BRPI0414534B1 - ácidos 4-((fenoxialquila)tio)-fenoxiacéticos e análogos e composição farmacêutica compreendendo-os - Google Patents

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Zhang Rui
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Abstract

"ácidos 4-((fenoxialquila)tio)-fenoxiacéticos e análogos". a presente invenção refere-se aos aspectos dos ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos, composições contendo-os, e métodos de utilizá-los como moduladores de ppar delta para tratar ou inibir o progresso de, por exemplo, dislipidemia.

Description

DECLARAÇÃO COM RESPEITO À PESQUISA FEDERALMENTE PATROCINADA OU DESENVOLVIMENTO
A pesquisa e desenvolvimento da invenção descrita abaixo não foi federalmente patrocidada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A doença cardiovascular (CVD) é predominante no mundo e é frequentemente associada com outros estados doentios tais como diabetes e obesidade. Muitos estudos de população têm se esforçado para identificar os fatores de risco para a CVD; dos, os níveis elevados no plasma de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), níveis elevados no plasma de triglicerídeos (>200 mg/dl), e níveios baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) são considerados de estar entre os mais importantes. Correntemente, existem poucas terapias que direcionam o HDL-C baixo e triglicerídeos.
Os receptores ativados pelo proliferador de peroxisoma (PPARs) são sensores metabólicos que regulam a expressão dos genes envolvidos na glicose e homeostasia. Os agonistas do subtipo PPARa, tais como LOPID® (genfibrozil) e TRICOR® (fenofibrato), e agonistas do subtipo PPARy, tais como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona), são usados para o tratamento de dislipidemia e diabetes, respectivamente. Um outro membro desta família de receptor nuclear, o receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma delta (PPAR delta ou PPARô), é também um fator de transcrição necessário relatado de estar envolvido na regulação dos genes envolvidos no metabolismo do lipídeo e consumo de energia. O PPAR delta foi apresentado para atuar como um receptor passageiro que modula a expressão dos outros PPARs (Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 2613Petição 870180043413, de 23/05/2018, pág. 6/20
2618). Cada subtipo de receptor possui uma distribuição no tecido distinta: 1) PPARa apresenta a expressão mais elevada no fígado, 2) PPARy aparece principalmente no tecido adiposo, e 3) PPARÔ possui a distribuição mais ampla - ubiquamente no rato adulto (Braissant et al., 1996, Endo5 crinology 137(1): 354-366) e em todos os tecidos humanos testados até esta data, incluindo o fígado, rim, adiposo abdominal e músculo esquelético (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8):1319-1327).
Recentemente, ligandos potentes para o PPARÔ foram publicados, fornecendo um melhor entendimento desta função no metabolismo de 10 lipídeo. O principal efeito dos compostos em camundongos db/db (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) e macacos resos obesos (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 98(9):5306-5311) foi um aumento no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e uma diminuição nos triglicerídeos, com pouco efeito sobre a glicose (embora os níveis de insulina 15 tevessem sido diminuídos nos macacos). O HDL-C remove o colesterol das células periféricas através de um processo chamado transporte de colesterol reverso. A primeira etapa limitativa da taxa, uma transferência de colesterol celular e fosfolipídeos para componente de apolipoproteína A-l de HDL, é *
mediada pelo transveículo do cassete de ligação à ATP A1 (ABCA1) (Lawn et 20 al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). A ativação de PPARô foi mostrada aumentar o nível de HDL-C através da regulação transcricional de ABCA1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 98(9): 5306-5311). Através da indução de expressão ABCA1 mRNA nos macrófagos, os agonistas do PPARô podem aumentar os níveis de HDL-C nos pacientes e re25 mover o excesso de colesterol a partir dos macrófagos carregados de lipídeo, desse modo inibindo o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. A terapia existente para a hipercolesterolemia inclui os fármacos de estatina, que diminuem o LDL-C mas apresentam pouco efeito sobre o HDL-C, e os fibratos, os agonistas do PPARa que possuem potência baixa e induzem 30 apenas modesta elevação no HDL-C. Além disso, como os fibratos, os agonistas de PPARÔ podem também reduzir os triglicerídeos, um fator de risco adicional para a doença cardiovascular e diabetes. O nível de ácido graxo
livre elevado foi mostrado contribuir para a resistência de insulina e progressão do diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 May-Jun), 111(3), 241-8).
Exemplos de agonistas do PPAR delta variavelmente úteis para hiperlipidemia, diabetes, ou aterosclerose incluem L-165041 (Leibowitz et al., 2000) e GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of América (2001), 98(9), 5306-5311). O tratamento de monócitos THP-1 diferenciados com GW501516 induziu a expressão de ABCA1 mRNA e intensificou o efluxo de colesterol destas cé10 lulas.
Sumário da Invenção
A invenção caracteriza os compostos de Fórmula (I) abaixo:
em que
X é selecionado de uma ligação covalente, S, e O;
YéSouO;
Z é O ou CH2, contanto que quando Y for O, Z é O;
R1 e R2são independentemente selecionados de H, CV3 alquila, alcóxi, halo, e NRaRb em que Ra e Rb são independentemente H ou alquila;
R3 e R4são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, hidróxi, C2.4 acila, CM alcóxi, e NRcRd em que Rc e Rd são independentemente H ou 0^3alquila, contanto que R3 e R4 não sejam ambos H;
Rs e são independentemente selecionados de halo, fenila, alquila, alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, C3_7cicloalquil-C1.7alquila, C3.7cicloalquil-C1_7alcóxi, Cg^cicloalquilóxi-C^ alquila, e C3.7cicloalquilóxi-CV7alcóxi, ou
R5 e Re juntos formam C1Q alquilidenila ou C3-9 alquenilidenila, ou R5, Rg e 0 átomo de carbono a qual eles se ligam juntos formam C3.7 cicloalquila ou heterociclo de 5 ou 6 membros;
n é 0,1 ou 2; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção também caracteriza composições que incluem um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo ou excipiente farmacêutico.
Estas composições e os métodos abaixo podem ainda incluir 10 agentes farmaceuticamente ativos adicionais, tais como agentes de diminuição de lipídeo ou agentes de diminuição da pressão sangüínea, ou ambos.
Um outro aspecto da invenção inclui os métodos de se usar os compostos ou composições apresentados em vários métodos para o tratamento, prevenção ou inibição da progressão de uma condição direta ou indi15 retamente mediada por PPAR delta. Dita condição inclui, mas não é limitado a eles, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.
Uma modalidade da presente invenção é um método para o tra20 tamento de uma condição medida pelo PPAR-delta, dito método compreendendo a administração e um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrito.
Uma outra modalidade da presente invenção é um método para 25 a inibição do início e/ou a inibição da progressão de uma condição mediada por PPAR-delta, dito método compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrito.
Exemplos de condições que podem ser tratadas com um agonis30 ta do PPAR-delta incluem, sem limitação, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hípercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade. A dislipi
demia inclui hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia misturada. Por exemplo, a dislipidemia (incluindo a hiperlipidemia) pode ser uma ou mais das seguintes condições: HDL baixo (< 35 ou 40 mg/dl), triglicerídeos elevados (> 200 mg/dl), e LDL elevado (> 150 mg/dl).
Os aspectos e vantagens adicionais da invenção se tornarão evidentes a partir do debate detalhado, exemplos e reivindicações abaixo. Descrição Detalhada
A invenção caracteriza as composições contendo compostos de fórmula (I) na seção Sumário acima, e métodos de usá-las.
Os compostos preferidos da invenção são agonistas do PPAR delta potentes que possuem pelo menos e preferivelmente duas ou três das sequintes características quando administrados aos pacientes com hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL-C baixo, obesidade, diabetes e/ou Síndrome Metabólica X: 1) aumento do nível de HDL-C, 2) diminuição de triglicerídeos, 3) diminuição dos ácidos graxos livres, e 4) diminuição dos níveis de insulina. A melhora nos níveis de HDL-C e triglicerídeo é benéfica para a saúde cardiovascular. Além disso, o nível diminuído de triglicerídeos e ácidos graxos livres contribui para reduzir a obesidade e melhorar ou prevenir o diabetes.
O PPAR delta, sendo ubiquamente expressão, pode atuar como um receptor passageiro que regula a expressão/atividade dos outros receptores nucleares tais como outros PPARs. Por exemplo, o PPAR delta foi mostrado bloquear a adipogênese mediada por PPARy e a expressão de acil-CoA oxidase; foi também mostrado ser associado com os co-repres25 sores do receptor nuclear SMRT (mediador silencioso para receptores do hormônio de retinóide e tiróide), SHARP (proteína repressora associada com SMART e histona desacetilase) e HDACs (histona desacetilase). Assim, as condições diretamente mediadas por estes receptores nucleares, tais como obesidade e diabetes tipo II, podem ser indiretamente mediadas pelo PPAR delta (Ver, por exemplo, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618).
Alguns aspectos da invenção dizem respeito ao tratamento de
hipertrigliceridemia, elevando os níveis de HDL, diminuindo os níveis de LDL, e/ou diminuindo o colesterol total. Preferivelmente, os métodos de tratamento são associados com a melhora na extensão, duração ou grau de efeitos colaterais, tais como edema, normalmente associados com outras 5 terapias existentes.
A invenção é ainda descrita abaixo. O relatório descritivo é organizado como se segue: A) Termos; B) Compostos; C) Síntese; D) Formulação e Administração; E) Uso; F) Exemplos Biológicos; G) Outras modalidades; e reivindicações.
A. Termos
O termo indivíduo como aqui usado, se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que foi o objteto de tratamento, observação ou experiência.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz como aqui usado, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que extrai a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano que está sendo esquadrinhado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio, prevenção, tratamento ou o retardo do início ou progresso dos sintomas da doença ou distúrbios sendo tratado.
As condições direta ou indiretamente mediadas por PPAR delta incluem, mas não são limitados a eles, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.
Para propósitos terapêuticos, o termo quantidade conjuntamente eficaz como aqui usado, significa a quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que extrai a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano, que está sendo esquadrinhado por um pesquisador, veterinário, dou30 tor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibição do início ou progresso de um distúrbio), o termo quantidade conjutamente eficaz se refere àquela quantidade de cada compostos ativo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que trata ou inibe em um indivíduo o início ou progresso de um distúrbios quando sendo esquadrinhado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Assim, a presente inven5 ção fornece combinações de dois ou mais fármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz independentemente; (b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade que é sub-terapêutica ou subprofilática se administrada isoladamente, mas é terapêutica ou profilática 10 quando administada em combinação com o segundo mediamento ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambos (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é sub-terapêutica ou subprofilática se administrados isoladamente, mas são terapêuticos ou profiláticos quando administrados juntos.
A não ser que de outra maneira observada, como aqui usado e quer usado isoladamente quer como parte de um grupo de substituintes, alquila e alcóxi incluem cadeias retas ou ramificadas tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tais como C^, CM, C3.8, Ο2_5, ou qualquer outra faixa, e a não ser que de outra maneira observada, incluem porções tanto substituídas quanto não-substituídas. Por exemplo, os radicais de C^alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentiía, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 2metilpentila. Os radicais de alcóxi são formados a partir dos grupos de alquila de cadeia reta ou ramificada anteriormente descritos. Alquila e alcóxi incluem porções não-substituídas ou substituídas com uma ou mais substituições, tais como entre 1 e 5, 1 e 3, ou 2 e 4 substituintes. Os substituintes podem ser os mesmos (diidróxi, dimetil), similares (cloro, flúor), ou diferentes (substituídos por clorobenzila ou aminometil). Exemplos de alquila substituída incluem haloalquila (tal como fluorometila, clorometila, difluorometila, per30 clorometila, 2-bromoetila, trifluorometila e 3-iodociclopentil), hidroxialquila (tal como hidroximetila, hidroxietila, 2-hidroxipropil), aminoalquila (tal como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila e 2-aminopropil), alcoxilalquila, nitroalquila, alquilalquila, cianoalquila, fenilalquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila, fenoxialquila, heteroariloxialquila (tal como 2-piridiloxialquil), heterociclilóxi-alquila (tal como 2-tetrahidropiranóxi-alquil), tioalquilalquila (tal como MeS-alquil), tiofenilalquila (tal como phS-alquil), carboxilalquila, e as5 sim por diante. Um grupo de di(C1_3 alquil)amino inclui grupos de alquila independentemente selecionados, para formar, por exemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, além dos grupos de dialquilamino tendo dois do mesmo grupo de alquila tais como dimetilamino ou dietilamino.
O termo alquenila inclui radicais de hidrocarboneto de cadeia 10 reta ou ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (sp2). Alquenilas incluem etenila (ou vinil), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alil), isopropenila (ou 1 -metilvinil), but-1enila, but-2-enila, butadienilas, pentenilas, hexa-2,4-dienila, e assim por diante. Os radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas e 15 ligaçõs triplas, tais como 2-penten-4-inila, são agrupados aqui como alquinilas. Alquenila inclui cicloalquenila. Formas cis e trans ou (E) e (Z) são incluídas dentro da invenção. Alquenila pode ser substituída com uma ou mais substituições incluindo, mas não limitados a eles, cianoalquenila e tioalquenila.
O termo alquinila inclui radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (sp). Alquinilas incluem etinila, propinilas, butinilas, e pentinilas. Os radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas ou ligações triplas, tais como 2-penten-4-inila, são agru25 pados aqui como alquinilas. Alquinila não inclui cicloalquinila.
O termo Ac como aqui usado, quer usado isoladamente ou como parte de um grupo de substituintes, significa acetila (CH3CO-). O termp acila como aqui usado, se refere a um substituinte que possui um grupo de carbonila (C=O) e um ou mais grupos de alquila ou alquileno. Por 30 exemplo, C2.4 acila inclui sem limitação, acetila, CH3CH2 -(C=O)-CH2-, e CH3 x CH2 CH2(C=O)~.
O termo halogênio ou halo incluirá iodo, bromo, cloro e flúor.
Os termos arila ou Ar como aqui usado se referem a um sis* tema de anel de hidrocarboneto aromático não-substituído ou substituído tal como fenila e naftila. Quando o grupo de Ar ou arila for substituído, pode ter de um a três substituintes que são independentemente selecionados de Cr
C8 alquila, CrC8 alcóxi, Ο^Οθ alquila fluorada (por exemplo, trifluorometil), CrC8 alcóxi fluorado (por exemplo, trifluorometóxi), halogênio, ciano, C1-C8 alquilcarbonila tal como acetila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, C/-C/ alquilamino (isto é, -NH-CrC4 alquil), C/-C4 dialquilamino (isto é, alquil]2 em que os grupos de alquila podem ser os mesmos ou diferentes), ou fenila não-substituída, mono-, di- ou tri-substituída em que os substituintes sobre a fenila são independentemente selecionados de C^Cg alquila, C^Cg alcóxi, CrC8 alquila fluorada, C^Cg alcóxi fluorado, halogênio, ciano, acetila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino ou heteroarila de cinco ou seis membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
O termo heteroarila como aqui usado representa um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de cinco ou seis membros nãosubstituído ou substituído que consiste em átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados de N, O e S. O grupo de heteroarila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos de heteroarila incluem, mas não são limitados a eles, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzopirazolila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, benzoxazolila, furanila, furazanila, furila, imidazolila, indazolila, indolizinila, indolinila, indolila, ísobenzofuranila, isoindolila, isotiazolila, isoxa25 zolila, oxazolila, purinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, quinolila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenila, ou triazolila. Quando 0 grupo de heteroarila for substituído, 0 grupo de heteroarila pode ter de um a três substituintes incluindo, mas não limitados a eles, CrC8 alquila, halogênio e arila.
