BRPI0504046B1 - composição farmacêutica de liberação controlada de mebeverina contendo policarbofila, uso de uma composição farmacêutica e comprimido contendo mebeverina de dimensões reduzidas - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica de liberação controlada, uso de uma composição farmacêutica, método pra tratar os sintomas da síndrome do intestino irritável e comprimido de dimensões reduzidas a presente invenção se refere a formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo (a) pelo menos um agente antiespamódico e (b) pelo menos uma fibra semi-sintética não solúvel, em combinação com agentes de liberação controlada, voltadas para uso no tratamentos dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável.
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(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MEBEVERINA CONTENDO POLICARBOFILA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPRIMIDO CONTENDO MEBEVERINA DE DIMENSÕES REDUZIDAS (51) Int.CI.: A61K 31/235; A61K 47/00; A61K 9/22; A61P 1/00 (73) Titular(es): LIBBS FARMACÊUTICA LTDA (72) Inventor(es): LUCIANA MENEGATTI; TIAGO DA CUNHA SAIS
1/8 “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MEBEVERINA CONTENDO POLICARBOFILA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPRIMIDO CONTENDO MEBEVERINA DE DIMENSÕES REDUZIDAS”
Campo da Invenção [001 ] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo (a) pelo menos um agente antiespasmódico e (b) pelo menos uma fibra sintética ou semissintética não solúvel, em combinação com baixo teor de agentes de liberação controlada, e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável.
Antecedentes da Invenção [002] A síndrome do intestino irritável (SII) é uma doença gastrointestinal funcional crônica ou recorrente, de causa desconhecida, não associada a alterações estruturais ou bioquímicas do organismo, que afeta uma grande porcentagem da população do mundo ocidental.
[003] Acredita-se que a doença tenha etiologia multifatorial, sendo geralmente desencadeada por alterações motoras e sensoriais do tubo digestivo, fatores psicológicos, emocionais, cognitivos e comportamentais, agravados durante períodos de estresse.
[004] Ela se caracteriza por episódios de desconforto, dor do tipo cólica ou distensão abdominal, amolecimento e presença de muco nas fezes, flatulência excessiva, esforço para evacuar, urgência evacuatória, alteração na forma das fezes, frequência evacuativa, sensação de evacuação incompleta, diarreia e/ou constipação (prisão de ventre) crônicas e intermitentes. Períodos sintomáticos longos (semanas ou meses) podem se alternar com períodos assintomáticos de até anos, mas que, por fim, tendem a recorrer.
[005] O alívio desses sintomas e uma boa qualidade de vida para
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2/8 os pacientes não são facilmente alcançados. Os tratamentos convencionais da SII são baseados na gravidade e na natureza de cada sintoma individualmente, assim como os fatores psicológicos envolvidos.
[006] Para o tratamento e profilaxia da dor abdominal utilizam-se antiespasmódicos, antidepressivos tricíclicos, anti-inflamatórios ou até morfina nos casos mais graves. Dentre esses, os antiespasmódicos são os mais utilizados.
[007] Os antiespasmódicos mais eficazes são os agentes sem efeito anticolinérgico, particularmente a mebeverina. A mebeverina é um antiespasmódico conhecido, que auxilia na regularização da frequência das evacuações e das dores, de nome químico ácido 3,4-dimetoxibenzóico 4-[etil-[2(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]butil éster, cuja estrutura está ilustrada abaixo.
[008] A mebeverina é comumente administrada 2 vezes ao dia, por via oral ou retal, em composições de liberação controlada compreendendo 200 mg da substância. Formas de dosagens de liberação controlada de mebeverina estão descritas, por exemplo, nos documentos de patente BE 887.186 (publicada em 1981) ou EP 393.747 (publicada em 1990).
[009] Além dos tratamentos comentados anteriormente, é costumeiro um tratamento/acompanhamento psicológico e mudança na alimentação. Medicamentos que aumentam a consistência do bolo alimentar e reduzem a frequência dos movimentos intestinais, tal como as fibras, também são empregados na maioria dos casos.
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3/8 [010] As fibras podem ser naturais, semissintéticas ou sintéticas. Essas atuam como formadoras de bolo fecal e retêm água, mantendo as fezes hidratadas e aumentando seu volume fisiologicamente, assim como a frequência das evacuações. Além desse efeito hidratante, o volume adicionado ao bolo fecal pela presença das fibras facilita a geração de ondas peristálticas por distensão das paredes do intestino, o que contribui para o alívio da prisão de ventre.
