SE453797B - Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt - Google Patents

Description

453 797 2- Kommersiella beteckningar på de olika hydroxypropylcellu- losorna är baserade på viskositeter av 2% vattenlösningar vid 2000. Viskositeterna omfattar en område från 15 cps till 30.000 cps och representerar en genomsnittlig molekylär vikt från .000 till över 150.000, som beräknats från uppgifterna i "Hand- book of Methocal Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974).

En solid enhetsdoseringsform bestående av en blandning av ett medikament och ett bärarbasmaterial med en låg molekylärvikt hydroxypropylmetylcellulosa Methocel E50, hittills kallad Metho- cel GOHG 50 cps med ett molekylärt viktmedeltal av 23.000, en metoxylhalt av 28-30 vikt-% och en hydroxypropoxylhalt av mindre än 9 vikt-%, frigör snabbt medikamentet vid kontakt med den vat- tenhaltiga vätskan i munnen eller i magtarmen. En tablett med effektiv "vidmakthållen utlösning" är således framställd genom tillblandning av ett medikament med en modifierad Methocel E50 ensamt eller i sammanblandning med någon annan cellulosaeter.

Såsom det har avslöjats av Lowey & Stafford (amerikanska patentet 3,870,790) och Schor (amerikanska patentet 4,226,849), sker modi- fieringen genom att hydroxypropylmetylcellulosan Methocel E50 med låg molekylär vikt utsättes för hög fuktighet eller imma och lufttorkning.

I amerikansk patentskrift 4 369 172 angavs att en effektiv förlängd utlösning av terapeutiska kompositioner kan framställas genom användning av ett bärarbasmaterial såsom hydroxypropylmetyl- cellulosa med en hydroxypropoxylhalt av 9-12 vikt-% och en medel- tal molekylär vikt av mindre än 50.000, t.ew. Metalose 60SH50. Bärar- basmaterialet ombesörjer vidmakthâllna utlösningskaraktäristiska egenskaper utan behandling eller modifiering.

Christensen & Huber (amerikanska patentet 3,590,ll7) för- klarade att hög viskositetsgrad, d.v.s. 15.000 cps hydroxypropyl- metylcellulosa inte gav en antagbar, långvarig pilla, eftersom den flagade sig i munnen i stället för att upplösas jämnt.

Christensen & Dale (amerikanska patentet 3,065,l43) avslöjade användningen av särskilda hydrofila gummibindemedel med hög mole- kylär vikt, inklusive hydroxypropylmetylcellulosor, vid fram- ställningen av en "tablett med vidmakthâllande utlösning". Tab- letten bestod huvudsakligen av ett läkemedel och till åtminstone en tredjedel av tablettens vikt av hydrofilt gummi, som snabbt absorberade vatten och vid 37oC svällde upp till att forma en “mjuk, slemartad gelbarriär" på tablettytan när den kom i kontakt 3' 453 797 med de vattenhaltiga vätskorna i matsmältningsorganen.

Hydroxypropylmetylcellulosorna med hög molekylär vikt beskriv- na av Christensen och Dale, som utgör åtminstone en tredjedel av tab- lettens vikt, omfattar Methocel 60HG 4000 cps, nu kallad Metho- cel E4M, som har en metoxylhalt av 28-30 vikt-%, en 7,5-l2 vikt-% hydroxypropoxylhalt och en molekylär vikt i ett medeltal av 93.000, samt Methocel 90HG 4000 cps och Methocel 90HG 15.000 cps, nu kalla- de Methocel K4M och Methocel Kl5M. De sistnämnda har molekylvikter på i genomsnitt 89.000 resp. 124.000, och en 19-24 vikt-% metoxyl- halt samt en 4-12 vikt-% hydroxypropoxylhalt.

Nuvarande uppfinning är avsedd att förbättra användningen av hydroxypropylmetylcellulosor såsom bärarbasmaterial för tillverk- ning av solida, farmaceutiska enhetsdoseringsformer med vidmakt- hållande utlösning, särskilt vad gäller fuktighetskänsliga medi- kament och/eller läkemedel givna i höga doser.

SAMMANFATTNING AV UPPFINN INGEN Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma tabletter vilka tages muntligen, i kindhålan eller under tungan o.s.v., samt suppositoria och andra solida enhetsdoseringsformer vilka har ett reguljärt och pågående utlösningsmönster för ett systematiskt absorberbart läkemedel eller för en däri innehållen verksam ingrediens.

Ett annat ändamål är att åstadkomma en bärarbas med större stabilitet, mera hårdhet, lägre söndersmulbarhet, reducerad vatten- lösbarhet och ett enhetligt pågående utlösningsmönster från hyd- roxypropylmetylcellulosa, särskilt för användning med fuktighets- känsliga läkemedel.

Ytterligare ett syfte är att åstadkomma en bärarbas, vilken omfattar mindre än 30 vikt-% av den solida enhetsdoseringsfor- mens vikt, som därmed möjliggör framställning av mindre enheter som är lättare att förbruka. Ännu ett syfte är att åstadkomma en bärarbas med högdos medikamenter i förlängda utlösningsdoseringsformer.

Ovanstående syften uppnås medelst en enhetsdoseringsform bestående av en komprimerad och formad blandning av ett terapeu- tiskt verksamt medikament och ett bärarbasmaterial bestående av en eller flera hydroxypropylmetylcellulosor eller en blandning av en eller flera hydroxypropylmetylcellulosor och i vikt upp till 30% av blandningen av metylcellulosa, natriumkarboximetyl- cellulosa, eller annan cellulosaeter, varvid åtminstone en av 453 797 4' hydroxypropylmetylcellulosorna har en metoxylhalt av 16-24 vikt-%, en hydroxypropoxylhalt av 4-32 vikt-%, och ett medeltal i mole- kylär vikt av åtminstone 50.000, och varvid bärarbasmaterialet utgör mindre än ungefär en tredjedel av vikten av den solida enhetsdoseringsformen.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN I enlighet med föreliggande uppfinning har man nu funnit, att betydande fördelar och förbättringar gentemot förfarings- sätten med hydroxypropylmetylcellulosor enligt de amerikanska patentskrifterna 3,065,l43, 3,870,790 och 4,226,849, kan uppnås genom användning av en hydroxypropylmetylcellulosa med hög visko- sitetsgrad och en metoxylhalt av 16-24 vikt-% och med en mole- kylvikt i ett medeltal av över 50.000 och en hydroxypropoxyl- halt av 4-32 vikt-%.

De i den nuvarande uppfinningen verksamma hydrogypropyl- metylcellulosorna omfattar, men är inte begränsade till, kommer- siellt erhållbara 4000 och 15.000 cps viskositetsgrader av Metho- cel K, d.v.s. Methocel K4M och Methocel Kl5M, erhållbara från Dow Chemical Co., U.S.A., och 4.000, 15.000 och 30.000 cps visko- sitetsgrader av Metalose 90SH, erhållbara från Shin-Etsu Ltd., Japan, såväl som 5.000, 12.000, 20.000 och 75.000 cps viskosi- tetsgrader av Methocel J, d.v.s. Methocel JSM, Jl2M, J20M och J75M, erhållbara från Dow Chemical Co. ' Trots att det amerikanska patentet 3,065,l43 uppenbarade att en tablett med vidmakthållen utlösning fordrade närvaron av åtminstone en tredjedel av tablettens vikt av dessa hydroxypro- pylmetylcellulosor, har man överraskande funnit, att en effek- tiv pågående utlösning kan erhållas av solida doseringsformer innehållande så lite som 5 till omkring 30 vikt-% av dessa hydroxy- propylmetylcellulosor.