-30 O termo heterociclila inclui anéis não-aromáticos opcionalment te substituídos tendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo (O,
S, N) ou porção de heteroátomo (SO2, CO, CONH, COO) n anel. Uma hete10
rociclila pode ser saturada, parcíalmente saturada, não-aromática ou fundida. Exemplos de heterociclila incluem ciclohexilimino, imdazolidinila, imidazolinila, morfoíinila, piperazinila, piperidila, piridila, piranila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila e tienila.
A não ser que de outra maneira indicada, heteroarila e heterociclila podem ter uma valência que se conecta com o resto da molécula através de um átomo de carbono, tal como 3-furila ou 2-imidazolila, ou através de um heteroátomo, tal como N-piperidila ou 1-pirazolila. Preferivelmente uma heterociclila monocíclica tem entre 5 e 7 átomos de anel, ou entre 5 e 6 10 átomos de anel; pode existir entre 1 e 5 heteroátomos ou porções de heteroátomo no anel, e preferivelmente entre 1 e 3, ou entre 1 e 2 heteroátomos ou porções de heteroátomo.
Heterociclila e heteroarila também incluem anéis fundidos, por exemplo, bicíclicos, tais como aqueles opcionalmente fundidos com um anel 15 aromático de cinco ou seis membros carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído. Por exemplo, ''heteroarila inclui um anel heeroaromático de seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio fundidos com um anel aromático de cinco ou seis membros carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído. Dito anel aromático de 20 cinco ou seis membros heterocíclico fundido com dito anel aromático de cinco ou seis membros pode conter 1,2 ou 3 átomos de nitrogênio onde for um anel de seis membros, ou 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre onde é um anel de cinco membros.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável 25 em uma loalização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outro lugar nesta molécula. Fica entendido que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção possam ser selecionados por uma pessoa versada na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que possam ser facilmente sintetizados 30 pelas técnicas conhecidas no ofício assim como aqueles métodos aqui apresentados.
Onde as porções químicas são combinadas, tais como em eto11 ximetila ou feniletila, o termo é descrito na direção da periféria até o ponto de conexão do resto da molécula. Por exemplo, etoximetila é CH3CH2OCH2e feniletila é um grupo de fenila ligado por -CH2CH2- ao resto da molécula (e não um grupo de fenila ligado na molécula com um grupo de CH3CH2 como 5 um substituente na fenil). Onde os parênteses forem usados, eles indicam uma substituição periférica.
Como aqui usado, o termo composição é planejado para abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades específicas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indi10 retamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.
Os compostos da invenção são ainda descritos na próxima seção.
B. Compostos
A presente invenção caracteriza composições contendo compostos de Fórmula (I) e métodos de seu uso como descrito acima. A não ser que de outra maneira observada, na Fórmula (I), cada hidrocarbila (alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, etc) ou heterocarbila (heterociclila, heteroarila, porção de heteroátomo tal como sulfonila, amino, amido, etc.) pode ser substituída ou não-substituída, por exemplo, alquila inclui alquila substituída e não-substituída e heterociclila e arila e alcóxi e assim por diante, podem também ser substituídas ou não-substituídas. Por exemplo, onde R4 for metila ou metóxi, a não ser que de outra maneira indicada, estes termos coletivamente incluem: metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi, clorodifluorometila, clorodifluorometóxi, diclorofluorometila e diclorofluorometóxi, e assim por diante.
Exemplos incluem aqueles compostos em que: (a) X é S ou O;
(b) X é uma ligação covalente; (c) X é O; (d) Y é O; (e) Y é S; (f) Z é O; (g) Z 30 é CH ou CH2; (h) m é 1; (i) m é 2; (k) n é 1; (l) R1 e R2 são independentemente selecionados de H, CV3 alquila, C^ alcóxi, F, Cl, e Br; (m) R1 e R2são independentemente selecionados de H, metila, metóxi, F e Cl; (n) R3 e R4são
independentemente selecionado de H, halo, ciano, acetila, alquila, e Cv2 alcóxi; (o) R3 é independentemente selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi;
(p) R4é independentemente selecionado de H, halo, ciano, alquila, e CV2 alcóxi; (q) R3 é independentemente selecionado de H, halo, ciano, C1.2alqui5 Ia, e alcóxi, e R4 é independentemente selecionado de F, Cl, metila, e metóxi; (r) R3 é selecionado de metila, metóxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH, e -COCH3, e R4é selecionado de H, Cl, e metila; (s) R5eR6 juntos formam C3_9alquilidenila ou C3_galquenilidenila, ou R5, R6 e o átomo de carbono a qual eles se ligam juntos formam C3.7cicloal10 quila; (t) R5 e R6 são independentemente selecionados de halo, fenila, C^ alquila, C^ alcóxi, C2.9alquenila, C2.9 alquenilóxi, C3.7 cicloalquila, C3_7cicloalcóxi, C3.7cicloalquil-CV7alquila, C^cicloalquil-C^alcóxi, C^cicloalquilóxi-C^e alquila, e C3.7cicloalquilóxi-C1.7alcóxi; (u) R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4é selecionado de F, Cl, acetila, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi; (v) R-! é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2é selecionado de H, Cl, e metila; (w)X é O e Y é O; (x) Z é O e Y é O; (y) R, é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, e me20 tóxi; (z) X é O, Y é O, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi; (z2) Z é O, Y é O, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi; (aa) R! é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi, e R5 e juntos formam C^ alquilidenila ou C3.9 alquenilidenila, ou R5, R6 e o átomo de carbono a qual eles se ligam juntos formam C 3.7 cicloalquila; (bb) X é O, Y é O, Z é O, é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metó’ 30 xi, e R5 e R6 são independentemente selecionados de halo, fenila, C^ alqui* r Ia, C14i alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi,
C3.7cicloalquil-C1.7alquila, C3.7cicloalquil-C1_7alcóxi, C3.7cicloalquilóxi-C1.6alqui13
Ia, e Cg^cicloalquilóxi-C^yalcóxi; (cc) X é O, Y é O, Z é O, é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi; (dd) X é O, Y é O, Z é O, R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e 5 metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi, e R5 e R6 juntos formam C^ alquilidenila ou C3.9 alquenilidenila, ou R5, R6 e o átomo de carbono a qual eles se ligam juntos formam C3.7 cicloalquila; (ee) X é O, Y é O, Z é O, R! é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de 10 H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi, e R5 e R6 são independentemente selecionados de halo, fenila, C^ alquila, C^ alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, C3.7cicloalquil-C1.7alquila, C^cicloalquil-C^ alcóxi, C3.7cicloalquilóxi-C1.6alquila, e C3.7cicloalquilóxi-C1.7alcóxi; (ff) X é O, Y 15 é O ou S, Z é O, Rd é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado de F, Cl, metila, e metóxi, m é 1, e n é 1; (gg) X é O, Y é O ou
S, Z é O, R1 é selecionado de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado de H, Cl, e metila, R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é sele20 cionado de F, Cl, metila, e metóxi, mé1,né1,eR5eR6 são independentemente selecionado de halo, fenila, C^g alquila, C^ alcóxi, C2.9 alquenila, C2_9 alquenilóxi, C3.7 cicloalquila, C3_7 cicloalcóxi, C3_7cicloalquil-C1,7alquila, C3.7 cicloalquil-C17alcóxi, C3.7cicloalquilóxi-C1.6alquila, e C3.7cicloalquilóxi-C1.7 alcóxi; ou combinações dos acima.
Os compostos da presente invenção ainda podem ser selecionados de:
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido (2-Metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-alilsulfanil}-fenóxi)-acético; Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido [2-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenóxij-acético;
Ácido {4-[3,3-Diflúor-2-(4-trifluorometil“fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenil}-acético;
Ácido {2-Metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopropilmetilsulfanil]-fenó5 xi}-acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-propil-2-(4“trifluorometil-fenoximetil)pentilsulfanil]-fenóxi}acético;
Ácido {4-[2-(4-Acetil-3-hidróxi-2-propil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {4-[2~(4-Cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(2,4-Dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenóxi}-acético;
Ácido {4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-fenií-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2,2-Diflúor-3-(4“trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}20 acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxan-2-ilnnetilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {4-[2,2-Dimetil-4-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido [2-Metil-4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)-fenóxi]-acético;
Ácido {4-[2-(4Cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {4-[2-(4-Metóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(4-Dimetilamino-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {2-Trif!uorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}acético;
Ácido {S-Cloro^-^-^-trifluorometil-fenoximetiO-alilsulfanilJ-fenóxiJ-acético;
Ácido {2-Metóxi-4-[2-(4-trifluorometÍI-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxí}-acético; Ácido {2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-but-3-enilsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-Hidróxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}5 acético;
Ácido {4-[2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(4-lsopropÍI-fenoxÍmetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2-(3,4-dÍcloro-fenoximetil)-alÍlsulfanil]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Cloro-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2,2-Dimetil“3-(4-trifluorometil-fenóxí)-propilsulfaníl]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}acético;
Ácido {2-Cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopropilmetilsulfanil]-fenó15 xi}-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifiuorometóxi-fenóxi)-propilsulfanil]-fenil}20 acético; e
Ácido {3-Cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenil}-acético.
Além disso, o que segue é um composto da presente invenção: ácido acético, [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2-propenil] tio] fe25 nóxi]-.
A presente invenção também fornece composições contendo os compostos de Fórmula (I) e métodos de seu uso. Em particular, a presente invenção fornece composições contendo os compostos de Fórmula (I) e métodos de seu uso como exemplificado acima.
Exemplos dos compostos preferidos incluem aqueles descritos na Tabela 1 abaixo
Tabela 1
10 ho2c< 'Ί A AA zNMe2
'T'0 ύΑ
11 Cl
ho2c^ Λ A A A3
I M AJ y
12 çf3
ho2c^ Λ c cp3
U- A y
13 ho2c^ ΓΑ .ci Γ cp3
A y
14 OMe
ho2c^ X. 6 /CF3 II
U· A^x IJ
15 ho2c\ A A A3
sYj^O< A y
16 ho2c^ Λ A A r CP3
I U- yyv A y
Af
17 HO2Cx /°·Χ A A A3
U- A [I
An
18 ho2c^ Λ A c A3
U- 'szVV y
Ί
u J
19 ho2cx_xoxT σ
20 ΗΟΑ/ΟγΧ YyCF3
21 αΧχ
22 u^v^rjXf' Cl II
23 HO2C^O^Ã x^x/CF3 tX^X
24 K
25 HO2C../O. I ^\/CF3 Χγ.Π F F
26 ho2c^,cxà -^cf3 u^a M
27 HO2C^O. 3
28 HO2C^O^L /t\/CF3 u.s^Xr / OH
29 HO2Cx^OxJ^. /7\zCF3
A presente invenção da mesma forma caracteriza os compostos de Fórmula (II):
em que
X é selecionado de uma ligação covalente, S, e O;
YéSouO;
R-i e R2 são independentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, halo, e NRaRb em que Ra e Rb são independentemente H ou CV3 alquila;
R3 e R4são independentemente selecionados de H, halo, ciano,
CV5 alquila, hidróxi, C2.4 acila, CV4 alcóxi, e NRcRd em que Rc e Rd são independentemente H ou CV3 alquila, contanto que R3 e R4 não sejam ambos H;
R5 e Rg são independentemente selecionados de halo, fenila, alquila, alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C3.7cicloalquila, C3.7cicloal15 cóxi, C^cicloalquil-C^alquila, C3.7cicloalquil-C1_7alcóxi, C3.7cicloalquilóxi-C1.6 alquila, e C3Z/cicloalquilóxi-C1_7alcóxi, ou
R5 e R6 juntos formam alquilidenila ou C3.9 alquenilidenila;ou R5, Re e o átomo de carbono a qual eles estão ligados juntos formam C3.7 cicloalquila ou heterociclila de 5 ou 6 membros;
n é 0,1 ou 2; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Um exemplo particular de tal composto é ácido [2-metil-4-[[2-[[[4(trifluorometil)fenil]tio]metil]-2-propenil]tio]fenóxi]-acético,
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,64 (brs, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+); (PPARdleta EC50: 80, 45, 38 nM).
Onde os compostos de acordo com esta invenção possuem pelo menos um centro de quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros de quiral, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ficar compreendido que todos tais isômeros e suas misturas são incluídos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas com relação aos compostos podem existir como polimorfos e como tais são destinadas a serem incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também destinados a serem incluídos dentro do escopo desta invenção.
O que segue são outros compostos de interesse:
ácido {4“[2-(4“acetil-3-hidróxÍ-2-propil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi)-acético 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1
H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1
H), 5,15 (S, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,52 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,4
Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na*); (PPARdleta EC50: 13, 18 nM);
ácido [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2-propenil]sulfinil]fenóxi]-acético 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (m, 3 H), 7,35 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 1H), 5,20 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,52 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 427 (M-H+); (PPARdleta EC50: >3000 nM);
ácido [2-metil-4-[[2-[[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]óxi]metil]-2-propenil]tio]fenóxi]-acético 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 414 (M+H+). Anal. Cale, para C21H22F3NO4S+ 0,4 H2O: C, 54,26; H, 4,51; N, 3,33. Observada: C, 54,12; H, 4,28; N, 3,56; (PPARdleta EC50: >3000 nM);
ácido [5-cioro-2-[[2-[[4-(trifluorometi!)fenóxi]metil]-2-propenil]tio]fenóxi]-acético 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,78 (brs, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz,
Η), 6,95-6,91 (m, 3 Η), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η), 5,13 (s, 1 Η), 5,03 (s, 1 Η), 4,71 (s, 2 Η), 4,63 (s, 2 Η), 3,67 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Anal. Cale, para C19H16CIF3O4S: C, 52,72; H, 3,73. Observada: C, 52,53; H, 3,52; (PPARdleta EC50: >3000 nM); e
H ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]amino]metil]-2“propeni[]tio]fenóxi]-acético
Ή RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 412 (M+H+); (PPARdleta EC50: >500 nM).
A invenção fornece os compostos apresentados e estritamente relatados, as formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentados, tais como sais, ésteres, amidas, hidratos ou as suas formas submetidas a solvato; formas mascaradas ou protegidas; e misturas racêmicas, ou formas enantiomérica ou opticamente puras.
Os sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de carboxilato (por exemplo, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocíclico não-aromático), sais de adição de aminoácido, ésteres, e amidas que estão dentro de uma relação benefício/risco razoável, farmacologicamente eficazes e adequados para o contato com os tecidos de pacientes sem resposta de toxicidade, irritação ou alérgica indevida. Os sais representativos incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoeptonato, lactiobionato, e laurilsulfonato. Estes podem incluir cátions de metal alcalino e metal alcalino-terroso tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, assim como cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos tais como tetrametil amônio, metilamina, trimetilamina e etilamina. Ver exemplo, S.M. Berge, etal., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, que é aqui incorporado por referência. As amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem aquelas
derivadas de amônia, alquil aminas primárias e di (C alquil) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem porções de anel heterocíclicos ou heteroaromáticos de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. As amídas preferidas são derivadas de amônia, alquil aminas primárias, e di (C^ alquil)aminas. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis representativos da invenção incluem ésteres de C 17 alquila, C5_7cicloalquila, fenila, e feni^C^) alquila. Os ésteres preferidos incluem ésteres metílicos.
