BRPI0508321B1 - Hidróxi-6-heteroarilfenantridinas, seu uso e composições farmacêuticas que as compreende - Google Patents

Hidróxi-6-heteroarilfenantridinas, seu uso e composições farmacêuticas que as compreende Download PDF

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ethoxy
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hexahydro
phenantridin
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Kautz Ulrich
Schmidt Beate
Flockerzi Dieter
Hatzelmann Armin
Zitt Christof
Barsig Johannes
Marx Degenhard
Kley Hans-Peter
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Takeda Gmbh
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Abstract

"hodróxi-6-heteroarilfenantridinas e seu uso como inibidores de pde4". compostos da fórmula (i), na qual: r1é hidroxila, 1-4c-alcóxi, 3-7c-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-4c-alcóxi completa ou predominantemente flúor-substituído, r2é hidroxila, 1-4c-alcóxi, 3-7c-cicloalquilmetóxi, 2,2- difluoroetóxi ou 1-4c-alcóxi completa ou predominantemente flúor-substituído ou na qual: r1 e r2 juntos são um grupo 1-2c-alquilenodió, r3 é hidrogênio ou 1-4c-alquila, r31 é hidrogênio ou 1-4c alquila, ou em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção, r4 é -o-r41, no qual: r41 é hidrogênio, 1-4c alquila, 1-4c alcóxi-14c-alquila, hidróxi-2-4c-alquila, 1-7c alquilcarbonila ou 1-4c-alquila completa ou predominantemente flúor-substituída e r5 é hidrogênio ou 1-4c alquila, ou em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção, r4 é hidrogênio ou 1-4c- alquila e r5 é -o-r51, na qual r51 é hidrogênio, 1-4c-alquila, 1-4c-alcóxi-1-4c-alquila, hidroxi-2-4c-alquila, 1-7c-alquilcarbonila ou 1-4c-alquila completa ou predominantemente flíor-substituída, har é opcionalmente substituído por r6 e/ou r7 e/ou r8 e é um radical heteroarila monocíclico ou bicíclico fundido insaturado ou parcialmente saturado de 5 a 10 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,são novos inibidores eficazes de pde4.

Description

(54) Título: HIDRÓXI-6-HETEROARILFENANTRIDINAS, SEU USO E COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE AS COMPREENDE (51) Int.CI.: C07D 401/04; A61K 31/473; C07D 405/04; C07D 413/04; C07D 417/04; C07D 417/14; C07D 401/14; C07D 471/04 (30) Prioridade Unionista: 03/03/2004 EP 04004973.6, 07/12/2004 EP 04106359.5 (73) Titular(es): TAKEDA GMBH (72) Inventor(es): ULRICH KAUTZ; BEATE SCHMIDT; DIETER FLOCKERZI; ARMIN HATZELMANN; CHRISTOF ΖΙΤΤ; JOHANNES BARSIG; DEGENHARD MARX; HANS-PETER KLEY
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para HIDRÓXI-6HETEROARILFENANTRIDINAS, SEU USO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS COMPREENDE.
Campo de aplicação da invenção
A invenção refere-se a novos derivados de hidróxi-6-heteroarilfenantridina, os quais são usados na indústria farmacêutica para a produção de composições farmacêuticas.
Antecedente técnico conhecido
Os Pedidos de Patente Internacional WO99/57118 e WO02/05616 descrevem 6-fenilfenantridinas como inibidores de PDE4.
No Pedido de Patente Internacional WO99/05112, 6-alquilfenantridinas substituídas são descritas como produtos terapêuticos brônquicos.
No Pedido de Patente Européia EP 0490823, derivados de dihidroisoquinolina são descritos, os quais são mencionados para serem usados no tratamento da asma.
O Pedido de Patente Internacional WO00/42019 descreve 6arilfenantridinas como inibidores de PDE4.
O Pedido de Patente Internacional WO02/06270 descreve 6heteroarilfenantridinas como inibidores de PDE4.
O Pedido de Patente Internacional WO97/35854 descreve fenantridinas substituídas na posição 6 como inibidores de PDE4.
Os Pedidos de Patente Internacional WO2004/019944 e WO20Q4/01 9945 descrevem 6-fenilfenantridinas substituídas por hidróxi como inibidores de PDE4.
Descrição da invenção
Descobriu-se agora que as novas 2-ou 3-hidróxi-6-heteroarilfenantridinas descritas em mais detalhes abaixo diferem dos compostos previamente conhecidos por alterações estruturais imprevistas e sofisticadas e têm propriedades particularmente vantajosas e surpreendentes.
A invenção, assim, refere-se, em um primeiro aspecto (aspecto A), a compostos da fórmula I:
16/11/2017, pág. 4/13
Figure BRPI0508321B1_D0001
na qual:
R1 é hidroxila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é hidroxila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1 -4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor ou na qual:
R1 e R2 juntos são um grupo 1-2C-alquilenodióxi,
R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R31 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi2-4C-alquila, 1-7C-alquilcarbonila ou 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituído por flúor e
R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila e
R5 é -O-R51, na qual:
R51 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hídróxi2-4C-alquila, 1-7C-alquilcarbonila ou completa ou predominantemente substituído por flúor,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroaríla monocíclico ou bicíclico fundido de 5 a 10 elementos insaturado ou parcialmente saturado compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio, enxofre, no qual:
Figure BRPI0508321B1_D0002
'A
R6 é halogênio, 1-4C-aiquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alcóxi-2-4Calcóxi, 1-4C-alquiltio, sulfanila, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, -A-N(R61)R62, piridila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, na qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 e é um radical anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três outros heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, na qual:
R611 é 1 -4C-alquila,
R7 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1-4Calquiltio, sulfanila, hidroxila, oxo, amino ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi e os sais, os N-óxidos e os sais de N-óxidos desses compostos.
A invenção ainda refere-se, em um segundo aspecto (aspecto B), o qual é uma modalidade do aspecto A, a compostos da fórmula 1, na qual:
R1 é hidroxila, 1-4C-alcóxÍ, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1 -4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é hidroxila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1 -4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor ou no qual:
R1 e R2 juntos são um grupo 1-2C-alquilenodióxi,
R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R31 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
Figure BRPI0508321B1_D0003
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi2-4C-alquila, 1-7C-alquilcarbonila ou 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituída por flúor e
R5 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila, ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila e
R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio, 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi2-4C-alquila, 1 -7C-alquilcarbonila ou 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituída por flúor,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila monocíclico ou bicíclico fundido de 5 a 10 elementos insaturado ou parcialmente saturado compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio, enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4Calcóxi, 1 -4C-alquiltio, sulfanila, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxíla, oxo, -A-N(R61)R62, piridila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, na qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R61 e R62 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 e é um radical anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três de outros heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
©pSó
R611 é 1-4C-alquila,
R7 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, amino ou mono- ou di-1 -4C- alquilamino,
R8 é halogênio e os sais, os N-óxidos e os sais de N-óxidos desses compostos.
A invenção ainda refere-se, em um terceiro aspecto (aspecto C), o qual é uma modalidade do aspecto A, a compostos da fórmula 1, na qual:
R1 é hidroxila, 1-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é hidroxila, 1-4C-alcóxi, 3-7C“Cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquilmetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor ou no qual:
R1 e R2 juntos são um grupo 1-2C-alquilenodióxi,
R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R31 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi2-4C-alquila, 1-7C-alquilcarbonila ou 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituída por flúor e
R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila e
R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, hidróxi2-4C-alquila, 1-7C-alquilcarbonila ou 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituído por flúor,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um
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t Rub~ p ^’. X *'^5;. .. \&'r' radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alcóxi-2-4Calcóxi, 1 -4C-alquiltio, sulfanila, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, -A-N(R61)R62, piridila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, na qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 e é um radical anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três outros heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1 -4C-alquila,
R7 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1-4Calquiltio, sulfanila, hidroxila, oxo, amino ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais de N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
-4C-Alquila representa um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos os quais podem ser mencionados são butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila e de preferência os radicais etila e metila.
1-7C-Alquila representa um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais heptila, isoheptila (5-metilhexila), hexila, isohexila (4-metilpentila), neohexila (3,3-dimetilbutila), pentila, isopentila (3metilbutila), neopentila (2,2-dimetilpropila), butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, propila, isopropila, etila ou metila.
1-4C-Alquileno é um radical alquileno de cadeia reta tendo 1 a 4
Figure BRPI0508321B1_D0004
átomos de carbono. Exemplos os quais podem ser mencionados nesse contexto são os radicais metileno(-CH2-), etileno (-CH2-CH2-)i trimetileno (-CH2CH2-CH2-) e o tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
1- 4C-Alcóxi representa radicais os quais, além do átomo de oxigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos os quais podem ser mencionados são butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e, de preferência, os radicais etóxi e metóxi.
2- 4C-Alcóxi representa radicais os quais, além do átomo de oxigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e, de preferência, os radicais etóxi.
-4C-Alcóxi-2-4C-alcóxi representa um dos radicais 2-4C-alcóxi acima mencionados 0 qual é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi acima mencionados. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais 2-metóxietóxi, 2-etóxietoxi e 2-isopropoxietóxi.
3- 7C-Cicloalcóxi representa ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi e cicloheptilóxi, dos quais ciclopropilóxi, ciclobutilóxi e ciclopentilóxi são preferidos.
3-7C-Cicloalquilmetóxi representa ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclohexilmetóxi e cicloheptilmetóxi, dos quais ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi e ciclopentilmetóxi são preferidos.
Como 1-4C-alcóxi completo ou predominantemente substituído por flúor, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, perfluoroetóxi, 1,2,2-trifluoroetóxi, em particular 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2trifluoroetóxi, trifluorometóxi e, de preferência, difluorometóxi, podem ser mencionados. Predominantemente, a esse respeito, significa que mais de metade dos átomos de hidrogênio dos radicais 1-4C-alcóxi são substituídos por átomos de flúor.
Como 1-4C-alquila completa ou predominantemente substituída por flúor, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, perfluoroetila,
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Figure BRPI0508321B1_D0005
-.
1,2,2-trifluoroetila, em particular 1,1,2,2-tetrafluoroetila, 2,2,2 trifluoroetila, trifluorometila e particularmente difluorometila, podem ser mencionados. Predominantemente, a esse respeito, significa que mais de metade dos átomos de hidrogênio dos radicais 1-4C-alquila são substituídos por átomos de flúor.
Como 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, perfluoroetila, 1,2,2trifluoroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila e, em particular, 2,2-difluoroetila, podem ser mencionados.
1-2C-Alquilenodióxi representa, por exemplo, os radicais metilenodióxi [-O-CH2-O-] e o etilenodióxi [-O-CH2-CH2-O-].
1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila acima mencionados o qual é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi acima mencionados. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais metoximetila, metoxietila e isopropóxietila, particularmente os radicais 2metoxietila e 2-isopropóxietila.
1-7C-Alquilcarbonila representa um radical o qual, além do grupo carbonila, contém um dos radicais 1-7C-alquila acima mencionados. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais acetila, propionila, butanoíla e hexanoíla.
Hidróxi-2-4C-alquila representa radicais 2-4C-alquila os quais são substituídos por um grupo hidroxila. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila.
Além do átomo de nitrogênio, radicais mono- ou di-1-4Calquilamino contêm um ou dois dos radicais 1-4C-alquila acima mencionados. Di-1-4C-alquilamino é preferido e aqui, em particular, dimetil-, dietil- ou diisopropilamino.
Halogênio no significado da invenção é bromo, cloro ou flúor.
1-4C-Alcoxicarbonila representa um radical o qual, além do grupo carbonila, contém um dos radicais 1-4C-alcóxi acima mencionados. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais metoxicarbonila, etóxicarbonila e isopropoxicarbonila.
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Ή/^3 1 -4C-Alquiltio representa radicais os quais, além do átomo de enxofre, contém um dos radicais 1-4C-alquila acima mencionados. Exemplos os quais podem ser mencionados são os radicais butiltio, propiltio e, de preferência, etiltio e metiltio.
Piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila.
O termo oxo, conforme usado aqui, refere-se a um átomo de oxigênio duplamente ligado ao carbono o qual forma, junto com o átomo de carbono ao qual ele está preso, um grupo carbonila ou ceto (C=O). Um grupo oxo o qual é um substituinte de um anel (hetero)aromático resulta em uma substituição de =C(-H)- por -C(=O)- em sua posição de ligação.. Será aparente que a introdução do substituinte oxo em um anel (hetero)aromático destrói a (hetero)aromaticidade.
Quando A tem o significado de uma “ligação, então, a porção N(R61)R62 é diretamente presa ao radical Har.
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e significa um radical heteroarila monocíclico ou bicíclico fundido insaturado (heteroaromático) ou parcialmente saturado estável de 5 a 10 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Mais precisamente, Har é preso à porção triciclicofenantridina via um átomo de carbono no anel, pelo que todos os isômeros posicionais são considerados.
Em um detalhe de uma modalidade (detalhe 1a) de acordo com a presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila bicíclico benzofundido parcialmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, em particular na qual:
R6 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, ou halogênio, adequadamente flúor,
R7 é halogênio, adequadamente flúor.