Möfligheten att använda mindre än ungefär 30% av bärarbas- materialet i en pågående utlösningsdoseringsform resulterar i talrika fördelar. Däribland möjligheten att använda tabletter av mindre storlek, som är mera ekonomiska och också lättare att svälja. Höga doseringsdroger, som normalt resulterar i stora tab- letter, kan framställas i mindre storlek med vidmakthållen utlös- ningsdoseringsform.

Andra former av cellulosaeter än hydroxypropylmetylcellu- losorna av den nuvarande uppfinningen är hydrofila och har be- nägenhet att absorbera fuktighet från atmosfären. Användningen ' 453 797 av låggradscellulosaeter i en hård doseringsform resulterar i en lägre fuktighetshalt när den utsättes för atmosfären. I synnerhet är detta av betydelse när det aktiva medikamentet är fuktighetskänsligt och vid kontakt med fuktighet undergår sön- deldelning och/eller hydrolys. Typiska droger som är fuktighets- känsliga är acetylsalicylsyra, fenacetin, prokainamid, niketamid, polymixin, barbiturater, idoxuridin, hydantoiner, angiotensin- amid, nitroglycerin, bensokain, scopolamin, meperidin, kodein, streptomycin, citric syra, sulfonamid-droger, tolbutamid, anti- histaminsalter såsom klorfeniramin och bromfeniramin, fenylefrin, difenhydramin, dietylkarbamazin, teofyllin, koffein, alkaloida salter, adrenokortikala steroida esters såsom hydrokortisonfos- fater och liknande.

Hydroxypropylmetylcellulosorna enligt nuvarande uppfinning kan användas utan föregående fuktighetsbehandling eller liknande behandling, och när de blandas med ett aktivt medikament kan blandningen ha utmärkta egenskaper för sammantryckbarhet, och de tabletter som man tillverkar därav är hårda och fasta, har låg söndersmulbarhet och ger vidmakthållen utlösning över en längre tid. Behandlingen av bärarbasmaterialet med fuktighet och tork- ning före infogande i en tablett med vidmakthållen utlösning har liten eller ingen inverkan på sammantryckbarheten av poly- merna och egenskaperna av de tabletter som framställes därav.

Former av droger med vidmakthâllande eller förlängd utlös- ning som innehåller hydroxypropylmetylcellulosorna enligt nu- varande uppfinning, är stabila, och utlösningsgraden undergår ingen förändring under en längre lagringstid. I de flesta fall ger de terapeutiska sammansättningarna av den nuvarande uppfin- ningen en stadig, reproduktiv utlösning av det aktiva medika- mentet.

Man kan använda en hydroxypropylmetylcellulosa med en meto- xylhalt av 16-24 vikt-% och en molekylär vikt i ett medeltal av över 50.000 som det enda bärarbasmatefialet;det kan emellertid också användas som tillblandning, i vilka som helst proportioner, till andra hydroxypropylmetylcellulosor av samma struktur med en högre eller lägre molekylär vikt, men som framför allt har en medelvikt av 50.000, t.ex. 30/70 eller 70/30 blandning av Metho- cel K4M och Methocel Kl5M. En hydroxypropylmetylcellulosa som har ett annat slags struktur och en genomsnittlig molekylär vikt av över 50.000 kan också användas i tillblandning till den höga molekylvikt-hydroxypropylmetylcellulosan, som har en meto- 453 797 e. xylhalt av 16-24 vikt-%, t.ex. en 30/70 eller 50/50 blandning av Methocel E4M och Methocel K4M.

Man kan valfritt blanda hydroxypropylmetylcellulosorna av den nuvarande uppfinningen med ungefär 0 till 30 vikt-% av en blandning av en hydroxypropylmetylcellulosa med samma eller annan struktur och en molekylärvikt i ett medeltal av under 50.000, eller med metylcellulosa, natriumkarboximetylcellulosa eller annan cellulosaeter.

Den verksamma ingrediensen kan vara ett annat slags medika- ment som har lokal verkan i munnen eller systematiskt, som i det sistnämnda fallet, kan ges muntligen för att överföra det verksamma medikamentet till magtarmen och till blodet, till krop- pens vätskor och vävnader utan att alltför hög koncentration sker. Som ett alternativ kan den verksamma ingrediensen vara ett slags läkemedel som verkar genom munhålsvävnaderna för att över- föra den verksamma ingrediensen direkt till blodströmmen och på så sätt undvika att först gå genom levermetabolismen, och und- vika de gastriska- och tarmvätskorna som har en obenägen, inakti- verande eller förstörande verkan på många aktiva ingredienser om de inte är särskilt skyddade mot sådana vätskor, t.ex. genom en tarmbetäckning eller dylikt. Den verksamma ingrediensen kan också vara ett slags läkemedel som kan föras in i blodcirkula- tionen genom de rektala vävnaderna.

Representativa, verksamma medikamenter omfattar medel mot magsyra, anti-inflammationsmedel, kransdilatorer, hjärnvasodila- torer, periferiska vasodilatorer, medel mot smittosamma sjukdomar, psykotropiska medel, medel mot vanvett, stimulerande medel, anti- histaminer, laxeringsmedel, medel mot blodstockning, vitaminer, gastriska tarmrogivande medel, medel mot diarré, droger mot spas- modiska kvävningar, vasodilatorer, droger mot onormal rytm, droger mot högt blodtryck, droger mot vasosammandragning och för migrän- behandling, antikoaguleringsdroger och antitrombotiska droger, smärtstillande medel, droger för feberbehandling, hypnotiska, smärtstillande droger, medel mot kräkning, mot vämjelse och mot konvulsioner, medel för nervmusklerna, hyper- och hypoglycemiska agenser, sköldkörtel- och antisköldkörtelpreparat, urindrivande medel, antispasmodiska medel, medel mot underlivssmärtor, extra mineral- och näringsmedel, droger mot fetma, anaboliska droger, erytropoietiska droger, antiastmatiska medel, slemlösnings- och hostmedel, slemförstöringsmedel, droger mot stockning av urinsyra i blodet och andra droger eller medel med lokal verkan i munnen 7- 455 797 såsom topiska smärtstillande medel, lokala bedövningsmedel o.s.v.

Hydroxypropylmetylcellulosorna i denna uppfinning är synnerligen effektiva för framställning av vidmakthållen utlösningsenhetsdoseringsformer som innehållerfuktighets- känsliga medikament såsom de här tidigare nämnda. Man måste emellertid förstå, att uppfinningen är användbar för pastiller som placeras under tungan, för suppositoria och komprimerade tabletter, de senare avsedda att sväljas i enhetsdoseringsform och vilka, efter intagande enligt recept, ge en långsam och reguljär utlösning av det verksamma medikamentet medan de är skyddade mot vanligtvis inaktiverande gastriska vätskor.

Hydroxypropylmetylcellulosan som har en metoxylhalt av 16-24 vikt-%, en molekylär medelvikt av över 50.000 och finnes i en koncentration av mindre än ungefär en tredjedel av den totala vikten av doseringsformen, utformar vad som kallas en långvarigt verksam, långsamt upplösande bärare av sådan natur, att den har en skyddande, lugnande och lindrande verkan i krop- pen och förorsakar det verksamma medikamentet att omedelbart utöva högsta terapeutiska verkan vilken tillökar under många timmar, så att man kan ha full terapeutisk fördel av det hela, eller praktiskt taget av hela kvantiteten av det verksamma medikamentet. Denna oförväntat höga verksamhetsgrád är en sär- skild fördel av uppfinningen och förminskar sidoverkningar av läkemedlet.