A invenção também inclui os compostos descritos tendo um ou mais grupos funcionais (por exemplo, amino ou carboxil) mascarados por um grupo de proteção. Alguns dos grupos mascarados ou protegidos são farmaceuticamente aceitáveis; outos serão úteis como intermediários. Os intermediários sintéticos e processos aqui apresentados, e suas modificações secundárias, estão da mesma forma dentro do escopo da invenção. GRUPOS DE PROTEÇÃO DE HIDROXILA
A proteção para o grupo de hidroxila inclui éteres metílicos, éteres metílicos substituídos, éteres etílicos substituídos, éteres benzílicos substituídos e éteres silílicos.
Éteres Metílicos Substituídos
Exemplos de éteres metílicos substituídos incluem metioximetila, metiltiometila, t-butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila, benziloximetila, pmetoxibenziloximetila, (4-metoxifenóxi)metila, guaiacolmetila, t-butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, tetrahidropiranila, 3-bromoterahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1-metoxiciclohexila, 4-metoxitetrahidropiranila, 4-metoxitetrahidrotiopiranila, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S,Sdióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-Íla, 1,4-dioxan-2-ila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofuranila e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila.
Éteres Etílicos Substituídos
Exemplos de éteres etílicos substituídos incluem 1-etoxietila, 1(2-cloroetóxi)etila, 1 -metil-1 -metoxietila, 1 -metil-1 -benziloxietila, 1 -metil-1 24
benzilóxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil) etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila e benzila.
Éteres Benzílícos Substituídos
Exemplos de éteres benzílícos substituídos incluem p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-feniíbenzila, 2- e 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, ρ,ρ'-dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, a-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4'-bromofenacilóxi)fenildifenilmetila, 4,4',4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4-tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4',4”-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(lmidazol-1-Ílmetil)bis(4',4-dímetoxifenil) metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-T-pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, e benzisotiazolil S,S-dióxido. Éteres Silílicos
Exemplos de éteres silílicos incluem trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetiltexilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsiliía, trifenilsilila, difenilmetilsilila e t-butilmetoxifenilsilila.
Esteres
Além dos éteres, um grupo de hidroxila pode ser protegido como um éster. Exemplos de ésteres incluem formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etileneditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato).
Carbo natos
Exemplos de carbonatos incluem metila, 9-fluorenílmetila, etila, 2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, 2-(trifenilfosfônio) etila, isobutila, vinila, alila, p-nitrofenila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, 4-etóxi1 -naftila, e ditiocarbonato de metila.
Clivagem Assistida
Exemplos de clivagem assistida incluem 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formiIbenzenossulfonato, carbonato de 2-(metíltiometóxi)etila, 4-(metiltiometóxi) butirato, e 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Misturados
Exemplos de ésteres misturados incluem 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis (1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-Pbenzoato, α-naftoato, nitrato, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilfosforodiamidato de alquila, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla, e 2,4-dinitrofenilsulfenato. Sulfonatos
Exemplos de sulfonatos incluem sulfato, metanossulfonato(mesilato), benzilsulfonato, e tosilato.
GRUPOS DE PROTEÇÃO DE AMINQ
A proteção para o grupo de amino inclui carbamatos, amidas e grupos protetivos de -NH especiais.
Exemplos de carbamatos incluem carbamatos de metila e etila, carbamatos de etila substituídos, carbamatos de clivagem assistida, carbamatos de clivagem fotolítica, derivados tipo úreia, e carbamatos misturados. Carbamatos
Exemplos de carbamatos de metila e etila incluem metila e etila, 9-fluorenilmetila, 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, 9-(2,7-díbromo)fluorenilmetila, 2,7-di-t-butil-[9-( 10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metila, e 4-metoxifenacila.
Etila Substituída
Exemplos de carbamatos de etila substituídos incluem 2,2,2tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-feniletila, 1-(1-adamantil)-1-metiletila, 1,1dimetil-2-haloetila, 1,1 -dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etila, 1 -(3,5-d i-t-buti lfenil)-1 -metiletíla, 2-(2'- e 4'-piridil) etila, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etila, t-butila, 1-adamantila, vinila, alila,
-isopropilalila, cínamila, 4-nitrocinamila, 8-quinolila, N-hidroxipiperidinila, alquilditio, benzila, p-metoxibenzila, p-nitrobenzila, p-bromobenzila, p-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metilsulfinilbenzila, 9-antrilmetila e difenilmetila.
Clivaqem Assistida
Exemplos de divagem assistida induem 2-metiltioetila, 2-metilsulfoniletila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, [2-(1,3-ditianil)]metila, 4-metiltiofenila, 2,4-dimetiltiofenila, 2-fosfonioetila, 2-trifenilfosfonioisopropila, 1,1 -dimetil-2danoetila, m-cloro-p-aciloxibenzila, p-(dihidroxiboril)benzila, 5-benzisoxazolilmetila, e 2-(trifluorometil)-6-chromonilmetila.
Clivaqem Fotolítica
Exemplos de divagem fotolítica incluem m-nitrofenila, 3,5-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, e fenil(o-nitrofenil) metila.
Derivados Tipo Uréia
Exemplos de derivados tipo uréia induem derivados de fenotiazinil-(10)-carbonila, N'-p-toluenossulfonilaminocarbonila, e N-fenilaminotiocarbonila.
Carbamatos Misturados
Exemplos de carbamatos misturados induem t-amila, tiocarbamato de S-benzila, p-cianobenzila, ciclobutila, ciclohexila, cíclopentila, ciclopropilmetila, p-deciloxibenzila, diisopropilmetila, 2,2-dimetoxicarbonilvinila, o(N,N-dimetilcarboxamido)benzila, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propila, 1,1 -dimetilpropinila, di(2-piridil)metila, 2-furanilmetila, 2-iodoetila, isobornila, isobutila, isonicotinila, p-íp-metoxifenilazojbenzila, 1-metilciclobutila, 1metilciclohexila, 1-metil-1-ciclopropilmetila, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etila, 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etila, 1-metil-1-feniletila, 1-metil-1-(4-piridil)etila, fenila, p-(fenilazo)benzila, 2,4,6-tri-t-butilfenila, 4-(trimetilamônio)benzila, e 2,4, 6-trimetilbenzila.
Exemplos de amidas incluem:
Amidas
N-formila, N-acetila, N-cloroacetila, N-tricloroacetila, N-trifluo27
roacetila, N-fenílacetila, Ν-3-fenilpropionila, N-picolinoíla, Ν-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, N-benzoíla, N-p-fenilbenzoíla. Clivaqem Assistida
N-o-nitrofenilacetila, N-o-nitrofenoxiacetila, N-acetoacetila, (Nditiobenziloxicarbonilamino)acetila, N-3-(p-hidroxifenil)propionila, N-3-(o-nitrofenil)propionila, N-2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propionila, N-2-metil-2-(o-fenilazofenóxi)propionila, Ν-4-clorobutirila, N-3-metil-3-nitrobutirila, N-o-nitrocinamoíla, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoíla, N-o-(benzoiloxímetil)benzoíla, e 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de Imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiassuccinoíla, N-2,3-difenilmaleoíla, N-2,5-dimetilpirrolila, aduto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil1,3,5-triazacicloexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacicloexan2-ona 5-substituída, e 3,5-dinitro-4-piridonila 1-substituída.
GRUPOS PROTETIVOS DE-NH ESPECIAIS
Exemplos de grupos protetivos de NH especiais incluem
N-Alquil e N-Aril Aminas
N-metila, N-alila, N-[2-(trimetilsilil)etóxi]metila, Ν-3-acetoxipropila, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sais de amônio quaternário, Nbenzila, N-dí(4-metoxifenil)metila, Ν-5-dibenzossuberila, N-trifenilmetila, N(4-metoxifenil)difenilmetila, Ν-9-fenilfluorenila, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetila, e Ν-2-picolilamina Ν'-óxido.
Derivados de Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-benzilideno, N-p-metoxibenzilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, e N-(N' ,N'-dimetilaminometileno).
PROTEÇÃO PARA O GRUPO DE CARBQXILA
Ésteres
Exemplos de ésteres incluem formiato, benzoilformiato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, benzoato.
Ésteres Metílicos Substituídos
Exemplos de ésteres metílicos substituídos incluem 9-fluorenilmetila, metoximetila, metiltiometila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuraniIa, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benziloximetila, fenacila, p-bromofenacila, α-metilfenacila, p-metoxifenacila, carboxamidometila, e N-ftalimidometila.
Ésteres Etílicos 2-Substituídos
Exemplos de ésteres etílicos 2-substituídos incluem 2,2,2tricloroetila, 2-haloetila, ω-cloroalquila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-metiltioetila, 1,3ditianil-2-metila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(2'piridiljetila, 2-(difenilfosfino)etila, 1-metil-1 -feniletila, t-butila, ciclopentila, ciclohexila, alila, 3-buten-1-ila, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ila, cinamila, oc-metilcinamila, fenila, p-(metilmercapto)fenila e benzila.
Ésteres Benzílicos Substituídos
Exemplos de ésteres benzílicos substituídos incluem trifenilmetila, difenilmetila, bis(o-nitrofenil)metila, 9-antrilmetila, 2-(9,10-dioxo) antrilmetila, 5-dibenzossuberila, 1-pirenilmetila, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetila, 2,4,6trimetilbenzila, p-bromobenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,6-dimetoxibenzila, 4-(metilsulfinil)benzila, 4-sulfobenzila, piperonila, 4-picolila e p-P-benzila.
Ésteres Silílicos
Exemplos de ésteres silílicos incluem trimetilsilila, trietilsilila, tbutildimetilsilila, i-propildimetilsilila, fenildimetilsilil e di-t-butilmetilsilila. Ésteres Ativados
Exemplos de ésteres ativados incluem tióis.
Derivados Misturados
Exemplos de derivados misturados incluem oxazóis, 2-alquil-1,3oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo de fenila e complexos de pentaaminocobalto(lll).
Ésteres Estanílicos
Exemplos de ésteres estanílicos incluem trietilestanila e tri-nbutilestanila.
C. Síntese
A invenção fornece métodos de produção dos coompostos apresentados de acordo com os métodos sintéticos orgânicos tradicionais assim como métodos sintéticos da matriz ou combinatoriais. Os esquemas de A até G descrevem as vias sintéticas sugeridas. Usando estes Esquemas, as normas abaixo, e os exemplos dos compostos de 1 a 28, uma pessoa versada na técnica pode desenvolver métodos análogos ou similares para um dado composto que estão dentro da invenção. Estes métodos são representativso dos esquemas sintéticos preferidos, mas não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que a síntese dos compotos da presente invenção pode ser efetuada por adquirir um intermediário ou compostos intermediário protegidos descrito em qualquer um dos esquemas aqui apresentados. Uma pessoa versada na técnica ainda reconhecerá que durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos na presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos ou qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio dos grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Estes grupos de proteção podem ser removidos em um estágio conveniente usando os métodos conhecidos da técnica.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como a cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica, ou os enantiômeros podem ser preparados ou pela síntese enantioespecífica ou pela resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser decididos em seus componentes enantioméricos por técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos mediante a fomação de sal. Os compostos podem também ser decididos pela formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido pela separação cromatográfica e remoção do auxiliar de quiral. Alternativa mente, os compostos podem ser decididos usando uma coluna de HPLC em quiral.
Exemplos das vias sintéticas descritas incluem os Exemplos de 1 até 7. Os compostos análogos aos compostos alvos dos exemplos podem ser produzidos de acordo com caminhos similares. Os compostos apresentados são úteis na investigação básica e como agentes farmacêuticos como descrito na próxima seção.
Guia Geral
Uma síntese preferida de Fórmula (I) é demonstrada nos Esquemas de A até G
Esquema A. Síntese de A-D
De acordo com o Esquema A, fenol A-A, uma variedade da qual é comercialmente disponível (tal como 3-metilfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenol, 2,3-dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, e 2-aminofenol), é alquilado para formar éster etílico de ácido fenoxiacético A-B com um éster de ácido haloacético tal como éster etílico de ácido bromoacético, na presença de uma base apropriada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH, em um solvente adequado tal como CH3CN ou THF. Sulfonação do éster etílico de ácido fenoxiacético A-B com um agente de sulfonação apropriado, tal como ácido clorossulfônico, ocorre seletivamente na para posição para fornecer éster etílico de ácido 4-clorossulfonilfenoxiacético A-C. A transformação do sulfonilcloreto A-C em benzenotiol A-D é executada usando um metal como um agente de redução, tal como estanho ou zinco, em um meio acídico tal como etanol ou dioxano.
Nos Esquemas B, D, e E, R8 e R9 podem ser selecionados de, por exemplo, H, C^ alquila, C2.8 alquenila, fenila, halo, e ciano.
I.MsCl, Et3N
Β-Β
DIAD, Ph3P, CH2CI2
CH2CI2
2. Cs2CO3 CH3CN õ RÍ
1D
No Esquema B, reação de Mitsunobu de 1,3-diol B-B com fenol B-A fornece o álcool B-C mediante o emprego de um sal de triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxi5 lato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. Éster etílico de ácido fenoxiacético B-D é obtido em duas etapas: (1) conversão do álcool B-C em mesilato sob condições padrão mediante o emprego de cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2Cl2, e (2) alquilação de benzenotiol B-D, preparado de acordo com o Esquema A 10 acima, com o intermediário de mesilato usando uma base adequada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH, em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF, sob nitrogênio. Sob as condições de saponificação padrão éster etílico de ácido fenoxiacético B-D é convertido no ácido B-E sob nitrogênio. As condições de hidrólise preferidas incluem o uso de NaOH como uma base 15 em um sistema de solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou o uso de LiOH como uma base em um sistema de água-THF mais suave. Esquema C
HoX^OH r5 z r6
C-B
MsCI, Et3N ch2ci2
MsO^X^OMs R5 R6 c-c
μ || redução de ésíer
ROQ<OR ------~ r5 z r6
C-A
Base
XX
R5 z Re r7
C-D
O Rt
A-D V^-sh
Cs2CO3 ch3cn
No Esquema C, o malonato C-A substituído por R5 e R6 é reduzido em propano-1,3-diol C-B mediante o uso de um agente de redução adequado tal como hidreto de lítio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio. Depois propano-1,3-diol C-B é convertido em dimesilato C-C mediante o uso 5 de cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2CI2, C-C reage com fenol B-A na presença de uma base adequada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF para produzir mesilato C-D. Éster etílico de ácido fenoxiacético C-E é obtido por alquilação de benzenotiol A-D, preparado de a10 cordo com o Esquema A acima, com o mesilato C-D usando uma base adequada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF sob nitrogênio. Sob as condições de saponificação padrão éster etílico de ácido fenoxiacético C-E é convertido no ácido C-F sob nitrogênio. As condições de hidrólise incluem o uso de NaOH como uma 15 base em um sistema solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou o uso de LiOH como uma base em um sistema de água-THF mais suave. Esquema D
olefinação
De acordo com o Esquema D, o aldeído D-B pode ser preparado em duas etapas mediante a metilação de ácido D-A usando (trimetisilil)diazometano como um agente de metilação seguido pela redução do intermediário de éster metílico com um agente de redução adequado tal como 5 hidreto de diisobutilalumínio. O aldeído D-B é transformado em epóxido D-C pela reação com dimetilsulfônio metilida, que é gerado in-situ a partir do tratamento de iodeto de trimetilsulfonio com uma base forte tal como ânion de DMSO. A abertura do anel de epóxido de D-C com benzenotiol A-D na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio fornece o 10 álcool D-D, que é oxidado em cetona D-E sob as condições de oxidação suave mediante o uso de anidrido acético e sulfóxido de dimetila. Vários tipos de olefinação da cetona D-E podem ser realizadas para fornecer o alqueno D-F. Por exemplo, a reação Wittig e olefinação de D-E com reagente Tebbe totalmente dará D-F. Finalmente, a saponificação de éster etílico D-F 15 sob condições padrão dá o ácido D-G.
