquenila refere-se a um grupo de alquila que tem uma ou mais aglutinações de carbono-carbono duplas. Grupos de alquenila exemplificativos incluem etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, e assemelhados.

Da maneira que é utilizado neste contexto, alquinila refere-se a um grupo de alquila que é dotado de uma ou mais aglutinações de carbono-carbono triplas. Grupos de alquinila exemplificativos incluem etinil, propinil, butinil, pentinil, e assemelhados.

Da maneira que é utilizado neste contexto, haloalquila refere-se a um grupo de alguila que é dotado de um ou mais substituintes de halogênio. Grupos de haloalguila exemplificativos incluem CF₃, C₂F₅, CHF₂, CC1₃, CHC1₂, C₂C1₅, e assemelhados. Um grupo de alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio pode ser chamado de perhaloalquila. Exemplos de grupos perhaloalquila incluem CF₃e C₂F₅.

Da maneira que são utilizados neste contexto, grupos de carbociclilo são metades de hidrocarbonetos cíclicos saturados (isto é, não contêm aglutinações duplas ou triplas) ou não-saturados (isto é, 5 contêm uma ou mais aglutinações duplas ou triplas). Grupos de carbociclilo podem ser mono- ou policíclicos. Grupos de carbociclilo exemplificativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, cicloeptilo, ciclopentenilo, 1, 3-ciclopentadienilo, cicloe10 xenilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, fenilo, e assemelhados. Grupos de carbociclilo podem ser aromáticos (por exemplo, arilo) ou não-aromáticos (por exemplo, Cicloalquila). Em algumas concretizações, os grupos de carbociclilo podem ter de 3 até cer15 ca de 20, de 3 até cerca de 10, ou de 3 até cerca de 7 átomos de carbono.

Da maneira que é utilizado neste contexto, arilo refere-se grupos de carbociclilo aromáticos que incluem hidrocarbonetos monociclicos ou policíclicos 20 aromáticos, tais como, por exemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenio, indanilo, indenilo, e assemelhados., Em algumas concretizações, os grupos de arilo têm de 6 até cerca de 18 átomos de carbono de formação de anel.

Da maneira que é utilizado neste contexto, cicloalquila refere-se a grupos de carbociclilo nãoaromáticos que incluem grupos de alquila, alquenila, e alquinila ciclizada. Os grupos de cicloalquila podem incluir sistemas de anéis bi- ou poli-ciclicos. Exemplos de grupos de cicloalquila incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, cicloeptilo, ciclopentenilo, cicloexenilo, cicloexadienilo, cicloeptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, e assemelhados. Igualmente incluídos na definição de cicloalquila estão as metades que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, que têm uma aglutinação em comum com) o anel de cicloalquila, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano (indanil), cicloexano (tetraidronaftil), e outros assemelhados. Em algumas concretizações, os grupos de cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono de formação de anel. Em algumas concretizações, os grupos de cicloalquila podem ter 0, 1 ou 2 aglutinações de formação de anel duplas ou triplas.

Da maneira que é utilizado neste contexto, grupos de heterocarbociclilo podem ser grupos de carbociclilo saturado ou não saturado, em que um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel do grupo de carbociclilo é substituído com um heteroátomo tal como O, S, ou N. Grupos de heterocarbociclilo podem ser aromáticos (por exemplo, heteroarilo) ou nãoaromáticos (por exemplo, heterocicloalquila). Os grupos de heterocarbociclilo podem corresponder a grupos de heteroarilo hidrogenado e parcialmente hidrogenado. Os grupos de heterocarbociclilo podem conter adicionalmente a pelo menos um heteroátomo, de cerca de até cerca de 20, cerca de 2 até cerca de 10, ou cerca de 2 até cerca de 7 átomos de carbono e podem ser fixados através de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Exemplos de grupos de heterocarbociclilo incluem morfo5 lino, tiomorfolino, piperazinil, tetraidrofuranil, tetraidrotienil, 2,3-diidrobenzofuril, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinil, pirrolidinil, isoxazoc lidinil, isotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, e assemelhados.

Da maneira que são utilizados neste contexto, grupos de heteroarilo são grupos de heterocarbociclilo aromáticos e incluem h.idrocarbonetos monociclicos e policiclicos aromáticos que têm pelo menos um elemento de anel de heteroátomo, tal como enxofre, oxi15 gênio, ou nitrogênio. Os grupos de heteroarilo incluem, sem limitação, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, quinolil,' isoquinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirrolil, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, isoxazolil, 20 pirazolil, triazolil, tetrazolil indazolil, 1,2,4tiadiazolil, isotiazolil, benzotienil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, e outros assemelhados. Em algumas concretizações, os grupos de heteroarilo podem ter de 3 até cerca de 20 átomos de carbono de formação de 25 anel, e em outras concretizações desde cerca de 3 até cerca de 12 átomos de carbono de formação de anel. Em algumas concretizações, os grupos de heteroarilo têm de até cerca de 4, de 1 até cerca de 3, ou de 1 a 2 heteroátomos .

Da maneira que é utilizado neste contexto, heterocicloalquila refere-se a um grupo de heterocar5 bociclilo não-aromático que inclui grupos de alquila, alquenila, e alquinila ciclizada, onde um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel é substituído por um heteroátomo, tal como um átomo de 0, N, ou S. Carbono de formação de anel e heteroátomos tais como S e N 10 podem ser ainda oxidados em uma metade de heterocicloalquila. Por exemplo, o carbono de formação de anel ou heteroátomo pode ser uma ou duas metades de sulfido (por exemplo, >C=0, >S=O, >S(=0)₂, N^O, e assim pór diante) . Igualmente incluídos na definição de heteroci15 cloalquila estão as metades que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, que têm uma aglutinação em comum com) ao anel heterocíclico não-ãromático, por exemplo, derivatives de ftalimidil, naftalimidil piromelitico diimidil, ftalanil, e benzo dos heterociclos sa20 turados, tais como os grupos de indoleno e isoindoleno.

Em algumas concretizações, grupos de heterocicloalquila têm de .3 até cerca de 20 átomos de formação de anel. Em algumas concretizações, grupos de heterocicloalquila têm 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de formação de anel. Em 25 algumas concretizações, os grupos de heterocicloalquila têm 0, 1, ou 2 aglutinações de formação de anel duplas ou triplas.

	Da maneira	que	é	utilizado	neste	contexto,
halo	ou halogênio	inclui	fluoro,	cloro,	bromo, e
iodo.
	Da maneira	que	é	utilizado	neste	contexto,

alcoxila refere-se a um grupo de -O-alquila. Grupos de alcoxila exemplificativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo (por exemplo, n-propoxilo e isopropoxilo), tbutoxilo, e outros assemelhados. Em algumas concretizações, os grupos de alcoxila têm de 1 a 20, 1 a 12, 1 10 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.

Da maneira que é utilizado neste contexto, alcoxialcoxila refere-se to um grupo de -O-alquil-Oalquila.

Da maneira que é utilizado neste contexto, tioalcoxila refere-se a um grupo de alcoxila em que o átomo de 0 é substituído por um átomo de S.

Da maneira que é utilizado neste contexto, arilóxi refere-se a um grupo de -O-arilo. Um exemplo do grupo de arilóxi é fenoxilo.

Da maneira que é utilizado neste contexto, tioarilóxi refere-se a um grupo de arilóxi em que o átomo de 0 é substituído por um átomo de S.

Da maneira que é utilizado neste contexto, aralquila refere-se uma metade de alquila substituído 25 por um grupo aril. Exemplos de grupos de aralquila incluem benzilo e grupos de naftilmetilo. Em algumas concretizações, os grupos de aralquila têm de 7 a 11 átomos de carbono.

- 62 Da maneira que é utilizado neste contexto, amino refere-se a um grupo de -NH₂. Alquilamino refere-se a um grupo de amino substituído por um grupo de alquila e dialquilamino refere-se a um grupo de 5 amino substituído por dois grupos de alquila. Inversamente, aminoalquila refere-se a um grupo de alquila substituído por um grupo de amino.

Da maneira que é utilizado neste carbonilo refere-se a >C=0.

Da maneira que é utilizado neste carbóxi ou carboxila refere-se a -COOH.

Da maneira que é utilizado neste hidroxila refere-se a -OH.

Da maneira que é utilizado neste mercapto refere-se a -SH.

Da maneira que é utilizado neste ureido refere-se a -NHCONH₂.

Da maneira que é utilizado neste sulfinil refere-se a >S0.

Da maneira que é utilizado neste sulfonil refere-se a >SO₂.

Da maneira que é utilizado neste oxi refere-se a -O-.

Os termos químicos expostos anteriormente podem ser.combinados para se referir a metades que contêm uma combinação de grupos químicos. Este termo combinação é lido de uma maneira geral de forma tal que um termo mencionado é compreendido como sendo um substitucontexto, contexto, contexto, contexto, contexto, contexto, contexto, contexto, inte de um termo que se segue. Por exemplo, alquilcarbonilalquenila refere-se a um grupo de alquenila substituído por um grupo de carbonilo que por sua vez é substituído por um grupo de alquila. Os termos seguin5 tes também podem exemplificar essas combinações.

Da maneira que é utilizado neste contexto, carbocicliloalquila refere-se a uma metade de alquila substituído por um grupo de carbociclilo. Grupos de carbocicliloalquilas exemplificativos incluem aralqui10 la (alquila substituído por arilo) e cicloalquilalquil (alquila substituído por cicloalquila).

Da maneira que é utilizado neste contexto, carbocicliloalquenila refere-se a uma metade de alquenila substituído por um grupo de carbociclilo. E15 xemplos de grupos de carbocicliloalquenila incluem aralquenila (alquenila substituído por arilo) e cicloalquilalquenila (alquenila substituído por cicloalquila) .

Da maneira que é utilizado neste contexto, carbocicliloalquinila refere-se a uma metade de alquinila substituído por um grupo de carbociclilo. Grupos de . carbocicliloalquinila exemplificativos incluem aralquinila (alquinila substituído por arilo) e cicloalquilalquinila (alquinila substituído por cicloal25 quilo).

Da maneira que é utilizado neste contexto, heterocarbocicliloalquila refere-se a uma metade de alquila substituído por um grupo de heterocarbociclilo.

Grupos de heterocarbocicliloalquilas exemplificativos incluem heteroarilalquila (alquila substituído por heteroarilo) e heterocicloalquilalquila (alquila substituído por heterocicloalquilo).

Da maneira que é utilizado neste contexto, heterocarbocicliloalquenila refere-se a uma metade de alquenila substituído por um grupo de heterocarbociclilo. Grupos de heterocarbocicliloalquenila exemplificativos incluem heteroarilalquenila (alquenila substi10 tuído por heteroaril) e heterocicloalquilalquenila (alquenila substituído por heterocicloalquilo).

Da maneira que é utilizado neste contexto, heterocarbocicliloalquinila refere-se a uma metade de alquinila substituído por um grupo de heterocarbocicli15 lo. Grupos de heterocarbocicliloalquinila exemplificativos incluem heteroarilalquinila (alquinila substituído por heteroarilo) e heterocicloàlquinilalquila (alquinila substituído por heterocicloalquila).

Da maneira que é utilizada neste contexto, a frase grupo de proteção refere-se a um grupo funcional químico que pode ser anexado seletivamente e removido em relação a funcionalidades, tais como grupos de hidroxila, grupos de amino, e grupos de carboxila. Grupos de proteção são usualmente introduzidos em um 25 composto químico para tornar essa funcionalidade inerte a condições de reação química às quais o composto é exposto. Qualquer um de uma variedade de grupos de proteção pode ser empregado com a presente invenção. O

- 65 10 grupo de proteção de uma metade de amino mado de um grupo de proteção de amino proteção de uma metade de guanidino pode pode ser chae um grupo de ser chamado de um grupo de proteção de guanidino. Grupos de proteção de amino e guanidino podem ter as fórmulas arilS0₂~, alquila-SO₂-, arilo-C(=0)-,' aralquila-C(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)-, aralquila-0C(=0)-, alquila-OC(=O)-, arilo-NHC(=0)-, alquila-NHC(=0)-, e assemelhados, em que os ditos grupos de alquila, arilo e arquila podem ser substituídos ou não-substituídos. Grupos de proteção de amino e guanidino exemplificativos também podem incluir t-butilooxicarbonil (BOC), fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), benzilóxicarbonil (Cbz), e um grupo de ftalimido. Outros grupos de proteção incluem as seguintes metades:

Outros grupos de proteção

s

e TOS.

representativos podem ser encontrados em T.W. Green e

P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis,

3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc.,

New York (1999), que fica incorporado neste contexto por referência na sua totalidade.

Da maneira que é utilizado neste contexto, substituído indica que pelo menos um átomo de hidro5 gênio de um grupo químico é substituído por uma metade de não-hidrogênio. Exemplos de substituintes incluem F, Cl, Br, I, alguila Ci-Ce, alquenila Ci-C₆, alquinila Ci-C₆, haloalquila, NR^ER^F, N3, N02, CN, CNO, CNS, C(=O)OR^e, R^eCO, R^eC(=O)O, R^eCONR^e, R^eR^fNCO, ureido, 0R^E, 10 SR^e, SO2-alquila, S0₂-arilo, e SO₂-NR^ER^F, em que R^E e R^Fsão cada um deles, independentemente, H ou alquila CiC₆. Alternativamente, R^E e R^F podem ser combinados com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, para formarem um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, por exemplo, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, e N-metilopiperazinil. Quando um grupo químico neste contexto é substituído, ele pode têr até a valência plena de substituição, a partir do momento em que o composto resultante seja um composto estável ou estru20 tura estável; por exemplo, um grupo de metilo pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo de metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo de fenilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, e outros assemelhados.

Da maneira que é utilizado neste contexto, grupo retirante refere-se a qualquer grupo que pode ser substituído por um nucleófilo quando da substituição nucleofílica. Grupos retirantes exemplificativos incluem, halo (F, Cl, Br, I), hidroxila, alcoxila, mercapto, tioalcoxilo, triflato, alquilsulfonil, alquilsulfonato substituído, arilsulfonato, arilsulfonato substituído, heterociclossulfonato ou tricloroacetimi5 dato. Exemplos representativos incluem p-(2,4dinitroanilino)benzenesulfonato, benzenossulfonato, metilossulfonato, p-metilobenzenossulfonato, p-bromobenzenossulfonato, tricloroacetimidato, acilóxi, 2,2,2trifluoroetanossulfonato, imidazolsulfonil e 2,4,610 triclorofenilo.

Da maneira que é utilizado neste contexto, composto estável ou estrutura estável refere-se a um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento a um grau de pureza de utilidade em 15 relação a uma mistura de reação, e de preferência capaz de formulação em agente terapêutico eficaz. A presente invenção refere-se apenas a compostos estáveis.

Os compostos descritos neste contexto podem ser assimétricos (por exemplo, ter um ou mais este20 reocentros). Todos os estereoisômeros tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos, a não ser que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono substituídos assimetricamente podem ser isolados em formas racêmicas 25 ou opticamente ativas. Métodos de como se prepararem formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estéreo-seletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, aglutinações duplas C=N, e assemelhados também podem estar presentes nos compostos descritos neste contexto, e todos esses isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção encontram-se descritos e podem ser isaolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

Adicionalmente ao que ficou exposto anteriormente, os compostos descritos neste contexto podem ter centros assimétricos que resultam em um enantiômero de um composto da Fórmula (I) que demonstra atividade biológica superior sobre o enantiômero oposto. As duas configurações são consideradas parte da invenção. Por exemplo, o substituinte R2 de um composto da Fórmula (I) pode existir seja ele em uma configuração S ou R. Um exemplo de uma configuração enantiomérica preferida da invenção é um composto da Fórmula (I-s):

(I-s) sendo que não se pretende ficar limitado a este exemplo. Quando requerida, a separação do material racêmico pode ser conseguida por meio de métodos que são conhecidos na técnica.

Os compostos da invenção também podem incluir formas tautoméricas, tais como ceto-enol tautômeros. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas em uma forma de substituição apropriada.

Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que se apresentam nos compostos intermediários ou finais. Os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas 10 números de massas diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

A frase farmaceuticamente aceitável é empregada neste'contexto para fazer referência àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa15 gem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para o uso em contacto com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas, ou outros problemas ou complicações comensurados com uma relação benefí20 cio/risco razoável.

A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste contexto. Da maneira que é utilizado neste contexto, sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a 25 derivados dos compostos expostos, em que o composto de origem é modificado por conversão de uma metade de ácido ou base existente para a sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais ácidos de resíduos básicos minerais ou orgânicos, tais como aminas; sais de resíduos ácidos alcalinos ou orgânicos, tais como ácidos carboxílicos; e outros assemelhados. Os 5 sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não-tóxicos tais 10 como sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de sais inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e assemelhados; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, gli15 cólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e 20 outros assemelhados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma metade básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais.

De uma maneira geral, esses sais podem ser preparados 25 por reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; uma maneira geral, meios não

- 71 aquosos, tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos. Listas de sais que são adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publi5 shing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e no Journal

of Pharmaceutical Science,	66, 2 . (1977) ,	ficando as ex-
posições de cada um deles	incorporadas	neste contexto
por referência.	c
Síntese
10 Os compostos	da invenção,	incluindo os

seus sais e solvatos, podem ser preparados utilizandose técnicas conhecidas de sintesé orgânica e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas vias sintéticas conhecidas.

As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em.solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por aquele versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adeguados podem ser substancialmente não reativos com os materi20 ais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos sob as temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Na dependência da etapa de reação

- 72 particular, podem selecionar-se solventes adequados para uma etapa de reação particular.

A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos qui5 micos. A necessidade para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados pode ser facilmente determinada por aquele versado na técnica. A química de grupos de proteçãos pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective 10 Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que fica incorporado neste contexto por referência na sua totalidade.

As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado que seja conhecido na téc15 nica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectrocópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ou ¹³C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), ou espectrome20 tria de massa, ou por cromatografia tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com métodos para preparar ácidos amino25 borônicos, os seus ésteres, e compostos relacionados descritos na técnica, tais como na patente U.S. No. 4.537.773, e na patente U.S. No. 5.614.649, cada uma das quais fica incorporada neste contexto por referênA

- 73 cia na sua totalidade. Em algumas concretizações, os presentes compostos podem ser preparados por acoplamento sucessivo de componentes de três fragmentos (Fl, F2, e F3) .

Fragmento Fl

A síntese dos compostos da invenção pode envolver um fragmento que contém boro (Fl) dotado de uma estrutura indicada pela Fórmula (A).

.R' h₂n

(A)

A metade de éster borônico de Fl pode incluir, por exemplo, um éster de diol, tal como está indicado pela conexão em arco dos átomos de oxigênio na Fórmula (A).

A estereoquímica no átomo de carbono alfa para o átomo de boro na Fórmula (A) pode ser controlada utilizando-se um grupo de éster borônico assimétrico na preparação de Fl. Por. exemplo, ésteres de ácido borônico de pinanodiol podem facilitar a preparação do fragmento Fl estereoquimicamente puro ou substancialmente estereoquimicamente puro. Como um exemplo, o fragmento Fl pode ser preparado por reação de um composto da Fórmula (B) (mostrando' um éster borônico de pinanodiol obtido a partir de (+)-pinanodiol) com uma

- 74 base forte (por exemplo, diisopropiloamido de litio ou dicicloexilamido de litio) na presença de diclorometano ou dibromometano, seguido por adição de um ácido de Lewis, (por exemplo, ZnCl₂, ZnBr₂, ou FeCl₃) para propor5 cionar um composto da Fórmula (C) (onde L é halo) tendo um estereocentro recém introduzido no carbono alfa para o boro.

R¹

(B)

X^r1

composto da Fórmula (C) pode, por sua vez, ser levado a reagir com uma amida alcalina (por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio, 15 bis(trimetilosilil)amida de sódio, e bis(trimetilsilil)amida) de potássio ou outro nucleófilo que inverta efetivamente o estéreocentro recém formado (tal como por um mecanismp do tipo SN2) e introduza um grupo de amine (NR₂) no local do grupo de halo 20 (por exemplo, cloro), formando um composto da Fórmula (D) (onde R pode ser, por exemplo, alquila,

Si(alquila)₃, arilo, ou aralquila).

(D) composto da Fórmula (D) pode ser ainda levado a reagir com um agente capaz de converter o gru5 po de NR₂ para NH₂, ou um sal do mesmo, para formar um fragmento F1 substancialmente capaz de acoplamento com um outro fragmento através da amina. Um agente adequado para converter o grupo de NR₂ em NH₂ pode ser um ácido prótico, tal como HC1, tal como quando R é um gru10 po de silil (por exemplo, trimetilsilil).

composto da Fórmula (B) também pode ser preparado de acordo com um procedimento de duas etapas que envolvem a reação de um trialcoxiborano, preferentemente triisopropoxiborano, com (IS, 2S, 3R, 5S)-(+) pinanodiol, para proporcionar um intermediário de monoalcoxila [ (IS, 2S, 3R, 5S)-( + ) pinanodiol] borano, em que dois dos grupos de alcoxila do borano de trialcoxi- j la foram substituídos por (IS, 2S, 3R, 5S)-(+) pinanodiol. Este alcoxila borano de pinanodiol misturado, na reação com o derivado organometálico apropriado, por exemplo, o reagente de Grignard R¹CH2MgBr ou o alquila lítio R¹CH2Li, proporciona o composto (B) com bons rendimentos e purezas. O processo desenvolvido a partir de triisopropoxiborano para proporcionar o borano de

- 76 isopropóxi de pinanodiol misturado intermediário (F) e os compostos da fórmula (B) encontra-se ilustrado no esquema seguinte

e exemplificado no Exemplo A.2, neste contexto.

Consequentemente, a presente invenção está relacionada ainda com métodos para a preparação de compostos da Fórmula (II) :

R¹

O

(II) em que os constituintes variáveis se encontram defini dos anteriormente neste contexto, pelo processo de a) fazer reagir um diol da Fórmula (Il-b):

(II-b) com um trialcoxiborano da Fórmula (Il-a) apropriado:

r¹⁷cl .or¹⁷

OR¹⁷ (Il-a) em que cada R¹⁷ é, independentemente, alquila C1-C10 ou cicloalquila C₃-Ci₀;

durante urn tempo e sob condições adequadas para a formação de um intermediário de trialcoxiborano misturado da Fórmula (II-c):

(II-c) e fazer reagir o intermediário da Fórmula (II-c) com um de i) urn reagente da fórmula R¹CH2MX^hal, em que M é um metal e X^hal é um átomo de halogênio, ou ii) um reagente da fórmula rYp^Lí, durante um tempo e sob condições que são adequadas para a formação do composto da Fórmu15 la (II) .

Em algumas concretizações, R¹⁷ é C1-C4 alquil.

' · «

Em algumas concretizações, R e isopropilo.

Em algumas concretizações, o diol da Fórmula (II—b) é pinanodiol, pinacol, bicicloexil-1,1'diol, 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-propanodiol,

2,3-butanodiol, 1,1,2,2-tetrametiloetanodiol, 1,2diisopropiloetanodiol, 5,6-decanodiol, 1,2-dicicloexiletanodiol, bicicloexil-1,1'-diol, dietanolamina, ou

1,2-difenilo-l,2-etanodiol.

Em algumas concretizações, o diol da Fórmula (II-b) é pinanodiol.

Em algumas concretizações, a Fórmula

R¹CH₂MX^hal é urn reagente de Grignard.

Em algumas concretizações, a Fórmula

R¹CH2MX^hal é R¹CH2MgBr.

Em algumas concretizações, R¹ é isopropilo.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um

que compreende:

a) fazer reagir (IS, 2S, 3R, 5S)-(+)-pinanodiol com triisopropóxi borano durante um tempo e sob condições adequadas para a formação de um intermediário da Fórmula (Il-ii):

(Il-ii) e b) fazer reagir o intermediário da Fórmula (II-ii) com brometo de isobutilo magnésio durante um tempo e sob condições adequadas para a formação de um intermediário da Fórmula (II-i).

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (Il-ii):

(II-Ü) .

As etapas de reação podem ser realizadas em qualquer solvente adequado que não seja reativo com os reagentes e produtos e permita a combinação de reagentes sob baixas temperaturas (por exemplo, temperaturas mais frias do que a temperatura ambiente). Solventes que são adequados incluem éteres tais como dimeto15 ximetano, tetraidrofurano, 1,3-dioxana, 1,4-dioxana, furano, dietil éter, dimetil éter de etileno glicol, dietil éter de etileno glicol, dimetil éter de dietileno glicol, dietil éter de dietileno glicol, dimetil éter de trietileno glicol, anisol, ou t-butil metil é20 ter. Em algumas concretizações, o solvente éter contem tetraidrofurano e/ou dietil éter.

As reações dos processos descritos neste contexto podem ser realizadas sob temperaturas apropriadas que podem ser facilmente determinadas por aquele 25 versado na técnica. As temperaturas de reação serão

- 80 dependentes de, por exemplo, os pontos de fusão e de ebulição dos reagentes e do solvente, se estiverem presentes; a termodinâmica da reação (por exemplo, pode haver necessidade em realizar reações vigorosamente e5 xotérmicas sob temperaturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma barreira a alta energia de ativação pode necessitar de temperaturas elevadas). Temperatura elevada refere-se a temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 22 °C) e temperatura re10 duzida refere-se a temperaturas abaixo da tepmperatura ambiente.

Em algumas concretizações, temperaturas adequadas são temperaturas reduzidas. A reação do trialcoxiborano e diol para preparar um intermediário de 15 trialcoxiborano misturado pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura de cerca de -20 até cerca de 10°C. Em algumas concretizações, a reação do trialcoxiborano e diol pode ser realizada a cerca de 0°C. A reação do intermediário de trialcoxiborano misturado 20 com o reagente organometálico R¹CH2MX^hal ou o reagente de alquila litio R¹CH2Li pode ser realizada, por exemplo, à.temperatura de cerca de -100 até cerca de -20°C. Em algumas concretizações, a reação do intermediário de trialcoxiborano misturado e R¹CH₂MX^hal é realizada a 25 cerca de -78°C.

As reações dos processos descritos neste contexto podem ser realizadas ao ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reações que contêm reagen-Sites ou produtos que são substancialmente reativos com o ar podem ser realizadas utilizando-se técnicas sintéticas sensíveis ao ar, que são amplamente conhecidas daqueles versados na técnica.

B. Fragmento F2

A seção mediana de compostos da presente invenção pode ser representada pelo fragmento F2 que se acopla ao fragmento F1 por formação de aglutinação de peptideo para formar um intermediário F2-F1. Métodos 10 para se promover o acoplamento de compostos através da aglutinações de peptideos, ou aglutinações de amida, são amplamente conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. I., eds. Gross, et al., Academic Press, 1979. Um 15 exemplo de fragmento F2 é proporcionado na Fórmula (E) (Pg é um grupo de proteção de amino,.R² é definido neste contexto). Adicionalmente, proteção do grupo de amino dos ácidos aminicos utilizando-se Boc ou outros grupos de proteção de amino é amplamente conhecida na 20 técnica.

O H II

Pg OH

R² (E)

Os compostos da Fórmula (E) que são aminoácidos ou derivados de amino-ácidos encontram-se dispo25 niveis comercialmente ou são preparados por meio de métodos de rotina. Por exemplo, aza-serinas podem ser

- 82 preparadas uma maneira geral pela Reordenação de Hoffman (Hoffman's Reação) utilizando-se, por exemplo, asparagina, onde a amida da cadeia lateral de asparagina é convertida para uma amina (que pode ser subsequente5 mente protegida). Métodos para a realização das Reordenações de Hoffman, tais comopara aminoácidos, são conhecidos na técnica e também proporcionados nos ExemC plos mais adiante. Adicionalmente, aza-serinas podem ser preparadas tais como expostas em Zhang, et al. J.

Org. Chem., 1997, 62, 6918-6920. Derivados de Boccianoarginina podem ser preparados tais como expostos em Wagenaar et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4331-4338.

A síntese de fragmentos F2 em que R e CH₂CH₂CH₂NHC (=NR⁴)NH-Y, -ch2conr⁵r⁶, -CH2NHCONR⁵R⁶,

CH₂NR⁹R¹⁰, ou -CH(R⁷)ZR⁸ encontra-se ainda exposta no mesmo. Os fragmentos F2 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou produzidos por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica.

C. Fragmentos F3

Um outro fragmento (F3) pode ser acoplado ao fragmento F2 do intermediário F2-F1 por meio de qualguer um de vários meios tais como por substituição nucleófila ou reações onde, por exemplo, F2 contém um nucleófilo (por exemplo, amina) e F3 contém um eletró25 filo (por exemplo, CO, SO₂, e assemelhados) e opcionalmente um grupo retirante (por exemplo, halo, hidroxila, alcoxila, alguilsulfonil, arilsulfonil, e assemelha83 dos) . Fragmentos F3 exemplificativos podem ter a for mula R^xCOX^l, R^xSO₂X^l, R^XNCO, ou R^xHCO, (por exemplo, R^x pode ser R^A, R^B, ou R^c tal como definidos neste contexto e X^L pode ser um grupo retirante) . 0 acoplamento de

R^xCOX^L (tal como quando X^L é OH) ao intermediário F2-F1 pode ser realizado de acordo com procedimentos padrão para formação de aglutinação de peptideos para se prepararem compostos que têm a fórmula F3-F2-F1, onde os fragmentos F3 e F2 são acoplados por intermédio de uma 10 aglutinação de amida. Em outras concretizações, F3 e

F2 podem ser acoplados por uma ligação de sulfonilamino preparada por reação de R^xSO2X^L com o intermediário F2Fl, em que uma metade de amino no intermediário F2-F1 desloca o grupo retirante X^L de R^xSO2X^L. Adicionalmen15 te, a reação de R^XNCO com uma metade de amino do intermediário F2-F1 pode resultar em uma ligação de uréia (HNCONH-), enquanto a reação de R^XHCO com uma metade de amino do intermediário F2-F1 seguida por redução da metade de imina resultante pode formar uma ligação de a20 mina. Outros meios de acoplamento são conhecidos na técnica e são igualmente adequados. Fragmentos F3 podem ser. obtidos a partir de fontes comerciais ou preparados por meio de métodos conhecidos na técnica.

Determinados compostos da invenção em que 25 R² é - (CH₂) _dCH (R⁷) NR⁹R¹⁰ podem ser preparados por remoção de um grupo de proteção de amino R¹⁰ para formar o correspondente composto desprotegido, em que R¹⁰ é H. Este composto desprotegido pode ser levado a reagir com um reagente que tem a fórmula R^10aX^L, em que R^10a tem o mesmo significado que R¹⁰ com a exceção de H e X^L é um grupo retirante, tal como halo ou um derivado de ácido sulfônico, ou em que R^10a e X^L tomados em conjunto re5 presentam, por exemplo, um alquila, carbociclilo ou isocianato de heterocarbociclilo reativo, ou um alquila, carbociclilo, sulfonilisocianato de heterocarbociclilo. Por exemplo, o composto do Exemplo D.26 pode ser preparado pela desproteção do grupo de benzilóxicarbonilo do 10 Exemplo D.16.6 para proporcionar o Exemplo D.17, a partir do qual o nitrogênio de azaserina pode ser subsequentemente acilado.

A presente invenção proporciona ainda métodos para a preparação de compostos de azaserina (por 15 exemplo, onde R² é -CH2NH2) da Fórmula I. De uma maneira geral, o grupo de azaserina pode ser generado por remoção de um grupo de benzilóxicarbonil (-C(=O)OCH2 (CgHs) ) que é fixado a um dos nitrogênios do grupo de azaserina (por exemplo, compostos da Fórmula I onde R²20 é -CH2NR⁹R¹⁰ e R⁹ é H e R¹⁰ é -C (=0) OCH₂ (C₆H₅) ) . A remoção do grupo de benzilóxicarbonil pode ser realizada por tratamento com um agente de redução, tal como um reagente de hidrogenação. Em algumas concretizações, o reagente de hidrogenação contém H₂ que é opcionalmente 25 usado na presença de um catalisador de metal (por exemplo, Pd/C 10%). A hidrogenação pode ser ainda realizada na presença de um ácido prótico tal como HC1 e em um solvente de hidrogenação adequado que contém, por exem- 85 pio, um álcool e/ou um solvente de éter. Em algumas concretizações, o solvente de hidrogenação contém um étere tal como 1,4-dioxana. Em outras concretizações, o solvente de hidrogenação contém um álcool tal como 5 metanol. Em outras concretizações, o solvente de hidrogenação contém uma mistura de álcool e éter. Um exemplo de preparação de um composto de azaserina de acordo com este processo é proporcionado, por exemplo, - no Exemplo D.17. Os parâmetros de reação incluindo temperatura, pressão, atomosfera e assemelhados são fat) cilmente determinados por aquele versado na técnica da síntese química e o desenvolvimento da reação pode ser » monitorado por meio de métodos de rotina incluindo, por exemplo, NMR.

Consequentemente, a presente invenção pro0 porciona um processo para a preparação de compostos da Fórmula (I):

em que:

R¹ é alquila Ci-C₆, alquenila C₂-C₆, alquinila C₂-C₆, ou

C3-C7 cicloalquila;

R² é -CH₂NH₂;

Q é -B(OR¹⁴)₂, ou um éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 áto mos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S, ou 0;

R¹⁴ é alquila C1-C4, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilo, ou aralquila;

X é R^aC(=O)-;

R^a é alquila C1-C20 opcionalmente substituído com R²⁰; alquenila C2-C20 opcionalmente substituído com R ; alquinila C₂-C₂o opcionalmente substituído com R²⁰; carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 10 R²¹; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

R²⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

-CN, halo, haloalquila-, alquila C1-C4, alquenila 15 C₂-C₄, alquinila C₂-C₄, -CO₂H, -C(=O)CO₂H, -C(=O)

NH₂, -C(=O)H, -S(=O)NH_?, -S(=O)₂NH₂, -OH, -SH, NH₂, -NH (alquila) , -N (alquila) ₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC (=0) R^20a, -NHC (=0) OR^20a, -OR^20a, -SR^20a,

S(=O)R^20a, -S(=O)2R^20a, -S (=0) 2-NHR^20a, -SC(=O)R^20a, 20 C(=O)R^20a, -C (=0) NHR^20a, -C (=0) O-R^20a, -NHS (=0) ₂R^20a,

-NHR^20b, ftalimido, - (0-alquila) _r, -O-alquila-OH, (O-alquila)_r-OH, -OR^20c, -SR^20c, -O-alquila-R^20c, -Salquila-R^20c, -S(=O)-R^20c, -S (=0) 2-R^20c, -S(=0)2NHR^20c, -SC(=O)R^20c, -C(=O)R^20c, -C(=O)OR^20c,

C(=O)NHR^20c, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹; e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

- 87 R^20a é alquila Ci-C₂₀, alquenila C₂-C₂₀, ou alquinila C₂C₂₀; em que o dito alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, alquila C1-C4, arilo, heteroarilo ou -NHR^20b;

R^20b é um grupo de proteção de amino;

R^20c é carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²; ou heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²²;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila Ci-C₂₀, alquenila C₂-C₂₀, alquinila C₂-C₂₀, alcoxila Ci~C₂o, tialcoxila Ci-C₂₀, -OH -CN, halo, haloalquila, -NH₂, -NH(alquila), -N(alquila)₂, NHC(=0)O-alquila, -NHC(=0)alquil, -C(=0)O-alquila,

-C(=0)alquila, -S(=0)-alquila, -S (=0)₂-alquila, S(=0)-arilo, -S(=0)₂-arilo, carbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R²², e heterocarbociclilo opcionalmente substituído com 1-5 R ;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste de:

alquila Ci~C₁₀, alquenila C₂-Ci₀, alquinila C₂-Çi₀, fenilo, halo, haloalquila, alcoxila, tialcoxila, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxil, alquila-OC(=0)-, alquila-C(=0)-, arilo-OC(=0)-, alquila-OC(=0)NH-, arilo-OC(=0)NH-, alquila25 C(=O)NH-, alquila-C(=0)0-, (alquila-0)_r-alquila,

HO- (alquila-0) _r-alquila-, -OH, -SH, -CN, -N₃, CNO, -CNS, alquil-S (=0)-, alquil-S (=0) ₂-,_

H₂NS(=O)-, e H₂NS(=O)₂-; e

- 88 /' · r é 2, 3, 4, ou 5;

que compreende:

fazer reagir um composto da Fórmula (I) em que R e CH₂NH-C (=0) OCH₂ (C₆H₅) ; com um reagente de hidroge5 nação adequado durante um tempo e sob condições adequadas para a formação do composto da Fórmula (I), em que R² é -CH₂NH₂, a partir do momento em

C que o agente de hidrogenação seja seletivo para o grupo de benzilóxicarbonil de R .

Em algumas concretizações, o agente de hidrogenação é H₂ na presença de Pd/C 10% e HC1 em 1,4dioxano.

Conversão de Éster Borônico/Ácido Borônico

Os compostos da invenção que contêm éste15 res borônicos, tais como ésteres de pinanodiol, podem ser hidrolisados por meio de qualquer disposição adequada para preparar os correspondentes derivados (B(OH)₂) de ácido borônico. As condições de hidrólise podem incluir contactar um éster borônico com ácido ex20 cedente, tal como um ácido prótico, tal como HC1.

Inversamente, os ácidos borônicos podem ser esterifiçados por contacto do composto ácido (B(OH)₂) com um [álcool, tal como um diol, durante tempo suficiente para produzir o correspondente éster. A re25 ação de esterificação pode ser catalisada por ácido ou por base.

[0187] A invenção será descrita de maneira amplamente detalhada por meio dos exemplos específicos. Os exemplos seguintes são apresentados para propósitos ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de maneira alguma. Aqueles versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros que não são de maior importância que poderão ser alterados ou modificados para proporcionarem essencialmente os mesmos resultados.

EXEMPLOS

Exemplo A.1

Síntese de sal de cloridrato de (IR)-1—[(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina

Etapa 1: 2- (2-metilpropil) - (3aS, 4S, 6S, 7aR) -hexaidro3a,5,5-trimetil-4, 6-metano-l,3,2-benzodioxaborol

Uma mistura de (+)-pinanodiol (23,9 g,

0,140 mol) e ácido 2-metilpropilborônico (15 g, 0,147 mol) em dietil éter (300 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi secada sobre sulfato de sódio anidrico e purificada por meio de cromatografia de coluna (Sílica gel 230-400 malhas), eluição com mistura de hexano:acetato de etilo 90:10. O produto foi obtido na forma de um óleo transparente (32,6 g, rendimento 94%).

^XH NMR (DMSO-dg) :

(1H, m) ; 2,18 (1H,

m); 1,78 (1H, set,

1,25 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,69 (2H,

4,28 (1H, dd, J=8, m) ; 1,96 (1H, t, J=6,8); 1,68 (1H, (1H, d) ; 0,9 (6H, m) .

Hz, 2,0); 2,30

J=5,3); 1,86 (1H,

m) ; 1,30 (3H, s) ;

d, J=6,6 ); 0,81

Etapa 2: 2-[ (IS) -l-cloro-3-metilbutil] - (3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4, 6-metano-l,3,2benzodioxaborol

Uma solução de diisopropilamida de litio foi preparada pela adição de solução de butil litio 10,0 M em hexano (25,4 ml, 0,254 mol) a uma solução de diisopropilamina (35,7 ml, 0,254 mol) em tetraidrofurano seco (60 ml), a -50°C, e deixando-se a temperatura subir para -30°C. Esta solução foi transferida por meio de cânula para uma solução de 2-(2-metilpropil)(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol da Etapa 1 (50 g, 0,212 mol) e

CH₂C1₂ (50 ml, 0,848 mol) em tetraidrofurano seco (700 ml), enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 70°C. Uma solução 1,0 M de cloreto de zinco seco em dietil éter (339 ml, 0,339 mol) foi então adicionada durante um periodo de 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna.abaixo de -70°C. A mistura de reação foi submetida a agitação a -78°C durante 3 horas, então deixada aquecer para a temperatura ambiente. Depois da remoção dos solventes por evaporação rotativa o resíduo foi dividido entre éter de petróleo (1000 ml) e uma solução de cloreto de amônio aquosa a 10% (800 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com éter de petróleo (300 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas. 0 produto foi obtido na forma de um óleo castanho (59,0 g, rendimento de 98%) contendo cerca de 9% mol/mol do material de partida (¹H-NMR), e foi usado na etapa subseqüente sem outra purificação.

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : 4,43 (1H, dd, J=8,8, 1,8 ); 3,59 (1H, m) ; . 2,33 (1H, m) ; 2,21 (1H, m) ; 2,01 (1H, m) ; 1,88 (1H, m) ; 1,84-1,55 (5H, m); 1,34 (3H, s) ; 1,26 (3H, s) ; 1,09 (1H, , J=10,l); 0,9 (3H, d, J=6,8); 0,87 (3H, d, J=6,4); 0,82 (3H, s).

Etapa 3: Ν,Ν-Bis (trimetilsilil) - (IR)-l-[ (3aS,4S,6S,7aR) -hexaidro-3a , 5,5-trimetil-4, 6-metano-l , 3,2-benzodioxa borol-2-il]-3-metilbutilamina

Uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil)amida de litio em tetraidrofurano (189 ml, 0,189 mol) foi adicionada, durante 30 minutos, a uma solução de 2-[(IS)-l-cloro-3-metilbutil]-(3aS,4S,6S,7aR)-hexai5 dro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol bruto da Etapa 2 (59,0 g, pureza de 91%, 0,189 mol) em tetraidrofurano (580 ml) enquanto se refrigerava a 78 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. O 10 solvente foi removido por meio de evaporação rotativa e o resíduo coletado com hexano seco (800 ml). A suspensão resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas, então o sólido foi removido por filtragem em uma torta de celite, que foi então la15 vada com hexano seco (3 x 100 ml). O filtrado foi concentrado para proporcionar um produto, satisfatoriamente puro como um óleo castanho (79 g) em rendimento praticamente quantitativo. O produto foi usado para a etapa subsequente sem qualquer outra purificação.

NMR (DMSO-dg): 4,33 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,6); 2,58 (1H, m) ; 2,29 (1H, m) ; 2,18 (1H, m) ; 1,95 (1H, t,

J=5,9);· 1,85 (1H, m) ; 1,9-1,55 (3H, m) ; 1,31 (3H, s) ;

1,24 (3H, s); 1,17 (1H, m); 1,01 (1H, d, J=10,6); 0,85 (3H, d, J=6,6), 0,83 (3H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s); 0,08 (18H, s).

- 93 Etapa 4: Sal de cloridrato de (1R)-l-[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina

[00191] A uma solução de N,N-Bis(trimetilsilil)(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina bruto da Etapa 3 (79 g, 0,193 mol) em uma mistura de dioxana (100 ml) e dietil éter (200 ml), foi adicionada uma solução 4 N de cloreto hidrogênio em dioxana (193 ml, 0,772 mol), enquanto se refrigerava a 0°C. A mistura foi então submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada. 0 resíduo foi recolhido com hexano anídrico (500 ml) e adicionou-se uma solução 2 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (48 ml, 0,096 mol). A mistura foi submetida a agitação at 0°C durante 1 hora, então concentrada. O resíduo foi recolhido com hexano anídrico e a suspensão resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente 20 durante a noite. 0 sólido foi coletado por filtragem e secado sob vacuo, proporcionando 38,1 g do produto (rendimento de 66%) . Uma segunda colheita (4,13 g, i

” - 94 rendimento de 7%) foi obtida a partir dos licores principais .

^XH NMR (DMSO-dg) : 7,85 (3H, br); 4,45 (1H, dd, J= 9,2

Hz) ;	2,78 (1H,	m) ; 2,	34 (1H,	m); 2,21	(1H,	m)	; 2,01
5 (1H,	t, J=5,3) ;	1,89 i	11H, m) ;	1,82-1,65	(2H,	m)	; 1,49
(1H,	m) ; 1,38	(3H, s	); 1,27	(-3H, s);	1,12	(	1H, d,

J=l,12); 0,87 (6H, d, J=6,6); 0,83 (3H, s).

c

Exemplo A.2

Síntese alternativa de 2-(2-metilpropil)10 (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano

1,3,2-benzodioxaborol.

Etapa 1: 2-(1-metiletóxi) - (3aS, 4S, 6S, 7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4, 6-metano-l,3,2-benzodioxaborol.

A uma solução de (IS, 2S, 3R, 5S) — ( + ) — pinanodiol (50,0 g, 0,293 mol) em tetraidrofurano anídrico (350 ml) adicionou-se lentamente triisopropóxi borano enquanto se submetia a agitação lentamente a 0 C sob nitrogênio. Depois de 2 horas o solvente foi remo20 vido por evaporação rotativa. O residue oleoso foi redissolvido em hexano (150 ml) e a solução foi filtrada para se remover uma quantidade muito pequena de um sólido branco. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para proporcionar o produto na forma de um ó25 leo transparente (62,6 g, rendimento de 90%).

^XH NMR (DMS0-d6): 4,31-4,20 (2H, m) ; 2,34-2,16 (2H, m);

1,96 (1H, t, J=5,5); 1,90-1,85 (1H, m) ; 1,74-1,67 (1H, m); 1,32 (3H, s) ; 1,31 (1H, d, J=7,6); 1,25 (3H, s);

1,14 (3H, d, J=6,l); 1,13 (3H, d, J=6,l); 0,81 (3H, s).

Etapa 2: 2-(2-metilpropil)-(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol.

Uma solução 2M de brometo de isobutil mag10 nésio em dietil éter (131,5 ml, 0,263 mol) foi adicionada gota a gota, em 1 hora, a uma solução de 2-(1metiletóxi)-(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol obtida na Etapa 1 (62,6 g, 0,263 mol), em tetraidrofurano anidrico (330 15 ml) enquanto se submetia a agitação a -78°C, sob nitrogênio. A mistura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente, então transferida em uma mistura de ácido sulfúrico 2N (150 ml) e diisopropil éter (250 ml) . Depois de agitação durante 10 minutos, uma solu20 ção saturada de NaCl foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada.

O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) eluição com dietil éter a 5% em hexano. O 25 produto foi obtido na forma de um óleo transparente (38,45 g, rendimento de 62%).

- 96 Exemplo B.1

1,1-Dimetiletil éster de ácido carbâmico, N-[(1S)-1[[[(IR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6

-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]ami5 no]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-.

Método A: HOAt/HATU

A uma solução de BocNH (N0₂) ArgOH (15,7 g,

49,3 mmol) em DMF anidrico (100 ml), adicionaram-se HA10 TU hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-l-il)-

1,1,3,3-tetrametilurônio; 18,7 g, 49,3 mmol) e HOAt (1hidróxi-7-azabenzotriazol; 6,71 g, 49,3 mmol). A mistura foi refrigerada para 0°C e adicionou-se Nmetilmorfolina (13,6 ml, 0,123 mol) . Depois de 10 mi15 nutos adicionou-se sal de cloridrato de (1R)-1- [ (3aS, 4.S, 6S, 7aR) -hexaidro-3a, 5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina do Exemplo A.l (12,4 g, 41,1 mmol). O banho de refrigeração foi removido e a mistura foi submetida a agitação sob 20 temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura foi diluída com etil acetato (800 ml)', lavada com uma solução de ácido cítrico a 2% (2x 150 ml), solução de NaH- 97 C0₃ a 2% (2 x 150 ml) e solução de NaCl a 2% (2 x 150 ml) . As fases aquosas foram ainda extraídas com etil acetato (150 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resí5 duo oleoso resultante foi redissolvido em etil acetato (500 ml) e a solução foi lavada com água fria (200 ml). As fases aquosas foram ainda extraídas com etil acetato (500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi 10 dissolvido em dietil éter (100 ml) e a solução foi adicionada lentamente a hexano (600 ml) enquanto se submetia a agitação. O sólido branco foi coletado por meio de filtragem (43,4 g) e purificado por cromatografia de coluna eluindo-se inicialmente com mistura 50:50 de he15 xano:etil acetato e, então, com etil acetato. As frações que continham o produto foram concentradas, o resíduo foi dissolvido em dietil éter (100 ml) e a solução resultante foi adicionada lentamente a hexano (600 ml) enquanto se submetia a agitação. 0 sólido branco 20 foi coletado por meio de filtragem (15,2 g, rendimento de 66%).

Método B: IBCF [00196] A uma suspensão de BocNH (NO₂) ArgOH (5,82 g, 18,2 mmol) em diclorometano anídrico (100 ml) foi 25 adicionado N-metilmorfolína (2,0 ml, 18,2 mmol). A mistura foi refrigerada para -15°C, então adicionou-se cloroformato de isobutilo (2,37 ml, 18,2 mmol). A mis

- 98 tura foi submetida a agitação a -15°C durante 10 minutos, então sal de cloridrato de (1R)-1[(3aS,4S,63,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina obtido 5 como no Exemplo A.l foi adicionado (5,0 g, 16,6 mmol), imediatamente seguido por mais N-metilmorfolina (2,0 ml, 18,2 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1.5 horas a -15°C, então deixada aquecer para a temperatura ambiente e dividida entre etil 10 acetato (150 ml), água (150 ml) e ácido clorídrico 0,lN (10 ml) . A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO₃, secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada. O resíduo oleoso (9,25 g) foi purificado por cristalização a partir de etil acetato, 15 proporcionando três colheitas de produto satisfatoriamente puro (5,03 g, rendimento de 54%).

NMR (	DMSO-d₆) : 8	, 80	(1H, br);	8,50 (1H, br	) ,	7,87
(2H,	br)	,-.7,01 (1H,	d,	J=7,9), 4	,07 (1H, dd,	J=7	,9) ;
4,0	(1H,	m); 3,12 (	2H,	m); 2,55 i	(1H, m); 2,2 (	1H,	m) ;
20 2,01	(1H	, m); 1,83	(1H,	t, J=5,l)	; 1,78 (1H, m)	; 1	,74-
1,44	(7H	, m); 1,38	(9H,	s); 1,33	(1H, d, J=10,3	) ;	1,24
(5H,	s).;	1,22 (3H,	s) ;	0,84 (6H,	d, J=6, 6) ; 0,	81	(3H,

s)

Exemplo B.2

1,1-Dimetiletil éster de ácido carbâmico, N-[(1S,2R)-1 [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil99 dd

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] amino] carbonil] -2-hidroxipropil] --

Boc-L-treonina (870 mg, 3,97 mmol, 1,2 e5 quiv.) foi dissolvido em DMF seco (30 ml) sob temperatura ambiente. A esta solução, adicionou-se TBTU tetrafluoroborato de (N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urônio; 1270 mg, 3,97 mmol, 1,2 equiv.) e a mistura foi refrigerada a 0°-5°C. Então NMM (0,9 ml, 10 8,27 mmol, 2,5 equiv.) e sal de cloridrato de (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina, do Exemplo A.l (1000 mg, 3,3 mmol, 1 equiv. )·,' foram adicionados. A mistura foi submetida a agitação sob temperatu- ra ambiente durante 16 horas, então foi extraida com etil acetato (100 ml) lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2 (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evapo20 rada sob pressão reduzida para proporcionar 1290 mg de sólido vítreo. Rendimento 84,3%.

P. f. 25°-30°C ^XH NMR (DMSO-d₆): 8,88 (1H, br); 6,49 (1H, d, J=8,4

Hz); 4,88 (1H, d, J=5,8); 4,05 (1H, dd); 3,93 (1H, m);

o\O.

- 100 (1H, m); 2,51 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,01 (1H, m); 1,83 (1H, t, J=5,9), 1,78 (1H, m) ; 1,68 (1H, m); 1,62 (1H,

m); 1,39 <9H, s); 1,34 (1H, d, J-10,0); 1,24 (3H, s) ;

1,22 (3H, s) ; 1,06 (3H, d, 0=6,4),- 0,85 (6H, d, J=6,4);

0,80 (3H, s)

Exemplo B.3

Outros compostos intermediários

Partindo-se do intermediário apropriado e seguindo-se qualquer um dos procedimentos descritos no 10 Exemplo B.l e B.2, prepararam-se os intermediários reportados adiante.

(2S)-2-[(1r 1-Dimetiletoxicarbonil)aminoj 5 ureidopentanamida, N-[(1R) -1~[ (3aS, 4S, 6S, 7aR) -hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]~

3-iaetilbutil]

Y NMR (DMSO-d₆): 8,85 (1H, br); 7,01 (1H, d, J8,0

Hz);..5,9 (1H, t, J=5,7); 5,36 (2H, br); 4,03 (2H, m);

2,93 (2H, m); 2,19 (1H, m) ; 2,0 (1H, m) ; 1,83 (1H, t, _J=5,₃)_{; lz}78 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,62 (1H, m); 1,52 (2H, m); 1,38 (9H, s) ; 1,33 (1H, d, J=9,9); 1,24 (3H,

- 101 s); 1,22 (2H, s) ; 0,86 (3H, d, J=6, 6) ; 0,84 (3H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s).

(2S) -3-(Aminocarbonil) -2-[ (1,1dimetiletoxicarbonil) amino]propanamida, N- [ (1R) -1[(3aS, 4S, 6S, 7aR) -hexaidro-3a, 5,5-trimetil-4, 6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]

> NMR (DMSO-d₆) : 8,74 (1H, br) ; 7,28 (1H, br) ,-..6,95 (2H, m); 4,36 (1H, m); 4,07 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,38 (2H, m); 2,2 (1H, m); 2,02 (2H, m); 1,84 (1H, t, J=5,5); (1H, m) ; 1,79 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,63 (1H,

m) ; 1,38 (9H, s) ; 1,33 (1H, d, J=10) ; 1,24 (3H, s) ;

1,22 (2H, s); 0,85 (3H, d, J=6,4); 0,83 (3H, d, J=6,4);

0,81 (3H, s),

Benzil éster de ácido carbâmico, N-[ (1S,2R) -1-[ [ [ (IR) 1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4, 6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil].

ri

- 102

P. f., 57-60°C, A NMR (DMSO-d6) : 8,66 (1H, s); 7,40-7,29 (5H, m); 7,09 (1H, d, J=8,75); 5,06 (2H, s) ; 4,90 (1H, J=5,68); 4,11-3,99 (2H, m) ; 3,915 3,77 (1H, m) ; 2,58-2,53 (1H, m) ; 2,26-2,14 (1H, m) ;

2,07-1,97 (1H, s); 1,84 (1H, t, J=5,52); 1,81-1,75 (1H, m); 1,73-1,58 (2H, m);l,33 (2H, d, J=10,l); 1,27-1,20 (7H, m); 1,06 (3H, t, J=6,27); 0,91-0,79 (9H, m) .

Exemplo B.4 (2S)-2-[(1,1-Dimetiletoxicarbonil)amino]-3-[(4metilbenzoil)amino]propanamida, N-[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-

Ácido (2S)-2-[(1,1-dimetilethoxicarbonil) amino]-3-[(4-metilbenzoil)amino]-propanóico, (650 mg, 2 mmol, 1,2 equiv.) do Exemplo G.6, foi dissolvido .em DMF

103 seco (15 ml), sob nitrogênio, e TBTU (640 mg, 2 mmol,

1,2 equiv.) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi refrigerado a 0°-5°C com banho de gelo e

NMM (0,55 ml, 5 mmol, 2,5 equiv.) e sal de cloridrato de (IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina, (500 mg, 1,65 mmol, 1 equiv.) do Exemplo A.l, foram adicionados. A mistura foi submetida a agitação durante a noite, vazada em água (200 ml) e extraída com etil acetato (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (20 mL), bicarbonato de sódio a 2% (20 ml) , NaCl a 2% (20 ml) .

A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada para proporcionar 740 mg de sólido vítreo (Rendimento quantitativo).

NMR (DMSO-d₆) 8,76 (1H, br); 8,28 (1H, t, J=5,31 Hz);..7,71 (2H, d, J=7,9); 7,26' (2H,' d, J=7,9); 6,97 (1H, d, J=8,0); 4,27 (1H, m) ; 4,07 (1H, dd, J=8,2, 1,5); 3,48 (2H, m) , 2,58 (1H, m) ; 2,35 (3H, s) ; 2,19 (1H, m) ; 2,02 (1H, m) ; 1,83 (1H, t, J=4,9); 1,78 (1H,

m) ; 1,62 (2H, m) ; 1,35 (12H, m) ; 1,24 (3H, s) ; 1,23 (3H, s); 0,82 (3H, d); 0,80 (3H, d); 0,78 (3H, s).

Exemplo B.5

2-S-[(1,1-Dimetilethoxicarbonil)amino]-3-(hexanoil25 amino)-propionamida, N-[(IS)-1-[[(IR)“1“[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]

- 104 -

Dissolveu-se ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-3-(hexanoilamino)propiônico, (300 mg, 1 mmol, 1,2 equiv.) do Exemplo G.7 em DMF seco (25 ml), sob nitrogênio, e TBTU (318 mg, 1 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi refrigerada a 0°-5°C com banho de gelo e adicionaram-se NMM (0,27 ml, 2,47 mmol, 2,47 equiv.) e sal de crolridrato de (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro10 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]3-metilbutilamina, (250 mg, 0,82 mmol, 1 eguiv.) do Exemplo A.l. A mistura foi submetida a agitação 3 horas, vazada em água (150 ml) e extraída com etil acetato (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com as se15 guintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 mL), bicarbonate de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada para proporcionar 450 mg de sólido vítreo. Rendimento quantitativo.