Vid framställning av tabletter som innehåller ett muntligt, systematiskt absorberbart och verksamt ämne av de medikament som nämnts i det föregående, är det muntliga bärarmaterialet noga sammanblandat med medikamentet, som finns i puder eller småkornig form eller i en lösning, och med andra erforderliga ingredienser som vanligen användes vid framställning av tab- letter såsom magnesiumstearat, mjölksocker, stärkelse och bin- demedel i allmänhet, fyllnadsmedel, sönderdelningsagenser och liknande. För att framställa en enhetlig kvantitet av tabletter i en tillräcklig mängd, t.ex. 50.000, där varje tablett har en effektiv mängd av verksamt medikament, är sedan hela bland- ningen utsatt för tablettering i vanliga tablettmaskiner under kompressionstryck av 140-1.120 kg/omz och på grund av använd- ningen av det särskilda bärarmaterialet av denna uppfinning för framställning av tabletterna erhålles en produkt, som har den önskade hårdheten, låg söndersmulbarhet, en förutbestämd 8. 453 797 långvarig verksamhet och ett reguljärt, långvarigt utlösnings- mönster, så att medikamentet är verksamt över en tid av l till 36 timmar, beroende på tablettens storlek, dess hårdhet och i synnerhet bärarens sammansättning. På detta sätt är det möjligt att framställa tabletter med vidmakthållen eller långsamt på- gående utlösning på ett relativt šimpelt och ekonomiskt sätt i en kommersiell"skala, som är i kontrast till mera omfattande och komplexa material och invecklade procedurer som man hit- tills har använt eller föreslaget.

Den vid framställningen av tabletter med vidmakthållen utlösning i preparatet använda bärarens fuktighetshalt kan vara inom skalan 0,1-10%, varvid den lägre änden av skalan är att föredra när fuktighetskänsliga medikamenter användes.

Om fuktighetshalten är utanför denna skala kan den bringas inuti det området genom användning av omgivande het, torr eller våt luft, med lämplig utrustning inklusive statisk, kon- vektion, forcerat drag eller tomrum eller annan utrustning väl- känd av alla experter på området. Bärarens fuktighetshalt under gtabletteringen utövar inflytande på det ofördärvade tillståndet av den tablett som erhålles under ett givet kompressionstryck.

Fuktighetshalten har emellertid liten eller ingen inverkan på de pågående utlösningsegenskaperna, och i jämförelse med den kemiska strukturen av bäraren och dess sammanfattning spelar den endast en mindre roll på läkemedlens utlösningsgrad. På liknande sätt när utlösningsgraden är beroende, åtminstone delvis, på tablettens storlek eller annan doseringsform, såväl- som på kompressionsgraden, utövar den kemiska strukturen av hydroxypropylmetylcellulosan sin verkan och blir den domineran- de faktorn i kontrollen av utlösningsgraden.

I den närvarande uppfinningen kan bärarens utlösningsmöns- ter av verksamma medikament kontrolleras i enlighet med det särskilda läkemedlet och dess avsedda terapeutiska verkan.

För en pastill eller tablett som tages under tungan kan utlös- ningsmönstret varieras från 15 minuter till 4 timmar. För tab- letter tagna i munnen kan utlösningsgraden vara 2-4 timmar, 4-8 timmar, 8-10 timmar, 10-12 timmar, l5-18 timmar, 20-24 tim- mar o.s.v. allt efter önskan. För vaginala och rektala suppo- sitoria kan utlösningsmönstret gå från 2 till 36 timmar eller mindre tid allt efter behov. Man kan också försäkra sig om förutbestämda utlösningsmönster av ovanligt tillförlitliga och konstanta egenskaper. Från en medicinsk synpunkt är detta 9- 453 797 ofta betydelsefullt, särskilt för behandling med nitroglycerin av patienter som lider av kranssjukdomar såsom angina pectoris, eller liknande cirkulationsproblem, eller ett tillstånd av onor- malt blodtryck eller psykotropiska sjukdomar såsom nedtryckande mani eller schizofrenia. Uppfinningen är i synnerhet betydelse- full för behandling av sådana tillstånd som hudsår eller slem- artade sår och andra tillstånd förorsakade av lokal hypersur- het eller metabolisk dysfunktion i det fysiologiska systemet.

Uppfinningen är därför av en mycket mångsidig och adaptel natur, som ger den en vidsträckt verkningskrets och slutlig användning.

De följande belysande sammanfattningarna av avslöjandena i den närvarande uppfinningen är obegränsade, och variationerna kommer att bli påtagliga till fackexperter.

Exempel l-6 beskriver preparering av 650 mg acetylsali- cylsyretabletter med kontrollerad utlösning.

EXEMPEL l-2 650 mg acetylsalicylsyretabletter med ett innehåll av l3,2% Methocel K4M och med kontrollerad utlösning framställdes av obehandlad Methocel K4M med en fuktighetshalt av 2.5%, och av behandlad Methocel K4M som hade varit utsatt för 85% imma under 24 timmar och sedan torkats i en kompressionsluftugn vid 49°c till en fuktighetshalt av s,o%.

För tillverkningen av 650 mg acetylsalicylsyretabletter använde man följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l Acetylsalicylsyra (40 mesh) 1.300 650 2 Methocel K4M 200 100 3 Hydrerad vegetabilisk olja (Lubritab) 14 7 4 Rökad kiselsyra (Cab-O-Sil M-5) l 0,5 Ingredienserna l och 2 blandades, ingrediensen 3 till- fördes blandningen, och efter omröring tillfogades ingrediensen 4. Blandningen omrördes under 20 minuter och utsattes sedan för kompression i en tablettmaskin som hade en 7,13 x 15,88 mm stans, under ett kompressionstryck av 280 kg/cmz för att göra 2.000 kap- 453 797 10- selformade tabletter med en mittfâra på ena sidan. Tabletternas medelvikt var 760 mg av obehandlad Methocel K4M och 750 mg av behandlad Methocel K4M. Tabletternas tjocklek var 6,73-7,11 mm för den förstnämnda sorten och 6,60-6,73 mm för den sistnämnda.

Tabletternas hårdhet fastställdes i en Pennwalt Stokes maskin för hârdhetsprövníng. Söndersmulbarheten bestämdes i en Erweka Friabilator (Erweka Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kr.

Offenbach, Main, West Germany) genom att mäta viktförlusten efter 3 minuters rotering.

Utlösningsgraden bestämdes genom att använda den i NF XIV, sidan 985 beskrivna utlösningsgraderingsapparaten. 5 tabletter placerades i en 100 ml lösningsampull försedd med skruvkapsel, och 60 ml'av en buffertlösning med den önskade pH, förvärmd till 37°C, tillfogades ampullen. Man stängde sedan ampullen och roterade den i NF tidsutlösningsapparaten, som bibehölls vid- 40 É 2 R.P.M.. Med en timmes mellanrum öppnade man ampullen, och den flytande vätskan avhälldes genom ett sâll. Kvantitativt överfördes den samlade vätskan till en 100 ml volymetrisk flaska.

Tabletterna på sållet och i ampullen tvättades med avjoniserat vatten, varefter tvättningarna tillfogades flaskan. De tvättade tabletterna återfördes från sållet till ampullen med hjälp av nästa buffertlösning, varefter den stängda ampullen roterades i badet för nästa intervall av 1 timme. Följande tabell visar de använda buffertlösningarna: Timmar pH Timmar pH l , 9 7, 2 2,5 10 7,5 3 4,5 ll 7,5 4 4,5 12 7,5 7,0 13 7,5 6 7,0 14 7,5 7 7,5 15 7,5 8 , 16 7,5 De från tabletterna separarerade lösningarna analyserades för koncentration av från tabletterna utlöst medikament. Denna procedur fortsattes tills åtminstone 90% av tabletten hade upp- ll' 453 797 lösts och/eller huvudsakligen allt av medikamentet hade blivit utlöst.