Esquema E
R? B-A + Γ>^α o
E-A
hidrólise
O Esquema E mostra um outro caminho para se preparar o ácido E-E como demonstrado no Esquema B. No Esquema E, o epóxido E-B é obtido mediante o tratamento de fenol B-A com uma base apropriada tal como carbonato de césio seguido por alquilação com 2-clorometil-oxirano E5 A. A abertura do anel de epóxido de E-B com benzenotiol A-D, preparado no Esquema A acima, na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio fornece o álcool E-C, que é oxidado com cetona E-D sob condições de oxidação suaves mediante o uso de anidrido acético e sulfóxido de dimetila. Vários tipos de olefinação de cetona E-D podem ser realiza10 das para fornecer o alqueno B-D. Por exemplo, a reação Wittig e olefinação de E-D com reagente Tebbe totalmente dará D-F. Finalmente, a saponificação de éster etílico B-D sob condições padrão dá o ácido B-E.
Esquema F. Síntese de F-E
ΗΟΊΤ Λ ,r2 MeOH,H2SO4 --- R2 S X Cr NMe2
•OH ° V ΌΗ Et3N, DMAP
F-A F-B
R,
MeC</ ^R2 tetradecano
II 1 s ~ Y f °
0 \ JL 254°C O V ^S^NMe2
F-C F-D
NaOMe, MeOH
De acordo com o Esquema F, ácido (4-hidroxifenil) acético F-A, uma variedade do qual é comercialmente disponível (tal como ácido 35 bromo-4-hidroxifenil acético, ácido 3-cloro-4-hidroxifenil acético, ácido 3flúor-4-hidroxifenil acético, ácido 4-hidróxi-3-metoxifenil acético, e ácido 4hidróxi-3-nitrofenil acético), é metilado para formar éster metílico de ácido (4hidroxifenil) acético F-B em metanol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido adequado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico. O 10 fenol F-B é convertido em éster metílico de ácido (4-dimetiltiocarbamoiloxifenil) acético F-C mediante a reação com cloreto de dimetiltiocarbamoíla na presença de algumas bases apropriadas tais como trietilamina e 4-(dimetilamino)piridina. Em temperatura elevada, na faixa preferida de 250 a 300°C, F-C é reajustado em éster metílico de ácido (4-dimetilcar15 bamoilsulfanilfenil) acético F-D em um solvente com ponto de ebulição elevado tal como tetradecano. Mediante o tratamento com uma base adequada tal como metóxido de sódio F-D é transformado em éster metílico de ácido (4-mercaptofenil) acético F-E.
Esquema G
No Esquema G, éster metílico de ácido acético G-A é obtido pela alquilação de benzenotiol F-E, preparado de acordo com o Esquema F 5 acima, com mesilato C-D usando uma base adequada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH em um solvente apropriado tal como CH3CN ou THF sob nitrogênio. Sob as condições de saponificação padrão o éster metílico G-A é
hidrolisado no ácido G-B. Exemplos
10 Exemplo I Esquema
1-B, 93%
Sn, HCI
EtOH, dioxano
éster etílico de ácido (4-clorossulfonila-2-metil-fenóxi)-acético)
Em um frasco contendo ácido clorossulfônico (15,0 ml, 226 mmoles) em 4°C foi adicionado (2-metilfenóxi)acetato de etíla 1-A (10,0 g, 51,6 mmoles) lentamente. A mistura foi agitada em 4°C durante 30 min e na temperatura ambiente durante 2 h, e depois despejada em água gelada. O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo durante a noite para fornecer 14,0 g (93%) de 1-B como um sólido branco; 1H 5 RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315(M+Na+).
Éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético)
A uma solução de 1-B (4,70 g, 16,1 mmoles) em EtOH (20 ml) 10 foi adicionado uma solução de 4,0 M HCI em dioxano (20 ml) seguido por pó de estanho de malha 100 (9,80 g, 82,6 mmoles) em partes. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h, despejada em CH2CI2/gelo (100 ml), e filtrada. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas e con15 centradas para dar 3,56 g (98%) de 1-C como um óleo amarelo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Esquema 2
2-A
2-( 4-trif luorom etil-fenoxi metí l)-prop-2-en-1 -ol)
Em uma mistura de 4-trifluorometilfenol (49,0 g, 302 mmoles), 2metileno-1,3-propanodiol (40,0 g, 454 mmoles), e azodicarboxilato de diisopropila (67,4 g, 333 mmoles) em CH2CI2 (400 ml) a 0°C foi carregado com uma solução de trifenilfosfina (87,2 g, 333 mmoles) em CH2CI2 (400 ml) por gotejamento. Após a mistura ter sido agitada em 0°C e depois deixada se aquecer até a temperatura ambiente durante a noite, CH2CI2 foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado Et2O e hexano, e a mistura foi foi esfriada para 0°C. O sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e cromatografado em coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 35,2 g (50%) de 2-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,27 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Éster etílico de ácido {2-metií-4-[2-(4-trifluorometi!-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético) Procedimento geral 1 para a formação de tioéter:
A uma solução de 2-A (18,1 g, 78,2 mmoles) em CH2CI2 (400 ml) a 0°C foram adicionados Et3N (23,0 ml, 165 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (13,4 g, 117 mmoles). A mistura foi agitada em 0°C durante 1 h e temperatura ambiente durante a noite e diluída com NaHCO3 saturado (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer 24,2 g do produto bruto.
Uma mistura do produto bruto acima, éster etílico de ácido (4mercapto-2-metil-fenóxi)acético 1-C (21,2 g, 93,8 mmoles), e Cs2CO3 (76,2 g, 234 mmoles) em CH3CN (290 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As ca madas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 28,8 g (84%) de 2-B;
Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd,
J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 5 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1
Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Composto 1 ácido {2-metil-4-[2-(trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi)-acético)
Procedimento geral 2 para a hidrólise dos ésteres etílicos e metílicos:
A uma solução de 2-B (28,8 g, 65,5 mmoles) em THF (576 ml) a
0°C sob N2 foi adicionado 1,0 M LiOH (131 ml, 131 mmoles). Após agitação em 0°C durante 45 min e em temperatura ambiente durante 2,5 h, a mistura foi esfriada para 0°C, acidifiçada com 1 M HCI, e extraída com EtOAc (x 3). Os extratos foram secados, concentrado, e purificados por cromatografia de coluna para dar 26,7 g (99%) de Composto 1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ
7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z:
435 (M+Na+). Análise calculada para C20H19O4F3S,0,1H2O: C, 57,99; H, 4,67; S, 7,74; F, 13,76, observada: C, 58,06; H, 4,64; S, 7,46; F, 13,91.
Exemplo II
Esquema 4 íí*
composto 2
éster metílico de ácido 3-(4-trifluorometil~fenil)-propiônico)
A uma solução de 4-A (1,00 g, 4,59 mmoles) em Et2O (20 ml) e
MeOH (10 ml) foi adicionado 1,0 M (trimetilsilil)diazometano (9,16 ml, 9,16 mmoles) em hexano. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, secado, e concentrado para dar 1,04 g (98%) de 4-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,1 10 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2 H),
2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z: 255 (M+Na+).
id
3-(4-trifluorometil-feni[)-propionaldeído>
A uma solução de 4-B (1,10 g, 4,74 mmoles) em CH2CI2 (20 ml) a -78°C foi adicionado 1,0 M hidreto de diisobutilalumínio (4,74 ml, 4,74 mmoles). A mistura foi agitada em -78°C durante 10 min e extinta com 10% HCI em MeOH (5 ml). Após aquecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e cromatografado em coluna para fornecer 796 mg (83%) de 4-C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,82 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
4-D
2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-oxirano)
Uma mistura de NaH (52 mg, 1,3 mmol; 60% em óleo mineral) em DMSO (15 ml) foi aquecida em 70°C durante 30 min e deixada esfriar para a temperatura ambiente. Após diluição com THF (10 ml), à mistura em 0°C foi lentamente adicionada uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (306 mg, 1,50 mmol) em DMSO (10 ml). Após agitação durante 10 min a 0°C, uma solução de 4-C (202 mg, 1,00 mmol) em THF (10 ml) foi introduzida. A agitação continuou durante 1 h em 0°C e a mistura foi diluída com água e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 147 mg (68%) de 4-D; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 1,98-1,73 (m, 2 H).
10^
Éster etílico de ácido f442-hidróxi-4-(4-trifluorometil-fenin-buti!sulfanill“2-metil-fenóxi>-acético
Uma mistura de 4-D (251 mg, 1,16 mmol), éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenóxi)acético 1-C (394 mg, 1,74 mmol), e fluoreto de tetrabutilamônio (0,12 ml, 0,12 mmol; 1,0 Mem THF) em THF (5 ml) foi agi5 tada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/5) para dar 250 mg (49%) de 4-E; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,01 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,91-2,81 (m, 1 H), 2,79-2,66 (m, 2
H), 2,56 (brs, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,84-1,76 (m, 2 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
Éster etílico de ácido {2-metíl-4-[2-oxo-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-fenóxi}-acético Uma mistura de 4-E (370 mg, 0,837 mmol) em Ac2O (2,5 ml) e
DMSO (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h, diluída com água, e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna para dar 278 mg (75%) de 4-F; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz,
1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,92 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Éster etílico de ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-alilsulfanil}-fenóxi)
A uma solução de 4-F (53 mg, 0,12 mmol) em THF (1 ml) em
-78°C foi lentamente adicionado 0,5 M reagente de Tebbe (0,24 ml, 0,12 mmol) em tolueno. A mistura foi gradualmente aquecida para 0°C, agitada na mesma temperatura durante 4,5 h, diluída com NaHCO3 saturado, e ex5 traída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para dar 10 mg (19%) de 4-G; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 10 Hz, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 461 (M+Na+).
Composto 2 ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-alilsulfanila}-fenóxi)-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 2 (85%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,7 15 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+).
Exemplo III
Esquema 5
éster 2-clorometil-alírico de ácido metanossulfônico)
A uma solução de 2-metilenopropano-1,3-diol (257 mg, 2,92 mmoles) em CH2CI2 (4 ml) e CH3CN (4 ml) a 0°C foram adicionados Et3N (1,76 ml, 12,6 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (1,01 g, 8,79 mmoles). Após a mistura ter sido agitada em 0°C durante 2 h e depois deixada se aquecer até a temperatura ambiente durante a noite, NaHCO3 saturdo foi adi10 cionado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/3) para dar 313 mg (58%) de 5-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,47 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H),
4,16 (s, 2 H), 3,06 (s, 3 H); MS (ES) m/z; 207 (M+Na+).
5-B (2-clorometil-alilóxi)-benzeno)
A uma suspensão de NaH (40 mg, 1,0 mmol; 60% em óleo mineral) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de fenol (94 mg, 1,0 mmol) em THF (1 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 15 min, a mistura foi transferida para uma solução de éster 2-clorometilalílico de ácido metanossulfônico 5-A (185 mg, 1,00 mmol) em THF (2 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, depois aquecida em 40 °C du5 rante a noite, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/9) para fornecer 148 mg (81%) de 5-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,30-7,27 (m, 2 H), 6,97-6,91 (m, 3 H), 5,35 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H).
o Éster etílico de ácido r2-metil“4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)-fenóxil-acético)
Procedimento geral 3 para a formação de tioéter:
Uma mistura de 5-B (96 mg, 0,53 mmol), éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético 1-C (145 mg, 0,642 mmol), e Cs2CO3 (417 mg, 1,28 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada durante 5 h em tempera15 tura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 168 mg (85%) de 5C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,23 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),
7,16 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,95-6,89 (m, 3 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 20 5,13 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2
H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 395 (M+Na+).
ácido [2-metil-4-(2-fenóximetil-alilsulfanil)-fenóxi]-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 3 (86%); Ή RMN (300 ΜΗζ, CDCI3) δ 7,29-7,24 (m, 2 Η), 7,21 (s, 1 Η), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,97-6,89 (m, 3 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 367 (M+Na+).
Exemplo IV
Esquema 6
DIAD, Ph3P, CH2CI2
51%, 6-A
MsCI, Et3N
CH2CI2
2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-propor-2-en-1-ol)
A uma mistura de 4-trifluorometoxifenol (2,37 g, 13,1 mmoles),
2-metileno-propano-1,3-diol (1,73 g, 19,6 mmoles), e azodicarboxilato de 10 diisopropila (3,96 g, 19,6 mmoles) em CH2CI2 (50 ml) foi adicionado uma solução de Ph3P (5,13 g, 19,6 mmoles) em 50 ml de CH2CI2 em 30 minutos.
Após agitação durante 5 horas, a mistura foi diluída com Et2O (100 ml), lavada com 1 N NaOH, secada, concentrada e cromatografada em coluna para dar 1,7 g (51%) de 6-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2 15 H), 6,91 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 0,9
Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,26 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,63 (t, J = 6,1 Hz, 1 H).
Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximeti!)-alilsulfani!]-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 1 obteve-se o 6-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,21-7,11 (m, 4 H), 6,88 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,60 (s, 4 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Composto 4 ácido [2-metil-4-(2-p-toliloximetil-alilsu!fanil)-fenóxi]-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 4; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,19-7,10 (m, 4 H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,59 (s, 4 H), 3,56 (s, 2 H), 2,21 5 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 428 (M+H*); Anal. Cale, para C20H19F3O5S.0,2H2O : C,
55,60; H, 4,53. Observada: C, 55,61; H, 4,36.
Exemplo V
Esquema 7
1. NaH, THF
2. CS2CO3 CH3CN
7-A
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Procedimento geral 4 para a formação tanto de éter quanto de tioéter:
A uma suspensão de NaH (28 mg, 0,70 mmol; 60% em óleo mineral) em THF (1 ml) foi adicionado uma solução de 4-clorofenol (89 mg, 0,69 mmol) em THF (1 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 min, uma solução de éster 2-clorometilalílico de ácido metanossulfônica 5-A (128 mg, 0,693 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida em 50°C durante a noite. À mistura éster etílico de ácido (4mercapto-2-metilfenóxi)acético 1-C (204 mg, 0,901 mmol), Cs2CO3 (450 mg, 1,38 mmol), e CH3CN (5 ml) foram adicionados seqüencíalmente. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com Et2O. A fase orgânica foi secada, concentrada, e cromatografada em coluna (EtOAc/hexano) para fornecer 180 mg (64%) de 7-A; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 429 (M+Na+).