Em um subdetaihe do detalhe 1a de acordo com a presente in1¼
Rs„,
Ríi'h;
venção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila bicíclico fundido parcíalmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo um anel de benzeno isento de heteroátomos e 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre no outro anel, em particular no qual:
R6 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor ou halogênio, adequadamente flúor,
R7 é halogênio, adequadamente flúor.
Har pode incluir, de acordo com o detalhe 1a, sem estar restrito ao mesmo, indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, benzodioxanila (isto é, dihidrobenzo[1,4]dioxinila), dihidrobenzopiranila ou dihidrobenzo[1,4]oxazinila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6>>
o o
5Ώ
Q,
O
Figure BRPI0508321B1_D0006
e/ou R7-.
Ilustrativamente, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 1a podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, benzo[1,4]dioxanila (isto é, dihidrobenzo[1,4]dioxinila), benzo[1,3]dioxolila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxolila.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais específicos de acordo com o detalhe 1a podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, benzo[1,4]dioxan-6-ila (isto é, dihidrobenzo[1,4]dioxin6-ila), benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila.
Em um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 1 b) de acordo com a presente invenção Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é um grupo parcialmente aromático da fórmula Z:
d© (Z) na qual:
G é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados do sp grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno, no qual:
R6 é 1-4C-alquila, 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor ou halogênio, tal como, por exemplo, flúor,
R7 é halogênio, tal como, por exemplo, flúor.
Como exemplos de Cyc1 de acordo com o detalhe 1 b podem ser mencionados, sem estar restrito aos mesmos, indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3- díhidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, dihidrobenzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila ou dihidrobenzo[1,4]oxazinila ou 2,2-difíúor-benzo[1,3]dioxolila ou
4-metil-3,4- dihidrobenzo[1,4]oxazinila.
Em ainda um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 1c) de acordo com a presente invenção, Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é opcionalmente substituído por halogênio, particularmente cloro, sobre seu anel de benzeno e é indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila ou 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinila ou particularmente 1 -metil-indolinila, 2-metil-isoindolinila, 1 -metil-tetrahidroquinoliníla, 2metil-tetrahidroisoquinolinila ou 4-metil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinila, 2,3dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, dihidrobenzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxolila, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno;
tal como, por exemplo, benzo[1,3]dioxol-5-ila, dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 5-cloro-4-metil-3,4dihidrobenzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 2a) de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e é um radical heteroarila bicíclico fundido insaturado (heteroaromático) de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, da Pr %>
, 1X1.
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3?' em particular, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor.
Em um subdetalhe do detalhe 2a de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e é um radical heteroarila (heteroaromático) bicíclico fundido insaturado de 9 ou 10 elementos compreendendo um anel de benzeno isento de heteroátomos e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre no outro anel, em particular no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor.
Har pode incluir, de acordo com o esse detalhe 2a, sem estar restrito aos mesmos, os derivados benzofundidos estáveis dos radicais Har mencionados no detalhe 3a ou 3b abaixo, tais como, por exemplo, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzofurazanila, benzotriazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila ou cinolinila; ou indolizinila, purinila, naftiridinila ou pteridinila; bem como os derivados substituídos por R6 dos mesmos.
Ilustrativamente, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 2a podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, quinolinila, benzofurazanila ou benzotiazolila.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais específicos de acordo com o detalhe 2a podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, quinolin-6-ila, benzofurazanil-5-ila ou benzotiazol-6-ila.
Em ainda um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 2b) de acordo com a presente invenção, Har é Cyc2, no qual Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um sistema de anel bicíclico fundido totalmente aromático de 9 ou 10 elementos contendo um a quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistema de anel Cyc2 o qual é composto de:
da A
%.· üí um primeiro constituinte (constituinte m) sendo um anel de benzeno ou um anel de heteroarila monocíclica de 6 elementos compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio (tal como, por exemplo, piridina) e fundido ao referido primeiro constituinte m, um segundo constituinte (constituinte n) sendo um anel de heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade em particular, o referido sistema de anel Cyc2 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constituinte m.
Em outra modalidade, o referido sistema de anel Cyc2 pode ser preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constituinte n.
Har pode incluir, de acordo com esse detalhe 2b, sem estar restrito aos mesmos, os derivados benzo- ou pirido-fundidos estáveis dos radicais Har mencionados nos detalhes 3a ou 3b abaixo, tais como, por exemplo, os radicais benzofundidos benzotiofenila, benzofuranila, indolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzofurazanila, benzotriazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, cinolinila, isoindolila, isofuranila ou isobenzotiofenila ou os radicais pirido-fundidos pirazolopiridinila (tal como, por exemplo, pirazol[3,4-b]piridtnila), pirrolopiridinila ou imidazopiridinila; bem como indolizinila, purinila, naftiridinila ou pteridinila; e os derivados dos mesmos Substituídas por R6- e/ou R7- e/ou R8, nos quais R6, R7 e R8 têm os significados conforme indicado na descrição da presente invenção.
Em um exemplo mais detalhado, Har pode incluir, de acordo com esse detalhe 2b, sem estar restrito aos mesmos, quinolinila, benzofurazanila, benzotiazolila, benzotriazolila ou pirazolopiridinila (tal como, por exemplo, pirazolo[3,4-b]piridinila); bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7- e/ou R8 dos mesmos, tais como, por exemplo, 1-(1-4Calquil)-1 H-benzotriazolila ou 1 -(1 -4C-alquil)-4-metóxi-3-metil-1 H-pirazolo[3,414 k3= §b]piridinila.
Também, em um exemplo mais detalhado, Har pode incluir, de acordo com esse detalhe 2b, sem estar restrito aos mesmos, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, 1 H-metil-benzimidazolila ou 1- metil-indazolila, pelo que esses radicais podem estar presos ao grupo molecular original via o anel de benzeno.
Também, em um exemplo mais detalhado, Har pode incluir, de acordo com esse detalhe 2b, sem estar restrito aos mesmos, benzoxadiazolila (por exemplo, benzofurazanila), benzotriazolila, 1H-metÍI-benzotriazolila ou benzotiadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,3]tiadiazolila), pelo que esses radicais podem estar presos ao grupo molecular original via o anel de benzeno.
Também, em um exemplo mais detalhado, Har pode incluir, de acordo com esse detalhe 2b, sem estar restrito aos mesmos, quinolinila, isoquinolinita, quinoxalinila, quinazolinila ou cinolinila, pelo que esses radicais podem estar presos ao grupo molecular original via o anel de benzeno.
Ilustrativamente, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 2b, podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, quinolinila, benzofurazanila, benzotiazolila, 1-(14C-alquil)-1H- benzotriazolila ou 1-(1-4C-alquil)-4-metóxi-3-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridinila, bem como benzo[1,2,3]tiadiazolila e quinoxalinila.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais específicos de acordo com o detalhe 2b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, quinolin-6-ila, benzofurazan-5-ila, benzotiazol-6-ila, 1 -metil-1H- benzotriazol-5-ila ou 4-metóxi-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-5-ila, bem como benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila e quinoxalin-5-ila.
Em ainda um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 3a) de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado (heteroaromático) de 5 ou 6 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C15 ’Λ>
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— ί-λ:JST- ® ,4?' alcóxi, 1 -4C-alquiltio, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, -AN(R61)R62, piridila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, na qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, foram um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 e é um radical do anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um a três de outros heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-4C-alquila,
R7 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxiia, amino ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio.
Em ainda um outro detalhe de uma modalidade (detalhe 3b) de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radicai heteroarila monocíclico insaturado (totalmente aromático) de 5 ou 6 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual R6, R7 e R8 têm os significados conforme indicado na descrição da presente invenção.
Mais precisamente, em uma modalidade dos detalhes 3a ou 3b de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado (heteroaromático) de 6 elementos compreendendo 1 a 3, particularmente 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Além disso, em outra modalidade dos detalhes 3a ou 3b, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado (heteroaromático) de 5 elementos compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo
- - ./ , r;. hs.4íL__ ep^ em oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Har pode incluir, de acordo com o detalhe 3a ou 3b, sem estar restrito aos mesmos, íuranila, tiofenila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila (precisamente: 1,2,4 triazolila ou 1,2,3-triazolila), tiadiazolila (precisamente: 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5tiadiazolila, 1,2,3 tiadiazolila ou 1,2,4-tiadiazolila), oxadiazolila (precisamente: 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,3 oxadiazolila ou 1,2,4oxadiazolila) ou tetrazolila; ou piridtnila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila; bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7- e/ou R8.
Em um exemplo mais detalhado, radicais Har de acordo com o detalhe 3a ou 3b podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7-; ou piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7- e/ou R8.
Em um exemplo ainda mais detalhado, radicais Har de acordo com o detalhe 3a podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7-, em que:
R6 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, piridila ou morfolin-4-ila,
R7 é 1-4C-alcóxi.
Em um exemplo ainda mais detalhado da modalidade, radicais Har de acordo com o detalhe 3a podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, isoxazoíla); N-(1 -4C-alquil)-imidazolila; tiazolila opcionalmente substituída por piridila; ou piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, mono- ou di-1-4C-alquilamino, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila, triazol-1 -ila ou morfolin-4-ila,
R7 é 1-4C-alcóxi ou mono- ou di-1-4C-alquilamino, tal como, por exemplo, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 2,6-dimetóxipiridin-3-ila, 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,6-bis,4* tf A / ί
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dimetilamino-pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 6-(pirazol-1 -il)- piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila ou 6-([1,2,4]triazol-1 -il)-piridin-3-ila.
Ilustrativamente, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3a, podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, isoxazolila; N-(1-4C-alquil)-imidazolila; tiazolila opcionalmente substituída por piridila; ou piridinila opcionalmente substituída por R6- e/ou R7, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi ou morfolin-4-ila,
R7 é 1 -4C-alcóxi.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais específicos de acordo com o detalhe 3a podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxazol-5-ila, 1 -metil-imidazol-2-ila, 1 -metil-imidazol-5-ila, 2-(piridin-3-iI)tiazol-4-ila ou, em particular, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila ou, mais em particular, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila.
Em um exemplo ainda mais detalhado, radicais Har de acordo com o detalhe 3b podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7- e/ou R8, em que:
R6 é 1-4C-alquíla, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, piridila, piperidin-1 -ila, morfolin-4-ila, pirazol-1 -ila ou imidazol-1-ila,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é halogênio ou 1-4C-alcóxi.
Em ainda outro exemplo mais detalhado da modalidade, radicais Har de acordo com o detalhe 3b podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, isoxazolila; N-(1 -4C-alquil)-imidazolila; tiazolila opcionalmente substituída por piridila; piridinila, pirimidinila, ptridazinila, pirazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 no qual:
R6 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila,
R7 é 1-4C-alcóxi,
A vã?·*
R8 é 1-4C-alcóxi ou halogênio; ou piridinila a qual é opcional-'' mente substituída por R6 e/ou R7 e/ou R8, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, pirazol-1 -ila, imidazol-1-ila, piperidin-1 -ila, morfolin-4-ila, 1-4C- alcoxícarbonila ou carboxila,
R7 é 1 -4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi ou halogênio.
Como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, isoxazolila, imidazolila, tiazoliia, oxazolila, pírimidiníla, pirazinila ou piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R6, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, a qual é substituída por R6 e/ou R7, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, a qual é substituída por R6 e/ou R7 e R8, no qual:
R6 é 1 -4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi ou cloro.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito . ,r<t' C í>i.
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aos mesmos, pirimidinila, a qual é substituída por R6 e/ou R7 e/ou R8, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, a qual é substituída por R6, no qual:
R6 é 1-4C-alcoxicarbonila ou carboxila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, a qual é substituída por R6, no qual:
R6 é morfolin-4-ila, piperidin-1 -ila, pirazol-1 -ila ou imidazol-1 -ila.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais específicos de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, isoxazol-5-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 1-metil-imidazol-5ila, 2-(piridin-3-il)-tiazol-4-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6-(metoxicarbonil)-piridin-3-ila, 5-(metoxicarbonil)piridin-2-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2,4,6trimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4ila, 6-(morfolin-4-il)“piridin-3-ila, 6-(piperidin-1-il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1-il)piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila ou 3-cloro-2,6-dimetóxi-pindin-4-ila.
Em um exemplo ainda mais detalhado, radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem também incluir, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, bem como os derivados dos mesmos substituídos por R6- e/ou R7- e/ou R8, em que:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, piridila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é 1 -4C-alquila, da %
R62 é 1-4C-alquila 1 '^3 ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4ila, piperazin-1 -ila ou 4N-metil- piperazin-1-ila ou
Het1 é pirrol-1 -ila, pirazol-1 -ila, triazol-1-ila ou imidazol-1-ila,
R7 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di-1 4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi.
Em ainda outra modalidade exemplificativa mais detalhada, radicais Har de acordo com o detalhe 3b podem também incluir, sem estar restrito aos mesmos, isoxazolila, N-(1-4C-alquil)-imidazolila e tiazolila opcionalmente substituída por piridila.
Em ainda outra modalidade exemplificativa mais detalhada, radicais Har de acordo com o detalhe 3b podem também incluir, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, piridila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-2C-alquileno,
R61 é 1 -4C-alquila,
R62 é 1 -4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, foram um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila ou Het1 é pirazol-1-ila ou imidazol-1 -ila,
R7 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio ou 1-4C-alcóxi.