Dados analíticos:

⁴H NMR (DMSO-dg) .

□_H: 8,71 (1H, br d, J=2,6 Hz) ; 7,73 (1H, br t, J=5, 9

Hz); 6,81 (1H, d, J= 8,2); 4,10 (2H, m); 3,24 (2H, m);

i £5 4

105 2,56 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,03 (3H, m); 1,83 (1H, t,

J=5,5); 1,78 (1H, m); 1,64 (2H, m); 1,47 (2H, m); 1,36 (9H, s);l,4-l,15 (9H, m); 1,24 (3H, s) ; 1,21 (3H); 0,83 (9H, m); 0,79 (3H, s)

Exemplo B. 6

2-S-[(1,1-Dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(4-fluorossulfonilamino)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-ΙΕ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonl]

Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino] -3- ( 4-fluorossulf onilamino) propionic'o, (1,39 g, 3,83 mmol, 1,2 equiv.) do Exemplo G.8, foi dissolvido em DMF seco (20 ml), sob nitrogênio, e TBTU (1,23 g, 3,83 15 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi refrigerado a 0°-5°C com banho de gelo e adicionaram-se NMM (1 ml, 9,57 mmol, 3 equiv.) e sal de crolridrato de (IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]20 3-metilbutilamina, (0,96 g, 3,19 mmol, 1 equiv.) do Exemplo A.l. A mistura foi submetida a agitação 2 ho-

- 106 ras, vazada em água (200 ml) e extraída com etil acetato (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 mL), bicarbonate de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada com dietil éter para proporcionar 1,5 g de sólido branco. Rendimento 77%.

c

Dados analíticos:

A NMR (DMSO-dô) .

□h · 8,54 (1H, d, J=2,9 Hz); 7,91 (2H, m) ; 7,75 (1H, t,

J=5, 9	); 7,50	(2H, t,	J=8,8); 6,83	(1H, d, J=8,4	); 4,19
(1H,	br d,	J=8,2);	4,14 (1H, m) ;	3,01 (2H, m;	); 2,69
(1H,	m) ; 2,	25 (1H,	m) ; 2,09 (1H	, m); 1,90 i	(1H, t,
J=5,7	); 1,85	(1H, m)	; 1,8-1,6 (2H,	m); 1,5-1,2 (	5H, m);
1,43	(9H, s)	; 1,29	(6H, s); 0,89	(6H, d, J=6,4	) ; 0,86
(3H,	s) .

Exemplo B.7

2-S-[(1,1-Dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3,4dimetoxifenilacetamido)propionamida, N-[(IS)-1-[[(IR)1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]

- 107 -

Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3,4-dimetoxifenilacetamido)-propiônico, (0,73 g,

1,90 mmol, 1,2 equiv.) do Exemplo G.9, foi dissolvido ' em DMF seco (20 ml), sob nitrogênio, e TBTU (0,61 g,

1,90 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi refrigerado a 0°-5°C com banho de gelo e NMM (0,52 ml, 4,7 mmol, 2,5 equiv.) e adicionou-se sal de cloridrato de (IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)10 hexaidro-3a, 5, 5-trimetil-4 , 6-metano-l, 3-,.2-benzodioxabo- rol-2-il]-3-metilbutilamina, (0,47 g, 1,6 mmol, 1 equivalente) do Exemplo A.l. A mistura foi submetida a agitação 2 horas, vazada em água (200 ml) e extraída com etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi lavada 15 com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 mL) , bicarbonato de sódio a 2% (50 .ml), NaCl a 2% (50 ml).

A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada com dietil éter para proporcionar 0,95g de produto bruto que foi purificado 20 por cromatografia de sílica gel (eluente etil acetato)

- 108 para proporcionar 0,3 g de espuma branca. Rendimento

30% .

Dados analíticos: TLC sílica gel (eluente etil acetato 100%, R.f.=0,50) ^XH NMR (DMSO-d₆) .

δ_Η: 8	,69 (1H,	d, J=2,6 Hz); 7,90 (1H, t,	J=5,7);	6,85
(2H,	m); 6,74	(1H, dd, J=l,5, 8,1);	6, 85	(3H, m) ;	4,12
(2H,	m) ; 3,7 3	(3H, s); 3,72 (3H, s);	3,34	(2H, s);	3,31
(2H,	m) ; 2,58	(1H, m); 2,20 (1H, m);	2,03	(1H, m) ;	1,85
(1H,	t, J=5,3)	; 1,7 9 (1H, m) ; 1,66	(2H,	m) ; 1,38	(9H,
s) ;	1,40-1,15	( 3H, m) ; 1,25 (3H,	s) ;	1,23 (3H,	s) ;
0,83	(6H, d, J	= 6, 6); 0,81 (3H, s) .

Exemplo B.8

2-S-[(1,1-Dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3-feniluréido) propionamida, N-[(IS)-1-[[(IR)-1~[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-bénzodioxaborol2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]

Dissolveu-se ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxi20 carbonil)amino]-3-(3-feniluréido)propiônico, (0,41 g,

1,26 mmol, 1,2 equiv.) do Exemplo G.10, em DMF séco (20

- 109 ml), sob nitrogênio, e TBTU (0,40 g, 1,26 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi refrigerada a 0°-5°C com banho de gelo e adicionaram-se NMM (0,346 ml, 3,15 mmol, 2,5 equiv.) e sal de cloridrato de (IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]3-metibutilamina, (0,31 g, 1 mmol, 1 equiv.) do Exemplo

A.l. A mistura foi submetida a agitação 2 horas, vazada em água (200 ml) e extraída com etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 mL), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada com dietil éter (50 ml) para proporcionar

0,58 g de sólido branco. Rendimento 96,6%.

	Dados 100%,	analíticos: TLC silica gel (	eluente	etil	acetato
R.f.=0,47), p	. f.	128°-130°C.
	^XH NMR (DMSO-dg) .
	Ôh : 81	,79 (1H, d, J=	2,7	H z) ; 8,69	(1H, s);	7,38	(2H	, d,
20	J= 7,	9); 7,22 (2H,	t,	J= 8,1); 7	,00 (1H	, d,	J= 8	,D ;
	6, 90	(1H, t, J=7,3)	; 6,	16 (1H, t,	J=5,7);	4,12	(2H,	m) ;
	3,45	(1Ή, m) ; 3,17	(1H,	m) ; 2,60 (	1H, m) ;	2,21	(1H,	m) ;
	2,04	(1H, m) ; 1,85	(1H	, t, J=5,3)	; 1,79	(1H,	m) ;	1,66
	(2H,	m); 1,38 (9H,	s) ;	1,40-1,15 (	3H, m) ;	1,26	(3H,	s) ;
25	1,23	(3H, s); 0,84	(6H,	d, J=6,6);	0,81 (.	3H, s)	•

Exemplo B.9

Síntese de Outros Compostos

- 110

Seguindo-se os procedimentos dos procedimentos dos Exemplos B.4-B.8, os compostos seguintes podem ser preparados pela reação de sal de cloridrato de (IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,65 metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutilamina do Exemplo A.l e intermediários dos Exemplos G.ll, G.12 e G. 13.

B. 9 . 1	2-S- [ (1,1dimetiletoxicarbonil)amino]-3(acetamido-)propionamida, N- [ (IS)-1[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]i].	η H j A 1 o í ^H òyTv NH \ \/X (A-
B. 9 .2	2-S-[(l,l- dimetiletoxicarbonil) amino]-3-(9fluorenilmetiloxicarbamoil)etil]propionamida,N-[(IS)-1-[[(1R)-ΙΕ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil].	^{T r} Kfc
B. 9 . 3	2-S- [(1,1dimetiletoxicarbonil)amino]-2[(pentilureido)etil]-N-[(IS)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-	η H § f 'θ ^H ob7V N \ \/X Ao
B. 9 . 4	2-S-[(l,l- dimetiletoxicarbonil) amino]- 2(metanossulfonamido)etil]-N-[(IS)-1[[[(IR) -1-[(3aS, 4S, 6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-	\ H jj . VYNxALrAfrAX 1 0 t NH \ \/X o=s=o 1

- Ill -

B. 9 . 5	2—S—[(1,1— dimetiletoxicarbonil)amino]-2- [(etoxicarbonilsuccinil]-amida)etil]N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-	⁰ N \ \/\ 0—Z —^/ 0
B. 9 . 6	2-S-[(1,1- dimetiletoxicarbonil)amino]-3(benziloxicarbamoil)etil]propionamida,N-[(IS)-1-[[(IR) -1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l, 3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil].	’ θ ^H òXXkf N \ \/X r°^° o
B. 9 . 7	2- S-[(1,1- dimetiletoxicarbonil)amino]-3-[2-(lHpirazol)etil]-N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3- metilbutil]amino]carbonil]	Γ Y 1 » L Χά, ⁰ \ ° Λ \ /X

Exemplo B.10

1,1-Dimetiletil éster de ácido carbâmico, N-[(IS,2R)-ΙΕ [[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil5 4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-lmetilbutil]amino]carbonil]-metil

Este composto foi preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo B.l Método B partindo-se de sal

- 112 10 de cloridrato de (1R)-1-[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il] 3-metilbutilamina do Exemplo A.l e N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)glicina disponível comercialmente.

^-NMR (DMSO-d6): 8,84 (1H, s) ; 7,08 (1H, t, J=5, 93

Hz); 4,06 (1H, d, J=7,48 Hz); 3,67 (2H, t, J=5,32 Hz);

2, 60-2,48 (1H, m) ; 2,24-2,16 (1H, m); 2,06-1,96 (1H, c

m) ; 1,84 (1H, t, J=5,50 Hz); 1,82-1,76 (1H, m) ; 1,741,58 (2H, m); 1,39 (10H, bs); 1,23 (9H, d, J=8,18 Hz);

0,87-0,83 (6H, m); 0,82 (3H, bs).

Exemplo C.1 (2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]pentanamida, N-[(1R)-1 [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de clo ridrato

CIH

Método A

Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxana (15 ml) foi adicionada a uma solução de 1,1dimetiletil éster de ácido carbâmico, N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil113

4, 6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]do Exemplo B.l, (4,04 g, 7,06 mmol) em uma mistura de dioxana (40 ml) e dietil éter (7 ml) , enquanto se re5 frigerava a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante mais 4 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi tratado com dietil ether (50 ml) e a mistura foi submetida a agitação sob 10 temperatura ambiente durante três dias. O sólido resultante foi coletado por meio de filtragem, proporcionando 3,18 g de produto puro (Rendimento de 90%).

Método B

1,1-Dimetíletil éster de ácido carbâmico, 15 N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trímetíl-4,6-metano-l, 3,2-benzodíox.aborol-2-il] -3metilbutil]-amino]-carbonil]-4-[[imino(nitroamino)met il ]-amino] butil ] - do Exemplo B.l, (3 g, 5,3 mmol) foi dissolvido em Et₂O (40 ml) e uma solução de cerca 20 de HC1 a 10% em Et₂O (20 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante mais 5 horas. O solvente foi decantado e o resíduo, lavado duas vezes com Et₂O (20 mL) , foi se25 cado in vacuo para proporcionar o composto do título na forma de um pó branco (2,43 g, rendimento de 91%) .'

114 ^XH NMR (DMSO-cU) : 8,56 (2H, br) ; 8,22 (3H, br); 7,97 (2H, br) ; 4,28 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,01); 3,77 (1H, m); 3,04 (1H, m); 2,28 (1H, m) ; 2,11 (2H, m), 1,92 (1H, t, j=5,5); 1,83 (1H, m); 1,79-1,59 (4H, m); 1,59-1,37 (3H, m); 1,31 (4H, s) ; 1,24 (3H, s) ; 1,19 (1H, d, J=10,4); 0,88 (3H, d, J=6,0); 0,86 (3H, d, J=6,0); 0,81 (3H, s).

Exemplo C.2

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]—1—oxopentil]amino]—3—metilbutil], sal de cloridrato

Dissolveu-se cuidadosamente 1,1-dimetiletil éster de ácido carbâmico, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]- do Exemplo B.l, (3.1 g, 5.48 mmol), sob nitrogênio a 0°C, em 20 ml de HC1 37%; a mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite. A mistura de reação foi lavada com Et₂O até remoção completa do pinanodiol; a solução

115 aquosa foi concentrada para secagem e secada in vacuo para proporcionar 1,82 g (4,93 mmol, rendimento 90%) do composto do título, o qual foi usado sem qualquer outra purificação.

‘H NMR (DMSO + D₂O+TFA): 3,78 (m, IH); 3,19 (m, 2H); 3,09 (m, IH); 1,71 (m, 2H); 1,70-1,48 (m, 3H); 1,49-1,23 (m, 2H); 0,89 (d, J=5,8 Hz, 3H); 0,88 (d, J=5,8 Hz, 3H).

Exemplo C.3

Síntese de outros intermediários

Partindo-se do intermediário apropriado e seguindo-se qualquer um dos procedimentos descritos no Exemplo C.I, prepararam-se os intermediários que se encontram reportados adiante:

(2S,3R)-2-Amino-3-hidroxibutanamida, N-[(1R)-1[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, sal de clo- ridrato

^XH NMR (DMSO-dg) δ_Η: 8,62 (IH, d, J=5,0 Hz) ; 8,17 (3H, d, J=3,5); 4,28 (1H, dd, J=8,8, 1,8); 3,78 (1H, m) ;

3,52 (IH, m); 3,00 (IH, m); 2,28 (IH, m); 2,10 (IH, m);

1,92 (IH, t, J=5,7); 1,84 (IH, m) ; 1,75-1,62 (2H, m) ;

116

1,43 (1H, m); 1,31 (3H, s); 1,25 (3H, s); 1,22 (1H, d,

J=10,6); 1,14 (3H, d, J=6,2); 0,88 (3H, d, J=6,4); 0,86 (3H, d, J=6,4); 0,81 (3H, s) (2S) -2-Amino-5-ureidopentanamida, N- [ (1R)-15 [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de cloridrato

10		^XH NMR	(DMSO-dg) 8,51(	1H, d, J= 5,	1Hz) ;
	8, 17	(3H, br); 6,1 (	1H, br) ; 4,27	(1H, dd, J=8,	6 Hz,
	1,8)	; 3,7 3 (1H, m) ;	2, 99 (1H, m) ;	2/94 (2H, t);	2,27
	(1H,	m); 2,10 (1H, m	), 1,92 (1H, t,	J=5,5); 1,82	(1H,
	m) ;	1,75-1,15 (9H, m)	; 1,30 (3H, s);	1,23 (3H, m);	0,87
15	(3H,	d, J=6,0); 0,85	(3H, d, J=6,0);	0,80 (3H, s).
	(2S)	-2-Amino-3-carbamoilpropanamida,	N-[ (1R) -1-

[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de clo- ridrato

117

Chiral

A-NMR (DMS0-d6) : 8,46-8,41 (1H, m) ; 8,06 (3H, bs); 7,67 (1H, s) ; 7,26 (1H, s) ; 4,30-4,25 (1H, 5 m) ; 4,08-4,02 (1H, m); 2,96 (1H, m); 2,60-2,52 (1H, m);

2,36-2,24 (1H, m) ; 2,20-2,10 (1H, m) ; 1,95 (1H, t,

J=5,5); 1,88-1,83 (1H, m); 1,75-1,60 (2H, m); 1,46-1,36 (1H, m); 1,32 (3H, s); 1,30-1,18 (6H, m); 0,86 (6H, t,

J=6,7); 0,82 (3H, s) .

2-Aminoacetamida, N- [ (IS,2R) -!-[[[ (1R) ~1~ [(3aS,4S,6S , 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-1-metilbuti.l] ; sal de clo- ridrato

CIH

A-NMR (DMSO-d6) : 8,50 (1H, s );	8,20	(3H,	bs); 4,29
(1H,	d, J=7,70	Hz); 3,15 (2H, bs);	3,05	(1H,	s); 2,36-
2,24	(1H, m) ;	2,20-2,10 (1H, m) ;	1,95	(1H,	t, J=5,38
Hz) ;	1,85 (1H,	s); 1,75-1, 60 (2H,	m) ;	1,50-	-1,38 (1H,
20 m) ;	1,35-1,30	(3H, m) ; 1,28-1,25	(4H,	m) ;	1,24-1,17
(1H,	m) ; 0,86	(6H, t, J=5,94 Hz); 0	,84 (	3H, s	) · *

- 118

Exemplo C.4 (2S)-2-Amino-3-[(4-metilbenzoil)amino]propanamida, N[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, sal de cloridrato.

(2S)-2-[ (1,1-Dimetiletoxicarbonil)amino]-

3-[(4-metilbenzoil)-amino]-propanamida, N-[(IR)-1- [(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano10 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, Exemplo

B.4, (740 mg, 1,65 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em 1,4-dioxana (20 ml) . A esta solução, foi adicionado HC1 4N em 1,4-dioxana (5 ml, 19,8 mmol, 12 equiv.) e a solução submetida a agitação durante a noite sob tempe- ratura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 800 mg de um sólido vítreo (rendimento quantitativo).

^XH NMR (DMSO-dg) 8,63 (1H, d, J=5,5 Hz) ; 8,38 (1H, t, J=8,4 Hz);..8,34 (3H, br); 7,80 (2H, t, J=8,2); 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz); 4,15 (1H, dd, J=8,8, 1,8); 4,02 (1H, br); 3,66 (1H, m) ; 3,55 (1H, m) ; 2,99 (1H, m) ; 2,35 (3H, s); 2,19 (1H, m) ; 2,06 (1H, m) ; 1,86 (1H, t, j=5,7); 1,80 (1H, m); 1,64 (2H, m); 1,41 (1H, m); 1,33- 119 -

1,19 (2Η, m); 1,27 (3Η, s), 1,21 (3Η, s); 1,16 (1H, d,

J=10,6); 0,82 (3H, d); 0,80 (3H, d); 0,78 (3H, s) .

Exemplo C.5

2-S-amino-3-(hexanollamino)-propionamida, N-[(IS)-15 [[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6 metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil] , sal de cloridratQ.

2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-Β-

ΙΟ (hexanoylamino)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1-[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil] , do Exemplo B.5, (450 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em 1,4-dioxana (15 ml). A esta solução, adicio15 nou-se HC1 4N em 1,4-dioxana (2,45 ml, 0,98 mmol,. 12 equiv.) e a solução submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 400 mg de um sólido vítreo. Rendimento quantitativo.

Dados analíticos: '‘‘H NMR (DMSO-d₆) .

δ_Η: 8,54 (1H, d, J=5,3 Hz); 8,18 (3H, br); 7,74 (1H, t,

J=5,7); 4,29 (1H, dd, J=l,8, 8,8); 3,83 (1H, m) ; 3,40

120 (2H, m); 3,00 (1H, m); 2,29 (1H, m); 2,11 (1H, m); 2,08 (2H, t, J=7,5); 1,93 (1H, t, J=5,5); 1,84 (1H, m) ;

1,75-1,15 (11H, m) ; 1,32 (3H, s) ; 1,24 (3H, s) ; 0,86 (3H, d, J=6,6); 0,84 (3H, d, J=6,6); 0,81 (3H, s).

Exemplo C . 6

2-S-amino-3- (4-fluorossulfonilami.no) propionamida, N[(IS)-I-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], sal de cloridrato.

CIH

NH

I o=s=o

F (4-fluorosulfonylamino) propionamida, N- [· (IS) -1- [ [ (1R) 1-[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil], do Exemplo B.6, (0,7 g, 1,14 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em 1,4-dioxana (20 ml). A esta solução foi adicionado HC1 4N em 1,4-dioxana (3,4 ml, 13,68 mmol, 12 equiv.) e a solução submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 440 mg de um sólido branco. Rendimento 71%. Dados analíticos:

ZZ^

121 ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) .

δ_Η: 8,54	(1H,	d, J=5,5 Hz)	; 8,26 (3H,	br); 7,89	(3H,
m) ;	7,48	(3H,	t, J=8,8);	4,26	(1H, dd	, J=l,3, 8	,6) ;
3,84	(1H,	m) ;	3,06 (2H, m) ;	2,97	(1H, m)	; 2,25 (1H,	m) ;
5 2,03	(1H,	m) ;	1,83 (2H, m) ;	1, 64	(2H, m)	; 1,42 (1H,	m) ;
1,35	-1,15	(3H,	m) ; 1,28 (	3H, s)	; 1,22	(3H, s);	1,11
(1H,	d, J=	=10,8	); 0,85 (6H,	m) ; 0,	80 (3H,	s) .

Exemplo C.Ί

2-S-amino-3-(3,4-dimetoxifenilacetamido)propionamida,

N-[(lS)-l-[[(lR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], sal de cloridrato.

Dissolveu-se 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbo15 nil)amino]-3-(3,4-dimetoxifenilacetamido)-propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], do Exemplo B.7, (0,3 g,

0,47 mmol, 1 equiv.), em 1,4-dioxana (20 ml). A esta solução, foi adicionado HC1 4N em.1,4-dioxana (1,43 ml,

5,71 mmol, 12 equiv.) e a solução submetida a agitação

- 122 durante a noite sob. temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se dietil éter e evaporou-se para proporcionar 230 mg de um sólido branco. Rendimento 85%.

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-dg) .

δ_Η: 8,57 (IH, br); 8,12 (3

Hz); 6,86 (2H, m); 6,76 (IH br d, J=7,3); 3,82 (IH, m);

3,36 (2H, s); 3,34 (2H, m) ;

2,10 (IH, m) ; 1,92 (IH, t, (2H, m); 1,45-1,15 ( 3H, r s); 0,86 (3H, d, J=6,6); 0,

1, br); 7,91 (IH, t, J=5,7 dd, J=l,8, 8,2); 4,26 (IH,

3,72 (3H, s); 3,71 (3H, s) ;

2,99 (IH, m); 2,26 (IH, m);

J=5,3); 1,83 (IH, m) ; 1,67 ) ; 1,31 (3H, ' s) ; 1,23 (3H,

Ϊ4 (3H, d, J=6,6); 0,80 (3H,

Exemplo C.8

2-S-Amino-3-(3-fenil-ureido)-propionamida, N-[(IS)-1[[(IR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6 metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil], sal de cloridrato.

- 123 -

2-S- [ (.1,1-dimetiletoxicarbonil) amino] -3- (3-phenylureido)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1[(3aS, 4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo- nil], do Exemplo B.8, (0,58 g, 0,1 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em 1,4-dioxana (25 ml). A esta solução adicionou-se HC1 4N em 1,4-dioxana (3 ml, 12,1 mmol, 12 equiv.) e a solução submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removido 10 sob pressão reduzida, adicionou-se dietil éter e evaporou-se para proporcionar 0,52 g do produto desejado. Rendimento 100%.

Dados analíticos:

> NMR (DMSO-dg) .

15	δ_Η:	8,82	(1H, s); 8,59 (1H, d,	J=5,7 Hz); 8,18	(3H,
	br) ;	7,40	(2H, d, J= 7,9) ;	7,22	(2H, t, J= 8,	1) ;	6, 90
	(1H,	t,	J=7,3); 6,31 (1H,	t, J^:	=5,7); 4,26	(1H,	dd,
	J=l,	5, 8,	6); 3,89 (1H, m) ;	3,48 (	1H, m); 3,36	(1H,	m) ;
	3,01	(1H,	m); 2,24 (1H, m) ;	2,10	(1H, m) ; 1,92	(1H	, t,
20	J=5,	3) ; 1	,82 (1H, m); 1,67	(2H, m	.) ; 1,50-1,15	(3H,	. m) ;
	1,31	(3H,	s); 1,21 (3H, s) ;	0,85	(3H, d, J=6,	6) ;	0,84
	(3H,	d, J^:	= 6,6); 0,79 (3H, s)

Exemplo C.9

Síntese de outros compostos

Seguindo-se os procedimentos dos Exemplos

C.4-C.8, os compostos expostos em seguida podem ser preparados a partir de intermediários do Exemplo B.9.

- 124 -

C. 9.1	2-S-amino-3-(acetamido)propionamida,N-[(IS)-1-[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], sal HCL.	⁰ CIH Η,Ν^Α A_BxO / L ^H θΆΤχ NH \ X/X 0*^
C. 9.2	2-S-amino-3-(9- fluorenilmetiloxicarbamoil) propionamida,N-[(IS)—1—[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano-l, 3,2benzodioxaborol-2-il] -3metilbutil]amino]carbonil], sal HCL.	⁰ CIH Lh ^h N \ \/\ cy
C. 9.3	2-S-amino-3-(pentiluréido)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], sal HCL.	⁰ CIH Η,Ν. X / N B v = H 1 ΓΊΧ/ ^N^° __/ H
C. 9.4	2-S-amino-3-(metanossulfonamido)propionamida,N-[(IS)-1-[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], sal HCL.	° cih 1n_vJI_nA_b.o / = Η 1 /Ά/ X o-Z l NH \ \/\ 0 = S=0 1
C. 9.5	2-S-amino-3- [(etoxicarbonilsuccinil]- amida)etil]-)-propionamida, N-[(IS)1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil], Sal HCL.	⁰ CIH H₂N_vA_nA_b,0 Í Lh ^h /==0 ⁰ V —^/ 0

- 125 -

C. 9.6	2-S-amino-3-(benziloxicarbamoil)propionamida,N-[(IS)—1-[[(1R) -1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trímetíl-4,6-metano-l,3,2benzodíoxaborol-2-íl]-3metilbutil]amíno]carbonil], Sal HCL.	⁰ CIH Η^Α Αθ,Ο ? O
C. 9.7	3- [2-(lH-pirazol)etil]-N-[ (IS)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodíoxaborol-2-íl-]- 3-metilbutil]amino]carbonil] Sal HCL.	⁰ CIH H₂N^_nA_b,0 / Ξ H ' 7~T\y x 0-< <X N—'

Exemplo D .1

Decanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexai dro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2 il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil]amino]butil]

A uma solução

4,3 mmol) em DMF anídrico (1,84 g, 4,83 mmol) e HOAt de ácido decanóico (0,84 g, (30 ml) adicionaram-se HATU (0,66 g, 4,83 mmol). Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos a mistura foi refrigerada para 0°C e adicionou-se N126 metilmorfolina (1,33 ml, 12,1 mmol). Depois de mais 20 minutos, adicionou-se (2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino) metil] amino] pentanamida, sal de cloridrato de N[(1R)-1-[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,65 metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]- do

Exemplo C.l (2,2 g, 4,03 mmol). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 5 horas, então diluída com etil acetato (150 ml), lavada com uma solução de ácido cítrico a 2% 10 (2 x 100 ml), solução of NaHCO₃ a 2% (2 x 100 ml), e solução of NaCl a 2% (2 x 100 ml) . As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna eluição com misturas de AcOEt/n-Hexano de 80/20 a 15 100/0. O sólido resultante foi triturado com dietil éter, coletado por filtragem e secado sob vácuo, proporcionando 1,8 g de produto (rendimento de 72%).

P.F. 89-94°C

El. Anal. Calc.: C 59,99% H 9,26% N 13,54%

Encon. C 59,47% H 9,51% N 13,42% ^XH NMR (DMSO-d₆) : 8,82 (1H, d, J=2,7 Hz) ; 8,53 (1H, br); 7,99 (1H, d, J=8,05); 7,88 (2H, br); 4,33 (1H, m) ;

4,08 (1H, dd, J=l,6, 8,6); 3,14 (2H, m) ; 2,56 (1H, m) ;

2,20 (1H, m); 2,11 (2H, m); 2,01 (1H, m); 1,84 (1H, t, 25 J=5,7); 1,79 (1H, m); 1,74-1,58 (3H, m); 1,57-1,39 (5H,

m) ; 1,32 (1H, d, J=9,9); 1,24 (19H, m) ; 0,85 (9H, m) ;

0,80 (3H, s).

- 127 Iniciando-se com o (2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]-pentanamida, sal de cloridrato de N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]5 3-metilbutil] do Exemplo C.I e os ácidos carboxilicos apropriados, outros compostos preparados fundamentalmente de acordo com os procedimentos experimentais anteriores estão reportados na Tabela D-1.

Tabela D-1

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D. 1.1	II £ Η 1 / 0 Ow/ /\Z η NH \ \/\ N^NH NÍ 0 ^0	Nome químico: Naftalen-2-carboxamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano -1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino]car -bonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMS0-d6): 8,97 (IH, d, J= 2,8 Hz); 8,71 (IH, d, J= 8,0 Hz) ; 8,54 (IH, br); 8,50 (IH, s) ; 8,1-7,9 (4H, m) ; 7,85 (2H, br) ; 7,6 (2H, m) ; 4,63 (IH, m); 4,09 (IH, m); 3,20 (2H, m); 2,61 (IH, m) ; 2,20 (1H, m); 2,01 (IH, m); 1,9-1,2 (11H, m); 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,85 (6H, d, J=6,6); 0,79 (3H, s).

21'

- 128

D.1.2

Nome químico:

2-Pirazinocarboxamida, N[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]a

mino]butil]-
Dados analíticos:
1H-NMR (DMSO	-d6) :	9,18
(1H, d, J=l,3	Hz) ;	8,89
(1H, d, J= 2,	4) ; 8	,8-8,65
(3H, m): 8,5	(2H,	br) ;
4,59 (1H, m);	4,15	(1H,
dd, J= 1,8, 8	, 6);	3,14
(2H, m); 2,72	(1H,	m) ;
2,20 (1H, m);	2,02	(1H,
m); 1,9-1,2 (	11H,	m) ; 1,23
(3H, s) ;· 1,21	(3H,	s) ;

0,83 (6H, 2 d, J=6,6) ;

0,79 (3H, s) ._______________

Nome químico:

3-(1,3-Dioxo-l,3-diidroD. 1.3

Chiral isoindol-2-il)propanamida, N—[(IS)—1— [ [ [(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metil butil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]a mino]butil]

Dados analíticos:

1H-NMR (DMSO-d6): 8,79 (1H, br); 8,51 (1H, br); 8,44 (1H, d, J= 7,8 Hz);

8,2-7,6 (2H, br); 7,85 (4H, m); 4,30 (1H, m);

4,08 1H, dd, J= 1,8, 8,6);

3,78 (2H, t, J=6,3); 3,11 (2H, m); 2,59 (3H, m);

2,20 (1H, m); 2,01 (1H, m); 1,9-1,2 (UH, m); 1,23 (3H, s); 1,22 (3H, s) ;

0,84 (6H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s) , ___________

- 129

D. 1.4

Nome químico:

4-Butilbenzamida, N[ (lS)-l-[[[(IR)-1-[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino] butil] Dados analíticos:

1H-NMR (DMSO-d6): 8,93 (1H, d, J= 2,9 Hz); 8,51 (1H, br); 8,24 (1H, d, J= 7,8); 8,2-7,6 (2H, br); 7,86 (2H, d, J=8,2); 7,29 (2H, d, J=8,2); 4,56 (1H, m) ; 4,07 1H, dd, J= 1,8, 8,6) ; 3, 16 (2H, m) ; 2,63 (2H, t, J=7,7); 2,57 (1H, dt, J= 2,5, 7,1); 2,20 (1H, m); 2,01 (1H, m); 1,9-1,2 (15H, m); 1,23 (3H, s); 1,22 (3H, s) ; 0,90 (3H, d, J=7,3); 0,84 (6H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s) .

D. 1.5

Nome químico:

3- [ (1,1-dimetiletóxi)carbonilairiino] benzamida, N[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano -1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]Dados analíticos:

1H-NMR (DMSO-d6): 9,48 (1H, s); 8,88 (1H, d, J=2,8 Hz); 8,51 (1H, br);

8,4 2 (1H, d, J= 8,0); 7,68,4 (2H, br): 7,97 (1H, s); 7,55 (1H, dd, J=7,8,

1,1);	7,47	(1H, d, J=7,8);
7,34	(1H,	t,	J=7,8); 4,55
(1H,	m) ; 4	, 09	(1H, dd, J=
1,8,	8,6);	3,	17 (2H, m);
2,60	(1H,	dt,	J='2,9,

130

		8,4); 2,20 (1H, m); 2,02 (1H, m); 1,9-1,2 (11H, m); 1,48 (9H, s); 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,85 (6H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s) .
D.1.6	1 Chiral ⁰ fA >0^^ XYxAxÁ xk -0 s' ^x ^°%Τ ΥΎΎ 0 = Ok/ / \y η nh \_y ' ^Ν'^'ΝΗ H 1. JK 0 ^x0	Nome químico: 2-(2-metoxietóxi) acetamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil Dados analíticos: 1H-NMR (DMS0-d6): 8,74 (1H, d, J=2,8 Hz); 8,51 (1H, br); 8,2-7,4 (2H, br) ; 7,69 (1H, d, J= 8,6) ; 4,39 (1H, m); 4,12 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3,91 (2H, s); 3,57 (2H, m) ; 3,4.6 (2H, t, J=4,6) ; 3,26 (3H, â) ; 3,13 (2H,'m); 2,63 (1H, m); 2,21 (1H, m) ; 2,03 (1H, m); 1,9-1,2 (11H, m); 1,24 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,85 (3H, d, J=6,6); 0,83 (3H, d, J= 6,6); 0,80 (3H, s) .
D. 1.7	1 Chlra 0 H II 1 \ Ζ>Α^ xA ArxO ? ° ° Π - ΰ 1 Ύ-7Λ o ^Ote/V\ η nh \__V\ yjk 0 ^x0	Nome químico: 2- [2- (2metoxietoxi)etoxi]acetamid a, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] _4_ [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil Dados analíticos:

131

	C	1H-NMR (DMS0-d6): 8,74 (1H, d, J=2,8 Hz); 8,52 (1H, br); 8,2-7,6 (2H, br); 7,69 (1H, d, J= 8,6); 4,40 (1H, m) ; 4,11 (1H, dd, J= 1,8, 8,6) ; 3,91 (2H, s) ; 3, 6-3, 4 (8H, m) ; 3,23 (3H, s); 3,13 (2H, m); 2,63 (1H, m); 2,20 (1H, m) ; 2,02 (1H, m) ; 1,9-1,2 (11H, m); 1,24 (3H, s); 1,21 (3H, s) ; 0,84 (3H, d, J=6,6); 0,83 (3H, d, J= 6,6); 0,79 (3H, s) .
D. 1.8	I CNrá 0 0 --N*. 0 ^x0	Nome químico: (E)-3- (Etoxicarbonil)acrilamida, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il] -3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, d, J=8,6 Hz) ; 8,77 (1H, s); 8,55 (1H, br); 8,3-7,6 (2H, br); 7,12 (1H, d, J=15,5); 6,58 (1H, d, J=15,5); 4,45 (1H, m) ; 4,19 (2H, q, J=7,l); 4,12 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3,15 (2H, m) ; 2,63 (1H, dt, J= 3,3, 8,6); 2,21 (1H, m); 2,04 (1H, m); 1,9-1,2 (11H, m); 1,25 (3H, s); 1,24 (3H, t, J=6,9); 1,23 (3H, s); 0,85 (3H, d, J=6,6); 0,83 (3H, d, J= 6,6); 0,80 (3H, s).

2/\

- 132 -

D. 1.9	o 1 J o x ^U*S < K η nh \_V^x^Ν’^'ΝΗ H l₊ _.tsK 0 ^xo	Nome químico: 2-Piperidin-l-ilacetamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,79 (1H, d, J=l, 8 Hz) ; 8,53 (1H, br); 8,3-7,5 (2H, br) ; 7,79 (1H, br) ; 4,37 (1H, m); 4,12 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3, 13 (2H, m) ; 2,87 (2H, br); 2,62 (1H, m) ; 2,36 (4H, m); 2,20 (1H, m); 2,03 (1H, m); 1,9-1,2 (17H, m); 1,24 (3H, s); 1,21 (3H, s) ; 0,83 (6H, d, J= 6,6); 0,79 (3H, s) .
D. 1.1 0	o JJ ° Y NH HIX Y^NH Ks O	Nome químico: 4-(l-Metil-piperidin-4il)-butanamida, N-[(1S)-1[ [ [ (IR) -1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4-[[imino(nitroamino) metil]amino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,82 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,51 (1H, br); 8,01 (1H, d, J= 8,0 Hz) ; 8,3-7,5 (2H, br) ; 6,94 (1H, t, J=5,8): 4,33 (1H, m); 4,07 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3,13 (2H, m) ; 2,78 (2H, br); 2,68 (3H, br s); 2,55 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t,

-133 -

J=7,5); 2,00 (1H, m);

1,85-1,1 (22H, m); 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s) ; 0,83 (6H, 2 d, J=6,6);

0,79 (3H, s).________________

Nome químico:

2-Acetilamino-acetamida,

N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4[[imino(nitroamino)metil]a mino]butil]

Dados analíticos :

1H-	NMR	(DMSO-	d6) :	8,67
(1H,	d,	J=2,7	Hz) ;	8,51
(1H,	br)	; 8,14	(1H	, t,
J=5,	7) ;	8,08 (	1H,	d, J=
8,0	Hz) ;	8,3-7	,5 (	2H, br)
4,34	(1H	, m) ;	4,09	(1H,
dd,	J= 1	,8, 8,	6) ;	3,68
(2H,	m) ;	3, 13	(2H,	m) ;
2,56	(1H	, m) ;	2,20	(1H,
m) ;	2,01	(1H,	m) ;	1,84
(3H,	s) ;	1,85-	1,2	(11H,
m) ;	1,24	(3H,	s) ;	1,21
(3H,	s) ;	0,83	(6H,	d,
J=6,	6) ;	0,79 (	3H,	s) .

Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo D.l e utilizando-se como material de-partida o sal de cloridrato de (2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]pentanamida, N-[(IR)-15 [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]- do Exemplo C.l e os ácidos carboxilicos apropriados, preparam-se os compostos relacionados na Tabela D-1A.

Tabela D-1A

- 134 -

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D.1.12	0 σ - * γ Η I. 0 ^0	Nome químico: 6Benzenossulfonilaminohexan amida, N—[(1S)—1—[[[(IR)— 1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMS0-d6): 8,83 (1H, d, J= 2,8 Hz); 8,51 (1H, br); 7, 97 (1H, d, J= 7,8 Hz) ; 8,2-7,6'· (2H, br) ; 7,77 (2H, m); 7,65-7,5 (4H, m); 4,31 (1H, m); 4,05 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3,12 (2H, m); 2,69 (2H, q, J=7,0); 2,54 (1H, m); 2,20 (1H, m); 2,05 (2H, t, J=7,5) ; 2,01 (1H, m) ; '1,85-1,1 (21H, m) ; 1,22 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,82 (6H, d, J=6,6); 0,79 (3H, s).
D.1.13	-Χ,-^^vMrk ^c ! Y „H3X ^Ν^'ΝΗ H 1« 0 ^x0	Nome químico: 8- (Etanossulfonilamino)octan amida, N-[(IS)-1-[[[(IR)1-[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,81 (1H, br s) ; 8,5,1 (1H, br) ;

135

		7,98 (1H, d, J= 7,8 Hz); 8,3-7,5 (2H, br); 6,93 (1H, t, J=5,7): 4,32 (1H, m); 4,06 (1H, dd, J= 1,8, 8,6) ; 3,13 (2H, m) ; 2,95 (2H, q, J=7,3); 2,87 (2H, q, J=6,7); 2,55 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t, J=7,0); 2,00 (1H, m); 1,85-1,1 (17H, m); 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s) ; 1,16 (3H, t, J= 7,3); 0,83 (6H, d, J=6,6); 0,79 (3H, s) .
D.1.14	h II c h ' /\7\/ ο Ύ °^\ \ 7k η NH \_V^ ^N^NH Η 1. -Nx 0 ^O	Nome químico: 6- (Etanossulfonilamino)hexan amida, N-[(IS)-1-[ [ [ (IR)1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -4- [[imino(nitroamino)metil]a mino]butil] Dados analíticos: . 1H-NMR (DMSO-d6): 8,83 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,51 (1H, br); 8,00 (1H, d, J= 8,0 Hz) ; 8,3-7,5 (2H, br) ; 6.94 (1H, t, J=5,8): 4,32 (1H, m) ; 4,06 (1H, dd, J= 1,8, 8,6) ; 3,13 (2H, m) ; 2.95 (2H, q, J=7,3); 2,87 (2H, q, J=6,7); 2,55 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t, J=7,5); 2,00 (1H, m) ; 1,85-1,1 (17H, m); 1,24 (3H, s); 1,21 (3H, s); 1,16 (3H, t, J= 7,5); 0,83 (6H, d, J=6,6); 0,79 (3H, s) .

136 Exemplo D.2

10-(1,3-Dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-decanamida, N[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil] amino]butil]-;

A uma solução de ácido 10-(1, 3-dioxo 1,3 diidro-isoindol-2-il)-decanóico (353 mg, 1,11 mmol), preparado de acordo com o Exemplo G.l, em diclorometano anidrico (10 ml), adicionou—se metilmorfolina (122 μΐ,

1,11 mmol). A mistura foi refrigerada para -15°C, então adicionou-se lentamente isobutil cloroformato (144 μΐ, 1,11 mmol). Depois de 15 minutes adicionaram-se ainda sal de cloridrato de (2S)-2-amino-5- [[imino(nitroamíno)metíl]amíno] pentanamida, N-[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]- do Exemplo C.I (508 mg, 1,01 mmol) e N-metilmorfolina (122 μΐ,

1,11 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação a -15 até 10 °C durante.4 horas, então concentrada para pequeno volume e dividida entre etil acetato (20 ml) e água (10 ml). A fase aquosa foi, além disso, extraída com etil acetato (10 ml). As fases orgânicas 't·

137 combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. 0 resíduo foi coletado com etil acetato (3 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a hexano (120 ml) enquanto se submetia a agitação sob temperatu5 ra ambiente. O sólido foi coletado por decantação e secado sob vácuo (730 mg, 94%).

^XH NMR (DMSO-d₆) : 8,81 (1H, J=2,7 Hz) ; 8,52 (1H, br); 7,98 (1H, d, J=8,05); 7,88 (2H, br); 7,85 (4H, m);

4,34 (1H, m); 4,06 (1H, dd, J=7,l); 3,56 (2H, t,

J=7,14); 3,14 (2H, m); 2,55 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t, J=7,14); 2,0 (1H, m); 1,82 (1H, t, J=5,7); 1,78 (1H, m) ; 1,73-1,35 (10H, m); 1,31 (1H, d, J=9,9); 1,24 (19H, m); 0,84 (9H, m); 0,79 (3H, s).

Outros compostos preparados fundamental15 mente de acordo com os procedimentos experimentais retro estão reportados na Tabela D-2.

Tabela D-2

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D. 2.1	CNrá ⁰ ^{0 0} V ^Ow\ \ tC η NH \ V x ^H L O ^XO	Nome químico: 4-(metoxicarbonil)butanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil] amino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8.79 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.51 (1H, br); 8.04 (1H, d, J= 7.9 Hz); 8.37.5 (2H, br); 4.31 (1H, m); 4.07 (1H, dd, J= 1,8, 8.6);

138

		3.57 (3H, s); 3.13 (2H, m) ; 2.55 (1H, m); 2.28 (2H, t, J= 7.7); 2.20 (1H, m); 2.28 (2H, t, J= 7.5) ; 2.01 (1H, m) ; 1.85-1.2 (13H, m); 1.23 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.83 (6H, d, J=6.6); 0.79 (3H, s).
D.2.2	X^^^N^ ⁰ > NH aaK l A ^N'^NH Η 1. o '•o	Nome químico: 4-(l-Butil-piperidin-4-il)butanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR) -1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil] amino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, d, J=2,7 Hz); 8,51 (1H, br) ; 7,97 (1H, d, J= 8,0 Hz); 8,37,5 (2H, br); 4,32 (1H, m); 4,07 (1H, dd, J= 1,8, 8,6); 3,13 (2H, m); 2,78 (2H, br d, J=ll,2); 2,55 (1H, m); 2,19 (3H, m); 2,09 (2H, t, J=7,5); 2,00 (1H, m); 1,85-1,0 (26H, m) ; 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,85 (3H, t, J=7,9); 0,83 (6H, 2 d, J=6,6); 0,79 (3H, s) . ___________________________________________________.
D.2.3	/xY jQ γγ_Β x^ ^{0 z}\ ° \ \7k > NH \_V\ \\ -Νχ O	Nome químico: 2-Butoxiacetamida, N-[(1S)- 1- [[[(IR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3-metilbutil]amino]carbonil] -4-[[imino(nitroamino) metil]amino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,74 (1H, d, J=2,8 Hz); 8,51 (1H, br); 8,3-7,5 (2H, br); 7,61 (1H, d, J= 8,0); 4,39 (1H, m); 4.12 (1H, br d, J= 8,2); 3,85 (2H, s); 3,42 (2H, t, J=6,4); 3.13 (2H, m); 2,64 (1H, m) ; 2,20 (1H, m); 2,03 (1H, m); 1,95-1,2 (15H, m); 1,24 (3H, s) ; 1,21 (3H, s) ; ‘0,87 (3H,

- 139 t, J=7,3); 0,83 (6H, d, J= _____________________________:_______________ 6, 6) ; 0,79 (3H, s) .__________

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento reportado anteriormente no Exemplo D. 2 estão expostos na Tabela D-2A. 0 composto do Exemplo

D.2.6, foi preparado partindo-se de 2-aminoacetamida, 5 sal de cloridrato de N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]-amino]-butil], do Exemplo

D.14. Os compostos do exemplo D.2.7 e D.2.8 foram pre10 parados a partir de 2-aminoacetamida, N-[(IS,2R)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-1-metilbutil];

sal de cloridrato do Exemplo C.3. Os compostos dos Exemplos 2.9 e 2.10 foram preparados a partir de (2S)-215 amino-5-ureidopentanamida, .N-[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de cloridrato do Exemplo C.3

Tabela D-2A

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D. 2.4	Η II : Η 1 /7\ ° v 4 x η NH \ \/^N ^H 1. o '•o	Nome químico: 12- [ (1,1-dimetiletóxi)carbonilamino] dodecanamida,N[ (lS)-l-[[[(IR)-1-[(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4[ [imi-

- 140 -

		no(nitroamino)metil]amino]but il]~ Dados analíticos: ^XH NMR (DMS0-d6) 8,81 (1H, d, J=2,4); 8,52 (1H, br); 7,98 (1H, d, J=8,05); 7,85 (2H,v, br); 6,73 (1H, t, J=5,3); 4,33 (1H, m); 4,07 (1H, d, J=8,4); 3,14 (2H, m); 2,88 (2H, q, J=6,6); 2,56 (1H, m) ; 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t, J=7,l); 2,01 (1H, m); 1,83 (1H, t, J=5,7); 1,78 (1H, m); 1,73-1,41 (8H, m); 1,36 (9H, s); 1,33-1,15 (25H, m); 0,84 (6H, d, J=6,5); 0,80 (3H, s).
D.2.5	o 8 í'' A_b.o í yA aJtv o v o»*/ < x; q nh \_y' A^nh H I. 0 ^XO	Nome químico: 4-(metoxicarbonil)heptanamida, N—[(1S)—1—[[[<IR)—1— [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil] amino]butil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,80 (1H, br s); 8,51 (1H, br); 7, 98 (1H, d, J= 8,0 Hz); 8,3-7,5 (2H, br); 4,32 (1H, m); 4,06 (1H, br d, J= 8,4); 3,12 (2H, m); 2,55 (1H, m); 2,26 (2H, t, J= 7,3); 2,18 (1H, m); 2,09 (2H, t, J= 7,1); 2,01 (1H, m); 1,85-1,2 (19H, m) ; 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s) ; 0,83 (6H, d, J=6,6); 0,79 (3H, s). ...............
D.2.6	0 S ⁰ < °“\ \ X η NH \ V Ar >N\ 0’ ^XO	Nome químico: 2-[2-(2-metoxietoxi)acetilamino] acetamida, N-[(1S)-1- [ [ [[(lR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitro-

- 141 amino) metil]amino]butil

Dados analíticos :

1H-NMR (DMSO-d6): 8,71-8,68 (1H, m); 8,53 (1H, m); 8,15 (1H, d, J=8,l); 8,10-7,60 (3H, m); 4,40-4,33 (1H, m); 4,13-4,08 (1H, m); 3,92 (2H, s); 3,82-3,78 (2H, m); 3,64-3,58 (2H, m); 3,52-3,46 (2H, m); 3,27 (3H, s); 2,622,56 (1H, m); 2,26-2,16 (1H, m); 2,08-2,00 (1H, m); 1,85 (1H, t, J=5,5); 1,82-1,76 (1H, m); 1,72-1,60 (3H, m);

1,59-1,40 (4H, m); 1,32-1,26 (4H, m); 1,25 (3H, s); 1,22 (3H, s); 0,86-0,83 (6H, m);

0,81 (3H, s).

Nome químico :

Decanamida, N-[1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil] metil]

Dados analíticos:

1B-NMR (DMSO-d6) 8,85 (IB, s); 8,11 (IB, t, J=5,9); 4,07-4,03 (IB, m); 3,83-3,78 (2B, d, J=6,4); 2,24-2,16 (IB, m); 2,11 (2B, t, J=7,40); 2,05-1,95 (IB, m) ; 1,84 (Ih, t, J=5,6); 1,81-

1,75 (IB, m) ; 1, 74-1, 60 (2B, m) ; 1,-54-1,45 (2B, m) ; 1,35-

1,30 (IB, d, J=10,l); 1,28-

1,20 (21B, m); 0,90-0,84 (9B, m); 0,81 (3B, s) ._________________

Nome químico:

2- [2-(2-metoxietoxi) eto- xi]acetamida, N—[1—[[[(1R)—1— [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il] -

3- metilbutil]amino]carbonil] metil]

142

		Dados analxticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,81 (1H, m) ; 7,97 (1H, t, J=6,0); 4,09-4,04 (1H, m); 3,93 (2H, s) ; 3,85 (2H, d, J=6,0); 3,64-3,57 (2H, m); 3,57-3,50 (4H, m); 3,45-3,40 (2H, m); 3,23 (3H, s); 2,58-2,52 (1H, m) ; 2,24-2,15 (1H, m)2,051,97 (1H, m); 1,83 (1H, t, J=5,6); 1,80-1,76 (1H, m); 1,72-1,58 (2H, m) ; 1,31 (1H, d, J=10,l); 1,28-1,25 (2H, m); 1,23 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,86-0,82 (6H, m); 0,80 (3H, s) .
D. 2.9	⁰ H II \| \ ✓N. JL ✓k .Q \ ί Η 1 /Ύ\ ✓ ° X / < A η o \ \/ \ H	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]5-ureidopentil]-
D.2.1 0	1 H H A A X X. '0 Tf n b V·· : Η 1 Γ~7\ . ⁰ \ °“Λ < X η o \ y\ ^~N J^NH, H ²	Nome químico: 4- Butilbenzamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol~ 2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]- 5- ureidopentil]-

Exemplo D .3

11-Ciano-undecanamida, N-[(IS)-1-[ [ [(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano5 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil] -4~[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]143 -

PS-Carbodiimida (ΑΓ-ci cl oexil carbodi imida

N'-propiloximetil polistireno, 769 mg, 1 mmol, carga

1,31 mmol/g) e HOAt (l-hidroxí-7-azabenzotriazol, 115 5 mg, 0,85 mmol) foram adicionados a uma solução de 11cianoundecanóico (115 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (DCM) (9 ml) . Depois de agitação durante 10 minutos adicionaram-se (2S)-2-amino-5- [ [imino (nitroamino) metil] amino] pe.ntanamida, N- [ (1R) -ΙΙΟ [(3aS, 4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, sal de ácido clorídrico do Exemplo C.l (251 mg, 0,50 mmol) e DIPEA (0,128 ml, 0,75 mmol). A suspensão foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente e en15 tão o PS-Carbodiimide foi removido por filtragem e lavado várias vezes com DCM (4x6 ml).

A fase orgânica foi levada a passar através de um cartucho VARIAN CHEM ELUT para extração de líquido-líquido pré-condicionado com NaHCO₃ aquoso sa20 turado e finalmente lavada com DCM (15 mL). 0 solvente foi evaporado e a reação bruta foi purificada com coluna ISOLUTE SPE-SI (DCM 9, MeOH 1) de fase normal para proporcionar 200 mg do composto desejado (rendimento 61%) .

25 NMR	(CDC1₃)	: 7,53	(s, br, 2H) ;	7,36	(d,	br,	J=4,7 Hz,
1H) ;	6, 88	(d, J=8,	2 Hz,	1H) ;	4,46	(m,	1H) ;	4,15	(dd,
J=8,	5, 1,9	Hz, 1H)	; 3,19	(m,	2H) ;	2,93	(m,	1H) ;	2,23

- 144 5

(t, J=7,2 Hz,	2H); 2,21 (m,	1H) ; 2,09 (t, J=7,5, 2H) ;
2,04	(m,	1H) ;	1,88 (t, J=5	,4 Hz,	1H); 1,77 (m, 1H) ;
1,69	(m,	1H) ;	1,64-1,43 (m	, 9H) ;	1,40-1,26 (m, 4H) ;
1,26	(s,	3H) ;	1,24-1,12 (m,	16H) ;	0,80 (d, J=6,6, 3H) ;
0,79	(d,	J= 6,	6, 3H); 0,73 (	s, 3H)	t
LC-MS	659,7,	MH+, ESI POS;	AQA;	spray 4 kV/skimmer:

20V/sonda 250 C.

Outros compostos preparados fundamentalmente de acordo com os procedimentos experimentais re10 tro estão reportados na Tabela D-3.