Composto 5 ácido 4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 5 (93%); Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,20 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 401 (M+Na+).
Exemplo VI
Esquema 8
Éster etílico de ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-ferióxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 4 obteve-se o 8-A (62%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,28 (t, J =
7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Composto 6 ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 6 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 15 7,16 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,9
Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H),
4,56 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
Exemplo VII
Éster etílico de ácido {4-[2(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanii]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 4 obteve-se o composto do título
9-A (56%); Ή RMN (400 MHz, CDCI3) Ô 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 5 H), 7,16 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Anal. Cale, para C21H22CI2O4S: C, 57,15; H, 5,02. Observada: C, 57,52; H, 4,92.
ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-nrietil-ferióxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 7 (91%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
Exemplo VIII
10-A
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanii]-2-metÍI-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 4 obteve-se o o composto do título 10-A (83%); Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 Η), 4,60 (s, 2 Η), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 497 (M+Na+). Anal. Cale. para C22H22CIF3O4S: C, 55,64; H, 4,67. Observada: C, 55,76; H, 4,52.
Composto 8 ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 8 (86%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H),
6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,65 (s, 2
H), 4,61 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na*).
Exemplo IX
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-metóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguinao o proceaimenio gerai 4 ooteve-se o composto do título 11-A(60%);1H RMN (300 MHz, CDCI3)Ô 7,19 (d, J - 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, 10 J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,85-6,77 (m, 4 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1
H), 4,57 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 425 (M+Na+).
Composto 9 ácido {4-[2-(4-metóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 9 (90%); MS (ES) m/z: 397 (M+Na+).
Exemplo X
Éster etílico de ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)-alilsuÍfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 4 obteve-se o composto do título 12-A (80%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,73 (d, J - 9,0 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,87 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J =
Composto 10 ácido {4-[2-(4-dimeti!amino-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 10 (85%); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,17 (s, 1 H), 7,15 (dd, J - 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,88 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 388 (M+H+).
Exemplo XI
Esquema 13
1-(2-clorometil-alilóxi)-4-trifluorometil-benzerto)
A uma suspensão de NaH (60 mg, 1,5 mmol; 60% em óleo mineral) em THF (2 ml) foi adicionado uma solução de 4-trifluorometilfenol (162 mg, 1,00 mmol) em THF (1 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 15 min, a mistura foi transferida para uma solução de éster 2clorometilalílico de ácido metanossulfônico 5-A (185 mg, 1,00 mmol) em THF (3 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida em 60-70°C durante 3 h e 40-50°C durante a noite, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 221 mg (88%) de 13-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,19 (s, 2 H).
Éster etílico de ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetÍI)-aiilsulfaniÍ]-fenóxi}-acético)
Substituindo éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi) acético 1-C com éster etílico de ácido (2-cloro-4-mercapto-fenóxi)acético 13B e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 13-C (80%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 483 (M+Na+).
Composto 11 ácido {2-cioro-4“[2“(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acétíco)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 11 (95%); Ή RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 5 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Anal. Cale, para C19H16CIF3O4S: C,
52,72; H, 3,72. Observada: C, 52,79; H, 3,59.
Exemplo XII Esquema 14
CF^ CF3
1. MeO2CCH2Br, Cs2CO3! CH3CN MeO2C Sn, HCI 2 HS°3C! XXso2ci MeOH r
14-A, 58%
Éster metílico de ácido (4-clorossulfonil-2-trifluorometil-fenoximetil)-acético)
Uma mistura de 2-trifluorometilfenol (4,66 g, 28,8 mmoles), éster metílico de ácido bromoacético (4,01 g, 26,2 mmoles), e Cs2CO3 (18,8 g, 57,6 mmoles) em CH3CN (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada, e lavada com CH3CN. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi dissolvido em Et2O e lavado com 1 N NaOH (x 3) e H2O (x 2). A fase orgânica foi secada e concentrada para dar 5,87 g (87%) do produto alquilado, éster metílico de ácido (2-trifluorometilfenóxi)acético.
Em um frasco contendo ácido clorossulfônico (5,93 g, 50,9 mmoles) em 0°C foi lentamente adicionado o composto preparado acima (2,65 g,
11,3 mmoles). Após a solução resultante ter sido agitada em 0°C durante 30 min e temperatura ambiente durante 2 h, foi despejada em gelo com agitação. O sólido precipitado foi filtrado, dissolvido em CH2CI2, lavado com salmoura, secado, e concentrado para fornecer 2,50 g (66%) de 14-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 355 (M+Na+).
tu
Éster metílico de ácido (4“mercapto-2“trifluorometil“fenoximetil-fenóxi)-acético)
A uma solução de 14-A (2,30 g, 6,91 mmoles) em MeOH (12 ml) foi adicionado uma solução de 4 M HCI em dioxano (12 ml, 48 mmoles) seguido por pó de estanho (4,10 g, 34,5 mmoles) em partes. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 h, despejada em gelo/CH2CI2. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram secados e concentrados para dar 14-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H); MS (ES) m/z: 289 (M+Na+).
Éster metílico de ácido {2“trifluorometil-4-[2-(4-triflúormetil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético)
Substituindo éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi) acético 1-C com éster metílico de ácido (4-mercapto-2-trifluorometil-fenóxi)acético 14-B e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 14-C (85%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H),
3,61 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 503 (M+Na+).
V'1' ácido í2-trifluorometil-4-[2-í4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanill-ferióxiTacético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 12 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J - 8,7 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,80 (d, J 5 = 8,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 489 (M+Na+). Anal. Cale, para C20H16F6O4S: C, 52,72; H, 3,73. Observada: C, 52,53; H, 3,52.
Exemplo XIII
15-A éster metílico de ácido (3-cloro-4-ciorossulfonil-fenóxi)-acético
Seguindo o mesmo procedimento como na preparação de 14-A se forneceu 15-A (75%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1
H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 321 (M+Na+).
15-B éster metílico de ácido (3-cloro-4-cloro4-mercapto-fenóxi)-acético
Seguindo o mesmo procedimento como na preparação de 14-B forneceu-se o composto do título 15-B (94%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz,
H), 4,60 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); MS (ES) m/z: 231 (M-H+).
15-C éster metílico de ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético)
Substituindo éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi) acético 1-C com éster metílico de ácido (3-cloro-4-mercapto-fenóxi)-acético 15-B e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o composto do título 15C (88%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98-6,95 (m, 3 H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+). Anal. Cale, para C20H1sCIF3O4S: C, 53,76; H, 4,06. Observada: C, 54,05; H, 3,78.
Composto 13 ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi metil )-alilsulfanil]-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 13 (95%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,99-6,94 (m, 3 H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+).
Exemplo XIV
éster metílico de ácido {2-metóxi-4“[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o composto do título 16-A (87%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
ácido {2-metóxi-4-[2-(4-trifluorometil“fenoximetil)-alÍlsulfanil]-fenóxi}-acético)
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 14 (94%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,6, 2 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,60 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 5 451 (M+Na+).
Exemplo XV
Esquema 17
2-isopropilideno-propano-1,3-diol
A uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em
CH2CI2, 6,75 ml, 6,75 mmoles) em CH2CI2 (5 ml) a -78°C foi adicionado uma solução de éster dietílico de ácido 2-isopropilideno malônico (300 mg, 1,50 10 mmol) em CH2CI2 (2 ml). A mistura de reação foi deixada se aquecer até
0°C, agitada nesta temperature durante 1 h, e extinta com MeOH (8 ml). O sólido precipitado foi filtrado através de Celite e lavado com CH2CI2/MeOH.
O filtrado foi concentrado para dar 61 mg (35%) de 17-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,27 (s, 4 H), 3,25 (brs, 2 H), 1,78 (s, 6 H).
17-Β
1-cloro-2-clorometil-3-metil-but-2-eno
A uma solução de 17-A (200 mg, 1,72 mmol) em CH2CI2 (3 ml) a 0°C foram adicionados Et3N (0,960 ml, 6,90 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (592 mg, 5,17 mmoles). A mistura foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante 3 h, e diluída com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 171 mg (65%) de 17-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,26 (s, 4 H), 1,87 (s, 6 H).
éster etílico de ácido [4-(2-clorometil-3-metil-but-2-enilsulfanÍI)-2-metil-fenóxi]-acético
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 17-C (38%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H),
3,61 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 365 (M+Na+).
17-D éster etílico de ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenóxi]-acético substituindo éster etílico de acido ^-mercapto-z-metil-Tenoxi)acético 1-C com 4-trifluorometil-fenol e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 17-D (68%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na+). Anal. Cale, para C24H27F3O4S: C, 61,52; H,
5,81. Observada: C, 61,69; H, 5,99.
ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-írifluorometil-fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenóxi]-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 15 (95%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J - 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 5 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
4,64 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Exemplo XVI
Esquema 18
2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-oxirano
Uma mistura de 4-trifluorometilfenol (7,80 g, 48,1 mmoles), 2clorometiloxirano (11,2 g, 121 mmoles), e Cs2CO3 (15,7 g, 48,2 mmoles) em dioxano (8 ml) foi submetida a refluxo durante 3-4 h e depois deixada esfriar para a temperatura ambiente. Água e Et2O foram adicionados, a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (CH2CI2/hexano: 1/1) para fornecer 8,40 g (80%) de 18-A;1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1 H).
OH
18-B éster etílico de ácido {4“[2-hidróxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil“fenóxÍ}-acético
A uma mistura de 18-A (2,57 g, 11,8 mmoles) e éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético 1-C (4,00 g, 17,7 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado 1,0 M fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,44 ml, 0,44 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h, aquecida em 60 °C durante 1 h, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (CH2CI2) para dar 4,45 g (85%) de 18-B; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,7,
5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-oxo-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-fenóxi}-acético
Uma mistura de reação de 18-B (1,08 g, 2,43 mmoles), Ac2O (2,56 ml, 27,2 mmoles), e DMSO (3,84 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h, e diluída com NaHCO3 saturado e Et2O. A fase orgânica foi separada, lavada com água (x 3), secada, e cromatografada em coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 892 mg (83%) de 18-C; 1H RMN (300 MHz,
CDCI3) δ 7,53 (d, J 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
éster etílico de ácido {4-[3,3“diflúor-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
Em um frasco contendo THF (3 ml) em 0°C foi injetado Br2CF2 (0,091 ml, 1,0 mmol) seguido por HMPT (0,364 ml, 2,00 mmoles). A mistura foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, e uma solução de 18-C (221 mg, 0,500 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. Após agitação durante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados (EtOAc/hexano: 1/9) para dar 186 mg (78%) de 18-D; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 499 (M+Na+).
{ ácido {4-[3,3-dif]úor-2-(4-trifluorQmetil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-rnetil-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 16 (91%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66 (s, 4 H), 3,58 (t, J = 1,7 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 471 (M+Na+).
Exemplo XVII
Esquema 19
éster etílico de ácido {4-[3-ciano-2-(4-trÍfluorometi!-fenoximetil)-alilsiJlfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
Uma mistura de 18-C (80 mg, 0,18 mmol) e (trifenilfosforanilide5 no) acetonitrila (109 mg, 0,362 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (CH2CI2/hexano: 1/1) para dar 76 mg (90%) de 19-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m, 2
H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,76 (d,
J = 1,7 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 488 (M+Na*).
Composto 17 ácido {4-[3-ciano-2-(4-trifluorometil“fenoxÍmetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 17 (85%); MS (ES) m/z: 460 (M+Na+).
Exemplo XVIII
Esquema 20
éster etílico de ácido {2-meti)-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alÍlsulfanÍI]-fenóxi}-acético
Uma solução de cloreto de benziltrifenilfosfônio (98 mg, 0,25 mmol) em THF (2 ml) foi tratada com 1,0 M NaHMDS em THF (0,230 ml, 0,230 mmol) a 0°C durante 30 min, e depois uma solução de 18-C (100 mg, 5 0,226 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, agitada durante 2 h, diluída com NaHCO3 saturado, e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/9) para dar 52 mg (44%) de 20-A como uma mistura de isômeros E e Z. Componente principal 10 (58% da mistura): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2 H),
7,34-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 539 (M+Na+).
Componente secundário (42% da mistura): 1H RMN (300 MHz,
CDCI3) ô 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,28 (t,
J = 7,1 Hz, 3H).
ácido {2-metil-4-[3-feni 1-2-(4-triíluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 18 (90%). Componente principal (58% da mistura em isômeros E e Z); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,46-6,40 (m, 13 H), 4,74 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,64 (s, 5 2 H), 2,07 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 511 (M+Na+).
Componente secundário (42% da mistura em isômeros E e Z); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,49-6,47 (m, 13 H), 4,69 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,01 (s, 3 H).
Exemplo XIX
Esquema 21
21-A éster etílico de ácido {2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-triflúormetil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético
Uma solução de cloreto de (l-naftilmetil)trifenilfosfônio (111 mg,
0,253 mmol) em THF (3 ml) foi tratada com 1,0 M NaHMDS em THF (0,230 ml, 0,230 mmol) a 0°C durante 20 min, e depois uma solução de 18-C (100 mg, 0,226 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, agitada durante 3 h, concen5 trada, e cromatografada em coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para dar 49 mg (38%) de 21-A como uma mistura 1:1 de isômeros EeZ;1H RMN (300 MHz,
CDCI3) δ 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,59-7,56 (m, 3
H), 7,49-7,15 (m, 13 H), 7,09-7,06 (m, 3 H), 6,95-6,92 (m, 2 H), 6,83-6,80 (m, 3 H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 1,0 Hz,
2 H), 4,71 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H),
1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 589 (M+Na+).
ácido [2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 19 15 (91%) como uma mistura 1:1 de isômeros EeZ;1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,64-6,66 (m, 30 H), 4,76 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,92 (s, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 537 (M-H+).
Exemplo XX
Esquema 22
22-A, 77%
Cs2CO3, ch3cn
22-B, 70% reagente Tebbe
22-C, 6%
THF, -78 a 0°C
Composto 20
22-A éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido acrílico
A uma solução de trifluorometilfenol (2,00 g, 12,3 mmoles) em
CH2CI2 (20 ml) a 0°C foram adicionados cloreto de 3-bromopropionila (2,55 g,
14,9 mmoles) e trietilamina (3,4 ml, 24 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado Et2O, e o sólido foi filtrado e enxaguado com Et2O. O filtrado foi lavado com água, secado, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna para dar 2,04 g (77%) de 22-A como um óleo ama10 relo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3
Hz, 2 H), 6,64 (dd, J = 17,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J = 17,3, 10,4 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H);
22-B éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido 3-(4-etoxicarbonilmetóxi-3-metil-fenilsulfanil)-propiônico
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 22-B (70%, óleo transparente); Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (s,
Η), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na*).
TA
éster etílico de ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-but-3-enilsulfanil]-fenóxi}-acético
A uma solução de 22-B (540 mg, 1,22 mmol) em THF (10 ml) a -20°C foi adicionado 0,5 M reagente de Tebbe (3,0 ml, 1,5 mmol) em toiueno. A mistura foi agitada em -20°C durante 1 h depois deixada se aquecer até 0 °C, extinta com NH4CI saturado, e dividida entre Et2O e água. A camada orgânica foi secada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna e TLC preparativa (SiO2) duas vezes para dar 44 mg (8%) de 22-C como um óleo transparente; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,55 (t, J - 7,5 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-but-3-enilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 20 (100%, óleo transparente); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,36 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na’).