[011] Fibras sintéticas, como a policarbofila, apresentam vantagens em relação às fibras naturais, como a Psyllium, pois possuem maior capacidade de retenção de água (três a quatro vezes), além de não serem metabolizadas pela flora bacteriana do intestino, como acontece com fibras naturais, não gerando gases ou substâncias voláteis no intestino grosso.
[012] Encontram-se disponíveis no mercado medicamentos contendo mebeverina em associação com fibras naturais, por exemplo Psyllium, entretanto, esses medicamentos são de liberação imediata e proporcionam os efeitos colaterais do uso de fibras naturais mencionados.
[013] A preparação de uma composição de liberação controlada contendo mebeverina e uma fibra semissintética ou sintética não era possível até o momento, pois este tipo de formulação necessita de altas quantidades de um agente de controle de liberação, que associado às quantidades de ambos ingredientes ativos, resulta em uma forma farmacêutica de volume muito grande e por isso dificilmente deglutível.
[014] Assim, o uso concomitante da mebeverina na forma de liberação controlada e fibras semissintéticas ou sintéticas somente seria possível utilizando-se formas farmacêuticas separadas, dificultando o tratamento.
[015] Portanto, verifica-se que o tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável seria vantajosamente aprimorado com uma composição farmacêutica oral de liberação controlada contendo mebeverina em associação com fibras, em particular fibras semissintéticas,
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4/8 como as derivadas de celulose, ou sintéticas, como a policarbofila.
[016] A taxa de liberação e a biodisponibilidade de composições orais contendo mebeverina e policarbofila foram testadas por Hosny et al. em “Release kinetics and availability of mebeverine hydrochloride from polycarbophil loaded by swelling”, publicado por Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(16), 2593-2605, 1994. Como resultado verificou-se que a taxa de liberação de mebeverina é acelerada em composições que empregam policarbofila, claramente indicando que a liberação lenta ou controlada não seria adequada por esta via.
[017] Assim, ainda existe a necessidade de uma forma farmacêutica oral de liberação controlada contendo o agente antiespasmódico em combinação com fibras semissintéticas ou sintéticas.
Descrição dos Gráficos [018] Em relação aos gráficos anexos:
[019] O gráfico 1 demonstra o perfil de dissolução, em HCl 0,1 N, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1, sem revestimento, em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível comercialmente.
[020] O gráfico 2 demonstra o perfil de dissolução, em HCl 0,1 N, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1, com revestimento, em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível comercialmente.
[021] O gráfico 3 demonstra o perfil de dissolução, em água, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1 com revestimento em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível
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5/8 comercialmente.
Descrição da Invenção [022] A presente invenção fornece uma nova composição de liberação controlada oral compreendendo mebeverina em associação com fibras semissintéticas ou sintéticas, útil no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável, que ao contrário do esperado no estado da técnica, proporciona uma forma farmacêutica de elevada densidade e tamanho pequeno, portanto fácil de deglutir.
[023] A composição farmacêutica da presente invenção compreende:
(a) cerca de 10 a cerca de 30%, preferencialmente cerca de 20% em peso de mebeverina, ou seu sal cloridrato;
(b) cerca de 50 a cerca de 80%, preferencialmente cerca de 70% em peso de uma fibra semissintética ou sintética;
(c) cerca de 0,1 a cerca de 1,5%, preferencialmente 0,6% em peso de um agente de liberação controlada; e (d) opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[024] A Depositante verificou que as fibras semissintéticas ou sintéticas atuam como uma fibra no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável e também como agente controlador da liberação, uma vez que a mebeverina se acomoda entre as fibras. Assim, quantidades menores de agente de liberação podem ser utilizadas, de forma a obter um comprimido de tamanho pequeno (facilmente deglutível) e com perfil de dissolução apropriado.
[025] Realizações particulares da presente invenção incluem as fibras semissintéticas derivadas de celulose, como a metilcelulose, e a fibra sintética policarbofila, mais particularmente policarbofila cálcica.
[026] Os agentes de liberação controlada de acordo com a
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6/8 presente invenção podem compreender todos aqueles de conhecimento do técnico no assunto, sendo preferencialmente preferidas resinas de carbômero e os derivados de celulose, como hidroxietilcelulose (HEC), etilcelulose, particularmente hidropropilmetilcelulose (HPMC).