Tabela D-3

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D.3.1	O h II τ X. ✓N. JL 0 - n β V— II - H > /~7\ / ⁰ θ*/ < > NH \_V A \a_nh Η 1. Λ x O ^XO	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1[ [[(lR)-l-[(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino]bu til] Dados analíticos: MS: MH+ 621,5
D.3.2	Chiral JUMUI a_b,o _?í\|TT : Π LXa/ A o K °^\ < K Y NH \_V\ 1 Λ Η 1. · 0 ^XO	Nome químico: Naphthalen-1carboxamida, N-[(1S)-1[[[(lR)-l-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 621,4 ___________________________________________________________________________'________________________i-----------------------------------------1

7 2

- 145 -

D. 3.3	. Chiral	Nome químico:
	O \| II - h L/A/ \v _.N _v O ^XO	2-Fenilacetamida, N[(1S)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil]
		Dados analíticos: MS: MH+ 585.3
D. 3.4	. Chiral / \ 0 GvAAbV : Η t /7\ / LA O \K > NH \_V \ 1 1 H L •N^ O’	Nome químico: 1-Fenilciclopentanocarboxamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino] bu til]
		Dados analíticos: MS: MH+ 639,4 ____
D. 3.5	I Chiral AoUL JQ .·> fyY : μ LTtv ' VÍ Νχ O ^XO	Nome químico: (2R) -2Fenilbutanamida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil]
	1	Dados analíticos: •MS: MH+ 613,4

/75'

146

D.3.6	1 Chiral A ο μλΑ II - η » /“7\ Λ nh \_V \ •N_x O O	Nome químico: (2S)-2- Fenilbutanamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 613,4
D. 3.7	\ r m r 0’ **0	Nome químico: Dodecanamida, N-[(1S)- 1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5- trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 649,5
D. 3.8	1 craral jC í V k/TV \x P^^NH -Nk 0 ^XO	Nome químico: Octanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 593,4

147

D. 3.9	Chiral O II -- h i /v\ / O V °*“/ < X jh ΛΔΑ •Nx O	Nome químico: Acetamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 509,3
D.3.10	, . Ct»ral kX/O- jG . Yk ^Β _λ ·>γ O v °*-Z \\Z η NH \ V \ SGT •Nx 0 ^XO	Nome químico: 4-(1,1- Dimetiletil)cicloexanoc arboxamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1],amino] butil] Dados analíticos: MS: MH+ 633,5
D.3.11	Chral ^N'^^XNH Η 1. Ήχ O ^KO	Nome químico: trans-4- Pentilcicloexanocarboxa mida, N-[(IS)-Ι- Ε [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 647,5

148 -

D.3.12	. CNrai H L _Κχ O ^0	Nome químico: 4-Fenilbutanamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 613,4
D.3.13	. Chral ⁰ ΪΎΎ = n 1 LA ° °4 \X > NH \_y \ 1 X H 1. N_x . O O	Nome químico: 2- (3- Metoxifenil)acetamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 615,3
D.3.14	1 Chiral újoi A. jq.. w v > NH \_V \ 1 X Nk O ^XO	Nome químico: 4-(1,1- Dimetiletil)benzamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 627,5

_ 149 -

D.3.15	1 Chiral ⁰η II I -Nk 0 ^XO C	Nome químico: Nonanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 607,4
D.3.16	______. \| Chiral jC < ri ? 7Y . o -x °*·/ < \Λ η NH \_V n ^N'^X^NH H L .Alx O ^XO	Nome químico: (RS)-2- Ciclopentilexanamida, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 633,5
D.3.17	1 Chrml VÁ o v °Ύ < /Λ > MH \_V \ 1 X ti r Nx O ^SO	Nome químico: Tiofeno-2-carboxamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 577,2

I dj

- 150 -

D.3.18	Chiral η NH \ V X «A^h _K 0 ^XO	Nome químico: 2,3-Difluorobenzamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 607,3
D.3.19	1 Chira ⁰ o t °Ά < k 1 X NH \ \/ X ^N^^NH Η 1. N^ 0 ^XO	Nome químico: 2- (2- lodofenil)acetamida, N[(IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 711,3
D.3.20	Chiral W'A-W ° S «H°Y< 1 J « r •N’x 0 ^XO	Nome químico: Cicloexanocarboxamida, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 577,3

151

Ά'(>·

D.3.21	. Chira ⁰ Ji. A o \ ^Ow\ \ 7\ Br η NH \__V \ ρ'^'ΝΗ •Nk 0 ^XO c	Nome químico: 2- (4- Bromofenil)acetamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4[[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 663,2
D.3.22	1 Chiral 9 í' H l X. A. /N A, A_d-0 - II - h ’ r~7\ / 0 - OfcA Z\A η NH \ V x Nk_NH Η 1. •N_x 0 ^XO	Nome químico: Benzamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hèxaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 571,3
D.3.23	• Chiral 0'δΑ< tfntftfNH Η 1. •Νχ O ^XO	Nome químico: 2-Metilbenzamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 585,3

152

D.3.24	. Chiral Br. Á II Ί ⁰ í H II 1 A-0 TT N B V , . J é ^h υγχ η NH \ V χ Η 1. Njs 0 ^XO	Nome químico : 4-Bromobenzamida, N- [(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 649,3
D.3.25	Chira O S' - H II I Π Z >1 N B X· Π !< óZtv Z NH \ V X ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. K Ο Ό	Nome químico: (2S)-2- Fenilpropanamida, N- [(IS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 599,3
D.3.26	Chira PP I o UAY JL» _f r υί i >y, ., o °γ < K > NH \ V X 1 Λ Ns 0 ^x0	Nome químico: (E)-2-Metil-3-fenilacrilamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 611,4

- 153

D.3.27	1 Chifc o \ °A \ X > NH \_V \ l A -N^ 0 ^x0	Nome químico: 2-[ (Naftalen-2- il)oxi]acetamida, N- [ (IS)—1—[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 651,4
D.3.28	Chiral 1 ° í'''' h II I \ dd ,n. 11 ό z- TI d/ n b V—» II - H ' /7\ / O - Ok/ / \/ η nh \_V^xf Ν'^^ΝΗ •N*_x 0 O	Nome químico: 2,2-Dimetilbutanamida, N-[ (IS)-1-[[[ (1R)-1[(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 565,4
D.3.29	. Chiral Çl 0 A. X Λ ,o ? U Ύ Ç .¾ ^N'^NH H 1. XK 0 ^XO	Nome químico: 2- (2Clorofenil)acetamida, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,3

154

D.3.30	. Chiral AWv θ \ ^Ow\ \ /x > NH \ V X L A H L 0 0	Nome químico: 5-Metiltiofeno-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 591,3
D.3.31	. Chiral O H II ! x\ ,N. Ak A _O ? η 1. •Νχ 0 ^xo	Nome químico : cis-3-(2- Metoxifenil)acrilamida, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 627,4
D.3.32	. Chiral ΎΊι s Η I AA x> X A ✓o AA ₀ ο II - Η ' / 7\ X 0 V °U \ aT A NH \ V \ Η 1. N_s 0 ^XO	Nome químico : (2- Metilfenoxi)acetamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : 1 MS: MH+ 615,4

- 155 -

D.3.33	1 Chiral ψ η NH \_V\ Φ'^ΝΗ H 1. Ns O ^XO	Nome químico: 2-(2,5- Dimetilfenil)acetamida, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 613,4
D.3.34	1 Chiral ftft o h \|\| 1 ftx_D-0 ? 1 TI >< N B V „ 1 II ^; Η V /~7\ / Br 0 V < /ft η NH \ V \ ^N'^^XNH ^H l ₊ 0 ^x0	Nome químico: trans-3-(2Bromofenil)acrilamida, N-[(IS)—1—[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]aminp]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 675,3
D.3.35	. Chiral o /A WAt-v I S ^H η NH \ V n hA^h Nx 0 ^x0	Nome químico: 4-Isopropilbenzamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidr.o-3a, 5, 5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 613,4

156

D.3.36	Chiral J. jC í Íi rí^ ^N T V-, JU I ã H < Ay > NH W X H L -K\ 0 ^o	Nome químico: 4- (4- Metilfenil)butanamida, N-[ (IS)-1- [[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 627,4
D.3.37	1 Chin s Y ^H òXz η nh \ V x . Α'^ΝΗ Η 1, N_x 0 0	Nome químico: 2- (2- Naftilsulfanil)acetamid a, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 667,3
D.3.38	1 Chi te! ⁰ YXr ; o ⁰ Ά ^Ow\ \ X X NH \ V X ^N'^X^NH Η 1. •Nx 0 'O	Nome químico: 5-Metilexanamida, N- [ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS : MH+ 579,4

157

D.3.39

Chiral

Nome químico :

3-Tiofen-2-ilpropanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4[ [imino(nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: MH + 605,4__________

Nome químico:

2,4-Dimetiltiazol-5carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1[•(3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4[ [imino(nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 606,4__________

Nome químico:

Furan-3-carboxamida,

N-[ (1S)-1~[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4[ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 561,3

158

D.3.42	. Chlral > NH \_y\ 1 Λ N ^NH Η 1. Na 0 ^XO	Nome químico: (2R) -2Fenilpropanamida, N[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3, 2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 599,4
D. 3.43	. Chiral ⁰ /Χ/Χ/^χΑ Xr-⁰( YY ύπ l \ / ° a °Ύ c/Ύ J^NH Η 1. Na 0 ^XO	Nome químico: 2-Cicloeptilacetamida, N-[ (IS)-1-[[[(IR)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 605,4
D.3.44	1 Chiral r—7 0 XjÂxl Η £ η X7V o _ οχ z vy η NH \ V \ ^N-^NH Η 1. •Na O ^XO	Nome químico: 1- Metilciclopropanocarbox amida, N- [ (IS)-1[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 549,3

- 159

D.3.45	Chiral s X ^h °97y- > NH \ \Z \ A -N^ 0 >O	Nome químico: 1-Metilcicloexanocarboxamida, N-[ (IS)-1-[[[ (1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 591,3
D.3.46	- . Chira A ϊ < ^H °9τχ X X] NH \ \/X Ν'^ΧνΗ Η 1. N^ 0 ^0	Nome químico: 2-[(IS,2R,5S)-2- Isopropil-5metilcicloexil]oxiaceta mida, N-[(IS)-1- [[[(1R)—1— [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon ill -4-· ' [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 663,3
D.3.47	\| Chlra o S < ^h θ-?7γ η NH \ \/\ Anh .N^ O ^x0	Nome químico : (E)-2-Butenamida, N[(IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]·amino] butil ] Dados analíticos : MS: MH+ 535,6

’•^4

- 160 -

D.3.48	1 Chiral 1 S í ^h Ó Jvy; η NH \_V x sAnh -N^ O ^xo	Nome químico: 3-Metilbutanamida, N- [(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 551,3
D.3.49	1 Chiral Íí^j 2 í' 1 H I A_b-0 I ; Η _δη NH ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. •N^ 0 ^0	Nome químico: 3-Fenilpropanamida, N[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 599,3
D.3.50	⁰ h II I JL -zL o ' l· H TT >< N B ’SL-^ 11 II ^: H ' /V\ . ^Χ _ΟΑΑ O °L \ X ° η NH \ V X Η 1. -N_s O O	Nome químico: 4-(4-Metoxifenil)butanamida, ,N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 643,4

i ί i>

- 161 -

D.3.51	Chiral /⁵⁵^ ο waY Ϊ Ç k/TX η νη \ Χζ \ Ar •Njs Ο ^ΧΟ	Nome químico : Tiofeno-3-carboxamida, N-[ (1S)-1~[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 577,2
D.3.52	1 Chiral \Ύ Υ Υ Β ' η νη \ Χζ \ ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. •Ν^ 0 ^ΧΟ	Nome químico: 2-Tiofeno-3-ilacetamida, N-[(1S)-1[Í[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 591,4
D.3.53	Chira ⁰ ο χ °Ά < κ η νη \ Χ/\ Ar •Ν_χ 0 ^0	Nome químico: Ácido (E)-penta-2,4dienóico amida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 547,3

- 162 -

D.3.54	. Chira ΆνΛγκ. θ \ °Y < K η NH \ V X H b --N.X 0 ^0	Nome químico: 2- (4- Isopropilfenoxi)acetami -da, N-[(IS)-1-[[[(IR)- 1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 643,4
D.3.55	Chira il ^{£ H} o \ °Y < K η NH \ V X ^Ν'^'ΝΗ Η 1. •Nx 0 ^0	Nome químico: 2- (4Etilfenóxi)acetamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1].amino] butil] Dados analíticos: MS: MH+ 629,4
D.3.56	. Ch 1 θ θ \ °*“\ \ K η NH \ \/X ^N^^NH Η 1. Nx. 0 ^x0	Nome químico: Ácido (E)-2-metilex-2enóico amida, N-[(1S)- 1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 577,2

163

D.3.57	> Chira I^^A] 0 ÁX-jaXx li : ^H λ^/7\/ 0 - oy z χ; η nh \ \Z \ ^N^^NH H L -N^ 0 ^XO c	Nome químico: 3- (3Metilfenil)acrilamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3raetilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 611,4
D.3.58	1 Chira ΓΤϊ í » 1 AA o -x o*A / \/ η NH \ \/X ^N^^NH h L •Νχ 0 ^XO.	Nome químico: 2-Adamantan-1ilacetamida, N-[(1S)-11 [ [ (1R)-1- [•(3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1] ajnino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 643,3
D.3.59	1 Chira! ⁰cnV« οχ- η nh \ \/\ k^^NH H 1. •Nx O ^XO	Nome químico: (RS)-2-Ciclopent-2enilacetamida, N-[(1S)- 1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 575,3

164 |3

D.3.60	Chira Yb Y JU u V Qzv η nh \ \/\ Ar A 0 ^XO	Nome químico: 4- Dietilaminobenzamida, N- [ (IS)-1-[[[(IR)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 642,4
D.3.61	1 Chiral 1 ⁰ Άλα Ά _? Y Υΐ Â Ο X Ok/ /\Z Ά NH \ V \ 1 χ N NH •N\ 0 ^XO	Nome químico: (RS)-2- Metilbutanamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ '551,3
D.3.62	1 Ch AAA o /A A,.O 0 χ OfcY / \y Y NH \ \/\ I χ ^N^^NH Η 1. •Νχ 0 ^XO	Nome químico: 3-(4- Metilfenil)acrilamida, N-[(lS)-l-[[[ (1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4 - [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 611,4

165

D.3.63	1 Ch ⁰ JL Λό ο τ ok/ / \y η NH \ y\ jAnh -•Nk O ^XO	Nome químico: Ácido hexa-2,4dienóico amida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 561,5
D.3.64	/¾) Cf» A-n. JL Π θ í wk ο Ύ \ 7\ η NH \ xz X ^'Ν'^ΝΗ H l ₊ IK 0 ^XO	Nome químico: 4-Pirrol-l-il- benzamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]aminp]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 636,3
D.3.65	1 Chlra /=Sl 0 s 1 h II I '^Υχ/\Λ A_d,o ? 5 β h èJty 1 jr ΤΊ^^ΝΗ Η 1. •Nx 0 ^XO	Nome químico: (E)-3-Tiiofen-3-il- acrilamida, N—[(IS)—1— [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 603,3

166 -

D.3.66	Chira ⁰ o x ok/ / η nh \ x/x Gr -Νχ 0 ^XO	Nome químico: Hept-2-enamida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 577,3
D.3.67	1 Chiral Ύί í? y j h I ⁰ v < χ > NH \ V X 1 Η H NH -Nk 0 ^XO	Nome químico: 2-(3,4- Dimetilfenoxi)acetamida , N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 629,3
D.3.68	⁰ f''' _Λ h \|\| I ^.N. JL .o ' II £ H ' /Ύ\ s 0 0^/ / γ y j-W8 η L -Νχ O O	Nome químico: Dec-9-enamida, N[(IS)-1-[[[(1R)-1- , [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,3

167 -

D.3.69	o H II I —^γΝΑ_Ν ^Λ r°s4 ⁰ K ^H η NH \ \Z X ^'Ν'^ΝΗ Η 1. 0 ^0	Nome químico: Ácido (E)-undec-2enóico amida, N-[(1S)~ 1- [ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 633,4
D.3.70	1 °* ⁰ 1^ ° 0 ^H °*kvX > NH \ V X 1 u ^N'^Z^NH Η 1. -Nx O ^XO	Nome químico: Ácido (E)-dec-3-enóico amida, N-[(1S)-1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il] -4-· [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,4
D.3.71	Chlra 1 ⁰ ⁰ \ < X η nh \ V X ^'Ν'^'ΝΗ H 1. «X 0 ^x0	Nome químico: 2,2-Dimetil-3-(2metilpropenil)ciclopropanocarboxamida , N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 616,9

168

D.3.72	. Chiral Νχ 0 ^x0	Nome químico: 2- Metilcicloexanocarboxam ida, N-[(IS)-1-[[[(1R)- 1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 591,4
D.3.73	. Chin J χ !><7V η NH \ VT ^N'^NH H L •hl's 0	Nome químico : 5- Cicloexilpentanamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1 ] arriino·] butil ] Dados analíticos : MS: MH+ 633,5
D.3.74	. ch χ ⁰ t'' H \|\| I ^χ°^ιΓ '^xY* g í ^H m7V A NH W\ ^N^^NH Η 1. •Nx O	Nome químico: 3- Metoxicicloexanocarboxa mida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 607,3

169

D. 3.75	⁰ Η 1. 0 ^xo c	Nome químico: Ácido (3R)-3,7- Dimetil-oct-6-enoic amida, N- [ (IS)-Ι- Ε [[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,4
D.3.76	1 Ch AfA fi ft _o . Π N B X/ II - H 1 /~7\ . o ft < \ft η NH \ y\ ^Ν'^'ΝΗ Η 1. .N_x 0 ^x0	Nome químico: 3-[ (4- metilbenzil)sulfanil]pr opanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 659,3
D.3.77	1 ⁰¹ ⁰ h II J Y'-'VY^A'XX ¹ S l ^H oftv η NH \ X/ft TJ^^NH Η 1. -Νχ 0 ^x0	Nome químico: Ácido (3S)-3,7- dimetil-oct-6-enóico amida, N-[ (IS)-1- [ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,4

170

D.3.78	h •Njs 0 ^XO	Nome químico: (RS)-4-Etiloctanamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 621,4
D.3.79	p 1 Chiral UvÃ Λ.-» í jY Τ'» 1 o v °*9 « )A η NH \ νχ X^Xmh H L .N_x 0 ^XO	Nome químico: 5-Fluoro-2metoxibenzamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4 - [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS : MH+ .619,2
D. 3.80	Ch ^Brx^\ JL Y^hÂVx η NH \ \/x Χ'^'ΝΗ H 1. 0 ^0	Nome químico: 2-(4-Bromofenoxi)acetamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 679,6

171

D.3.81	. Chir V A A . XjY é « fVA/ N—⁷ 0 0^/ Z)A / X NH \ \Z \ 1 u Η ΐ^Η_·ν\ 0 ^x0	Nome químico: 2-(1-Metil-lH-indol-3- il)acetamida, N-[(1S)- 1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 638,3
D.3.82	1 Chira ΙΆ\ ⁰ II \ h II l /X£zXxⁿ-\A\ A_n-0 γ X< 'n b V II í Η 1 7~7\ . o x /\x η NH \ V \ ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. N_x 0 ^x0	Nome químico: Hexaidro-2,5metanopentaleno-3a(1H)carboxamida, N-[(1S)-1[ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 615,2
D.3.83	1 Chiral Άγ«γΛ_ΒΑΑ ο -. o^y /\F η νη \ v\ x^Xih h 1. _.N^ 0 ^x0	Nome químico: Biciclo[2.2.1]heptano2-carboxamida, N—[ (IS) — 1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 589,2

172

D.3.84	1 Chir 1 ⁰ H II I x JAlX N\ 0 ^xo	Nome químico: (RS)-2-(4- Clorofenil)propionamida , N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2 —il ]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 633,6
D.3.85	1 Chira z 0 (A\ - h \|l 1 χ/Ζ/Νχ A Az x^s Π N B y' ll Z Η 1 / 7\ . o op <\p A NH \ \/\ ή3^η N*. 0 ^x0	Nome químico: (2S)-2- Metilbutanamida, N- [ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 551,8
D.3.86	1 0 . bl A 1 o^Z^A o zA. WY_NÁ,-o^ ¹ s»Aix l Λ -N. 0 ^x0	Nome químico: (4RS)-l-[ (1,1- Dimetiletóxi)carbonil]piperidine-4- carboxamida, N-[(1S)-1[ [ [ (1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 678,4

- 173 -

D.3.87	1 ^c ⁰ K °Ά < X η NH \ V \ Anh Nx 0 ^x0	Nome químico : (RS)-4- Metiloctanamida, N[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 607,3
D.3.88	China ^x λ Αχ if V o < χ ΧγΑΑ°νζ II £ Η 1 /“Λ 0 -χ Ox/ /\Z η νη \ ν\ ^Η 1. •Νχ 0 ^ΧΟ	Nome químico : 2-Fluoro-5metilbenzamida, N[ (IS)-1-[ [ [ (1R)-1[(3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 603,2
D.3.89	China ⁰ ί^~ Η II I 4\^/\ζ^Ν\/\ zA_d-0 ? ΓλΙ Π Ν Β V Ln II ί η ι 7Ε7\ ⁰ χ Οχ/ < χ' η νη \ \/\ TiAyiH Η 1. •Νχ 0 ^ΧΟ	Nome químico: 2-(Biciclo[2.2.1]hept- 2-il)acetamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidrd-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 603,8

- 174 -

D.3.90	Chiral Λ ⁰ /\ h II I II £ η χ r~7\ . 0 X 0^/ / η NH \ \/\ l 1 ar •Nk 0 ^XO	Nome químico: Ciclopropanocarboxamida , N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-. 2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 535,3
D.3.91	Chira YA ⁰ Uaâ a,.« Y . B ^Β _λ ⁰ \ Owy < >\ η. nh \ \/\ ^N^^NH h 1. Nx 0 ^XO	Nome químico: 4-Etoxibenzamida, N[ (IS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1] amin.o] butil ] Dados analíticos: MS: MH+ 615,2
D.3.92	1 Ch 1 h ί ⁰ II £ H » /7\ o o^/ < χ A NH \ \Z \ h 1. Νχ 0 ^XO	Nome químico: (E)-3- (4Bromofenil)acrilamida, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 675,1

- 175 -

D.3.93	1 ^cr O - η II I Γ i π τι n b v _K x A k II II s h i 7v\ s XA/V 0 χ °Η < X > NH \ v\ l JL h L -•N\ O ^x0 c	Nome químico: (2S)-2-(6- Metoxinaftalen-2-il)propanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 679,3
D.3.94	F \| .° 1 II A o X \ II h II I \A\/ⁿ\Ax Aa ? ° s^a 1 ü AAih ^H 1.· Nx 0 ^x0	Nome químico: 3-Fluoro-4metoxibenzamida, N- [,(lS)-l-[ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [.[ imino (nitroamino) meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,5
D.3.95	1 Chira F 1 II Ί 9 í II H I /\A/ⁿ\A A„.O í Π N B X- II z Η 1 /7\ . o x / \x A NH \ V \ k-k^NH H 1. Νχ 0 O	Nome químico: 4-Fluoro-3- metilbenzamida, N- [ (lS)-l-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 603,2

176

D.3.96	1 ^cr ⁰ 9^ H II 1 /Y-YZXYx/Y A A o ? Π N B II 2 H í /~Λ s o x oy / \γ A NH \ V X 1JL Η 1. _-N_x o ^xo	Nome químico: Ácido non-2-enóico amida, N-[(1S)-1- [ [[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-inetano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil]
		Dados analíticos: MS: MH+ 605,3
D.3.97	. Chtra AA 9 II J H f ΑγΑ^Α^χί^^χ /N. Jt Jx o ¢π Ar b v S y ^H ò<7v 1 Ώ Α'^ΝΗ H L •Νχ 0 ^XO	Nome químico: (E)-3-(Naftalen-2- il)acrilamida, N-[(1S)- 1- [[[(1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil]
		Dados analíticos: MS: MH+ '64 7,3
D.3.98	Chire [ΥψΎ ο ζ^χ II - h i 7~T\ ° x °Ά < x > NH \ V X A^Aih Η 1. · 0 ^XO	Nome químico: Quinolina-2carboxamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [ [imino(nitroamino) meti 1]amino]butil]
		Dados analíticos: MS: MH+ 622,3

177

D.3.99	1 ^c _ o /> V h II Ϊ í\| Ί π N β' V II II £ Η 1 7~A . •^0 Ak 0 - Ok/ / V η nh \ V X ^N^^NH Η 1. •Ns. 0 ^x0	Nome químico: 1-(4-Metoxifenil)ciclopropanocarboxamida , N-[(IS)—1—[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 641,4
D.3.101	1 Chiral O /X H II f 8 í ^H lJ7y- η nh \ \/X ^H 0 Νχ O ^XO	Nome químico: 3-Butenamida, N-[(1S)- 1- [ [[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 535,0
D.3.102	⁰ θ Ά °*“\ < X T NH \ \Z X 1 JL K Ϊ? oA	Nome químico: Tetradecanamida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 677,3

178

D.3.103	1 Chiral H 1 X-—⁷ o < o**< < χ η NH \ V x kjA _J4x O	Nome químico: 3-(lH-Indol-3-il)propanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 638,2
D.3.104	Chirat XY s °^Ar í B a?v o °Ύ < /X η nh \ V x Η 1. Mx 0 ^XO	Nome químico: 4-Fenoxibutanamida, N[(IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino) metil]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 628,9
D.3.105	1 ChM íXX ο My-x^^sX_NAfO > 8 8 > ^H °s7k \x h r 0 ^XO	Nome químico: 5-Oxo-5-fenil- pentanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 641,1

- 179 y 1 β

D.3.106	• Chiral 1 ájH a -o. J 1 Π £ N 1 o _NH Ύν\ +1 H 1. •Νχ 0 ^XO	Nome químico: (2RS)-1-((1,1dimetiletóxi)carbonil)piperidina-2carboxamida, N-[(1S)-1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3', 2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 678,2
D.3.107	1 Chiral At ⁰ Ιζ ÀAxA A ,o ^N π = » 1 Υλ . ο \ χ < χ η NH \ V X ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. •Nx 0 ^XO	Nome químico: Piridina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil ] - 4 [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 572,1
D.3.108	• Chiral At 0 -x_r-° ? - T Ta/ ο V °A \ XT A NH \ V \ ^N^^NH Η 1. Νχ 0 ^XO	Nome químico: Piridina-3carboxamida, N-[(1S)-1[ [ [ (1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 572,1

- 180 -

D.3.109	. Chiral UUsÃ A..» .· A : d 1 Xx. o \ < A η NH \_V X X'^'NH Η 1. Λχ 0 ^XO	Nome químico: Piridina-4carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2—il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 572,5
D.3.110	. Chiral , Οα-ΛΑχ A A I < ^M A7X 1 1 TJ^^NH • h L •N<s 0 ^XO	Nome químico: (2S)-1-((1,1dimetiletóxi)carbonil)piperidine-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon i1]— 4 —[[imino(nitroamino) metil]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 678,1
D.3.111	Chir AA o Α^χ H II I X F··, Ax A. /Ά-0 0 i ^N A x< n Ç V-^ xj 1 11 £ Η A/7\/ A A o -x °A < A ' 0 Xq A NH \ vx ^'Ν'^'ΝΗ H 1. 0 ^XO	Nome químico: (2R)-1-((1,1- Dimetiletóxi)carbonil)piperidine-2- carboxamida, N-[(1S)-1- [ [ [(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 678,2__________

- 181 -

D.3.112	• Chiral II = h i r?·., , ⁰ X. °Y \ X η NH \ V x ^'^NH .0 0 ^x0 c	Nome químico : 3,3-Dimetil- butanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS : MH+ 565,0
D.3.113	. Chrt 0 /X Av^V^-X'-aX' X ,0 f 1 π π Ίη 1 YA. x. A ⁰ o v “A < x '1 NH \ \Z X 1a.. Η 1. Νχ 0 ^x0	Nome químico: 4- [(Fenilamino)carbonil]b utanamida, N-[(1S)-1- [·[ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 656,2
D.3.114	1 Chiral o \ ^Ok< < K A NH \ V X Ar •Ν'χ 0 'Ό	Nome químico: 2,2- Dimetilpentanamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 579,2

182

D.3.115	1 Ch o < °Ά<Ζ vz -N. 0 ^K0	Nome químico: 5-Tiofen-2-ilpentanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 633,2
D.3.116	1 ^c O ⁰ χΥζΆΑν ° o z ^H θΆκΑ'' η NH \ V \ n'3_nhΗ 1. •N. o Z	Nome químico: (3RS)-1-((1,1dimetiletóxi)carbonil)piperidina-3carboxamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 678,0
D.3.117	o H II 1 U S < ^H άγΤν > NH Wx l x N NH H b O O	Nome químico: 8-Fenil-oCtanamida, N[(lS)-l-[[[(1R)-1- , [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 669,1

-183 -

D.3.118	1 Chi θ f ΪυΥΛΥ ¹ 0 0 \ ^Ow< < >ç η νη \ V\ Ar -•Nx 0 ^XO	Nome químico : 3-[[(1,1- Dimetiletóxi)carbonil]a mino]propanamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 638,2
D.3.119	1 Ch O 0 <. X < V > NH \ X/X l Ã « ϊ? o*o	Nome químico : Tridecanamida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 663,3
D. 3.120	1 ^Cl θ ο /A A r Sy ο < °Ά < η ΝΗ \ ν \ ^Ν'^ΝΗ Η 1. Νχ Ο ^ΧΟ	Nome químico : Succinamida, N-[(1S)- 1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 566,1

184

D.3.121	1 Chiral o Xx /-x'-UxA Λ. , Ύ È n 1 0 ΟκΖ <\γ X NH \ \/\ Νχ 0 ^xo	Nome químico: Pentanamida, N—[(1S)— 1— [[[(1R)—1— [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 551,2
D.3.122	1 Ch Ax o 0 z\ VA ⁰ V ^o-x < >A / \ y νη \ \/\ M LA M T O~ *O	Nome químico : [[[(9H-Fluoren-9- il)metóxi]carbonil]amin o]butanamida, N—[(IS)— 1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 775,3
D.3.123	\| Chiral A A I X ar h'x 0 ^XO	Nome químico : 2- (Dimetilamino)acetamida , N-[(lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 552,5

- 185 -

D.3.124	. Ch F. 1 íl ⁰ í ° s^H nh Ylk 1 y h r _-Νχ 0 ^x0	Nome químico: 5-(4-Fluorofenil)pentanamida, N-[(1S)-1[ [[(1R)-1- [(3aS,4S, 6S, 7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 645,2
D.3.125	1 DirS 0 0 II H \|\| I fi ΥΓ jA N B <· 1 J Π '- ^H à 77\/ W o V °*“\ < X i nh \_y \ 1 1 N NH Η 1. >K O 0	Nome químico: 8-0XO-8- feniloctanamida, N- [(lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1] antino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 683,1
D.3.126	1 ^c ⁰ e H II \| z^s\z\/\/ⁿ\A A_oa ? Ό II ^H ' /7\/ '—' o v ow/ / yy η nh \ \/\ ίμ^Ύη η 1. Y 0 ^x0	Nome químico: 4- (Tiofen-2- il)butanamida, N—[ (IS) — 1- [[[(1R)-1- [ (3aS, 4-S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 619,0

D.3.127	ΑτΑτΑΦα. ⁰ Οχ °*·< < )< η nh \_ν X 9Άιη Η L .Jk 0 A	Nome químico : 5-0ΧΟ-5-(tiofen-2- il)pentanamida, N[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: MH+ 647,1
D.3.128	. CHr ⁰ ί'''' Η II I -ν,χ,/χ/Ν X Α„,0 Τι Ar A Ν Β X II £ Η 1 Τ~7\ . χΑ 0 χ θΑ < )Α η nh \ V X Α^Φη Η 1. Κχ 0 ^ΧΟ	Nome químico : 2-(3- Clorofenil)acetamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1] amino·]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 619,1
D.3.129	ο Η Η I J É Η . Ay Ί NH \ V χ ι χ β r ο ^χο	Nome químico : Undecanamida, N-[(1S)- 1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 635,2

- 187 τ.

D.3.130	. Ch ΥΖΥ/Χ/Αγχ ₀ AA AuA o A ° \ C K X NH \_\/X l 1 N NH Η 1. A _x 0 ^SO c	Nome químico: 4-Heptilbenzamida, N- [ (lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH] + 669,_6_________
D.3.131	1 Chit O h II 1 ZA ZA ZA ^-N. JL Mx. ,O ' íf^r AAAA Α \A \_N B • H 1 /7\ z A zz O A ^Ota\ \ 7x^ 1 NH \ \Z X 1 I ^N'^NH Η 1. Λ Χχ o	Nome químico: 6-Fenilexanamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 641,5
D.3.132	1 ^c h 5 i' kl ^x ^n. A A„,o x '^Z'xZ\^y/ \Z B I Ê H iJA η nh \_V> ^N^^NH Η 1. Kx 0 ^XO	Nome químico: 5-Fenilpentanamida, N[(lS)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 627,5

188

D.3.133	1	Nome químico:
		o tfX H II f	10-Hidroxidecanamida,
	HO'X^	A. A_ex> ? 11 : H ' /7\ s	N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1-
		θ \ °ft < X > NH \_V\	[ (3aS,4S,6S,7aR) -
		1 11 ft^NH	hexaidro-3a,5,5-
		o O	trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 637,7
D.3.134			Nome químico:
	n^X	ft o ftft	5-0XO-5-(4-
			fenilpiperazin-1-
		S S < ^H	il)pentanamida, N-
		1 A	[ (IS)-1-[[[(1R)-1-
		N NH H L Λ_χ	[(3aS, 4S,6S,7aR)-
		O ^XO	hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 725,4
D.3.135		I Chiral	Nome químico:
		⁰	2- (lH-Tetrazol-5-
		h II 1 \ /ft ftk >< O	il)acetamida, N-[(IS)—
	y T V”	ri n b y \|\| - Η 1 T~7\ . ⁰ A ° A \ /k A NH \ V X	l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-
		u	hexaidro-3a,5,5-
		ΊΊ^ΧΙΗ Η 1. K 0 ^XO	trimetil-4,6-metano-
		1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 577,0

-189 «Λ

D.3.136	1 Chiral ⁰c-’A'/y '^ΝΗ •N‘x 0 ^ΧΟ	Nome químico: 2- (Tetrazol-1- il)acetamida, N—[ (IS) — 1- [ [ [(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 576,9
D.3.137	. Chir cã-vaXà η nh \ v\ _Yj'^NH •N*x 0 0	Nome químico: 2-(Pirimidin-2ilsulfanil)acetamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 618,9
D.3.138	1 chir ⁰ / χ^γ yAA o x ^Ofc/ / η nh \ \/\ Xi^Xih Η 1. Ik 0 ^x0	Nome químico: 3-Meti1sulfanil- propanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 569,4

- 190 -

D.3.139	Chír 0 Ar-O ' ΓΠ iT - « I 7t\/ χΑχ ⁰ A °X \A η NH W\ ^'Ν'^ΝΗ H L -•Νχ O ^XO	Nome químico: 3- (Naftalen-2ilsulfanil)propanamida, N-[(1S)-1[ [ [(1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH] + 681,5
D.3.140	. Chir AAU-s^ybA_NX^v o < °^< < X η NH \ V x β^ΝΗ -Νχ 0 ^XO	Nome químico: 2- [(Fenilmetil)sulfanil]a cetamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il] -4-. ' [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 631,5
D.3.141	. Chi p 0 -’-wa-A. 0 ~x °*Λ < K η NH \ V x ^NH •Νχ 0 ^XO	Nome químico: 6-Oxoeptanamida, N[ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 593,5

191

Nome químico :

4-(4Metanossulfonilfenil)4-oxobutanamida, N[ (IS)-1-[ [ [ (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-íl]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4[ [imino(nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: [MH]+ 705,0________

Nome químico:

(2S)-1Acetilpirrolidina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4- [ [imino (nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: [MH]+ 605,9________

Nome químico:

3-Hydroxy-2,2dimetilpropanamida, N- [ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4[[imino(nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos:

MS: [MH]+ 566,9

192

D.3.145	1 Chiral ⁰ ¹ s^H l Λ h r IK 0 ^x0	Nome químico: 2- Eti1sulfanilacetamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 569,8
D. 3.146	1 Chir ⁰ Η H II 1 H~N. .N. .hk JL Jl r> p II TI N B x? Il ^: h x 7v\ / ⁰ 0 x < x η NH \ v \ ' BS^H Ka 0 ^xo	Nome químico: 3-Ureidopropanamida, N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 581,5
D.3.147	Chiral ⁰ Αχ /^o\A\JY A_r,0 ^? ° x °Ά < A NH \ V X rAr Nk 0 ^XO	Nome químico: 3-Metoxipropanamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 552,9

193

D.3.148	Chír ⁰ H II I /-N 11 Jx o <- S X B V „ II £ Η 1 ΓΤΛ . o x o^/ / yy η NH \ \/ x ^'Ν'^'ΝΗ H L •Νχ 0 ''O c	Nome químico: 2- Metilsulfanilacetamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 555,
D.3.149	Chiral N—. 0 /x // 1 H \|\| í \ X /k Ό < N >r N β ·χ£_ Η Π : R 1 >7\ . 0 χ Ok/ Z\y > NH \ \/x Ή'^'ΝΗ H I. •Νχ O ^XO	Nome químico: 3H-Imidazol-4carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [•(3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti l]amind]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 561,0
D.3.150	1 Chu ⁰ 0 0 =x O< < V \ r N^^NH H L •Νχχ 0 ^XO	Nome químico: 7-0xo-octanamida, N[ (lS)-l-[[[(1R)-1- . [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 607,1

- 194 -

D.3.151	1 ^c /=N O \ H I ΎΑχ Αχ Ax A„y _x- I Ê Η 1 Yy X NH \_v X -·Νχ 0 ^0	Nome químico: (E)-3-(Imidazol-4- il)acrilamida, N—[(IS)— 1- [[[(IR)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 587,4
D.3.152	Chin ,--. O rí \ H II 1 \Α_ΖΝ. A A_n,0 . Af = H 1 ⁰ X ° \ \ X NH \ V X Η 1. •Νχ 0 '0	Nome químico: (RS)-Tetraidrofuran-3carboxamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS : [MH]’ + 565,3
D.3.153	1 Chir ULrxJxA L· _f γ Αγ v xr b y 1 II - h i b7\ ,0 Οχ °Ά < XÁ ' X NH \ V X 'ν'^Χιη Η 1. . •Nx 0 ^x0	Nome químico: (E)-3-(2- Metoxifenil)acrilamida, N-[(lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 627,7________

- 195 -

D.3.154	• Chir o í'''' sAnh ,N*x 0 ^xo	Nome químico: 2-Etoxiacetamida, N- [(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 553,0
D.3.155	1 Chir CLvú L Xx Y X χ Β Ύ_ II - h ' r~7\ ₀ - Ox/ / Y η νη \_V X L^Lh Η 1. •Νχ 0 Ό	Nome químico: 3-Furan-2-ilpropanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 589,5
D.3.156	1 ^c X\| NH \Δ/\ L^'Lih H 1. •Nx 0 ^XO	Nome químico: 3- (Benzenossulfonil)propa namida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 663,0

196

D.3.157	1 Chlr ⁰ tl L _.N_X 0 ^x0	Nome químico: 4-Sulfamoilbutanamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS:· [MH]+ 615,8
D.3.158	ι cr o Ά^η /A An o f A η nh W χ ^N^^NH Η 1. •N_x 0 ^x0	Nome químico: (4 S)-2-0xo-l, 3tiazolidina-4carboxamida, N-[(1S)-1[ [ [ (1R)-1- [(3aS, 4S, 6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 595,8
D.3.159	. Ch N ° O fA wAtf-v J Q ^H cX A NH \ V X H L Ncx 0 A	Nome químico: (2R)-1- Acetilpirrolidina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 605,9

197

D.3.160	S 5 < ^H iJzv η NH \_V x Λ? -Νχ 0 ^XO	Nome químico: 3- [(Acetilamino)metilsulf anil]-propanamida, N- [ (IS)-1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 626,0
D.3.161	O O II h \|\| I AL z\ z\ z\ /^N. AL .o ' z' ''s^ \Z : Η 1 /7\ o < θγ < Y η NH \ V X ^Ν'^'ΝΗ H L .N_x O ^XO	Nome químico: 6- (Acetilsulfanil)hexanam ida, N-[(lS)-l-[[[(1R)- 1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 638,9
D.3.162	Chin ^sCA JAo ,· ^{0 0} S k ^H °s?V A NH \ \/\ ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. N_x 0 ^XO	Nome químico: (Tiofene-2sulfonil)acetamida, N[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 655,0

- 198 -

D.3.163	Λ.^α.Δ, η nh \_V X Nx 0 ^x0	Nome químico : 4- (Acetilamino)butanamida , N-[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro~3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 593,7
D.3.164	1 ^c ,/J jC f 2Ύ rs! \ _^X xk 0 -χ < K H ⁰ η NH \_X/\ ^'^NH •N*x 0 ^x0	Nome químico : (2Z)-3- (Propilaminocarbonil) 2-propenamida, N—[(IS)— 1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 606,1
D.3.165	<\ ,Ο Η Π X/X/X/A/AGaA A>'° <* AAAAAAA/ Αχ-γ θ o A °Ά < X > NH \ \/ X 1 Ü « Γ Λ_χ 0 0	Nome químico: 3- (Octilsulfonil)propanam ida, N-[ (lS)-l-[ [ [ (1R)- 1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 699,29

- 199 -

D.3.166	1 s^-γ ΥΓΐ ok °s <V 1 A ti Ϊ^Η•>K Ο Ό c	Nome químico : 3- (Octilsulfanil)propanam ida, N-[(IS)-1-[[[(1R)- 1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 667,35
D.3.167	. Chit ⁰'^YySiA^x ο K °^\ < K η NH \ v x ^N'^YlH ^H 1. •Ns. 0 ^x0	Nome químico : 2,2-Dimetilexanamida, N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)h'exaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 593,65
D.3.168	Chir ⁰ Yl A a . J Y Η δΥτχ η NH \ \Z X ήΑ^η •nA o ^xo	Nome químico : 6-Hidroxiexanamida, N[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos : MS: [MH]+ 581,16

- 200 0

D.3.169	Chiral 0 o -Jk 0 ^0	Nome químico: 4-0xopentanamida, N- [ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 565,60
D.3.170	. Chir ⁰ wA JL A_r,o , ⁰ o v °*A < χ η nh W A ^N^^NH H L •N^ 0 0	Nome químico: 5-0xoexanamida, N- [ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 579,17
D.3.171	• Chir r, Aa <;ΙΧ«>_νΧΑ II - h x /7\ , o < °*R < K η nh \ V X Υ'^'ΝΗ Η 1. -N_x 0 ^XO	Nome químico: Benzotiazol-6- carboxamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS, 4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 628,70

201 -

D.3.172	AzA/XXZxzxlxÃ jfto x/γ XfjfY x 0 < o*ft /V > NH \ \Z X 1 u fi f Αχ. 0 ^so	Nome químico: 3- (Octiloxi)propanamida, N- [ (IS)-1-[[[(IR)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 651,33
D.3.173	1 Chin 0 0 Υχ '--' 0 X Οχ / A NH \ \/\ 1 ü B r •N‘x 0 ^XO	Nome químico: 2-(2-Oxo-pirrolidin-lil)-acetamida, N—[ (IS) — 1- [ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [ [imino(nitroamino)meti 1]aminoJbutil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 592,75
D.3.174	Chin Y Ξ N 1 Yt\ O ,/x Οχ/ /\A ^H0 \ y\	Nome químico: Benzamida, N-[(IS,2R)- 1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 471,47

202 -

D.3.175	- /xT JL jQ í ο 1Γ Tr x b λΤ II = h i r~7\ , 0 °*-< < >ç Her \ \/\	Nome químico: 2- [2-(2- Metoxietoxi)etoxi]aceta mida, N-[(IS,2R)-1- [[[(lR)-l-[(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metllbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 527,12
D.3.176	1 Chir θ fY^Y TA Q P o o^y / \X hct a \ \/\	Nome químico: 4-Fenilbutanamida, N[(lS,2R)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 513,10
D.3.177	. Chii ~ΆΥί o kA -ΥχΑχ Αχ t a A B y II £ Η 1 /7\ , ⁰ Zk ^Ow< < HCT A \ \/\	Nome químico: (4-Metilfenoxi)acetamida, N-[(1S,2R)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trime-til-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 515,57
D.3.178	1 Chir .X..Z.JJ jQ , ΧΧΧΥΥ ! y, 0 ✓X Ofcx/ / X HCr x \ \/\	Nome quimico: Hexanamida, N- [(IS,2R)-1-[[[(IR)-Ι- Ε (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 465,40

- 203 -

D.3.179	1 ^c zY o A °*9 < >A Her X \ \/\	Nome químico: 4-Butilbenzamida, N[(lS,2R)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 527,16
D.3.180	• \| C COaxX jQ _fo o»J / \X HO X \ \/\	Nome químico: Naftaleno-2carboxamida, N- [(lS,2R)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-2-hidroxipropil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 521,14
D.3.181	1 Chit ⁰ h li i ...........X X? jy Νχ 0 ^XO	Nome químico: Hexan-amida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 565,33

204 -

D.3.182	• Chir XtX o <<χ ⁰'°» t rXk η T ΛΚ 0 ^0	Nome químico: 2- (4- Metilbenzenossulfonil)a cetamida, N—[(IS)—Ι- Ε [[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 663,30
D.3.183	1 Chir ο \ °A < K a NH \ vx nAh Νχ 0 ^XO	Nome químico: Heptanamida, N-[(1S)- 1- [ [ [ (1R)-1- [,(3aS, 4S, 6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4- [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 579,34
D.3.184	0 0 ZX ⁰ V °*Ά \ K X NH \_V X 1 A N Ϊ? 0^'0	Nome químico: 11- (Carbamoil)undecanamida , N-[(lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4 - [[imino(nitroamino)meti 1]amino]butil] Dados analíticos: MS: [MH]+ 678,44

- 205 Nome químico :

Ac’ / τ 2 .V y I

D.3.185

Chir (Benzenossulfonil)aceta mida, N- [ (IS)-ΙΕ [[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-

2-il]-3- metilbutil]amino]carbon il]-4[[imino(nitroamino)meti

1]amino]butil]

Dados analíticos :

MS: [MH]+ 649,28

Outros compostos preparados de acordo com ο

Exemplo D. 3 anterior encontram-se reportados na Tabela

Tabela D-3A

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D. 3.186	A	1 Chr»l 0 H II 1 χ A_n,o - 0 x < X y NH W^X 1 Ή £1 NH 0 ^Ko	Nome químico: 9-Cianononamida, N—[(1S)— 1-[[[ (IR)-1-[ (3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]4-[[imino(nitroamino) metil] amino]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 632,5
D.3.187	Nx	1 Ort 0 ⁰ \ < a > NH \ x/\ 1 JT « L	Nome químico: 11-Cianoundecanamida, N[(lS)-l-[[[(lR)-l-[(3aS,4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]4-[[imino(nitroamino) metil] amino]butil]

- 206 Dados analíticos :

MS: MH+ 659,7; 1H-NMR (CD-

C13)	: 7,53 (s, br,	2H) ;
7,36	(d,	br, J=4,7	Hz, 1H);
6, 88	(d,	J=8,2 Hz,	1H) ;
4,46	(m,	1H); 4,15	(dd,
J=8,	5, 1,	9 Hz, 1H)	; 3,19
(m,	2H) ;	2,93 (m,	1H) ; 2,23
(t,	J=7,2	Hz, 2H);	2,21 (m,
1H) ;	2,09	(t, J=7,	5, 2H);
2,04	(m,	1H); 1,88	(t,
J=5,	4 Hz,	1H); 1,7	7 (m,
1H) ;	1,69	(m, 1H);	1, 64-
1, 43	(m,	9H); 1,40	-1,26 (m,
4H) ;	1,26	(s, 3H);	1,24-
1, 12	(m,	16H); 0,8	0 (d,
J=6,	6, 3H	) ; 0,79 (	d, J=
6,6z	3H) ;	0,73 (s,	3H) .

Nome químico :

D.3.189

6-(Acetilamino)hexanamida,

N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2- il]-3metilbutil]amino]carbonil]- [[imino.(nitroamino)metil] amino]b util ]

Dados analíticos :

MS: [MH]+ 622,3____________

Nome químico:

12-(1,3-Dioxo-1,3-diidroisoindol-2-il)dodecanamida, N-[(IS)-1[ [[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-

4-[[imino(nitroamino)metil] amino]butil]

Dados analíticos :

MS: [MH]+ 794,42

207 jh'b

D.3.190			0		Chiral	Nome químico : 3- [4-(2-
		A		xk A c B^ \ .'		Propil)fenil]propanamida,
		0 '	H	1 /V\ °*y /		N-[(IS)-1-[[[(1R)-1-
				NH \ \z		[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-
			T	^NH		3a,5,5-trimetil-4,6-metano-
				1. ^N A O“		1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]b util ]
						Dados analíticos : MS: [M]H+ 641,5
D.3.191	II ^x		0		Chira!	Nome químico : 3-[4-
	Π	H		A-aà		(Etil)fenil]propanamida, N-
		0	H			[(IS)-1-[[[(1R)-1-
				NH \ \		[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-
			A	^^NH		3a,5,5-trimetil-4,6-metano-
				_ZN_X0 ^0		1,3,2-benzodioxaborol-2- il]-3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]b Util]
						Dados analíticos : MS: [M]H+ 627,7
D.3.192		H \ Z\	0	AA ···'	Chiral	Nome químico : 6-hydroxyhexanamida, N- [(1S)-1-[[[(1R)-1-
			N H	l /7		[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-
				NH \ \		3a,5,5-trimetil-4,6-metano-
			^XN	^NH		1,3,2-benzodioxaborol-2-
			H	L ,N\		il]-3-
				0		metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]b util]
						Dados analíticos : MS: [M]H+ 581,5

- 208 Exemplo D.4

Naftaleno-2-sulfonamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-ΙΕ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo5 nil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]- .

A uma solução de sal de cloridrato de (2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]-amino]-penta10 namida, N-[(lR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3met ilbut il ] -, do Exemplo C.l (70.mg, 0,.14 mmol) em DCM (4 ml), adicionaram-se TEA (0,04 ml, 0,31 mmol) e cloreto de naftaleno-2-sulfonil (35,1 mg, 0,16 mmol) sob temperatura ambiente. Depois de agitação durante a noite adicionou-se uma segunda parte de TEA (0,04 ml, 0,31 mmol) e cloreto de naftaleno-2-sulfonil (35,1 mg, 0,16 mmol) e deixou-se a reação sob agitação durante mais uma noite. A mistura de reação foi então lavada com K₂CO₃ aquoso saturado e a fase orgânica separada foi concentrada para, secagem. O bruto de reação foi purificado em cartucho de SPE-SI de fase normal para

209 proporcionar o composto do título (64 mg, rendimento de 70%) .

NMR (CDC1₃) : 8,42 (s, br, 1H); 7,96 (dd, J=7,5, 2,2 Hz,

1H) ; 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,89 (d, br, J=7,9 Hz,

1H) ; 7,81 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H) ; 7,68-7,57 (m, 2H) ;

7,23 (s br, 2H) ; 6,23 (s br, 1H) ; 6,03 (d, J=8,5 Hz,

1H); 4,19 (dd, J=9,l, 2,2 Hz, 1H) ; 3,92 (s, br, 1H) ;

3,31 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,12 (m, 1H);

1,93 (t, J=5,7 Hz, 1H) ; 1,90-1, 68 (m, 6H) ; 1,30 (s,

3H); 1,28 (m, 1H); 1,25 (s, 3H); 1,06 (m, 4H); 0,79 (s,

3H); 0,58 (d, J=9,4 Hz, 3H); 0,56 (d, J=9,4 Hz, 3H).

LC-MS 657.3, MH+, ESI POS; AQA ; spray 4 kV/skimmer: 20 V/ sonda 250 C.

Outros compostos preparados fundamental15 mente de acordo com os procedimentos experimentais retro estão reportados na Tabela D-4.

Tabela D-4

Ex #

Estrutura

Nome químico e Dados analíti cos

o d' 'o i

NH

N NH

H I, •N_xO ^XO

Nome químico:

Naftaleno-l-sulfonamida, N[(IS)-1-[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino ]butil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 657,3

210

D. 4.2

D. 4.3

Chii

Nome químico:

Naftaleno-2-sulfonamida, N[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a, 5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino ]butil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 657,3; 1H-NMR (CDC13): 8,42 (s, br, 1H);

7,96 (dd, J=7,5, 2,2 Hz, 1H) ;

7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,89 (d, br, J=7,9 Hz, 1H); 7,81 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H) ; 7,687,57 (m, 2H); 7,23 (s br, 2H) ;

6,23 (s br, 1H); 6,03 (d,

J=8,5 Hz, 1H); 4,19 (dd,

J=9,	1,	2,2 Hz,	1H)	; 3,92 (s
br,	1H)	; 3,31	(m,	2H) ; 2,97
(m,	1H)	; 2,2 6	(m,	1H); 2,12
(m,	1H)	; 1,93	(t,	J=5,7 Hz,
1H) ;	1,	90-1,68	(m,	6H) ; 1,3
(s,	3H)	; 1,28	(m,	1H); 1,25
(s,	3H)	; 1,0 6	(m,	4H); 0,79
(s,	3H)	; 0,58	(d,	J=9,4 Hz,
3H) ;	o,	5.6' (d,	J=9,	4 Hz, 3H)

Nome químico:

Decano-l-sulfonamida, N[ (lS)-l-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino ]butil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 671,4__________________

Nome químico:

Octanossulfonamida, N-[(1S)-

1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-

2- il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino

- 211

		]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 643,4
D. 4.5	Chiral Zb o /z Ε'Y ΑΎ ] X ή r N. 0 ^x0	Nome químico: Benzenossulfonamida, N-[(1S)- 1- [ [ [(IR)-1-[(3aS,4S, 6S, 7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol- 2- il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino ]butil] Dados analíticos: MS: MH+ 607,3
D. 4.6	—nY X Y Y V V AY y ^H òATV η NH \ yx kb ^H 1. ,N\ 0 ^x0	Nome químico: 4-Butoxienzenossulfonamida, N[ (lS)-l-[ [ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4[ [imino(nitroamino)metil] amino] butil] Dados analíticos: MS: [M+H]+ 679,5
D. 4 . 7	1 Ch ^^XQ.aYlXX .· A Ϊ ’ A ⁰ ' 0^/ / \x A. NH \ VX IX lí f^H -'^NX 0’ ^xo	Nome químico: 4-Butil-benzenossulfonamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1-' [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil] amino]butil] Dados analíticos: MS: [M]H+ 663,5
D. 4.8	1 enMtf Ά1.Ζ z // Y i Η 1 /Z\ ^{0 0} x νγ o-A,	Nome químico: 4 -Pentil-benzenossulfonamida, N-[ (IS)-1-[[[(IR)-1- [(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimeti1-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil] amino] butil] Dados analíticos: MS: [M]H+ 677,3

212

Exemplo D .4.9

Naftaleno-2-sulfonamida, N-[(1S,2R)-1-[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil].

Cloreto de naftaleno-2-sulfonil (144 mg, 0,637 mmol) foi adicionado a uma solução de (2S)-amino(3R)-hidróxi-butírico amida, sal de cloridrato de N[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5- . trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]-carbonil], do . Exemplo C. 3, e . NMM (0,175 ml, 1,59 mmol) em diclorometano anídrico, enquanto se submetia a agitação a 0°C sob nitrogênio. Depois de 6 horas a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite. Uma solução de NaHCO₃ a 10% (10 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com diclorometano (5 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com uma solução de NaH₂PO₄ a 20%, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Silica gel, 25 g) eluição com uma mistura 1:1 (v/v) de hexano

213 e etil acetato. 0 produto foi obtido na forma de um sólido vítreo branco (219 mg, rendimento de 74%), mas continha ainda uma certa quantidade de pinanodiol. Uma amostra desse produto (160 mg) foi triturada com uma

5	mistura de dietil éter (3 ml) porcionar o produto puro na	e hexano (3 forma de um	ml) para pro- sólido branco
	(80 mg, rendimento de 27%).	P.f. 147-149°	C.
	^XH NMR (DMSO-d6): 8,40 (IH, s	); 8,28-8,22	(IH,	m) ;	8,11
	(IH, d, J=7,7); 8,05 (IH,	d, J=8,7);	8,01	(IH,	d,
10	J=7,8); 7,81 (IH, dd, J=8,7,	1,7); 7,75	(IH,	s br, ) ;
	7,72-7,61 (2H, m) ; 4,84 (IH	, s br,); 4	, 03	(IH,	dd,
	J=8,5, 1,7); 3,82-3,72 (2H,	m) ; 2,41-2	, 33	(IH,	m) ;
	2,20-2,10 (IH, m) ; 2,02-1,93	(IH, m) ; 1	, 82-1	, 72	(2H,
	m) ; 1,58-1,50 (IH, m); 1,36-1	,24 (IH, m) ;	1,20	(3H,	s) ;

1,18 (3H, s); 0,99 (3H, d, J=6,l); 0, 94-0,82 (2H, m) ;

0,77 (3H, s); 0,63 (3H, d, J=7,l); 0,61 (3H, d, J=7,l).

Exemplo D.5 (2S)-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2naftilmetil)-amino]-pentanamida, N-[(IR)-120 [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil].

Chiral

214

Fez-se passer uma solução de (2S)-2-amino-

5-[[imino(nitroamino)metil]amino]pentanamida, N-[(IR)1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, sal de cloridrato do Exemplo C.l (88 mg, 0,175 mmol) em MeOH (4 ml) através de um cartucho ISOLUTE PSA a fim de se obter o material de partida na forma de uma base livre. A uma solução da base livre em MeOH (4 ml), adicionaram-se 2-naftaldeido (45 mg, 0,28 mmol) e NaCNBH₃ (18 mg, 0,28 mmol) sob temperatura ambiente; adicionou-se AcOH até que o pH da solução foi 4-5. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite, então adicionou-se H₂O (1 ml) e a solução resultante foi concentrada; o resíduo, dissolvido em AcOEt, foi lavado com salmoura e a fase orgânica foi concentrada para secagem. Purificação por cromatografia' instantânea de sílida gel (DCM/MeOH/NH₄OH, 97,5/2,5/0,25) do bruto de

reação, proporcionou	o composto desejado	(30 mg, rendi-
mento de 28%).
NMR (CDC1₃+D₂O)	: 7,81	(m, 3H); 7,71 (s,	br,	1H); 7,52-
7,38 (m, 3H);	4,66 i	[s, br, 1H) ; 4,27 (	dd,	J=8,8, 1,9
Hz, 1H); 3,91	e 3,83	(ABq, 2H); 3,39-3,1	1 (m	, 3H); 2,30
(m, 1H); 2,13	(m, 1H)	; 1,98-1,45 (m, 8H)	; 1,	45 (m, 2H);
1,38 (s, 3H);	1,23	(s, 3H); 1,22 (m,	1H)	; 0,91 (d,
J=6,3 Hz, 6H);	0,81 (	s, 3H).
LC-MS 607.1,	MH+.	ESI POS; AQA	f	spray 4

kV/escumadeira: 20 V/sonda 250 C.

215 d

Outros compostos preparados fundamentalmente de acordo com os procedimentos experimentais an teriores estão reportados na Tabela D-5.