De 650 mg acetylsalicylsyretabletterna hade följande egenskaper: Exempel Nr. 1 2 Methocel K4M Obehandlad Behandlad Hårdhet kg. 7,5-8,5 9.0~l0,0 Söndersmulbarhet % 0,4 0,26 Utlösningsgrad Totalt Totalt Timme % % % % 1 8,9 8,9 10,8 10,8 2 11,6 20,5 10,8 21,6 3 10,6 31,1 12,0 33,6 4 10,2 41,3 10,7 44,3 12,4 53,7 13,5 57,8 6 8,3 62,0 10,7 68,5 7 13,6 75,6 9,4 77,9 8 7,5 83,1 5,5 83,4 9 3,8 86,9 4,3 87,7 3,0 89,9 3,3 91,0 13 - - - 98,1 14 ~ 100,9 - - Oaktat att de kontrollerade utlösningstabletterna, som framställts med behandlad och med obehandlad Methocel K4M, hade jämförelsebara egenskaper och utlösningsgrader, var lagringsstabiliteten för acetylsalicylsyretabletterna som framställts med behandlat bärarbasmaterial ungefär 18 månader, medan för de tabletter som framställts med obehandlat bärar- basmaterial var mer än 3 år.

EXEMPEL 3-4 650 mg acetylsalicylsyretabletter med kontrollerad ut- lösning, innehållande 9,0% Methoçel K4M gjordes av behandlad Methocel K4M som under ett dygn hade varit utsatt för fuktig- het och sedan torkats vid 49OC i en tryckluftsugn till en 453 797 12' fuktighetshalt av 5,0%, såväl som av behandlad Methocel K4M som torkats i en ugn vid 99°C till en fuktighetshalt av 2,3%.

De 650 mg acetylsalicylsyretabletterna gjordes av föl- jande ingredienser: Behandlad Behandlad Torkad Methocel Methocel Ingredienser gram gram mg per tab- lett l Acetylsalicylsyra (40 mesh) 6.500 650 650 2 Methocel K4M 650 65 65 3 Lubritab 70 7 7 4 Cab-0-Sil M-5 5 0,5 0,5 Man blandade ingredienserna på samma sätt som för Exemplen 1-2. Blandningen utsattes för kompression i en tablettmaskin med en 7,13 x 15,88 mm tum stans under ett kompressionstryck av 280 kg/cm2 för att göra 10.000 kapselformade tabletter, med en centerfâra på ena sidan, av det behandlade Methocel K4M, och 1.000 kapselformade tabletter av det behandlade och torkade Methocel K4M.

Tabletterna av det behandlade Methocel K4M hade en medel- vikt av 724 mg och en tjocklek av 6,35-6,60 mm, medan tablet- terna av det behañdlade och torkade Methocel K4M hade en medel- vikt av 714 mg och en tjocklek av 6,35-6,60 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraden av de 650 mg acetylsalicylsyretabletterna bestämdes som tidigare beskrivits och gav följande resültat: 13.

Exempel Nr. 3 4 Methocel K4M Behandlad Behandlad- Torkad Hårdhet kg. 8,0-10,0 7,0-8,0 Söndersmulbarhet % 0,2 0,48 Utlösningsgrad Total Totalt Timmar % % % % 1 12,5 12,5 10,7 10,7 2 12,5 25,0 12,1 22,8 3 12,5 37,5 14,4 37,2 4 12,5 50,0 13,2 50,4 15,4 65,4 16,7 67,1 6 10,5 75,9 12,8 79,9 7 11,0 86,9 11,6 91,5 8 5,4 92,3 4,9 96,4 9 2,8 95,1 3,1 99,5 EXEMPEL 5 650 mg acetylsalicylsyretabletter med kontrollerad utlös- ning innehållande 2,7% Methocel E4M och 6,3% Methocel K4M gjordes av obehandlade hydroxypropylmetylcellulosor med en fuktighets- halt i en omfattning av 2-3%.

De 650 mg acetylsalicylsyretabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Acetylsalicylsyra 650 650 2 Methocel E4M 19,5 19,5 3 Methocel K4M 45,5 45,5 4 Lubritab 7 7 Cab-O-Sil M-5 0,5 0,5 Ingrediensen 1 placerades i en påse. Ingredienserna 2 och 3 tillfogades och blandades med ingrediensen 1. Ingredienserna 4 och 5 omrördes med blandningen av ingredienserna 1, 2 och 3 14. 453 797 under 20 minuter. Sedan utsattes blandningen för tryck i en tablettmaskin, som hade en 7,13 x 15,88 mm stans under ett kompressionstryck av 350 kg/cmz för att göra 1.000 kapselfor- made tabletter med en centerfåra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 717 mg, och tjockleken var 6,35-6,60 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraden av de 650 mg acetylsalicylsyretablètterna bestämdes som tidigare beskrivits och gav följande resultat: Hårdhet kg 7,0-9,0 Söndersmulbarhet % 0,78 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % 1 23,1 23,1 2 36,1 59,2 3 19,7 78,9 4 15,5 94,4 5,2 99,6 EXEMPEL 6 650 mg acetylsalicylsyretabletter med kontrollerad utlös- ning innehållande 2,7% Methocel E50 och 6,3% Methocel Kl5M preparerades av de obehandlade hydroxypropylmetylcellulosorna med en fuktighetshalt av 2-3%.

De 650 mg acetylsalicylsyretabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingrediens gram mg per tablett l Acetylsalicylsyra 650 650 2 Methocel E50 19,5 l9,5 3 Methocel Kl5M 45,5 45,5 4 Lubritab 7 7 Cab-O-Sil M-5 0,5 0,5 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 5. Bland- ningen tabletterades under ett kompressionstryck av 350 kg/cm2 med användning av en 7,13 x 15,88 mm stans för att tillverka ' 453 797 x 1000 kapselformade tabletter med en centerfåra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 717 mg, och tjockleken var 6,35 - 6,60 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraden av de 650 mg acetylsalicylsyretabletterna bestämdes såsom tidigare be- skrivits och gav följande resultat: Hårdhet kg. 7,5 - 9,0 Söndersmulbarhet 0,38 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % 1 ' 12,7 12,7 2 12,7 25,4 3 13,3 38,7 4 12,5 51,2 15,4 66,6 6 13,4 80,0 7 11,8 91,8 8 6,3 98,1 Dessa resultat bevisar att verksamma utlösningsgrader erhål- les från blandningar av hydroxypropylmetylcellulosor när åtmins- tone en av polymerna har en molekylär vikt av över 50.000.

Exempel 7-12 beskriver prepareringen av 300 mg teofyllin- tabletter med kontrollerad utlösning.

EXEMPEL 7 300 mg teofyllintabletter med kontrollerad utlösning innehål- lande 19,4 % Methocel K4M, preparerades av obehandlad Methocel K4M som hade en fuktighetshalt av 2,5 %.

De 300 mg teofyllintabletterna preparerades av följande ingre- dienser: Ingredienser gram mg per tablett l Teofyllin, vattenfri 153 306 2 Methocel K4M 37,5 75 3 Cab-O-Sil M-5 0,75 1,5 4 Stearinsyra 1,75 3,5 Ingredienserna 1 och 2 blandades, ingredienserna 3 och 4 453 797 16. tillfogades och resultatet blandades under 20 minuter. Tabletter- ' na preparerades under ett kompressionstryck av 350 kg/cm2 med an- vänsning av en 7,62 x 13,84 mm stans för att göra S00 kapselfor- made tabletter med en centerfåra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 392 mg, och tjockleken var 4,57- -4,83 mm.

Söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 300 mg teo- fyllintabletterna bestämdes på vanligt sätt och gav följande re- sultat: Hårdhet kg. 6,0 - 8,0 Söndersmulbarhet % 0,2 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % l 19,2 19,2 2 12,7 31,9 3 12,3 44,2 4 ll,0 55,2 ll,0 66,2 6 11,7 77,9 7 10,0 87,9 8 5,6 93,5 9 6,1 99,6 EXEMPEL 8 300 mg teofyllintahletter med kontrollerad utlösning inne- hållande 19,4 % Methocel Kl5M preparerades av obehandlad Metho- cel Kl5M, som hade en fuktighetshalt av 2,0 %.