Exemplo XXI
Esquema 23
éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido cloro-acético
A uma solução de trifluorometilfenol (300 mg, 1,85 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a 0°C foram adicionados cloreto de cloroacetila (255 mg, 2,26 mmol) e trietilamina (290 mg, 2,87 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secados, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna para dar 370 mg (84%) de 23-A como um óleo amarelo; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 10 8,4 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2 H).
éster etílico de ácido [2-metil-4-(4-trifluorometÍI-fenoxicarbonilmetÍlsulfanil)-fenóxi]“acétÍco
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 23-B (75, óleo transparente); Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (s,
Η), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
éster etílico de ácido {2-metil4-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)-alilsulfanil]-fenóxÍ}-acético
A uma solução de 23-B (180 mg, 0,421 mmol) em THF (1 ml) a -78°C foi adicionado 0,5 M reagente de Tebbe (1,0 ml, 0,5 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em -78°C à 0°C durante 1 h, extinta com 6 gotas de 2 M solução aquosa de NaOH, e filtrada através de Celite. O filtrado foi secado por Na2SO4, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna para dar 37 mg (21%) de 23-C como um óleo transparente; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 449 (M+Na+).
ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenóx!)-alilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 21 (100%, óleo transparente); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 421 (M+Na*); FAB-HRMS (M+). Calcd 398,0800, observada 398,0800.
Exemplo XXII
Esquema 26
Composto 22
80%, 26-B 93%
26-B éster metílico de ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfaníl]-fenil}-acético
Substituindo éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)“ acético 1-C com éster metílico de ácido (3-cloro-4-mercaptofenil) acético 265 A (ver a WO 9932465) e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o composto do título 26-B (80%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,70 (s, 5 H), 3,56 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 453 (M+Na+). Anal. 10 Cale, para C20H18CIF3O3S: C, 55,75; H, 4,21. Observada: C, 55,58; H, 3,86.
Composto 22 ácido {3-clorO“4“[2“(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanÍI]-fenil}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 22 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,7
Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J 15 = 8,7 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 439 (M+Na+). Anal. Cale, para C19H16CIF3O3S: C,
54,75; Η, 3,87. Observada: C, 54,45; Η, 3,54.
Exemplo XXIII
Esquema 28
MsCI, Et3N ch2ci2
(1 -hidroximetil-ciclopropiQ-metanol
A uma solução de 1,1-ciclopropanodicarboxilato de dimetila 28-A (791 mg, 5,01 mmoles) em Et2O (20 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de lítio alumínio (569 mg, 15,0 mmoles) em partes. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e extinta com Na2SO4 saturado a 0°C. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com THF. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para dar 440 mg (86%) de 28-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,02 (s, 2 H), 3,56 (s, 4 H), 0,48 (s, 4 H);
MS (ES) m/z: 125(M+Na+).
28-C éster 1-metanossulfoniloximetil-ciclopropilmetnico de ácido metanossulfônico
A uma solução de 28-B (440 mg, 4,31 mmoles) em CH2CI2 (6 ml) a 0°C foram adicionados Et3N (2,59 ml, 17,2 mmoles) e uma solução de clo reto de metanossulfonila (1,48 g, 12,9 mmoles) em CH2CI2 (4 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e diluída com 1,0 N HCI. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (χ 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/1) para fornecer 901 mg (81%) de 28-C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 4,17 (s, 4 H), 3,06 (s, 6 H), 0,83 (s, 4 H); MS (ES) m/z: 281 (M+Na+).
éster 1-(4-trifluorometi[-fenoximetil)-ciclopropilmetílico de ácido metanossulfônico
A uma suspensão de NaH (44 mg, 1,1 mmol; 60% em óleo mineral) em THF (1 ml) foi adicionado uma solução de 4-trifluorometilfenol (178 mg, 1,10 mmol) em THF (1 ml). Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente, a mistura foi transferida para um frasco contendo uma solução de 28-C (310 mg, 1,20 mmol) em DMF (2 ml). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 6 h e deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 141 mg (40%) de 28-D; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 0,802 (s, 2 H), 0,798 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 347 (M+Na+).
28-E éster etílico de ácido {2-metil-4-[1-(4-trifluorometit-fenoximetil)-ciclopropilmetÍlsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 28-E (55%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,65-0,55 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 477 (M+Na+). Anal. Cale, para C23H25F3O4S: C, 60,78; H, 5,54. Observada: C, 60,98; H, 5,43.
7J0
Composto 23 ácido {2-metil-4-[1-(4“trifluorometil-fenoximetil)-ciclopropi!metilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 23 (92%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,67 (brs, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,52 5 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H),
0,66-0,56 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 449 (M+Na+).
Exemplo XXIV
Esquema 29
29-A éster dietílico de ácido 2,2-dipropil-malônico
Uma mistura de propilmalonato de dietila (2,02 mg, 1,00 mmol), 1-iodopropano (255 mg, 1,50 mmol), e Cs2CO3 (424 mg, 1,30 mmol) em 2butanona (5 ml) foi aquecida em 70°C durante 15 h e filtrada. O filtrado foi concentrado e cromatografado em coluna (EtOAc/hexano:1/19) para dar 170 mg (70%) de 29-A; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,88-1,82 (m, 4 H), 1,25-1,12 (m, 4 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 267 (M+Na+).
29-B
2,2-dipropil-propano-1,3-diol
A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (52 mg, 1,4 mmol) em THF (1 ml) a 0°C foi adicionado uma solução de 29-A (167 mg, 0,684 mmol) em THF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, extinta com água (0,1 ml) em 0°C, e diluída com 5,0 M NaOH (0,1 ml) e água (1 ml). O sólido precipitado foi filtrado e lavado com MeOH/CH2CI2. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/1) para dar 101 mg (92%) de 29-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,57 (s, 4 H), 2,47 (s, 2 H), 1,26-1,23 (m, 8 H), 0,95-0,90 (m, 6 H); MS (ES) m/z: 183 (M+Na+).
29-C éster 2-metanossulfoni!óxi-2-propÍI-pentílico de ácido metanossulfônico
A uma solução de 29-B (96 mg, 0,60 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) em 0°C foram adicionadoa Et3N (0,334 ml, 2,40 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (207 mg, 1,81 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e diluída com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/1) para fornecer 182 mg (96%) de 29-C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 4,04 (s, 4 H), 3,04 (s, 6 H), 1,31-1,28 (m, 8 H), 0,96-0,91 (m, 6 H); MS (ES) m/z: 339 (M+Na+).
éster etílico de ácido [4-(2-metanossulfoniloximetil-2-propil-pentilsulfanil)'2-metil-fenóxÍ]-acétíco
Seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o 29-D (35%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,36-1,24 (m, 8 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+).
éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pentilsulfanÍI]-fenóxi}-acético
Uma mistura de 29-D (78 mg, 0,17 mmol), Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmol), e trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 mmol) em CH3CN (2 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. Mais Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmol) e trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 mmol) foram adicionados, e a mistura foi submetida a refluxo durante 24 h. TLC apresentou quantidade muito pequena do produto desejado e uma grante quantidade de materiais de partida. Mais Cs2CO3 (111 mg, 0,341 mmol) e trifluorometilfenol (85 mg, 0,52 mmol) foram adicionados, e a mistura foi submetida a refluxo durante mais 24 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com Et2O (x 3). Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/9) para fornecer 3 mg (3%) de 29-E; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,14 (s, 2 H), 1,43-1,39 (m, 4 H), 1,30-1,20 (m, 7 H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 535 (M+Na+).
ácido {2-metil-4-[2-propÍI-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)“pentilsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 24 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,44 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,75 (s, 5 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,41-1,38 (m, 3 H), 1,33-1,19 (m, 5 H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na*).
Exemplo XXV
Esquema 30 (MeOCH2CH2)2NSF3
Composto 25
F F
30-A éster etílico de ácido {4-[2)2“diflúor-3-(4-trifluorometil-fenóxÍ)-propilsulfanil]-2“metil-fenóxi}-acético
Uma mistura de reação de 18-C (50 mg, 0,11 mmol), trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (49 mg, 0,22 mmol), e etanol (0,0012 ml, 0,022 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante h, depois diluída com NaHCO3 saturado até que a evolução de CO2ces sou. A mistura foi extraída com CH2CI2, e os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 47 mg (92%) de 30-A; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) Ô 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,29-4,22 (m, 4 H), 3,42 (t, J = 14,1 Hz, 2
H), 2,16 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 487 (M+Na+). Anal.
Cale, para C21H21F5O4S: C, 54,31; H, 4,56. Observada: C, 54,52; H, 4,55.
F F
Composto 25 ácido {4-[2,2-diflúor-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propiisulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 25 (91%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 10,47 (brs, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2
H), 7,21 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 14,1 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 459 (M+Na+).
Exemplo XXVI
Esquema 31
LiOH1THF1H2O
31-A éster etílico de ácido {2-metÍI-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-[1,3]dioxan-2-ilmetilsulfanil]-fenóxi}-acético
Uma mistura de 18-C (270 mg, 0,611 mmol) e cloreto de trimetilsilila (265 mg, 2,44 mmol) em 1,3-propanodiol (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com 5% NaHCO3, e extraída com Et2O. Os extratos foram lavados com 5% NaHCO3 e salmoura, secados, e 5 concentrados para dar o 31-A bruto; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,94 (m, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,90 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,28 (t, J -7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Composto 26 q ácido {2-metil-4-[2“(4-trifluorometii-fenoximetil)-[1,3]dioxan-2-ilmetÍlsulfanil]-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 26 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H),
6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,15 (s, 2
H), 3,91 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H); 15 MS (ES) m/z: 495 (M+Na*).
Exemplo XXVII
Esquema 32
90%
Composto 27
éster etílico de ácido {2-metil“4-[2-(4-trifluorometÍI-fenoximetil)-oxrraniimetilsulfanil]-fenóxi}-acético
Uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (69 mg, 0,31 mmol) e NaH (10 mg, 0,25 mmol; 60% em óleo mineral) em DMSO (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e depois uma solução de 18-C (100 mg, 0,226 mmol) em DMSO (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida em ~ 60 °C durante 2 h, extinta com água, e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/4) para proporcionar 41 mg (40%) de 32A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,37 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
32-Β éster etílico de ácido {4-[2,2-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2“metil-fenóxi}“acético
Uma solução de 32-A (80 mg, 0,17 mmol) em acetona (5 ml) foi tratada com 5 N H2SO4 (0,1 ml) em temperatura ambiente durante 24 h, e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada, concentrada e cromatografada em coluna (EtOAc/hexano: 1:7) para dar 55 mg (60%) de 32-B; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,08-3,95 (m, 4 H), 3,35 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,19 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 537 (M+Na+).
Composto 27 ácido {4-[2,2-dimetil-4-(4-trifluorometÍl-fenoximeti I )-[1,3]d ioxo lan-4-i Imetilsu Ifani l]-2-meti l-fenóxij-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 27 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 9,42 (brs, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7.19 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J =
8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,14-3,93 (m, 4 H), 3,36 (d, J = 13,8 Hz, 1 H),
3.20 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Exemplo XXVIII
Esquema 33
-A {4-[2-hidróxi-2-4(44rifluorometil-fenoxirnetil)-butilsulfanil]~2-metil4enóxi}-acético
A uma suspensão de Cul (61 mg, 0,32 mmol) em Et2O (0,8 ml) a
0°C foi adicionado 1,4 M MeLi (0,457 ml, 0,640 mmol) em THF. Após a mistura ter sido agitada durante 1 h, uma solução de 32-A (145 mg, 0,32 mmol) em Et2O (1 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente em 2 h e dividida entre Et2O e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e cromatografadas em coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 98 mg (65%) de 33-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1
H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,24 (q, 5 J = 7,1 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,59 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,74 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
ácido {4-[2-hidróxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 28 (91%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H),
7,17 (d, J = 8,4, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 13,8
Hz, 1 H), 3,12 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,75 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 15 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Exemplo XXIX
1-[4-(2-clorometil-alilóxi)“2-hidróxi“3-propil-fenil]-etanona
Uma mistura de 1-(2,4-dihidróxi-3-propil-fenil)-etanona (158 mg,
0,814 mmol), ester 2-clorometil-alílico de ácido metanossulfônico 5-A (750 mg, 4,06 mmoles), e Cs2CO3 (662 mg, 2,03 mmoles) em 2-butanona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h, acidificada com 1 N HCI, e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados, e cromatografados em coluna (EtOAc/hexano: 1/7) para fornecer 190 mg (83%) do composto do título 35-A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 10 H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,55 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3
H); MS (ES) m/z: 305 (M+Na+).
Exemplo XXX
36-B
Substituindo éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético 1-C com éster metílico de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético 36A, que pode ser facilmente produzido de acordo com, por exemplo, Sznaidman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, e seguindo o procedimento geral 3 obteve-se o composto do título 36-B (76%); Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,66 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+).
Composto 29
Seguindo o procedimento geral 2 obteve-se o Composto 29 (96%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,69 (m, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 419 (M+Na+). D. Formulação e Administração
Os presentes compostos são agonistas do PPAR delta e são portanto úteis no tratamento ou inibição do progresso das condições mediadas pelo PPAR delta, tais como diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiperLDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose, obesidade e complicações destas. Por exemplo, as complicações de diabetes incluem tais condições como neuropatia, nefropatia e retinopatia.
A invenção caracteriza um método para o tratamento de um indivíduo com uma doença mediada por PPAR delta, dito método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção. A invenção também fornece um método para o tratamento ou inibição do progresso de diabetes ou tolerância a glicose prejudicada em um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Para se preparar estas composições farmacêuticas, uma quantidade eficaz de um composto particular, na forma de sal de adição de base ou de ácido, como o ingrediente ativo é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejável mente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral ou injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos costumeiros pode ser empregado. Estes incluem água, glicóis, óleos, álcoois e outros mais no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, cáulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e outros mais no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em vista de sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são geralmente empregados. Para composições parenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas de modo que o veículo compreenda solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de salina e glicose. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros mais podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de intensificação da penetração e/ou agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não causam um efeito nocivo na pele. Tais aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um ungüento. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I, devido à sua solubilidade em água aumentada sobre a forma de base correspondente, são mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada aqui no relatório descritivo se refere às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, soluções injetáveis ou suspensões, colheres de chá, colheradas e outros mais, e segregados múltiplos destes.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido não tóxicos terapêutica mente ativos dos compostos apresentados. Estes podem convenientemente ser obtidos mediante o tratamento da forma de base com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; ácidos nítrico; fosfórico e outros mais; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóíco, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, paminossalicílico, palmóico e outros mais. O termo sal de adição também compreende os solvatos em que os compostos apresentados, assim como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidra-
tos, alcoolatos e outros mais. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre.