Tabela D-5

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos .
D.5.1	. Ch ΑγΑ ⁰ UJL AÃ Λ .o . A NH \ v\ 1 ü A^^nh Η 1, 0 ^x0	Nome químico: (2S)-4- [ flmino(nitroamino)metil]amino ]-2-[(2-naftilmetil)-amino]pentanamida, N-[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: MH+ 607,1; 1H-NMR (CDC13+D2O): 7,81 (m, 3H); 7,71 (s, br, 1H); 7,52-7,38 (m, 3H); 4,66 (s, br, 1H); 4,27 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H); 3,91 e 3,83 (ABq, 2H); 3,393,11 (m, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,13 (m, -TH); 1,98-1,45 (m, 8H); 1,45 (m, 2H); 1,38 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,22 (m, 1H); 0,91 (d, J=6,3 Hz, 6H); 0,81 (s, 3H).
D. 5.2	. Ch A\ o /A A A A A ' Π y ^h èxTy X^ X\| NH \_V\ Α'^Αη Η 1. Mx 0 ^x0	Nome químico: (2S)-4- [[Imino(nitroamino)metil]amino ]-2-[(1-naftilmetil)-amino]pentanamida, N-[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4, 6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: MH+ 607,2

A 5

- 216 -

D. 5.3	1 ^c o k ^H °*/ (V > NH \Δ/Χ I A [4 NH A O ^XO	Nome químico : (2S)-4- [ [Imino(nitroamino)metil]amino ]-2-[undecilamino]- pentanamida, N-[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]
		Dados analíticos : MS: MH+ 621,2
D.5.4	. Chiral UOxX JLo.. \r^w ^N^^NH H L 0 ^x0	Nome químico: (2S)-4- [[imino(nitroamino)metil]amino ]-2-[(fenilmetil)amino]pentanamida, N-[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]
		Dados analíticos : MS: MH+ 557,2

Exemplo D.6

N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil] amino]butil]-Ν'-(1-naftil) uréia.

Chiral

A uma solução de (2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]-pentanamida, N-[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

-217 -

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, foram adicionados sal de cloridrato do Exemplo C.I (50 mg, 0,10 mmol) em CH₃CN (4 ml), TEA (0,014 ml, 0,10 mmol) e naftaleno-l-isocianato (0,014 ml, 0,10 mmol) sob tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 4 horas e então concentrada para secagem. O resíduo dissolvido em DCM foi lavado com H₂O: a camada orgânica foi separada e o solvente removido sob vácuo. Purificação por cromatografia instantânea de 10 sílica gel (DCM 95, MeOH 5) proporcionou o composto do título na forma de um pó branco (60 mg, rendimento de 94%) .

	NMR	(CDC1₃) : 8,08	(s, br, IH) ; 7,98 (m,	IH) ;	7,79 (m,
	2H) ;	7,57	(d,	J=8	,2 Hz, IH); 7,51-7,35	(m,	4H) ;	7,36
15	(d,	J=7,5	Hz,	IH) ;	7,17 (s, br, IH); 6,67	(d,	br, J=6,6
	Hz,	IH) ;	4,49	(m,	IH); 4,20 (dd, J=8,5,	1,9	Hz,	IH) ;
	3,39	(m, :	IH) ;	3,20	(m, IH); 3,04 (m, IH) ;	2,26	i (m, IH);
	2,08	(m,	2H) ;	1,93 (t, J=5,6 Hz, IH) ;	1,89·	-1,55	(m,
	7H) ;	1,39	(m,	IH) ;	1,32 (s, 3H); 1,31 (m,	IH) ;	1,21	(s,
20	3H) ;	1,20	(m,	IH)	; 0,85 (d, J=6,0 Hz,	6H) ;	0,79	(s,

3H) .

LC-MS 636,3, MH+. ESI POS; AQA; spray 4 kV/escumadeira:

V/sonda 250°C.

Outros compostos preparados fundamental25 mente de acordo com os procedimentos experimentais anteriores estão reportados na Tabela D-6.

Tabela D-6

218 tf

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíti- cos
D. 6.1	. Chiral ⁰ Ύνη Η 1. -Nx 0 ^x0	Nome químico: N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1, 3,2-benzodioxaborol-2-.il] - 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil]amin o]butil]-N'-(2-naftil) uréia Dados analíticos: MS: MH+ 636,4
D. 6.2	Chin ⁰ayY«A'57v ⁰ Ύ °X < K η nh \ V\ Ij^NH ^H 1. •Nx 0 ^x0	Nome químico: N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil]amin o]butil]-N'-fenil uréia Dados analíticos: MS: MH+ 586.3
D. 6.3	1 O»à ⁰ Y ΜΥΛΑ \λ„ Η 1. •Nx 0	Nome químico: N-[(IS)—1-[[[(IR)-1- [(3aS, 4S, 6S, 7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imino(nitroamino)metil]amin o]butil]-N'-heptil uréia Dados analíticos: MS: MH+ 608,4
D. 6.4	Chiral ΜγγΥΥ-ο, U S i Jx/TV 3 NH \ \/Y Gr -Nk 0 ^XO	Nome químico: N-[(lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]butil]-Ν'-(1-naftil) uréia

A

- 219 Dados analíticos :

MS:	MH+ 636,3; 1H-NMR
(CDC13): 8,08	(s,	br, 1H);
7,98	(m, 1H);	7,79	(m, 2H);
7,57	(d, J=8,	2 Hz,	1H); 7,51
7,35	(m, 4H) ;	7,36	(d, J=7,5
Hz,	1H) ; 7,17	(s,	br, 1H);
6, 67	(d, br,	J=6, 6	Hz, 1H);
4,49	(m, 1H) ;	4,20	(dd,
J=8,	5, 1,9 Hz	, 1H)	; 3,39 (m,
1H) ;	3,20 (m,	1H) ;	3,04 (m,
1H) ;	2,26 (m,	1H) ;	2,08 (m,
2H) ;	1,93 (t,	J=5,	6 Hz, 1H);
1,89	-1,55 (m,	7H) ;	1,39 (m,
1H) ;	1,32 (s,	3H) ;	1,31 (m,
1H) ;	1,21 (s,	3H) ;	1,20 (m,
1H) ; 0,79	0,85 (d, (s, 3H) .	J=6,	0 Hz, 6H);

Nome quimico:

N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3- metilbutil]amino]carbonil]- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]butil]-N'-undeciluréia

Dados analíticos :

MS: MH+ 664,4________________

Nome quimico:

N-[(IS,2R)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil]

2-hidroxipropil]-N'undeciluréia

Dados analíticos :

MS: [MH] + 564,40______________

Nome quimico:

N-[(IS)-1-[[[(1R)-1[(3aS, 4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3- metilbutil]amino]carbonil]-

220

		[[imi- no (nitroamino)metil]amino]but il]-Ν'-[5- (etoxicarbonil)pentil] uréia Dados analíticos: MS: [MH]+ 652,40
D. 6.8	O Jk A Ã A (Γ T Y ( ⁿ . yY A **< \ V a aY,™ 0’ ^0	Nome químico: N-[ (lS)-l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il] - 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]but il]-N¹ -(4-butilfenil) uréia Dados analíticos: MS: [M]H+ 642,5
D. 6.9	/UjJl X'° -· ιΓΥΥΎΥ Utv o a NH \_V \ A 0 ^x0	Nome químico: N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]- 4- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]but il]-N¹ -(4-heptiloxilfenil) uréia Dados analíticos: MS: [M]H+ 700,7

Exemplo D.7

Ácido borônico, [ (IR)-1-[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[(E)-3-(naftalen-2-il)prop-2enoil]amino]-1-oxopentil]amino]-3-metilbutil]-.

221

A uma suspensão de PS-HOBT (1hidroxibenzotriazol-6-sulfonamyiometil polistireno, 277 mg, 0,31 mmol, carga de 1,12 mmol/g) em DCM (6 ml) e

DMF (0,6 ml), foram adicionados ácido 3-naftalen-2-ilacrilico (91,2 mg, 0,46 mmol), DIG (Diisopropilcarbodiimida, 0,22 ml, 1,40 mmol) e DIPEA (0,05 ml, 0,19 mmol) . A suspensão foi submetida a agitação durante 3 horas sob temperatura ambiente e então a resina foi 10 filtrada sob nitrogênio e lavada várias vezes com DMF (3x5 ml), DCM (3x5 ml), DMF (3x5 ml) e THF (3x5 ml).

A resina bem secada foi colocada em suspensão em DCM (6 ml) e DMF (0,6 ml) e adicionaram-se [(1R)-1-[[(2S)-2amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-115 oxopentil]amino]-3-metilbutil]-ácido borônico, sal de cloridrato do Exemplo C.2 (50 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (0,06 ml, 0,20 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente.

A resina foi removida por filtragem e lavada com DMF (10 ml) e DCM (2 ml) e o solvente foi concentrado para secagem. Purificação do composto bruto por cartucho de ISOLUTE SPE-SI de fase normal (DCM 1, MeOH 1), proporcionou o composto do título (25 mg, rendimento de 35%).

222

NMR (DMSO+D₂O, 343 K) : 8,06 (s, 1H); 7,95 (d, J=9,0 Hz,

1H); 7,94	(m, 2H) ; 7,72	(d, 1H); 7,	61	(d, J=14,9	Hz,
1H) ; 7,55	(d, J=9,0 Hz,	1H); 7,55	(m,	2H); 6,89	(d,
J=14,9 Hz,	1H); 4,40 (m,	1H) ; 3,30-3	,10	(m, 3H) ;	1,82
5 (m, 1H); 1,	73-1,53 (m, 4H)	; 1,50-1,32	(m,	2H) ; 0,87	(d,

J=6, 1 Hz, 3H); 0,86 (d, J=6,1 Hz, 3H).

LC-MS 495,0, [M-18]H+. ESI POS; AQA ; spray 5 kV/escumadeira: 15 V/ sonda 250°C.

Outros compostos preparados fundamental10 mente de acordo com os procedimentos experimentais anteriores estão reportados na Tabela D-7.

Tabela D-7

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D. 7.1	Chiral ⁰ H II 1 Τ Π A η θ Λ Ο < OH A NH L^Lh .hit 0 ^XO	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin 0] -2-[ [ (2E)-3-(2metoxifenil)-l-oxoprop-2enil]amino]-1- oxopentil]amino] - 3metilbutil] Dados analíticos : MS: MH+ 475.0
D.7.2	1 Chiral AAl 1 ⁰ Η II I A>^X^NX_NA_roH o 1 ^H OH η νη Ή^^ΝΗ Η 1. -Nx Ο O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- ·[ [ (2S)—5— [[imino(nitroamino)metil]amin 0]-2-[((E)-2-metil-3fenilacril)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 458,0

> Ί1

- 223 -

D.7.3	Chiral χίφοΗ Γΐιί τ H ' η nh k^klH Η 1. Jk 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)—5— [[imino(nitroamino)metil]amin o] —2— [ (4-(4- metilfenil)butanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 474,0
D.7.4	1 Chiral 0 8 I OH A NH H l_t.¾ o 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ ((2RS)-2- fenilpropanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 447,2
D. 7.5	1 1 ^Chl S < ^H 6h A^Ah Η 1. Ks o o	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (2-(4- isopropilfenóxi) acetil) amino] -1-oxoperitil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 491,5
D.7.6	1 Chi 0 0 < H OH A NH 1 Λ n nh •A 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(5-OXO-5fenilpentanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 489,5

Γ

224

D.7.7	\| 0 \| ^Chlral 'ό'υΧ o Áx o -y θΗ η NH A?? Νχ 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(23)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[(4RS)-l-[(l,ldimetiletóxi)carbonil]piperid ina-4-carbonil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 526,1
D.7.8	Chi X Αχ ^x Jx YÁ 0 f H II I xA./ⁿ\A A„ah γ x^ A B J = ^H OH X NH I A N NH Η 1. •Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(4- dietilaminobenzoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 508,1
D. 7.9	• Chiral 1 0 i h \|\| I X /X A Ax A Ax„AH 0 < ^0H X NH X'^NH H 1. -Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[((E)-2-metilex-2enoil) amino]-1- oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 443,0
D.7.10	1 Chiral S~n 0 γΛ Z \\ H I νΧΧχΑ_ΝΛγθΗ 8 t ^H OH X NH X'^NH H l_tNx 0 Ό	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(tiofen-3carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 425,6

225

D. 7.11	\| \| Chira o H \|\| I Vy» 0 i ^H OH η nh ^nAih η L .Jk 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(4- isopropilbenzoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 461,3
D.7.12	1 Chiral // \\ H I ^S I : Η 1 0 Ã OH η NH 1 χ Ή-'^ΝΗ H L _-N_x O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(5-metiltiofeno-2carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 439,3
D. 7.13	• Chiral AA 0 /x 1 Η \|\| I ^k^V^NV^k _N ^A>^OH0 1 ^H OH > NH A^Ah H l_t•N> 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(benzoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil]. Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 419,4
D.7.14	1 Chiral o í'' H II f O l ^H OH > NH 1 Ã N NH H l ₊ ΛΚ 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]~2~[((E)-2-butenoil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 383,2
D.7.15	. Chiral 8 < ^H ÓH A nh l A H NH ÁK 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[((E)-penta-2,4dienoil)amino]-1-

226

		oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 395,4
D.7.16	1 Chiral o A g â “ ÓH A NH H l ₊Nx 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(3,3-dimetil- butanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 413,0
D.7.17	1 Chi ⁰ 0 L ^K OH ft NH l Λ Η 1. Νχχ 0 ^χ0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o] -2- [ [5- (2,5-dimetilfenóxi) 2,2-dimetilpentanoil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 547,2
D.7.18	Chiral \ / ⁰ S 1 ^Η ÓH A ΝΗ 1 Λ Ν ^ΝΗ Η 1. Νχ Ο ^ΧΟ	Nome químico: Ácido 'borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ (2,2dimetilpentanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 427,5
D.7.19	Chiral ⁰Η II ! Α^Υυ^νΑβ^ VS 0 < ^Η ΟΗ A ΝΗ ft'^NH Η 1. •Νχ 0 ^χ0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ [4-(tiofen-2- il)butanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 467,5

227 -

D.7.20	Chiral η NH -Ks 0 ^XO	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[5-(4- fluorofenil)pentanoil]amino]- 1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 493,4
D,. 7.21	1 Chiral . ο Ζχ A_B-0H Ϊ < ^H OH η NH 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (2,2- dimetilexanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 441,0
D.7.22	Chiral O H II I \^Y^NyA_NA -oh 0 < ^H OH A NH A A_NH Η 1. •Νχ 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(hex-2,4-enoil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 409,3
D.7.23	Chiral O ^h 8 Λ J < ^H Óh X\| NH Η 1. -Nx O O	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)—5— [ [imino(nitroamino)metil]amin o]—2 —[[3-(tiofen-2- i 1) propenoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 451,4

228

D.7.24	1 Chiral I < ^h 6h > NH l A h r 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)—1— [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ (5cicloexilpentanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 481,1
D.7.25	Chiral o η π I 1 - 0 1 oh Y NH 1 jr nr JY 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[((3R)-3,7-dimetiloct-6enoil)amino]-1- oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 467,3
D.7.26	1 Chlr g < ⁹ 6h Y NH •Ni 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ [3-[ (4- metilbenzil)sulfanil]propanoi 1]amino]-1-oxopentil]amino]3-metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 507,0
D.7.27	___ Chiral o fA H II I yA/ⁿaA_wA_r,oh Π Y 9 1 0 k OH Y NH k A_HΗ 1. -JY 0 ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ (4-pirrol-lilbenzoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 484,4

5%

- 229 -

D.7.28	p 1 Chiral Λ H H ΧγχΑΑ'ΟΗ 1 II - hi, 0 0 \ °H A NH yA« N. 0 ''O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(5-fluoro-2metóxibenzoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 466,9
D. 7.29	1 Chiral 0 H II I ^YⁿaX_nA_b,oh 0 < ^H OH A NH Z''^'NH H L •N. 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[( (2S)-2- metilbutanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 399,0
D.7.30	1 Chiral í < ^h ™ ] χ Z^ZH Η 1. N. O O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o] -2- [(ciclopropanocarbonil)amino] -1-oxopéritil] amino] -3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 383,0
D.7.31	1 Chira! 0 A. lJOyL_nA_b,oh II 5 Η 1 0 . OH N NH Η 1. -N< 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(4-etóxibenzoil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 463,5

- 230 -

D.7.32	. Chiral ^ΒΥχ ^h I Ji S X ^H Òh x> NH -Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ ( (E)—3—(4— bromofenil)prop-2enoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 523,6
D.7.33	1 ^c x AAA o r ^h °h 0 X\| NH ^Ν^'ΝΗ Η 1. Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[ (2S)-2-(6- metóxinaftalen-2-il)propanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 527,5
D.7.34	1 Chiral ⁰ Yaax x JU S < « 0 X NH ^n^Ah Η 1. Ik 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o] -2- [ [Ί- ( 4 -metoxifenil) cyclopropanecarbonil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 489,4
D.7.35	Chiral ΊΓΑ ^h I 1 ΡΑΑ^ΝΑΝΑγ í < ^H OH y NH φΑ -Nx. 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(3-fluoro-4metóxibenzoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 466,9

231

D.7.36	1 Chir J t ⁹ ÓH \T -Nk 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[(E)-3-(naphthalen-2il)prop-2-enoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 495,0; 1H-NMR: (DMSO+D2O, 343 K): 8,06 (s, 1H); 7,95 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,61 (d, J=14,9 Hz, 1H); 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,55 (m, 2H); 6,89 (d, J=14,9 Hz, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,30-3,10 (m, 3H); 1,82 (m, 1H); 1,73-1,53 (m, 4H); 1,50-1,32 (m, 2H); 0,87 (d, J=6, 1 Hz, 3H) ; 0,86 (d, J=6,1 Hz, 3H).
D.7.37	1 Chiral S < ^H ÓH ] NH •Nk 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin 0]-2-[(4-fluoro-3metilbenzil)amino]-1oxopèntil]amino]-3metilbutil ]' Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 451,3
D.7.38	Z==?> θ ⁰ A ζχ/U J, A_h,oh \A ^H S l ^H Ah O \ A « l^H Ή s. 0 ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [ [imino(nitroamino)metil]amin 0]-2-[[[[[(9H-fluoren-9il)metóxi]carbonil]amino]buta noil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 622,2

232

D.7.39	1 Chiral II - HI, Ox. OH η nh Λ •Nx O	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(4-bromobenzoil)amino]1-oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 497,1
D.7.40	1 Chiral o 0 < ^H OH η NH A A_NH Η 1. -Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (23)-5- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(3-butenoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 383,2
D. 7.41	1 Chi /χ^χ^χ^χ^χ_Γ ^,ΙχΛ„1φ I < “ ά. η nh ^N^^NH H I. -Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(undecanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 483,4
D. 7.42	1 Chir ⁰ 9 f'' II H I AyAV η nh •Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (23)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[4- (acetilamino)butanoil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 442,2
D. 7.43	. Chiral H li G O S k ^H ÒH ^v Y NH ^N^NH Η 1. •Nx 0 ^XO	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(6-fenilexanoil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil]-

- 233 -

		Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 489,27
D.7.44	1 Chlral J < ^H ÒH A NH H L -Nx O 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ í (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (5- fenilpentanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 475,23
D. 7.45	1 Chiral ⁰ í'' /θ^^χΛΑ'™ S < ^H ™ A NH X Άιη η 1. A 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(3- metóxipropanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 401,16
D. 7.46	1 Chiral / o Ax r\ H II I xA>YA'n^Ab'°^H Ϊ 5 S ^H OH A NH 1 X ΉΗ Η 1. •Nx 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [ [imino’(nitroamino)metil] amin o]-2-[[2,2-dimetil-3-(2metilpropenil)ciclopropanecarbonil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 465,29
D.7.47	1 Chiral XA 0 Y' H II I Αχ /N JÁ Ax„^oh 0 A OH A NH λ Λ N NH Η 1. A 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (3- metóxicicloexanocarbonil)amin o]-1-oxopentil]amino]-3- metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 455,57

234

D.7.48	Chiral m o A AA 0 < OH 1 í⁴¹ ¹ -Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[3-(lH-indol-3-il)propanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 486,24
D. 7.49	I Chiral o ΑγΑηΖ,,αι \=/ 0 x °H X NH 1 s N NH Η 1. •Nx 0 'O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[((RS)-2-ciclopent-2enil-acetil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 422,99
D.7.50	Chiral 8 1 ^H Òh X NH X^Xh Η 1. •Νχ 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(5-thiophen-2-ilpentanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 481,19
D.7.51	1 Chiral ο ο γΧ zVyy X NH l A H Nx 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)—5— [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(6-oxo- •heptanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 441,24

- 235

D.7.52	1 ^c θ 0 0 < OH A NH ] A fl ?^H.JK 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(7-oxo-octanoil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 455,47
D.7.53	Chiral θ 8 < ^H ÒH A NH ^N^^NH Η 1. -Νχ O O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(hexanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 413,06
D.7.54	1 Chiral θ S < ^H ÓH 1 A A i^H -Ne. 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(heptanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 427,14
D.7.55	I ( o _Λ H II 1 ΑΑΧζ^ΧΑΑ/θχ/Χ/^^χ/Α /k „oh 8 < ^H ÒH η NH 1 1 ft^^NH Η 1. ft O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (3-octiloxipropanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 499,17

236

D. 7.56	Chiral : Η 1 O A OH A NH k^^NH H L -Nx O 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(benzotiazol-6carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 476,31
D.7.57	1 Chi I < ^H ÒH 1 1 H L -Nx 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(undec-2-enoil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 481,41
D.7.58	1 ^C A/^x^xx/y^yixy^oH NH 1 ü AOh Η 1. •Νχ 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(9-decenoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 467,31
D.7.59	O < ^H OH > NH ι x N NH Η 1. 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(tetradecanoil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 525,10

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento retro para o Exemplo D. 7 estão reportados na Tabela D-7A.

237 Tabela D-7A

Ex #	Estrutura	Nome quimico e Dados analíti- cos
D.7. 60	1 Osí Nx Η Π f'' II = H ' Ο V ^OH η NH ^N^NH H L O ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [ [imi- no (nitroamino)metil]amino]-2[ (11-cíanoundecanoil) amino]1-oxopentil]amino]-3metíIbutí1] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 508,5
D. 7 . 61	1 Chir ⁰ 0 -y ⁰¹⁴ η NH ^'Ν'^ΝΗ Η 1. •Nx 0 ^0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imi- no (nitroamino)metil]amino]-2[(9-cianononanoí1) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 480,1

Exemplo D.8

Decanamida, N-[(IS,2R)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR) 5 hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil] -

Chiral

Ácido decanóico (220 mg, 1,28 mmol, 1,2 equiv.) foi dissolvido em DMF seco (15 ml) sob temperatura ambiente, TBTU (410 mg, 1,28 mmol, 1,2 equiv.) foi

238 adicionado e a solução resultante foi submetida a agitação durante 10'. A mistura foi refrigerada a 0°-5°C, adicionou-se NMM (0,35 ml, 3,2 mmol, 3 equiv.) e então adicionou-se (2S)-amino-(3R)-hidróxi-butirico amida, N5 [(IS)—1—[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] sal de cloridrato do Exemplo

C.3 , (430 mg, 1,067 mmol, 1 equiv.). A solução foi submetida a agitação durante 2 horas, então foi vazada em água (200 ml) e extraída with etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (20 ml), bicarbonate de sódio a 2% (20ml), NaCl a 2% (25ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e 15 evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 600 mg de óleo que foi purificado por cromatografia de silica gel (etil acetato / n-hexano 1/1)' pára proporcionar 540 mg de sólido branco que foi colocado em suspensão durante a noite em dietil éter (5 ml) e n-hexano (20 ml).

A suspensão foi filtrada para proporcionar 110 mg do sólido branco. Rendimento 20%.

Dados analíticos: p.f. 108°-110°C, TLC silica gel (nhexano / etil acetato 1/1 r.f. 0,33).

E.A. calculado C (66,91%), H (10,26%), N (5,38%), B 25 (2,08%); encontrado C (66,82%), H (10,61%), N ( 5,35%),

B (1,93%) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ_Η: 8,81 (1H, br); 7,68 (1H, d, J=8,80

Hz);..4,93 (1H, d, J=5,2); 4,28 (1H, dd, J=8,8, 4,3);

239

Af

4,05	(1H, dd,	J=8, 6,	1,8); 3,92 (1H, m);	2,52 (1H,	m) ;
2,20	(1H, m),	2,17 (	2H, t, J=7,l); 2,00	(1H, m);	1,83
(1H,	t, J=5,8;	l; 1,78	(1H, m) ; 1,64 (1H,	m) ; 1,62	(1H,

m); 1,49 (2H, m); 1,34 (1H, d, J=10,0); 1,31-1,17 (21H,

m) ; 1,04 (3H, d, J=6,4); 0,91-0,83 (9H, m) ; 0,81 (3H,

s) .

Outros compostos preparados de acordo com c o procedimento exposto anteriormente incluem os seguintes :

Exemplo D.8.1 (2S)-2-[(Benziloxicarbonil)amino]-4-metilpentanamida,

N-[(1S,2R)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]3-metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil]15

Dados analíticos: TLC (CHC1₃ 9 / MeOH 1,

R,f, 0,63), p.f. 38°-40°C, E,A, calculado C (64,60%), H (8,54%), N (6,85%); encontrado C (62,44%), H (8,24%), N 20 (7,47%).

^TH NMR (DMSO-d₆) δ_Η: 8,78 (1H, br); 7,82 (1H, d, J=8,60

Hz);. 7,52 (1H, d, J=8,l); 7,40-7,27 (6H, m); 5,02 (2H,

br s) ;	5, 00	(1H,	d,	J=5,l); 4,28	(1H,	dd,	J=8,6,
J=4,2);	4,12	(1H,	q.	J 7,8); 4,05	(1H,	dd,	J=8,6,
25 J=l,8);	3, 94	(1H, m:		2,52 (1H, m); 2,	19 (	1H, m)	; 2,01

240 (1H, m) ; 1,83 (1H, t, J=5,8); 1,78 (1H, m) ; 1,74-1,55 (5H, m) ; 1,46 (2H, m); 1,32 (1H, d, J=10,l); 1,24(3H,

s); 1,22 (3H, s); 1,04 (3H, d, J=6,2); 0,91-0,82(12H,

m) ; 0,80 (3H,s) .

Exemplo D.8.2

10-(1,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-decanoic-amida

-N-[(IS) , (2R)-2-hidróxi, 1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] aminocarbonil]-propil]Dados analíticos:

TLC (CHC1₃ 9 / MeOH 1

R.f. 0,83), E.A. calculado C (66,52%), H (8,43%), N (6,37%); encontrado C (66,76%), H (8,48%), N (6,31

NMR (DMSO-d₆) δ_Η: 8,80 (1H, br) ; 7,85 (4H, m) , 7,67 (1H, d, J=8,80 Hz);.4,93 (1H, d, J=5,5), 4,28 (1H, dd, J=8,6, 4,0); 4,04 (1H, dd) ; 3,92 (1H, m) ; 3,56 (2H, t, J=8,l); 2,49 (1H, m); 2,23-2,12 (3H, m); 2,00 (1H, m); 1,82 (1H, t, J=6,6); 1,78 (1H, m) ; 1,73-1,53 (5H, m) ;

1,48 (2H, m) ; 1,33 (1H, d, J=10,l); 1,31-1,17 (20H, m) ; 1,03 (3H, d, J=6,2); 0,84 (6H, d, J=6,6); 0,80 (3H, s).

Outros compostos que foram preparados de acordo com os procedimentos expostos anteriormente para os Exemplos D.8, D.8.1 e D.8.2 encontram-se reportados na Tabela D-8.

241

Tabela D-8

Ex #	Estrutura	Nome químico
D.8.3	CM a UL· A V °Άχ	Nome químico : 4-(Piridin-3-il)benzamida, N[ (lS,2R)-l-[ [ [ (1R)-1[ (3aS, 4S, 6S, 7a'R) -hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil]. Dados analíticos : Ά NMR (DMSO-dg) : 9,02 (1H, s) ; 8,99 (1H, s); 8,63 (1H, d, J=4,7); 8,22 (1H, d, J=8,4); 8,17 (1H, d, J=8,l); 8,04 (2H, d, J=8,3); 7,89 (2H, d, J=8,3); 7,53 (1H, dd, J=7,8, 4,8); 5,18 (1H, d, J=5,l); 4,53 (1H, dd, J=8,3, 5,1); 4,11-4,01 (2H, m) ; 2,60-2,53 (1H, m); 2,25-2,15 (1H, m); 2,05-1,97 (1H, m) ; 1,86-1,75 (2H, m) ; 1,73-1,58 (2H, m); 1,37-1,24 (3H, m) ; 1,25 (3.H, s); 1,22 (3H, s) ; 1,13 (3H,· d, J=6,2) ; 0,85 (6H, d, J=6,4); 0,81 (3H, s).
D. 8 . 4	. Chr»¹ ζ Ά»ΥΙ Λ..0 > ^N \|Y fl 8 V ° ^0k\W	Nome químico: 2- Pirazinacarbossamida, N— [(IS,2R)-1-[[ [ (1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]- 3- metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].
D. 8.5	H 1 I ο Λ ^H °·Κν>< HO \_V X	Nome químico: Tridecanamida, N-[(IS,2R)-ΙΕ [ [ (1R) -1- [ (3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2hidróxipropil].

- 242 -

Nome químico:

4-Fenilbenzamida, N-[(1S,2R)-

1- [[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-

2- il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2hidróxipropil].

Dados analíticos :

-NMR (DMSO-d6): 9,04 (1H, bs) ; 8,18 (1H, d, J=8,5); 8,00 (2H, d, J=8,5); 7,81 (2H, d, J=8,4); 7,77-7,73 (2H, m); 7,51 (2H, t, J=7,5);

7,43 (1H, t, J=7,3); 5,07 (1H, d, J=6,2); 4,55-4,50 (1H, m) ; 4,10-4,01 (2H, m) ;

2,60-2,54 (1H, m); 2,25-2,16 (1H, m); 2,06-1,98 (1H, m); 1,84 (1H, t, J=5,6); 1,82-

1,76 (1H, m); 1,74-1,60 (2H, m); 1,35 (1H, d, J=10); 1,30-

1,26 (2H, m); 1,25 (3H, s);

1,22 (3H, s); 1,13 (3H, d, J=6,2); 0,87-0,83 (6H, m); 0,81 (3H, s).

3ΐ'ί

243 -

Nome químico :

2.2- Dimetidecanamida, N- [ (IS,2R)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1.3.2- benzodioxaborol-2-il] -

3-metilbutil]amino]carbonil]-

2-hidróxipropil].

Dados analíticos:

Y -NMR (DMSO-d6): 8,93 (1H, bs); 7,03 (1H, d, J=8,6);

J=5,9); 4,365,06 (1H, d,

4,31 (1H, m);

m) ; 3,99-3,92

2,14 (1H, m);

m); 1,70-1,58

1,42 (2H, m) ;

m) ; 1,28-1,20

1,12 (6H, m);

m) ; 1,03 (3H,

4,06-4,01 (2H, (1H, m); 2,241,90-1,76 (2H, (2H, m) ; 1,501,38-1,32 (1H, (15H, m); 1,19 1,12-1,08 (6H, d, J=6,3);

0,87-0,83 (9H, m); 0,81 (3H,

Nome químico:

(4-Fenóxi)benzamida, N[ (IS,2R)-1-[[[(IR)-1[ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-ben'zodioxaborol-2-il] -

3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].

Dados analíticos:

k -NMR (DMSO-d6): 9,01 (1H, bs); 8,07 (1H, d, J=8,5); 7,96-7,92 (2H, m); 7,47-7,42 (2H, m); 7,22 (1H, t, J=7, 4); 7,11-7,06 (4H, m); 5,04 (1H, d, J=6,2); 4,52-4,47 (1H, m); 4,10-3,98 (2H, m); 2,60-2,52 (1H, m); 2,24-2,16 (1H, m); 2,08-1,98 (1H, m); 1,86-1,74 (2H, m); 1,62-1,58 (2H, m);

1,35 (1H, t, J=10,0); 1,30-

1,24 (2H, m); 1,23 (3H, s) ;

1,22 (3H, s); 1,10 (3H, d, J=6,3); 0,86-0,84 (6H, m); 0,80 (3H, s).

244 -

D. 8.9	Chra ο X °**\ < HCT \_V^X	Nome químico: 5-Butil-2- piridinocarboxamida, N- [ (lS,2R)-l-[ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].
D.8.10	i Chiai Wa-w I ,4 iCTV ho \ y/\	Nome químico: 4-propoxibenzamida, N- [ (lS,2R)-l-[ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il] 3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil]. Dados analíticos: A NMR (DMSO-d6): 9,02 (1H, s) ; 7,95 (1H, d, J=8,6); 7,87 (2H, d, J=8,8); 7,02 (2H, d, J=8,8); 5,03 (1H, d, J=6,2); 4,49 (1H, dd, J=8,4, 4,9); 4,03-3,98 (4H, m); 2,58-2,50 (1H, m); 2,24-2,15 (1H, m); 2,04-1,97 (1H, m); 1,85-1,59 (7H, m) ; 1,23 (3H, s) ; 1,22 (3H, s)1,18 (2H, t, J=7,1); 1,10 (3H, d, J=6,3); 0,99 (3H, t, J=7,4); 0,85 (3H, d, J=6,4); 0,84 (3H, d, J=6,4); 0,81 (3H, s) .

245

D.8.11

Nome quimico :

3-(3-Piridil)benzamida, N- [(IS,2R)-1-[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].

Dados analíticos:

¹H -NMR (DMSO-d6): 9,05-8,95 (2H, m); 8,63 (1H, dd, J= 1, 53 Hz, J= 4,76 Hz) ; 8,39 <(1H, J= 8,51 Hz) ; 8,25 (1H, m) ; 8,19-8,14 (1H, m); 7,96-

7,90 (2H, m); 7,64 (1H, t, J=

7,74 Hz); 7,57-7,51 (1H, m); 5,053 (1H, d, J= 6,06 Hz); 4,54 (1H, dd, J= 5,36 Hz, J=

8,43 Hz); 4,12-4,00 (2H, m);

2,61-2,54 (1H, m); 2,25-2,14 (1H, m); 2,05-1,95 (2H, m);

1,82 (1H, t, J= 5,55 Hz); 1,80-1,74 1H, m); 1,73-1,56 (1H, m); 1,34 (1H, d, J= 10,04 Hz); 1,31-1,25 (2H, m);

1,22 (6H, d, J= 9,04 Hz);

1, 14 (3H, d, J= 6,33 Hz);

0, 87-0,.83 (6H, m) ; 0,79 (3H, bs). ' .

246

D.8.12

Γ°·

Nome químico:

6-Fenil-2- piridinocarboxamida, N [(IS,2R)-1-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].

Dados analíticos :

> -NMR (DMS0-d6): 9,20-8,95 (1H, m) ; 8,76 (1H, d, J=8,55 Hz); 8,26-8,16 (4H, m); 8,12 (1H, t, J= 7,77 Hz); 8,02 (1H, d, J= 7,56 Hz) ; 7,607,47 (4H, m); 5,27 (1H, d, J=

4.97 Hz) ; 4,50 (1H, dd, J=

4.22 Hz, J= 8,50 Hz); 4,164,07 (2H, m); 2,65-2,56 (1H, m); 2,25-2,15 (1H, m); 2,09-

1.98 (1H, m); 1,84 (1H, t, J= 5,62 Hz); 1,79-1,73 (1H, m) ;

1, 73-1,66 (1H, m) ; 1,66-1,59 (1H, m); 1,40-1,26 (4H, m);

1.23 (7H, d, J= 10,89 Hz) ; 1,15-1,10 (4H, m); 0,85 (7H, d, J= 6,56 Hz); 0,79 (1H, bs) .

247 . X ί

D.8.14

D.8.15

Nome químico:

3-Propoxibenzamida, N[(lS,2R)-l-[[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].

Dados analíticos:

^XH -NMR (DMSO-d6) : 9,05-9,0

(1H,	m) ;	8,11 (1H, d, J= 8,49
Hz) ;	7,48	-7,43 (2H, m); 7,40
(1H,	t, J	= 7,80 Hz); 7,15-
7, 10	(1H,	m); 5,04 (1H, d, J=
6, 26	Hz) ;	4,49 (1H, dd, J=
5, 15,	J=	8,43 Hz); 4,10-4,05
(1H,	m) ;	4,05-4,01 (1H, m);
3, 99	(2H,	t, J= 6,50 Hz);
2,25-	-2,15	(1H, m); 2,05-1,96
(1H,	m) ;	1,83 (1H, t, J= 5,56
Hz) ;	1,81	-1,72 (3H, m); 1,72-
1, 57	(2H,	m); 1,34 (1H, d, J=
10, Of	3 Hz)	; 1,31-1,25 (2H, m);
1,24	(4H,	bs); 1,22 (3H, bs);
1, 10	(3H,	d, J= 6,31 Hz);
1,02	(3H,	t, J= 7,40 Hz) ;
. 0, 84	(6H,	dd, J= 1,84 Hz, J=
6, 56	Hz) ,	0,81 (3H, bs).

Nome químico:

1- Bromonaftaleno-2carboxamida, N-[(1S,2R)-1- [[[(IR)-1-[(3aS, 4S,6S, 7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-

2- il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2hidróxipropil].

Nome químico:

6-Bromonaftaleno-2carboxamida, N-[(IS,2R)-1[ [[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro~3a,5,5-trimeti1-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol- —il ]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2hidróxipropil].

248

Nome químico:

3-Fenilbenzamida, N-[(1S,2R)-

2- il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2hidróxipropil].

Dados analíticos :

-NMR (DMSO-d6): 9,03 (1H, s); 8,34 (1H, d, J=8,5); 8,18 (1H, s); 7,87 (2H, t, J=7,l);

7,75 (2H, d, J=7,8); 7,60 (1H, t, J=7,7); 7,52 (2H, t, J=7,6); 7,42 (1H, t, J=7,4); 5,05 (1H, d, J=6,2); 4,54 (1H, dd, J=8,4, 5,3); 4,104,00 (2H, m); 2,60-2,53 (1H, m) ; 2,24-2,14 (1H, m); 2,051,97 (1H, m); 1,82 (1H, t, J=5,5) ; 1,-80-1,74 (1H, m) ; 1,73-1,57 (2H, m) ; 1,37-1,22 (3H, m); 1,24 (3H, s); 1,21 (3H, s); 1,13 (3H, d, J=6,2); 0,85 (3H, d, J=6,5); 0,84 (3H, d, J=6,5); 0,80 (3H, s) .

Nome químico :

4- (2-Flu.oroferiil)benzamida, N-[(lS,2R)-l-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il] -

3-metilbutil]amino]carbonil]2-hidróxipropil].

Os ácidos carboxilicos intermediários para a síntese dos exemplos D.8.3, D.8.7, D.8.11, D.8.12 e

D.8.13 foram preparados de acordo com procedimentos da literatura. O composto de ácido 2,2-dimetildecanóico foi preparado tal como descrito por Roth et al. em J.

Med. Chem. 1992, 35, 1609-1617. Os compostos de ácido

4-(3-piridil)benzóico, de ácido 3-(3-piril)benzóico e de ácido 6-fenil-2-piridinocarboxilico foram preparados

- 249 de acordo com o procedimento descrito por Gong et al.

in Synlett, 2000, (6), 829-831. O composto de ácido 3propoxibenzóico foi preparado de acordo com o procedimento descrito por Jones em J. Chem. Soc. 1943, 4305 432.

: 7/:

Exemplo D.8.18

2-Pirazinocarboxamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-ΙΕ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo10 nil]-2-carbamoiletil]

hH

Este composto foi preparado essencialmente de acordo com os procedimentos anteriores para o Exemplo D.8, D.8.1 e D.8.2 partindo-se. . de (2S) -2-amino-315 carbamoilpropanamida, N-[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de cloridrato do Exemplo C.3.

1H-NMR ,(DMSO-d6): 9,20 (1H, d, J=l,29 Hz); 9,02 (1H, d

J=8,52 Hz); 8,91 (1H, d

J=2,45 Hz); 8,81-8,76 (2H, m) ;

7,42 (1H,

6,95 (1H,

s); 5,00-4,80 (1H

4,304,08 (1H,

2,85-2,72 (1H, m); 2,62-2,56 (2H

2,25-2,15 (1H,

m) ; 2,06-1,98 (1H, m) ; 1,84 (1H,

J=5,54 Hz); 1,81-1,76 (1H, m) ; 1,72-1,58 (2H, m); 1,3225

1,26 (1H, m); 1,23 (8H, d, J=5,36 Hz); 0,85-0,79 (9H

250

m) .

Exemplo D.8.19

Decanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4, 6-metano-l,3,25 benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2carbamoiletil]

Este composto foi preparado essencialmente de acordo com os procedimentos anteriores para o Exemplo D.8, D.8.1 e D.8.2 partindo-se de (2S)-2-amino-3carbamoilpropanamida, N-[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l, 3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] ; sal de cloridrato do Exemplo C.3.

Exemplo D.8.20

4-Butilbenzamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-220 carbamoiletil]

251

Este composto foi preparado essencialmente de acordo com os procedimentos anteriores para o Exemplo D. 8, D.8.1 e D.8.2 partindo-se de (2S)-2-amino-3carbamoilpropanamida, N-[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimeti1-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]; sal de cloridrato do Exemplo C.3.

Exemplo D.9

Decanamida, N-[(lS)-l-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2[(4-metilbenzoil)amino]etil]-

Dissolveu-se ácido decanóico (330 mg, 1,95 mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco, (20 ml) e adicionou-se TBTU (620 mg, 1,95 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi submetida a agitação durante 10', refrigerada para 0°-5°C e NMM (0,53 ml, 4,9 mmol, 3 equiv.) e (2S)-2-amino-3-[(4metilbenzoil)amino]propanamida, N-[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]-, sal de cloridrato (800 mg, 1,58 mmol, 1 equiv.) do Exemplo C.4, foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a

252 a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi vazada em água (200 ml) extraída com etil acetato (100 ml), lavada com soluções de ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonate de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e colocada em suspensão em dietil éter (20 ml) durante 30' . A suspensão foi filtrada e secada para proporcionar 330 mg de sólido branco. Rendimento 33%.

P.F.: 134°C-136°C, TLC, silica gel, (eluente nhexano/etil acetato, r.f. 0,5), E.A. calculado C (69,33%), H (9,37%), N (6,74%), B. (1.73%); encontrado C (%) , H (%) , N (23%) , B (%) .

Y NMR (DMSO-d₆) 8,74 (1H, d, J=3,5 Hz) ; 8,25 (1H, t, J=5, 6) ; . . 7, 95 (1H, d, J=7,9)'; 7,71 (2H, d, J=8,l); 7,25 (2H, t, J=8,l); 4,59 (1H, m); 4,1 (1H, dd, J=l,8, 8,8);

3,49 (2H, m); 2,59 (1H, m); 2,35 (3H, s); 2,20 (1H, m) ; 2,09 (1H, t, J=7,3); 2,02 (1H, m); 1,83 (1H, t, J=5,5);

1,78 (1H, m) ; 1,62 (2H, m) ; 1,44 (2H, m) ; 1,36-1,21 (17H, m) ; 1,25 (3H, s), 1,22 (3H, s) ; 0,85 (3H, t,

J=6,8); 0,80 (9H, m).

Exemplo D.10

2-S-Decanoilamino-3-(hexanoilamino)-propionamida, N [ (IS)-1-[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR) -hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metiIbuti1]amino]carbonil].

253

Dissolveu-se ácido decanóico (170 mg, 0,98 mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco, (15 ml) e adicionou-se TBTU (310 mg, 0,98 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi submetida a agitação durante 20', refrigerada para 0°-5°C e NMM (0,271 ml, 2,46 mmol, 2,5 equiv.) e 2-S-amino-3(hexanoilamino)propionamída, N-[(IS)-1-[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil], sal de cloridrato (400 mg, 0,82 mmol, 1 equiv.) do Exemplo C.5, foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi vazada em água (150 ml) extraída com etil acetato (100 ml), lavada com soluções de ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e colocada em suspensão .em dietil éter (20 ml) durante 30^r. A suspensão foi filtrada e secada para proporcionar 230 mg de sólido branco. Rendimento 47%.

Dados analíticos: P.f. '135°-137°C, TLC sílica gel (eluente hexa.no /etil acetato 2/1, R.f.= 0,27). E.A. calculado C (67,64%), H (10,35%), N (6,96%); encontrado C

254 10 (66,93%), Η (10,29%), Ν (7,14%).

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ_Η: 8,67 (IH, d, J=2,9 Hz); 7,83 (IH, d, J=8,2); 7,67 (IH, t, J=5,5); 4,41 (1H, m); 4,10 (IH, dd, J=l,5, 8,6); 3,25 (2H, m); 2,56 (IH, m); 2,20 (IH, m) ; 2,13-1,95 (5H, m) ; 1,84 (IH, t, J=5,5); 1,78 (IH, m) ; 1,64 (2H, m) ; 1,46 (4H, m) ; 1,35-1, 15 (27H, m) ; 0,84 (9H, m); 0,79 (3H, s).

Exemplo D.ll

2- S-Decanoilamino-3-(4-fluorosulfonilamino)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-

3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3- metilbutil]amino]carbonil].

mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco, (20 ml) e adicionou-se TBTU (300 mg, 0,94 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi submetida a agitação durante 20', refrigerada para 0°-5°C e NMM (0,259 ml, 2,36 mmol, 2,5 equiv.) e 2-S-amino-3-(4fluorossulfonilamino)propionamida, N-[(IS)-1-[[(IR)-ΙΕ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo-

- 255 -

nil], sal de cloridrato (430 mg, 0,78 mmol, 1 equiv.) do Exemplo C.6, foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi vazada em água (200 ml) extraída com etil acetato (100 ml), lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia de sílica gel (eluente n-hexano/etil acetato 2/1). O solvente foi evaporado e n-hexano adicionado para proporcionar 100 mg de sólido branco. Rendimento 19%.

Dados analíticos: P.f.

83°-85°C, TLC sílica gel (eluen-

te de hexano /etil acetato 2/1, R.f.= 0.53).

k NMR (DMSO-dg) δ_Η: 8,	45 (1H, d, J=3,8 Hz); 7,83 (3H,
m) ; 7,63 (1H, t, J=6,	2) ; 7,42 (2H., t, J= 8,8); 4,40
(1H, m); 4,12 (1H, dd,	J=l,5, 8,6); 2,95 (2H, m) ; 2,64
(1H, m) ; 2,21 (1H, m) ;	: 2,17 (2H, t, J=7,3) ; 2,01 (1H,

m) ; 1,83(1H, t, J=5,5); 1,78 (1H, m) ; 1,62 (2H, m) ;

1,45 (2H, m); 1,4-1,1

(23H, m); 0,87-0,8 (9H, m); 0,79

(3H, s).

Exemplo D.12

2-S-Decanoilamino-3-(3

,4-

dimetoxifenilacetamido)propionamida, N-[(IS)-1-[[(IR)I-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3 metilbutil]amino]carbonxl].

- 256 -

Dissolveu-se ácido decanóico (80 mg, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco, (20 ml) e adicionou-se TBTU (150 mg, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura am5 biente sob nitrogênio. Ά solução foi submetida a agitação durante 20', refrigerada para 0°-5°C e NMM (0,13 ml, 1,2 mmol, 2,5 equiv.) e 2-S-amino-3-(3,4<’ dimetoxifenilacetamido) propionamida, N-[ (IS)-1-[ [ (IR)1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo- nil], sal de cloridrato (230 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) do

Exemplo C.7, foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi vazada em água (200 ml) extraída com etil acetato (100 ml), lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonate de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia de silica gel (eluente n-hexano/etil acetato 1/1). O solvente foi evaporado para proporcionar 100 mg de sólido vítreo. Rendimento 35.7%.

Dados analíticos: TLC silica gel (eluente hexano /etil

257 acetato 1/1, R.f.= 0,53). E.A. calculado C (67,13%), H (9,25%), N (6,02%); encontrado C (65,38%), H (9,20%), N (5,49) .

> NMR (DMSO-dg) δ_Η: 8,65 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,84 (2H,

m) ; 6,83 (2H, m); 6,72 (1H, dd, J=l,7, 8,1); 4,43(1H,

m); 4,10 (1H, dd, J=l,8, 8,6); 3,72 (3H, s); 3,70(3H,

s); 3,30 (2H, s) ; 3,27 (2H, m); 2,58 (1H, m) ; 2,19(1H,

m) ; 2,02 (3H, m) ; 1,84 (1H, t, J=5,5); 1,78 (1H,m) ;

1,63 (2H, m) ; 1,43 (2H, m) ; 1,35-1, 15 (23H, m) ; 0,8710 0,8 (9H, m); 0,79 (3H, s).

Exemplo D.13

2-S-decanoilamino-3-(fenilureido)propionamida, N-[(IS)

1-[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-315 metilbutil]amino]carbonil].

Dissolveu-se ácido decanóico (170 mg, 0,99 mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco, (20 ml) e adicionou-se TBTU (310 mg, 0,99 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura am20 biente sob nitrogênio. A solução foi submetida a agitação durante 20', refrigerada para 0°-5°C e NMM (0,27

258 ml, 2,4 mmol, 2,5 equiv.) e 2-S-amino-3(fenilureido)propionamida, N-[(IS)-1-[[(1R)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil] , sal de cloridrato (420 mg, 0,82 mmol, 1 equiv.) do Exemplo C.8, foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente c

durante 2 horas. A solução foi vazada em água (200 ml) extraída com etil acetato (100 ml), lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonate de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e e colocada em suspensão em dietil éter (20 ml) ddurante 1 hora, filtrada e secada sob vácuo para proporcionar 140 mg de sólido branco que foi purificado por cromatografia de sílica gel (nhexano/etil acetato 1/1). Rendimento 25%.

Dados analíticos: TLC sílica gel (eluente hexano /etil acetato 1/1, R.f.= 0.4).

^XH NMR (DMSO-dg) δ_Η: 8,73 (1H, d, J=3,l Hz) ; 8,64 (1H, br s); 7,97 (1H, d, J=8,2); 7,36 (2H, d, J=8,l); 7,19 (2H, t, J=8,l); 6,87 (1H, t, J=8,l); 6,1 (1H, t,

J=6,0); 4,44 (1H, m) ; 4,10 (1H, dd, J=l,8, 8,6); 3,41 (1H, m); 3,22 (1H, m); 2,59 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, t, J=7,3); 2,02 (1H, m); 1,84 (1H, t, J=5,5); 1,78 (1H, m) ; 1,64 (2H, m) ; 1,46 (2H, m) ; 1,35-1,15 (23H, m) ; 0,87-0,8 (9H, m) ; 0,79 (3H, s).

259

Exemplo D.14

2-Aminoacetamida, N-[ (IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-4-[[imino(ni5 troamino)metil]amino]butil], Sal de cloridrato

Chiral

Ά uma solução de N-Boc-Glycine (383 mg,

2,18 mmol), em diclorometano anidrico (20 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (275 μΐ, 2,5 mmol). Ά mistura foi refrigerada para -15°C,· então adicionou-se lentamente cloroformato de isobutil (286 μΐ, 1,2 mmol). Depois de 15 minutos adicionaram-se (2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]pentanamida, N-[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano15 1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]- sal de cloridrato' do Exemplo C.l (1,00 g, 2,0 mmol) e adicionaram-se ainda N-metilmorfolina (275 μΐ, 2,5 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação a -15°C-10°C durante 4 horas, então concentrada para um pequeno vo20 lume e dividida entre etil acetato (100 ml) e água (50 ml). A fase aquosa foi ainda extraída com etil acetato (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas

260 sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi recolhido com etil acetato (5 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a hexano (120 ml) enquanto se submetia a agitação sob temperatura ambiente. 0 sólido foi coletado por decantação e secado sob vácuo (1,18 g, 95%). Parte deste intermediário Boc-protegido (1,08 g,

1,73 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml), então adicionou-se uma solução 4N de HC1 em dioxana. Depois de submetida a agitação durante 5 horas sob temperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com dietil éter (50 ml). O sólido branco resultante foi coletado por meio de filtragem, lavado com dietil éter e secado sob vácuo, para proporcionar 856 mg do composto do título (rendimento de 88%).

^JH NMR (DMSO-d6) : 8,76 (1H, d, J=3,lHz); 8,68 (1H, d,

J=8,l); 8,56 (1H, br); 8,06 (3H, m);. 7,91 (2H, .br);

4,43 (1H, m) ; 4,14 (1H, dd, J=8,6, J=l,6); 3,60 (2H, m) ; 3,15 (2H, br); 2,67 (1H, m) ; 2,23 (1H, m); 2,04 (1H, m) ; 1,87 (1H, t, J=5,8); 1,81 (1H, m) ; 1,75-1,60 (3H, m) ; 1,52 (3H, m) ; 1,41-1,28 (3H, m) ; 1,27 (3H, s) ;.

1,23 (3H, s); 0,86 (3H, d, J=6,4); 0,84 (3H, d, J=6,4);

0,81 (3H, s).

Exemplo D.15

3-Aminopropanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2-il]“3-metilbutil]amino]carbonil] -4- [ [imino (nitroamino) metil] sunino] butil] ; sal de

- 261 'd cloridrato

CH

Chiral

A uma solução de 3-[[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]amino]propanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-15 [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil] -4- [ [imino (nitroamino)metil-] amino] butil] -, do Exemplo D.3.118 (42 mg, 0,075 mmol) em dietil éter (1,0 ml), refrigerada para 0°C, adicionou-se uma solução a 10 10% v/v de cloreto de hidrogênio em dietil éter (2 ml).

A mistura foi submetida a agitação;durante 5 horas enquanto se deixava aquecer para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por meio de filtragem, lavado com dietil éter (3x3 ml) e secado sob vácuo, 15 proporcionando 33 mg do composto do titulo (rendimento de 76%).

LC-MS 538,7, MH+. ESI POS; AQA; spray 4 kV/escumadeira: 20V/sonda 250°C.

Outros compostos preparados de acordo com o exemplo anterior, partindo-se do composto Boc protegido correspondente da Tabela D. 3, estão reportados na

Tabela D-15 seguinte.

262

Tabela D-15

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D.15.1	ΗνΎ o f''' lo , Y< Y^n b v S < ^H άΥτν Y NH \_V X ^•^NH JY 0 ^XO	Nome químico: (4RS)-Piperidina-4carboxamida, N-[(IS)-1[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino]but il], sal de HC1 Dados analíticos: MS: MH+ 578,1
D.15.2	^ch ÇYyMA< o v °*γ \ X Y NH \_V l A ^xn^/xnh Η 1. JY 0 0	Nome químico: (RS)-Piperidina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino]but il]; sal de HC1 Dados analíticos: MS: [MH]+ 578,2
D.15.3	1 ^c ^CH OçdA h II £ h À^/TV/ ο v ⁰*Y < K y nh \ v\ kA_H Η 1, _JY 0 O	Nome químico: (2S)-Piperidina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino) metil] amino]but il]; HC1 salt Dados analíticos: MS: [MH]+ 578,2

4?

- 263 D.15.4

Nome químico :

(2R)-Piperidina-2carboxamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil]amino]but il]; sal de HC1

Dados analíticos:

MS: [MH]+ 578,8

Exemplo D.16

Síntese de Outros Compostos

Seguindo-se os procedimentos dos Exemplos

D.9-D.13, os compostos expostos em seguida podem ser preparados pela reação de ácido decanóico com os intermediários do Exemplo C.9.

D.16.1	Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol~ 2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2(acetamido)etil]-	H u 1 nh \ v\ 0^^
D. 16.2	Decanamida, N—[(1S)—1— [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimeti1-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2(9- fluorenilmetiloxicarbamoil)et il]-	h 8 1 * °-<§<

264

D.16.3	Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2(pentyl-ureido)etil]-	⁰ ° μ Xo
D.16.4	Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2(metanossolfonamido)etil]-	H S A ° k ^H òYzy NH \ \/\ O=S=O 1
D.16.5	Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2[ (etoxicarbonil-succinil]amida)etil]-	H u 1 ⁰ V.H ^H N \ VX O-^ --/ ₀
D.16.6	4-Butilbenzamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]- Y NMR (DMSO-d6): 9,79 (1H, d); 8,32 (1H, d); 7,8 (2H, d) ; 7,3 (8H, m) ; 5,05 (2H, q) 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d); 3,45 (2H, m); 2,6 (3H, m); 2,2 (1H, m); 2,0 (1H, m); 1,85 (2H, m); 1,65 (4H, m); 1,3' (5H, m) ; 1,25 (6H, d) O, 9 (3H, t); 0,80 (9H, m). P. f.95°-100°C.	rAi o ⁰ Y Ao θ
D.16.7	4-butilbenzamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1, 3,2-benz.odioxaborol- 2— il—]— 3- metilbutil]amino]carbonil] 2-(IH-pirazol)etil]-	yOvYAx/ - Η 1 /~7\ . O o-Y Z\X

265

D.16.8	Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,4S, 6S, 7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]- NMR (DMSO-d6): 8,69 (IH, d) ; 7,85 (IH, d); 7,35 (5H, m) ; 7,05 (1H, t); 5,05 (2H, m) 4,45 (IH, q) ; 4,1 (IH, d); 3,3 (2H, m); 2,65 (IH, m); 2,2 (IH, m); 2,1 (3H, m); 1,85 (2H, m); 1,65 (2H, m) ; 1,45 (2H, m); 1,25 (22H, m); 0,8 (12H,m)	1 Chiral o ftft Η II 1 x. /-χ /-x /ft _? θ ft ^H NH \_V X
D.16.9	4-Fenoxibenzamida, N-[(1S)-1[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol2-il]-3-metilbutil]amino] carbonil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]- ^XH NMR (DMSO-d6): 9,8 (IH, d); 8,4 (IH, d); 7,9 (2H, d); 7,4 (2H, t) ; 7,3 (6H, m) 7.25 (2H, m); 7,05 (4H, m); 5,05 (2H, q) 4,7 (IH, q); 4,05 (IH, d); 3,45 (2H, m); 2.65 (IH, m); 2,2 (IH, m); 2,0 (IH, m); 1,80 (2H, m); 1.65 (2H, m); 1,3 (4H, m); 1.25 (6H, d) 0,8 (9H, m). P.f. 100°-103°C.	I Chin /X /X H II ft ftft^NftN^A _r°yL S k ^H Ó-07Y

Exemplo D.17

4-Butilbenzamida, sal de N-[ (IS)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,

6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbo-nil]-25 (aminoetil)-cloridrato.