Dessa 300 mg teofyllintabletter preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Teofyllin, vattenfri 153 306 2 Methocel Kl5M 37,5 75 3 Cab-O-Sil M-5 0,75 1,5 4 Stearinsyra 1,75 3,5 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 7 och tab- letterades under ett kompressionstryck av 350 kg/cmz med använd- 17. 455 797 ning av en 7,62 x 13,84 mm stans för att framställa 500 kapsel- formade tabletter med en centerfâra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 388 mg, och tjockleken var 4,57 - - 4,83 mm.

Hârdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 300 mg teofyllintabletterna bestämdes på vanligt sätt och gav följande resultat: Hårdhet, kg 7,5 - 8,5 Söndersmulbarhet % 0,14 Utlösningsgrad Totalt Timmar_ % % 1 17,0 17,0 2 12,8 29,8 3 9,7 39,5 4 8,8 48,3 8,2 56,5 6 8,0 64,5 7 7,6 72,1 8 7,1 79,2 9 7,7 86,9 5,4 92,3 ll 2,9 95,2 l2 3,7 98,9 EXEMPEL 9 300 mg Teofyllintabletter med kontrollerad utlösning inne- hållande 17,0 % Methocel K4M och 7,3 % Methocel Kl5M preparera- des av de obehandlade polymerna, var och en med en fuktighetshalt av 2,0 %.

De 300 teofyllintabletterna framställdes av följande ingre- dienser: Ingredienser gram mg per tablett l Teofyllin, vattenfri 306 306 2 Methocel K4M 70 70 3 Methocel Kl5M 30 30 4 Cab-0-Sil M-5 1,5 l,5 Stearinsyra 3,5 3,5 453 797 18' Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 7 med tillfogande av den förut gjorda Methocel K4M och Methocel Kl5M blandningen till teofyllinen, och efter sammanblandning tillfogades de ovannämnda ingredienserna 4 och 5. Tabletterna 2 tryck med användning av en preparerades under 350 kg/cm 7,62 x 13,84 mm stans för att göra 1.000 kapselformade tablet- ter med en medelvikt av 406 mg och en tjocklek av 4,90-5,16 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraden bestäm- des såsom tidigare beskrivits och gav följande resultat: Hårdhet kg 4,08-8,0 Söndersmulbarhet % 0,39 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % l ll,4 ll,4 2 6,8 l8,2 3 7,5 25,7 4 7,3 33,0 8,4 41,4 6 8,9 50,3 7 8,7 59,0 8 ll,7 70,7 9 4,4 75,1 5,9 81,0 11 6,3 87,3' 12 8,4 9s,7 13 4,4 100,1 EXEMPEL l 0 300 mg teofyllintabletter med kontrollerad utlösning, inne- hållande 22,4 Methocel K4M preparerades av Methocel K4M, som utsattes för 85% fuktighet under ett dygn och sedan torkades via 49°c till en fuktighetshalt av 4,s%.

De 300 mg teofyllintabletterna framställdes av följande ingredienser: m' 452» 797 Ingredienser gram mg per tablett l Teofyllin, vattenfri 612 306 2 Methocel K4M 180 90 3 Cab-O-Sil M-5 3 1,5 4 Stearinsyra 7 3,5 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 7. Den resulterande blandningen tabletterades under ett kompressions- tryck av 350 kg/cmz med användning av en 7,62 x 13,84 mm stans för att göra 2.000 kapselformade tabletter.

Tabletternas medelvikt var 400 mg, och tjockleken var 4,70-4,95 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 300 mg teofyllintabletterna bestämdes på vanligt sätt och gav följande resultat: Hårdhet kg 5,0~7,0 Söndersmulbarhet % 0,3 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % l 15,7 15,7 2 11,2 - 26,9 3 9,6 36,5 4 10,9 47,4 10,5 57,9 6 10,6 68,5 7 15,5 84,0 8 7,0 91,0 EXEMPEL ll~l2 Tabletter med 300 mg teofyllin, innehållande l9,4% Metho- cel K35 med låg molekylärvikt eller Methocel Kl00, preparerades av obehandlad Methocel K35 vars medeltal molekylärvikt var 19,440, eller av obehandlad Methocel Kl00 vars medeltal mole- kylärvikt var 26,880. Fuktighetshalten i de obehandlade hydroxyf propylmetylcellulosorna var inom området av 2-3%, . 455 797 De 300 mg teofyllintabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l Teofyllin, vattenfri 153 306 2 Methocel K35 eller Kl00 37,5 75 3 Cab-O-Sil M-5 0,75 1,5 4 Stearinsyra 1,75 3,5 Ingredienserna blandades såsom beskrivits i Exempel 7 och tabletterades under 350 kg/cmz tryck med användning av en 7,62 x 13,84 mm stans för att göra 500 kapselformade tabletter med en centerfåra på ena sidan.

Medelvikten av Methocel K35-tabletterna var 390 mg, medan medelvikten av Methocel K100-tabletterna var 379 mg. Tjockleken av de förstnämnda tabletterna var 4,57-4,83 mm, medan de sist- nämnda tabletternas tjocklek var 4,44-4,70 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 300 mg teofyllintabletterna bestämdes såsom tidigare beskrivits och gav följande resultat: Exempel Nr. ll 12 Methocel K35 .Kl00 Härahet kg s,s-a,d s,4-7,s Söndersmulbarhet 0,3 0,2 Utlösningsgrad Total Total Timmar % % % % l 85,7 85,7 92,8 92,8 2 15,4 101.1 2,8 95,6 Dessa resultat bevisar att hydroxypropylmetylcellulosorna som har en metoxylhalt av 19-24 vikt-%, är overksamma som den enda komponenten av bärarbasen när deras medeltal molekylärvikt är lägre än 50.000.

Exempel 13-15 beskriver framställningen av 80 mg isosorbid- dinitrat-tabletter med kontrollerad utlösning. 2* 453 797 EXEMPEL 13 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletter med kontrollerad ut- lösning innehållande l3,5% Methocel K4M och 5,8% Methocel Kl5M preparerades av de obehandlade hydroxypropylmetylcellulosorna med en fuktighetshalt inom ett område av 2-3%.

De 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Isosorbid-dinitrat (25%imjölksocker) 652,8 326,4 2 Methocel K4M ll2 56 3 Methocel Kl5M 48 24 4 Stearinsyra 12 6 Silica gel (Xyloid 244) 6 Ingredienserna 2 och 3 blandades först och tillfogades till ingrediensen 1. Efter att dessa ingredienser blandats under 15 minuter tillfogades en blandning av ingredienserna 4 och 5 som hade passerats genom ett 20 mesh sâll, och resul- tatet blandades under 20 minuter. Denna blandning tabletterades sedan under ett tryck av 350 kg/cmz med användning av en 7,62 x l3,84 mm stans för att preparera 2.000 kapselformade tabletter med en centerfåra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 422 mg, och tjockleken var 4,02-4,88 mm tum.

Hårdheten och söndersmulbarheten av de 80 mg isosorbid- dinitrat-tabletterna bestämdes såsom tidigare beskrivits. Ut- lösningsgraderna bestämdes med användning av pH-lösningar en- ligt följande tabell: 453 797 22.

Hårdhet kg 9,0-11,0 Söndersmulbarhet % 0,15 Utlösningsgrad Totalt Timmar pH % % l 1,5 15,8 15,8 2 4,5 10,6 26,4 3 6,9 10,5 36,9 4 6,9 8,1 45,0 6,9 7,4 52,4 6 6,9 6,6 59,0 7 7,2 8,0 67,0 8 7,2 5,7 72,7 9 7,2 6,7 79,4 7,2 12,9 92,3 ll 7,2 6,2 98,5 EXEMPEL 14 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletter med kontrollerad utlös- ning innehållande 5,8% Methocel K4M och l3,5% Methocel Kl5M preparerades av de obehandlade hydroxypropylmetylcellulosorna, som hade en fuktighetshalt av 2-3%.