Como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser também mencionados, por exemplo, sem estar restrito $ uz \ - .... JAí g ©
1 ' T f-l·/ aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das .. <>v quais é substituída por R6, no qual:
R6 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-2C-alquileno,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, foram um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1 -ila ou morfolin-4-ila ou
Het1 é pirazol-1 -ila ou imidazol-1-ila.
Como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser também mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é substituída por R6 e R7, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, oxo ou -AN(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila e
R7 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio ou di-1-4Calquilamino ou piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada um dos quais é substituído por R6 e R8, no qual:
R6 é -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila e
R8 é halogênio.
Como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser também mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é substituída por R6 e R7 e R8, no qual:
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R6 é 1 -4C-alcóxi ou di-1 -4C-alquilamino,
R7 é 1-4C-alcóxi ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio ou 1-4C-alcóxi.
Como radicais Har adequados exemplificativos de acordo com o detalhe 3b podem ser também mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é não-substituída.
Como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionado, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila a qual é substituída por R6, na qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, particularmente 1-2C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, particularmente 1 -2C-alquiltio, 1-4C- alcoxicarbonila, particularmente 1-2Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 é 1-4C-alquila, particularmente 1-2C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila, particularmente 1-2C-alquila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila a qual é substituída por R6, na qual:
R6 é -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-2C-alquileno, particularmente etileno,
R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila a qual é substituída por R6, na qual:
R6é-A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, foram um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é pirrol-1 -ila, triazol-1 -ila ou, particularmente, pirazol-1 -ila £
rv ííi /h <V **^s - \«v ou imidazol-1-ila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, pirimidinila a qual é substituída por R6, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alquiltio ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 é 1 -4C-alquila,
R62 é 1 -4C-alquila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é substituída por R6 e R7 no qual:
R6 é 1 -4C-alcóxi e
R7 é 1-4C-alcóxi ou
R6 é oxo e
R7 é 1-4C-alquila ou
R6 é 1 -4C-alquiltio e
R7 é 1 -4C-alquila ou
R6 é halogênio e
R7 é 1-4C-alquiltio ou R6 é di-1-4C-alquilamino e
R7 é 1 -4C-alcóxi ou R6 é di-1-4C-alquilamino e
R7 é di-1-4C-alquilamino;
ou piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é substituída por R6 e R8, no qual:
R6 é di-1-4C-alquilamino e cia %
μι &.
Gα &
R8 é halogênio.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila, a qual é substituída por R6 e R7 no qual:
R6 é 1 -4C-alcóxi, particularmente 1 -2C-alcóxi e R7 é 1-4C-alcóxi, particularmente 1-2C-alcóxi.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridinila a qual é substituída por R6 e R7 no qual:
R6 é oxo e
R7 é 1 -4C-alquila, particularmente 1-2C-alquila, tal como, por exemplo, N-(1 -4C-alquil)-piridonila, por exemplo, N(1 -2C-alquil)-pirid-2-onila.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, pirimidinila a qual é substituída por R6 e R7 no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, particularmente 1-2C-alcóxi e
R7 é 1-4C-alcóxi, particularmente 1-2C-alcóxi ou
R6 é oxo e
R7 é 1 -4C-alquila, particularmente 1-2C-alquila ou
R6 é 1 -4C-alquiltio, particularmente 1-2C-alquiltio e
R7 é 1-4C-alquila, particularmente 1-2C-alquila ou
R6 é halogênio, particularmente cloro e
R7 é 1 -4C-alquiltio, particularmente 1 -2C-alquiltio ou
R6 é di-1-4C-alquilamino, particularmente di-1-2C-alquilamino e _ íFi$j- ^w··*^»**·'**'’*'·*'! S*1··* /2K líü»U&‘.....- „..
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R7 é 1-4C-alcóxi, particularmente 1-2C-alcóxi ou
R6 é di-1-4C-alquilamino, particularmente di-1-2C-alquilamino e
R7 é di-1-4C-alquilamino, particularmente di-1-2C-alquilamino; ou pirimidinila a qual é substituída por R6 e R8, no qual:
R6 é di-1-4C-alquiiamino, particularmente di-1-2C-alquilamino e
R8 é halogênio, particularmente cloro.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridazinila a qual é substituída por R6 e R7 nos quais:
...
R6 é 1 -4C-alcóxi, particularmente 1 -2C-alcóxi e
R7 é 1 -4C-alcóxi, particularmente 1 -2C-alcóxi.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, piridin-3-ila, pirídin-4-ila ou pirazin-2-ila, cada uma das quais é não-substituída.
Ainda, como radicais Har adequados exemplificativos mais detalhados de acordo com o detalhe 3b podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, pirimidin-5-ila a qual é não-substituída.
Het1 é opcionalmente substituído por R611 e significa um radical de anel heterocíclico (heteroaromático) monocíclico totalmente saturado ou insaturado estável de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três de outros heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em uma primeira faceta (faceta 1) de acordo com a presente invenção, Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e significa um radical de anel heterocíclico totalmente saturado monocíclico estável de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um outro hete10
Fís.
’χ· fo
Ο ΐΧ γ:
<ϊ roátomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em uma segunda faceta (faceta 2) de acordo com a presente invenção, Het1 significa um radical de anel (heteroaromático) insaturado monocíclico estável de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um a três átomos de nitrogênio adicionais.
Het1 pode incluir, de acordo com faceta 1, sem estar restrito aos mesmos, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piperazinila ou homopiperazinila.
Het1 pode também incluir, de acordo com faceta 2, sem estar restrito aos mesmos, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila ou tetrazolila.
Como outros exemplos para Het1 de acordo com a presente invenção podem ser mencionados, sem estar restrito aos mesmos, derivados substituídos por R611 dos radicais Het1 exemplificativos mencionados de acordo com faceta 1, tais como, por exemplo, 4-N-(R611)-piperazinila ou 4N-(R611 )-homopiperazinila.
Ilustrativamente, como radicais Het1 exemplificativos adequados de acordo com a faceta 1 podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, morfolin-4-ila ou piperidin-1 -ila.
Ilustrativamente, como radicais Het1 exemplificativos adequados de acordo com a faceta 2 podem ser mencionados, por exemplo, sem estar restrito aos mesmos, pirazol-1-ila ou imidazol-1-ila.
Em geral, a menos que de outro modo mencionado, os grupos heterocíclicos mencionados aqui refere-sem a todas as possíveis formas isoméricas dos mesmos.
Os grupos heterocíclicos mencionados aqui refere-sem, a menos que de outro modo observado, em particular, a todos os possíveis isômeros posicionais dos mesmos. Assim, por exemplo, o termo piridila ou piridinila inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.
Os grupos heterocíclicos mencionados aqui ainda refere-sem, a menos que de outro modo observado, em particular, a todos os possíveis pHS.JÁL. .
íuh:
tautômeros, por exemplo, os tautômeros ceto/enol, dos mesmos, na forifíà? pura, bem como qualquer misturas dos mesmos. Assim, por exemplo, compostos de piridina os quais são substituídos por um grupo hidroxila ou oxo na posição 2 ou 4 do anel de piridina podem existir em diferentes formas tautoméricas, isto é, na forma enol e ceto, as quais são ambas consideradas pela presente invenção na forma pura, bem como em qualquer misturas das mesmas.
Os constituintes os quais são opcionalmente substituídos, conforme estabelecido aqui, podem ser substituídos, a menos que de outro modo observado, em qualquer posição possível.
Os grupos heterocíclicos, sozinhos ou como parte de outros grupos, mencionados aqui podem ser substituídos por seus substituintes fornecidos, a menos que de outro modo observado, em qualquer posição possível, tal como, por exemplo, em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível no anel.
A menos que de outro modo observado, os anéis contendo átomos de nitrogênio no anel do tipo imino quaternizável (-N=) podem ser, de preferência, não quaternizados nesses átomos de nitrogênio no anel do tipo imino pelos substituintes mencionados; isso pode não se aplicar a compostos de acordo com a presente invenção os quais podem escapar dessa quaternização através de tautomerismo de ceto/enol.
A menos que de outro modo observado, qualquer heteroátomo de um anel heterocíclico com valências não satisfeitas mencionado aqui é aceito como tendo o(s) átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
Conforme é conhecido por aqueles versados na técnica, os compostos compreendendo átomos de nitrogênio podem ser formas de Nóxidos. Particularmente, nitrogênio de imina, especialmente nitrogênio de imina heterocíclica ou heteroaromática ou do tipo piridina (=N-), podem ser N-oxidados para formar os N-óxidos compreendendo o grupo =N+(O')-. Assim, os compostos de acordo com a presente invenção compreendendo o
,.AM.
«K?
. Hs.
Rl ÍÜ /.-2 átomo de nitrogênio de imina na posição 5 da parte principal da fenilfenantridina e, opcionalmente (dependendo do significado dos substituintes), um ou mais de outros átomos de nitrogênio adequados para existir no estado de Nóxido (=N+(O')-) podem ser capazes de formar (dependendo do número de átomos de nitrogênio adequados para formar N-óxidos estáveis) mono-Nóxidos, bis-N-óxidos ou multi-N-óxidos ou misturas dos mesmos.
O termo N-óxido(s), conforme usado na presente invenção, portanto, abrange todas as possíveis formas de N-óxído e, em particular, todas as formas estáveis, tais como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos ou multi-Nóxidos ou misturas dos mesmos em qualquer proporção de mistura.
Sais possíveis para os compostos da fórmula I - dependendo da substituição - são todos os sais de adição de ácido ou todos sais com bases. Menção particular pode ser feita aos sais farmacologicamente toleráveis dos ácidos e bases inorgânicas e orgânicas habitualmente usados em farmácia. Aqueles adequados são, por um lado, insolúveis em água e, particularmente, sais de adição de ácido solúveis em água com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenosulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, sendo possível empregar os ácidos na preparação de sal - dependendo se um ácido mono- ou polibásico é considerado e dependendo de qual sal é desejado em uma proporção quantitativa equimolar ou uma diferente da mesma.
No contexto do precedente, como outros ácidos os quais podem ser usados no preparo de possíveis sais de compostos da fórmula 1, podem ser mencionados ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzeno-sulfônico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-cânfor-10-sulfônico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-
Figure BRPI0508321B1_D0009
glucoheptônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido palmítico, ácido pamóico (ácido embônico) e ácido piroglutâmico.
Por outro lado, sais com bases são também adequados. Exemplos de sais com bases os quais podem ser mencionados são sais de metal alcalino (lítio, sódio, potássio) ou cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amônio, meglumina ou guanidínio, onde aqui também as bases são empregadas na preparação do sal em uma proporção quantitativa equimolar ou uma diferente da mesma.
Sais farmacologicamente intoleráveis os quais podem inicialmente ser obtidos, por exemplo, como produtos do processo no preparo dos compostos de acordo com a invenção em uma escala industrial são convertidos em sais farmacologicamente toleráveis através de processos conhecidos por aqueles versados na técnica.
É conhecido por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a invenção e seu sais, quando eles são isolados, por exemplo, na forma cristalina, podem conter várias quantidades de solventes. A invenção, portanto, também compreende todos os solvatos e, em particular, todos os hidratos dos compostos da fórmula 1 e também todos os solvatos e, em particular, todos os hidratos dos sais dos compostos da fórmula 1.
Além disso, a invenção inclui todas as formas tautoméricas concebíveis dos compostos da presente invenção na forma pura, bem como qualquer misturas dos mesmos. A esse respeito, aqueles versados na técnica sabem quais grupos ceto enolizáveis podem existir, dependendo da química individual subjacente, em suas formas de enol tautoméricas e vice versa. Conforme é conhecido na técnica aqui, as funções ceto e enol podem permutar mutuamente em equilíbrio. A invenção inclui, nesse contexto, os isômeros ceto estável e enol estável dos compostos de acordo com a presente invenção na forma pura, bem como as misturas dos mesmos, em qualquer proporção de mistura.
Os compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A mais pre-
Figure BRPI0508321B1_D0010
ferido a serem mencionados em um subaspecto (subaspecto A1) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2O-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila e R5 é hidrogênio ou em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio e R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila.
Em um detalhe de uma modalidade de acordo com presente invenção, Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é um grupo da fórmula Z:
Ό© (Z) na qual:
G é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno, no qual:
K-/
R6 é 1 -2C-alquila ou halogênio, tal como, por exemplo, flúor,
R7 é halogênio, tal como, por exemplo, flúor; ou, em um outro detalhe de uma modalidade de acordo com presente invenção, Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um sistema de anel fundido bicíclico totalmente aromático de 9 ou 10 elementos contendo um a quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistema de anel Cyc2 o qual é composto de:
um primeiro constituinte (constituinte m) sendo um anel de benzeno ou um anel de heteroarila monocíclico de 6 elementos compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio e fundido ao referido primeiro constituinte m, um segundo constituinte (constituinte n) sendo um anel de heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc2 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constituinte m, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R8 é 1 -4C-alquila ou 1 -4C-alcóxi;
ou, em ainda um outro detalhe de uma modalidade de acordo com presente invenção, Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 6 elementos compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio ou
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-etóxi, cia30
Fís.lLL
O
P ‘ n, o *‘ι-'Λ no, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, -A-N(R61)R62 ou piridila, na qual: ^7? - V
A é uma ligação ou 1 -2C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-2C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eies estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual, em uma faceta:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e é um radical de anel heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-2C-alquila ou, em outra faceta:
Het1 é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um a três outros átomos de nitrogênio,
R7 é 1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-etóxi ou 1 -4C-alcóxi,
R8 e halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Os compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A em particular considerados para serem mencionados em um subaspecto (subaspecto A2) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-50-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxí completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é 1-4C-alquilcarbonilaou hidrogênio, ns.2£t
A A £
R5 é hidrogênio.