CIH

Dissolveu-se 4-butilbenzamida, N—[(IS)—1— [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]a- mino]carbonil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]-, do Exemplo D.16.6, (400 mg, 0,62 mmol, 1 equiv.), em 1,4dioxana (10 ml) e metanol (5 ml). A esta solução, adicionaram-se Pd/C 10% (40 mg) e HC1 4N 1,4-dioxana (1.1 eq.) . A mistura foi hidrogenada a 1 bar. Ao final da reação, Pd/C foi filtrado sobre celite, o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar uma espuma branca. Rendimento 95%, 320mg. Dados analíticos: A NMR (DMSO-d6) : 8,76 (1H, d); 8,.55- (1Ή.,. d); 8,15 (3H,

br s) ;	7, 95	(2H,	d); 7,25	(2H,	d) ;	4,8 (1H,	m) ;	4,2
15 (1H, d)	; 2,80	(1H,	m) ; 2,62	(2H,	t) ;	2,23 (1H,	m) ;	2,04
(1H, m)	; 1,87	(1H,	t); 1,80	(1H,	m) ;	1,75-1,50	(2H,	m) ,
(2H, m)	; 1,41	-1,20	(6H, d),	(6H,	m) ;	1,0-0,80	(3H,	d) ;
(3H, d)	; (3H,	s) ,	(3H t) .

Exemplo D.18

2-S-(4-Butilbenzoilamino)-3-(2-pirazinocarbonilamino)N-[(IS)-l-[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil].

267

Dissolveu-se ácido 2-pirazino carboxílico, (76 mg, 0,61 mmol, 1,1 equiv.) em DMF seco, (5 ml) e adicionou-se TBTU (200 mg, 0,61 mmol, 1,1 equiv.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi submetida a agitação durante 15', refrigerada para 0^o5°C e NMM (0,20 ml, 1,85 mmol, 3,3 equiv.) e sal de 4butilbenzamida,N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2(aminoetil)-cloridrato, proveniente do Exemplo D.17, (310 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.) foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação a 25°C durante 4 horas. A solução foi vazada em água (100 ml) extraída com etil acetato (50 ml), lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada, evaporada e colocada em suspensão em dietil éter- 267 - n-hexano durante 1 hora, para proporcionar um sólido branco que foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar um pó branco.

Rendimento 52%. 180 mg.

Dados analíticos: P.f. 70°-72°C.

268

NMR (DMSO-d6):	9, 20	(1H, s); 9,0 (	1H,	t) ;	8,85	(1H,
d); 8,8 (	1H, d);	8,78 (	1H, d); 8,60 l	UH,	d) ;	7,82	(2H,
d); 7,35	(2H, d)	; 4,8	(1H, m); 4,1 (	1H,	d) ;	3, 80	(1H,
m) ; 3,62	(1H, m)	; 2,82	(1H, b) ; 2,65	(2H	, m)	; 2,2	-2,0
5 (2H, m);	1,80 (	1H, m)	; 1, 75-1,50 (	2H,	m),	(2H,	m) ;
1,41-1,20	(6H, d	), (6H,	m) ; 1,0-0,80	(3H,	d) ;	(3H,	d) ;
(3H, s) ,	(3H t) .

Exemplo D.19

4-Butilbenzamida, N-[(1S)—1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)10 hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-[4-fluorobenzenossulfonammida]etil]-

Dissolveu-se 4-butilbenzamida, N-[(1S)-115 [[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil4, 6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]-, do

Exemplo D.17, (2,75 g, 5,02 mmol, 1 equiv.), em cloreto de metileno seco a 0°-5°C. A esta solução adicionou-se cloreto de 4-fluorobenzenossulfonil (1,07 g, 5,52 mmol,

1,1 eguiv.) e N-metilmorfolina (NMM) (1,11 g, 11,04

Z/f

- 269 mmol, 2,2 equiv.) gota a gota, depois de poucos minutos. A mistura foi submetida a agitação a 0 -5 °C durante 30', então a 10°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o bruto foi dissolvido em etil acetato e lavado com uma solução ácido cítrico a 2% (50 ml), então uma solução de bicarbonato de sódio a 2% (50 ml) , e uma solução de cloreto de sódio a 2% (50 ml) . A solução foi secada sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente evaporado sob pressão reduzida.

O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente etil acetato / n-hexano 1 / 2), as frações coletadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o sólido branco foi colocado em suspensão em dietil éter, filtrado e secado sob cácuo para proporcionar uma cera branca. Rendimento 60%, 2g. Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-d6): 8,60	(1H,	d); 8,30 (1H,	d) ;	7,85 (3H,
m) ; 7,8	(2H, d); 7,38	(2H,	d); 7,30 (2H,	d) ;	4,62 (1H,
m); 4,15	(1H, d); 3,25	(2H,	br); 2,61 (3H	, m)	; 2,3-2,0
(1H, m) ;	(1H, m); 1,80	(1H,	m) ; 1,75-1,50	(2H,	m) , (2H,
20 m) ; 1,41	-1,20 (6H, d),	(6H,	m); 1,0-0,80	(3H,	d); (3H,
d); (3H,	s) , (3H t) .

Exemplo D.20

4-Butilbenzamida, N-[(IS) -1-[[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxa25 borol-2-il-] --3-metilbutil] amino] carbonil] -2- [ (2,5dimetil-2H-pirazol)carbonilamino]etil]-

4-Butilbenzamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-Ι-

Ε (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-rfietilbutil]amino]carbo- nil]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]-, do Exemplo D.17, (0,9 g, l,64mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em diclorometano seco (10ml). A solução resultante foi refrigerada para 0^o <T< 5°C e adicionou-se N-metilmorfolina (0,381g, 3,78mmol, 2,3 equiv.). À mistura 10 adicionou-se cloreto de 1,3-dimetíl-lH-pirazol-5carbonil (Rn [55458-67-8]) (0,286 mg, 1,8 mmol, 1,1 equiv.). A mistura foi submetida a agitação durante 1 hora, então a temperatura foi elevada- para 20°C.' A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, colocada em 15 suspensão em etil acetato (50 ml), lavada com solução de ácido cítrico a 2% (30 ml) , bicarbonato de sódio a 2% a (30 ml), cloreto de sódio a 2% (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado 20 por cromatografia de sílica gel (eluente Etil acetato / n-hexano 8/2). As frações coletadas foram evaporadas para proporcionarem um pó cor de rosa, que foi colocado em suspensão em dietil éter e filtrado para proporcionar o composto desejado. Rendimento 65%, 650 mg. Rf.

271

0,62. Dados analíticos: P.f. 62°-64°C.

NMR (DMSO-d6)	: 8,82	(1H, d) ;	8,40	(2H,	m) ;	7,85	(2H,
d) ; 7,3 (2H, d)	; 6,5	(1H, s);	4,8	(1H,	m) ;	4,15	(1H,
d) ; 3,9 (3H, s)	; 3,61	(2H, m)	; 2,	65	(3H,	m) ;	2,25
5 (1H, m) ; 2,15	(3H, s)	; 2,0 (	1H, m	) ;	1,8 0	(1H,	m) ;
1,75-1,50 (4H,	m) , 1,	41-1,20	(5H,	m) ,	(6H,	m) ;	0, 90

(3H, t); 0,8 (9H, m);

Exemplo D.21

4-Butilbenzamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il-]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-(4metilfeniluriedossulfonilamino)etil]-

4-Butilbenzamida,N-[(IS) —1—[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil ]-2-[(benziloxicarbonilamida)etil]-, do Exemplo

D.17, (0,7 g, 1,27 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em

THE seco (10 ml), a solução foi refrigerada para 0°20 5°C. Adicionaram-se trietilamina (0,4 ml, 1,8 mmol,

2,2 equiv.) e cloreto de (4-metilfenil)-ureido-sulfonil

- 272 (0,34 g, 1,38 mmol, 1,09 equiv.) do exemplo G.1X. A suspensão foi submetida a agitação a 25°C durante 1 hora, então foi vazada em uma solução de ácido cítrico a 1% (30 ml) e extraída com etil acetato (50 ml). A so5 lução orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a 2%, secada sobre sulfato de sódio anídrico, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente etil acetato / n-hexano 1/1) Rf 10 0,64. As frações coletadas foram evaporadas e o óleo foi coevaporado com dietil éter para proporcionar uma espuma branca. Rendimento 31%, 280 mg.

Dados analíticos: P.f. 115°-120°C.

Y NMR (DMSO-d6): 8,80 (1H, s); 8,40 (1H, d); 7,82 (2H,

15 d);	7,3	(2H, d); 7,25	(2H, d); 7,00 (2H,	d); 4,62	(1H,
m) ;	4,15	(1H, d); 2,61	(3H, m) ; 2,3-2.,0	(3H, s);	1,80
(1H,	m) ;	1,75 (2H, m) ,	1,6 (4H, m) , 1,2	(13H, m) ;	0,9
(3H,	s) ,	0,8 (9H m).

Exemplo D.22

4-Fenóxibenzamida,N-[(IS)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-(3-fenil-ureido)etil]273

4-Fenóxibenzamida, N-[(IS)—1—[[[(IR)-1[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil] -2- (amino) etil] - sal de cloridrato, proveniente do exemplo D.25.2, (1 g, 17 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em diclorometano seco (30ml) e adicionou-se N-metilmorfolina (0,2 g, 18,8 mmol, 1,1 equiv.). Ά solução foi refrigerada a 0°-5°C e adicionou-se fenilisocianato (0,22 g, 17,7 mmol, 1,1 equiv.) em diclorometano (ml). A mistura foi submetida a agitação durante 1 hora a 0^o5°C. A solução foi lavada com solução, de cloreto de sódio a 2% (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidrico e evaporada sob vácuo. 0 bruto foi colocado em suspensão em dietil éter (20ml), submetida a agitação durante 2 horas, filtrado e secado sob vácuo a 50°C pa-

ra proporcionar	um pó	branco. Rendimento	74,3%, 0,	84g.
Dados analíticos	: P.f	. 143°-145°C.
	NMR C	DMSO-d6)	: 8,9	(1H, d); 8,75	(1H,	s) ;	8,59	(1H,
d)	; 7,95	(2H, d)	; 7,4	5 (2H, t); 7,35	(2H,	d)	; 7,2	(3H,
m)	; 7,1	(4 H, m) ;	6,9	(1H, m) ; 6,25 (	1H,	t) ;	4,65	(1H,
m)	; 4,10	(1H, d)	; 3,65 (1H, m) ; 3,4	(1H,	m) ;	2, 6	(1H,
m)	; 2,2	(1H, m) ;	' 2,1	(1H, m) ; 1,85	(2H,	m) ;	1, 65	(2H,

274

m), 1,3 (3H, m); (6H, d); 0,80 (9H, t).

Exemplo D.23

4-Butilbenzamida, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il-]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-(4metilfenilsulfonil-ureido)etil]-

4-Butilbenzamida, sal de N-[(1S)-1[ [ [ (1R) -1- [ (3aS, 4S, 6S,7aR) -hexaidro-3a, 5., 5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-2-(aminoetil)-cloridrato, proveniente do Exemplo D.17, (560 mg, 1,07 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml), e a solução foi refrigerada a 0°-5°C. Adicionaram-se N-metil-morfolina (0,125 ml, 1,129 mmol, 1,1 equiv.); e 4toluenossulfonilisocianato (0,22 g, 1,12 mmol, 1,1 equiv.), e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 2% (20 ml) e uma solução de sódio chloride a 2% (25 ml). A camada orgâni

275 ca foi secada sobre sulfato de sódio anidrico, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi dissolvido em dietil éter (40 ml) e o solvente foi evaporado. 0 bruto foi colocado em suspensão em n-hexano (20 ml), submetido a agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente, filtrado e secado sob vácuo a 50°C para proporcionar um pó branco. Rendimento 75,6%, 0,55 g.

Dados analíticos:	P. f.	168°-170	°C.
9 NMR (	DMSO-d6):	10,8	(1H, s);	8,75	(1H, d);	8,35	(1H,
d); 7,75	> (4H, m) ;	7,35	(5H, m) ;	; 6, 65	(1H, t)	; 4,5	(1H,
t); 4,1	(1H, d);	3, 5 (	1H, m) ;	3,25	(1H, m) ;	2, 65	(3H,
m); 2,3	(3H, d);	2,2	(1H, m) ;	2,1 (	1H, m);	1,80	(2H,
m) ; 1,65	(4H, m),	1,3 (	;12H, m) ;	0,80	(12H, m)	•
Exemplo	D.24
Síntese	de Outros	Compostos

Seguindo-se os procedimentos dos Exemplos D.18 - D.23, os seguintes compostos podem ser preparados por reação dos intermediários do Exemplo D.17 ou D.25 com os ácidos carboxilicos, halogenetos de acilo, halogenetos de sulfonilo, isocianatos, sulfonilisocianatos apropriados disponíveis comercialmente, ou com os compostos dos Exemplos G.14, G.15 e G.16. Todos os compostos obtidos foram caracterizados por ¹H-NMR.

Tabela: D-24

- 276 -

D.24.1	1 C ⁰H II A Ax /X AA /\ A^NX Λα Λα ¢- AA AA AA \z AA \z N B V \|\| : h i ry\ , O A ° \ \ NH \ V \ 1 οΛ-ο ó F	Nome químico: Decanamida, N—[(IS)—1— [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2-[4fluoro-benzenossulfonamida ]etil]-
D.24,2	C ⁰ í YV » T o < o*A / \Y NH \ \/\ pT⁰ HJA Λα Λ ;s; o' ^xo	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2-[(4sulfonamidofe- nil)carbonilamido]etil]Dados analíticos: ^XH NMR (DMS0-d6): 8,8 (1H, d) ; 8,55 (1H, t); 8,35 (1H, d); 7,92 (2H, d) ; 7,88 (2H, d); 7,45 (2H, s) 4,6 (1H, t) ; 3,5 (2H, m) ; 2,'2 (1H, m) ; 2, 1 (2H, m); 2,05 (1H, m); 1,8 (2H, m); 1,6 (2H, m); 1,45 (3H, m); 1,25 (24H, m); 1,65 (4H, m), 0,80 (12H, m) . P.f. 178°-181°C.
D.24.3	ft P ^h x/x Ax A Αχ zO .· Tf ' N B V II ; h i /—7\ 0 \ 0 A ( NH \ \/\ A ^x ^0	Nome químico: 4-butilbenzamida, N—[(IS)— l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol -2-il-]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2(acetamido)etil]- Dados analíticos: ^XH NMR (DMS0-d6): 8,8 (1H, d); 8,5 (1H, m), 8,0 (1H, t), 7,8 (2H, d); 7,25 (2H,

277

		d); 7,2 (2H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,7 (2H, t); 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,9 (1H, t); 1,8 (3H, s), 1,7- 1,5 (4H, m); 1,4-1,1 (10H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t) , 0,8 (9H,· m) . P. f. 133°-135°C
D.24.4	í? H A A /^N\ A A · Γ1 N B V : η 1 /~7\ , ο A ^ΟΆ < X \| V_A/ ^s—O 0	Nome químico: 4-butilbenzamida, N—[(IS)— l-[ [[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2(methanesulfonamido)etil]- Dados analíticos: Y NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, d) ; 8,5 (1H, m), 8,0 (1H, t), 7,8 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,2 (2H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,9 (3H, s), 2,7 (2H,. . t) ; 2,2 (1H, m) , 2,0 (1H, m),1,9 (1H, t); 1,71,5 (4H, m); 1,4-1,1 (10H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t), 0,8 (9H, m) . P.f. 53°-55°C.
D.24.5	..........3/ãXv o / oy / χΖ HN \ \/ qY'nh	Nome químico: 4-butilbenzamida, N-[(1S)- l-[ [ [ (1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3- metilbu- til]amino]carbonil]-2(propilureido)etil·]- Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,9 (1H, s); 8,6 (1H, d); 7,8 (2H, d); 7,25 (2H, d); 6,2 (1H,

278

		t); 6,05 (1H, t); 4,5 (1H, t); 4,05 (1H, t); 3,4 (1H, m) ; 2,9 (1H, m) ; 2,65 (2H, t); 2,2 (1H, m) ; 2,0 (1H, m); 1,8 (2H, m) ; 1,65 (4H, m); 1,2 (15H, m), 0,80 (16H, m).
D.24.6	. Chiral γΑ] 9 í Η A >x yK A >x '0 Ϊ1 N B ; Η 1 /V\ ⁰ \ ° \ \/Ά NH Ά ' ^οΛ(Χ	Nome químico: 4-butilbenzamida, N-[(1S)l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-] -3metilbu- til]amino]carbonil]-2-[(4metilfe- nil)carbonilamino]etil]- Dados analíticos : ^XH NMR (DMSO-Ó6): 8,8 (1H, d); 8,5 (2H, m) , 7,9 (2H, d), 7,8 (2H, d);7,3 (2H, d) 7,25 (2H, d) ; 4,7 (1H, q) ; 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,71,5 (4H, m); 1,4-1,1 (12H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t), 0,8 (12H, m) . P.f. 150°-152°C.
D.24.7	yX/ / J ' ^x/vA ⁰ c ο—-’’Τ / 11 1 h 1 / A yc	Nome químico : 4-butilbenzamida, N—[(IS)— 1-[[[(1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3- metilbu- til]amino]carbonil]-2- [ (i,i- dimetilethoxycarbo- nil ) amino]etil]- Dados analíticos : 0 NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d) ; 6,9 (1H,

- 279 -

		t); 4,65 (1H, t); 4,1 (1H, d) ; 2,65 (2H, m) ; 2,2 (1H, m); 2,1 (1H, m); 1,8 (2H, m); 1,6 (4H, m); 1,3 (20H, m); 0,9-0,80 (12H, m) .
D.24.8	\| Chiral Γ^Τ^ΪΙ B f H \ A z^N\ A '0 \ Tf N B V -•Hi /7\ o A °“A < K NH \ V x o^A-fX	Nome químico: 4-butilbenzamida, N-[(1S)l-[ [ [(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2- [(thien-2- ilcarbonil)amino]etil]Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, d); 8,5 (1H, m), 8,0 (1H, t), 7,80 (2H, d); 7,7 (2H, m); 7,3 (2H, d); 7,2 (1H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d),2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,9 (1H, t); 1,7-1,5 (4H, m); 1,4-1,1 (10H, m) 1,1. (1H, t) , 0,95 .(3H, t) , 0,8 (9H, m) .
D.24.9	...... ..............' (V ^ZZX, M	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [ [ [ (1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il] -3metilbu- til]amino]carbonil]-2- [(thien-2- ilcarbonil)amino]etil]Dados analíticos: NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, d); 8,5 (1H, m), 8,0 (1H, t), 7,80 (2H, d); 7,7 (2H, m) ; 7,3 (2H, d); 7,2 (1H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,5 (2H, t), 2,9 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,4 (4H,

280

		m) ;2,2 (1H, m) , 2,0 (1H, m) , 1,9 (1H, t); 1,7-1,5 (4H, m); 1,4-1,1 (10H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t), 0,8 (9H, m) ,2,9 (1H, m); 2.8 (1H, m); 2,4 (4H, m); 1.9 (1H, m); 1,85 (1H, m); 1,65 (2H, m) ; 1,50 (2H, m) 1,35 (1H, m) ; 0,85 (12H, m). P.f. 110°C.
D.24.10	\| Chr»l ΓΎΥι 1 A \ YY /A ^-O \ \z B \ ·’ I ' L./7V Ύη \ \/ \ i '— oYxAY..A^X·,	Nome químico: 4-butilbenzamida, N—[(IS)— l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2(hexanonylamino)etil]- Dados analíticos: Ά NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, d); 8,5 (1H, d), 8,0 (1H, t), 7,80 (2H, d); 7,3 (2H, d); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,5 (2H, t), 2,6 (3H, m) , · 2,2. (1H, m) , 2, 0 (3H, t) , 1,9-1,.75 (2H, m) ; 1,71,5 (4H, m) ; 1,5 (2H,m), 1,4-1,1 (16H, m), 0,95-0,8 (16H, m)
D.24.11	/ --/ \q--O Ϋ j> ^x\ ^Z~Í \=o o	Nome químico: 4-butilbenzamida,N-[(IS)l-[[[(1R)-1- [ 3aS, aS', 6S, 7aR) -hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano,1,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3- metilbu- til]amino]carbonil]-2(cyclopropancarbonilamino) etil]- Dados analíticos: NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, d); 8,5 (1H, d), 8,0 (1H, t) , 7,80 (2H, d) ; 7,3 (2H,

- 281 -

		d); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,5 (2H, t), 2,6 (3H, m) , ), 2,2 (1H, m) , 2,0 (1H, m), 1,9 (1H, t); 1,71,5 (4H, m); 1,4-1,1 (10H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t), 0,8 (9H, m), 0,7 (4H, m) .
D.24.12	i Chn ην'^Υο ò	Nome químico: 4-Butilbenzamida,N-[(IS) 1-[[[(IR)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2-(3fenil-ureido)etil]- Dados analíticos: 'H NMR (DMSO-d6): 8,9 (1H, m);8,8 (1H, s), 8,5 (1H, s) , 7,9 (2H, d), 7,5 (2H, d); 7,4 (2H, d); 7,3 (2H, d), 6,9 (1H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m) , 1,71,5 (4H, m); 1,4-1,1 (12H, m) 1,1 ' (1H, t), 0.95 (3H, t) , 0.8 (9H, m) ........_
D.24.13	ifl h s fT vk-YY b'°A 0 y_H ^H ο»-Ζ7\Ζ N \ \/X	Nome químico: 4-butilbenzamida, N-[(1S)l-[ [ [ (lR)-l-[ (3aS,4S,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -2-[(N-metil-2pirrolilcarbonilamida) etil]- Dados analíticos: NMR (DMSO-d6): 8,9 (1H, d) ; 8,45 (1H, d), 8,05 (1H, t), 7,8 (2H, d), 7,3 (2H, d); 6,9 (1H, s); 6,7 (1H, t), 5,95 (1H, t); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,8 (3H, s) ; 3,6 (2H, m) ; 2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,05

- 282 -

		(1H, m) , 1,8 (4H, m); 1,3 (12H, m) 0,91 (3H, t), 0,8 (9H, m) . P.f. 88°-92°C.
D.24.14	c ¹Άί^Ν'Τ^ΛΝ^ΛΒ-^Ο _>Α ⁰ / ^H ° \ V\ HN CA	Nome químico: 4-Butilbenzamida,N-[(IS)l-[[[(1R)-1- ·[3aS, aS, 6S, 7aR) -hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano,1,3,2-benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino] carbonil]-2-[ (3,4- dimetoxifenil)acetilamino]etil]- Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,8 (1H, m) ; 8,4 (1H, d), 8,1 (1H, t), 7,9 (2H, d), 7,3 (2H, d), 6,8 (1H, s); 6,6 (2H, t), 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,7-1,5 (4H, m); 1,4-1,1 (12H, m), 1,1 (1H, t), 0,9.5 (3H, t), 0,8 (9H, m) .
D.24.15	1 CNral CCVaG * C Ra ⁰ θ	Nome químico: 4-butilbenzamida, N—[ (IS) — l-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2(nicotinonilamino)etil]- Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 9.1 (1H,s) 8,9 (1H, m); 8,7 (1H, t), 8,6 (1H, d), 8,5 (1H, d) , 8,1 (1H, d) , 7,9 (2H, d), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, d), 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m);

- 283 k 3 /

		2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,7-1,5 (4H, m) ; 1,4-1,1 (12H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t), 0,8 (9H, m) .
D.24.16	0		Nome químico: 4-butilbenzamida,N-[(IS)- 1-[[[(1R)-1- [3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4, 6metano,1,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3- metilbu- til]amino]carbonil]-2-[(4sulfonilami-
	UMA'	ά°α	no)benzoilamino]etil]-
	II · H o Y	οφ /y.	Dados analíticos:
			^XH NMR (DMSO-d6): 8,9 (1H,
		o	m) ; 8,7 (1H, t), 8,6 (1H,
	/	sí nh₂	d), 8,0 (2H, d), 7,9 (2H,
	0		d), 7,8 (2H, d) ,7,5 (2H, s) , 7,3 (2H, d), 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d), 3,7-3,4 (2H, m); 2,6 (3H, m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,71,5. (4H, m) ; 1,4-1,1 (12H, m) 1,1 (1H, t), 0,95 (3H, t) , 0,8 (9H, m) . P.f.145°-147°C.
D.24.17	7: U	λ	Nome químico: 4-butilbenzamida, N—[(1S)— 1-[[[(1R)-1- [3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano,1,3,2-
		^ΥΆ'	benzodioxaborol-2-il-]-
	H ! ^H ° /	3-metilbutil]amino] carbo-
	HN \r—O	nil]-2- [ (lH-tetrazol-5-il-
			acetilamino]etil]-
	b		Dados analíticos:
	N·		NMR (DMSO-d6): 9 (1H, s); 8,55 (1H, d); 8,5 (1H, br) ; 7,75 (2H, d) ; 7,3 (2H, t); 4,6 (1H, t); 3,4

- 284 -

		(2H, m) ; 2,65 (2H, m) ; 2.2 (IH, m); 2,1 (IH, m); 1,8 (2H, m); 1,6 (4H, m); 1.3 (14H, m); 0,9-0,80 (12H, m).
D.24.18	I Chiral Η II LA/N. A. A_o .· π N B y_. II = h ' /A^ NH \ V \ ^QÍÍ\|íft '-^<^''SO₂CH₃	Nome químico: 4-butilbenzamida,N-[(IS)l-[[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil] -2-[(4-metilsulfonilfenil)carbonilamino]etil]-
D.24.19	I Chiral H 9 ft ⁰ S)H °A A N	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2(nicotinonilamino)etil]- Dados analíticos: *H NMR (DMSO-d6) : 8,95 (IH, 5); 8,75 (ÍH, m); 8,7 (IH, d); 8,55 (IH, t), 8,15 (IH, d); 8,0 (IH, d); 7,50 (IH, m); 4,6 (IH, q); 4,1 (IH, d); 3,5 (2H, t); 2,62 (IH, m); 2,2 (IH, m); 2,10 (2H, m); 2,08 (IH, m); 1,80 (2H, m); 1,60 (2H, m); 1,45 (2H, m); 1,48 (3H, m); 1,04 (22H, m); 0,8 (12H, m).

285 A

D.24.20	1 Chiral o t'' Η II 1 ΑγΆ_ΝΑ B II ; H À»\a O A ° Λ \ X NH \_V\ ΑΑλ ii > N> H	Nome químico: 4-butilbenzamida, N-[(1S)l-[ [ [ (lR)-l-[ (3aS,aS,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l, 3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil] -2- [ (4- (2H-tetrazol-5il)fenil)carbonilamino]eti i]-
D.24.21	Chiral Yl H 9 Δ Ϊ V ò>x °Δ°7^Ν	Nome químico: 4-Butilbenzamida, N-[(1S)l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbu- til]amino]carbonil]—2—[(l— isoxazol-5-il)carbonilamino]etil]- Dados analíticos: NMR (DMSO-d6): 8,95 (1H, t); 8,75 (1H, m); 8.65 (2H, m) ; 8,5 (2H, d) , 7.65 (2H, d); 7,3 (2H,d); 7,05 (1H, s); 4,7 (1H, q); 4, .1' (1-H, d) ; 3, 65 (2H, m) ; 2,82 (1H, s); 2,65 (3H, m) ; 2,2 (1H, m); 2,10 (2H, m) ; 2,08 (1H, m); 1,80 (2H, m); 1,60 (4H, m) ; 1,25 (12H, m); 0,85 (12H, m) . P.f. 128°-130°C.
D.24.22	Chiral ° r'· A*aU 1 X H ‘ /7\s o A °-< \ X NH \ \/\ O^S/^:O N	Nome químico: 4-Butilbenzamida,N-[(IS) l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil] -2- [ (4- cyanofe- nil) sulfonylamino]etil]- Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,6 (1H,

- 286 -

d);	8,3	(1H,	d); 8,1 (1H,
t) ;	8,02	(2H,	d) ; 7,98
(2H,	d) ;	7,8	(2H, d); 7,25
(2H,	d) ;	4,6	(1H, t); 4,15
(1H,	d) ;	3,2 (	2H, m); 2,2
(1H,	m) ;	2,1	(1H, m); 1,8
(2H,	m) ;	1,6	(4H, m) ; 1,3
(12H	, m)	; o,	9-0,80 (12H,
m) .

D.24.23

D.24.24

Nome químico:

4-Butilbenzamida,N-[(IS)l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil] -2-[(1-metil-lHimidazole-4-)sulfonilamino]etil]Dados analíticos:

Y NMR (DMSO-d6): 8,61

(1H,	d); 8,25	(1H, d); 8,1
(1H,	t); 7,8	(2H, d); 7,74
(2H,	d); 7,55	(1H, br);
7,3	(2H, d);	4,6 (1H, t);
4,15	(1H, d) ;	3,25 (2H, m);
2,65	(3H, m) ;	2,2 (1H, m);
2,04	(•TH, m);	1,8' (2H,
m) ;	1,6 (4H,	m) ; 1,3 (12H,
m) ;	0,9-0,80	(12H, m).
P.f.	69°-71°C

Nome químico:

4-Butilbenzamida,N-[(IS)— 1—[[[(IR)—1— [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil] -2- [ (2tiofeno)sulfonilamino]etil]287

D.24.25	0 jAT^x HN^	o 1 A /\ fí i y _/X	Nome químico: 4-Butilbenzamida, N-[(1S)l-[[[(1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il-]-3metilbu- til]amino]carbonil]—2—(6— morpholin-4nicotinoilamino)etil]-
D.24.26	Zx X	⁰ 1	Nome químico: 4-Butilbenzamida, N-[(1S)- 1-[[[(1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro-
	\|\| J ^XtA	zA Αχ z-θ b \	3a,5,5-trimetil-4,6-
	Az	^H 1 / 7\ z ⁰—< ( \A	metano-1,3,2-
	1 HN^		benzodioxaborol-2-il-]-3-
	o^^A	d Y_/ \	metilbu-
		L/A/ ~-s '------'	til]amino]carbonil]-2-(2piridin-4tiazolcarbonilamino)etil]-
D. 24.27		⁰ \	Nome químico: 4-Butilbenzamida, N—[(IS)— l-[[[(1R)-1- [ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6met.ano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbu-
	GGyA	Aa_a/	til]amino]carbonil]-2-(4-
	0	x LA	metilfeniluriedossulfoni-
		γ \V\	lamino)etil]-
		^HN A^>°	Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 10 (1H,
		NH /Y/ o	br); 8,8 (1H, s); 8,4 (2H, d); 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d) ; 7,25 (2H, d) ; 4,6 (1H, t); 4,2 (lH,d); 2,65 (3H, m); 2,2 (4H, m); 2,0 (1H, m); 1,8 (2H, m); 1,6 (4H, m); 1,3 (12H, m); 0,9- 0,80 (12H, m).

/(0

288

D.24.28	ι Chiral íTV°YA o A S k ^h mtv .	Nome quxmico: 4-Fenóxibenzamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimeti1-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2- [(benzyloxycarbonilami- da)etil]- Dados analíticos : 1H NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, br); 8,4 (1H, d); 7,9 (2H, d) ; 7,45 (2H, t) ; 7,3 (6H, m); 7,21 (2H, m); 7,05 (4H, m); 5,0 (2H, q); 4.7 (1H, t); 4,1(1H, d); 3,4 (2H, m); 2,6 (1H, m); 2.2 (4H, m); 2,0 (1H, m); 1.8 (2H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 1.3 (9H, m); 0,9-0,80 (9H, m). P.f. 100°-103°C.
D. 24.29	ι Chiral Αγ^ΟχΑ o fk u UaA. « - < A l\| J o /Ά .	Nome quxmico: 4-Fenóxibenzamida, N- [(IS)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -2- [4-fluorobenzenossulfonamida ] etil]- Dados analíticos : 1H NMR (DMSO-d6): 8,6 (1H, br); 8,35 (1H, d); 7,9 (5H, m); 7,45 (4H, m); 7,2 (1H, m) ; 7,05 (4H, m) ; 4,6 (1H, q); 4,1(1H, d); 3,1 (2H, m); 2,6 (1H, m); 2,2 (4H, m); 2,0 (1H, m); 1,8 (2H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 1,3 (9H, m); 0,9-0,80 (9H, m) . P.f. 90°-93°C.

γ

289

D.24.31

Nome químico:

4-Fenóxibenzamida, N[(IS)-1-[[[(1R)-1[ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil]-2[(2,5-dimetil-2Hpyrazole)carbonilamino]etil]Dados analíticos :

1H NMR (DMSO-d6): 8,9 (1H, br); 8,55 (1H, d); 8,48 (1H, m); 7,9 (2H, m); 7,48 (2H, m); 7,2 (1H, m); 7,05 (4H, m); 6,55 (1H, s) ;

4,75 (1H, q) ; 4,1(1H, d) ;

3,6 (2H, m); 2,2 (4H, m); 2,1 (3H, s); 2,0 (1H, m);

1,8 (2H, m); 1,65 (2H, m);

1,25 (9H, m); 0,8 (9H,

m). P.f. 100°-103°C.

Nome químico :

4-Fenóxibenzamida,N-[(IS)1-[[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-2-(4fenilbenzoilamino)etil]Dados analíticos :

1H NMR (DMSO-d6): 8,85 (1H, br); 8,55 (2H, m);

7,9 (4H, d); 7,75 (4H, m); 7,48 (5H, m); 7,2 (1H, t); 7,05 (4H, m); 4,8 (1H, q);

4,1 (1H, d); 3,7 (2H, m) ;

2,65 (1H, m); 2,2 (1H,

m); 2,0 (1H, m); 1,8 (2H,

m) ; 1,6 (2H, m) ; 1,25 (9H, m); 0,8 (9H, m). P.f.

150°-152°C.

- 290 -

D.24.32	/?			Nome químico: 4-Butilbenzamida,N-[(IS)- 1-[[[(IR)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-3- metilbu-
				til]amino]carbonil]-2-(4-
		V		fenilbenzoilamino)etil]-
			O—/ \a	Dados analíticos:
	f HN			1H NMR (DMSO-d6): 8,85
	L		R	(1H, br); 8,6 (1H, m) ; 8,5 (1H, d); 7,9 (2H, m); 7,75 (5H, m); 7,5 (2H, t); 7,4 (1H, m); 7,3 (2H, m); 4,8 (1H, q); 4,1 (1H, d); 3,7 (2H, m); 2,6 (3H, m); 2,2 (1H, m); 2,0 (1H, m); 1,8 (2H, m) ; 1,6 (4H, m) ; 1,25 (9H, m); 0,8 (12H, m). P.f. 195°-198°C.



D.24.33	0	0		Nome químico: 4-Butilbenzamida,N-[(IS)- 1-[ [ [(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil] -2- (3-fenilpropino-
	í\| Ί: n—s ___[I Λ H :	^Ί\Υ H	G°yL L T~~7\ s	ilamino)etil]- Dados analíticos:
	1—1 hn^x		0·*-/ x XL	1H NMR (DMSO-d6): 8,85
		(P		(1H, m); 8,7 (1H, m); 8,42 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,5 (5H, m); 7,3 (3H, m); 4,7 (1H, q); 4,1 (1H, d); 3,55 (2H, m); 2,85 (2H, m); 2,65 (4H, m); 2,2 (1H, m); 2,0 (1H, m); 1,8 (2H, m); 1,6 (6H, m) ; 1,25 (12H, m) ; 0,8 (12H, m) . P.f. 118 °-120°C.

291

D.24.34

Nome químico:

4-Butilbenzamida, N-[(1S)1-[[[(1R)-1[ (3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil]-2-(2hidróxi-3nicotinoilamino)etil]Nome químico:

4-Butilbenzamida, N-[(1S)1-[[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l, 3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil]-2-(Dpiroglutamoilamino)etil]Dados analíticos:

^ΧΗ NMR (DMSO-d6):	9, 85
(1H,	d) ;	8,3 (	1H,	d) ;	8,1
(1H,	t) ;	7,8	3H,	m) ;	7,3
(2H,	d) ;	4,7	1H,	t) ;	4,15
(1H,	d) ;	3,9	1H,	m) ;	3,5
(2H,	m) ;	2,65	(3H	, m) ;	2,2
(2H,	m) ;	2,0	(3H	, m) ;	1,8
(3H,	m) ;	1,6	4H,	m) ;	1,3
(11H	, m)	; 0,	9-0	,80	12H,

m) ._______________________________________

Nome químico:

4-Butilbenzamida, N—[(IS)—

1-[[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S, 7aR)-hexaidro-3a,5,5trimeti1-4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbutil]amino]carbonil]-2-(1metanossulfonilpiperidina-4carbonilamino)etil]Dados analíticos:

1H NMR (	DMSO-d6):	9, 9	(1H,
d) ; 8,4	(1H, d);	8,0 (	1H,
t); 7,75	(2H, d);	7,3	(2H,
d) ; 4,68	(1H, q);	4,15
(1H, d);	3,5 (4H,	m) ;	2,8
(3H, s);	2,65 (3H	, m) ;	2,2

- 292 -

		(2H, m); 2,0 (1H, m); 1,9-1,5 (10H, m); 1,3 (12H, m); 0,9-0,80 (12H, m). P.f. 170°-172°C.
D.24.37	⁰ I ⁰ k nh \ vx	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [[[(1R)-1- [ (3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2-(3fenil-ureido)etil]-
D.24.38	⁰ 1 Η I \ /N. JL Jx o YZ Y_NZ γ-' Π ^H \ r~7\ o < o*—/ / \ NH \ \/	Nome químico: Decanamida, N-[(1S)-1- [ [ [ (1R)-1- [(3aS,aS,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il-]-3metilbu- til]amino]carbonil]-2- (acetamido)etil]-

Exemplo D.25

Síntese de Outros Compostos

Seguindo-se os procedimentos do Exemplo

D17, os compostos seguintes podem ser preparados par5 tindo-se dos compostos do Exemplo D.16.8 e D.16.9.

Tabela D-25

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
D.25.1	Chr»! i O CM	Nome químico: Decanamida,N-[(IS)-1- [[[(IR)-1-[(3aS,aS,6S, 7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil- 4,6-metano-l,3,2benzodioxaborol-2-il-]- 3-

- 293 kiZ

		metilbutil]amino]carbonil]2-amino]etil]- sal de cloridrato Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,4 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,15 (3H, br s); 4,58 (1H, m); 4,2 (1H, m); 3,1 (1H, m) ; 2,-9 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,4 (4H, m); 1,9 (1H, m); 1,85 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,50 (2H, m); 1,35 (1H, m); 0,85 (12H, m).
D.25.2	\| Chiral ^h ã í' ° k ^h NH₂ \ \/\ CIH	Nome químico: 4-Fenóxibenzamida, N—[(1S>— 1- [[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano1,3,2-benzodioxaborol-2il]-3- metilbutil]amino]carbonil]- 2- (amino)etil]- sal de cloridrato Dados analíticos: ¹H NMR (DMSO-d6): 8,72 (1H, d); 8,54 (1H, d); 7,45 (2H, t); 7,22 (1H, t); 7,05 (4H, m); 4,8 (1H, m); 4,21 (1H, d); 3,25 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,05 (1H, m); 1,9 (1H, t) ; 1,82 (1H, m) ; 1,65 (2H, m); 1,28 (3H, s); 1,22 (3H, s); 0,85 (9H, m).

Exemplo D.26

4-Butilbenzamida, N-[(IR)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR) hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,25 benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2[(4-metilbenzoil)amino]etil]-

- 294 Chiral

Seguindo-se os mesmos procedimentos utilizados para a preparação do composto do Exemplo D.17, o intermediário 4-butilbenzamida, N—[(IR)—1—[[[(IR)—1— [(3aS, 4S, 6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-

1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil]-2-(aminoetil)-sal de cloridrato é preparado utiliz-ando-se D-asparagina como material de partida. Este último intermediário é então lervado a reagir com ácido

4-metilbenzóico seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo D.18 para proporcionar o composto do título. 0 NMR (MeOD-d4) : 8,88 (2H, d); 8,45 (2H, m) ; 7,8 (2H, d); 7,7 (2H, d); 7,35 (2H, m); 7,25 (2H, d); 4,75 (IH, m) ; 4,1 (1H, d); 3,8 (IH, m) ; 3,65 (2H, m) ; 2,65 (3H, m) ; 2,2 (lH,m); 2,1 (IH, m) ; 1,8 (2H, m) ; 1,6 (4H, m) ;

1,3-1,1 (2H, m); 0,9-0,80 (14H, m).

Exemplo E.1

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2-naftoil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil]-.

- 295 -

Uma mistura de naftaleno-2-carboxamida, N[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a, 5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]-amino]carbonil]-4-[[imino(nitroamino)metil] amino]butil]- do Exemplo D.1.1 (564 mg, 0,90 mmol), ácido 2-metilpropilborônico (222 mg, 2,19 mmol) e solução de cloreto de hidrogênio dioxana 4N (225 μΐ) em uma mistura heterogênea 40:60 de metanol:hexano (10 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas. Hexano (4 ml) foi adicionado,, a mistura- foi submetida a agitação durante um momento, então a camada de hexano foi removida. Hexano novo (5 ml) e ácido 2metilpropilborônico (100 mg, 0,99 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A camada de hexano foi removida e a fase de metanol foi lavada with hexano (2 x 5 ml) . O resíduo obtido na concentração da fase de metanol foi purificado por eluição de cromatografia de coluna de sílica gel primeiro com etil acetato, então com mistura de acetona:metanol:hexano 40:40:20. O produto foi redissolvido em uma mistura de etil acetato

296 (250 ml) e metanol (6 ml) e a fase orgânica foi lavada foi lavada com água (2 x 25 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi secado sob vácuo a 80°C durante 3 horas proporcionando o produto na for5 ma de um sólido branco (280 mg, rendimento de 64%).

P.f. 170-190°C ^XH NMR (DMSO-d₆) : 8,76 (1H, m) ; 8,51 (2H, br); 8,097,09 (5H, m) ; 7,88 (2H, br); 7,60 (2H, br); 4,67 (1H,

m); 3,17 (2H, m); 2,58 (1H, m); 1,81 (2H, m); 1,56 (3H, 10 m); 1,38-1,11 (4H, m); 0,83 (1H, m); 0,81 (1H, m); 0,74 . (3H, d, J=6,4); 0,74 (3H, d, J=6,4).

El. Anal. Calc.: C 54,33%; H 6,43%; N 17,28%; B 2,22% Encontrado: C 54,87%; H 6,64%; N 17,00%; B 2,12%

Outros compostos preparados fundamental15 mente de acordo com os procedimentos experimentais anteriores estão reportados na Tabela Έ-1...

297

Tabela E-l

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíti- cos
E. 1.1	Chirai O o A NH l X « r ,Jk o ^xo	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(23)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[((2E)-3-ethoxycarbonill-oxoprop-2-enil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]
		Dados analíticos : 1H-NMR (MeOH-d4): 7,07 (1H, d, J=15,6 Hz); 6,74 (1H, d, J=15,6 Hz); 4,64 (1H, dd, J=6,3, 8,1); 4,25 (2H, q, J= 7,1); 2,75 (1H, t, J=7,4); 2,0-1,6 (5H, m) ; 1,34 (2H, m) ; 1,31 (3H, t, J=7,l); 0,92 (6H, d, J=6,6).
E. 1.2	1 Chrai .N wAt 0 \x n r ΛΙχ o ^xo	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(23)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2pirazinocarbonil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]
		Dados analíticos : 1H-NMR (DMSO-d6): 9,18 (1H, br); 8,96 (1H, d, J=8,2); 8,87 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,76 (2H, m); 8,51 (1H, br); 8,37,5 (2H, br); 4,63 (1H, m) ; 3,13 (2H, m); 2,53 (1H, m); 1,9-1,1 (7H, m); 0,73 (6H, d, J=6,6).

298 tf/ á

E.1.3	< Chiral o LxJLji^Y a„,oh O < OH \jr Sj^nh H U -¾ O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(4butilbenzoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]
		Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,68 (1H, d, J=2,5 Hz); 8,51 (1H, br); 8,48 (1H, d, J= 7,8 Hz); 8,37,5 (2H, br) ; 7,80 (2H, d, J=8,l); 7,27 (2H, d, J=8,l Hz); 4,59 (1H, m); 3,15 (2H, m); 2,61 (2H, t, J=7,7); 2,54 (1H, m); 1,9-1,1 (11H, m) ; 0,89 (3H, t, J=7,3); 0,77 (3H, t, J=6,8);,0,74 (6H, d, J=6,6).
E. 1.4	1 Chrai AvA o mAaA-^ li ^H A 0 x OH A NH TA?” .Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2naftoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]
		Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,77 (1H, br); 8,76 (1H, d, J=8,0); 8,51 (1H, br); 8,50 (1H, s) ; 8,0 (4H, m) ; 8,3-7,5 (2H, br); 7,6 (2H, m); 4,67 (1H, m); 3,17 (2H, m); 2,57 (1H, m) ; 1,9-1,1 (7H, m) ; 0,73 (6H, d, J=6,6).

- 299 a

E.1.5	Chrá A,oh 0 o < ^H Òh η nh ^N^^NH Η 1. o	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(3-(1,3diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol2-il)-1-oxopropilamino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6): 8,59 (1H, br); 8,43 (1H, br); 8,27 (1H, d, J=7,9 Hz) ; 7,82 (4H, m); 8,2-7,5 (2H, br); 4,31 (1H, m); 3,77 (2H, m); 3,08 (2H, m); 2,51 (3H, m); 1,7-1,1 (7H, m); 0,78 (6H, m).
Ε. 1.6	Chwal s < ^h ™ η nh ^'Ν'^ΝΗ H-Cl H 1, - -Ne. O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ [2-(2metoxietoxi)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil], sal de HCl Dados analíticos: 1H-NMR (MeOH-d4): 4,65 (1H, dd, 0=6,-1, 8,6 Hz) ; 4,04 (2H, s); 3,70 (2H, m); 3,60 (2H, t, J=4,04) 3,42 (3H, s); 3,30 (2H, t, J= 6,9); 2,75 (1H, t, J=7,5); 2,0-1,6 (5H, m) ; 1,34 (2H, m) ; 0, 92 (6H, d, J=6, 6) .

ο

300

VA

Ε.1.7	0 Η II I S < ^H k ft NH I A nr ft o ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [ [imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(2-butoxyacetil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : 1H-NMR (MeOH-d4): 4,65 (IH, dd, J=6,l, 8,6 Hz); 3,98 (2H, s) ; 3,54 (2H, t, J=6,6) ; 3,28 (2H, t, J= 6,9); 2,77 (IH, t, J=7,6); 2,0-1,3 (11H, m); 0,95 (3H, t, J=7,58); 0,92 (6H, d, J=6,6).
Ε. 1.8	1 Chfai o ftft H II I x/AXzvyNxAA'⁰¹ S i ^H y 1 1 H L ft 0 ^XO	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[2-[2-(2-metoxietoxi) etóxi]acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : 1H-NMR (MeOH-d4): 4,66 (IH, dd, J=6,0, 8,8 Hz); 4,06 (2H, AB q, J=15,7); 3,7 (6H, m) ; 3,58 (2H, m); 3,37 (3H, s) ; 3,29 (2H, t, J= 6,9); 2,75 (IH, t, J=7,7); 2,0-1,6 (5H, m); 1,34 (2H, m); 0,92 (6H, d, J=6,6).

ο

301

Ε.1.9	Chirá 0 θ JL, ZxFxA 1_Β'°Η ΥΎυΊ t 0 X θ γ ΝΗ 1 I Η—Cl ΝΗ Ά 0 ^ΧΟ	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[2(acetilamino)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil], sal de HC1 Dados analíticos: 1H-NMR (MeOH-d4): 4,61 (1H, dd, J=5,7, 8,9 Hz); 3,86 (2H, s) ; 3, 37 (3H, s); 3,30 (2H, t, J= 7,0); 2,75 (1H, t, J=7,7); 2,01 (3H, s); 2,0-1,6 (5H, m); 1,33 (2H, m); 0,92 (6H, d, J=6, 6) .____
Ε.1.10	Chiral ⁰ 0 0 1 ΟΗ > ΝΗ 1 χ ^Ν^^ΝΗ Η L Κχ 0 ^so	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[4-(metoxicarbonil)butanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d6): 8,50 (1H, br); 8,44 (1H, d, J=5,6 Hz); 8,17 (1H, d, J=7,5); 7,92 (2H, br)·; ' 4,37 (1H, m) ; 3,58 (3H, s); 3,14 (2H, m); 2,57 (1H, m); 2,30 (2H, t, J=7,3); 2,19 (2H, t, J=7,5); 1,75 (2H, quint, J=7,3); 1,71 (1H, br); 1,64-1,39 (4H, br); 1,23 (2H, m); 0,86 (2H, m); 0,82 (3H, d, J=6,4); 0,81 (3H, d, J=6,4) .________________________________

302

Nome químico :

Ácido borônico, [(1R)-1[[ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2-(naftalen2-iloxi)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

> NMR (DMSO-d6): 8,81 (1H,

br) ;	8,51	(1H, br);	8,40 (1H
d, J=	=7,5	Hz); 7,88	(2H,	br) ;
7,83	(2H,	m) ; 7,75	(1H,	m) ;
7,44	(1H,	m) ; 7,35	(1H,	m) ;
7,26	(2H,	m) ; 4,69	(2H,	m) ;
4,51	(1H,	m); 3,12	(2H,	m) ;
2, 60	(1H,	m) ; 1,7 8	(1H,	m) ;
1,73-	-1,39	(3H, m) ;	1,39	-1,11
(3H,	m) ;	0,80 (6H,	m) .

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(3-tiofen-2il-propanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

^XH NMR · (DMSO-d6) : 8,65 (1H,

br); 8,49 (1H, br); 8,20 (1H d, J=8,2 Hz); 7,86 (2H, br);
7,27	(1H, dd,	J=4,9, J=	0,9);
6, 91	(1H, dd,	J=5,l, J=	3,4) ;
6, 84	(1H, m);	4,38 (1H,	m) ;
3, 11	(2H, m);	3,02 (2H,	m) ;
2,56	(1H, m);	2,50 (2H,	m) ;
1, 69	(1H, m);	1,64-1,35	(4H,
m) ;	1,27 (1H,	m) ; 1,20	(1H,
m) ;	0,82 (3H,	d, J=6,4)	r
0,81(3H, d, J=	= 6,4).

- 303

Nome químico :

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[2-(2clorofenil)acetil]amino]-3metilbutil]

Sal de HCl

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-d6): 8,69 (1H,

br) ;	8,51	(1H, br) ;	8,41	(1H,
d, J=	7,9	Hz); 7,87	(2H,	br) ;
7,40	(1H,	m) ; 7,32	(1H,	m) ;
7,26	(2H,	m) ; 4,42	(1H,	m) ;
3, 66	(2H,	m) ; 3,14	(2H,	m) ;
2,60	(1H,	m) ; 1,7 3	(1H,	m) ;
1, 68-	1,40	(4H, m);	1,26	(2H,
m) ; 0	, 83	(3H, d, J=	X,4) ;	0,82

(3H, d, J=6,4) .___________________

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(l-oxo-4-(1butilpiperidin-4il)butil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-d6): 8,60 (1H, br); 8,50 (1H, br); 8,10 (1H, br); 8,00 (2H, br); 4,36 (1H, m) ; 3,13 (2H, br); 2,86 (2H, br); 2,50 (1H, m); 2,27 (1H, br); 2,11 (2H, m); 1,76-1,34 (11H, m); 1,34-0,98 (11H, m); 0,87 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J=6,4); 0,81 (3H, d, J=6, 4 ) .

304

E.1.15	Chirsi °' Ό / ^H Íh η nh ^h^> LY Η 1. -Kx 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2 - [ (1octanossulfonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil], sal de HC1 Dados analíticos : ¹HNMR (DMS0-d6): 8,80 (1H, br); 8,50 (1H, br); 7,87 (2H, br) ; 7,52 (1H, d, J=8,6 Hz); 3,92 (1H, m); 3,15 (2H, m); 2,94 (2H, t, 1=7,7); 2,62 (1H, m); 1,75-1,43 (7H, m); 1,38-1,31 (4H, m); 1,24 (8H, s) ; 0,92-0,75 (9H, m) .
E. 1.16	\| Chiral ⁰ Π ^h NH	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[(4- metilbenzoil)amino]-2- [(decanoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ¹H NMR (CD3OD): 7,73 (2H, d, 1=8,0 Hz); 7,28 (2H, d, 1=8,0),--4,78 (1H, t,' 1= 6,5); 3,82 (1H, dd, 1=6,9, 13,5); 3,61 (1H, dd, 1=6,9, 13,5); 2,74 (1H, m); 2,39 (3H, s); 2,24 (2H, t, 1=7,4); 1,6-1,15 (17H, m); 0,89 (6H, m); 0,80 (3H, d, 1=6,5).
E.1.17	Chara! 1a^h -	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2- [(decanoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil] Dados analíticos : ^JH NMR (DMSO-d6): 8,58 (1H, br); 7,70 (1H, d, 1=8,6 Hz), 4,93 (1H, br); 4,31 (1H, dd, 1= 4,0, 8,6); 3,96 (1H, m) ; 2,56 (1H, m); 2,18 (2H, m); 1,60 (1H, m); 1,49 (2H, m); 1,35-1,15 (14H, m); 1,03 (3H, d, 1= 6,4); 0,83 (9H, m) .

305

Nome químico :

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[[10(1,3-dioxo-l,3-diidroisoindol-2-il)decanoil]amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]

E.1.18

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-d6):	8,55	(1H,
br); 7,84 (4H, m);	7, 69	(1H
d, J=8,4 Hz) , 4,94	(1H,	d,
5,4); 4,30 (1H, dd	, J= 4	,0,
8,6); 3,95 (1H, m)	; 3,55	(2
m); 2,55 (1H, m);	2,17 (	2H,
m); 1,65-1,35 (5H,	m) ; 1	,3-
1,1 (12H, m); 1,02	(3H,	d,
6,4); 0,83 (9H, m)	•

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anteriormente para o Exemplo E.l estão reportados na Tabela E-1A.

Tabela E-1A

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíti- cos
E.l. 19		Ϊ < A o ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[((RS)-10ciano-2-ciclopentidecanoil) amino]-1- oxopentil]amino]-3metilbutil]
			Dados analíticos: 1H-NMR (MeOH-d4): 4,57 (1H, m) ; 3,29 (2H, m); 3,20 (2H, m) ; 2,7 6 (1H, t, J=7,5Hz); 2,43 (2H, t, J=7,1); 2,05 (1H, m); 2,0-1,1 (11H, m) ; 0, 93 (6H, d, J=6,6) .

ο

- 306 -

Nome químico :

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil] amino]-2-[(10-(1,3diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol2-il)-1-oxodecil]-)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

1H-NMR (MeOH-d4): 7,82 (4H, m); 4,52 (1H, m); 3,66 (2H, t, J=7,3); 3,27 (2H, m); 2,75 (1H, m); 2,24 (2H, t, J=7,3 Hz); 1,9-1,2 (20H, m); 0,91 (6H, d, J=6,6) .____________________

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2ciclopentil-10-(1,3-diidro-

1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)1-oxodecil]-)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

1H-NMR (MeOH-d4): 7,82 (4H, m); 4,57 (1H, m); 3,66 (2H, t, J=7,3); 3,28 (2H, m); 2,75 (1H, m) ; '2,05 (1H, m); 2,ΟΙ, 1 (30H, m); 0,91 (6H, two d, J=6, 6) .__________________________

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[7-(metoxicarbonil)hepta-noil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

A NMR (DMSO-d6): 8,60 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,50 (1H, br); 8,06 (1H, d, J=7,9); 7,92 (2H, br); 4,36 (1H, m); 3,58 (3H, s); 3,13 (2H, m); 2,55 (1H, m); 2,28 (2H, t, J=7,5);

2,12 (2H, m) ; 1,69 (1H, m) ;

1,49 (7H, m) ; 1,24.(7H, m) ; 0, 81 (6H, m) .

- 307 Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anteriormente para o Exemplo E.l estão reportados ns Tabela E-1B.