De 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletterna preparerades av de följande ingredienserna: Ingredienser gram mg per tablett l Isosorbid-dinitrat (25% i mjölksocker) 652,8 326,4 2 Methocel K4M 48 24 3 Methocel Kl5M 112 56 4 Stearinsyra 12 6 Xyloid 244 6 3 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 13.

Blandningen tabletterades under ett tryck av 420 kg/cmz med an- vändning av en 7,62 x 13,84 mm stans för att göra 2.000 kapsel- formade tabletter.

Tabletternas medelvikt var 414 mg, och tjockleken var 4,57-4,83 mm tum. 23. 453 797 Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletterna bestämdes såsom ber skrivits i Exempel 13 och gav följande resultat: Hårdhet kg 9,0-12,0 Söndersmulbarhet % 0,16 Ütlösningsgrad Totalt Timmar % % l 11,9 11,9 2 7,6 19,5 3 7,3 26,8 4 7,0 33,8 10,4 44,2 6 9,9 54,1 7 7,8 61,9 8 7,1 69,0 9 6,1 75,1 4,7 79,8 ll 3,9 83,7 12 3,5 87,2 13 10,3 97,5 14 3,0 100,5 EXEMPEL 15 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletter med kontrollerad ut- lossning innehållande 9,6% Methocel K4M och 9,6% Methocel E4M preparerades av obehandlad Methocel K4M med 2,8% fuktighete- halt och obehandlad Methocel med 2,5% fuktighetshalt.

De 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Isosorbid-dinitrat (25% i mjölksocker) 326,4 326,4 2 Methocel K4M 40 40 3 Methocel E4M 40 40 4 Stearinsyra 6 6 s xyloia 244 i 3 3 453 797 24- Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 13.

Blandningen tabletterades under ett 420 kg/cmz tryck för att göra 1.000 kapselformade tabletter med användning av en 7,62 x 13,84 mm stans.

Tabletternas medelvikt var 418 mg, och tjockleken var 4,80-4,95 mm tum.

Hârdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 80 mg isosorbid-dinitrat-tabletterna bestämdes såsom be- skrivits i Exempel 13 och gav följande resultat: Hårdhet kg 6,5-8,5 Söndersmulbarhet % 0,2 Utlösningsgrad Totalt Timmar % % 1 40,7 40,7 2 11,2 51,9 3 7,2 59,1 4 7,3 66,4 6,7 73,1 6 5,7 78,8 7 7,9 86,7 8 3,5 90,2 9 6,0 96,2 Exempel 16-19 beskriver prepareringen av kontrollerad ut- lösning 300 mg litiumkarbonat-tabletter.

EXEMPEL 16 300 mg litiumkarbonat-tabletter med kontrollerad utlös- ning innehållande 24,8% Kl5M, preparerades av Methocel Kl5M, som under ett dygn hade utsatts för 85% fuktighet och sedan torkat; vid 49°c i en ugn med forcerat drag tills fuktighete- halten blev 5,0%.

De 300 mg litiumkarbonat-tabletterna preparerades av föl- jande ingredienser: 25_ 453 797 ' Ingredienser gram mg per tablett 1 Litiumkarbonat 300 300 2 Methocel K15M 100 100 3 Körsbärsmak 1,2 1,2 4 Magnesiumstearat 1,6 1,6 Ingredienserna 1 och 2 blandades, ingrediensen 3 tillrör- des, varefter ingrediensen 4 tillfogades. Efter 20 minuters omröring tabletterades blandningen under 350 kg/cmz kompressions- tryck med användning av ett 10,32 mm instrument för att prepa- rera 1.000-runda tabletter med flat, fasetterad yta med en cen- terfåra på ena sidan.

Tabletternas medelvikt var 395 mg, och tjockleken var 3,05-3,56 mm. _ Hårdheten och söndersmulbarheten av de 300 mg litiumkarbo- nat-tabletterna bestämdes såsom förut beskrivits. Utlösnings- graderna fastställdes med användning av lösningar med de pH som visas i följande tabell: Hârdhet kg 6,0-9,0 Söndersmulbarhet % 0,29 Utlösningsgrad Totalt Totalt Timmar pH % % Timmar pH % % 1 1,2 14,2 14,2 13 7,5 3,6 72,5 2 2,5 11,3 25,5 14 7,5 3,9 76,4 3 4,5 5,6 31,1 15 7,5 3,5 79,9 4 7,0 5,4 36,5 16 7,5 3,3 83,2 7,0 5,3 41,8 17 7,5 4,1 87,3 6 7,5 3,9 45,7 18 7,5 2,7 90,0 7 7,5 4,0 49,7 19 7,5 2,5 92,5 8 7,5 3,3 53,0 20 7,5 2,2 94,7 9 7,5 4,2 57,2 21 7,5 2,1 96,8 7,5 4,0 61,2 22 7,5 1,7 98,5 11 7,5 3,7 64,9 23 7,5 1,6 100,1 12 7,5 4,0 68,9 24 7,5 1,2 101,3 455 797 26' EXEMPEL 17 300 mg litiumkarbonat~tabletter med kontrollerad utlösning innehållande l4,2% Methocel K15M preparerades med användning av Methocel Kl5M, som varit utsatt för fuktighet i ett 85% fuktrum och sedan torkats vid 49°C till en fuktighetshalt av ,0%, De 300 mg litiümkarbonat-tabletterna preparerades av föl- jande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l Litiumkarbonat 300 300 2 Methocel Kl5M 50 50 3 Körsbärsmak 1,2 1,2 4 Magnesiumstearat 1,6 1,6 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 16, och blandningen tabletterades under ett tryck av 350 kg/cmz med an- vändning av ett 8,73 mm instrument för att preparera 1.000 runda tabletter med flat, fasetterad yta.

Tabletternas medelvikt var 354 mg, och tjockleken var 3,04-4,19 mm.

Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av de 300 mg litiumkarbonat-tabletterna bestämdes såsom beskrivits i Exempel 16 och gav följande resultat: Hårdhet kg 3,8-4,0 Söndersmulbarhet % 0,25 Utlösningsgrad Totalt Timmar 5 % % l 23,3 23,3 2 ll,0 34,3 3 10,5 44,8 4 8,5 53,3 8,3 61,6 6 6,8 68,4 7 7,6 76,0 8 5,4 81,4 9 5,3 86,7 4,3 91,0 ll 3,2 94,2 12 4,7 98,9 n. 455 797 1 EXEMPEL 18 300 mg litiumkarbonat-tabletter med kontrollerad utlösning innehållande l9,9% Methocel Kl5M preparerades med användning av obehandlat Methocel Kl5M med en fuktighetshalt av l,5%.

De 300 mg litiumkarbonat-tabletterna preparerades av föl- jande ingredienser: Ingrediens gram mg per tablett l Litiumkarbonat 300 300 2 Methocel Kl5M 75 75 3 Magnesiumstearat 0,8 0,8 4 Cab-O-Sil M-5 1,0 1,0 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 16. Ett 8,73nm instnmentför fasettering av den flata ytan användes för att preparera 1.000 vita, runda tabletter under ett tryck av 350 kg/cm2. Tabletternas medelvikt var 380 mg, tjockleken var 4,32-4,57 mm tum, och hârdheten var 6,0-6,5 kg.

EXEMPEL 19 300 mg litiumkarbonat-tabletter med kontrollerad utlösning innehållande l9,9% Methocel K4M preparerades med användning av obehandlat Methocel K4M som hade en fuktighetshalt av 2,0%.

Tabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l Litiumkarbonat 300 300 2 Methocel K4M 75 75 3 Magnesiumstearat 0,8 0,8 4 Cab-O-Sil M-5 1,0 1,0 Ingredienserna blandades som beskrivits i Exempel 16, och blandningen komprimerades genom användning av ett 8,73 mm inst- rument för flätytad fasettering för att preparera 1.000 vita, runda tabletter. Médelvikten av de 300 mg litiumkarbonat-tablet- terna var 376 mg, tjockleken var 4,19-4,32 mm tum och hårdheten 6,0 kg.

Exemplen 20-22 beskriver prepareringen av nitroglycerin- tabletter med kontrollerad utlösning. 453 797 28' EXEMPEL 20-21 6,5 mg nitroglycerintabletter med kontrollerad utlösning innehållande 24% Methocel preparerades av obehandlat Methocel K4M med en fuktíghetshalt av 2,5%, såväl som av Methocel K4M som hade fuktighetsbehandlats och sedan torkats vid 49°C till en fuktighetshalt av 5,0% såsom tidigare beskrivits.

De 6,5 mg nitroglycerintabletterna preparerades av följande ingredienser: Ingredienser Obehandlat Methocel Behandlat Metho- K4M Cel K4M gram gram mg per tablett l Nitroglycerin (l0% i mjölksocker) 130 195 65 2 Mjölksocker, vattenfritt 80 120 40 3 Methocel K4M 70 _ 105 35 4 FDC röd nr. 3 0,6 0,9 0,3 Stearinsyra 6 9 3 6 Xyloid 244 2 3 1 7 Cab-0-Sil M-5 2 - 1 Ingredienserna l, 2, 3 och 4 blandades och passerades genom ett 20 mesh såll. Ingredienserna 5, 6 och 7 när den användes, blandades och passerades genom ett 20 mesh såll och sedan omrör- des tillsammans med blandningen av de andra ingredienserna. Efter minuters omröring komprimerades blandningen med användning av ett 7.14 mm instrument för att preparera 2.000 ljusröda, runda, konkavformade tabletter med en centerfåra på ena sidan, av det obehandlade Methocel K4M, och 3.000 liknande tabletter av det behandlade Methocel K4M.

Tabletterna av obehandlat Methocel K4M hade en medelvikt av l50 mg och en tjocklek 3,43-3,68 mm. Tabletterna av behandlat Methocel K4M hade en medelvikt av 148 mg och en tjocklek av 3,30-3,56 mm tum.

Hårdheten och söndersmulbarheten av de 6,5 mg nitroglycerin- tabletterna bestämdes på vänligt sätt. Utlösningsgraderna bestäm- des med användning av lösningar som hade samma pH som använts för isosorbid-dinitrat-tabletterna i Exempel 13. Följande resul- tat erhölls: 2* 453 797 Exempel Nr. 20 21 Methocel K4M Obehandlat Behandlat Hårdhet kg 3,0-4,5 3,0-3,5 Söndersmulbarhet % 0,3 0,3 Utlösningsgrad Total Totalt Timmar % % % % l 26,6 26,6 23,7 23,7 2 17,5 44,1 13,8 37,5 3 14,2 58,3 13,3 50,8 4 11,6 69,9 18,2 69,0 10,0 79,9 16,7 85,7 6 7,7 87,6 12,4 98,1 7 5,4 93,0 8 3,8 96,8 EXEMPEL 2 2 ,5 mg nitroglycerintabletter med kontrollerad utlösning, innehållande ll,l% Methocel K4M preparerades av obehandlat Metho- cel K4M med en fuktighetshalt av l,6%.

Dessa 5,5 mg nitroglycerintabletter preparerades av föl- jande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l.Nitrog1ycerin (l0% i mjölksocker) 275 5,5 2 Mjölksocker, vattenfritt 237,5 47,5 3 Methocel K4M 35 7 4 Stearinsyra 5 1 Xyloid 244 5 l 6 Cab-O-Sil M-5 5 l Ingrediensen 1 passerades genom ett 20 mesh Säll. Ingre~ diensen 2 tillblandades, följd av ingrediensen 3. En blandning av ingredienserna 4, 5 och 6 irördes. Blandningen komprimerades sedan med användning av ett 6,35 mm konkavt instrument för att preparera 5.000 vita, runda tabletter för användning i munnen.

Tabletternas medelvikt var 120 mg, tjockleken var 3,30-3,56 mm. 453 797 30. x EXEMPEL 23 Detta exempel beskriver prepareringen av 5,5 mg buccala tabletter med fenylpropanolaminbas och kontrollerad utlösning, vilka innehåller 25,8% Methocel K4M och i vilka det sistnämnda materialet fuktighetsbehandlades under ett dygn i ett 85% relativt fuktrum och sedan torkades vid 4900 för att reducera fuktighetshalten till 4,5%.

Dessa 5,5 mg fenylpropanolamintabletter preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett l Fenylpropanölaminbas ll 5,5 2 Mjölksocker, vattenfritt 100 50 3 Methocel K4M 40 20 4 Grön mynta smak l 0,5 Pepparmynta smak l 0,5 6 Stearinsyra 2 l Ingredienserna 1, 2, 4 och 5 blandades. Ingrediensen 3 tillfogades och blandningen omrördes under 10 minuter, var- efter ingrediensen 6 tillfogades och det hela blandades under minuter. Blandningen tahletterades under ett tryck av 350 kg/cmz med användning av en 6,35 mm konkav stans för att tillverka 2.000 vita, runda tabletter för användningi.munnen.

Medelvikten av tabletterna var 78 mg och tjockleken var 2,67-2,79 mm. Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgra- derna av dessa tabletter bestämdes som beskrivits i Exempel 22 och gav följande resultat: Hårdhet kg 4,5-6,0 Söndersmulbarhet % 0,8 Utlösningsgrad Minuter Totalt% 27,6 39,0 45 50,0 60 60,2 90 73,0 120 83,2 31' 453 797 EXEMPEL 24 Detta exempel beskriver prepareringen av 600 mg kaliumklo- ridpiller med kontrollerad utlösning innehållande 24,8% obehand- lat Methocel Kl5M.

Dessa 600 mg piller preparerades av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Kaliumklorid 600 600 2 Methocel Kl5M 200 200 3 Stearinsyra 8 8 Ingrediensen 1 passerades genom ett 40 mesh såll. Ingredien- sen 2 tillfogades och blandades med ingrediensen 1. Ingrediensen 3 passerades genom ett 40 mesh sâll, varefter den blandades med ingredienserna l och 2 under 20 minuter.

Blàndningen komprimerades under ett tryck av 350 kg/cm2 med användning av en 11,11 mm djup, konkav stans för att fram- ställa 1.000 runda, ådrade, vita tabletter.

Pillernas medelvikt var 810 mg, och tjockleken var 6,45- 6,73 mm tum. O Hårdheten, söndersmulbarheten och utlösningsgraderna av pillerna bestämdes som beskrivits i Exempel 22 och gav följande resultat: Hårdhet kg 6,0-8,5 Söndersmulbarhet % 0,13 Utlösningsgrad Timmar Totalt 1 71,2 2 87,4 3 99,3 Exemplen 25-27 visar sammansättningar med ett innehåll av anti-inflammationsdroger såsom ibuprofen, flurbiprofen, diklo- fenac, indometacin och naproxen.

EXEMPEL 25 700 mg ibuprofentabletter med kontrollerad utlösning, inne- hållande 9,5% Methocel K4M och 9,0% Methocel Kl5M, preparerades av obehandlade hydroxypropylmetylcellulosor som hade en fuktighets- halt av 2,0-3,0%. 453 797 32- En tablett med följande sammansättning preparerades på van- ligt sätt: Ingredienser mg per tablett l Ibuprofen 700 X! 2 PVP 20 3 Methocel K4M 85 4 Methocel Kl5M 80 Xyloid 5 6 Stearinsyra Tabletterna komprimerades med användning av 19,05 - 7,62 mm kapselformade stanser med en centerfâra, vid ett kompressions- tryck av ungefär 280 kg/cm2 för att erhålla en tablett med en medelvikt av 893 mg och en hårdhet av 8 till 10 kg.