Em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção, Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é um grupo da fórmula Z:
-۩ (Z) na qual:
G é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno, no qual:
R6 é halogênio, tal como, por exemplo, flúor,
R7 é halogênio, tal como, por exemplo, flúor;
ou, em um outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção:
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um sistema de anel bicíclico totalmente aromático fundido de 9 ou 10 elementos contendo um a quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistema de anel Cyc2 o qual é composto de:
um primeiro constituinte (constituinte m) sendo um anel de benzeno ou piridina e fundido ao referido primeiro constituinte m, um segundo constituinte (constituinte n) sendo um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc2 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constitu34 “V inte m, no qual:
R6 é 1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1 -4C-alquila; ou, em ainda um outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção:
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila insaturado monocíclico de 6 elementos compreendendo um a dois átomos de nitrogênio, tal como, por exemplo, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, no qual:
R6 é 1 -4C-alqulla, 1-4C-alcóxi, ciano, 1 -4C-alcoxicarbonila, carboxila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual, em um faceta:
Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e é um radical do anel heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, tal como, por exemplo, píperidin-1 -ila ou morfolin-4-ila, no qual:
R611 é 1-2C-alquila ou, em outra faceta:
Het1 é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três átomos de nitrogênio adicionais, tais como, por exemplo, imidazol-1-ila ou pirazol-1 -ila,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é halogênio ou 1 -4C-alcóxi; ou
Figure BRPI0508321B1_D0011
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila insaturado monocíclico de 5 elementos compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, tais como, por exemplo, isoxazolila, oxazolila, imidazolila ou tiazoliia, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila,
R7 é 1 -4C-alquila;
e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Os compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto A3) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 2,2-dÍfluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é 1-4C-alquilcarbonila, tal como, por exemplo, acetila ou particularmente, hidrogênio,
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
HaréCyd, no qual:
Cyc1 é dihidrobenzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila ou 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxolila;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção:
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é quinolinila, benzofurazanila, benzotiazolila, 1-(1-4C-alquil)-1H-benzotriazolila ou 1-(136
4C-alquil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridinila, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e é piridinila, pirimidinila, pirazinila, isoxazolila, 1 -(1 -4C-alquil)-1 H-imidazolila ou tiazolila, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila ou
Har é substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é pirimidinila, na qual:
R6 é 1 -4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1 -4C-alcóxi ou
Har é substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é piridinila, na qual: R6 é 1-4C-alcóxi ou 1-4C-alcoxicarbonila,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi ou halogênio ou
Har é substituído por R6 e é piridinila, na qual:
R6 é morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, pirazol-1-ila ou imidazol-1-ila; e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos. Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto A ainda dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto A4) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
J..y
R4é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio.
Em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção:
Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é dihidrobenzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila ou 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxolila, tal como, por exemplo, dihidrobenzo[1,4]dioxin-6ila, benzo[1,3]dioxol-5-íla ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção:
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é quinolinila, benzofurazanila ou benzotiazoiila, tal como, por exemplo, quinolin-6-ila, benzofurazan-5-ila ou benzotiazol-6-ila ou
Cyc2 é 1-(1-4C-alquil)-1 H-benzotriazolila ou 1-(1-4C-alquil)-4metóxi-3-metil-1H-pirazolo[3,4- bjpiridinila, tal como, por exemplo, 1-metíl1 H-benzotriazol-5-ila ou 4-metóxi-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[3,4- bJpiridin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é piridinila, pirimidinila, isoxazolila, 1 -(1 -4C-aiquil)-1 Himidazoltla, metil-pirazinila ou piridil-tiazolila, tal como, por exemplo, piridin-3ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, isoxazol-5ila, 1-metil-imidazol-2-ila, l-metil-imidazol-S-ila ou 2-(pihdin-3-il)-tiazol-4-ila ou
Har é substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é pirimidinila, na qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alcóxi, tal como, por exemplo, 2,6“dimetoxipirimidin-4-ila, 2-metóxipirimidin-5-ila, 2,4,6-trimetóxi-pinmidin-5-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila ou
a.
exemplo, 6-
2,6-dimetóxi-pirimidtn-4-ila ou
Har é substituído por R6 e é piridinila, na qual:
R6 é 1-40-alcoxicarbonila, tal como, por 5 (metoxicarbonil)-piridin-3-ila ou 5-(metoxicarbonil)-piridin-2-ila ou
Har é substituído por R6 e é piridinila, na qual:
R6 é morfolin-4-ila, piperidin-1 -ila, pirazol-1 -ila ou imidazol-1-ila, tal como, por exemplo, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-(piperidin10 1 -il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)- piridiη-3-ila ou 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila ou
Har é substituído por R6 e/ou R7 e é piridinila, na qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1 -4C-alcóxi, tal como, por exemplo, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 2,6-dimetóxipiridin-3-ila ou 2-metóxi-piridin-3-ila ou Har é substituído por R6 e R7 e R8 e é piridinila, na qual:
R6 é 1-4C-alcóxi,
R7 é 1 -4C-alcóxi,
R8 é cloro, tal como, por exemplo, 3-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4ila;
e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A mais dignos de serem mencionados em um subaspecto (subaspecto A1') são a25 queles, nos quais:
R1 é 1-20-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,230 difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio, %
Rs.
Fub:
J-íí, ça o
{’
R31 é hidrogênio;
ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila e R5 é hidrogênio ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio e R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila fundido bicíclico parcialmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo um anel de benzeno isento de heteroátomo e, no outro anel, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do oxigênio, nitrogênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Har é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou halogênio,
R7 é halogênio;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um sistema de anel fundido bicíclico totalmente aromático de 9 ou 10 contendo um a quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistema de anel Cyc2 o qual é composto de:
um primeiro constituinte (constituinte m) sendo um anel de benzeno ou piridina e fundido ao referido primeiro constituinte m, ns,iB um segundo constituinte (constituinte n) sendo um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc2 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constituinte m, no qual:
R6 é 1-4C-aiquila ou 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alquila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 6 elementos compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio ou
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4Calcóxi, 1 -4C-alquiltio, sulfanila, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, -A-N(R61)R62 ou piridila, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual em um faceta,
Het1 é opcionafmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e é um radical no anel heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e
A ií.
b
R62 estão ligados e opcionaimente um outro heteroátomo selecionado - v grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-4C-alquila ou, em outra faceta,
Het1 é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um a três átomos de nitrogênio adicionais,
R7 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1-4Calquiltio, sulfanila, hidroxila, oxo, amino ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto A21) são aqueles, nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio
Em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila e
R5 é hidrogênio ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio e
R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente
Figure BRPI0508321B1_D0012
<7' invenção, '
Haré Cyc1, no qual:
Cyc1 é opcionalmente substituído por halogênio sobre seu anel de benzeno e é indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, 3,4- dihidrobenzo[1,4]oxazinila, 1 -metil-indoiinila, 2-metil-isoindolinila, 1 -metil-tetrahidroquinolinila, 2-metil-tetrahidroisoquinolinila, 4-metil-3,4dihidrobenzo[1,4]oxazinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, dihidro- benzo[1,4]díoxinila, cromanila, cromenila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxolila, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um sistema de anel fundido bicíclico totalmente aromático de 9 ou 10 elementos contendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do nitrogênio, oxigênio e enxofre e sistema de anel Cyc2 o qual é composto de:
um primeiro constituinte (constituinte m) sendo um anel de benzeno ou piridina e fundido ao referido primeiro constituinte m, um segundo constituinte (constituinte n) sendo um anel heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos compreendendo um a três heteroátomos independente mente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que o referido sistema de anel Cyc2 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono no anel substituível do constituinte m, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R7 é 1-4C-alcóxi,
R8 é 1-4C-alquila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Figure BRPI0508321B1_D0013
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 é^um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquíleno,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4ila, piperazin-1 -ila ou 4N-metil- piperazin-1 -ila ou Het1 é pirrol-1 -ila,pirazol-1 -ila, triazol-1 -ila ou imidazol-1-ila,
R7 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1 -4C-alquila ou 1-4C-alcóxi;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila,
R7 é 1 -4C-alquila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto A31) são aqueles, nos quais:
um de R1 e R2 é metóxi ou etóxi e o outro é metóxi, etóxi, 2,2difluoroetóxi ou difluorometóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
Figure BRPI0508321B1_D0014
R4 é -O-R41, no qual:
' %
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila ©
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente
Figure BRPI0508321B1_D0015
invenção,
Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é opcionalmente substituído por cloro em seu anel de benzeno e é indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila ou 3,4- dihidrobenzo[1,4]oxazinila, 1 -metil-indolinila, 2-metil-isoindolinila, 1metil-tetrahidroquinolinila, 2-metil-tetrahidroisoquinolinila, ou 4-metil-3,4- dihidrobenzo[1,4]oxazinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, dihidro- benzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila ou 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxolila, pelo que o referido sistema de anel Cyc1 é preso ao grupo molecular original via qualquer átomo de carbono substituível do anel de benzeno;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é pirazolopiridinila ou 1 -metil-pirazolopiridinila, pelo que esses radicais podem ser presos ao grupo molecular original via o anel de piridina ou benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, 1 -metil-benzimidazolila, 1 -metil-indazolila, benzoxadiazolila, benzotriazolila, 1 H-metil-benzotriazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila ou cinolinila, pelo que esses radicais podem ser presos ao grupo molecular original via o anel de benzeno, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou 1-40-alcóxi;
R7 é 1 -4C-alcóxi;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Figure BRPI0508321B1_D0016
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radicai piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-aiquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4ila, piperazin-1-ila ou 4N-metil- piperazin-1-ila ou Het1 é pirrol-1-ila,pirazol-1-ila, triazol-1 -ila ou imidazol-1-ila,
R7 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1 -4C-alquila ou piridila,
R7 é 1-4C-alquila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto A ainda mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto A4j são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, 2,2-difluoroetóxi ou difluorometóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
λυ
R4 é -0-R41, no qual: \ \
R41 é hidrogênio ou acetila e R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente
Figure BRPI0508321B1_D0017
invenção,
HaréCycl, no qual:
Cyc1 é benzo[1,3]dioxol-5-ila, dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 5- cloro-4-metil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazin7-ila;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é quinolin-6-ila, benzofurazan-5-ila, benzotiazol-6-ila, 1metil-1H-benzotriazol-5-ila ou 4- metóxi-1,3-dimetil-1H-pirazoio[3,4-b]piridin5-ila, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila ou quinoxalin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é cloro, metila, metóxi, etóxi, metiltio, metoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou etileno,
R61 é metila,
R62 é metila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila ou Het1 é pirazol-1-ila ou imidazol-1 -ila,
R7 é metila, metóxi, etóxi, metiltio ou dimetilamino,
R8 é cloro ou metóxi;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Pr
V.v
Har é isoxazolila, 1-metilimidazolila ou piridil-tiazolila; e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos particulares da fórmula I de acordo com o aspecto A a serem mencionados em um subaspecto (subaspecto A5) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, 2,2-difluoroetóxi ou difluorometóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio ou acetila e
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Haré Cyc1, no qual:
Cyc1 é benzo[1,3]dioxol-5-ila, dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 5- cloro-4-metil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazin7-ila;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é quinoiin-6-ila, benzofurazan-5-ila, benzotiazol-6-ila, 1metil-1 H-benzotriazol-5-ila ou 4- metóxi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin5-ila, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila ou quinoxalin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é piridin-3-ila, piridin-4-ila, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6(piperidin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-piridin3-ila, 6-metoxicarbonil-piridin-3-ila, 3-metoxicarbonil-piridin-2-ila, 2-metóxipiridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 2-metií-sulfanil-piridin-3-ila, 6-hidróxipiridin-3-ila,6-carbóxi-piridin-3-ila,pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin- 5-ila, 248
Fi:
ΐύ o® s.