Tabela E-1B

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
E.l.23	I Chirai ⁰ fpTvW O o x OH HCT ^x	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2- [ (4fenilbutanoil)amino]-1pxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: Y NMR (MeOH-d4): 7,29-7,13 (5H, m) ; 4,53 (1H, d, J=3,9); 4,214,14 (1H, m); 2,72 (1H, d, J=7,6); 2,65 (2H, t, J=7,6); 2,34 (2H, t, J=7,5); 2,10-2,89 (2H, m); 1,70-1,59 (1H, m); 1,37-1,27 (2H, m); 1,21 (3H, d, J=6,4); 0,94-0,89 (6H, m).
E. 1.24	Chrai ⁰ Η Η \|] 1 rps f HO x	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2- [(undecilaminocarbonil) amino]- 1-oxobutil]amino]-3metilbutil]. Dados analíticos: Y NMR (MeOH-d4): 4,43 (1H, d, J=2,9); 4,27-4,20 (1H, m) ; 3,16 (2H, t, J=6,9); 2,74 (1H, t, J=7,6); 1,76-1,66 (1H, m); 1,58-1,46 (3H, m); 1,42-1,30 (26H, m); 1,25 (3H, d, J=6,4).
E. 1.25	Chiral Br 0 A ^0H HCT A	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(1Bromo-2-naftoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4): 8,37 (1H, d, J=8,52); 7,99 (2H, dd, J=8,2, J=13,0); 7,75-7,60 (2H, m); 4,82 (1H, d, J=4,19); 4,31-4,23 (1H, m); 2,81 (1H, dd, J=6,10, J=9,14); 1,77-1,64 (1H, m); 1,48-1,38 (2H, m); 1,36 (3H, d, J=6,38); 1,0-0,9 (6H, m).

308

E. 1.26

Chiral

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(6bromo-2-naftoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil].

Dados analíticos :

Y NMR (MeOH-d4): 8,49 (1H, s) ;

8,17 (1H, d,	J=l,4);	7,	99	(1H,
dd, J=l,65,	J=8,66) ;	7,	95	(2H,
dd, J=2,70,	J=8,62) ;	7,	69	(1H,
dd, J=l,90,	J=8,77) ;	4,	81	(1H,
d, J=4,26);	4,38-4,30	(	1H,	m) ;

2,77 (1H, t, J=7,63); 1,71-1,59 (1H, m) ; 1, 40-1,33 (2H, m) ;

1,31 (3H, d, J=6.39); 0.94-0.90 (6H, m) .

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anterioremnte para o Exemplo E.l estão reportados na Tabela E-1C. partindo-se dos compostos dos Exemplos D.8.19 e D.8.20.

Tabela E-1C

Ex #

E.l. 2

Estrutura

Nome químico e Dados analíticos

Nome químico:

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)3-carbamoil-2[(decanoil)amino]-1oxopropil]amino]-3-metilbutil]

Dados analíticos:

1H-NMR (MeOH-d4): 4,76 (1H, t, J=6,0); 2,58-2,52 (3H, m); 2,14-2,09 (2H, m); 1,64-1,52 (1H, m); 1,51-1,40 (2H, m) ; 1,30-1,12 (14H, m); 0,84-0,80 (9H, m) .

309

Nome químico:

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)-

3-carbamoil-2-[4- butil(benzoil)amino]-1oxopropil]amino]-3-metilbutil]

Dados analíticos:

1H-NMR (MeOH-d4): 7,78 (2H, d, J=8,24 Hz); 7,32 (2H, d, J=8,22 Hz); 5,16 (IH, T, J=6,52); 2,91 (2H, dd, J=2,09 Hz, J=6,53 Hz) ;

2,78 (IH, t, J=7,59 Hz); 2,74-

2,66 (2H, m) ; 1,72-1, 60 (3H,

m) ; 1,44-1,30 (5H, m) ; 1,00-0,9 (9H, m).

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anterioremnte para o Exemplo E.l estão reportados na Tabela E-1D. partindo-se dos com5 postos dos Exemplos D.2.9 e D.2.10.

Tabela E-1D

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
E. 1.29	0	⁰ I^s Η (V > Ϊ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1-[[(2S) 2- [ (de.canpil) amino] -l-oxo-5ureido-p'entil] amino] -3metilbutil]
		H *	Dados analíticos: 1H-NMR (DMSO-d6) : 8,56 (IH, s) ; 8,07 (IH, d, J=8,03 Hz); 5,96 (IH, t, J=5,18 Hz) ; 5,38 (2H, s); 4,42-4,20 (IH, m); 3,01- 2,85 (2H, m); 2,65-2,40 (1H, m); 2,25-2,00 (2H, m); 1,70- 1,52 (2H, m); 1, 52-1,40 (3H, m); 1,40-1,10 (16H, m); 0,90- 0,75 (9H, m) .

310

E.1.30

NH, H ’

Nome químico:

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S) 2- [ (4-butilbenzoil)amino]-1oxo-5-ureido-pentil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos :

1H-NMR (MeOH-d4 + DMSO-d6) : 7,80
(2H,	d, J	=8,08 Hz);	7,28 (2H,
d,	J=8,16	Hz); 4,58	(1H, t,
J=7,	41 Hz)	; 3,00 (2H,	t, J=6,72
Hz) ;	2, 63	(2H, t, J=	=7,64 Hz);
1,82	-1,74	(2H, m) ;	1,68-1,52
(4H,	m) ;	1,52-1,36	(2H, m) ;
1,34	-1,26	(2H, m) ; 1,	21 (2H, t,
J=7,	23 Hz)	; 0,89 (3H,	t, J=7,35
Hz) ;	0,84	(6H, d, J=6,	55 Hz).

Exemplo E.2

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)-5[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(decanoil)amino]-1 oxopentil]amino]-3-metilbutil]- .

Dissolveu-se decanamida, N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-

4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-4 -[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]- do Exemplo D.1 (77 mg, 0,12 mmol), em Et₂O (1 ml) e adicionou-se cuidadosamente HC1 37% (2 ml) a 0°C. a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite. A

311 mistura foi concentrada para secagem e o resíduo, dissolvido em MeOH (1 ml), foi levado a passar através de cartucho ISOLUTE PSA, e lavado com MeOH. 0 solvente foi evaporado e produto de reação bruto foi purificado 5 com cartuchos ISOLUTE SPE-DIOL (DCM:MeOH 1:1) para proporcionar o composto do título (19 mg, rendimento de 33%) .

NMR (DMSO+D₂O, 343 K): 4,20 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,05 (m, 1H) ; 2,10 (t, J=6,2 Hz, 2H) ; 1,69 (m, 1H) ; 1,5310 1,40 (m, 4H); 1,39-1,20 (m, 14H); 0,84 (m, 9H).

LC-MS 468,9, MH+. ESI POS; AQA; spray 4kV/escumadeira: 20V/sonda 250 °C.

Outros compostos preparados fundamentalmente de acordo com os procedimentos experimentais an15 teriores estão reportados na Tabela E-2.

Tabela E-2

Nome químico e Dados analíticos

Estrutura

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)—5—[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(1-oxodecil)amino]-1-oxopentil]amino] -3-metilbutil]

Dados analíticos:

MS: MH+ 468.9; 1H-NMR:
(DMSO+D2O, 343	K) :	4,20	(m,
1H) ;	3,13 (m,	2H) ;	3,05	(m,
1H) ;	2,10 (t,	J=6,	2 Hz,	2H) ;
1, 69	(m, 1H);	1,53	-1,40	(m,
4H) ;	1,39-1,20	(m,	14H) ;	0, 8
(m,	9H) .

d id

312

E.2.2	1 Ch 0 Y ^H °H Υ'^ΝΗ H 1. -•Nx 0 O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(octanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 441,4
E. 2.3	I Chiral γΑυΑβΥ” < J Ο < OH X NH Ynh •Nx 0 ^XO	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(1fenilciclopentanocarbonil)ami no]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 487,0
E. 2.4	• Chiral Y 0 i'''' I Η II I ZAAz^N AX A OH f\| Il - ¹ < J 0 t OH X NH •Nx 0 '0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]—2—[((2R)— 2-fenilbutanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dado s analí ticos: MS: [M-18]H+ 461,2
E.2.5	I . Chiral ΆΥΥ o Y' ΤΟ·χΑ_νΥ°η II Ξ H ' 0 a °H Yjr •Nx 0 O	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[4(1,1-dimetiletil)cicloexanocarbonil]amino]-1-oxopentil]amino]-3-metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 481,1
E.2.6	1 Chiral θγΤγ O A °H > Mi I X η 1. •Ncs 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ (trans-4pentilcicloexanocarbonil) amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 495,4

- 313 -

E.2.7	. Chiral 0 I,.™ IN 0 A OH A NH ^N^^NH Η 1. No 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)—1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(4fenilbutanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 461,4
E. 2.8	. j Chiral ΜγΥΑ» Ο > NH 1 ü H L O O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- ^r[[ (2S) -5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (4-(1,1- dimetiletil) benzoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 475,1
E.2.9	Chiral 0 h II 1 /S^\z^^NvSA'°H 0 X ^H OH η νη ^'N'^'NH H L N.X 0 ^XO .	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2[(nonanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 455,1
E.2.10	1 Chiral CPÂV o < OH > NH 1 Λ « -Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino] -2- [ (2tiofenocarbonil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 425,3
E.2.11	. Chiral XjoG jG ^F in Yfl t F O v η νη ^gXh H J, -Ns o ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2,3difluorobenzoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 455,0

314

E.2.12	1 Chiral ⁰ O < OH η NH As o ^xo	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[(dodecanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 497,2
E.2.13	1 Chiral φ JL Í < ^H OH X^ X\| X\| NH I 1 ^N^ NH H L _Mx O O	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[2-(2- iodofenil)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 558,9__________
E.2.14	1 Chiral bj O Η II I avaa™ J = ^H on X] NH ^N^ NH H E -Nx 0 ^x0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2- [ (cicloexanecarbonil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18JH+ 425,0'
E.2.15	• Chiral byMr ΑΆ_νη Η 1. Νχ O 0	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(2metilbenzoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 433,0
E.2.16	Chiral ⁰ Ax A ,Α._π,.οη IVY X^Ai b ί ΖΓ ο M ^H °h YY X) NH l Λ N NH H 1. JMx 0 O	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[((2S)2-fenilpropanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 447,3

- 315

E.2.17	< Chiral ο Αχ \z h il i \A7\A A _D.-oh YY < O k OH A NH ^'N^'NH Η 1. _N^ 0 0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(2,2 — dimetilbutanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 413,3
E.2.18	1 Chiral γΑ Α^ΟΗ X^ N Al Y N B 8 < ^H x A NH ^n^Aih η L N.J. 0 O	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(quinolino-2carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 470,0
E.2.19	1 Chir ⁰ h II I AAAXA/AAhOH J 1 ^{H oh} A IT H L •N>. 0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(non-2enoil)amino]-1- oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 453,1
E.2.20	Chiral C^An-a» T J < ^H OH A nh ΑΆη o ^x0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil ]amino]-2-[(2metilcyclohexanecarbonil)amin o]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 439,4
E.2.21	. Chiral 0 H II 1 /^N\ A /A^oh / X-^X-AXA XA Xn B II : H ' 0 V °Η A nh H L o ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(hept2-enoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 425,4

316

E.2.22	. Chiral zZ o V >Z N B 8 < ^H ™ \x N NH Η I. _Mx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ [2-(3,4- dimetilfenóxi)acetil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 477,3
E.2.23	1 Chiral O < t*¹ IX o 'o	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino] -2-[((RS)4-etiloctanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 469,5 ___
E.2.24	. Chiral ΓζΛ ⁰ /zZ7\/ⁿ\ zk Z\„-OH zAZ A A^ X B O 1 ^H OH > NH l 1 YAh H I. -Νχ 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2- [(hexaidro-2,5metanopentalene-3a(1H)carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 463,5 _____
E.2.25	• Chiral AYa S L ^H ÓH η NH ^'hj'^'NH A 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2[(biciclo[2.2.l]heptane-2carbonil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 437,4

- 317 -

E.2.26	1 Chiral o h il i Υ'^γΥ/.··» 1 J = ^H OH > NH tf^X-NH A 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(5metilexanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: ' [M-18]H+ 427,0 ___
E.2.27	1 Chiral zr-s o γγ/Α A NH ^N^^NH H l ₊ Ks o o	Nome quxmico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2,4dimetiltiazol-5carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 454,3
E. 2.28	1 Chiral YA o aOxLa⁰ S < ^H OH A NH 1 X AAh H l_t •Νχ 0 O	Nome quxmico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(furan3-carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS:'[M-18]H+ 408,8
E.2.29	Chiral o fA H II I \ J 0 A ^H °n tf^X^NH H L A o A	Nome quxmico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(2cicloeptilacetil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 453,2
E.2.30	1 Chiral T—7 ⁰ $ A^AA-™ S i ^H OH A NH Α'^ΝΗ A o A	Nome quxmico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2 S)-5-[[imino(nitroamino) metil ] amino]-2-[(1metilciclopropanocarbonil)ami no]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 397,2

- 318 -

Ε.2.31	1 Chiral ο Η II I γν’Ύ,/'..⁰·’ Τ 5 = ^μ οπ Υ ΝΗ 1 χ Υ^ΥΗ Η L _JY Ο ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (3- metilbutanoyl)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 399,4
Ε.2.32	Chiral γγ ° 8 ι ^Η óh Υ ΝΗ JY Ο Ο	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(3fenilpropanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 447,3
Ε.2.33	. Chiral ζΆ 0 Ζχ 1 Η II I 0 λ ^Η οη Υ ΝΗ Ν^^μη Η 1. -JY 0 ^χο	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[(E)-3- (3-metilfenil)acril]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 459,5 '
Ε.2.34	Chiral ⁰ 0 Í Η ΟΗ γ ΝΗ 1 S ^•ΥΗ JY Ο ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(2adamantan-l-ilacetil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 491,2
Ε.2.35	ι Chiral 1 ⁰ Η II I Υχ^οη Π Ν θ Ο Í ^Η °Η η nh Υ^^ΝΗ Η Ι ₊ JY 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil ]amino]—2—[((RS)— 2-metilbutanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 398,9

319

E.2.36	1 Chiral o h II 1 ίΥΥΑ«^Λ.-“ O 8 < ^H ® > NH aAh _ΛΙχ O ^x0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (2-fenilacetil)amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 433,4
E.2.37	Chiral y^A/A/^x^Jk Y-fv-OH fí Y V N θ A AJ 0 < ^H °^H 0 ^v A NH Η 1. A 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- T [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[2-(4methoxifenil)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 463,5
E.2.38	I Chiral ⁰ r'/YAYA'™ II Ξ H L. ΑαΆ o a Br a^ η NH ^'N'^'NH H L •Νχ 0 0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[2-(4bromofenil)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 511,3
E.2.39	1 Chiral i ⁰ h II J \ /—A A\ Ά A AOH 0 -x on > NH 1 A n r -Nx 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[((RS) 4-metiloctanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 455,0
E. 2.40	Chiral AA o /x 1 II hi F 0 ^oh \λ N NH H l ₊ •Nx 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(2fluoro-5-metilbenzoil) amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 451,4

320

E.2.41	1 Chiral 0 \ 1 - Η 1 Υζ 0 Τ ΟΗ Α νη ^νΑη η 1. --Ν. 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2 - [ [2(biciclo[2.2.1]hept-2il)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 451,0
Ε. 2.42	1 Chin 0 < °Η A ΝΗ Η 1. -•Ν. ο '•ο	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2 S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(4fenóxibutanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 477,4
Ε.2.43	Chiral Ο'Α.ΑνΑΙπ J < ^Η ΟΗ Α ΝΗ ^'Ν'^'ΝΗ Η Ε •Ν. 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2piridinecarbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: '.[M-18]H+ 419, 9
Ε.2.44	Chiral ΑΑ ο /χ ⁿAv^r-xAn-^'b-'^oh1 < ^Η ÓH Α ΝΗ Ζ'^ΝΗ Η Ε •Ν. 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[(3piridinecarbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 420,3
Ε. 2.45	II ^: η 0 Ζ ^0Η > ΝΗ 1 υ Α'''^ΝΗ Η 1. -Ν. Ο Ο	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2[(tridecanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 511,6

321

E.2.46	1 Chin o ftft H II 1 ίΎ T A H B IL A 0 -x oh ft NH k YnH Η 1. A 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)-1[[ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(8feniloctanoyl)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 517,3
E.2.47	1 Chiral 0 0 fft fftvW X ΛΖ o =X OH ,,S. X, NH ⁰⁰ 1 j] AAih Η 1. .Ik 0 ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[4-(4metanossulfonilfenil)-4oxobutanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 553,3
E.2.48	Chiral θ o k OH ft NH 0 ^XO .	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[3(naftalen-2-ilsulfanil) propanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 529,3
E.2.49	1 Chiral o ωγΑ 'ΛΑ·-™ LJ 8 < ^H oh A NH N^'NH Η 1. _-Nx 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[2- [(fenilmetil)sulfanil]acetil] amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 479,5

322

E.2.50	Chiral o i^x h II 1 _S. _/^Nx >k A_o-0H T » ? 0 < °H > NH ^N^^NH H L -¾ 0 O	Nome quimico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino ) met i1]amino]-2-[(3metilsulfanilpropanoil)amino] -1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 416,9 ..................
E.2.51	. Chiral ίΥΑ^Β'⁰¹ ύ 0 ί ^H OH ⁰ \x Υ'ίψη -A ο ο	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2 S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[((2S)l-acetilpirrolidina-2carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 454,1 ____
E.2.52	1 Chiral [fA H J zx A Â A_n.-OH Υ^ζγ x< N B 1 II x ^H Ah Br 0 -x OH X] NH ^N^^NH Η 1. JR 0 0	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ [trans-3-(2bromofenil)acril]amino]-1oxopentil]amino]-3metiibutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 523,0
E.2.53	Chiral O \ Jl 0 < °H N > NH ^N'^'NH H L J4x 0 0	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ [2-(tetrazol-1- il)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 425,0

323

E.2.54	* Chiral ÇÁytYhXA 0 A OH > NH ^Amh Αχ 0 '0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[[2-(pirimidin-2ilsulfanil)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 467,0
E.2.55	1 Chiral /PAY o AJL ^xYxYL A_r-oh ΑΑ,Αζ ' Y 1 0 t OH η νη A7nh η 1. Νχ 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[2-(4etilfenóxi)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 476,9
E.2.56	1 Chiral o η II ! AAYAXA^NXAk,_NAx ^-OH Π 8 < OH X NH SAnH H L -Nx 0 '0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[2(2,5-dimetilfenil)acetil] amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 461,4
E.2.57	1 Chir 0 o p^pY ^N^NH Η 1. Nx 0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil ] amino]-2-[(8-oxo8-feniloctanoil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 531,0
E.2.58	1 Chi YvY, o <A H II I X A A Ax A Ax^^oh PYp? o A °H > NH 'Anh H 1. Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]—2—[[2—(2— naftilsulfanil)acetil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 515,6

324

E.2.59	------- 1 Chiral Y θ I < B OH A NH _.N. 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil] amino]-2-[[(RS)2-ciclopentilexanoil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 481,1
E.2.60	1 Chiral AzyAn'V S I ^H ÓH A NH XX^NH H 1. -N. 0 ^XO	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[3-(4metilfenil)acril]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 459,0
E.2.61	I Chiral ⁰ AAzJ xA A™ II 1 ^H ' \ XL A 0 z °Η 0 η NH ^'N'^NH H L •N. 0 ^x0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[4-(4 metoxifenil)-butanoil]amino]1-oxopentil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 491,6
E.2.62	Chiral o H II I \J 0 Í ^H OH ^b A NH •TR 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2tiofen-3-il-acetil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 438,9
E.2.63	1 Chiral o H II I 1 Jj = ^h oh A NH Y^^NH Η 1. Ns O ^x0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[2(dimetilamino)acetil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 400,2

ο

- 325 -

Ε . 2·64	• Chiral 0 Οχ OH \χ ^''ΑΙΗ 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[5-oxo-5- (tiofen-3- il)pentanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 494,9
Ε.2.65	1 Chiral NxARb··⁰» ο l ^H OH η ΝΗ A'Lnh Η Ι ₊ 0 Ο	Nome químico : c Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2- [(acetil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 357,2
Ε.-2. 66	• Chiral ⁰ ί^~ 0 < °Η > ΝΗ . L^LlH Η Ι₄•Νχ, 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2-[ (2- etilsulfanilacetil) amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 417,4
Ε.2.67	. Chir ^x/\/sxX^/xA.Rct1 η νη 0 ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(10— hidróxidecanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-2H2O]H+ 467,0
Ε.2.68	Chiral θ η II I \ χ^Νχ W Αχ„ζΟΗ ^s A rs? ok θ’ A NH ^'N'^'NH H I. .¾ o o	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(2metilsulfanilacetil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : MS: [M-18]H+ 402,9

326

E.2.69	. Chiral ⁰ ΑγΑ ^{0 0} 0 A θπ A NH 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2 S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[(tiofeno-2sulfonyl)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 503,1
E.2.70	Chiral γγΑ Í J S 1 ” OH X^ X\| NH A^Ah Η 1. Nx 0 ^x0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[3(benzenossulfonil)propanoil]a mino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 510,9
E.2.71	I Chiral I v ⁰ Á \ H II I A/AnA™ 0 L ^H °H A NH A a_nh H E •Nx O ^XO	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[(RS)tetraidrofuran-3carbonil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 413,2' ____
E.2.72	1 Chiral bbi q i H l AA /ⁿ\A /x_d-oh YAY ;s A^ n b LU 0 0 : OH X^ η NH A A_Nh h E -Nx 0 0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5- · [[imino(nitroamino)metil]amin o]-2- [ (naftaleno-1sulfonil)amino]-1oxopentil]amino]-3- metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 505,23
E.2.73	Chiral ΑΎΑ ^H 8 Λ AAA_NA // \» - Η 1 Ο 0 σ OH \X Υ^Αίη Η Ε Νχ Ο ^ΧΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(naftaleno-2sulfonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]- Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 505,49

- 327

E.2.74

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2[(benzenesulfonil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil]Dados analíticos:

MS: [M-18]H+ 455,37

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anteriormente para o Exemplo E.2 estão reportados na Tabela E-2A.

Tabela E-2A

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíti- cos
E.2.75	. Chiral ° H 0 A > NH 1 Ã ήΆη H L -Nx 0 ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[6- (acetilamino)hexanoil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 470,2
E.2.76	\| Chiral /ψγ^Κχ^'^ΝΑ^Η JL A o a ^0H cr y NH ^n^nh ^H L 0 ^0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino)metil] amino]-2-[[(RS)2- (4-chlorofenil)propanoil]amino]-1-oxopentil] amino] -3-metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 481,1
E.2.77	\| Chiral ba aa za ΊΤ ll R í Η A Λ /-x A. Ax A\ ^.OH AA AA θ ^: Η 1 0 A ^0H η nh ^•n^nh ^H L -N\ 0 ^0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil] amino]-2-[[2-(4- bromofenóxi)acetil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 524,1

328

E.2.78	ι Chiral AA fi r χΑ, b o A ^0H η nh ^'Ν'^'ΝΗ Η 1. ,N^ O ^0	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[3-(4etilfenil)propanoil]amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 475,2
E.2.79	\| Ο®Έί __AXAt aaaAqAz a _w A Η 1. Ax o ^xo	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[3-[4(heptiloxi)fenil]-ureido]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 548,3 ____:
E. 2.80	ι Chlral ⁰ \ \ χ-~χ Jk >k υ^υυί y y a ^oHη NH ^Yj^,X^^X'NH ^nL 0’ A	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[(5oxohexanoil)amino]-1oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 427,2
E.2.81	\| Chlral A \a ^B 1. A 0'	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-5-[[imino(nitroamino) metil]amino]-2-[[(2RS)-1[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] piperidina-2-carbonil]amino]1-oxopentil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: MS: [M-18]H+ 526,2

Exemplo E.3

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(4butilbenzoil)amino]-1-oxobutil]amino]-3-metilbutil].

329

Uma mistura de 4-butilbenzamida, N[(1S,2R)-1-[[[(IR)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]-carbonil]-2-hidróxipropil]- do Exemplo D.3.179 (1,38 g, 2,63 mmol), ácido 2-metilpropil borônico (0,75 g, 7,37 mmol) e ácido clorídrico aquoso 2N (2 ml) em uma mistura heterogênea de metanol (20 ml) e hexano (20 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com metanol (20 ml) e hexano (20 ml) então a camada de hexano foi removida. Etil acetato (50 ml) foi adicionado à camada de metanol que foi então concentrada. 0 resíduo foi coletado com etil acetato e a mistura foi concentrada. Esta etapa foi repetida (2-3 vezes) até ser obtido um sólido branco amorfo. O sólido foi então triturado com dietil éter (10-15 ml) e o sobrenadante foi removido por decantação. Esta etapa foi repetida 4 vezes. ' Depois de uma outra trituração com dietil éter (15 ml) o sólido branco foi coletado por meio de filtragem e secado sob vácuo à temperatura ambiente (0,724 g, rendimento de 70%).

^XH NMR (MeOH-d4): 7,83 (2H, d, J=8,2); 7,34 (2H, d,

J=8,2); 4,77 (1H, d, J=6,4); 4,36-4,28 (1H, m) ; 2,77 (1H, t, J=7,6); 2,71 (2H,t, J=7,6); 1,72-1,58 (3H, m);

330

1,46-1,32 (4H, m) ; 1,29 (3H, d, J=6,4); 0,97 (3H, t, J=7,34); 0,94 (6H, dd, J=l,l, 6,6).

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento anterior para o Exemplo E.3 estão repor5 tados na Tabela E-3.

Tabela E-3

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
E. 3.1	1 Chiral £ fl ft 0 Jt ^0H HO^ x	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(2naftoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: 0 NMR (MeOH-d4): 8,51 (IH, s); 8,10-7,95 (4H, m); 7,667,58 (IH, m); 4,84(IH, d, J=4,1); 4,42-4,33 (IH, m); 2,77 (IH, t, J=7,6); 1,75-1,62 (IH, m); 1,41-1,36 (2H, m); 1,34 (3H, d, J=6,4); 0,94 (6H, d, J=6,5).
E. 3.2	ΆΑί o H II f ftoft-ftft ! Â ^H OH HO^	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(ptoliloxiacetamida]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4): 7,14 (2H, d, J=8,5); 6,92 (2H, d, J=8,6); 4,63-4,59 (3H, m); 4,31-4,24 (IH, m); 2,75 (IH, t, J=7,5); 1,72-1,60 (IH, m); 1,38-1,33 (2H, m); 1,31 (3H, s); 1,17 (3H, d, J=6,4); 0, 95-0, 92 (6H, m) .

331 ‘h(

E. 3.3	O Η II 1 ZY ZK ZX ZK/X Λ >Κ Ν Β Λ ^Η “ ΗΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2- [ (tridecanoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: M.p 97-116 °C. ^XH NMR (MeOHd4): 4,55 (1H, d, J=3,9); 4,23-4,16 (1H, m); 2,73 (1H, t, J=7,6); 2,36-2,30 (2H, m); 1, 73-1, 60 (3H, m) ; 1,40-1,26 (20H, m); 1,22 (3H, d, J=6,4); Ό, 97-0, 90 (9H, m) . ...............
E. 3.4	. Cbral [ΓΎΑ ^η ϊ Λ VAAyxJAA.oh °' '° Â ^Η ΟΗ ΗΟ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2- [(naftaleno-2-sulfonil)amino]1-oxobutil]amino]-3metilbutil]. Dados analíticos: ^XH -NMR (MeOH-d4): 8,44 (1H, s); 8,04 (2H, d, J=8,6); 7,98 (1H, d, J=7,9); 7,87 (1H, d, J=8,7); 7,71-7,61 (2H, m); 4,10-4,02 (2H, m); 2,36 (1H, dd, J=6,5, 8,7); 1,40-1,26 (1H, m) ; 1,12 (3H, d, J=5,9) ; 1,07-0,87 (2H, m); 0,74 (3H, d, J=6,6); 0,72 (3H, d, J= 6, 6) .
E . 3.5	Chrai ^ο-θ^Η οχ ^0Η HO^ X	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(4fenilbenzoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: Mp 200-208 °C. ^XH NMR (MeOHd4): 8,00 (2H, d, J=8,4); 7,79 (2H, d, J=8,4); 7,70 (2H, d, J=7,3); 7,49 (2H, t, J=7,5); 7,41 (1H, t, J=7,3); 4,80 (1H, d, J=4,l); 4,38-4,31 (1H, m); 2,78 (1H, t, J=7,6); 1,73-1,62 (1H, m); 1,41-1,35 (2H, m); 1,31 (3H, d, J=6,4); 0,94 (6H, d, J= 6, 5) ._____________________________________

332

E. 3.6	1 Chral ⁰ -Ã ^H °Π HO^A	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2- [(2,2dimetil-decanoil)amino]1-oxobutil]amino]-3metilbutil]. Dados analíticos : ^XH NMR (MeOH-d4): 4,40 (1H, m) ; 4,05-3, 95 (1H, m); 1,651,55 (1H, m); 1,50-1,40 (2H, m); 1,25-1,15 (14H, m); 1,10 (6H, d, J=8,8); 1,06 (3H, d, J=6,3); 0,82-0,88 (9H, m).
E.3.7	1 crwd X -CL -x A. rfU Un ο < X Cp Uy^/b-'* W ^ÓH	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(4fenóxibenzoil) amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos : ^XH NMR (DMSO-d6+ MeOH-d4): 7,90 (2H, d, J=8,7); 7,38 (2H, t, J=7,9); 7,16 (1H, t, J=7,4); 7,02 (4H, t, J=8,6); 4,53 (1H, d, J=4,83); 4,103,95 (2H, m); 2,53-2,44 (1H, m); 1,62-1,48 (1H, m); 1,22- 1,49 (2H, m); 1,09 (3H, d, J=6,35); 0,83-0,76 (6H, m) .____
E. 3.8	. CtWÉ ΑγΜ^Χγ 0 U OH HCr X	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[[4-(1propoxi)butilbenzoil]amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos : A NMR (MeOH-d4): 7,88 (2H, d, J=8,9); 7,02 (2H, d, J=8,9); 4,76 (1H, d, J=4,0); 4,32 (1H, dq, J=4,2, 6,4); 4,03 (2H, t, J=6,5); 2,76 (1H, t, J=7,6); 1,89-1,79 (2H, m); 1,72-1,60 (1H, m) ; 1,36 (2H, t, J=6,9); 1,28 (3H, d, J=6,4); 1,08 (3H, t, J=7,4); 0,93 (1H, dd, J=l, 8 , 6,6)

- 333

E. 3.9	CIH	1 ChiraJ °H0^	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(3piridin-3-il-benzoil) amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil], sal de cloridrato. Dados analíticos : A NMR (MeOH-d4): 8,90 (1H, s); 8,58 (1H, d, 0=4,26); 8,22 (1H, t, 0=1,59); 8,21-8,16 (1H, m); 7,97 (1H, m); 7,937,89 (1H, m); 7,66 (1H, t, 0=7,78); 7,60-7,54 (1H, m); 4,80 (1H, d, 0=4,41); 4,384,28 (1H, m); 2,77 (1H, t, 0=7,63); 1,71-1,60 (1H, m); 1,39-1,33 (2H, m); 1,29 (3H, d, 0=6,38); 0,95-0,90 (6H, m) .
E.3.10	-A	HCA A	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(3propoxi-benzoil) amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos : A NMR (MeOH-d4): 7,49-7,44 (2H, m); 7,41 (1H, t, 0=7,82); 7,18-7,12 (1H, m); 4,76 (1H, d, 0=4,21); 4,36-4,27 (1H, m); 4,02 (2H, t, 0=6,45),- 2,77 (1H, t, 0=7,61); 1,90-1,79 (2H, m); 1,72-1,60 (1H, m); 1,40-1,34 (2H, m) ; 1,29 (3H, t, 0=6,39); 1,08 (3H, t, 0=7,42); 0,94 (6H, d, 0=6,48).

.1

334

E.3.11	Chrd A „OH y A 0 X OH AA HO*x	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(3fenilbenzoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4): 8,18 (1H, t, 1,7) ; 7,92-7,85 (2H, m); 7,737,69 (2H, m); 7,61 (1H, 7, J=7,8); 7,52-7,46 (2H, m); 7,43-7,37 (1H, m); 4,81 (1H, d, J=4,3); 4,38-4,31 (1H, m); 2,78 (1H, t, J=7,6); 1,72-1,62 (1H, m); 1,38 (2H, t, J=8,7); 1,31 (3H, d, J=6,4); 0,94 (6H, d, J=6,5).
E.3.12		X^xA^V»¹5 Λ ^H °Η HCT x	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(4-(2fluorofenil)benzoil)amino]-1oxobutil]amino]-3-metilbutil]. Dados analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4): 8,04-7,99 (2H, m); 7,75-7,69 (2H, m) ; 7,59-7,53 (1H, m); 7,47-7,40 (1H, m); 7,34-7,28 (1H, m); 7,28-7,20 (1H, m); 4,81 (1H, d, J=4,2); 4,39-4,30 (1H, m); 2,79 (1H, 7,63); 1,74-1,62 (1H, m); 1,42-1,34 (2H, m) ; 1,32 (3H, d, J=6,39); 0,980, 92 (6H, m) .

Exemplo E.4

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[[4-(3 piridil)benzoil]amino]-1-oxobutil]amino]-3-metilbutil] .

Uma mistura de 4-(piridin-3-il)benzamida,

N-[(1S,2R)-1-[[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro/

- 335 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-

3-metilbutil]amino]carbonil]-2-hidróxipropil]- do Exemplo D.8.3 (155 mg, 0,283 mmol), 2-metilpropilácido borônico (81 mg, 0,793 mmol) e ácido clorídrico aquoso 2N (0,3 ml) em uma mistura heterogênea de metanol (3 ml) e hexano (3 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. A camada de hexano foi removida e a camada metanólica foi lavada com hexano fresco (cerca de 5 ml) . Etil acetate (10 ml) foi adicionado à camada de metanol gue foi então concentrada. O resíduo foi recolhido com etil acetato e a mistura foi concentrada. Repetiu-se esta etapa (2-3 vezes) até ser obtido um sólido branco amorfo. O sólido foi então triturado com dietil éter (5 ml) e o sobrenadante foi removido por meio de decantação. Repetiu-se esta etapa. O resíduo (126 mg) foi combinado com o produto de um prparado semelhante (140 mg) e dissolvido em etil acetato (cerca de 40 ml) e uma pequena quantidade de metanol (2-3 ml). A solução foi lavada com uma mistura de solução de NaCl (7 ml) e 10% NaHCCb (2 ml) saturada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ainda lavada com etil acetato (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi recolhido com etil acetato (cerca de 20 ml) e a quantidade mínima de metanol, e então concentrado para pequeno volume (cerca de 5 ml). O produto branco resultante foi coletado por meio de filtragem e secado sob vácuo a 50°C (160 mg,

- 336 rendimento global de 65%) .

¹H NMR (MeOH-d4): 8,90 (1H, s); 8,49 (1H, d, J=4,0);

8,20 (1H, d, J=8,l); 8,06 (2H, d, J=8,l); 7,85 (2H, d, J=8,l); 7,58 (1H, t br,, J=6,0); 4,80 (1H, d, J=3,9);

4,40-4,29 (1H, m); 2,78 (1H, t, J=7,5); 1,73-1,61 (1H, m) ; 1,38 (2H, t, J=6,9); 1,31 (3H, d, J=6,3); 0,94 (6H, d, J=6,31).

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento anteriormente para o Exemplo E.4 encon10 tram-se reportados na Tabela E-4.

337

Tabela E-4

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
E. 4.1	Chrai A Jx Π ^H OH HCT A c	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(2pirazinocarbonil)amino]-1oxobutil]amino]-3metilbutil]. Dados analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4): 9,29 (IH, d, J=l,3); 8,86 (IH, d, J=l,3); 8,76-8,74 (IH, m) ; 4,7 5 (IH, d, J=3,2); 4,43-4,36 (IH, m); 2,77 (IH, t, J=7,6); 1,72-1,60 (IH, m); 1,40-1,36 (2H, m) ; 1,27 (3H, d, J=7,6); 0, 92 (6H, d, J=7, 6) .
E. 4.2	1 Chrai o A. kftwft™ o A ^0H Her χ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S,3R)-3-hidróxi-2-[(5butil-piridina-2carbonil)amino]-1oxobutil]amino]-3metilbutil]. Dadós analíticos: ^XH NMR (MeOH-d4) : 8, 55 (IH, s); 8,04 (IH, d, J=7,97); 7,84 (IH, d, J=7,96); 4,73 (IH, d, J=2,15); 4,42-4,33 (IH, m) ; 2,81-2,71 (3H, m). ; 1,75-1,6 (3H, m); 1,5-1,3 (5H, m); 1,27 (3H, d, J=5,64); 1,02-0,95 (3H, m) ; 0, 94-0, 89 (6H, m)

338

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S,3R)-3-hidróxi-2-[(6fenil-piridina-2carbonil)amino]-1oxobutil]amino]-3metilbutil].

Dados analíticos:

NMR (MeOH-d4): 8,20 (2H, d, J=7,52); 8,18-8,12 (1H, m); 8,11-8,06 (2H, m) ; 7,60-7,43 (3H, m);

4,77 (1H, d, J=2,66); 4,48-4,40 (1H, m) ; 2,77 (1H, t, J=7,54); 1,73-1,60 (1H, m); 1,37 (2H, d, J=7,3); 1,31 (3H, d, J=6,36); 0,92 (6H, d, J=6,55).

Exemplo E.5

Ácido borônico, [(IR)-1-[[(2S)-3-(2-pirazincarbonilamino)-2-[(4-butilbenzoilamino)]-1-oxopropil]amino]-3 metilbutil]

2-S-(4-Butilbenzoilamino)-3-(2-pirazinocarbonilamino)-N-[(IS)-1-[[(IR)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3-metilbutil]amino]carbonil], proveniente do exemplo D.18, (120 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), foi dissolvido em metanol (2ml), e n-hexano (2 ml). A esta solução adicionaram-se ácido isobutilborônico (60 mg, 0,57 mmol, 3 equiv.) e HC1 4N 1,4-dioxana (0,07 ml,

339

0,28 mmol, 1,5 equiv.). A mistura bifásica resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas, o n-hexano foi removido, a solução metanólica foi lavada com n-hexano (2 ml) e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi colocado em suspensão em dietil éter/n-hexano/4ml), submetido a agitação sob temperatura ambiente e filtrado, para proporcionar um pó branco. Rendimento 65%, 69 mg.

Dados analíticos: P.f. 145°-150°C.

^XH NMR (MeOD-d4): 9,3 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,75 (1H, s); 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d); 5,1 (2H, t) ; 4 (2H, dd) ;

2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t) ; 1,65 (3H, m) ; 1,4 (4H, m) ; 1,0 (3H, t) 0,9 (6H, dd).

Outros compostos preparados de acordo com o procedimento exposto anteriormente para o Exemplo E.5 estão reportados na Tabela E-5.

Tabela E-5

Ex #	Estrutura	Nome químico e Dados analíticos
E. 5.1	o t'' O < ^H δ_Η NH	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(acetilamino)-2- [(decanoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metíIbutil] Dados analíticos: A NMR (MeOD-d4): 4,70 (1H, d); 3,50 (2H, m); 2,75 (1H, t); 2,25 (2H, t); 2,8 (1H, t) 1,95 (3H, s) ; 1, 65 (3H, m) ; 1,35 (14H, m); 0,9 (9H, m)

- 340 4Ί4

E.5.2	NH 0 y OH /x A 1 a 1 fYYY Y ° θ A^A	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-3-(propilureido)-2[(4-butil)-benzoilamino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ¹H NMR (MeOD-d4): 7,80 (2H, d) ; 7,28 (7H, m); 4,45 (1H, br); 3,7 (1H, br); 3,1 (2H, t) ; 2,65 (2H, t) ; 1,7-1,2 (10H, m); 0,9 (12H, m)
E.5.3	ii H XxAAxA A ^OH \Z \Z \z _A β £ Η 1 0 \ OH NH 1 ^ZV° 0	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(metanossulfamido)- 2-[(4-butil)-benzoilamino]1-oxopropil]amino]-3metilbutil] Analytical Data: ^XH NMR (MeOD-d4): 7,80 (2H, d) ; 7,28 (7H, m) ; 3,65 (2H, m); 3,0 (3H, s); 2,8 (1H, br); 1,65 (3H, m); 1,35 (4H, m) ; 0,9 (12H, m) . P.f. 120°-123°C
E.5.4	'^^^Ά'ΪΙ il I 1 H Xz\/^N\A Ax ^oh xy N B £ H 1 o y oh A N^x/	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[2-(1Hpyrazol).etil] -2- [ (4-butil) benzoilamino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : A NMR (MeOD-d4): 7,68 (2H, d) ; 7,65 (1H, d); 7,43 (1H, d); 7,27 (1H, m); 7,24 (2H, d); 5,06 (1H, t); 4,54 (2H, m); 2,60 (2H, m); 1,5 (3H, m) , 1,60-1,3 (4H, m) ; 0,86 (3H, t); 0,80 (6H, d).

341

E. 5.5		Chiral	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(metanossulfamido)2-[ (4-butil)-benzoilamino]1-oxopropil]amino]-3-
		⁰	metilbutil]
	I H	-Ά. A\„^oh	Dados analíticos :
		N B ^H OH	^XH NMR (MeOD-d4): 7,85 (2H,
	0 R	^NH	d); 7,75 (2H, d); 7,35-7,25
			(4H, dd); 4,85 (1H, t); 3,9
			(2H, dd); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t); 2,4 (3H, s) , 1,65 (3H, m); 1,35 (5H, m); 1,05-0,80 (9H, m).
E. 5.6			Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1-
			[[ (2S)-3- [ (carbobenziloxiamino]-2-
	o		[(4-butilbenzoilamino)]-1-
		/^HH	oxopropil]amino]-3-
	H {	H Γ	metilbutil]
			Dados analíticos :
		II 1 o	^XH NMR (MeOD-d4): 7,80 (2H,
			d) ; 7,28 (7H, m); 5,2 (2H, dd); 3,6 (2H, d); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t); 1,65 (3H, m) ; 1,3 (4H, m); 1,0 (9H, m) . P.f.. 92°-96°C.
E.5.7	1 1 II H	⁰	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-3-[(tien-2ilcarbonil)amino]-2-[(4butilbenzoilamino)]-loxopropil]amino]-3-
	\ Raa	SzA zR^OH N B	metilbutil]
		: Η 1 : oh	Dados analíticos :
		A	^XH NMR (MeOD-d4): 7,80 (2H, d) ; 7,7 (2H, m) ; 7,3 (2H,
			d) ; 7,2 (1H, t) ; 4,9 (2H,
		s-A	dd); 3,9 (2H, dd); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t) ; 1,65 (3H, m); 1,3 (4H, m); 1,0 (3H, t) 0, 9 (6H, dd) .

342

E. 5.8	H 0kk /Y/k A /°^H £ Η 1 Ο X OH NH	Nome quxmico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-(acetilamino)-2-[4butil-benzoilamino)]-loxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : 0 NMR (MeOD-d4): 7,8 (2H, d) ; 7,3 (2H, d) ; 4,8 (1H., m) ; 3,7 (2H, dd); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t); 2 (3H, s); 1,65 (3H, m); 1,4 (4H, m); 1,0-0,9 (3H, t), (6H, dd). P.f. 107°-109°C.
E. 5.9	. Λ ' ....... ... .... X1 1 - ' - ' Ϊ > I 'Ai <L A' β-Ά''	Nome quxmico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[(thien-2ilcarbonil)amino)]-2- [(decanoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: 0 NMR (MeOD-d4):t 7,7 (2H, d); 7,15 (1H, t); 4,8 (1H, m); 3,7 (2H, dd); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t); 2,25 (2H, t) ; 1,65 (3H, m) ; 1,4 (14H, m) ; 1,0-0,9 (3H, t) .
E.5.10	i ^c AA^A ° ι'¹'· L L Λ A Ã A /OH A A^ Ay AA b π ^H ' y ι oh 'NH qA^a^^a^a^a,	Nome quxmico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(hexanoilamino)-2[(4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,8 (2H, d) ; 7,3 (2H, d) ; 3,7 (2H, dd); 2,8 (1H, t); 2,75 (2H, t) ; 2,2 (2H, t); 1,65 (5H, m); 1,4 (9H, m); 1,0-0,9 (12H, t).

// d

- 343 -

E.5.11	o fA AAxYxAk -A ah YY> 0 A ^OH NH 1 ó F	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[4-fluoro- benzenossulfonamida]-2-[(4butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,95 (2H, dd).; 7,8 (2H, d) ; 7,3 (4H, m) ; 4,8 (1H, m); 3,4 (2H, m) ; 2,85 (1H, t); 2,7 (2H, €); 1,7 (3H, m); 1,4 (4H, m) ; 1,0-0,9 (9H, t) . P.f. 130°-132°C.
E.5.12	⁰ p h II 1 \ Zx. Z*X Z\ Z\ A A A AH X/ \_Z 'x/ γ χγ- χγ B : Η 1 0 A ^0H NH 1 O^O Φ F	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[4-fluoro- benzenossulfonamida]-2- [(decanoil)amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,95 (2H, dd); 7,35 (2H, t); 4,45 (1H, t); 3,0 (2H, m); 3,4 (2H, m); 2,1 (2H, t); 1,65-1,35 (3H, m); 1,25 (14H, m); 0,85 ( 9H, m) .
E.5.13	o ο Ϋ ^H OH NH qXaAx	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-(hexanonilamino)-2[ (decanoilamino)]-1oxopropil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 4,45 (1H, t); 3,3 (2H, m); 2,1 (4H, tt); 1,65-1,35 (3H, m); 1,25 (18H, m); 0,85 (12H, m) .

Á'3

- 344 E.5.14

E.5.16

Nome químico:

Ácido borônico, [(IR)—1— [ [(2S)-3-(hexanonilamino)-2[ ( ciclopropancarbonilamino)]-1-oxopropil]amino]-3metilbutil]-3-metilbutil] amino]carbonil]-2(ciclopropancarbonilamino) etil] Dados analíticos:

^XH NMR (MeOD-d4): 7,8 (2H, d); 7,2 (2H, d); 4,6 (1H, br); 3,4 (2H, m); 3,0 (2H, s) ; 2,7 (2H, m) ; 1,5 (4H, m); 1,3 (3H, m); 1,2 (4H,

m); 0,9-0,6 (15H, m) ._________

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-[(3,4dimetoxifenil)acetilamino]2- [ (4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

P.f. 150°-152°C

NMR (MeOD-d4): 7,7 (2H, d) ; 7,2 (2H, d); 6,8 (1H, s); 6,75 (2H, m); 4,7 (1H, m).; 3,7 .(6H, m) ; 3,54 (2H,

s) ; 3,35 (2H, s); 2,66 (3H,

t) ; 1,6 (2H, t); 1,4-1,2 (2H, m); (2H, m); (2H,m) ; 0,9 (3H, t), 0,8 (6H, d).

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-3-[l-N-metil-2pirrolilcarbonilamino]-2[ (4-butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil]

Dados analíticos:

^XH NMR (MeOD-d4): 7,8 (2H,

d) ;	7,3 (	ΜΗ,	d) ;	6,9 (1H,
d) ;	6,7 (	:ih,	d) ;	6 (1H, t);
4,8	(1H,	t) ;	3,9	(3H, s) ;
3,7	(2H,	m) ;	2,7	(3H, m) ;
1, 65	(3H,	m)	; i,	35 (4H, m)
0,9-	0,6 (	Ϊ9Η,	m) .	P.f. 130°-
135°	C.

345

E.5.17	II : H 1 0 Y OH HN ° ΐίΆ kA/ O^{Z/ NH}>	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-[4- sulfamilbenzoilamino]-2-[(4butilbenzoil) amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,95 (4H, dd); 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d) ; 4,9 (1H, t); 3,7 (2H, d) ; 2,7 (2H, t) ; 2,6 (1H, t); 1,6 (3H, m); 1,2 (4H, m) ; 0, 95-0, 8 (9H, m) . P. f. 156°-159°C.
E.5.18	⁰ Γ^/Ζχχ k TxK /A Ju Λ /°h ok ^OH a_nh Ukl	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-(nicotinoilamino)2- [ (4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3- metilbutil] Dados analíticos : A NMR (MeOD-d4): 9.1 (1H, s) ; 8.8 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7.8 (2H, d); 7,7 (1H, t); 7,3 (2H, d) ; 4,9 (1H, t) ; 3,7 (2H., m) ; 2,7 (2H, t) ; 2, 6 (TH,. t) ; 1,6 (3H, m) ; 1,4-1,2 (7H, m); 0,95-0,8 (9H, m).
E. 5.19	o I ^w HN Ju_o	Nome quimico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-(3-fenilureido)-2(4-butilbenzoilamino)-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : A NMR (MeOD-d4): 8,8 (1H, d) ; 7,35 (2H, d); 7,25 (2H, d) ; 7,2 (2H, t); 6,9 (1H, t); 4,7 (1H, t); 3,7-3,4 (2H, m) ; 2,7 (2H, t); 2,6 (1H, t); 1,6 (3H, m); 1,41,2 (4H, m) ; 0,95-0,8 (9H, m) ..

346

Ιρ 5

Ε.5.20	Η Π 1 ο < ^Η ΟΗ ΝΗ ^οΛΠ ^ZZO₂CH₃	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)—3—[(4— metilsulfonil)benzoilamino]2-[(4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: ^XH NMR (MeOD-d4): 8,0 (4H, m) ; 7,8 (2H, d); 7,25 (2H, d) ; 4,9 (1H, br) ; 3,75 (2H, m); 3,2 (3H, s) ; 2,7 (2H, t) ; 2, 6 (1H, t) ; 1, 6 (3H, m) ; 1,4-1,2 (4H, m); 0,950,8 (9H, m). P.f. 168°170°C.
Ε.5.21	I Chirat ⁰ 1 η 1! 1 . /X Α. -ΟΗ \Ζ \Ζ 1 : Η 1 ο < OH ^ΝΗ HN-^ko	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-(3-fenilureido)-2(decanoilamino)-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: A NMR (MeOD-d4): 7,35 (2H, d); 7,28 (2H, dd); 7,0 (2H, t); 3,6 (2H, d); 2,75 (1H, t); 2,2 (2H, t); 1,65 (3H, m) ; 1,3 (14H, m); 0,9 (9H, m) ·
Ε . 5.22	Η ⁰ f' ο < Η ΟΗ ΝΗ ° ιΓΎ	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-(nicotinoilamino)2-(decanoilamino)-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: A NMR (MeOD-d4): 9,0 (1H, s); 8,8 (1H, d); 8,3 (1H, d) ; 7,5 (1H, t); 4,9 (1H, m) ; 3, 9- 3,6 (2H, m); 2,7 5 (1H, t); 2,2 (2H, t); 1,65 (3H, m); 1,3 (14H, m); 1,0- 0,9 (9H, m). P.f. 136°141°C.

347

E.5.23	⁰ i η II I lx >L .N. AL /Ax .OH Tl I ^H 1 0 J OH HfT ° Ax	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2R)—3—(4— metilfenilcarbonil)-2(decanoilamino)-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : A NMR (MeOD-d4): 8,85 (2H, d) ; 8, 0 (2H, d) ; 7,3 (4H, m) ; 5,0 (lH,m); 3,9 (2H, m) ; 2,75 (3H, m); 1,65 (3H, m); 1,3 (9H, m); 0,9 (9H, m)
E.5.24	I Chiral lA ^h ο νγΑ_ΝΑ^ΟΗ0 < ^H OH NH ^οΛη νΖ\/ί II > n-n H	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (23)—3—[4 —(IH-tetrazolil) fenilcarbonilamino]-2-[(4butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]3-metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 8,15 (2H, d) ; 7,9 (2H, d) ; 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d) ; 5,0 (1H, t); 3,9 (2H, m); 2,8 (1H, t); 2,7 (2H, t); 1,65 (3H, m); 1,3 (4H, m); 0,9 (9H, m). P. f. >250°C.
E.5.25	Chiral \|Ά] H ft VVnXnA OH ° Sh^{H 0H} Ay	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)—1— [[(23)-3-(2isoxazolilcarbonilamino)-2[(4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 8,4 (1H, s) ; 7,7 (2H, d); 7,2 (2H, d) ; 6,9 (1H, s); 4,9 (1H, t) ; 3,8 (2H, m); 2,7 (1H, t); 2,6 (2H, t); 1,5 (3H, m); 1,25 (4H, m); 0,8 (9H, m) P.f. 175°-180°C.

348 -

E.5.26	ΧΖγίίΧ._ΝΑ_Β.ΟΗ ° Y AYn ⁰ X^x> ^~N \	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-[1-metil-lHimidazol-4-sulfamoil] -2- [ (4butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: ^XH NMR (MeOD-d4): 8,8 (2H, d) ; 8,7 (2H, s) ; 7,3 (2H, d); 4,9 (1H, br); 3,8 (3H, s) ; 3,5 (2H, m); 2,8 (1H, t) ; 2,7 (2H, t); 1,65 (3H, m) ; 1,35 (4H, m) ; 0,9 (9H, m) , P.f. 120°-123°C.
E.5.27	Y> ⁰ H Il 1 \ Y\ A^NA aY z\ a^0HYf N B Π 1 ^H i CIH 0 < OH NH IaO x^sC? z\ °ΥΠ Y' -'Ν' I X^A°	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-3-[6-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfamoil]-2-[ (4butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil] cloridrato Dados analíticos: ^XH NMR (MeOD-d4): 8,35 (1H, s) ; 8,1 (1H, d); 7,8 (2H, d) ; 7,3 (3H, m); 4,9 (1H, br); 3,9 (4H, t); 3,8 (4H, t) ; . 3,5' (2H, m) ; 2,'8 (1H, t); 2,7 (2H, t); 1,65 (3H, m); 1,35 (4H, m); 0,9 (9H, m). P.f. 182°-184°C.
E.5.28	/° ° _zaY l· ΙΊ 1 \ Y Y .--^OHAJ ; « i i ) ^0H Hl/ Ti t ^Ύ°	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[[(2S)-3-(6- morfolinonicotinamida]-2[ ( 4-butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil] Dados analíticos: ^XH NMR (MeOD-d4): 8,5 (1H, s) ; 7,9 (1H, d); 7,7 (2H, d); 7,2 (2H, d); 6,7 (1H, d); 4,9 (1H, t); 3,8 (2H, ts); 3,7 (4H, d); 3,4 (4H, d); 2,65 (1H, t); 2,6 (2H, t) ; 1,60 (3H, m); 1,25 (4H, m); 0,9 (9H, m). P.f. 178°-180°C.

349

E.5.29	Δΐ Ί ° Í H l kYx A\ A\ ^°h >r >< n b^ n ί ^h i 0 A OH Ah CtH I a ]Y\_ /~~4	Nome químico: Ácido borônico, [(IR)—1- [[(2S)-3-(4-(1,3-dimetil-lHpirazol-5-carbonilamino]-2- [(4-butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil] cloridrato Dados analíticos : 0 NMR (MeOD-d4): 7,8 (1H, d); 7,3 (2H, d) ; 6,65 (1H, s) ; 5,0 (1H, t) ; 3,9 (2H, m) ; 2,8 (1H, t); 2,7 (2H, t) ; 2,3 (3H, s) ; 1,60 (3H, m); 1,35 (4H, m); 0,9 (9H, m) .
E.5.30	Chiral 1 a, /θ/ AX /k A 71 o f kA Á0\/^NaA aa_d/OH aa AA aa y y 0 k ^H OH NH /A° A V« II J ⁰ F-aA	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-[4-fluorobenzenossulfonamida]-2-[(4fenóxibenzoil) amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: 0 NMR (MeOD-d4): 7,95 (2H, m) ; 7,9 (2H, d); 7,4 (2H, m) ; 7,3 (2H, t); 7,2 5 (1H, t); 7,1 (2H, d) ; 7,0 (2H, d) ; 3,4 (2H, m) ; 2, 8 (1H, brj ; '1,7 · (1H, m) ; 1/40 (2H, m); 0,9 (6H, d). P.f. 150°- 155°C.
E.5.31	Chiral 1 AA /Οχ /_x Aa ιγα ίο η π M A/A/ /OH 0 Y ^H OH NH Αχο N-\	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(4-(1,3-dimetil-lHpirazol-5-carbonilamino]-2[(4-fenóxibenzoil) amino]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] carbonilamino] etil]- Dados analíticos : 0 NMR (MeOD-d4): 7,9 (2H, d); 7,45 (2H, t); 7,25 (1H, t); 7,11 (2H, d); 7,05 (2H, d); 6,55 (1H, s); 5,0 (1H, t) ; 4,1 (3H, s); 3,9 (2H, m); 2,8 (1H, t); 2,25 (3H, s); 1,6 (1H, m); 1,35 (2H, m); 0,9 (6H, d). P.f. 145°- 148°C.