As formas estereoisoméricas definem todas as formas isoméricas possíveis em que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A não ser que de outra maneira mencionada ou indicada, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros esterogênicos podem ter a configuração (R) ou (S); os substituintes sobre os radicais saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. A invenção abrange as formas estereoquimicamente isoméricas incluindo diastereoisômeros, assim como misturas destes em qualquer proporção dos compostos apresentados. Os compostos apresentados podem também existir nas suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas nas fórmulas acima e que seguem são destinadas a serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Aqueles versados no tratamento dos distúrbios e condições mediadas pelo PPAR delta podem facilmente determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste apresentados em seguida e outra informação. Em geral é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz deve ser de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. Dita sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,05 mg a 250 mg ou 750 mg, e em particular de 0,5 a 50 mg de ingrediente ativo para forma de dosagem unitária. Exemplos incluem formas de dosagem de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg e 35 mg. Os compostos da invenção podem também ser preparados em formulações de liberação cronometrada ou subcutânea ou de emplastro transdérmico. O composto apresentado pode também ser formulado como uma pulverização ou outras formulações tópicas ou inaláveis.
A dosagem exata e frequência de administração depende do composto particular de Fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a idade, peso e condição física geral do paciente particular assim como outra medicação que o paciente possa estar tomando, como é bem sabido por aqueles qualificados na técnica. Além disso, fica evidente que a dita quantidade diária eficaz podem ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficaz aqui mencionadas são portando apenas normas.
A próxima seção inclui informação detalhada com relação ao uso dos compostos e composições apresentados.
E. USO
Os compostos da presente invenção são farmaceuticamente ativos, por exemplo, como agonistas do PPAR delta. De acordo com um aspecto da invenção, os compostos são preferivelmente agonistas seletivos do PPAR delta, tendo um índice de atividade (por exemplo, potência do PPAR delta sobre a potência do PPAR alfa/gama) de 10 ou mais, e preferivelmente 15, 25, 30, 50 ou 100 ou mais.
De acordo com a invenção, os compostos e composições apresentados são úteis para a melhora dos sintomas associados com o tratamento e a prevenção das condições e doenças que seguem: hiperlipidemia de fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia de fase II, hipertensão, CAD (doença da artéria coronária), doença cardíaca coronariana, e hipertrigliceridemia. Os compostos preferidos da invenção são úteis na diminuição dos níveis no soro de lipoproteínas de densidade baixa (LDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL), e/ou LDL de densidade limitada, e outras moléculas aterogênicas, ou moléculas que causam complicações ateroscleróticas, desse modo reduzindo as complicações cardiovasculares. Os compostos preferidos também são úteis na elevação dos níveis no soro de lipoproteínas de alta densidade (HDL), na diminuição dos níveis no soro de tri glicerídeos, LDL, e/ou ácidos graxos livres. É também desejável diminuir a glicose no plasma em jejum (FPG)/HbA1c.
A invenção também caracteriza as composições farmacêuticas que incluem, sem limitação, um ou mais dos compostos apresentados, e veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
1. Dosagens
Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar, de acordo com os métodos conhecidos, a dosagem apropriada para um paciente, levando em consideração os fatores tais como idade, peso, saúde geral, o tipo de sintomas requerendo tratamento, e a presença de outros fármacos. Em geral, uma quantidade eficaz estará entre 0,1 e 1000 mg/kg per dia, preferivelmente entre 1 e 300 mg/kg de peso corporal, e as dosagens diárias estarão entre 10 e 5000 mg para um indivíduo adulto de peso norma. Cápsulas, tabletes e outras formulações (tais como líquidos e tabletes revestidos com película) podem estar entre 5 e 200 mg, tal como 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg e 100 mg e podem ser administrados de acordo com os métodos apresentados.
2. Formulações
As formas de dosagem unitária incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções e suspensões orais aquosas e não-aquosas, e soluções parenterais acondicionadas em recipientes adaptados para subdivisão em doses individuais. As formas unitárias de dosagem podem também ser adaptadas para vários métodos de administração, incluindo formulações de liberação controlada, tais como implantes subcutâneos. Os métodos de administração incluem oral, retal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, pós, ungüentos, géis ou creme), e por inalação (uma pulverização bucal ou nasal).
As formulações parenterais incluem soluções, dispersão, suspensões, emulsões e pós estéries farmaceuticamente aceitáveis aquosos ou não aquosos para a sua preparação. Exemplos de veículos incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol), óleos vegetais, e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A fluidez pode ser mantida mediante o uso de um revestimento tal como lecitina, um tensoativo, ou mantendo o tamanho de partícula apropriado. Os veículos para as formas de dosagem sólidas incluem (a) cargas ou prolongadores, (b) aglutinantes, (c) umectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solução, (f) aceleradores da absorção, (g) adsorventes, (h) lubrificantes, (i) agentes tamponantes, e (j) propelentes.
As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes e dispersantes; agentes antimicrobianos tais como parabenos, clorobutanol, fenol e ácido sórbico; agentes isotônicos tais como açúcar ou cloreto de sódio; agentes prolongadores da absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina; e agentes de intensificação da absorção.
3. Terapia de Combinação
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Estes agentes incluem agentes de diminuição do lipídeo, e agentes de diminuição da pressão sangüínea tais como fármacos de estatina e os fibratos.
Métodos são conhecidos na técnica para a determinação de doses eficazes para propósitos terapêuticos e profilátícos com relação às composições farmacêuticas apresentadas ou às combinações de fármaco apresentadas, quer ou não formuladas na mesma composição. Para propósitos terapêuticos, o termo quantidade conjuntamente eficaz” como aqui usado, significa aquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que extrai a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que estão sendo procurada por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibição do início ou progresso de um distúrbio), o termo quantidade conjuntamente eficaz se refere a aquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, isoladamente ou em combinação, que trata ou inibe em um indivíduo o início ou progresso de um distúr-
bio quando sendo esquadrinhado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Assim, a presente invenção fornece combinações de dois ou mais fármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidade eficaz independentemente terapêutica ou profilática; (b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada isoladamente, mas é terapêutica ou profilática quando administrada em combinação com o segundo fármaco ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambos (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é sub-terapêutica ou sub-profilática se administrada isoladamente, mas são terapêuticos ou profiláticos quando administrados juntos.
Os agentes anti-diabéticos incluem sensibilizadores de insulina tiazolidinadionas e não tiazilidinadionas, que diminuem a resistência à insulina periférica mediante a intensificação dos efeitos da insulina nos órgãos e tecidos alvos.
Alguns dos seguintes agentes são conhecidos de se ligarem e ativarem o receptor gama ativado pelo proliferado de peroxisoma do receptor nuclear (PPARy) que aumenta a transcrição dos genes responsivos a insulina específicos. Exemplos de agonistas do PPAR gama são tiazolidinadionas tais como:
(1) rosiglitazone (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino) etóxi) fenil) metil)-(Z)-2-butenodioato (1:1) ou 5-((4-(2-(metil-2piridinilamino) etóxi) fenil) metil)-2,4-tiazolidinediona, conhecido como AVANDIA; também conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, ou maleato de rosiglitazone);
(2) pioglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil) etóxi) fenil) metil)-, monocloridrato, (+ -)-ou 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil) etóxi) fenil)meti)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como ACTOS, ZACTOS, ou GLUSTIN; também conhecido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, cloridrato de pioglitazone (USAN));
(3) troglitazona (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil2H-1-benzopiran-2-il) metóxi) fenil) metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; também conhecido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metóxi]-2-naftalenil]metíl]-2,4-tiazolidinadiona ou 5-((6-((2-fluorofenil) metóxi)-2-naftalenil) metil-2,4tiazolidinadiona ou 5-(6-(2-fluorobenzilóxi) naftalen-2-ilmetil) tiazolidina-2,4diona, também conhecido como MCC-555 ou neoglitazona); e (5) 5-BTZD.
Adicionalmente, as não-tiazolidinadionas que atuam como agentes sensiblizadores da insulina incluem, mas não são limitados a eles:
(1) JT-501 (JTT501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, ou PNU 182716: isoxazolidina-3, 5-diona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)-1,3-oxazolil) etilfenil4) metil-);
(2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotÍazolidin-5-i)metil)-2-metóxi-N-(4-(trifluorometil) benzil) benzamida ou 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil) metil)-2-metóxiN-((4-(trifluoro metil) fenil) metil) benzamida); e (3) Farglitazar (L-tirosina, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-metil-2fenil-4-oxazolil) etil)-ou N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil)L-tirosina, ou GW2570 ou GI-262570).
Outros agentes foram também apresentados de terem atividade moduladora do PPAR tal como atividade agonista de PPAR gama, SPPAR gama, e/ou PPAR delta/gama. Exemplos são listados abaixo:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 (cloridrato de (+ -)-5-(4-(5-Metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilmetóxi) benzil) tiazolin-2, 4-diona, ou Cl 1037 ou CS 011);
(3) CLX-0940 (agonista do receptor alfa ativado pelo proliferador de peroxisoma/agonista do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxisoma);
(4) LR-90 (ácido 2,5,5-tris (4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico, agonista do PPARdelta/γ);
(5) Tularik (agonista do PPARy);
(6) CLX-0921 (agonista do PPARy);
(7) CGP-52608 (agonista do PPAR);
(8) GW-409890 (agonista do PPAR);
(9) GW-7845 (agonista do PPAR);
(10) L-764406 (agonista do PPAR);
(11) LG-101280 (agonista do PPAR);
(12) LM-4156 (agonista do PPAR);
(13) Risarestat (CT-112);
(14) IM 440 (agonista do PPAR);
(15) AR-H049020 (agonista do PPAR);
(16) GW 0072 (ácido 4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis (fenilmetil) amino)2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazo lidinil) butil) benzóico);
(17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (fibrato);
(22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2-piridinilamino) etil)~ L-tirosina, conhecido como GW 2331, agonista do PPAR alfa/y);
(23) SB 219994 (ácido (S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino) etóxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetóxi) benzenopropanóico ou ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino) etóxi) fenil)-2 (S)-(2, 2, 2-trifluoroetóxi) propiônico ou ácido benzenopropanóico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino) etóxi)-alfa-(2,2,2trifluoroetóxi)-, (alfaS)-, agonista do PPAR alfa/y);
(24) L-796449 (agonista do PPAR alfa/y);
(25) Fenofibrate (éster 2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil-, 1 -metiletílico de ácido propanóico, conhecido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDJL MICRO agonista do PPAR alfa);
(26) GW-9578 (agonista do PPAR alfa);
(27) GW-2433 (agonista do PPAR alfa/y);
(28) GW-0207 (agonista do PPARy);
(29) LG-100641 (agonista do PPARy);
(30) LI-300512 (agonista do PPARy);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (agonista do receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma);
(34) LY-510929 (agonista do receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma);
(35) bexaroteno (ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleníl) etenil) benzóico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e (36) GW-1536 (agonista do PPAR alfa/γ).
(B) Outros agentes de sensibilização da insulina incluem, mas não são limitados a eles:
(1) INS-1 (D-quiro inositol ou D-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexaidroxicicloexano);
(2) inibidores da proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1B);
(3) inibidores da glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);
(4) agonistas beta 3 adrenoceptores tais como ZD 2079 (cloreto de (R)-N-(2-(4-(carboximetil) fenóxi) etil)-N-(2-hidróxi-2-fenetil) amônio, também conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140;
(5) inibidores da glicogênio fosforilase;
(6) inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase;
(7) picolinato crômico, sulfato de vanadila (oxissulfato de vanádio);
(8) KP 102 (composto de organo-vanádio);
(9) polinicotinato crômico;
(10) agonista do canal de potássio NN 414;
(11) YM 268 (5, 5'-metileno-bis (1, 4-fenileno) bismetilenobis (tiazolidina-2, 4-diona);
(12) TS971;
(13) T 174 ((+ -)-5-(2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil) benzoxazol);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2 (S-((4-clorofenóxi) metil)-7alfa (3, 4-diclorofenil) tetrahidropirrolo (2,1-b) oxazol-5 (6H)-ona);
(15) S 15261 (ácido ( -)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil) amino) etil) benzóico éster 2-((2-metóxi-2-(3-(trifluorometil) fenil) etil) amino) etílico);
(16) AZM 134 (Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 ácido (l-(hidrazinoiminometil) hidrazino) acético;
(20) PNU 106817 ácido (2-(hidrazinoiminometil) hidrazino) acético:
(21) NC 2100 (5-((7-(fenilmetóxi)-3-quinolinil) metil)-2,4-tiazolidinadiona;
(22) MXC3255;
(23) MBX102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (diéster dimetílico de ácido 2-(4-(2-(5-metil-2fenil-4-oxazolil) etóxi) benzil)-malônico);
(27) Dexlipotam (ácido 5 (R)-(1, 2-ditiolan-3-il) pentanóico, também conhecido como ácido (R)-alfa lipóico ou ácido (R)-tióctico);
(28) BM 170744 (ácido 2, 2-Dicloro-12-(p-clorofenil) dodecanóico);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etóxi) benzotien-7-ilmetil) tiazolídina-2, 4-diona);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etóxi) benzotien-7-ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (ácido 3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etóxi) fenil)-2 (S)-(propilamino) propiônico);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1 -Indolil) etóxi) fenil) metil) tiazolidina-
2, 4-diona);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, ou CLX 0901;
(37) Inibidores da IkappaB Cinase (IKK B) (38) inibidores da proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK) Estimuladores p38 MAPK (39) trifosfato de fosfatidil-inositida (40) inibidores do receptor da reciclagem de insulina (41) moduladores do transveículo de glicose 4 (42) antagonistas de TNF-a (43) Antagonistas do antígeno-1 de diferenciação celular no plasma (PC-1) (44) inibidores da proteína de ligação ao lipídeo adipócito (ALBP/ aP2) (45) fosfoglicanos (46) Galparan;
(47) Receptron;
(48) fator de maturação da célula das ilhotas;
(49) fator de potencialização da insulina (IPF ou factor-1 de potencialização da insulina);
(50) somatomedina C acoplada com a proteína de ligação (também conhecido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab II (conhecido como V-411)ou Glucanin, produzido por Biotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical;
(52) inibidores da glicose-6 fosfatase;
(53) proteína de transporte da glicose de ácido graxo;
(54) antagonistas do receptor de glucocorticóide; e (55) moduladores da glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT).
(C) Bíguanidas, que diminuem a produção de glicose no fígado e aumenta a absorção de glicose. Exemplos incluem metformina tal como:
(1) 1, 1-dimetilbiguanida (por exemplo, Metformin-DepoMed, Metformin-Biovail Corporation, ou METFORMIN GR (polímero de retenção gástrica da metformina)); e (2) cloridrato de metformina (monocloridrato de diamida N,N -dimetilimidodicarbonimídico, também conhecido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, ou GLUCOPHAGE XR.