'%sdimetilamino-pirÍmÍdin-5-lla, 2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5metil-pirazin-2-ila, 6-[2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-piridin-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila,
2.6- dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila,
4.6- dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxipirimidin-5-ila, 4-metil-2-metil-sulfanil- pirÍmidin-5-ila, 5-cloro-2-metil-sulfanilpirimidin-4-ila, 4-cloro-2-dimetilamino-pirimidin-5-ila,2-dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-ila, 1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila, 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila, 4cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 3-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 5- cloro-2,6bis-dimetilamino-pirimidin-4-ila ou 2,4, 6-trimetóxi-pirimidin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é isoxazol-5-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 1-metil-imidazol-5-ila ou 2-(piridin-3-il)-tiazol-4-ila;
e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o aspecto A a serem mencionados em um subaspecto (subaspecto A6) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, 2,2-difluoroetóxi ou difluorometóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio;
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio e
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc1, no qual:
Cyc1 é benzo[1,3]dioxol-5-ila, dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,2diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 5-cloro-4-metil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazin7-ila;
Figure BRPI0508321B1_D0018
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é Cyc2, no qual:
Cyc2 é quinolin-6-ila, benzofurazan-5-ila, benzotiazol-6-ila, 1metil-1H-benzotriazol-5-ila ou 4- metóxi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin5-ila, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila ou quinoxalin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é piridin-3-ila, piridín-4-ila, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6(piperidin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -ii)-piridin3-ila, 6-metoxicarbonil-piridin-3-ila, 3- metoxicarbonil-piridin-2-ila, 2-metóxipiridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 2-metil-sulfanil-piridin-3-ila, 6-hidróxipiridin-3-ila, 6-carbóxi-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, pirazin-2ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-[2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxipiridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxipiridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila, 1-metil-1 Hpiridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila,
4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, 5-cloro-2metil-sulfanil-pinmidin-4-ila, 4-cloro-2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1 -metil-1 H-pÍrimidin-2-ona-5-ila, 3,6dimetóxi-piridazin-4-ila, 4-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 3-cloro-2,6dimetóxi-piridin-4-ila, 5-cloro-2,6-bis-dimetilamino-pirimidin-4-ila ou 2,4,6trimetóxi-pirimidin-5-ila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção, Har é isoxazol-5-ila, 1 -metilimidazol-2-ila, 1 metilimidazol-5-ila ou 2-(piridin-3-il)-tiazol-4-ila;
e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto B mais dignos de serem mencionados em um subaspecto (subaspecto B1) são aqueles nos quais:
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Ó»·
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R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2;feg-^'
-o·.
FIs.£2±, difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio, ou, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41 no qual:
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila e
R5 é hidrogênio, ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio e
R5 é -O-R51 no qual:
R51 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila bicíclico benzofundido de 9 ou 10 elementos parcialmente saturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou um radical heteroarila bicíclica de 9 ou 10 elementos fundido insaturado compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre ou um radical heteroarila monocíclico de 5 ou 6 elementos insaturado compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C51
Figure BRPI0508321B1_D0019
alcóxi, 1-4C-alquiltio, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, -AN(R61)R62, piridila ou 1-4C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual, em uma faceta,
Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e é um radical no anel heterocíclico monocíciico saturado de 3 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-4C-alquila ou, em outra faceta,
Het1 é um radical no anel heterocíclico monocíciico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão presos e opcionalmente um a três átomos de nitrogênio adicionais,
R7 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, amino ou mono- ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Compostos da fórmula I de acordo com aspecto B dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto B2) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloatcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-aicóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
Figure BRPI0508321B1_D0020
1¾.
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é 1-4C-alquilcarbonila ou, em particular, em uma modalidade individual de acordo com a presente invenção, hidrogênio,
R5 é hidrogênio.
em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila benzofundido bicíclico parcialmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-2C-alquila ou halogênio,
R7 é halogênio;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e é um radical heteroarila fundido bicíclico insaturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-4C-alquila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R3 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 ou 6 elementos compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é halogênio, 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-etóxi, 12C-alquiltio, ciano, 1-2C- alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, -A-N(R61)R62, piridila ou 1-2C-alquila completa ou parcialmente substituída por flúor, no qual;
A é uma ligação ou 1-2C-alquileno,
Figure BRPI0508321B1_D0021
CÜ
R61 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, v ~',v
R62 é hidrogênio ou 1 -2C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual, em uma faceta,
Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo de nitrogênio no anel e é um radical no anel heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-2C-alquila, ou, em outra faceta,
Het1 é um radical no anel heterocíclico monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um ou dois outros átomos de nitrogênio,
R7 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-etóxi, 1 -2C-alquiltio, hidroxila, amino ou mono- ou di-1 -2C- alquilamino,
R8 é halogênio;
e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto B mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto B3) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
,9' ,<ϋ
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila benzofundido bicíclico parcialmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-2C-alquila ou halogênio,
R7 é halogênio;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e é um radical heteroarila fundido bicíclico insaturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-4C-alquila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila ou
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é um radical heteroarila monocíclico insaturado de 6 elementos compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, no qual:
R6 é 1-4C-alcóxi, 1-2C-alcóxi-etóxi ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual, em uma faceta, jti·
Rs.
Het1 é opcionalmente substituído por R611 em um átomo dW^ nitrogênio no anel e é um radical no anel heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual:
R611 é 1-2C-alquila, ou, em outra faceta,
Het1 é um radical no anel heterocíclico monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo o átomo de nitrogênio ao qual R61 e R62 estão ligados e opcionalmente um ou dois outros átomos de nitrogênio,
R7 é 1-4C-alcóxi ou 1-2C-alcóxi-etóxi;
e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto B mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto B4) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio, em um detalhe de uma modalidade de acordo com a presente % ' _ &
© a5S invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é benzo[1,4]dioxanila ou benzo[1,3]dioxolila, no qual:
R6 é flúor,
R7 é flúor;
ou, em outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Figure BRPI0508321B1_D0022
Har é quinolinila, benzofurazanila ou benzotiazolila;
ou, em ainda outro detalhe de uma modalidade de acordo com a presente invenção,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e é piridinila, na qual:
R6 é 1-4C-aícóxi, -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é morfolinila, tiomorfolinila, N-(R611)-piperazinila ou 4-N(R611)-homopiperazinila, na qual:
R611 é 1 -2C-alquila,
R7 é 1 -4C-alcóxi ou
Har é opcionalmente substituído por R6 e é isoxazolila, imidazolila ou tiazolila, na qual:
R6 é 1-4C-alquila ou piridila;
e os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C mais dignos de serem mencionados em um subaspecto (subaspecto C1) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquilmetóxi, 2,2difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio, em uma primeira modalidade (modalidade a) de acordo com a presente invenção,
R4 é -O-R41, no qual:
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R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila e R5 é hidrogênio ou, em uma segunda modalidade (modalidade b) de acordo com a presente invenção,
R4 é hidrogênio e R5 é -O-R51, no qual:
R51 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4Calcóxi, 1 -4C-alquiltio, sulfonila, ciano, 1-4C-alcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo, ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R61 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R62 é hidrogênio ou 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4ila, piperazin-1 -ila ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ila ou Het1 é pirrol-1-ila, pirazol-1 -ila, triazol-1 -ila ou imidazol-1-ila, R7 é 1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, amino 14C-alquiltio, sulfanila, hidroxila, oxo, ou di-1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1 -4C-alquila ou 1 -4C-alcóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto C mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto C2) são aqueles nos quais:
R1 é 1-2C-alcóxi, 22-difluoretóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é 1-2C-alcóxi, 2,2 difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemenet substituído por flúor, %
x ω êr da
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4é-O-41, no qual:
R41 é hidrogênio ou 1-4C-alquilcarbonila R5 é hidrogênio,
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-4C-lquileno,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4ila, piperazin-1-ila ou 4N-metil-piperazin-1-ila, ou Het1 é pirid-1 -ila, triazol-1-ila ou imidazol-1 -ila,
R7 é 1-4C-alquiia,1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto C mais dignos de serem mencionados, em particular, em um sub-aspecto (sub-aspecto C3) são aqueles nos quais:
um de R1 e R2 é metóxi ou etóxi e o outro é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2- difluoroetóxi e
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Figure BRPI0508321B1_D0023
Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, 1-4Calcoxicarbonila, carboxila, hidroxila, oxo ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou 1-2C-alquileno,
R61 é 1-4C-alquila,
R62 é 1-4C-alquila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila ou morfoiin-4-ila ou Het1 é pirazol-1-ila ou imidazol-1 -ila,
R7 é 1-4C-alquila,1-4C-alcóxi, 1 -4C-alquiltio, hidroxila, oxo ou di1-4C-alquilamino,
R8 é halogênio ou 1-4C-alcóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto C dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto C4) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é metila, metóxi, etóxi, metiltio, metoxicarbonila, carboxila, hidroxila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação, metileno ou etileno,
R61 é metila,
Figure BRPI0508321B1_D0024
R62 é metila · ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila ou Het1 é pirazol-1-ila ou imidazol-1-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C4 da presente invenção são aqueles nos quais R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e é piridinila, na qual:
R6 é metóxi, etóxi, metiltio, metoxicarbonila, hidroxila, carboxila ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação ou etileno,
R61 é metila,
R62 é metila ou R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, no qual:
Het1 é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila ou Het1 é pirazol-1-ila ou imidazol-1-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I em particular de acordo com o subaspecto C4 da presente invenção são aqueles, nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
Figure BRPI0508321B1_D0025
R3 é hidrogênio, R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e é pirimidinila, na qual:
R6 é metóxi, etóxi, metiltio ou -A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação, R61 é metiia,
R62 é metiia e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C4 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio, R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, R5 é hidrogênio,
Haré 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-(piperidin-1 -il)-piridin-3-ila, 6(pirazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-metoxicarbonilpiridin-3-ila, 3-metoxicarbonil-piridin-2-ila,2-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi25 piridin-3-ila, 2-metil·sulfanίl-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-3-ila, e-carboxi-piridin-Sila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2- metil-sulfanilpirimidin-5-ila, 5-metil-pirazin-2-ila ou 6-[2-(pirrolidin-1-il)-eti!]-piridin-3-ila, e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula I de acordo com o subaspecto C4 da presente invenção a serem enfatizados são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
A:
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é metóxi-pirimidinila, metiltio-pirimidinila, dimetilaminopirimidinila ou imidazol-1 -il-piridinila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Os compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C4 da presente invenção a serem mais enfatizados são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2dimetilamino-pirimidin-5-ila ou 2- metil-sulfanil-pirimÍdin-5-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C em ainda mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto C5) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, , Ruh;,J <
A pis, 5&-Λ ΡίΐΛ)'^
R5 é hidrogênio, a
Har é substituído por R6 e R7 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é cloro, metóxi, etóxi, metiltio, oxo ou -A-N(R61)R62, no qual: A é uma ligação,
R61 é metila,
R62 é metila e
R7 é metila, metóxi, etóxi, metiltio ou dimetilamino ou Har é substituído por R6 e R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6é-A-N(R61)R62, no qual:
A é uma ligação,
R61 é metila,
R62 é metila e R8 é cloro e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C5 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e é um radical piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila, no qual:
R6 é metóxi ou etóxi e R7 é metóxi ou etóxi ou
R6 é oxo e
R7 é metila ou
R6 é metiltio e R7 é metila ou
R6 é cloro e R7 é metiltio ou
R6 é dimetilamino e R7 é metóxi ou etóxi ou R6 é dimetilamino e R7 é dimetilamino ou Har é substituído por R6 e R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila, no qual:
R6 é dimetilamino e R8 é cloro e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C5 da presente invenção são aqueles, nos quais R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e é piridinila, na qual:
R6 é metóxi ou etóxi e R7 é metóxi ou etóxi ou
R6 é oxo e
2¾ %
Rub:«4££L«_ 'Λ
R7 é metila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C5 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e é pirimidinila, na qual:
R6 é metóxi ou etóxi e R7 é metóxi ou etóxi ou
R6 é oxo e R7 é metila ou
R6 é metiltio e R7 é metila ou
R6 é cloro e R7 é metiltio ou
R6 é dimetilamino e R7 é metóxi ou etóxi ou
Har é substituído por R6 e R3 e é pirimidinila, na qual:
R6 é dimetilamino e R8 é cloro e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos ví
Figure BRPI0508321B1_D0026
í;í), oa.%
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N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos mais particulares da fórmula I de acordo com subaspecto C5 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4Ó-0-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e é piridazinila, na qual:
R6 é metóxi ou etóxi e
R7 é metóxi ou etóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C5 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-iIa, 4-metÍI-2metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, 5-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ila, 4-cloro-2dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-dimetílamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1- metil1 H-pirimidin-2-ona-5-ila ou 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
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N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C5 da presente invenção a serem enfatizados são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é dimetoxipirimidinila, dimetoxipiridinila, dimetoxipiridazinila, N-metilpiridonila, N- metilpirimidonila ou metóxi-dimetilamino-pirimidinila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o subaspecto C5 da presente invenção a serem mais enfatizados são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,6- dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila,
4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 3,6-dimetóxi-piridazin-4ila,1-metil-1H-pindin-2-ona-5-ila, 1-metil-1H-pirimidin-2-ona-5-Íla ou 2dimetiIamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C ainda mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (susp' / w Λ Fls.
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baspecto C6) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e R8 e é um radical piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, no qual:
R6 é metóxi ou dimetilamino,
R7 é metóxi ou dimetilamino,
R8 é cloro ou metóxi e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C6 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é substituído por R6 e R7 e R8 e é piridinila, na qual:
R6 é metóxi,
R7 é metóxi,
R8 é cloro ou
Har é substituído por R6 e R7 e R8 e é pirimidinila, na qual:
R6 é metóxi,
R7 é metóxi,
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R8 é metóxi ,-^y' ™. v-· ·
OU
Har é substituído por R6 e R7 e R8 e é pirimidinila, na qual:
R6 é dimetilamino,
R7 é dimetilamino,
R8 é cloro e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C6 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é 3-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-ila,4-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,4,6-trimetóxi-pirimidin-5-ila ou 5-cloro-2,6-bis-dimetilamino-pirimidin-4-ila, e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos Nóxidos desses compostos e enantiômeros.