- 350 -

E.5.32	⁰ Ja II O Λ J τ τ / OH Η T HN AAA	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(4-fenilureido]-2[(4-fenóxibenzoil)amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,9 (2H, d); 7,40 (2H, t); 7,35 (2H, d); 7,25 (3H, m); 7,10 (2H, d); 7,05 (3H, d); 3,75 (2H, m) ; 2,8 (IH, t); 1,75 (IH, m); 1,4 (2H, m); 0,9 (6H, d) . P.f. 155°-158°C.
E.5.33	í // « (' XT ft Ar Y ^OH /ft HN	Nome químico : Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-(4-fenilbenzamida]- 2- [(4-butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]- 3- metilbutil] Dados analíticos : A NMR (MeOD-d4): 7,9 (2H, d); 7,8 (2H,d); 7,75 (2H, d) ; 7,70 (2H, d); 7,45 (2H, t); 7,35 (IH, d); 7,30 (IH, d) ; 5,0 (IH, t); 3,95 (2H, m) ; 2,8 (IH, t); 2,7 (2H,t); 1,65 (3H, m); 1,4 (2H, m) ;· 1,0 (3H, t) 0,9 (6H, d). P.f. 178°-180°C.
E.5.34	o /x J[ \\ \ il /A on 1 J ^H R \ ft θΗ if 1 ™ 1 \|T J\	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-(4-fenilbenzamida]- 2- [ (4-fenóxibenzoil)amino]1-oxopropil]amino]- 3- metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,9 (4H, m) ; 7,80 (2H, d); 7,70 (2H, d) ; 7,4 (4H, m) ; 7,20 (IH, t); 7,05 (4H, d); 5,0 (IH, t) ; 3, 9 (2H, m); 2,8 (IH, t) ; 1, 6 (IH, m) ; 1, 4 (2H, m) ; 0,9 (6H, d) . P.f. 158°160°C.

351 -

E.5.36

E.5.37

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[[ (2S)-3(fenilpropionamida]-2-[(4butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil]

Dados analíticos :

^XH NMR (MeOD-d4): 7,85 (2H, m) ; 7,4 (2H, d); 7,5 (1H, d) ; 7,45 (2H, m); 7,35 (2H, d) ; 5,0 (1H, t); 3,95 (2H,

m) ; 2,8 (1H, t); 2,7 (2H, t); 1,7 (3H, m); 1,4 (4H, m) ; 1, 0 (3H, t) 0, 9 (9H, m) . P.f. 138°-140°C._____________

Nome químico:

Ácido borônico, [(1R)-1[ [(2S)—3—(4 — metilfenilsulfonyl)-ureido] -

2- [ (4-butilbenzoil) amino]-1oxopropil]amino]-

3- metilbutil]

Dados analíticos :

^XH NMR (MeOD-d4): 7,85 (2H, d) ; 7,75 (2H, d) ; 7,3 (2H, d); 7,25 (2H, d); 4,7 (1H, t) ; 3,.65 (2H, m) ; 2,75 (1H, t) -2,7 (2H, t) ; 1,7 (3H, m); 1,4 (4H, m); 1,00,9 (9H, m). P.f. 175°177°C._______________________

Nome químico :

Ácido borônico, [(IR)—1— [ [ (2S)-3-(4-(2-(4-piridil) 1,3-tiazol-4carbonilamino)]-2-[(4butilbenzoil) amino]-1oxopropil]amino]3-metilbutil]

Dados analíticos :

^XH NMR (MeOD-d4): 8,7 (2H, d) ; 8,45 (1H,s); 8,05 (2H, d) 7,8 (2H, d) ; 7,3 (2H, d) ; 5, 05 (1H, t); 4,0 (2H, m);

2, 8	(1H,	t) ; 2,7	(2H,	t) ;
1, 7	(3H,	m) ; 1,4	(4H,	m) ;
0,9	(3H,	t) ; 0,8	(6H,	dd)
P.f.	155	°-158°C.

352

E.5.38	fj o A- it /^oh _r\[ f J A ^0H / Chiral ν-Ά /0 oA	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[(2S)-3-ílmet anossulf onilpiper idina— 4 — carbonilamino)-2-[(4butilbenzoilamino)]-loxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 9,9 (1H, br); 8,35 (1H, t); 7,8 (2H, d) ; 7,3 (2H, d) ; 4,9 (1H, t); 3,7 (4H, m); 2,8 (3H, s) ; 2,75 (4H, m) ; 2,3 (1H, m) ; 1,85-1,6 (7H, m) ; 1,3 (4H, m) 0,9 (9H, m); P.f. 170°-173°C.
E.5.39	I 1 l! * i '' Π a 1 o 4 °^H 'NH 0=U°	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)—3—[(2— tiofeno)sulfonilamino]-2[(4-butilbenzoilamino)]-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 7,95 (1H, dd); 7,8 (2H, d); 7,58 (1H, dd) ; 7,32 (2H, d) ; 7.,18 (1H, dd); 4,8 (1H, m); 3,23 (2H, m); 2,66 (1H, t); 1,3-1,23 (8H, m) ; 0,9 (3H, t) , 0,8 (6H, d) .
E.5.40	/''RXj 2 H I /^N\ Hk A ^OH χ N B II = h 1 0 < OH NH LA /R L> N	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-(4-(1H-1,2,4triazol-l-il)benzoilamida)]- 2- [ (4-butilbenzoil)amino]-1oxopropil]amino]- 3- metilbutil] cloridrato Dados analíticos : ^XH NMR (MeOD-d4): 9,8 (1H, s) ; 8,6 (1H, s); 8,08 (2H, d) ; 8,01 (2H, d); 7,8 (2H, d); 7,3 (2H, d); 5,05 (1H, t) ; 3,9 (2H, m); 2,8 (1H, t); 2,7 (2H, t); 1,6 (3H, m); 1,3 (4H, m); 1,0 (3H, t); 0,9 (6H, dd).P.f. 192°195°C.

353

E.5.41	/ ^S \ ¹ Y A=O o	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [[ (2R)-3-(4- metilfenilcarbonil)-2(decanoilamino)-1oxopropil]amino]-3metilbutil] Dados analíticos: ^XH NMR (MeOD-d4): 7,85 (2H, d); 7,8 (2H, d); 7,35 (4H, m); 5 (1H, m); 4,05 (1H, m) ; 3,95 (1H, m); 2,75 (2H, t); 1,65 (2H, m); 1,35 (10H, m): 1, 0 (3H, t) , 0, 85 (6H, d) .
E.5.42	⁰ 1 yzakay/A A Z ΪΊ 1 0 k OH Ah ΗΝ'^^'ο ò	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1- [ [ (2S)-3-(4-fenilureido]-2(decanoilamino)-1oxopropil]amino]3-metilbutil]
E.5.43	γ y « f 0 < OH . NH	Nome químico: Ácido borônico, [(1R)-1[ [ (2S)-3-acetilamino-2decanoilamino-1oxopr.opil] amino]3-metilbutil]

Exemplo F.1

Decanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[(4R, 5R)-4,5-dicicloexil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il]-3-metilbutil]amino]car-

354

A uma suspensão de ácido borônico, [(IR)— l-[[(2S)-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(decanoil)amino]-1-oxopentil]amino]-3-metilbutil]-, (125 mg,

O, 2 6 mmol) obtido como no Exemplo E.2, em uma mistura de dietil éter (0,5 ml) e diclorometano (1 ml), adicionaram-se umas poucas gotas de metanol até o completo dissolvimento do sólido. Adicionou-se (1R,2R)-1,2dicicloexil-1,2-etanodiol (61 mg, 0,26 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada para secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel) eluição com uma mistura 50:50 de etil acetato: hexano. O produto foi então triturado com hexano e o solvente foi removido por decantação. Repetiu-se a trituração mais duas vezes. 0 produto foi obtido na forma de um sólido ceroso (65 mg, rendimento de 37%).

P. f. 75-100°C.

A NMR (DMSO-dg): 8,99 (1H, d, J=2,5 Hz) ; 8,52 (1H, br); 7,98 (1H, d, J=8,05); 7,88 (2H, br); 3,48 (2H, d, J=5,7); 3,14 (2H, m); 2,55 (1H, m); 2,19 (1H, m); 2,10 (2H, m) ; 1,79 (2H, m) ; 1,74-1,35 (16H, m) ; 1,24 (22H, m); 1,12 (5H, m); 0,89 (4H, m); 0,84 (9H, m).

Exemplo F.2

4-Fenilbutanamida, N-[(IS)-1-[[[(IR)-1-[13,15-dioxa-14bora-dispiro[5.0.5.3]-pentadec-14-il]-3-metilbutil]a- 355 mino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]-amino]butil] -

composto do titulo foi preparado de a5 cordo com o procedimento anterior para o Exemplo F.l utilizando-se o material de partida de ácido borônico apropriado e bicicloexil-1,1'-diol.

Resultados analíticos: ^XH NMR (DMSO-dg): 8,79 (1H, d,

J=2,5 Hz); 8,52 (1H, br); 8,00 (1H, d, J=7,94); 7,85 (2H, br); 7,31-7,23 (2H, m) ; 7,20-7,14 (3H, m); 4,404,30 (1H, m); 3,15 (2H, m); 2,55 (3H, m); 2,14 (2H, t, J=7,3 Hz); 1,78 (2H, q, J=7,3 Hz) ; 1,70-0,97 (27H,' m) ; 0,84 (3H, t, J=6,7 Hz); 0,83 (3H, t, J=6,7 Hz).

Exemplo F.2.1

4-Butilbenzamida, N-[(IS ,2R)-1-[[[(IR)-1-[13,15-dioxa14-bora-dispiro[5.0.5.3]pentadec-14-il]-3-metilbutil] amino]carbonil]-2-hidroxipropil]-.

- 356 Pb

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento anterior para o Exemplo E.l utilizandc-se o material de partida de ácido borônico apropriado e bicicloexil-1,1'-diol.

Resultados analíticos: A NMR (DMSO-d₆): 8,98 (1H, s br,); 8,00 (1H, d, J=8,5); 7,81 (2H, d, J=8,2); 7,31 (2H, d, J=8,2); 5,03 (1H, d, J=6,2); 4,49 (1H , dd, J=8,5, 5,0); 4, 07-3, 98 (1H, m) ; 2,64 (1H, t, J=7, 6) ; 2,57-2,50 (1H, m) ; 1,65-1,21 (21H, m) ; 1,14-1,00 (9H, m); 0,90 (3H, t, J=7,4); 0,85 (6H, d, 6,5).

• Exemplo G.1

Ácido 10-(1,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-decanóico.

Etapa 1: 2-undec-10-enil-l,3-dioxo-l,3-diidroisoindol

A uma mistura de 10-undecen-l-ol (4,23 g,

24,8 mmol), ftalimida (3,65 g, 24,8 mmol) e trifenilfosfina. (6,51 g, 24,8 mmol) em tetraidrofurano anídrico (30 ml), adicionou-se lentamente uma solução de DEAD (3,9 ml, 24,8 mmol) em tetraidrofurano anídrico (10 ml) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 8-10°C. Depois de 2 horas adicionaram-se mais DEAD (1,0 ml, 6,37 mmol) e trif enilf osf ina (1,3 g, 4,96 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambi-

357 ente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com dietil éter (50 ml). O sólido foi removido por meio de filtragem e lavado com dietil éter (2 x 50 ml) . Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi triturado com hexano (50 ml) a 40°C. O sólido resultante foi removido por meio de filtragem e lavado com hexano (2 x 50 ml) . Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por eluição de cromatografia de coluna com mistura 10:2 de hexano:etil acetato. 0 produto foi obtido na forma de um sólido branco de baixo ponto de fusão (4,9 g, rendimento de 66%).

P.f. 25-30°C

^XH NMR	(DMSO-d₆)	7,83 (4H, m) ; 5,	76 (1H,	m)	; 4,96	(1H,
dq, J=	= 17,2, 1,	6 Hz); 4,90 (1H	, ddt,	J=	10,2,	2,2,
1,1);	3,54 (2H,	t, J=7,l), 1,97	(2H, q,	J=	6,7) ;	1,56

(2H, m); 1,35-1,15 (14H, m).

Etapa 2: Ácido 10-(1,3-dioxo-l,3-diidroisoindol-2il)decanóico.

Uma solução de 2-undec-10-enil-l,3-dioxo-

1,3-diidroisoindol (2 g, 6,68 mmol) da Etapa 1 e Aliquat® 336 (0,2 g) em uma mistura de hexano (20 ml) e ácido acético (6 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de permanganate de potássio (2,76 g, 20 mmol) em água (28 ml) enquanto se refrigerava a 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 7 horas, então uma solução aquosa de

358 bissulfito de sódio foi adicionada até o desaparecimento da cor púrpura. A mistura foi então extraída com etil acetato e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por eluição de cromatografia de coluna de sílica gel com mistura de hexano:etil acetato 2:1. O produto foi obtido na forma de um sólido branco (1,29 g, rendimento de 61%).

P.f. 58-60°C

A NMR (DMSO-dg) 11,95 (1H, br); 7,85 (4H, m) ; 3,55 (2H, t, J=7,2 Hz); 2,17 (2H, t, J=7,2 Hz); 1,7-1,4 (4H, m) ; 1,22 (10H, m) .

Exemplo G.2

Ácido 6-(benzenossulfonilamino)hexanóico

Adicionou-se cloreto de benzenossulfonil (2,5 ml, 19 mmol) a uma solução de ácido 6aminoexanóíco (1 g, 7,62 mmol) em 2N NaOH (22 ml) e díoxano (3 ml), enquanto se submetia a agitação a 0°C5°C. A mistura foi deixada aquecer para a. temperatura ambiente e submetida a agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com etil acetato (50 ml), então acidulada para pH 2 com ácido clorídrico a 37% e extraída com etil acetato (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi triturado com hexano. O sólido foi coletado por meio de filtragem e secado sob

359 vácuo a 50°C para proporcionar 1,1 g do composto do título (rendimento de 55%).

P.f. 113-115°C ^XH NMR (DMSO-d₆) : 11,96 (1H, s) ; 7,79 (2H, m) ; 7,60 (4H, m) ; 2,71 (2H, m) ; 2,13 (2H, t, J= 7,14Hz); 1,38 (4H, m); 1,21 (2H, m).

Exemplo G.3

Ácido 6-(etilsulfonilamino)hexanóico

Uma solução de cloreto de etanossulfonil (3,9 ml, 41,1 mmol) em dioxana (10 ml) foi adicionada a uma solução de ácido 6-aminoexanóico (2 g, 15,2 mmol) em IN NaOH (56 ml) e dioxana (10 ml), enquanto se submetia a agitação a 0°C-5°C. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8-9 por adição de solução de hidróxido de sódio a 25%. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida, a agitação durante 30 minutos. Adicionou-se mais solução de NaOH a 25% para ajustar o pH para cerca de 11. Depois de 3,5 horas adicionou-se ácido clorídrico IN (15 ml) e etil acetato (60 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi triturado com uma mistura de dietil éter (5 ml) e hexano (15 ml). O sólido foi coletado por filtragem e secado para proporcionar 1,3 g do composto do título (rendimento de 40%).

^J'H NMR (DMSO-dg) : 11,9 (1H, s); 6,97 (1H, t, J=5,7 Hz); 2,97 (2H, q, J=7,l); 2,88 (2H, q, J=6,6); 2,2 (2H, t,

360

J=7,3); 1,47 (4H, m); 1,29 (2H, m); 1,18 (3H, t,

J=7,3) .

Exemplo G.4

Ácido 8-(etilsulfonilamino)octanóico

Uma solução de cloreto de etanossulfonil (1,5 ml, 15,7 mmol) em dioxana (5ml) foi adicionada a uma solução de ácido 8-aminooctanóico (1 g, 6,28 mmol) em IN NaOH (22 ml) e dioxana (5 ml), enquanto se submetia a agitação a 0°C-5°C. A mistura foi deixada aque10 cer para a temperatura ambiente e submetida a aqitação durante 3,5 minutos. Durante este período, a intervalos de 1 hora, o pH .foi ajustado para 7-8 mediante adição de solução de NaOH a 25%. A mistura de reação foi lavada com dietil éter (30 ml). 0 pH foi ajustado para 15 1-2 mediante adição de IN HC1 e a mistura foi extraída com etil acetato (70 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi triturado com uma mistura de dietil éter. O sólido foi coletado por meio de filtragem e secado sob vácuo, pro20 porcionando 600 mg do composto do título (rendimento de 38%) .

A NMR ' (DMSO-d₆) : 11,9 (1H, s); 6,96 (1H, t, J=6 Hz) ;

2,96 (2H, q, J=7,l); 2,88 (2H, q, J=6, 6) ; 2,2 (2H, t, J=7,3); 1,45 (4H, m); 1,26 (6H, m); 1,18 (3H, t,

J=7,3).

Exemplo G.5

361

NH.

O

Etapa 1: N-tert-butoxicarbonil-L-asparagina comercialmente] ^c [Disponível e» carbonato de em água (225 ambiente. A

o nh₂

OH

L-asparagina (15

0,113 mol, equiv.) e sódio ml) e esta dicarbonato (30 g, foi foi foi submetida evaporado destilada (12 g, 0,113 mol) foram dissolvidos

1,4-dioxana (225 ml) sob temperatura solução, adicionou-se di-tert-butil0,137 a agitação sob pressão mol, 1,2 equiv.) durante a noite.

reduzida até que e a mistura

O solvente

1,4-dioxana e o pH ajustado para 2 com HCl a 37% para proporcionar um sólido branco que foi filtrado, lavado com água e secado. Rendimento de 91%. 24g.

Dados analíticos: p.f. 175°C-180°C ^XH NMR (DMSO-dg) 12,5 (IH, br); 6,87 (IH, d,

Hz); 2,56-2,36 (2H, m);

Etapa

2:

(lit.

175°C).

(IH, br);

7,31

4,23

1,38 (9H, s).

(IH, br);.6,91 (IH, q, J=7,7

N-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-Lasparagina, benzil éster.

- 362 -

O composto foi preparado de acordo com Bioorg.Med.Chem., 6(1998) 1185-1208. N-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-L-asparagina (20,7 g, 89,1 mmol, 1 equiv.), da Etapa 1, foi dissolvido em metanol (500 ml) e adicionou-se carbonato de césio (15,97 g, 49 mmol, 0,55 equiv.). O solvente foi evaporado para proporcionar um sólido branco o qual foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (200 ml) . À suspensão adicionou-se brometo de benzilo (11,6 ml, 98 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota e a mistura foi submetida a agitação durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se água (300 ml) e a mistura foi extraída com etil acetato (200 ml), lavada com salmoura (50 ml), e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar um bruto que foi colocado em suspensão em n-hexano (160 ml), filtrado e secado sob vácuo para proporcionar 14,68 g de sólido branco. Rendimento 51%.

Dados analíticos: p.f. 113°-115°C.

^XH NMR (DMSO-dg) 7,35 (6H, m) ; 7,13 (1H, d, J=7, 9 Hz);.6,94 (1H, br s); 5,10 (2H, s); 4,39 (1H, q, J=7,4 Hz); 2,6-2,4 (2H, m) ; 2,03 (2H, t, J=7,3); 1,37 (9H,

s) .

Etapa 3: Ácido 3-amino-2-S-[ (1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-propiônico, benzil éster.

- 363

Ο

Ν- [(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-Lasparagina, benzil éster, (2 g, 6,3 mmol, 1 equiv.), da Etapa 2, foi dissolvido em acetonitrilo (80 ml) e água (80 ml). A solução foi refrigerada para 0°-5°C e adicionou-se diacetato de iodobenzeno (3 g, 9,3 mmol, 1,5 equiv.) por partes. A mistura foi submetida a agitação a. 0°C durante 30', então sob temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente orgânico foi removido sob vácuo, dietil éter e HCl IN foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (100ml) e bicarbonato de sódio (3,5g). O solvente orgânico foi secado sobre sulfato de sódio anídrico, evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 0,65 g de óleo incolor. Rendimento de 36%.

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-de) 7,45-7,20 (7H, m) ; 7,20 (1H, d, J=7,7 Hz); 5,13 (2H, AB q, J= 12,8); 4,01 (1H, m); 2,80(2H, m); 1,38 (9H, s).

0 Exemplo G.6

Ácido (2S)-2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-3-[(4metilbenzoil)amino]propanóico.

364

Etapa 1: ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(4-metilbenzoilamino)propiônico, benzil éster.

Dissolveu-se ácido

3-amino-2-S-[(1,1— dimetiletoxicarbonil)amino]-propiônico, benzil éster, (690 mg, 2,34 mmol, 1 equiv.), do Exemplo G.5, em DMF seco (20 ml) e adicionou-se TBTÚ (900 mg, 2,98 mmol,

1,2 equiv.). A mistura foi submetida a agitação sob 10 temperatura ambiente durante 10' , refrigerada para 0^o5°C com banho de gelo e adicionaram-se NMM (0,51 ml, 4,68 mmol, 2 equiv.) e ácido 4-metil benzóico (380 mg, 2,81 mmol, 1,2 equiv.). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas, vazada 15 em água (100 ml) e extraída com etil acetato (100 ml) .

A camada orgânica foi lavada com uma solução de aácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml), secada sobre sulfato de sódio

365 anídrico e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 1 g de óleo. Rendimento quantitativo.

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-d₆) 8,46 (1H, br t, J=5,7 Hz ); 7,70 (2H, d, J=8,0); 7,35-7,2 (8H, m) ; 5,07 (2H, s) ; 4,29 (1H, m) ; 3,67 (1H, m); 3,58 (1H, m); 2,36(3H, s); 1,37 (9H,

s) .

Etapa 2: Ácido (2S)-2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]

-3-(4-metilbenzoilamino)propiônico.

Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino] -3- (4-metilbenzoilamino) -propiônico, bénzil éster, (930 mg, 2,25 mmol), da Etapa 1, foi dissolvido em metanol (25 ml) e adicionou-se Pd/C 10% (90 mg). A mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1 hora. O Pd/C foi filtrado e a solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 650 mg de espuma branca. Rendimento de 86%. Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-dg): 12,5 (1H, br); 8,40 (1H, t, J=5,7 Hz); 7,71 (2H, d, J=8,05 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,05

Hz);.7,09 (1H, d, J=7,9), 4,17 (1H, m) ; 3,57 (2H, m) ;

2,35 (3H, s); 1,37 (9H, m).

366

Exemplo G.7

Ácido 2-S-[(1,1-dimetilethoxicarbonil)amino]-3-(hexanoilamino)propiônico.

Etapal: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(hexanoilamino)propiônico, benzil éster.

Ácido hexanóico (450 mg, 3,87 mmol, 1,2 equiv.) foi dissolvido em DMF seco (15 ml) e adicionouse TBTU (1,24 g, 3,87 mmol, 1,2 equiv..)·, a mistura' foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20', então foi refrigerada para 0°-5°C com banho de gelo. Adicionaram-se ácido 3-amino-2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil ) amino] propiônico, benzil éster, (950 mg,

3,22 mmol, 1 equiv.), do Exemplo G.5, e NMM (1,06 ml, 9,61 mmol, 2,5 equiv.). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite, vazada em água (150 ml) e extraída com etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 2% (50 ml), bicarbonato de sódio a 2% (50 ml), NaCl a 2% (50 ml), secada sobre sulfato de sódio

367 anidrico e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (eluente: n-hexano/etil acetato

2/1, R.f = 0,52) 0,5 g de óleo incolor. Rendimento de

40%.

Dados analíticos:

A NMR (DMSO-dg) .

c

δ_Η: 7,87 (1H, br t	, J=6,2	Hz); 7,35	(5H,	m) ; 7,14 (1H,
d, J= 8,2); 5,07	(2H, s);	4,14 (1H,	m) ;	3,37 (2H, m) ;
10 2,00 (2H, t, J=7,l	); 1,43	(2H, m) ; 1,	36 (	:9H, s);l, 3-1,1
(4H, m); 0,83 (3H,	t, J=7,	1 Hz)

Etapa 2: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(hexa noil amino)propiônico.

Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino] -3- (hexanoilamino) propiônico, benzil éster (500 mg,

1,27 mmol), da Etapa 1, foi dissolvido em metanol (15 ml) e adicionou-se Pd/C 10% (50 mg). A mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1 hora. Fil20 trou-se o Pd/C e a solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 300 mg de sólido branco.

Rendimento de 78%.

Dados analíticos: p.f. 123°-125°C.

368 '4/

A NMR (DMSO-de) · δ_Η: 12,6 (1H, br) ; 7,84 (1H, br t); 6,87 (1H, d, J= 7,5

Hz); 4,00 (1H, m) ; 3,32 (2H, m) ; 2,04 (2H, t, J=7,5);

1,47 (2H, m) ; 1,38 (9H, s);l, 3-1,1 (4H, m) ; 0,85 (3H, 5 t, J=7,l Hz)

Exemplo G.8

o=s=o

Etapa 1: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(4-fluorossulfonilamino)propiônico, benzil éster.

Ácido 3-amino-2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]propiônico, benzil éster (1,25 g, 4,24 mmol,

1 equiv.), do Exemplo G.5, foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) e a solução foi refrigerada parã 0°5°C, sob nitrogênio. Adicionaram-se TEA (0,65 ml, 4,67 mmol., 1,1 equiv.) e 4-fluoro-sulfonilcloreto (0,9 g,

- 369

4,67 mmol., 1,1 equiv.) em diclorometano seco (10 ml). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada sob pressão reduzida e adicionou-se dietil éter (25 ml) e obteve-se um sólido branco o qual foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar 1,89 g de produto. Rendimento de 99%.

Dados analíticos: p.f. 105°-107°C. TLC silica gel (eluente: n-hexano/etil acetato 1/1, R.f = 0,55).

^XH NMR (DMSO-dg) .

δ_Η: 7,91 (1H, t, J=6,2 Hz); 7,85 (2H, dd, J=5,3, 8,8);

7,43 (2H, t, J=8,8); 7,35 (5H, m); 7,15 (1H, d, J=8,2);

5,09 (2H, s); 4,14 (1H, m); 3,10 (2H, m); 1,36 (9H, s).

Etapa 2: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(4-fluoros sulfonilamino)propiônico.

o=s=o

Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino] -3-(4-fluorossulfonilamino)propiônico, benzil éster (1,8 g, 3,98 mmol.), da Etapa 1, foi dissolvido em metanol (30 ml) e adicionou-se Pd/C 10% (180 mg). A mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1 hora. O Pd/C foi filtrado e a solução foi evaporada

370

J sob pressão reduzida para proporcionar 1,39 g de óleo incolor. Rendimento de

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-dg) .

Ô_H: 12,7 (1H, br); 7,83 br t, J=5,5); 7,42 (2H,

3,99 (1H, m); 3,03 (2H,

97%.

(2H, dd, J=5,3, 8,8); 7,78 (1H, t, J=8,8); 6,87 (1H, d, J=8,6);

m) ; 1,36 (9H, s).

Exemplo G.9

Acido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3,4 dimetoxifenilacetamido)-propiônico.

Etapa 1: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(3, 4-dimetoxifenilacetamido)-propiônico, bénzil éster.

Dissolveu-se ácido 3,4-dimetóxi-fenilacético (720 mg, 3,66 mmol, 1,2 equiv.) em DMF seco (20

371 ml) e adicionou-se TBTU (1,17 g, 3,66 mmol, 1,2 equiv.), a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20', então foi refrigerada para 0°-5°C com banho de gelo. Adicionaram-se ácido 35 amino-2-S-tert-butoxicarbonilamino-propiônico, benzil éster (0,9 g, 3,05 mmol, 1 equiv.)', do Exemplo G.5, e NMM (1,0 ml, 9,15 mmol, 2,5 equiv.). A mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 2 horas, então vazada em água (200 ml) e extraída com etil acetato (100 10 ml). A camada orgânica foi lavada com as seguintes soluções: ácido cítrico a 2% (20ml), bicarbonato de sódio a 2% (20ml), NaCl a 2% (20 ml), secada sobre sulfato de sódio anídrico .e evaporada sob pressão reduzida para P^roPorcionar um bruto que foi purificado por cromato15 grafia de sílica gel (eluente: n-hexano/etil acetato

1/1, R.f = 0,57) para proporcionar 1 g de óleo incolor.

Rendimento de 69%. .

Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-d₆). Ô_H: 8,02 (1H, t,

J=5,7 Hz)	; 7,34 (5H, m	); 7,17 (1H, d,	J=7,7) ;	6, 82	(2H,
20 m) ; 6,71	(1H, dd, J=l,	5, 8,2); 5,03	(2H, s);	4,14	(1H,
m) ; 3,71	(3H, s); 3,69	(3H, s); 3,39	(2H, m);	1, 36	(9H,

s) .

Etapa 2: Ácido 2-S-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(3, 4-dimetoxifenilacetamido)-propiônico.

- 372 -

Dissolveu-se ácido 2-S-[(1,1dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3,4-dimetoxifenilacetamido)-propiônico, benzil éster (1 g, 2,1 mmol.), da E·=· 5 tapa 1, em metanol (30 ml) e adicionou-se Pd/C a 10% (10 mg). A mistura foi hidrogenada sobpressão atmosférica durante 1 hora. 0 Pd/C foi filtrado e a solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar c 0,73 g de espuma branca. Rendimento de 91%.

Dados analíticos: A NMR (DMSO-d₆). δ_Η: 12,7 (1H, br);

8,06 (1H, t, J=5,9 Hz); 7,00 (lH,d, J= 8,05); 6,91 (2H, m); 6,80 (1H, dd, J=l,5, 8,4); 4,08 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,78 (3H, s); 3,5-3,3 (2H, m); 1,36 (9H, s).

Exemplo G.10

Ácido

2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3 feniluréido)propiônico.

o

HN

373

Etapa 1: Ácido 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(3-fenilureido)propiônico, benzil éster.

Dissolveu-se ácido

3-amino-2-S-[(1,1dimetiletoxicarbonil) amino]propiônico, benzil éster (1,14 g, 3,87 mmol, 1 equiv.), do Exemplo G.5, em diclorometano (20 ml) sob temperatura ambiente. A solução foi refrigerada para 0°-5°C e adicionou-se gota a gota isocianato de fenilo (0,42· ml, 3,87 mmol, 1 equiv.) em diclorometano (5 ml). A solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel (eluente n-hexano/etil acetato 1/1) para proporcionar 0,71 g de sólido vitreo que foi colocado em suspensão em dietil éter para proporcionar um sólido branco. Rendimento de 44%. Dados analíticos: TLC silica gel (eluente n-hexano/etil acetato 1/1 R. f.= 0,44), p.f. 48°-50°C.

^XH NMR (DMSO-d₆) . δ_Η: 8,68 (IH, s) ; 7,4-7,27 (8H, m) ;

7,22 (2H, t, J=8,2 Hz); 6,90 (IH, t, J= 7,3); 6,26 (IH, t, J=5,7); 5,11 (2H, s); 4,12 (IH, m) ; 3,58 (IH, m) ;

3,28 (IH, m); 1,38 (9H, s).

Etapa 2: Ácido 2- [(l,l-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(3-fenilureido)propiônico.

374 -

Dissolveu-se ácido 2-S-[(l,l-dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3-fenilureido)propiônico acid, benzil éster (0,7 g, 1,7 mmol.), da Etapa 1 em metanol (25 5 ml) e adicionou-se Pd/C 10% (70 mg). A mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1 hora. O Pd/C foi filtrado e a solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 0,47 g do produto desejado. Rendimento de 87%.

Dados analíticos: ^XH NMR (DMSO-dg). δ_Η: 12,6 (1H, br); 8,66 (1H, s); 7,37 (2H, d, J=8,l Hz);.7,21 (2H, t, J=7,50); 7,08 (1H, d, J=7,9); 6,89 (1H, t, J= 7,3);

6,21 (1H, t, J=5,9); 3,98 (1H, m); 3,54 (1H, m); 3,22 (1H, m); 1,38 (9H, s).

Exemplo G.ll

Síntese de Outros Compostos

Os compostos expostos em seguida podem ser preparados partindo-se de ácido 3-amino-2-S-[(l,ldimetiletoxicarbonil) amino]propiônico, benzil éster do 20 Exemplo G.5, com os métodos descritos na Etapa 1 e na Etapa 2 dos Exemplos G.6-G.10.

- 315 - y / ^lf

G. 11.1	Ácido 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino] -3- (acetamido)propiônico.	0 Λ Π Ύ OH ^{1 0} Υ ΝΗ ₀Α
G.11.2	Ácido 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) ami- no] -3-(9-fluorenilmetiloxicarbamoil) )propiônico.	A-o R 11^ I ιΓ br οη ¹ ο Ϋη Ν CQj
G. 11.3	Ácido 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino] -3- (3-pentiluréido)propiônico.	Vy-üJ Ύ ιι b^ oh ⁰ ΛΗ Ν __/ Η
G.11.4	Ácido 2- [ (1,1-dimetiletoxicarbonil)amino] -3- (metanossolfonamido)propiônico.	0 'Ao-^—N.Ã' 1 II Υ ΟΗ ^{1 0} < ΝΗ O = S=O
G. 11.5	Ácido 2-((1,1-dimetiletoxicarbonil) ami- no] -3-[(etoxicarbonilsuccinil]-amida) etil]-propiônico.	0 I II br oh ¹ 0 kH N /^0 ⁰ V —^Z 0

Exemplo G.12

Ácido 2~[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3-(3benziloxicarbonilamino)propiônico.

376

Etapa 1: Ácido N² -(tert-butoxicarbonil)-L-2,3-diaminopropiônico

N-tert-butoxicarbonil-L-asparagina, proveniente da etapa 1 do Exemplo G.5 ou comercialmente disponível, (8 g, 0,034 mol, 1 equi.) foi colocado em suspensão em etil acetato (72 ml), acetonitrilo (72 ml) e água (36 ml), e adicionou-se diacetato de iodobenzeno (13,3 g, 0,041 mol, 1,2 equiv.) a 5°C. A mistura foi submetida a agitação a 10°-25°C durante 3-4 horas, então um sólido branco soltou-se. O sólido foi filtrado, lavado com dietil éter e secado sob vácuo para proporcionar um pó branco . Rendimento de 57%. 4 g.

Dados analíticos: p.f. 210°C-211°C. Sílica gel (diclorometano/metanol/ácido acético 5/3/1)· 'Rf 0,5. ^XH NMR (DMSO-dg) 4,15 (1H, t); 3,15 (2H, m) ; .1,45 (9H, s) ;

Etapa 2: Ácido 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-3(3-benziloxicarbonilamino)propiônico.

Dissolveu-se ácido

N²- (tertbutoxicarbonil) -L-2,3-diamino-propiônico, proveniente

377 da etapa 1, (3,8 g, 0,018 mol, 1 equiv.) em carbonato de sódio aquoso a 10% (2,2 equiv.) a 25°C e 1,4-dioxana (38 ml) . A esta solução, adicionou-se benzilcloroformato (3ml, 0,020 mol, 1,1 equiv.) gota a gota e a solução foi submetida a agitação a 25°C durante 3 horas. Ao final da reação, a mistura foi vazada em água (100 ml) e lavada com dietil éter (100 ml). À solução aquosa adicionou-se HC1 a 37% (6 ml) até pH 2 e a mistura obtida foi extraída com etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um óleo incolor o qual proporcionou, sob pressão, uma espuma branca. Rendimento de 93%, 5,9 g.

Dados analíticos: silica gel (diclorometano/metanol/ácido acético 5/3/1) Rf 1.

^JH NMR (DMSO-d₆) 12,6 (1H br s); 7,35 '(5H m) ; 6,94 (1H, d); 5 (2H, s); 4,1 (2H, m).; 1,4 (9H, s).

Exemplo G.13

Ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-pirazol-l-ilpropiônico.

O intermediário foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Vederas, J. Am. Chem.

Soc., 1985, 107, 7105-7109.

378

Exemplo G.14

Acido 1-metanossulfonil-piperidina 4-carboxxlico

O. .OH

Etapa 1: Ácido 1-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]5 piperidina-4-carboxílico

Dissolveu-se ácido piperidina-4carboxílico (5g, 38,7 mmol, 1 equiv.) em solução de carbonato de sódio (4,5 g, 42,61 mmol, 2,2 equiv.), 70 10 ml, e 1,4-dioxana (30ml). Uma solução de di-tertbutildicarbonato (9,3 g, 42,61 mmol, 1,1 equiv.) em

1,4-dioxana (40 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. 0 solve nte orgânico.foi 15 removido sob pressão reduzida e a solução resultante foi acidulada com HC1 37% até atingir pH 2. A suspensão obtida foi filtrada, o sólido branco lavado com dietil éter (5 ml) . O licor principal foi extraído com etil acetato (120 ml) e o sólido anterior foi adiciona20 do. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, evaporada sob pressão reduzida para pro-

379 porcionar um sólido branco o qual foi secado a 80°C sob vácuo para proporcionar o composto do título. Rendimento de 93%, 8,2 g.

Dados analíticos: p.f. 133°-135°C.

A NMR (DMSO-d₆) 12,3 (1H br s); 3,85 (2H, d); 2,8 (2H, br); 2,35 (1H, t); 1,8 (2H, d),; 1,4 (11H, m).

Etapa 2: Benzil éster de ácido 1-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-piperidina-4-carboxílico

Dissolveu-se ácido 1-[(1,1-dimetiletoxicarbonil) amino]-piperidina-4-carboxílico (6 g,26,16 mmol, 1 equiv.), proveniente da Etapa 1, em metanol (150 ml) e adicionou-se carbonato de césio (4,26 g, 13,08 mmol, 0,5 equiv.). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi dissolvido em DMF (100 ml) e brometo de benzilo (5,37 g, 31,39mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado gota a gota. A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente e vazada em água (300 ml), extraída com etil acetato (900 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico e e

380 vaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. Rendimento de 95%, 7 g.

Dados analíticos:

A NMR (DMSO-d₆) 7,3 (5H m) ; 5,1 (2H, s); 3,85 (2H, d);

2,8 (2H, br); 2,65 (1H, t); 1,8 (2H, d).; 1,4 (11H, m).

Etapa 3: Benzil éster de ácido piperidina-4carboxílico, sal de cloridrato.

H

CIH

Benzil éster de ácido 1—[(1,1— dimetíletoxicarbonil) amino]-piperidina-4-carboxilico (7 g, 21,0 mmol), proveniente da Etapa. 2, foi dissolvido em 1,4-dioxana (20 ml). A esta solução adicionou-se HC1 4N em 1,4-dioxana (7,8 ml, 300 ml, 12 equiv.) e a solução resultante foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, colocado em suspensão em n-hexano (50ml), e filtrado para proporcionar um sólido branco. Rendimento de 54%, 2,5 g.

Dados analíticos:

^XH NMR (DMSO-de) 8,9 (2H, br); 7,35 (5H, m) ; 5,1 (2H, s); 3,25 (2H, d); 2,9 (2H, t); 2,75 (1H, m) ; 2,0 (2H, m).; 1,8 (2H, m).

- 381 Etapa 4: Benzil éster de ácido l-metanossulfonilpiperidina-4-carboxílico.

I o=s=o

Piperidine-4-carboxylic acid benzil éster, hydrochloride salt (Ig, 3.9 mmol, le. ) from etapa 3, was dissolved in DMF (15ml), Triethylamine (0.55ml, 4mmol, 1 eq.) and methanesulfonylchloride were added. A mistura foi submetida a agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente, então foi vazada em água (20 ml).

A solução aquosa foi extraída com etil acetato (90 ml) e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico, evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo incolor. Rendimento de 78%, 0,9 g.

Dados analíticos:

NMR (DMSO-d₆) 7,35 (5H, m) ; 5,1 (2H, s) ; 3,5 (2H, d); 2,8. (5H, m) ; 2,6 (1H, m) ; 2,0 (2H, m) . ; 1,6 (2H, m) .

Etapa 5: Ácido 1-metanossulfonil-piperidina 4-carboxílico

382 -

Benzil éster de ácido 1-metanossulfonilpiperidina-4-carboxílico (0,8 g, 26,7 mmol) proveniente da etapa 4, foi dissolvido em etil acetato (100 ml) e metanol (10 ml) , adicionou-se Pd/C a 10% (80 mg) e a mistura resultante foi hidrogenada a 1 bar. 0 catalisador foi filtrado sobre celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. Rendimento de 73%, 0,4 g.

Dados analíticos:

*Η NMR (DMSO-d₆) 12,4 (1H, br); 3,6 (2H, d); 2,9 (4H, m); 2,4 (1H, m); 2,0 (2H, m),; 1,6 (2H, m).

Exemplo G.15

Cloreto de (4-metilfenil)-uréido-sulfonil

O

Este composto foi preparado de acordo com J. Med. Chem. 1996, 39, 1243-1252. Sucintamente, uma solução de clorossulfonilisocianato (1,62 g, 11,5 mmol, 1 equiv.) foi diluída em dietiléter seco e a solução resultante foi refrigerada a -50°C <T< -40°C. A esta solução, foi adicionado p-toluidina (1,23 g, 11,5 mmol,

383 1 equiv.). A solução foi submetida a agitação a -35°C durante 10' e obteve-se uma suspensão. 0 sólido foi filtrado e lavado com dietil éter. Rendimento de 80%,

2,3 g.

Dados analíticos: p.f. 127°-129°C.

X NMR (DMSO-d₆) 9,9 (1H, s) ; 7,3 (2H, d); 7,1 (2H, d);

2,25 (3H, s);

Exemplo G.16

Ácido isoxazol-5-carboxilico.

O ácido carboxilico desejado foi preparado de acordo com o procedimento por Wolfang et al. , Synthesis, 1986, 69-70.

UTILIDADE

Atividade do Composto

Os presentes compostos podem inibir atividade de proteasome. A Tabela F-l adiante proporciona dados relacionados com vários compostos de Exemplos da invenção com relação, por exemplo, à inibição de atividade de proteasome.

Métodos e Composições

Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de proteasome que conduz à inibição

- 384 ou bloqueio de uma variedade de funções intracelulares com as quais a proteasome está diretamente ou indiretamente associada. Por exemplo, os inibidores de proteasome podem modular, tal como induzir, apoptose em uma célula. Em algumas concretizações, os compostos neste contexto podem exterminar células de tumor mediante indução de apoptose. Desta forma, os presentes compostos podem ser usados para tratar câncer, tumores ou outros distúrbios proliferantes.

De acordo com outras concretizações, a inibição da função de proteasome por compostos da invenção pode inibir a ativação ou processamento do fator de transcrição NF-κΒ. Esta proteína desempenha uma função na regulamentação de genes envolvidos nas respostas imune e inflamatória bem como na viabilidade das células. A inibição da função de proteasome também pode inibir o caminho da ubiqüitação/proteólise. Este caminho catalisa, inter alia, a degradação seletiva de proteínas altamente anormais e proteínas reguladoras de vida curta. Em algumas concretizações os compostos da invenção podem impedir a degradação de p53 que é tipicamente degradada pelo caminho dependente de ubiquitina. 0 caminho de ubiquitação/proteólise também está envolvido no processamento de antígenos celulares ou virais internalizados em peptídeos antigênicos gue se aglutinam às moléculas de MHC-I. Assim, os compostos da invenção podem ser usados para reduzir a atividade

385 do sistema proteolitico dependente de ubiquitina-ATP citosólica em um número de tipos de células.

Consequentemente, a utilidade de tais compostos pode incluir terapêutica, tal como o tratamento de várias enfermidades ou distúrbios associados com proteasome. Os métodos incluem administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da c invenção, ou composição do mesmo, a um mamífero, tal como um ser humano que tem uma enfermidade ou distúrbio que se encontra associado com proteasome. A frase quantidade terapeuticamente efetiva refere-se a uma quantidade suficiente para impedir, aliviar ou melhorar qualquer fenômeno, tal como uma causa ou sintoma, conhecido na técnica como estando associado com a enfermidade ou distúrbio.

Enfermidades ou distúrbios (condições físicas anormais) suscetíveis de serem tratados podem estar associados com atividades normais ou anormais de proteasome, tais como a regulação de apoptose. Numerosas enfermidades ou distúrbios que se encontram associados com proteasome, ou que são desejavelmente tratados por indução de apoptose, são conhecidos e incluem, por exemplo, vários cânceres e tumores incluindo aqueles associados com a pele, próstata, cólon-retal, pâncreas, rim, ovário, mamário, fígado, língua, pulmão e tecidos do músculo liso. Tumores preferidos que podem ser tratados com inibidores de proteasome incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, tumores hematológicos,

386 tais como, por exemplo, leucemias, linfomas, linfoma não-Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, bem como tumores sólidos, tais como, por exemplo, tumores cólonretais, mamários, da próstata, pulmão, e pâncreas. A 5 fim de obter efeitos terapêuticos, os inibidores de proteasome podem ser administrados a pacientes como agentes únicos ou em combinação com um ou mais agentes antitumor ou anticâncer e/ou radioterapia. Exemplos de outros agentes antitumor ou anticâncer que podem ser 10 vantajosamente administrados concomitantemente com um inibidor de proteasome incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, adriamicina, daunomicina, metotrexato, vincristina, 6-mercaptopurina, citosina arabinosida, ciclofosfamida, 5-FU, hexametilmelamina, carbo15 platina, cisplatina, idarubicina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecam, gencitabina, L-PAM, BCNU e VP-16. Métodos para a determinação de apoptose in vitro são amplamente conhecidos na técnica e kits podem ser encontrados disponíveis comercialmente. Vide, por 20 exemplo, o Apo-ONE™ Homogeneous Caspase-3/7 Assay proveniente da Promega Corporation, Madison WI, USA (Technical Bulletin No. 295, revised 2/02, Promega Corporation) .

Outras enfermidades ou distúrbios associa25 dos com a proteasome incluem proteólise acelerada ou aumentada que ocorre em músculos atrofiados, tal como se encontra frequentemente associado com a ativação de um processo que requer ATP não lisomal que envolve ubi- 387 quitina. Proteólise acelerada ou aumentada pode ser o resultado de qualquer uma de numerosas causas, incluindo septicemia, queimaduras, trauma, câncer, infecção, enfermidades neurodegenerativas, tais como distrofia 5 muscular, acidose, ou danos espinhais/nervosos injuries, uso de corticosteróides, febre, estresse, e inanição. Os compostos da invenção podem ser testados para a inibição de perda muscular por qualquer um de vários procedimentos conhecidos na técnica, tais como por me10 dição de excreção urinária de aminoácido 3-metilhistidina modificado (vide, por exemplo, Young, et al., Federation Proc., 1978, 37, 229).

Os compostos da presente invenção podem ser usados ainda para tratar ou impedir enfermidades ou 15 distúrbios associados com atividade de NF-κΒ incluindo, por exemplo, infecção por vírus de imunodeficiência humana (HIV) e distúrbios inflamatòrios'resultantes, por exemplo, de rejeição de transplantes, artrites, infecção, enfermidade inflamatório do intestino, asma, oste20 oporose, osteoartrite, psoríase, restenose, e enfermidades de auto-imunidade. Consequentemente, um processo que impede a ativação de NF-κΒ em pacientes que sofrem dessa enfermidade será terapeuticamente benéfico. A inibição da atividade de NF-kB pode ser medida pela u25 tilização de um ensaio de aglutinação de DNA, tal como descrito em Palombella, et al., Célula, 1994, 78, 773.

Aqueles normalmente' versados na técnica poderão identificar prontamente os indivíduos que estão

- 388 propensos ou suspeitos de padecerem dessas enfermidades ou distúrbios mediante utilização de técnicas de diagnóstico padrão.

Exemplo A

Avaliação de Atividade semelhante a Quimotripsina de Proteasome de Eritrócito Humano 2OS Human (HEP)

A atividade semelhante a quimotripsina de proteasome dos compostos da invenção foi avaliada de acordo com o procedimento seguinte.

Em placas de microtitulação de 96 cavidades,- chapeou-se 20S Human Erythrocyte Proteasome (HEP), adquirido a partir da Immatics Biotechnologies Inc., Tübingen, Alemanha, a 0,2 pg/mL (locais catalíticos de cerca de 0,6 nM) em amortecedor SDS 20mM Tris a 0,04%. Um substrato fluorimétrico Suc-LLVY-AMC (succinil-LeuLeu-Val-Tyr-7-amido-4-metílcoumarína),'adquirido a partir da Sigma Inc., St. Louis, MO, USA, foi adicionado a uma concentração final de 100 pM proveniente de uma solução de suprimento de 10 mM em dimetilsulfóxido. Os volumes de reação foram de 100 pl por cavidade. Depois de incubação durante vários períodos de tempo a 37 °C, a concentração de AMC (aminometilcoumarina) livre foi determinada em um aparelho de leitura de microplaquetas Perkin Elmer HTS 7000 Plus, excitação 370 nM e emissão 465nM. A atividade de proteasome foi determinada sob condições em que a hídrólise de substrato aumentou li

- 389 nearmente com o tempo e a mudança no sinal de fluorescência foi proporcional à concentração de AMC livre.

Exemplo B

Avaliação de Atividade de a-Quimotripsina

Em placas de microtitülação de 96 cavidades chapeou-se α-quimotripsina bovina, adquirida a partir da Sigma Inc., a 10 ng/ml (locais catalíticos de cerca de 2 pM) em amortecedor 0,5 M NaCl 50mM Hepes. Um substrato fluorimétrico Suc-AAPF-AMC (succinil-AlaAla-Pro-Phe-7-amido-4-metilcoumarina), adquirido a partir da Sigma Inc., St. Louis, MO, USA foi adicionado a uma concentração final de 25 μΜ a partir de uma solução de suprimento de 10 mM em dimetilsulfóxido. Os volumes de reação foram de 100 μΐ por cavidade. Depois de incubação durante vários períodos de tempo sob temperatura ambiente, a concentração de AMC livre foi determinada em um aparelho de leitura de microplaquetas Perkin Elmer HTS 7000 Plus, excitação 370 nM e emissão 465 nM. A atividade de α-quimotripsina foi determinada sob condições em que a hidrólise de substrato aumentou linearmente com o tempo e a mudança no sinal de fluorescência foi proporcional à concentração de AMC livre.

Exemplo C

Determinação de Valores de IC₅₀ para Inibidores de HEP e a-Quimotripsina

- 390

Os valores de IC₅o são definidos tipicamente como a concentração de um composto que é necessária para produzir 50% de inibição da atividade da enzima. Os valores de IC₅₀ são indicadores de utilidade da atividade de um composto quando ao seu uso projetado. Os inibidores de proteasome da invenção podem ser considerados ativos se eles tiverem valores de IC₅₀ menores do que cerca de 1 micromolar para inibição de proteasome de eritrócito humano (HEP). De acordo com algumas concretizações, os inibidores mostram uma certa especificidade para HEP e a relação do IC50 para inibição de α-quimotripsina bovina contra o IC₅o para inibição de HEP, isto é, IC₅₀ (α-quimotripsina)/IC₅₀ (HEP), é maior do que cerca de 100.

A inibição da atividade semelhante a quimotripsina de HEP e de α-quimotripsina bovina foi determinada por meio de incubação da enzima com várias concentrações de inibidores putativos durante 15 minutos a 37 °C (ou temperatura ambiente para aquimotripsina) antes da adição do substrato. Cada condição experimental foi avaliada em triplicata, e realizaram-se experiências replicadas para os inibidores descritos neste contexto.

Os compostos da presente invenção são considerados ativos na avaliação identificada anteriormente se os seus valores de IC₅₀ para inibição de HEP forem menores do que 1000 nanoMolar. Preferentemente os

- 391 compostos da presente invenção serão dotados de valores de IC₅o para inibição de HEP menores do que 100 nanoMolar. Com maior preferência os compostos da presente invenção serão dotados de valores de IC50 para inibição 5 de HEP menores do que 10 nanoMolar. Os compostos da presente invenção demonstraram, na avaliação identificada anteriormente, ter valores de IC50 para inibição c de HEP menores do que 1000 nanoMolar.

Exemplo D

Avaliação Celular para atividade semelhante a Quimotripsina de Proteasome em Linha de Células Molt-4

A atividade semelhante a quimotripsina de proteasome em células Molt-4 (leucemia humana) foi avaliada de acordo com o procedimento seguinte. Uma breve 15 descrição do método foi publicada anteriormente (Harding et al., J. Immunol., 1995, 155', 1767).

Lavaram-se e tornaram a suspender-se células Molt-4 em HEPES-amortecido Salino (5,4 mM KC1, 120 mM NaCl, 25 mM Glicose, 1,5 mM MgSO₄, 1 mM Na piruvato, 20 20 mM Hepes) e chapeados em placas brancas de microtitulação de 96 cavidades para uma concentração final de 6 x 10⁶ células/ml. Então, várias concentrações de inibidor de proteasome 5X (ou DMSO diluído para controles), preparadas a partir de soluções de 250X DMSO por 25 diluição 50-vezes utilizando-se HEPES-amortecido salino, foram adicionadas à placa para uma concentração final IX. Depois de 15 minutos de incubação a 37 °C, um

392 substrato permeável a células fluorimétricas (MeOSucFLF-AFC) (metoxi-succinil-Phe-Leu-Phe-7-amido-4-trifluorometilcoumarina) adquirido a partir da Enzyme Systems Products, número de catálogo AFC-88, foi adicionado a cada cavidade sob uma concentração final de 25 μΜ a partir de uma solução de suprimento de 20 mM em DMSO. Os volumes de reação foram de 100 μΐ por cavidade.

A concentração de AFC livre foi monitorada a cada 1,5 min durante 30 min (22 ciclos) em um aparelho de leitura de microplaquetas Polastar Optima, BMG Labtechnologies, utilizando-se um comprimento de onda de excitação de 390 nm e comprimento de onda de emissão de 520 nm. A atividade de proteasome foi determinada sob condições em que a hidrólise de substrato aumentou linearmente com o tempo e a mudança no sinal fluorescente foi proporcional à concentração de AFC livre.

Exemplo E

Determinação de valores de EC₅o para inibidores de proteasome em Linha de Células MOLT-4

Os valores de EC₅₀ são tipicamente definidos como a concentração de um composto requerida para produzir uma inibição da atividade da enzima a meio termo entre a resposta minima e a máxima (0% e 85-90% respectivamente, para esta avaliação). Os valores de EC₅₀ são indicadores de utilidade quanto à atividade de um composto para o seu uso projetado. Os compostos da

- 393 invenção podem ser considerados ativos se eles tiverem uma EC₅o menor do que cerca de 10 micromolares.

A inibição de atividade semelhante a quimotripsina de proteasome em células Molt-4 foi determinada pela incubação de células com várias concentrações de inibidores putativos durante 15 minutos a 37°C antes da adição do substrato. Cada condição experimental foi avaliada em triplicata, e realizaram-se experiências repetidas para os inibidores descritos neste contexto.

Os compostos da presente invenção são considerados ativos na avaliação identificada anteriormente se os seus valores de EC₅o para a inibição de proteasome nas MOLT-4 forem menores do que 10 microMolares. Preferentemente os compostos da presente invenção serão dotados de valores de EC₅₀ para inibição de proteasome nas MOLT-4 menores do que 2 microMolares. Com maior preferência os compostos da presente invenção serão dotados de valores de EC₅₀ para inibição de proteasome em MOLT-4 menores do que 200 nanomolares. Os compostos da presente invenção demonstraram, na avaliação identificada anteriormente, valores de EC₅o para inibição de proteasome nas células MOLT-4 menores do que 10 microMolares.

Exemplo F

Avaliação para Atividade semelhante a Tripsina da Proteasome

- 394 A atividade semelhante a tripsina da proteasome humana pode ser avaliada tal como se descreveu anteriormente com as modificações expostas em seguida. Reações podem ser realizadas em amortecedor de Trisglicerol (pH 9,5) suplementado com 2-mercaptoetanol 1 mM, e o substrato pode ser um substrato fluorogênico, tal como benziloxicarbonil--Phe--Arg--AMC (100 μΜ).

Depois de incubação durante vários períodos de tempo a 37 °C, a concentração de AMC livre pode ser determinada em um espectrofluorímetro Fluoroskan II com um filtro de excitação de 390 nm e um filtro de emissão de 460 nm. A atividade de protease pode ser determinada sob condições em que a hidrólise de substrato aumenta linearmente com o tempo e a mudança na fluorescência é proporcional à concentração de AMC livre.

Exemplo G

Inibição in vivo de Colapso de Músculo Celular

O efeito de inibidores na atrofia nãoponderada do músculo soleus em ratos novos pode ser determinado, por exemplo, pelos procedimentos descritos em Tischler, Metabolism, 1990, 39, 756. Por exemplo, ratos Sprague-Dawley fêmea jovens (80-90 g) podem ter a cauda derrubada, membros posteriores suspensos, tal como descrito em Jaspers, et al., J. Appl. Physiol., 1984, 57, 1472. Os membros posteriores do animal podem ser elevados acima do piso da gaiola, com cada animal alojado individualmente. Os animais podem ter acesso

- 395 livre a comida e água, e podem ser pesados na ocasião da suspensão e na hora do término. Durante o período de suspensão os animais podem ser verificados diariamente para assegurar que suas pontas dos pés não tocam 5 o piso da gaiola, e que não há inchação da cauda devido à derrubada.