[027] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis tal como lubrificantes, solventes, pigmentos, entre outros, podem ser utilizados na formulação da invenção, como bem sabe o homem da técnica. Em realizações preferidas utiliza-se polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, celulose microcristalina, álcool etílico. Outros excipientes úteis podem ser mencionados, como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, glicerol, água e similares. Uma obra de referência para formulação de tais formas farmacêuticas é o livro RemingtonS Pharmaceutical Sciences, da editora americana Mack Publishing.
[028] A composição da presente invenção pode ser veiculada na forma de comprimidos apresentando volume de cerca de 0,98 cm3, que proporciona maior facilidade na deglutição.
[029] A composição da presente invenção pode opcionalmente compreender um revestimento para proteção física dos ditos comprimidos.
[030] São apresentados, a seguir, exemplos meramente expositivos da realização particular da presente invenção, sem criar quaisquer limitações ao seu escopo que não aquelas contidas nas reivindicações em anexo.
Exemplo 1
Composição Farmacêutica de acordo com a presente invenção
| Ingrediente | % em peso |
| Núcleo | |
| Cloridrato de mebeverina | 22,4 |
| Policarbofila cálcica | 69,45 |
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| Ingrediente | % em peso |
| Núcleo | |
| Carbopol 971 P fornecido pela Noveon | 0,60 |
| PVP K 90 fornecido pela Basf | 1,00 |
| Estearato de magnésio | 0,70 |
| Dióxido de silício coloidal | 0,30 |
| Celulose microcristalina e álcool etílico | q.s.p. |
| Revestimento | |
| Opadry fornecido pela Colocon | 4,25 |
| Dióxido de titânio | 0,9 |
| Talco | 0,78 |
| Óxido de ferro marrom | 0,006 |
| Óxido de ferro amarelo | 0,003 |
| Água e álcool etílico | q.s.p. |
Exemplo 2
Preparação da Composição Descrita no Exemplo 1 [031] A composição farmacêutica descrita no exemplo 1 foi preparada dissolvendo-se inicialmente a PVP K 90 em álcool etílico. Policarbofila, mebeverina, celulose microcristalina e carbopol foram peneirados e misturados. A mistura obtida foi granulada com a solução de PVP e álcool, previamente obtida. O produto resultante foi seco em estufa até uma umidade máxima de 3,5%. O produto seco foi misturado com estearato de magnésio e dióxido de titânio e, finalmente, comprimido.
[032] O revestimento, conforme descrito no exemplo 1, foi aplicado até ganho de peso de 2 a 5% para obtenção de um comprimido de 900 mg.
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Exemplo 2
Testes de controle de dissolução [033] O perfil de dissolução da composição do exemplo 1, com e sem revestimento foi comparado com o medicamento de liberação controlada contendo apenas mebeverina disponível comercialmente. Verificam-se nos gráficos 1, 2 e 3 aqui incluídos que a composição de acordo com a presente invenção proporciona um perfil de dissolução similar ao produto de mercado.
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Claims (9)
- Reivindicações1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, caracterizada por compreender:(a) 10 a 30% em peso de mebeverina, ou seu sal cloridrato;(b) 50 a 80% em peso de uma fibra selecionada dentre policarbofila ou policarbofila cálcica, e (c) 0,1 a 1,5% em peso de um agente de liberação controlada.
- 2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender:(a) 16 a 24% em peso de mebeverina, ou seu sal cloridrato;(b) 66 a 74% em peso de uma fibra selecionada dentre policarbofila ou policarbofila cálcica; e (c) 0,3 a 0,9% em peso de um agente de liberação controlada.
- 3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo agente de liberação controlada ser selecionado de resinas de carbômero ou derivados de celulose.
- 4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelos derivados de celulose serem um ou mais entre hidroxietilcelulose (HEC), etilcelulose e hidropropilmetilcelulose (HPMC).
- 5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender adicionalmente polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, celulose microcristalina e álcool etílico.
- 6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por compreender adicionalmente um revestimento.
- 7. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, caracterizado pela formulação ser conformePetição 870180049155, de 08/06/2018, pág. 22/242/2 definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na preparação de um medicamento útil no tratamento de síndrome do intestino irritável.
- 8. COMPRIMIDO DE DIMENSÕES REDUZIDAS caracterizado pelo fato de compreender uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
- 9. COMPRIMIDO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ter um volume de 0,98 cm3.Petição 870180049155, de 08/06/2018, pág. 23/241/3
• · • ·· • ··· · · • · · · i· • • · · · * ··· • · ··· · · • ·· • · · · • · · OBÓll|OSS|p %
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