ES2555031T3 - Ácidos y análogos 4-((fenoxialquilo)tio)-fenoxiacéticos - Google Patents

Ácidos y análogos 4-((fenoxialquilo)tio)-fenoxiacéticos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta:**Fórmula** donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1- C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alqueniloxi C2-C9, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C7-oxialquilo C1-C6, y cicloalquiloxi C3-C7-alcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9; o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2; o una de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

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Ácido {2-cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}acético; Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-fenil}acético; Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético; Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propilsulfanil]-fenil}acético; y
5 Ácido {3-cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenil}acético.
Adicionalmente, el siguiente es un compuesto de la presente invención: ácido [2-metil-4-[[2-[[4(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético.
La presente invención también proporciona composiciones de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta. En particular, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) como se ha ejemplificado anteriormente para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta
15 Los ejemplos de los compuestos preferidos para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta incluyen los descritos en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
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Número de Compuesto
Estructura
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La presente invención también presenta compuestos de Formula (II) para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta:
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donde
X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Yes S u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9,
12
5
15
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55
65
alqueniloxi C2-C9, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7alcoxi C1-C7, cicloalquiloxi C3-C7-alquilo C1-C6, y cicloalquiloxi C3-C7-alcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9; o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o 5 o 6 miembros heterociclilo;
n es 0, 1o 2; y m es 0,1 o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo concreto de tales compuestos es el ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]tio]metil]-2propenil]tio]fenoxi]-acético,
imagen37
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (s ancho, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+); (CE50 PPAR delta: 80,45, 38 nM).
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos puede existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
Los siguientes son otros compuestos de interés:
imagen38
ácido {4-[2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,52 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+); (CE50 PPAR delta: 13, 18 nM);
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ácido [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]sulfinil]fenoxi]-acético RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 3 H), 7,35 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,44 (s, 1H), 5,20 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,52 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 427 (M-H+); (CE50 PPAR delta: >3000 nM);
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ácido [2-metil-4-[[2-[[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético RMN H1 (300 MHz, CD3OD δ 8,02 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 2,25 (s, 3
13
5
15
25
35
45
55
65
H); MS (ES) m/z: 414 (M+H+). Anál. Calculado para C21H22F3NO4S+ 0,4 H2O: C, 54,26; H, 4,51; N, 3,33. Encontrado: C, 54,12; H, 4,28; N, 3,56; (CE50 PPAR delta: >3000 nM);
imagen41
ácido [5-cloro-2-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s ancho, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,95-6,91 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Anál. Calculado
imagen42
ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]amino]-metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético
RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 412 (M+H+); (CE50 PPAR delta: >500 nM).
La invención proporciona los compuestos descritos y las formas farmacéuticamente aceptables, íntimamente relacionadas de los compuestos descritos, tales como las sales, los ésteres, las amidas, los hidratos o sus formas solvatadas; las formas enmascaradas o protegidas; y las mezclas racémicas, o las formas enantioméricamente u ópticamente puras.
Las sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C1-C8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico no aromático) sales de adición de aminoácidos, ésteres, y amidas que son con una razón beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C1-C6 y di(alquil C1-C6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C1-C3, y di(alquil C1-C2)aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen ésteres alquílicos C1-C7, cicloalquílicos C5-C7, fenílicos y fenilalquílicos C1-C6. Los ésteres preferidos incluyen los ésteres metílicos.
La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, amino, o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios y procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria, y sus modificaciones mínimas, también se encuentran dentro del alcance de la invención.
GRUPOS PROTECTORES DE HIDROXILO
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos incluyen metiloximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, tbutoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4
14
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5
15
25
55
65
deben considerar limitantes del alcance de la invención.
Un experto en la técnica advertirá que la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede efectuar adquiriendo un intermedio o compuestos intermedios protegidos descritos en cualquiera de los Esquemas descritos en la presente memoria. Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos en la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, Estos grupos protectores se pueden eliminar en cualquier fase posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales. El compuesto se puede resolver también mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Los ejemplos de las rutas sintéticas descritas incluyen los Ejemplos 1 a 7. Se pueden elaborar compuestos análogos a los compuestos diana de estos ejemplos de acuerdo con rutas similares. Los compuestos descritos son útiles en la investigación básica y como agentes farmacéuticos descritos en la sección siguiente.
Pautas Generales
Una síntesis preferida de Formula (I) se demuestra en los Esquemas A a G.