EXEMPEL 26 200 mg flurbiprofen-tabletter med kontrollerad utlösning innehållande 12,4 % Methocel K4M och 10,2 % Methocel Kl5M prepa- rerades av obehandlade hydroxypropylmetylcellulosor som hade en fuktighetshalt av 2,0 - 3,0 %.

En tablett med följande sammansättning preparerades på van- ligt sätt: Ingredienser mg per tablett 1 Flurbiprofen 200 2 Methocel K4M 33 3 Methocel Kl5M 27 4 Stearinsyra 5 Cab-O-Sil M-5 Tabletterna komprimerades med användning av 7,13 x 15,88 mm kapselformade stanser med en centerfåra, vid ett kompressionstryck av 280 - 420 kg/cm2 för att erhålla en tablett med en medelvikt av 270 mg och en hårdhet av 6 till 8 kg.

EXEMPEL 27 100 mg diklofenactabletter med kontrollerad utlösning inne- hållande 8,5 % Methocel K4M och 12,8 % Methocel Kl5M preparera- des av obehandlade hydroxypropylmetylcellulosor med en fuktig-

Claims (9)

33. 453 797 hetshalt av 2,0 - 3,0 %. En tablett med följande sammansättning gjordes på vanligt sätt: Ingredienser mg per tablett l Diklofenacnatrium 100 2 PVP 5 3 Methocel K4M 12 4 Methocel Kl5M 18 5 Stearinsyra 5 6 Cab-O-Sil M-5 Tabletterna komprimerades med användning av 7,14 mm standard konkava, runda stanser vid ett kompressionstryck av 280 - 420 kg/cm2 för att erhålla en tablettvikt av 144 mg och en hårdhet av 6 till 8 kg. De föregående är illustrativa exempel av förfaringssätt för framställning av en komposition enligt uppfinningen. Uppfinningen är dock inte begränsad härtill, eftersom många verksamma medika- menter av olika slag kan användas med den nya, varaktiga bäraren, så länge som de är absorberbara i blodet eller i vävnaderna i magtarmsområdet och andra kroppsytor och områden. De medikament som beskrives i amerikansk patentskrift 4 369 172 kan också an- vändas i samband med den närvarande uppfinningen. Avsikten med uppfinningen är ocksâ, att för användning av vidmakthållande ut- lösningsingredienser, ta hand om prepareringen av andra doserings- former såsom vaginala och rektala suppositoria. Pillerna och tabletterna verkar framförallt i munnen, halsen och svalget. To- taldoseringen beror på vanligt, medicinskt omdöme eller på läka- rens anvisning och, när tillräckligt höga doseringar av verksamma läkemedel är befintliga i enhetsdoseringsformen, en systematisk såväl som lokal effekt erhålles för att övervinna eller kontrollera det patologiska tillståndet eller den opasslighet som är under behandling. Patentkrav:

1. l. Terapeutiskt verksam, solid enhetsdoseringsform, som i användning har ett reguljärt och förlängt utlösningsmönster, k ä n n e t e c k n a d a v en komprimerad och formad bland- ning av ett terapeutiskt verksamt medikament och ett bärarbas- 453 797 _ 3* material bestående av en eller flera hydroxypropylmetylcellu- losor eller en blandning av en eller flera hydroxypropylmetyl- cellulosor och i vikt upp till 30 % av blandningen av metylcellu- losa, natriumkarboximetylcellulosa, eller annan cellulosaeter, varvid åtminstone en av hydroxypropylmetylcellulosorna har en metoxylhalt av 16-24 vikt-%, en hydroxypropoxylhalt av 4-32 vikt-%, och ett medeltal i molekylär vikt av åtminstone 50.000, och varvid bärarbasmaterialet utgör mindre än ungefär en tredjedel av vikten av den solida enhetsdoseringsformen.

2. Komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k - n a d a v att bärarbasmaterialet består av en blandning av en eller flera hydroxypropylmetylcellulosor och 0-30 % natrium- karboximetylcellulosa. 0

3. Komposition enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att bärarbasmaterialet består av en blandning av en eller flera hydroxypropylmetylcellulosor och 0-30 % metylcellulosa eller annan cellulosaeter.

4. Komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d a v att det verksamma medikamentet är ett fuktighetskänsligt material.

5. Komposition enligt patentkrav 4, k ä n n e t e c k n a d a v att det fuktighetskänsliga medikamentet är valt bland men inte begränsat till acetylsalicylsyra (aspirinx 3,7-dihydro-1, 3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion (teofyllin); p-acetofenetidid (fe- nacetin); 4-amino-N-[:2f(dietylamino)etyl] benamüd (prokaina- mid); nikotinsyradietylamid (niketamid); polymixin; barbitura- ter; 2-deoxi-5-iodouridin (iaoxuridin); hydantoiner; nitrogly- cerin; N-El-Ef-K?-KE-[F-(N2 -L-asparaginyl-L-valyl]-L-tyrosyífl- L-valyl]-L-histidyl]-L-prolyl]-3-fenyl-L-alanin (angiotensinamid); l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoldinitrat (isosorbiddinitrat); etyl- aminobenoat (bensokain); Gß, 7ß-epoxi-LNH,SMH-tropan-3%-ol (-) tropat (skopolamin); l-metyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylsyraetyl- ester (meperidin); 7,8-didehydro-4,5-epoxi-3-metoxi-l7-metyl- morfinan~6-ol (kodein); 7,8-didehydro-4,5-epoxi-l7-metylmorfi- nan-3,6-diol (morfin); 0-2-deoxi-2-(metylamindHM-L-glukopy- ranoxyl-(142)-0-5-deoxi-3-C-formyl-N-L-lyxofuranoxyl-(led)-N,N'- bis (aminoiminometyl)-D-streptamin (streptomycin); askorbinsyra; sulfonamid-droger; l-butyl-3-(p-tolylsulfonyl)urea (tolbutamid); l-(p-klorofenyl)-l-(2-pyridyl)-3-dimetylaminopropan (klorfeni- ramin) l-(p-bromofenyl)-l-(2-pyridyl)-3-dimetylaminopropan (bromfeniramin); 1-m-hydroxi-N-[}metylamino)metyl] bensylalkohol 35. 453 797 (fenylefrin); 2-difenylmetoxi-N,N-dimetyletanamin (difenhydramin); penicilliner; endo-B-metyl-S-azabicyklo EBJJJ oktan-3-ol (tropin) alkaloider; N,N-dietyl-4-metyl-l-piperazinkarboxamid (dietyl- karbamazin); dihydroergotamin; koffein; 9-fluoro-ll,l7,2l-tri- hydroxi-16-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion (dexametason) och far- maceutiskt acceptabla salter av något av de ovannämnda ämnena, alkaloidsalter och adrenokortikala stereoidesters.

6. Komposition enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att det verksamma medikamentet är litiumkarbonat.

7. Komposition enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att det verksamma medikamentet är fenylpropanolamin.

8. Komposition enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att det verksamma medikamentet är kaliumklorid.

9. Komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d a v att det verksamma medikamentet är en antí-inf1ammations- drog, som väljes bland men inte är begränsat till 2-(4-isobuty1- fenyl) propionsyra (ibuprofen); 2-(2-fluoro-4-bifenylyl)propion- syra (flurbiprofen); to-(2,6-dikloroanilino)fenyl] ättikssyra (diklofenac); 1-(4-klorobensoyl)-5-metoxi-2-metyl-lH-indol-3- ättikssyra (indometacin); och 6-metoxi-M-metyl~2-nafthalen-ättiks- syra (naproxen).