(D) Inibidores da alfa-glicosidase, que inibem a alfa-glicosidase. A alfa-glicosidase converte a frutose em glicose, assim retardando a digestão de carboidratos. Os carboidratos não-digeridos são subseqüentemente quebrados no intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles:
(1) acarbose (D-glicose, O-4,6-dideóxi-4-(((1S-(1alfa, 4alfa, 5beta, 6alfa))-4,5,6-triidróxi-3-(hidroximetil)-2-cicloexen-1 -il) amino)-alfa-Dglucopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glucopiranosil-(1-4) também conhecido como AG-5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, ou ASCAROSE);
(2) Miglitol (3,4,5-piperidinetriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))-ou (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2(hidroximetil-3,4,5-piperidinetriol, também conhecido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MlTOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4-deóxi-4-((2,3-epóxi-3-hidroximetil-4,5,6-trihidroxicicloexano-1 -il) amino)-alfa-b-glucopiranosil-(1 -4)-alfa-D-glucopiranosil(1 -4)-D-glucopiranose);
(4) emiglitato (Éster etílico de ácido 4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5triidróxi-2-(hidroximetil)-1-piperidinif) etóxi) benzóico, também conhecido como BAY o 1248 ou MKC 542);
(5) MOR 14 (3,4,5-piperidinetriol, 2-(hidroximetil)-1-metil-, (2R(2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))-, também conhecido como N-metildeoxinojirimicina ou N-metilmoranolina); e (6) Voglibose (3,4-dideóxi-4-((2-hidróxi-1-(hidroximetil) etil) amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol ou D-epi-lnositol,3,4-dideóxi-4-((2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil) amino)-2-C-(hidroximetil)-, também conhecido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
(E) As insulinas incluem insulinas de atuação curta, de atuação intermediária, e de atuação longa, insulinas não injetáveis ou inaladas, insulina seletiva do tecido, glicofosfocinina (D-quiroinositol), análogos de insulina tais como moléculas de insulina com diferenças menores na seqüêncía de aminoácido natural e imitadores de molécula pequena de insulina (miméticos de insulina), e moduladores da endossoma. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21 )-oxobis (1 -pirrolidinacarboditíoato-S, S’) vanádio, (4) insulina aspart (insulina humana (28B-L-ácido aspártico) ou B28-Asp-insulina, também conhecido como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, ou NOVOLOG);
(5) insulina detemir (Human 29B-(N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)(1A-21A), (1B-29B)-lnsulina ou NN 304);
(6) insulina lispro ('^eB-L-lisina^B-L-insulina humana prolina, ou Lys(B28), Pro(B29) análogo de insulina humana, também conhecido como lys-pro insulina, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, ou HUMALOG MIX 50/50);
(7) insulina glargine (insulina humana (A21-glicína, B31-arginina, B32-arginina) HOE 901, também conhecida como LANTUS, OPTISULIN);
(8) Suspensão de Insulina Zinco, extensiva (Ultralente), também conhecida como HUMULIN U ou ULTRALENTE;
(9) Suspensão Insulina Zinco (Lente), uma suspensão de insulina 70% cristalina e 30% amorfa, também conhecida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, ou NOVOLIN L;
(10) HUMULIN 50/50 (50% insulina isofane e 50% injeção de insulina);
(11) HUMULIN 70/30 (70% insulina isofane NPH e 30% injeção de insulina), também conhecido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFilI, NOVOLIN 70/30 Prefilled;
(12) Suspensão de insulina isofane tal como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFíll, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
(13) injeção de insulina regular tal como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFíll, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R, ou Regular U-500 (Concentrado);
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281;e (17) TE-17411.
(F) Moduladores da secreção de insulina tais como:
(1) peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e seus miméticos;
(2) peptídeo glicose-insulinotrópico (GIP) e seus miméticos;
(3) exendina e seus miméticos;
(4) inibidores da dipeptil protease (DPP ou DPPIV) tais como (4a) DPP-728 ou LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrila, 1-(((2-((5ciano-2-piridinil) amino) etil) amino) acetil), conhecido como NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);
(4b) P 3298 ou P32/98 (di-(3N-((2S, 3S)-2-amino-3-metilpentanoil)-1,3-tiazolidina) fumarato);
(4c) TSL 225 ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico);
(4d) Valina pirrolidida (valpyr);
(4e) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos e análogos destes;
(4f) SDZ 272-070 (1 -(L-Valil) pirrolidina);
(4g) TMC-2A, TMC-2B, ou TMC-2C;
(4h) Dipeptídeo nitrilas (2-cianopirrolodidas);
(4i) inibidores de CD26; e (4j) SDZ 274-444;
(5) antagonistas de glucagon tal como AY-279955; e (6) agonistas de amilína que incluem, mas não são limitados a
100 eles, pranlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilina ou acetato de pranlintide).
Os presentes compostos podem também aumentar a sensibilidade a insulina com pouco ou nenhum aumento no peso corporal do que aquele observado com o uso dos agonistas de PPAR gama existentes. Os agentes anti-diabéticos orais podem incluir insulina, sulfoniiuréias, biguanidas, meglitinidas, AGI’s, agonistas do PPAR alfa, e agonistas do PPAR gama, e agonistas do PPAR alfa/gama duais.
Os presentes compostos também podem aumentar o metabolismo de gordura e/ou lipídeo, fornecendo um método para a perda de peso, perda de peso gordo, diminuição do índice de massa corporal, diminuição de lipídeos (tais como a diminuição de triglicerídeos), ou tratamento de obesidade ou a condição de estar com sobre peso. Exemplos de agentes de diminuição de lipídeo incluem seqüestrantes do ácido biliar, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inibidores da HMGCoA reductase. Exemplos específicos incluem estatinas tais como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, e MEVACOR®, e pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de liberação extensiva destes, tais como ADX-159 (lovastatina de liberação extensiva), assim como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, e Tricor.
Exemplos de agentes de diminuição da pressão sanguínea incluem agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tais como Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress, e Minizide), bloqueadores adrinérgicos alfa/beta (taia como Coreg, Normodyne, e Trandate), bloqueadores do canal de cálcio (tais como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, e Verelan), diuréticos, antagonistas do receptor da angiotensina II (tais como Atacand, Avapro, Cozaar, e Diovan), bloqueadores beta adrenérgicos (tais como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, e Zebeta), vasodilatadores (tais como Deponit, Dilatrate, SR, Im
101 dur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoquet, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, e Sorbitrate), e combinações destes (tais como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F, Exemplos Biológicos
Método de ensaio de transfecção para receptores PPAR
Células HEK293 foram desenvolvidas em DMEM/F-12 Media suplementado com 10% FBS e glutamina (GIBCOBRL). As células foram cotransfectadas com DNA para o receptor PPAR-Gal4 (PPARa, γ ou δ) e Gal4Luciferase Repórter usando o DMRIE-C Reagent. No dia seguinte, o meio foi substituído com meio de crescimento de FBS tratado com Carvão Vegetal a 5%. Após seis horas, as células foram submetidas a tripsina e semeadas em uma densidade de 50.000 células/reservatório em placas de 96 cavidades e incubadas durante a noite a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%. As células foram depois tratadas com os compostos de teste ou veículo e incubadas durante 24 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%. A atividade luciferase foi avaliada usando o Steady-GIo Luciferase Assay Kit da Promega. DMRIE-C Reagent foi adquirido da GIBCO Cat. No. 10459-014. OPTI-MEM I Reduced Serum Médium foi adquirido da GIBCO Cat. No. 31985. Steady-GIo Luciferase Assay Kit foi adquirido da Promega Part# E254B.
Uma variedade de compostos de exemplo foi produzida e testada, com uma faixa de resultados in vitro. Abaixo são os compostos e dados representativos; em alguns casos, onde múltiplas EC50’s são mostradas, múltiplas medições foram tomadas. Naturalmente, diferentes compostos de Fórmula (I) podem não ter ou ter atividades idênticas a qualquer um dos compostos abaixo.
102
Tabela 2. Dados In Vitro
Número do Composto EC50 (PPAR delta) nM
1 13,2, 18,7, 17,8, 34,1, 14,7
2 26,4, 27,1
3 711
4 29, 27,8
5 79,2,51,8
6 56,6, 42,9
7 138
8 >500
9 216
10 238
11 45,1,48,3
12 >1000
13 >500
14 >1000
15 22,7, 22,1
16 87,8, 51,4
17 32,1,38,7
18 59,1,31,9
19 67,7, 49,7
20 194
21 >1000
22 28,9, 68,3
23 27,8,22,9, 19,3
24 9,7, 7,4
25 147
26 43,8, 47,3
27 119
28 122
29 249
G. Outras Modalidades
Os aspectos e princípios da invenção são ilustrados no debate, exemplos, e reivindicações anexas. Várias adaptações e modificações da 5 invenção serão evidentes a uma pessoa versada na técnica e tais outras modalidades estão da mesma forma dentro do escopo da invenção. As publicações aqui citadas são incorporadas em sua totalidade por referência.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1, caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado
1,
1,
1,
1,
1,
1, caracterizado de de de de de de acordo acordo acordo acordo acordo acordo com com com com com com reivindicação reivindicação reivindicação reivindicação reivindicação reivindicação
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Fórmula (I):
em que
X é selecionado de uma ligação covalente e O;
Y é S ou O;
Z é O ou CH2, contanto que quando Y é O, então Z é O;
R1 e R2 são independentemente selecionados de H, metila, metóxi, F e Cl;
R3 é selecionado de H, F, Cl, hidróxi, metila e metóxi;
R4 é selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi, clorodifluorometila, clorodifluorometóxi, diclorofluorometila, diclorofluorometóxi;
Rs e Re são independentemente selecionados de halo, fenila, C1-9 alquila, C1-8 alcóxi, C2-9 alquenila, C2-9 alquenilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C3-7Cicloalquil-Ci-7alquila, C3-7Cicloalquil-Ci-7alcóxi, C3zcicloalquilóxi-Ci-e alquila, e C3-7Cicloalquilóxi-Ci-7alcóxi, ou
Rs e R6 juntos formam C1-9 alquilidenila ou C3-9alquenilidenila; ou Rs, Rô e o átomo de carbono a qual eles estão ligado juntos formam C3-7 cicloalquila ou 1,3-dioxan-2-ila, ou 2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila;
n é 0, 1 ou 2; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O.
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 4/15 de acordo com a
reivindicação
3. Composto pelo fato de que Y é O.
4. Composto pelo fato de que Y é S.
5. Composto pelo fato de que Z é O.
6. Composto pelo fato de que Z é CH2.
7. Composto pelo fato de que m é 1.
8. Composto pelo fato de que m é 2.
9. Composto pelo fato de que n é 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, pelo fato de que Rs e Rô juntos formam C1-9 alquilidenila ou C3-9 alquenilidenila, ou Rs, Re e o átomo de carbono a qual eles estão ligados juntos formam C3-7Cicloalquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rs e Re são independentemente selecionados de halo, fenila, C1-9 alquila, C1-8 alcóxi, C2-9 alquenila, C2-9 alquenilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C3-7Cicloalquil-Ci-7alquila, C3-7Cicloalquil-Ci-7alcóxi, C3 7Cicloalquilóxi-Ci-6alquila, e C3-7Cicloalquilóxi-Ci-7alcóxi.
12. Composto de acordo pelo fato de que X é O e Y é O.
13. Composto de acordo pelo fato de que Z é O e Y é S.
14. Composto de acordo pelo fato de que X é O e Y é S.
15. Composto de acordo pelo fato de que X é uma ligação covalente e Y é S.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, com com com com reivindicação 1, reivindicação 1, reivindicação 1, reivindicação 1, caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 5/15 pelo fato de que
XéO;
YéO;
R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e
R4 é selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, e fluorometóxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
XéO;
YéS;
R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e
R4 é selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, e fluorometóxi.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
YéO;
Zé O;
R3 é selecionado de H, F, Cl, metila, e metóxi; e
R4 é selecionado de F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, e fluorometóxi.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
XéO;
Y é O ou S; e
Zé O.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido (2-Metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-alilsulfanila}
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 6/15 fenóxi)-acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2enilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[3,3-Diflúor-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenilaj-acético;
Ácido {2-Metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)pentilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(4-Cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {4-[2-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanilj-fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanilj-fenóxij-acético;
Ácido {4-[2,2-Difluoro-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxan-2ilmetilsulfanil]-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2,2-Dimetil-4-(4-trifluorometil-fenoximetil)-[1,3]dioxolan4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido {4-[2-(4-Metóxi-fenoximetil)-alilsulfanill-2-metil-fenóxi}
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 7/15 acético;
Ácido {2-T rifluorometil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanilj-fenóxij-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {2-Metóxi-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenóxi)-but-3-enilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {2-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenóxi)-alilsulfanil]-fenóxi}acético; e
Ácido {4-[2-Hidróxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
Ácido [2-Metil-4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)-fenóxi]-acético;
Ácido {4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
Ácido {4-[2-(4-Dimetilamino-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenóxij-acético;
Ácido {4-[2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {4-[2-(4-lsopropil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenóxi}acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-alilsulfanil]fenóxij-acético;
Ácido {4-[2,2-Dimetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2metil-fenóxij-acético;
Ácido {2-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 8/15 propilsulfanilj-fenóxij-acético;
Ácido {2-Cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanilj-fenóxij-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenóxi)propilsulfanil]-fenila}-acético;
Ácido {3-Cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometóxi-fenóxi)propilsulfanil]-fenila]-acético; e
Ácido {3-Cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2enilsulfanil]-fenila}-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2propeniljtiojfenóxi] acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II): OH R-, rR2 .R4 ‘R3 / λ r5 \ Re II
em que
X é selecionado de uma ligação covalente e O;
Y é S ou O;
Ri e R2 são independentemente selecionados de H, metila, metóxi, F e Cl;
R3 é selecionado de H, F, Cl, hidróxi, metila e metóxi;
R4 é selecionado de F, Cl, acetila, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi, clorodifluorometila, clorodifluorometóxi, diclorofluorometila, e diclorofluorometóxi;
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 9/15
Rs e R6 são independentemente selecionados de halo, fenila, C1-9 alquila, C1-8 alcóxi, C2-9 alquenila, C2-9 alquenilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C3-7Cicloalquil-Ci-7alquila, C3-7Cicloalquil-Ci-7alcóxi, C37Cicloalquilóxi-Ci-6 alquila, e C3-7Cicloalquilóxi-Ci-7alcóxi, ou
Rs e Re juntos formam C1-9 alquilidenila ou C3-galquenilidenila; ou Rs, R6 e o átomo de carbono a qual eles estão ligado juntos formam C3-7 cicloalquila ou 1,3-dioxan-2-ila, ou 2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila;
n é 0, 1 ou 2; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Composto de acordo pelo fato de que que X é O.
26. Composto de acordo pelo fato de que Y é O.
27. Composto de acordo pelo fato de que Y é S.
28. Composto de acordo pelo fato de que m é 1.
29. Composto de acordo pelo fato de que m é 2.
30. Composto de acordo pelo fato de que n é 1.
31. Composto de acordo pelo fato de que Rs e R6 juntos formam C1-9 alquilidenila ou C3-9 com com com com com com com reivindicação 24, reivindicação 24, reivindicação 24, reivindicação 24, reivindicação 24, reivindicação 24, reivindicação 24, caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado caracterizado alquenilidenila, ou Rs, Re e o átomo de carbono a qual eles estão ligado juntos formam C3-7 cicloalquila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que Rs e Re são independentemente selecionados de halo, fenila, C1-9 alquila, C1-8 alcóxi, C2-9 alquenila, C2-9 alquenilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C3-7Cicloalquil-Ci-7alquila, C3-7Cicloalquil-Ci-7alcóxi, C37Cicloalquilóxi-Ci-6alquila, e C3-7Cicloalquilóxi-Ci-7alcóxi.
33. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado
Petição 870180143635, de 23/10/2018, pág. 10/15 pelo fato de que X é O e Y é O.
34. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que X é O e Y é S.
35. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado 5 pelo fato de que X é uma ligação covalente e Y é S.
36. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenila]tio]metil]-2propenil]tio]fenóxi]-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10 37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36 juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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