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3-metilfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenol, 2,3-dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, y 2-aminofenol), es alquilado para formar el éster etílico de ácido fenoxiacético A-B con un éster de ácido haloacético adecuado tal como éster etílico de ácido bromoacético, en presencia de una base apropiada tal como Cs2CO3, K2CO3, o NaH, en un disolvente adecuado tal como CH3CN o THF. La sulfonación del éster etílico de ácido fenoxiacético A-B con un agente sulfonante apropiado, tal como ácido clorosulfónico, ocurre selectivamente en posición para proporcionar éster etílico de ácido 4-clorosulfonilfenoxiacético A-C. La transformación del cloruro de sulfonilo A-C en el bencenotiol A-D se completa utilizando un metal como agente reductor, tal como estaño o cinc, en un medio ácido tal como etanol o dioxano.
En los Esquemas B, D, y E, R8 y R9 se pueden seleccionar entre, por ejemplo, H, alquilo C1-C8, C2-C8 alquenilo, fenilo, halo, y ciano.
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éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
5 Procedimiento general 1 para la formación del tioéter:
A una solución de 2-A (18,1 g, 78,2 mmoles) en CH2Cl2 (400 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (23,0 mL, 165 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (13,4 g, 117 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con NaHCO3 saturado (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 24,2 g del producto bruto.
Una mezcla del producto bruto anterior, éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético 1-C (21,2g, 93,8 mmoles), y Cs2CO3 (76,2 g, 234 mmoles) en CH3CN (290 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
15 añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para proporcionar 28,8 g (84%) de 2-B; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
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Compuesto 1 Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
Procedimiento general 2 para la hidrólisis de los ésteres etílico y metílico:
A una solución de 2-B (28,8 g, 65,5 mmoles) en THF (576 mL) a 0°C en N2 se le añadió LiOH 1,0 M (131 mL, 131 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se
35 enfrió a 0°C, se aciduló con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar 26,7 g (99%) del Compuesto 1; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+). Análisis calculado para C20H19O4F3S.0,1H2O: C, 57,99; H, 4,67; S, 7,74; F, 13,76, encontrado: C, 58,06; H, 4,64; S, 7,46; F, 13,91.
Ejemplo II
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55
24
Esquema 4
5
15
25
35
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3-(4-Trifluorometil-fenil)-propionaldehído
55 A una solución de 4-B (1,10 g, 4,74 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a -78°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M (4,74 mL, 4,74 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min y se sofocó con HCl al 10% en MeOH (5 mL). Después de templar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proporcionar 796 mg (83%) de 4-C; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
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Gal4-Luciferasa utilizando el Reactivo DMRIE-C. Al día siguiente, el medio se remplazó por medio de crecimiento FBS tratado con carbón al 5%. Al cabo de seis horas, las células se sometieron a tratamiento con tripsina y se sembraron a una densidad de 50.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37°C en una incubadora con CO2 al 5%. Las células se trataron después con compuestos de ensayo o vehículo y se incubaron durante 24 horas a 37°C en una incubadora con CO2 al 5%. La actividad luciferasa se sometió a ensayo utilizando el Steady-Glo Luciferase Assay Kit de Promega. El reactivo DMRIE-C se adquirió de GIBCO Núm. de Cat. 10459-014, OPTI-MEM I Reduced Serum Medium se adquirió de GIBCO Núm. de Cat. 31985, Steady-Glo Luciferase Assay Kit se adquirió de Promega Part# E254B.
Se han elaborado y sometido a ensayo una variedad de compuestos de los ejemplos, con un intervalo de resultados in vitro. Más abajo están los compuestos y datos representativos; en algunos casos, cuando se muestran múltiples CE50, se tomaron múltiples mediciones. Naturalmente, diferentes compuestos en Formula (I) pueden tener actividades no idénticas a las de uno cualquiera de los compuestos de más abajo.
Tabla 2. Datos In Vitro
Número de Compuesto
CE50 (PPAR delta) nM
1
13,2, 18,7, 17,8, 34,1, 14,7
2
26,4, 27,1
3
711
4
29, 27,8
5
79,2, 51,8
6
56,6, 42,9
7
138
8
>500
9
216
10
238
11
45,1,48,3
12
>1000
13
>500
14
>1000
15
22,7,22,1
16
87,8, 51,4
17
32,1,38,7
18
59,1,31,9
19
67,7,49,7
62
20
194
21
>1000
22
28,9, 68,3
23
27,8, 22,9, 19,3
24
9,7, 7,4
25
147
26
43,8, 47,3
27
119
28
122
29
249
La invención proporciona por lo tanto, entre otros, los siguientes compuestos a) -iii) para su uso en el tratamiento o inhibición de la progresión de una afección mediada por PPAR-delta.
a) Un compuesto de Formula (I):
imagen92
donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Yes S u O; Z es S, O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z no es CH2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alqueniloxi C2-C9, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7alcoxi C1-C7, cicloalquiloxi C3-C7-alquilo C1-C6, y cicloalquiloxi C3-C7-alcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9; o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1o 2; y m es 0,1 o 2;
o una de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
b) El compuesto de (a) donde X es S u O.
c) El compuesto de (b) donde X es O.
63
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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