Projeto Experimental - Parte 1

Cada experiência pode começar com a suspensão de 20 ratos que são divididos aleatoriamente em 10 4 grupos de 5 animais cada um. O grupo A pode ser suspenso durante 2 dias, proporcionando dados de linha básica para aproximar a dimensão do músculo soleus nos outros animais suspensos por períodos mais longos. Os pesos corpóreos médios para os grupos no início do es15 tudo podem ser comparados e usados como um fator de correção para diferenças de dimensão de. corpo. O grupo B pode ser um segundo grupo de controle que pode ter o soleus de um membro tratado com uma solução aquosa of mersalil depois de dois dias de não ponderado, para de20 monstrar a capacidade de retardar a atrofia de músculo durante a não ponderação, para cada grupo de animais. A 2 dias depois de começar a não ponderação, uma solução aquosa de mersalil (200 nM; 4 μΐ /100 g peso corpóreo inicial) pode ser injetada em um soleus. 0 músculo 25 contralateral pode ser injetado com um volume semelhante de solução salina a 0,9% (Veículo). Os animais podem ser mantidos sob tranquilizante Innovar-vet (10

- 396 μ1/100 g peso corpóreo) durante o procedimento de injeção in situ. Depois das injeções, os animais podem ser suspensos durante um períodos adicional de 24 horas e os soleus podem ser removidos. Os grupos C e D para cada experiência podem ser usados para se testar cada uma de duas concretizações diferentes dos compostos expostos. Os animais podem ser tratados como no grupo B, exceto que inibidor 1 mM de proteasome, contido no dimetílsulfóxido (DMSO), pode ser injetado no soleus de uma perna e DMSO somente no soleus contralateral. Assim, cada experiência consiste de dois grupos de controle e dos inibidores de proteasome da invenção. A conclusão de cinco experiências com pares diferentes de inibidores proporciona um valor n de 10 para testar cada inibidor e cada um pode ser testado em duas diferentes remessas de animais.

Processamento do Músculo Soleus - Parte 1

Depois de o animal ser sacrificado, o soleus can be excised, trimmed of fat and connective tissue, and carefully weighed. The muscle can then homogenized in 10% trichloroacetic acid (TCA) and the precipitated protein pelleted by centrifugation. The pellet can then be washed once with 10% TCA and once with ethanol: ether (1:1). The final pellet can be solubilized in 4 ml of IN sodium hydroxide. The sample can be then analyzed for protein content by the biuret procedure, using albumin as a standard.

397

Análise de Dados--Parte 1

The effect of inhibitors on total muscle protein content can be examined primarily by paired comparison with the untreated contralateral muscle.

The ratio of contents can be calculated and then analyzed statistically by analysis.of variance (ANOVA).

The left leg can always be the treated leg so that the (

protein content ratios can be compared to the nontreated control animals as well. In this way, a sig10 nificant difference can be shown by comparing the protein content of the two legs, as well as the relative effectiveness of the tested inhibitors. A paired student test can also be performed for the effect of each separate treatment. The . non-treated control data also 15 provide an estimate of protein content of day 2. This allows approximation of the protein changes over the 24 hours of treatment for each of the Groups B, C, and D.

Projeto Experimental - Parte 2

Each experiment can consist of 10 animals with groups of 5 animals being tested with one of the inhibitors for its effect on protein synthesis. Control animals are not needed for this aspect of the study as the contralateral DMSO-treated muscle serves as the paired control for the inhibitor-treated muscle.

Each group can be injected as described for groups C and D in part 1. Twenty-four hours after the in situ treatment the fractional rate of protein synthesis can

398 be analyzed in both soleus muscles. Each muscle can be injected with a 0.9% saline solução (3.5 01/100 g final body wt) containing ³H-fenilalanine (50 mM; 1 OCi/ 1) · Fifteen minutes later the middle two-thirds of the muscle can be excised and the muscle can be processed as described below.

Processamento do Músculo Soleus - Parte 2

The muscle can be first washed for 10 minutes in 0.84% saline containing 0.5 mM cycloheximide, to terminate protein synthesis, and 20 mM cycloleucine, to trap fenilalanine in the célula. The muscle can then be homogenized in 2.5 mL of ice-cold 2-s perchloric acid. The precipitated protein can be pelleted by centrifugation. One aliquot of the supernatant can be taken for liquid scintillation counting and another aliquot can be processed for conversion of fenilalanine to phenethylamine to determine the soluble fenilalanine concentração fluorometrically. See,, e.g., Garlick, et al., Biochem. J., 1980, 192, 719. These values can provide the intracélulaular specific activity. The specific activity of fenilalanine in the muscle protein can be determined after hydrolyzing the protein by heating in 6N HC1. The amino acids released can be solubilized in buffer. One aliquot can be taken for scintillation counting and another for analysis of fenilalanine as for the supernatant fraction. The fractional rate of protein synthesis can be calculated

399 as: protein specific activity/intracélulaular specific activity. times . time.

PP

Análise de dados - Parte 2

Analyses of protein synthesis can be on a paired basis for each inhibitor. Student paired t test comparisons of the contralateral muscles can determine whether there is any effect of the inhibitor on protein synthesis. Protein breakdown can be calculated approximately as the fractional rate of protein synthesis 10 (from part 2) plus the fractional rate of protein accretion (from part 1), where protein loss rendimento des a negative value for protein accretion.

Qualitativamente, a capacidade dos inibidores retardarem a perda de proteína sem afetarem e 15 síntese de proteína indica um retardamento da degradação de proteína.

Exemplo H

Investigação in vivo da Atividade Anti-Tumor

Materiais

Os inibidores de proteasome usados para os estudos, in vivo podem ser formulados em um meio apropriado para administração intravenosa (iv) ou oral (po) . Por exemplo, para a administração iv os compostos podem ser administrados dissolvidos em NaCl a 0,9%, ou em misturas de 0,9% NaCl, solutol HS15 e dimetilsulfóxido, por exemplo, na relação de 87:10:3 (v:v:v), respectivamente.

- 400 Linhas de células

As seguintes linhas de células de tumores humanos e de murideos de diferentes origens histológicas podem ser utilizadas para testar a atividade antitumor 5 dos compostos da invenção: H460 (humana, pulmão), A2780 (humana, ovário), PC-3 (humana, próstata), LoVo (humana, cólon), HCT116 (humana, cólon), BXPC3 (humana, pancreática), PANC-1 (humana, pancreática), MX-1 (humana, mamária), MOLT (humana, leucemia), múltiplo mieloma 10 (humana, mieloma), YC8 (murideo, linfoma), L1210 (murideo, leucemia), 3LL (murideo, pulmão).

Espécies de animais

Camundongos imunocompetentes ou destituídos de imunidade de 5-6 semanas são adquiridos a partir 15 de fontes comerciais, por exemplo, a partir da Harlan (Correzzana, Mi Italy). Camundongos CD1.nu/nu são mantidos sob condições estéreis; utilizam-se gaiolas camas esterilizadas, alimento e água acidulada.

Implantação de células de tumor e crescimento

Modelos de tumores sólidos de diferentes histotipos . (pulmão, ovário, mama,,, próstata, pancreática, cólon) podem ser transplantados subcutaneamente (sc.) na região axilar de camundongos imunocompetentes (modelos de murideos) ou em camundongos destituídos de imu25 nidade (modelos humanos) . As linhas de células de tumores humanos, originalmente obtidas a partir da ATCC,

- 401 podem ser adaptadas a crescer ín vivo como tumor sólido a partir de cultura in vitro.

Modelos de tumores hematológicos humanos ou de murideos podem ser transplantados em diferentes 5 locais (iv, ip , ic ou sc) em camundongos imunocompetentes (tumores de murideos) ou em camundongos destituídos de imunidade (modelos de leucemia, linfoma e mieloma humanos), de acordo com sua recepção de tumor mais elevada.

Tratamento pela Droga

Camundongos portadores de tumores sólidos (preparados) ou hematológicos são dispostos aleatoriamente em grupos experimentais (grupos de 10 camundongos) . Para tumores sólidos, considera-se um peso de 15 tumor médio de 80-100 mg para cada grupo para se iniciar o tratamento; camundongos com tumores.menores e maiores são descartados.

Grupos experimentais são designados aleatoriamente para o tratamento de droga e para o grupo de 20 controle. Os animais podem ser tratados iv ou oralmente, na dependência da biodisponibilidade com os compostos seguindo diferentes programas de tratamento: iv semanalmente ou duas vezes por semana, ou por administração oral diária.

Em modelos de tumores sólidos, o tratamento com a droga pode começar quando o tamanho do tumor

402 varia entre 80-100 mg depois do transplante do tumor (Dia 0).

Os compostos podem ser administrados em um volume de 10 ml /Kg peso corpóreo /camundongo no solvente apropriado.

Parâmetros de atividade antitumor

Os parâmetros seguintes podem ser determinados para a avaliação da atividade antitumor: crescimento de tumor sólido principal; em cada camundongo é monitorado por medição por meio de calibre duas vezes por semana;

tempo de sobrevivência do camundongo tratado em comparação com o camundongo de controle;

- avaliação do peso corpóreo duas vezes por semana de camundongo individual.

A inibição de crescimento de tumor, TWI% (percentagem de inibição de crescimento de tumor principal em comparação com grupos de controle tratados com veículo) ou a inibição de crescimento de tumor Relativa, RTWI% no caso de tumores escalonados, é

avaliada	uma semana depois do último	tratamento	com
droga e	o Peso de Tumor (TW) pode ser	calculado	da
seguinte	forma:
	TW= 1/2 ab²
onde a e	b são diâmetros longo e curto	da	massa de	tu-

mor em mm.

403

A atividade antitumor pode ser determinada como a inibição de peso de tumor (TWI %), que é calculada de acordo com a fórmula:

TW médio tratado

TWI% = 100 - -------------------- X 100

TW médio de controles c

A RTWI% (percentagem relativa de inibição de crescimento de tumor principal em comparação com grupos de controle tratados com veículo) é avaliada uma semana depois do último tratamento com droga, de acordo com a seguinte fórmula:

RV médio de camundongos tratados

RTWI% = 100 - -------------------------------------- x 100

RV médio de camundongos de controle

Vt (peso de tumor no dia t) onde RV=

Vo (peso de tumor inicial no início do tratamento)

A Percentagem de Regressão de Tumor pode ser calculada como regressão em termos de peso de tumor relativo, determinado como peso de tumor num determinado dia, dividido pelo peso de tumor inicial no início da experiência.

Em modelos de tumores hematológicos a atividade antitumor pode ser determinada como aumento de

- 404 percentagem do tempo de sobrevivência médio de camundongos expresso como a relação (T/C%) do tempo de sobrevivência médio do grupo tratado (T) com aquele do grupo de controle (C). Os animais que estão isentos de 5 tumor ao final da experiência (60 dias depois do transplante) são excluídos do cálculo e considerados como sobreviventes de longo prazo (LTS).

Avaliação da toxicidade em camundongos portadores de tumores

A toxicidade pode ser avaliada diariamente na base de descobertas de autópsia de modo geral e na perda de peso. Os camundongos são considerados terem morrido de toxicidade quando a morte ocorre antes da morte dos animais de controle tratados com veículo, ou 15 quando se observa perda de peso corpóreo significativo (> 20%), e/ou uma redução de dimensão .de passarinha e de fígado.

A BWC% (Mudança % de peso corpóreo) é avaliada como se segue: 100- (peso médio do corpo dos ca20 mundongos em peso de corpo dia /média determinados no início do tratamento) x 100. Este valor é determinado uma semana depois do último tratamento com o composto de teste.

Exemplo K

Viabilidade de Células In vitro

A medição de valores de IC50 na viabilidade de células in vitro na presença de dos compostos de

405 teste pode ser determinada de acordo com o procedimento exposto em seguida. Células podem ser semeadas em placas de 96 cavidades sob densidades variáveis e então avaliadas utilizando-se a avaliação de viabilidade Cal5 cein-AM depois de 24 horas para se determinar a densidade final ótima para cada tipo de célula. As células podem ser então semeadas em placas de 96 cavidades sob a densidade determinada em 100 DL de um meio de células apropriado conhecido daqueles versados na técnica.

Diluições em série dos compostos de teste podem ser realizadas de forma que as concentrações sejam duas vezes a concentração desejada a ser avaliada.

Quando 100 μΐ da diluição é então adicionada às células, chapeadas em 100 μΐ do meio, pode ser obtida, por 15 exemplo, uma concentração final de 0, 11,7, 46,9,

187,5, 375, e 750 nM. Os compostos podem ser adicionados às placas de três a quatro horas depois da semeadura das células, então as placas podem ser incubadas a 37 °C durante o ponto de tempo desejado, (por exemplo, 20 um, dois, ou três dias).

Avaliações de viabilidade de Calcein-AM podem ser realizadas nos pontos de tempo desejados como se segue. Meio pode ser aspirado utilizando-se um coletor de distribuição e placa de metal para deixar a25 proximadamente 50 μΐ/cavidade. As cavidades podem ser lavadas três vezes com 200 μΐ DPBS, aspirando-se de cada vez com o coletor de distribuição para deixar 50 μΐ/cavidade. Uma solução de 8 μΜ de Calcein-AM em DPBS

- 406 pode ser preparada e 150 μΐ podem ser adicionados a cada cavidade. As placas podem ser então incubadas a 37 °C durante 30 minutos. Depois da incubação, calceina pode ser aspirada com o coletor de distribuição e as 5 células podem ser lavadas com 200 μΐ DPBS como anteriormente. Depois da aspiração final, fluorescência pode ser medida utilizando-se um aparelho de leitura de placas de fluorescência Cytofluor 2300. Controles negativos podem conter meio e nenhuma célula, e as experiên10 cias podem ser realizadas em triplicata.

Exemplo L

Experiências Cinéticas in vitro

Os compostos da invenção podem ser testados quanto a atividade inibidora de proteasome utili15 zando-se um protocolo descrito em Rock, et al., Célula, 1994, 78, 761. De acordo com este procedimento, constantes de dissociação (Kj.) para o equilíbrio estabelecido quando proteasome e composto de teste interagem para formarem um complexo. As reações podem ser reali20 zadas utilizando-se proteasome SDS-ativada 20S proveniente de músculo de coelho, e o substrato de proteasome pode ser Suc-LLVY-AMC.

Exemplo M

Inibição de Ativação de NF-kB

Os compostos da invenção podem ser testados quanto a inibição da atividade de NF-κΒ pela realização do teste descrito em Palombella, et al., Célula,

407

1994, 78, 773). Por exemplo, células de osteocarcinoma MG63 podem ser estimuladas por tratamento com TNF-α durante tempos designados. Os extratos de células completos podem ser preparados e analisados por avaliações 5 de deslocamento de mobilidade eletroforética utilizando-se a sonda PRDII proveniente de promotor de gene IFN-β humano.

Exemplo N

Atividade do Composto

Utilizando-se as avaliações do Exemplo C e do Exemplo E anteriores, a Tabela F-l seguinte demonstra a utilidade dos compostos da invenção para inibição de proteasome. Nas Tabelas seguintes, para a inibição de HEP, Exemplo C, os compostos da presente invenção com um + são menores do que 1000 nM; os compostos da presente invenção com um ++ são menores do que 100 nM; e os compostos da presente invenção com um +++ são menores do que 10 nM em IC50 para inibição de HEP.

Nas Tabelas seguintes, para a inibição de MOLT4, Exem20 pio E, os compostos da presente invenção com um + são menores do que 10000 nM; os compostos · da presente invenção com um ++ são menores do que 2000 nM; e os os compostos da presente invenção com um +++ são menores do que 200 nM em EC₅₀ para inibição de HEP. Onde ocor25 re >+ a atividade foi maior do que os limites da avaliação. Onde não está representado qualquer valor de

408

IC₅o ou valor de EC₅₀, os dados ainda têm de ser determinados .

Tabela F-l

Exemplo #	HEP (IC₅₀)	MOLT4 (EC₅₀)
D. 1.1	++ +	+ + +
D. 1.2	++	++
D. 1.3	+++	++
D. 1.4	+++	+++
D.1.5	+++	++
D. 1.6	++	++
D.1.7	++	+
D. 1.8	+++	++
D. 1.9	+ +
D.1.10	+ +	++
D.1.11	+ +	>+
D.1.12	+++	++
D.1.13	++ +	+
D.1.14	++	>+
D. 2	+ + +	+++
D. 2.1	++ +	++
D.2.2	+ + +	>+
D.2.3	+++	+++
D. 2.4	+ + +	+++
D. 2.5	+ + +	. ++
D.2.6	++	+
D.2.7	++ +	+++
D.2.8	++	+++
D.2.9	+ + +	+++
D.2.10	+++	+++
D. 3.1	+++	+++
D.3.2	+++	+++
D. 3.3	+++	++
. D.3.7	+++	+++
D.3.8	+++	+++
D.3.11	+++	+++
D.3.12	+++	+++
D.3.15	+++	+ + +
D.3.24	+++	+++
D.3.26	+++	+++
D.3.27	+++	+++
D.3.29	+++	+++
D.3.31	++	++
D.3.32	+++	+++

- 409 -

D.3.34	+++	+++
D.3.36	+++	+++
D.3.37	+++	+++
D.3.38	+ + +	+++
D.3.39	+++	+++
D.3.43	+++	+++
D.3.49	+ + +	++
D.3.50	++ +	+++
D.3.54	+++	+++
D.3.55	+++	+++
D.3.57	+++	+++
D.3.58	+++	+++
D.3.59	+++ ¹	++
D. 3.62	+++	+++
D. 3.64	+++	+++
D.3.66	+++	+++
D.3.67	+ + +	+++
D.3.68	+++
D.3.69	++ +
D.3.70	+ + +	+++
D.3.73	+ + +	+++
D.3.75	+ + +	+++
D.3.76	+++
D.3.77	+++
D.3.78	+++
D.3.80	+ + +
D.3.87	+ + +
D.3.89	+ + +
D. 3.91	+++	+++
D.3.92	+++	+++
D.3.93	+++	+++
D.3.94	+++	+++
D.3.96	+++	+++
D.3.97	+++	+++
D. 3.102	+ + +	++
D.3.103	+++	++
•D. 3.104	+++	++
D. 3.105	+++	++
D.3.115	+++
D.3.117	+++	+++
D.3.119	+++	+++
D.3.122	+++	+++
D.3.124	+++	+++
D.3.125	+++	+++
D.3.126	++ +	+++
D.3.128	+++	++
D.3.129	+++	+++

- 410

D.3.130	+++
D.3.131	+++	+++
D.3.132	+++	+++
D.3.133	+++	++
D.3.136	+++	>+
D.3.137	++	+
D.3.138	++	+ +
D.3.161	+++	++
D.3.174		+++
D.3.175	++	++
D.3.176	+++	+++
D.3.177	+ + +	+++
D.3.178	++	+++
D.3.179	+ + +	+++
D.3.180	+++	+++
D.3.182	++	++
D.3.185	+++	+++
D.3.186	+++	+++
D.3.189	+ + +	+++
D.3.190	+++	+++
D.3.191	+++	+++
D.3.192	+ +	+
D. 4.3	+++	+++
D. 4 . 4	+++	+++
D. 4.6	++	+ + +
D. 4.7	+ +	+++
D. 4.8	++	+++
D. 4.9	++	. +++
D. 6.3	+ + +	+++
D. 6.5	+++	+++
D. 6.8	++	+++
D. 6.9	+++	+++
D.7.1	+++	+
D.7.2	+++	+
D. 7.3	+ + +	+
D.7.4	+++	>+
D.7.5	+++	++
D.7.6	+++ '	>+
D.7.7	+ + +	>+
D.7.8	+ + +	>+
D.7.11	+ + +	+
D.7.12	+ + +	>+
D.7.17	+++	++
D.7.19	+ + +	+
D.7.20	+++	+
D.7.21	+++	+
D.7.23	+++	>+

- 411 -

D.7.24	+++	++
D.7.25	+++	+
D.7.26	+++	+
D.7.27	+++	+
D.7.28	+++	>+
D.7.30	++	>+
D.7.31	+++	>+
D.7.32	+++	+
D.7.33	+++	+
D.7.35	++ +	>+
D.7.36	+++	+
D.7.37	++ +	>+
D.7.38	+++	++
D.7.39	+ + +	+
D.7.41	+++	+++
D.7.60	+++	+
D.7.61	+++	>+
D. 8	+++	+++
D. 8.4	++	+++
D.8.5	+++	+++
D.8.6	+++	+++
D.8.18	++	++
D.8.19	+++	+++
D.8.20	+++	+++
D. 9	+++	+++
D. 12	+++	+++
D.16.6	+++	+++
D. 18	+++	+++
D. 19	+++	+++
D.24.3	+++	+++
D.24.4	+++	+++
D.24.6	+++	+++
D.24.8	+++	+++
D.24.9	+++	+++
D.24.10	+++	+++
D.24.11	+++	+++
D.24.12	+++	+++
D.24.14	+++	+++
D.24.15	+++	+++
D.24.16	+++	+++
E.l.l	+++	>+
E. 1.2	+++	+
E.l. 3	+++	++
E. 1.4	+ + +	++
E. 1.5	+++	>+
E. 1.6	++	+
E. 1.7	+++	+

- 412

E. 1.8	+++	>+
E.1.10	+++
E.1.11	++ +	++
E.1.12	444	>+
E.1.13	+++	+
E.1.14	+++
E.1.15	++4-	+ +
E.1.16	+++	+++
E.1.17	+++	+ + +
E.1.18	+++	+++
E.1.19	+ + +	++
E.1.20	+ + +	+++
E. 1.21	+ + +	+++
E.1.22	+++	>+
E.1.23	+ + +	+++
E.1.24	+++	+++
E.1.25	+++	+++
E.1.26	+++	+++
E.1.27	+ + +	+++
E.1.28	444	++
E.1.29	+++	++
E.1.30	+++	+
E. 2.1	+ + +	+++
E.2.2	+ + +	++
E. 2.3	+++	+
E. 2.4	+++	>+
E.2.5	+ + +	+
E.2.6	+ + +	++
E.2.7	+++	+
E. 2.8	++ +	+
E.2.9	+++	++
E.2.10	+ + +	>+
E.2.11	+++	>+
E.2.12	+++	+++
E.2.13	+ + +	+
E.2.14	+++	>+
'E.2.15	+++	>+
E.2.16	+++	>+
E.2.18	+ + +	+
E.2.19	+++	+
E.2.20	+ + +	+
E.2.21	+++	+
E.2.22	+++	++
E.2.23	+ + +	++
E.2.24	+++	>+
E.2.25	+ + +	+
E.2.26	+++	>+

413

E.2.27	+++	>+
E.2.28	+++	>+
E.2.29	+++	+
E.2.31	+ + +	>+
E.2.32	+++	>+
E.2.33	+++	+
E.2.34	+++	+
E.2.35	+++	>+
E.2.36	+++	>+
E.2.37	+++	>+
E.2.38	+++	+
E.2.39	+++	++
E.2.40	+++	+
E.2.41	+++	>+
E.2.42	+++	>+
E.2.45	+++	+++
E.2.46	+++	++
E.2.47	+++	>+
E.2.48	+++	++
E. 2.49	+++	>+
E.2.50	+++	>+
E.2.51	++	>+
E.2.52	+++	+
E.2.53	++	>+
E.2.54	+++	>+
E.2.55	+++	+
E.2.56	+++	+
E.2.57	+++	. +
E.2.58	+++	+
E.2.59	+++	+
E.2.60	+ + 4-	+
E.2.61	+++	+
E.2.62	+++	>+
E.2.64	+++	>+
E.2.65	++	>+
E.2.66	+++	>+
E.2.67	+++	+
E.2.68	+++	>+
E.2.69	+++	>+
E.2.70	+++	>+
E.2.75	+++	>+
E.2.76	+++	+
E.2.77	+++	+
E.2.78	+++	+
E . 2.79	+++	++
E.2.80	++	+
E.2.81	++	+

414

E. 3	+++	+++
E. 3.1	+++	+++
E.3.2	+++	+++
E.3.3	+++	+++
E. 3.4	+ +	+++
E. 3.5	+++	+++
E.3.6	+ + +	+++
E. 3.7	+++	+++
E. 3.8	+ + +	+++
E. 3.9	+++	+++
E.3.10	+++	+++
E. 4	+++	+++
E. 4.1	++	++
E. 4.2	++	+++
E. 4.3	+ + +	+++
E. 5	+++	+++
E. 5.1	+++	+++
E. 5.2	+++	+++
E. 5.3	++	++
E. 5.5	+++	+++
E. 5.6	+++	+++
E. 5.7	+++	+++
E. 5.8	4- + +	+++
E. 5.9	+++	+++
E.5.10	+++	+++
E.5.11	+++	+++
E.5.12	+++	+++
E.5.13	+++	+++
E.5.16	+++	+++
E.5.17	+++	++
E.5.18	+++	+++
E.5.19	+++	+++
E.5.20	+++	+++
E.5.21	+++	+++
E.5.22	+++	+++
E.5.24	+ 4- +	++
Έ.5.25	+++	+++
E. 5.26	+++	++
E.5.27	+++	+++
E.5.28	+++	+++
E.5.29	+++	+++
E.5.30	++ +	++
E.5.31	+++	+++
E.5.32	+++	+++
E.5,33	++ +	++
E.5.34	+++	+++
E.5.35	+++	+++

415

E.5.36	++	++
E.5.37	+++	++ +
E.5.40	++ +	+++
E.5.41	++	+++
F. 1	+++
F.2.1	++	++

Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem

Quando empregados como produtos farmacêuc ticos, os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser administradas por meio de uma variedade de vias, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal, e podem ser preparadas de uma maneira amplamente amplamente conhecida na técnica.

Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da Fórmula (I) anterior em combinação com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. No preparo das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro desse suporte na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, que funciona como um veículo, suporte ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, elixires, suspensões,

- 416 emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), ungüentos que contêm, por exemplo, até 10% por cento, em peso, do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, solu5 ções injetáveis estéreis, e pós acondicionados estéreis .

No preparado de uma formulação, o composto ativo pode ser moido para proporcionar a dimensão de partícula apropriada antes da combinação com os outros 10 ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moido para uma dimensão de partícula menor do que 200 malhas. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, a dimensão de partícula pode ser ajustada por moagem para proporcio15 nar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 malhas.

Alguns exemplos de excipientes que são adequados incluem lactose, dextrose, sacarina, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, al20 ginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes de lubrificação, tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; a25 gentes de umedecimento; agentes emulsionadores e de suspensão; agentes de preservação tais como metil- e propilidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da presente invenção po- 417 dem ser formuladas de maneira a proporcionarem libera ção rápida, sustentada ou demorada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente pelo emprego de procedimentos conhecidos na técnica.

As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 até cerca de 100 mg, mais usualmente cerca de 10 até cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. 0 termo formas de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico ade quado.

O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla faixa de dosagens e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. Não obstante, será compreendido que a quantidade do composto efetivamente administrada será usualmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevan tes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração, o composto efetivo administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, da gravidade dos sintomas do paciente, e fatores assemelhados.

Para se prepararem composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar

- 418 uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção.

Quando se faz referência a estas composições de préformulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipi5 camente dispersado uniformemente por toda a composição de forma tal que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de 10 dosagem unitária do tipo descrito que contêm, por exemplo, de 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos 15 de forma a proporcionarem uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender'um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, estando este último na forma de um envoltório sobre o 20 primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada interior que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou que seja retardado na sua liberação. Uma variedade de materiais pode ser u25 sada para essas camadas ou revestimentos entéricos, sendo que tais materiais incluem um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com mate

419 riais poliméricos tais como shellac, álcool cetilico, e acetato de celulose.

As formas liquidas em que os. compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos adequados tais como óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos assemelhados .

As composições para inalação ou insuflamento incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos anteriormentè. Em algumas concretizações, as composições são administradas por via respiratória nasal ou oral para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas por meio do uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a um tampão de máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições de solução, suspensão, ou pó podem ser administradas oralmente ou de forma nasal a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma maneira apropriada.

420

A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente será variável na dependência do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e assemelhados. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já padece de uma enfermidade em uma quantidade suficiente para curar ou interromper pelo menos parcialmente os sintomas da enfermidade e as suas complicações. Uma quantidade que é adequada para que isto seja conseguido é chamada de quantidade terapeuticamente efetiva. As doses efetivas dependerão da condição da enfermidade que está sendo tratada, bem como do critério do médico atendente, na dependência de fatores tais como gravidade da enfermidade, idade, peso e condição geral do paciente, e assemelhadas.

As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas anteriormente. Estas composições podem ser esterilizadas por meio de técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser acondicionadas para o uso como tais, ou liofilizadas, o preparado liofilizado sendo combinado com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH dos preparados de compostos estará situado tipicamente entre 3 e 11, com maior preferência de 5 a 9 e com maior preferência de 7 a 8. Será compreendido ) Ί

421 que ο uso de alguns dos excipientes, veículos ou estabilizadores mencionados anteriormente resultará na formação de sais farmacêuticos.

A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a. maneira de administração do composto, o estado de sac úde e condição do paciente, e do critério do médico que realiza a prescrição. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar na dependência de um número de fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) , e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em uma solução amortecedora fisiológica aquosa que contém cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dosagem típicas variam de cerca de 1 pg/kg até cerca de 1 g/kg de peso corpóreo por dia. Em algumas concretizações, a faixa de dosagem varia de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. A dosagem poderá depender de variáveis tais como o tipo e extensão da progressão da enfermidade ou distúrbio, da condição de saúde geral do paciente específico, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e da sua via de administração. Doses efetivas podem ser extrapoladas a partir das curvas de

- 422 respostas derivadas dos sistemas de teste de modelo in vitro ou animal.

A presente invenção também inclui kits farmacêuticos de utilidade, por exemplo, no tratamento ou prevenção de enfermidades inflamatórias, que compreendem um ou mais recipientes que contêm uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I) . Esses kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais vá10 rios componentes de kit farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, e outros, como será facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Instruções sejam na forma 15 de insertos ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administradas, instruções para administração e/ou instruções para misturar os componentes, também podem ser incluídos no kit.

Várias modificações da invenção, adicio20 nalmente àquelas descritas neste contexto, serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente. Também se pretende que essas modificações fiquem situadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência citada no presente 25 pedido, incluindo patentes, pedidos de patentes publicados e artigos de jornais, fica incorporada neste contexto por referência na sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1, caracterizado pelo fato acordo de que com a reivindicaR¹ é C1-C4 alquila.

ção

1 - Composto caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (I)

X (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, ou cicloalquila C3-C7;

R² é H, -(CH2)aCH2NHC(=NR⁴)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR⁵R⁶,(CH2)cCH2N(R⁴)CONH2, -(CH2)dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰, ou(CH2)eCH(R⁷)ZR⁸;

a, b e c, são cada um deles, independentemente, 0,1,

2, 3, 4, 5, ou 6;

d e e são cada um deles, independentemente, 0, 1, 2,3, ou 4;

R⁴ é H ou alquila C1-C10;

R⁵ e R⁶ são cada um deles, independentemente, H, alquila C1-C10, carbociclila, heterocarbociclila, ou um grupo de proteção amino;

alternativamente, R⁵ e R⁶ em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocarbociclila;

R⁷ é H ou alquila C1-C10;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=O)2-, arila-S(=O)2-,

H2NS(=O)2-, -SO3H, ou um grupo de proteção;

R⁹ é H, alquila C1-C10, carbociclila, ou heterocarbociclila;

R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclila, heterocarbociclila, C1-C10 alquila-C(=O)-, carbociclila-C(=O),heterocarbociclila-C(=O), carbociclilalquilaC(=O)-, heterocarbociclilalquila-C(=O)-, C1-C10 alquila-S(=O)2-, carbociclila-S(=O)2-, heterocarbociclila-S(=O)2, carbocicloalquila-S(=O)2-, heterocarbocicloalquila-S(=O)2-, C1-C10 alquila-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclila-NHC(=O)-, carbociclilalquila-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=O)-, C1-C10 alquila-OC(=O)-, carbociPetição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 19/45

2 - Composto, de

- 2 R⁹ é H, alquila C1-C10, carbociclila ou heterocarbociclila;

R¹⁰ é H, alquila C1-C10, carbociclila, heterocarbociclila, C1-C10 alquila-C(=O)-, C2-C10 alquenilaC(=O), C2-C10 alquinila-C(=O)-, carbociclilaC(=O)-, heterocarbociclila-C(=O), carbociclilalquila-C(=O)-, heterocarbociclilalquila-C(=O)-, C1C10 alquila-S(=O)2-, carbociclil-S(=O)2-, heterocarbociclil-S(=O)2, carbociclilalquil-S(=O)2-, heterocarbociclilalquil-S(=O)2-, C1-C10 alquilaNHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclilNHC(=O)-, carbociclilalquila-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=O)-, C1-C10 alquila-OC(=O)-, carbociclil-OC(=O)-, heterocarbociclila-OC(=O)-, carbociclilalquila-OC(=O)-, heterocarbociclilalquila-OC(=O)-, C1-C10 alquila-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, carbociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, heterocarbociclilaNH-C(=O)-NHS(=O)2-, C1-C10 alquila-S(=O)2-NH-C(=O), carbociclila-S(=O)2-NH-C(=O)-, heterocarbociclila-S(=O)2-NH-C-(=O)-, ou um grupo de proteção amino; em que R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3, R²³;

alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocarbociclila opcionalmente substituído com 1, 2 ou

2, 3, 4, 5 ou 6;

d e e são cada um deles, independentemente, 0, 1, 2,3 ou 4;

R⁴ é H ou alquila C1-C10;

R⁷ é H ou alquila C1-C10;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=O)2-, arila-S(=O)2-,

H2NS(=O)2-, -SO3F, ou um grupo de proteção;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 12/45

3 8 - Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

Exemplo No. Nome do Composto D.1.2 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-2- pirazinocarboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 34/45

D.3.17 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-tiofeno2-carboxamida D.3.30 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-5- metiltiofeno-2-carboxamida D.3.40 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-2,4dimetiltiazol-5-carboxamida D.3.41 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-furan-3carboxamida D.3.51 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-tiofeno- 3-carboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 35/45

D.3.86 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(4RS)-1[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-piperidina-4carboxamida D.3.98 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]quinolina-2-carboxamida D.3.106 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2RS)-1((1,1-dimetiletóxi)carbonil)-piperidina-2carboxamida D.3.107 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]piridina-2-carboxamida D.3.108 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]piridina-3-carboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 36/45

D.3.109 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]piridina-4-carboxamida D.3.110 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2S)-1((1,1-dimetiletóxi)carbonil)-piperidina-2carboxamida D.3.111 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2R)-1((1,1-dimetiletóxi)carbonil)-piperidina-2carboxamida D.3.116 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil] (3RS)-1((1,1-dimetiletóxi)carbonil)-piperidina-3carboxamida D.3.143 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2S)-1acetilpirrolidina-2-carboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 37/45

D.3.149 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-3HImidazol-4-carboxamida D.3.152 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(RS)tetrahidrofurano-3-carboxamida D.3.158 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(4S)-2oxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida D.3.159 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2R)-1acetilpirrolidina-2-carboxamida D.3.171 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4[[imino(nitroamino)metil]amino]butil]- benzotiazol-6-carboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 38/45

D.7.7 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[(4RS)-1- [(1,1-dimetiletóxi)carbonil]piperidina-4- carbonil]amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico D.7.10 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(tiofen-3carbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico D.7.12 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(5- metiltiofeno-2-carbonil)amino]-1- oxopentil]amino]-3-metilbutil] borônico D.7.56 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2- [(benzotiazol-6-carbonil)amino]-1- oxopentil]amino]-3-metilbutil] borônico D.15.1 sal de HCl de N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(4RS)piperidina-4-carboxamida D.15.2 sal de HCl de N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(RS)- piperidina-2-carboxamida D.15.3 sal de HCl de N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2S)- Piperidina-2-carboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 39/45

D.15.4 sal de HCl de N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-4- [[imino(nitroamino)metil]amino]butil]-(2R)- piperidina-2-carboxamida E.1.2 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2pirazinecarbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.2.10 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2tiofenecarbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.2.18 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(quinoline2-carbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.2.27 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2,4dimetiltiazol-5-carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3-metilbutil] borônico E.2.28 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(furan-3carbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.2.43 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(2piridinacarbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.2.44 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[(3piridinacarbonil)amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 40/45

E.2.51 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[((2S)-1acetilpirrolidina-2-carbonil)amino]-1oxopentil]amino]-3-metilbutil] borônico E.2.71 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[(RS)tetrahidrofurano-3-carbonil]amino]-1oxopentil]amino]-3-metilbutil] borônico

ou um sal ou forma de base livre farmaceuticamente aceitável destes.

39 - Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

Exemplo N° Nome do Composto D.8.4 N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil]-2pirazinocarboxamida D.8.9 N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil]-5butil-2-piridinocarboxamida D.8.12 N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- hexaidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2-hidroxipropil]-6fenil-2-piridinacarboxamida

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 41/45

D.8.18 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexaidro- 3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-3- metilbutil]amino]carbonil]-2-carbamoiletil]-2pirazinocarboxamida E.2.81 Ácido [(1R)-1-[[(2S)-5- [[imino(nitroamino)metil]amino]-2-[[(2RS)-1[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]piperidina-2carbonil]amino]-1-oxopentil]amino]-3metilbutil] borônico E.4.1 Ácido [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(2pirazinecarbonil)amino]-1-oxobutil]amino]-3metilbutil] borônico E.4.2 Ácido [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(5-butilpiridina-2-carbonil)amino]-1-oxobutil]amino]-3metilbutil] borônico E.4.3 Ácido [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(6-fenilpiridina-2-carbonil)amino]-1-oxobutil]amino]-3metilbutil] borônico

ou um sal ou forma de base livre farmaceuticamente aceitável destes.

40 - Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de ser ácido

3 R²³;

Y é H, CN ou NO2;

Q é -B(OH)2, éster pinanodiol borônico, éster bicicloexil-1,1'-diol borônico, ou éster 1,2-dicicloexiletano-1,2-diol borônico;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O), ou R^A;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcoxi, C1-C20 tialcoxi, -OH, -CN, halo, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(=O)O-alquila, -NHC(=O)alquila, -C(=O)Oalquila, -C(=O)alquila, -S(=O)-alquila, -S(=O)2alquila, -S(=O)=arila, -S(=O)2-arila, carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 _R22_;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 23/45

3 - Composto, de caracterizado pelo acordo com a reivindicafato de que R² é

CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR⁵R⁶

-(CH2)cCH2N(R⁴)

CONH2, -(CH2)dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰, ou -(CH2)eCH(R⁷)ZR⁸.

- 3 R¹¹ é C1-C6 alquila, arila ou MR¹²R¹³;

R¹² e R¹³ são, independentemente, H, C1-C10 alquila, carbociclila, heterocarbociclila, ou um grupo de proteção amino;

alternativamente, R¹² e R¹³ em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocarbociclila;

Z é O, S, Se, ou Te;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um grupo éster borônico cíclico em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S ou O;

R¹⁴ é H, C1-C4 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, ou aralquila;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O), ou R^A;

R^A é morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinil, pirrolidinil, isoxazolidinil, isotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, ou heteroaril opcionalmente substituído com 1-5 R²¹;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, -OR^21a, -SR^21a, -CN, -C(=O)alquil, -C(O)H, S(=O)-alquil, S(=O)2-alquil, S(=O)-aril, S(=O)2aril, carbociclila opcionalmente substituída com

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 14/45

3 R²³;

Y é H, -CN, -NO2, -S(=O)2R¹¹, ou um grupo de proteção de guanidino;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 13/45

4-fluoro-fenil-C(=O)-, 4-H2NSO2-fenil-C(=O)-,4H3CSO2-fenil-C(=O)-, 4-fenil-fenil-C(=O)-, 3,4dimetóxi-benzil-C(=O)-, 3-piridinil-C(=O)-, 2(hidróxi)-piridin-3-il-C(=O)-, 6-(morfolino)piridin-3-il-C(=O)-, 2-(piridin-4-il)-tiazol-4-ilC(=O)-, 2-pirazinil-C(=O)-, 2,5-dimetil-pirazolilC(=O)-, N-metil-2-pirrolil-C(=O)-, 2-pirrolidinilC(=O)-, 2-tiofenil-C(=O)-, 5-isoxazolil-C(=O)-, 1(tetrazol-5-il)fenil-C(=O)-, 5(tetrazolil)CH2C(=O)-, N-H3CSO2-piperidinil-C(=O)-, butil-OC(=O)-, (benzil-OC(=O)-, (9-fluorenilmetil)-OC(=O)-, pentil-NHC(=O)-, propil-NHC(=O)-, fenil-NHC(=O)-, 4metil-fenil-NHC(=O)-, metil-S (=O)2-, 4-fluoro-fenilS(=O)2-, 4-ciano-fenil-S(=O)2-, 1-metil-imidazol-4il-S(=O)2-, 2-tiofenil-S(=O)2-, (4-metil-fenil)NHC(=O)NH-S(=O)2-, (4-metil-fenil)-S(=O)2NHC(=O)-, alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam pirrolil ou pirazolil;

Q é -B(OH)2, éster pinanodiol borônico, éster bicicloexil-1,1'-diol borônico ou éster 1,2-dicicloexiletano-1,2-diol borônico;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, ou RAOC(=O)-;

R^A é pirazinil substituído com 0-1 R²¹; quinolinil substituído com 0-1 R²¹; imidazolil substituído com 0-1

R²¹; tetraidrofuranil substituído com 0-1 R²¹; oxotiazolidinil substituído com 0-1 R²¹; benzotiazolil

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 33/45 substituído com 0-1 R²¹; tiazolil substituído com

0-2 R²¹; furanil substituído com 0-1 R²¹; pirrolidinil substituído com 0-1 R²¹; piperidinil substituído com 0-1 R²¹; piperazinil substituído com 0-1

4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é -(CH2)aCH2

NHC(=NR⁴)NH-Y.

- 4 1-5 R²² e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²;

R^21a é H, C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, carbociclila ou heterocarbociclila;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, fenila, halo, haloalquila, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=O)-, alquila-C(=O)-, arila-OC(=O)-, alquila-OC(=O)NH-, arila-OC(=O)NH-, alquila-C(=O)NH, alquila-C(=O)O-, (alquila-O)r-alquila, HO(alquila-O)r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, CNS, alquila-S(=O)-, alquila-S(=O)2-, H2NS(=O)-, e H2NS(=O)2-;

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH2, -NHR^23a, -N(R^23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a,

-OC(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)OR^23a, C(=O)N(R^23a)2, uréido, -OR^23a, -SR^23a, -S(=O)-(C1-C6 alquila), -S(=O)2-(C1-C6 alquila), -S(=O)-arila, -S(=O)2-arila, e -S(=O)2N(R^23a)2; carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²⁴; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²⁴;

R^23a é H ou C1-C6 alquila;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligaPetição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 15/45

5 [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(6-fenil-piridina-2carbonil)amino]-1-oxobutil]amino]-3-metilbutil] borônico ou um sal ou forma de base livre farmaceuticamente aceitável destes.

41 - Composição caracterizada por compre-

5 R²¹; piridinil substituído com 0-1 R²¹;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, etenil-, propenil-, butenil-, metóxi-, etóxi-, propóxi-, fenóxi-, fluoro-, cloro-, bromo10 , metil-C(=O)-, butil-OC(=O)-, butil-OC(=O)NH-, fenil-, metoxifenil-, fluorofenil-, clorofenil-, bromofenil-, pirrolil-, e piridinil-.

5 - Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a é 1, 2, 3 ou 4.

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 16/45

- 5 dos, para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos; e

R²⁴ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, fenila, halo, haloalquila, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=O)-, alquila-C(=O)-, arila-OC(=O)-, alquila-OC(=O)NH-, arila-OC(=O)NH-, alquila-C(=O)NH-, alquila-C(=O)O-, (alquila-O)r-alquila, HO-(alquilaO)r-alquila-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquila-S(=O)-, alquila-S(=O)2-, H2NS(=O)-, e

H2NS(=O)2-; e r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10;

com a condição de que quando Q é um éster 1,1,2,2tetrametiletanodiol borônico e R¹ é cicloalquila, então R² não é -CH2CONH2.

ção

6 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizado pelo fato de que a é 2.

7 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que R² é (CH2)dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰.

- 8 (CH2)cCH2N(R⁴)CONH2, -CH2)dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰, ou(CH2)eCH(R⁷)ZR⁸;

a, b e c, são cada um deles, independentemente, 0,1,

8 - Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que d é 0, 1 ou 2.

- 9 clila-OC(=O)-, heterocarbociclila-OC(=O)-, carbociclilalquila-OC(=O)-, heterocarbociclilalquilaOC(=O)-, ou um grupo de proteção amino; em que R¹⁰é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R²³;

alternativamente, R⁹ e R¹⁰ em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocarbociclila;

Y é H, -CN, -NO2, -S(=O)2R¹¹, ou um grupo de proteção guanidino;

R¹¹ é C1-C6 alquila, arila, ou NR¹²R¹³;

Z é O, S, Se, ou Te;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um grupo de éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S ou O;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O), ou R^A;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcoxi, C1-C20 tialcoxi, -OH, -CN, haPetição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 20/45

9 - Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que d é 0.

10 ender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 42/45

- 10 lo, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2,

-NHC(=O)O-alquila, -NHC(=O)alquila, -C(=O)Oalquila, -C(=O)alquila, -S(=O)-alquila, -S(=O)2alquila, -S(=O)=arila, -S(=O)2-arila, carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 _R22_;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH2, -NHR^23a, -N(R^23a)2,

-N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a,

-OC(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)R^23a, -C(=O)N(R^23a)2, uréido, -OR^23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 alquila), S(=O)2-arila, e -S(=O)2N(R^23a)2;

R^23a é H ou C1-C6 alquila;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 21/45

10 - Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R⁹ é H.

- 11 para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos; e r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e com a condição de que quando Q é um éster 1,1,2,2tetrametiletanodiol borônico, e R¹ é cicloalquila, então R² não é -CH2CONH2.

11 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que R² é (CH2)cCH (R⁷)ZR⁸.

- 12 R² é -(CH2)aCH2NHC(=NR)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2, (CH2)dCH(R⁷)NR⁹R¹⁰;

a é 1, 2, ou 3; c é 1, 2, ou 3; d é 0, ou 1; R⁷ é H ou metila; R⁹ é H ou C1-C10 alquila;

R¹⁰ é H, C1-C10 alquila, ou um grupo de proteção amino;

em que R¹⁰ é opcionalmente substituído com 1, 2 ou

12 - Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Z éO.

- 13 C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, fenila, halo, haloalquila, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=O)-, alquila-C(=O)-, arila-OC(=O)-, alquila-OC(=O)NH-, arila-OC(=O)NH-, alquila-C(=O)NH, alquila-C(=O)O-, (alquila-O)r-alquila, HO(alquila-O)r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, CNS, alquila-S(=O)-, alquila-S(=O)2-, H2NS(=O)-, e H2NS(=O)2-; e r é 2, 3, 4 ou 5.

13 - Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que e é 0, 1 ou2.

- 14 ou C3-C7 cicloalquila;

R² é -CH2NH2 ou -CH2NR⁹R¹⁰;

R⁹ é H ou C1-C10 alquila;

R¹⁰ é H, C1-C10 alquila, carbociclila, heterocarbociclila, C1-C10 alquila-C(=O)-, carbociclila-C(=O)-, heterocarbociclila-C(=O), carbociclilalquilaC(=O)-, heterocarbociclilalquila-C(=O)-, C1-C10 alquila-S(=O)2-, carbociclil-S(=O)2-, heterocarbociclil-S(=O)2, carbociclilalquil-S(=O)-2, heterocarbocicloalquil-S(=O)2-, C1-C10 alquila-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclil-NHC(=O)-, carbociclilalquila-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=O)-, C1-C10 alquila-OC(=O)-, carbociclila-OC(=O)-, heterocarbociclila-OC(=O)-, carbociclilalquila-OC(=O)-, heterocarbociclilalquilaOC(=O)-, ou um grupo de proteção amino; em que R¹⁰é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3, R²³;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um grupo éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S ou O;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O), ou R^A;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 25/45

14 - Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que e é0.

- 15 R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcoxi, C1-C20 tialcoxi, -OH, -CN, halo, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2,

-NHC(=O)O-alquila, -NHC(=O)alquila, -C(=O)Oalquila, -C(=O)alquila, -S(=O)-alquila, -S(=O)2alquila, -S(=O)=arila, -S(=O)2-arila, carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5

R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,

F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH2, -NHR^23a, -N(R^23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a,

-OC(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)R^23a, -C(=O)N(R^23a)2, uréido, -OR^23a, -SR^23a, -S(=O)2-(C1-C6 alquila), S(=O)2-arila, e -S(=O)2N(R^23a)2;

R^23a é H ou C1-C6 alquila;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 26/45

15 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que Q é B(OH)2 ou um éster borônico cíclico em que o dito éster borônico cílico contém de 6 a 10 átomos de carbono e contém pelo menos uma porção cicloalquila.

- 16 alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos; e r é 2, 3, 4 ou 5.

16 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é éster bicicloexil-1,1'-diol borônico.

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 17/45

17 - Composto, de acordo com ção 1, caracterizado pelo fato de que Q reivindicaéster 1,2dicicloexil-etano-1,2-diol borônico.

ção ção ção

- 18 clila, C1-C10 alquila-C(=O)-, carbociclila-C(=O)-, heterocarbociclila-C(=O), carbociclilalquilaC(=O)-, heterocarbociclilalquila-C(=O)-, C1-C10 alquila-S(=O)2-, carbociclil-S(=O)2-, heterocarbociclil-S(=O)2, carbociclilalquil-S(=O)-2, heterocarbocicloalquil-S(=O)2-, C1-C10 alquila-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclil-NHC(=O)-, carbociclilalquila-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquila-NHC(=O)-, C1-C10 alquila-OC(=O)-, carbociclila-OC(=O)-, heterocarbociclila-OC(=O)-, carbociclilalquila-OC(=O)-, heterocarbociclilalquilaOC(=O)-, ou um grupo de proteção amino; em que R¹⁰é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3, R²³;

R¹¹ é C1-C6 alquila, arila ou NR¹²R¹³;

Z é O ou S;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um éster borônico cíclico, em que o referido éster borônico cíclico contém de 6 a 20 átomos de carbono e cont'me pelo menos uma porção cicloalquila;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 29/45

18 - Composto, de caracterizado pelo fato

- 19 R¹⁴ é H, C1-C4 alquila, ou cicloalquila;

X é R^AC(=O)-, R^ANHC(=O)-, R^AS(=O)2-, R^AOC(=O)-, R^ASC(=O), ou R^A;

R²¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C1-C20 alcoxi, C1-C20 tialcoxi, -OH, -CN, halo, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -NHC(=O)O-alquila, -NHC(=O)alquila, -C(=O)Oalquila, -C(=O)alquila, -S(=O)-alquila, -S(=O) 2alquila, -S(=O)=arila, -S(=O)2-arila, carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 _R22_;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, fenila, halo, haloalquila, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=O)-, alquila-C(=O)-, arila-OC(=O)-, alquila-OC(=O)NH-, arila-OC(=O)NH-, alquila-C(=O)NH, alquila-C(=O)O-, (alquila-O)r-alquila, HO(alquila-O)r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, CNS, alquila-S(=O)-, alquila-S(=O)2-, H2NS(=O)-, e H2NS(=O)2-; e

R²³ é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, haloalquila, -NH2, -NHR^23a, -N(R^23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR^23a, -C(=O)R^23a, -OC(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)R^23a, -N(R^23a)C(=O)OR^23a, Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 30/45

19 - Composto, de caracterizado pelo fato

- 20 C(=O)N(R^23a)2, uréido, -OR^23a, -SR^23a, -S(=O)2-(C1-C6 alquila), -S(=O)2-arila, e -S(=O)2N(R^23a) 2;

R^23a é H ou C1-C6 alquila;

alternativamente, dois R^23a podem ser combinados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, para formarem um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos; e r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

36 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possuir a fórmula (I):

(I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou C3-C7 cicloalquila;

R² é H;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um éster borônico cíclico, em que o dito éster borônico cíclico contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo que pode ser N, S, ou O;

X é RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O), ou R^A;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 31/45

20 - Composto, de acordo de que acordo de que acordo com com com caracterizado pelo fato de que R^A reivindicaRANHC(=O).

a reivindicaRAS(=O) 2- .

reivindicaheteroarila opcionalmente substituída com 1-5 R²¹.

- 21 R^A é grupo heterocarbociclila conforme definido na reivindicação 1 opcionalmente substituído com 1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.

37 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (I)

R¹ é 2-propila;

R² é -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH-NO2, -CH2CH2CH2NHC(=O)NH2, CH(CH3)OH, CH2CONH2, -CH2NH2, ou -CH2NR⁹R¹⁰;

R⁹ é H;

R¹⁰ é metil-C(=O)-, etil-C(=O)-, propil-C(=O)-, butilC(=O)-, pentil-C(=O)-, 2-(etoxicarbonil)etilPetição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 32/45

21 - Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

R^A é um grupo heterocicloalquila conforme definido na reivindicação 1.

- 22 C(=O)-, 4-metil-fenil-C(=O)-, ciclopropil-C(=O)-,

22 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

R² é -CH2NHC(=O)OCH2 (C6H5).

23 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (I)

R¹ é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila

C2-C8 ou cicloalquila C3-C7;

R² é H, -(CH2)aCH2NHC(=NR⁴)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR⁵R⁶, Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 18/45

24 - Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estereoisomérica ou tautomérica, caracterizado pelo fato de que:

R¹ é 2-propila;

Q é -B(OH)2 ou éster pinanodiol borônico;

X é RAC(=O)-;e

R^A é um grupo heterocarbociclila opcionalmente substituído com 1-3R

25 - Composto, de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo fato de possuir a fórmula (I):

(I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estere oisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é alquila C1-C4;

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 22/45

26 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 25, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou forma estereoisomérica ou tautomérica, caracterizado pelo fato de que:

R¹ é 2-propila;

Q é -B(OH)2 ou éster pinanediol borônico;

X é RAC(=O)-; e

R^A é conforme definido na reivindicação 24.

27 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de possuir a fórmula (I):

R¹ é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 24/45

28 - Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou for- ma estereoisomérica ou tautomérica, caracterizado pelo fato de que:

R¹ é 2-propila;

Q é pinanodiol éster borônico;

X é RAC(=O)-; e

R^A é conforme definido na reivindicação 24.

29 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que R¹ é 2-propila.

30 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que Q é pinanodiol éster borônico.

31 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que X é R^AC(=O)-.

32 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que Q é -B(OH)2-.

33 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que R² é CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5).

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 27/45

34 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 25 ou 27, caracterizado pelo fato de que X é RAC(=O)- e RA é conforme definido na reivindicação 24.

35 - Composto de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo fato de possuir a fórmula (I):

R¹ é alquila C1-C8;

R² é -(CH2)aCH2NHC(=NR)NH-Y, -(CH20CH2NHCONH2,(CH2) dCH(R⁷ ) NR⁹R¹⁰ou -(CH2) cCH(R⁷)ZR⁸;

a é 1, 2, 3, 4 ou5;

c é 1, 2, 3, 4 ou5;

d é 0, 1 ou2;

e é 0, 1 ou2;

R⁷ é H ou metila;

R⁸ é H, alquila C1-C10, alquila-S(=O)2-, arila-S(=O)2-,

S(=O)2-NH2, -SO3H, ou um grupo de proteção;

Y é H, CN, NO2, S(=O)2R¹¹ ou um grupo de proteção guanidino;

R⁹ é H, C1-C10 alquila, carbociclila ou heterocarbociclila;

R¹⁰ é H, C1-C10 alquila, carbociclila, heterocarbociPetição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 28/45

- 32 42 - Composto caracterizado pelo fato de possuir a fórmula (I):

R¹ ou seu sal farmaceuticamente aceitável, forma estereoisomérica ou tautomérica, em que:

R¹ é C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou C3-C7 cicloalquila;

R² é H;

Q é -B(OH)2, -B(OR¹⁴)2, ou um éster borônico cíclico em que o dito éster borônico cíclico contém 2 a 20 átomos de carbono, e, opcionalmente, um heteroatomo que pode ser N, S ou -O;

R¹⁴ é H, C1-C4 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aril, ou aralquila;

X é RAC( = 0) -;

R^A é arila opcionalmente substituída com 1-3 R²¹, em que a arila é substituída com pelo menos um halo;

R²¹ é selecionado do grupo consistindo em:

C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, -OR^21a, -SR^21a, -CN, halo, haloalquila, -NH2, NH(alquila), N(alquila)2, -NHC(=O)O-alquila, NHC(=O)alquila, -COOH, -C(=O)O-alquila, Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 43/45

C(=O)alquila, -C(=O)H, -S(=O)-alquila, -S(=O) 2alquila, -S(=O)=arila, -S(=O)₂-arila, carbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²; e heterocarbociclila opcionalmente substituída com 1-5 R²²;

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, fenila, halo, haloalquila, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, alquila-OC(=O)-, alquila-C(=O)-, arila-OC(=O)-, alquila-OC(=O)NH-, arila-OC(=O)NH-, alquila-C(=O)NH, alquila-C(=O)O-, (alquila-O)r-alquila, HO(alquila-O)r-alquila, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, CNS, alquila-S(=O)-, alquila-S(=O)2-, H2NS(=O)-, e H2NS(=O)2-; e r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.

Petição 870190086236, de 02/09/2019, pág. 44/45