Outros compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C ainda mais dignos de serem mencionados, em particular, em um subaspecto (subaspecto C7) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é não-substituído e é um radical piridinila, pirimidinila, piraziλ ca ρ.
/.. 3/½
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nila ou piridazinila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C7 da presente invenção são aqueles, nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é não-substituído e é piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila ou pirazin-2-ila, e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos mais particulares da fórmula I de acordo com o subaspecto C7 da presente invenção são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi,
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é não-substituído e é piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimÍdin-5-ila ou pirazin-2-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos
N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C a serem enfatizados em um subaspecto (subaspecto C8) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi ou etóxi, çs
C(’í “/v %3s.^
R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é qualquer um selecionado de piridin-3-ila, piridin-4-ila, 6(morfolin-4-il)-piridin-3-i!a, 6-(piperidin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-pirldin-3-ila, 6-metoxicarbonil-piridin-ila,3-metoxicarbonil-piridin-2-ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, ^-metil-sulfanilpiridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-3-ila, 6-carbóxi-pÍridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-metil-sulfanil-pirimidin5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-[2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-piridin-3-ila,
2.6- dimetóxi-pindin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila,
5.6- dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi-6-metóxi-piridin-3ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxipirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila,4-metil-2-metil-sulfanil-pirimidin-5ila, 5-cloro-2-meti!-sulfanil-pirimidin-4-ila, 4-cloro-2- dimetilamino-pirimidin-Sila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1-metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila,
3.6- dimetóxi-piridazin-4-ila, 4-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 3-cloro-2,6dimetóxi-piridin-4-ila, 5-cloro-2,6-bisdimetilamino-pirimidin-4-ila e 2,4,6trimetóxt-pirimidin-5-ila, e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto C a serem mais enfatizados em um subaspecto (subaspecto C9) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio, ί~Έ*
Rs. Aj J.
Rub.
R5 é hidrogênio,
Har é qualquer um selecionado de piridin-3-ila, piridin-4-ila, 6(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-(piperidin-1 -iI)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin3-tla, 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila,6-metoxicarbonil-piridin-3-ila, 3-metoxicarbonil-piridin-2-ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 2-metil-sulfanilpiridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-3-ila, G-carboxi-piridin-S-il-pirimidin-õ-ila, 2metóxÍ-pirimidin-5-ila, 2-dimetílamino-pirimidin-5-ila, 2-metil-sulfanil-pirimidin5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-[2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-piridin-3-ila,
2.6- dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila,
5.6- dimetoxipiridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-Íla, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-di metóxipirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-2-metil-sulfanil-pirimidin-5iia, 5-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ila, 4-cloro-2- dimetilamino-pirimidin-5ila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1-metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila,
3.6- dimetóxi-piridazin-4-ila, 4-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 3-cloro-2,6dimetóxi-piridin-4-ila, 5-cloro-2,6-bisdimetilamino-pirimidin-4-iia e 2,4,6trimetóxi-pirimidin-5-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula l de acordo com o aspecto C a serem em particular enfatizados em um subaspecto (subaspecto C10) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é qualquer um selecionado de 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila,2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pírimidin-5-ila, 2-metílsulfanil-pirimidin-5-Íla, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,673
Sub;..,, lA$ dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila,1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila,2-dimetilamino-4-metóxi-pirimÍdin-5-ila, 1-metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila e 3,6-dimetóxipiridazin-4-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Compostos da fórmula I de acordo com o aspecto C a serem mais enfatizados em particular em um subaspecto (subaspecto C11) são aqueles nos quais:
R1 é metóxi,
R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
R3 é hidrogênio,
R31 é hidrogênio,
R4 é -O-R41, no qual:
R41 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
Har é qualquer um selecionado de 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-metilsulfanil-pirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 1metil-1H-piridin-2-ona-5-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-4metóxi-pirimidin-5-ila, 1-metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila e 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila e os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
Um interesse especial nos compostos de acordo com a presente invenção refere-se àqueles compostos os quais estão incluídos - no significado da presente invenção - em uma ou, quando possível, em mais de uma das seguintes modalidades:
Uma modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 e R2 são, independentemente, 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predomida / R3..M
A„ .
O &
&A nantemente substituído por flúor.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 e R2 são, independentemente, 1-2C-alcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxt completa ou predominantemente substituído por flúor e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais um de R1 e R2 é metóxi e o outro é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é etóxi ou, particularmente, metóxi e R2 é metóxi ou, particularmente, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é metóxi e R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é metóxi e R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais um de R1 e R2 é 2,2difluoroetóxi e o outro é diferente de 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é etóxi ou, particularmente, metóxi e R2 é 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais R1 é metóxi e R2 é 2,2difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é metóxi e R2 é etóxi e
R3 e R31 são ambos hidrogênio.
7¾.
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·,ον
Figure BRPI0508321B1_D0029
'2
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R1 é metóxi e R2 é difluorometóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais R5 ou, particularmente, R4 é o radical (1-4C-alquilcarbonil)-O-, tal como, por exemplo, acetóxi ou hidroxila e todos os outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o qual é referido como sendo mencionado acima no aspecto A ou B ou C ou em qualquer um dos subaspectos dos mesmos.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R5 ou, particularmente, R4 é hidroxila.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é um radical heteroarila fundido bicíclico parcialmente saturado de 9 ou 10 elementos compreendendo um anel de benzeno e 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre ou um radical heteroarila fundido bicíclico insaturado de 9 ou 10 elementos compreendendo 1 a 4, particularmente 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre ou um radical heteroarila monocíclico insaturado de 6 elementos compreendendo 1 a 3, particularmente 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou um radical heteroarila monocíclico insaturado de 5 elementos compreendendo 1 a 4, particularmente 1,2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no qual R6 é halogênio, 1-4C-alquila, 1-4Calcóxi, ciano, oxo, 1-4C-alcoxicarbonila, piridila, morfolino, piperidino, imidazol-1 -ila ou pirazol-1-ila,
R7 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi,
R8 é halogênio, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais Har é benzo[1,4]dioxanila,
J· Ojf>ss /
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VáS‘ · benzo[1,3]dioxolila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxolila; quinolinila, benzofurazanila, benzotiazolila, 1-metil-1 H-benzotriazolila ou 4-metóxi-1,3-dimetil-1Hpirazol [3,4-b]piridinila; ou piridinila, pirimidinila, pirazinila, 5-metil-pirazinila, isoxazolila, 1 -metil-imidazolila, 2-(piridinil)- tiazolila, 2,6-dimetóxi-piridinila, 2metóxi-piridinila, 6-(metoxicarbonil)-piridinila, 5-(metoxicarbonil)-piridinila,
2,6-dimetoxipirimidinila, 2-metóxi-pirimidinila, 2,4,6-trÍmetóxi-pirimidinila, 2,4dimetóxi-pirimidinila, 6-(mcníolin-4-il)-pindinila, 6-(piperidÍn-1 -il)-piridinila, 6(pirazol-1 -il)-pi ridinila, 6-(imidazol-1 -il)-piridinila ou 3-cloro-2,6-dimetóxipiridinila.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais Har é benzo[1,4]dioxan-6ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ila;quinolin-6-ila, benzofurazan-5-ila, benzotiazol-6-ila, l-metÍl-IH-benzotriazol-5-ila ou 4metóxi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila,· ou piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, isoxazol-5-ila, 1 -metilimidazol-2-ila, 1-metil-imidazol-5-ila, 2-(piridin-3-il)-tiazol-4-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila,2-metóxi-piridin-3-ila, 6-(metoxicarbonil)-piridin-3-ila, 5-(metoxicarbonil)-piridin-2-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ila, 2metóxi-pirimidin-5-ila, 2,4,6-trimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-(piperidin-1-il)piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(Ímidazol-1-il)-piridin-3-iia ou 3cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-íla.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é piridinila, pirazinila, piridazinila ou pirimidinila, na qual R6, R7, R8 e todos os outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o qual é descrito aqui, tal como, por exemplo, qualquer composto 0 qual é referido como sendo mencionado acima no aspecto A ou B ou C ou em qualquer um dos subaspectos dos mesmos.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula 1 nos quais Har é opcionalmente substituído por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é piridinila, na qual R6, R7, R8 e todos os <ÍÔ iQ>
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outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o quáRé? descrito aqui.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é substituído por R6 e R7 e R8 ou Har é substituído por R6 e R7 ou Har é substituído por R6 e R8 ou Har é substituído por R7 e R8 e é piridinila, na qual R6, R7, R8 e todos os outros substituintes são conforme definido em qualquer composto o qual é descrito aqui.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é substituído por R6 e R7 e é piridinila, na qual R6 e R7 e todos os outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o qual é descrito aqui.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é opcionalmente substituída por R6 e/ou R7 e/ou R8 e é pirimidinila, na qual R6, R7, R8 e todos os outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o qual é descrito aqui.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é opcionalmente substituída por R6 e/ou R7 e é pirimidinila ou piridazinila, na qual R6 e R7 e todos os outros substituintes são conforme definidos em qualquer composto o qual é descrito aqui.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R6 e/ou R7 é um grupo oxo.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, cada uma das quais é substituída por R6 e/ou R7 e/ou R8, na qual R6 ou R7 é um grupo oxo e um dos outros substituintes é
1-4C-alquila, por exemplo, metila, ligada a um átomo de nitrogênio no anel para formar uma estrutura de amida cíclica.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais R6 e/ou R7 é um grupo 1 78
Figure BRPI0508321B1_D0030
4C-alquiltio, tal como, por exemplo, metiltio. -¾ Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais R6 é -A-N(R61)R62, no qual A é uma ligação e R61 e R62 juntos e, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos, formam um anel heterocíclico Het1, particularmente Het1 de acordo com a faceta 2, tal como, por exemplo, pirrol- 1 -ila, triazol-1 -ila ou, especialmente, pirazol-1-ila ou imidazol-1 -ila.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais A é uma ligação.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é substituído por R6 e/ou R7 e é piridinila, na qual, R6 é 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcoxicarbonila ou carboxila,
R7 é 1 -4C-alcóxi.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais Har é N-metil-piridonila ou N-metil-pirimidonila ou Har é substituído por R6 e é piridinila ou pirimidinila, na qual R6 é imidazol-1-ila-piridinila, pirazol-1-ila-piridinila, metiltio, metóxi, etóxi, dimetilamino ou Har é substituído por R6 e R7 e é piridinila, pirimidinila ou piridazinila, na qual R6 é metóxi, etóxi ou dimetilamino e R7 é metóxi ou etóxi.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais Har é N-metil-pirid-2-onila ou N-metil-pirimid-2-onila ou imidazol-1-il-piridinila ou pirazol-1-il-piridinila ou metiltio-pirimidinila, metóxi-pirimidinila, dimetilamino-pirimidinila ou pirimidinila ou Har é substituído por R6 e R7 e é piridinila, na qual R6 é metóxi ou etóxi e R7 é metóxi ou etóxi ou Har é substituído por R6 e R7 e é pirimidinila ou piridazinila, na qual R6 é metóxi, etóxi ou dimetilamino e
R7 é metóxi ou etóxi.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é piridinila bissubstituída por 1-40-alcóxi, tal como, por exemplo, 2,6-dimetoxipiridinila (por exem79
Figure BRPI0508321B1_D0031
‘w Ό plo, 2,6-dimetoxipiridin-3-Íla).
Uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção e ' a modalidade a.
Uma outra modalidade preferida dos compostos da presente invenção inclui compostos de acordo com a modalidade a, na qual R5 e R41 são ambos hidrogênio e na qual R1 e R2 são, independentemente, 1-2Calcóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 1-2C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor e R3 e R31 são hidrogênio.
Uma outra modalidade preferida dos compostos da presente invenção inclui compostos de acordo com a modalidade a, na qual R5 é hidrogênio e na qual R1 é metóxi e R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Uma outra modalidade preferida dos compostos da presente invenção inclui compostos de acordo com a modalidade a, na qual R5 e R41 são ambos hidrogênio e na qual R1 é metóxi e R2 é etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi e R3 e R31 são ambos hidrogênio.
Outra modalidade preferida de acordo com a presente invenção é o aspecto C.
Nesse contexto, uma modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é piridinila substituída por R6 e R7, na qual R6 é 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, R7 é 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, tal como, por exemplo, dimetóxi-piridinila ou etóxi-(metóxi-) piridinila, por exemplo, dimetóxi-piridin-3-ila ou dimetóxi-piridin-4-ila ou etóxi-(metóxi-) piridina-3-ila, como 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, ou 5-etóxi-6-metóxipiridin-3-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila monossubstituída por 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, tal como, por exemplo, metóxi-pirimidinila, por exemplo,metóxi-pirimidin-5-ila, como 2metóxi-pirimidin-5-ila.
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Uma outra modalidade especial dos compostos da presentern- l venção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila monossubstituída por di-1-4C-alquilamino, particularmente di-1-2C-alquilamino, tal como, por exemplo, dimetilamino-pirimidinila, por exemplo, dimetilamino-pirimidin-5-ila, como 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila substituída por R6 e R7, na qual R6 é 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, R7 é 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, tal como, por exemplo, dimetóxi-pirimidinila, por exemplo, dimetóxi-pirimidin-5-ila ou dimetóxipirimidin-4-ila, como 2,6-dimetóxi-pÍrimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila ou 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é piridazinila substituída por R6 e R7, na qual R6 é 1-4C-alcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, R7 é 1-4C-aIcóxi, particularmente metóxi ou etóxi, tal como, por exemplo, dimetóxi-piridazinila, por exemplo, dimetóxi-piridazin-4-ila, como 3,6dimetóxi-piridazin-4-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila substituída por R6 e R7, na qual R6 é 1-2C-alcóxi, particularmente metóxi, R7 é di-1-2C-alquilamino, particularmente dimetilamino, tal como, por exemplo, metóxi-(dimetilamino-) pirimidinila, por exemplo, metóxi-(dimetilamino-) pírimidin-5-ila, como 4-metóxi-2-dimetilamino-pirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é N-(1-4Calquil)-piridonila, tal como, por exemplo, N-metil-piridonila, por exemplo, metil-1 H-piridin-2-onila, como 1-metil-1H-piridin-2-ona-5-ila (isto é, 1-metil6-oxo-1 H-piridin-3-ila).
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é N-(1-4Calquil)-pirimidonila, tal como, por exemplo, N-metil-pirimídoníla, por exemplo,
-metil-1 H-pirimidin-2-onila, como 1-metil-1 H-pirimidin-2-ona-5-ila (isto é, 1-* , metil-2-oxo-1 Η-pirimidin- 5-ila).
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é piridinila substituída por dois radicais metóxi, tal como, por exemplo, 2,6-dimetóxi-piridin-3ila.
Outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila substituída por dois radicais metóxi, tal como, por exemplo, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é pirimidinila monossubstituída por metóxi, tal como, por exemplo, 2-metoxipirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais Har é piridazinila substituída por dois radicais metóxi, tal como, por exemplo, 3,6-dimetóxipiridazin-4-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula l nos quais Har é piridin-3-íla, piridin-4-ila, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ila, 6-(piperidin-1-il)-piridin-3-ila, 6-(pirazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(imidazol-1 -il)-piridin-3-ila, 6-metoxicarbonil-pÍridin-3ila, 3-metoxicarbonil-piridin-2-ila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila,
2- metil-sulfanil-piridin-3-i!a, 6-hidróxi-piridin-3-ila, 6-carbóxi-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-metilsulfanil-pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, 6-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dÍmetoxipiridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi6-metóxi-píridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-5-ila, 5-cloro-2-metil-sulfaníl-pirimidin-4-ila, 4-cloro-2-dÍmetilamino-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1 -metil-1 Hpirimidin-2-ona-5-ila, 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila, 4-cloro-2,6-dimetóxi-piridin3- ila, 3-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 5-cloro-2,6-bis-dimetilamino-pirimidin30
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4- ila ou 2,4,6-trimetóxi-pirimidin-5-ila.
Uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é 6-(imidazol-1il)-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ita, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxi-pirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona5- ila, 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila,
Ainda uma outra modalidade especial dos compostos da presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I nos quais Har é 6(imidazoi-1 -il)-piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 2-metóxi-pirimidin-5-ilaí 2-dimetilamino-pinmidin-5-ila, 2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3ila, 4,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1 -metil-1 H-pirimidin-2ona-5-ila ou 3,6-dimetóxi-piridazin-4-i!a.
Compostos adequados de acordo com a presente invenção mais dignos de serem mencionados incluem aqueles compostos da fórmula l nos quais R5 ou, particularmente, R4 é hidroxila.
Compostos exemplificativos de acordo com a presente invenção podem incluir, sem estar restrito aos mesmos, compostos selecionados do grupo consistindo naqueles compostos mencionados nos exemplos a seguir como compostos finais, particularmente aqueles exemplos de modalidades os quais são da fórmula I de acordo com a modalidade a, na qual R3, R31, R41 e R5 são todos hidrogênio e/ou aqueles compostos listados na Tabela A nas Investigações Biológicas em anexo, os enantiômeros, bem como os sais, os N-óxidos e os sais dos N-óxidos desses compostos e enantiômeros.
De preferência, qualquer ou todos aqueles compostos da fórmula
I de acordo com a modalidade a, na qual R3, R31, R41 e R5 são todos hidrogênio, os quais são descritos à guisa de exemplo como compostos finais nos exemplos a seguir e, particularmente, os enantiômeros dos mesmos, £>
- ρ,
CB . FIsX particularmente aqueles tendo a fórmula la*****, bem como os sais desses compostos e enantiômeros, têm de ser mencionados como um aspecto de interesse particular da presente invenção.
Os compostos da fórmula I são compostos químicos tendo centros químicos em pelo menos nas posições 4a e 10b e, dependendo dos significados de R3, R31, R4 e R5, centros químicos adicionais nas posições
1,2,3e4.
R4
Figure BRPI0508321B1_D0032
A invenção inclui todos os estereoisômeros concebíveis na forma pura, bem como em qualquer proporção de mistura. Preferência é dada aos compostos da fórmula I nos quais os átomos de hidrogênio nas posições 4a e 10b estão na posição cis com relação um ao outro. Os enantiômeros cis puros e suas misturas em qualquer proporção de mistura, e incluindo as misturas racêmicas, são mais preferidos no presente contexto.
Particularmente preferidos no presente contexto são aqueles compostos da fórmula I os quais têm, com relação às posições 4a e 10b, a configuração mostrada na fórmuia (Γ):
Figure BRPI0508321B1_D0033
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula I*, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio e R4 tem o significado -OR41, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 4a e R na posição 10b.
Outros compostos preferidos da fórmula I de acordo com a modalidade a são aqueles os quais têm, com relação às posições 2, 4a e 10b, a mesma configuração conforme mostrado nas fórmulas la** e la*** e ia****:
Figure BRPI0508321B1_D0034
%
Se, por exemplo nos compostos da fórmula Ia**, R3, R31 e R5
10Ί o
&;
fô \·Λ têm hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingoid e Prelog - é S na posição 2, R na posição 4a e R na posição 10b.
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula Ia***, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingoid e Prelog - é R na posição 2, S na posição 4a e S na posição 10b.
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula Ia****, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingoid e Prelog - é S na posição 2, S na posição 4a e S na posição 10b.
Mais em particular, compostos preferidos da fórmula I de acordo com a modalidade a são aqueles os quais têm, com relação às posições 2, 4a e 10b, a mesma configuração conforme mostrado na fórmula |a*****:
Figure BRPI0508321B1_D0035
Se, por exemplo nos compostos da fórmula ia*****, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingoid e Prelog - é R na posição 2, R na posição 4a e R na posição 10b.
Compostos preferidos da fórmula I de acordo com a modalidade b são aqueles os quais têm, com relação às posições 3, 4a e 10b, a mesma configuração conforme mostrado nas fórmulas lb** e lb*** e lb****:
Figure BRPI0508321B1_D0036
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula lb**, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração de - acordo com as regras de Cahn, Ingoid e Prelog - é R na posição 3, R na posição 4a e R na posição 10b.
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula lb***, R3, R31 e R5 Ρ%85 hlS.
fôA' têm o significado hidrogênio, então, a configuração de - acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3, S na posição 4a e S na posição 10b.
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula lb****, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3, S na posição 4a e S na posição 10b.
Compostos mais preferidos da fórmula I de acordo com a modalidade b são aqueles os quais têm, com relação às posições 3, 4a e 10b, a mesma configuração conforme mostrado na fórmula lb*****:
Figure BRPI0508321B1_D0037
Se, por exemplo, nos compostos da fórmula ib*****, R3, R31 e R5 têm o significado hidrogênio, então, a configuração - de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3, R na posição 4a e R na posição 10b.
No significado das modalidades a e b de acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula la***** devem ser enfatizados em particular.
Os enantiômeros podem ser separados em um modo conhecido per se (por exemplo, através de preparo e separação dos compostos diastereoisoméricos apropriados). Assim, por exemplo, a separação de enantiômero pode ser realizada no estágio dos compostos de partida tendo um grupo amino livre, tais como compostos de partida das fórmulas IVa ou Vllb conforme definido abaixo.
Figure BRPI0508321B1_D0038
A separação dos enantiômeros pode ser realizada, por exemplo, através de meios de formação de sal dos compostos racêmicos das fórmulas IVa ou Vllb com ácidos opticamente ativos, de preferência ácidos carboxílicos, subseqüente decomposição dos sais e liberação do composto desejado
Figure BRPI0508321B1_D0039
Rs.
Rui
Figure BRPI0508321B1_D0040
a partir do sal. Exemplos de ácidos carboxílicos opticamente ativos os quais podem ser mencionados a esse respeito são as formas enantioméricas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido Ο,Ο'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido málico, ácido cânfor-sulfônico, ácido 3-bromo-cânfor-sulfônico, ácido α-metoxifenil acético, ácido α-metóxi-a-trifluorometilfenil acético e ácido 2-fenilpropiônico. Alternativamente, compostos de partida enantiomericamente puros das fórmulas IVa ou Vllb podem ser preparados via síntese assimétrica. Compostos de partida enantiomericamente puros, bem como compostos enantiomerica10 mente puros da fórmula I podem ser também obtidos através de separação cromatográfica em colunas de separação quiral; através de derivação com reagentes quirais auxiliares, subseqüente separação do diastereômero e remoção do grupo quiral auxiliar; ou através de cristalização (fracional) de um solvente adequado.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados, por exemplo, conforme mostrado nos esquemas de reação abaixo e de acordo com as etapas de reação especificadas a seguir ou, particularmente, de um modo conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir ou análoga ou similar aos mesmos de acordo com procedimentos de prepa20 ro ou estratégias de síntese conhecidas por aqueles versados na técnica.
Os compostos da fórmula I nos quais R1, R2, R3, R31, R4, R5 e
Har têm os significados mencionados acima, de acordo com a modalidade a ou b (isto é, compostos das fórmulas Ia ou lb, respectivamente) podem ser obtidos conforme descritos como segue.
Os compostos da fórmula Ia de acordo com a modalidade a, na qual R1, R2, R3, R31, R41, R5 e Har têm os significados mencionados acima na modalidade a, pelo que R41 é outro que não hidrogênio, podem ser preparados conforme descrito e mostrado no esquema de reação 1 abaixo.
Na primeira etapa de reação do roteiro de síntese mostrada no esquema 1, os compostos da fórmula Va, na qual R1, R2, R3, R31, R41 e R5 têm os significados mencionados acima na modalidade a, pelo que R41 é outro que não hidrogênio, são preparados a partir dos compostos corres-
Figure BRPI0508321B1_D0041
pondentes da fórmula Via através de introdução do grupo R41, pelo que R41 é outro que não hidrogênio. A reação de introdução é realizada de modo habitual per se para reação de eterificação ou esterificação ou conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir.
Esquema de Reação 1
Figure BRPI0508321B1_D0042
Na próxima etapa de reação do roteiro de síntese mostrado no esquema de reação 1, o grupo nitro dos compostos da fórmula Va, na qual R1, R2, R3, R31, R41 e R5 têm os significados mencionados acima na modalidade a, pelo que R41 é outro que não hidrogênio, é reduzido ao grupo amino dos compostos correspondentes da fórmula IVa. A referida redução é realizada de um modo conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito em J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 ou conforme descrito nos exemplos a seguir. Em mais detalhes, a redução pode ser realizada, por exemplo, através de hidrogenação catalítica, por exemplo, na presença de níquel de Raney ou um catalisador de metal nobre, tal como paládio em carvão ativo, em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, em temperatura ambiente e sob pressão normal ou elevada. Opcionalmente, uma quantidade catalítica de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, pode ser adicionada ao solvente. De preferência, contudo, a redução é realizada usando uma mistura de produção de hidrogênio, por exemplo, metais tais como zinco, um par de zinco-cobre ou ferro com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ou ácidos minerais, tal como ácido clorídrico. Mais preferivelmente, a redução é realizada usando um par de zinco-cobre na presença de um ácido orgânico ou inorgânico. Tal par de zinco-cobre é acessível de um modo conhecido àqueles versados na técnica.
Os compostos da fórmula IVa, na qual R1, R2, R3, R31, R41 e
Rilh !
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7$ 'Λ0R5 têm os significados indicados acima na modalidade a, pelo que R4Í ~é outro que não hidrogênio e os quais são sensíveis contra hidrogenação catalítica, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula Va através de redução seletiva do grupo nitro de um modo conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, através de reação de transferência de hidrogênio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio ou, de preferência, níquel de Raney, em um álcool inferior como solvente usando, por exemplo, formiato de amônio ou, de preferência, hidrato de hidrazina como doador de hidrogênio.
Os compostos da fórmula Ila, na qual R1, R2, R3, R31, R41, R5 e Har têm os significados indicados acima na modalidade a, pelo que R41 é outro que não hidrogênio, são acessíveis a partir dos compostos correspondentes da fórmula IVa através de reação com os compostos correspondentes da fórmula III, na qual X representa um grupo de saída adequado, de preferência um átomo de cloro.
Alternativamente, os compostos da fórmula Ila podem também ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula IVa e dos compostos correspondentes da fórmula III, na qual X é hidroxila, através de reação com reagentes de ligação à amida conhecidos por aqueles versados na técnica. Reagentes de ligação à amida exemplificativos conhecidos por aqueles versados na técnica os quais podem ser mencionados são, por exemplo, as carbodiimidas (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida ou, de preferência, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de dietila), sais de urônio [por exemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N' N'tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio e N,N'-carbonildiÍmidazol. No escopo da presente invenção, reagentes de ligação à amida preferidos são sais de urônio e, particularmente, carbodiimidas, de preferência, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Os compostos da fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados de um modo conhecido.
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Os compostos da fórmula Ia, na qual R1, R2, R3, R31, R41, R5 ~
Har têm os significados mencionados na modalidade a, pelo que R41 é outro que não hidrogênio, podem ser obtidos através de ciclocondensação dos compostos correspondentes da fórmula Ila.
A referida reação de ciclocondensação é realizada de um modo conhecido per se por aqueles versados na técnica ou conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir, de acordo com BischlerNapieralski (por exemplo, conforme descrito em J. Chem. Soc., 1956, 42804282) na presença de um agente de condensação adequado, tal como, por exemplo, ácido poli-fosfórico, penta cloreto de fósforo, pentóxido de fósforo ou oxicloreto de fósforo, em um solvente inerte adequado, por exemplo, em um hidrocarboneto clorado, tal como clorofórmio, ou em um hidrocarboneto cíclico, tal como tolueno ou xileno ou outro solvente inerte, tal como acetato de isopropila ou acetonitrila ou em outro solvente usando um excesso de agente de condensação, em temperatura reduzida ou em temperatura ambiente ou em temperatura elevada ou na temperatura de ebulição do solvente ou agente de condensação usado. Se necessário, a referida reação de ciclocondensação pode ser realizada na presença de um ou mais ácidos de Lewis adequados tais como, por exemplo, halogenetos de metal adequados (por exemplo, cloretos) ou sulfonatos (por exemplo, triflatos), incluindo sais de metal de terras raras, tais como, por exemplo, tricloreto de alumínio anidro, tribrometo de alumínio, cloreto de zinco, etereato de trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio ou, em particular, tetracloreto de estanho e similares.
Paralelo à ciclização na presença de um agente de condensação contendo cloro (tal como, por exemplo, pentacloreto de fósforo), uma substituição nucleofílica ou eletrofílica da porção Har proporcionando a porção Har substituída por cloro correspondente pode ocorrer, especialmente no caso de grupos Har ricos em elétrons, tais como, por exemplo, o radical dimetoxipiridinila, o radical 2,6-dimetoxipiridin-4-ila ou 2,6- dimetóxi-piridin-3-iia, uma substituição eletrofílica pode ocorrer e, especialmente, no caso de estruturas de amida cíclica incorporando radicais Har (por exemplo, NH-piridonas ou NH-pirimidonas) uma substituição nucleofílica do grupo oxo pode ocorrer.
V,
Rn,
Rui
O esquema de reação 2 abaixo mostra a síntese de compostos da fórmula Via, na qual R1, R2, R3, R31 e R5 têm os significados indicados acima na modalidade a, a partir dos compostos correspondentes da fórmula Vila, via reação de redução do grupo carbonila. Agentes de redução adequados para a reação de redução acima mencionada podem incluir, por exemplo, compostos de hidreto de metal tais como, por exemplo, hidreto de diisopropilalumínio, borano, borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de zinco, tri-sec-butilborohidreto de potássio, tri-sec-butilborohidreto de sódio, tri-sec-butilborohidreto de lítio, p-isopinocanfeil-9-borabiciclo [3.3.1]nonano e similares. Os exemplos preferidos dos referidos agentes de redução são cianoborohidreto de sódio, p-isopinocanfeil-9-borabiciclo [3.3.1 ]nonano e tri-sec-butilborohidreto de potássio. Os exemplos mais preferidos dos agentes de redução acima mencionados são p-isopinocanfeil-9- borabiciclo [3.3.1]nonano e tri-secbutilborohidreto de potássio, os quais permitem preparar compostos da fórmula Via estereosseletivamente. Estereosseletivamente, a esse respeito, significa que aqueles compostos da fórmula Via nos quais os átomos de hidrogênio nas posições 1 e 3 estão localizados no lado oposto do plano definido pelo anel de ciclohexano, são obtidos de preferência.
Os compostos da fórmula Vila, na qual R1, R2, R3, R31 e R5 têm os significados mencionados na modalidade a, são conhecidos ou podem ser obtidos através da reação de compostos da fórmula IXa, na qual R1 e R2 têm os significados mencionados acima, com compostos da fórmula VIIla, na qual R3, R31 e R5 têm os significados mencionados acima na modalidade a. A reação de cicloadição é realizada de um modo conhecido por aqueles versados na técnica de acordo com Diels-Alder, por exemplo, conforme descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ou em J. Org. Chem. 1952, 17, 581 ou conforme descrito nos exemplos a seguir.
Esquema de Reação 2
......
Figure BRPI0508321B1_D0043
Os compostos da fórmula Via ou Va, na qual o anel de fenila e o grupo nitro são trans um ao outro, podem ser convertidos de um modo conhecido por aqueles versados na técnica aos compostos cis correspondentes, por exemplo, conforme descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ou conforme descrito nos exemplos a seguir.
Os compostos das fórmulas Vllla e IXa são conhecidos ou podem ser preparados de um modo conhecido. Os compostos da fórmula IXa podem ser preparados, por exemplo, de um modo conhecido por aqueles versados na técnica a partir dos compostos correspondentes da fórmula Xa conforme descrito, por exemplo, em J. Chem. Soc. 1951,2524 ou em J. Org. Chem. 1944, 9, 170 ou conforme descrito nos exemplos a seguir.
Os compostos da fórmula Xa, na qual R1 e R2 têm os significados indicados acima na modalidade a, são conhecidos ou podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica, conforme descrito, por exemplo, em Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Os compostos da fórmula Ib de acordo com a modalidade b, na qual R1, R2, R3, R31, R4, R51 e Har têm os significados indicados acima na modalidade b, pelo que R51 é outro que não hidrogênio, podem ser preparados conforme descritos e mostrados no esquema de reação 3 abaixo.
Na primeira etapa de reação no esquema de reação 3, o grupo nitro dos compostos da fórmula VIIIb, na qual R1, R2, R3, R31 e R4 têm os significados indicados na modalidade b acima, é reduzido para obter os compostos correspondentes da fórmula VIIb. A referida reação de redução é realizada de um modo conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo conforme descrito em J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 ou conforme descrito nos exemplos a seguir. Mais especificamente, a redução pode ser realizada, por exemplo, através de compostos de contato da fórmula Vlllb com uma mistura de produção de hidrogênio tal como, de preferência, zinco cia í>
Hs.„,.XLT.........
Rubf,., o Φ
Λ ,,OX metálico, em um meio suavemente ácido, tal como ácido acético, em uriT álcool inferior, tal como metanol ou etanol, em temperatura ambiente ou em temperatura elevada ou, de preferência, na temperatura de ebulição da mistura de solvente. Alternativamente, a redução pode ser realizada através de redução seletiva do grupo nitro de um modo conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, através de reação de transferência de hidrogênio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio ou, de preferência, níquel de Raney, em um solvente adequado, de preferência um álcool inferior, usando, por exemplo, formiato de amônio ou, de preferência, hidrato de hidrazina como doador de hidrogênio.
Figure BRPI0508321B1_D0044
C2·*. jTw____
Har
HN <llt» ?=°
Os compostos da fórmula Vllb obtidos podem ser reagidos, por exemplo, conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir, com compostos da fórmula III, na qual R6 e R7 têm os significados fornecidos acima e X representa um grupo de saída adequado, de preferência um átomo de cloro, para proporcionar os compostos correspondentes da fórmula VIb.
Alternativamente, os compostos da fórmula Vlb, na qual R1, R2, R3, R31, R4 e Har têm os significados fornecidos acima na modalidade b, podem também ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos correspondentes da fórmula Vllb e compostos correspondentes da fórmula III, na qual X é hidroxila, através de reação com reagentes de ligação à amida conhecidos por aqueles versados na técnica. Reagentes de ligação à amida ii üa a.
exemplificativos conhecidos por aqueles versados na técnica os quais podem ser mencionados são, por exemplo, os derivados de carbodiimidas (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida ou, de preferência, cloridrato de 1 -etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, ácido azodicarboxílico (por exemplo, dietilazodicarboxilato), sais de urônio [por exemplo, tetrafluoroborato de O(benzotriazol-l-ilJ-NjN.N^N^tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-liO-NXNjlXT-tetrametil-urônio- e Ν,Ν'-carbonil-diimidazol. No escopo da presente invenção, reagentes de ligação à amida preferidos são sais de urônio e, particularmente, carbodiimidas, de preferência, cloridrato de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Na próxima etapa, os compostos da fórmula Vib são convertidos em compostos correspondentes da fórmula Vb através de reação de epoxidação, a qual pode ser realizada conforme descrito nos exemplos a seguir ou de um modo conhecido por aqueles versados na técnica empregando, por exemplo, métodos de epoxidação adequados ou reagentes de epoxidação adequados, tais como, por exemplo, perácidos (por exemplo, ácido mcloroperbenzóico) ou peróxidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, dimetidioxirano, peróxido de hidrogênio ou persulfatos).
Os compostos da fórmula Vb obtidos podem ser reduzidos através de métodos conhecidos na técnica em compostos correspondentes da fórmula IVb. Mais especificamente, a referida reação de redução pode ser realizada empregando, por exemplo, conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir borohidreto de sódio como redutores. Alternativamente, a referida reação de redução pode ser também realizada usando, por exemplo, hidreto de litio alumínio ou uma mistura redutiva compreendendo metais nobres, tais como dióxido de platina ou paládio e um doador de hidrogênio adequado. Com o auxílio de cada um desses referidos métodos de redução, os compostos da fórmula Vb podem ser convertidos, amplamente, regio- e diastereosseletivamente em compostos da fórmula IVb, em que o radical hidroxila na posição 1 e o radical amido na posição 3 estão localizados no mesmo lado que o plano definido pelo anel de ciclohexano.
Além disso, é sabido por aqueles versados na técnica que a con94 «Ϊ o %
...
«Sfejíf™ ® ,X figuração absoluta de um átomo de carbono quiral, de preferência ao qual um grupo hidroxila e um átomo de hidrogênio são ligados, pode ser invertida.
Assim, uma configuração do átomo de carbono na posição 1 dos compostos da fórmula IVb pode ser opcionalmente invertida. A referida inversão da configuração da posição 1 dos compostos da fórmula IVb pode ser obtida de um modo familiar para aqueles versados na técnica, por exemplo, através de derivação da posição 1 com um grupo de saída adequado e subseqüente substituição do referido grupo de saída por um nucleófilo adequado em uma reação de substituição nucleofílica de acordo com o mecanismo SN2. Alternativamente, a referida inversão da configuração da posição 1 dos compostos da fórmula IVb pode ser também obtida, por exemplo, conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir, de acordo com procedimento em duas etapas subseqüentemente especificado mostrado no esquema de reação 4 abaixo. Em mais detalhes, na primeira etapa do referido procedimento mostrado no esquema de reação 4, compostos exemplificativos da fórmula IVb*, na qual R1, R2 e Har têm os significados indicados acima na modalidade b e R3, R31 e R4 são hidrogênio e a posição 1 tem a configuração R, são convertidos através de reação de oxidação em compostos correspondentes da fórmula IXb. A referida oxidação é, do mesmo modo, realizada sob condições habituais per se usando, por exemplo, cloranila, oxigênio atmosférico, dióxido de manganês ou, de preferência, óxidos de cromo como um oxidante. Então, na segunda etapa, os compostos da fórmula IXb obtidos são convertidos através de reação de redução conhecida na técnica do grupo ceto, de preferência com compostos de hidreto de metal ou, mais especificamente, borohidretos de metal, tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, em compostos correspondentes da fórmula IVb**, na qual a posição 1 tem agora a configuração S e, assim, a configuração do átomo de carbono na posição 1 é agora invertida com relação aos referidos compostos da fórmula IVb*.
Figure BRPI0508321B1_D0045
,2· ea
Ά·
Na próxima etapa de reação do roteiro de síntese mostrado no esquema de reação 3 mostrado acima, os compostos da fórmula IVb são convertidos em compostos correspondentes da fórmula llb através de introdução do grupo R51, pelo que R51 é outro que não hidrogênio. A reação de introdução é realizada de um modo habitual per se (por exemplo, via reação de alquilação ou acilação) ou conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir.
A reação de ciclização que leva aos compostos da fórmula Ib, na qual R1, R2, R3, R31, R4, R51 e Har têm os significados fornecidos acima na modalidade b, pelo que R51 é outro que não hidrogênio, pode ser realizada, por exemplo, conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir, ou análoga ou similar aos mesmos ou conforme mencionado acima para compostos de acordo com a modalidade a.
Os compostos da fórmula Vlllb, na qual R1, R2, R3, R31 e R4 têm os significados mencionados acima na modalidade b, são conhecidos ou podem ser obtidos, por exemplo, conforme mostrado no esquema de reação 5, através da reação de compostos da fórmula IXa, na qual R1 e R2 têm os significados acima mencionados, com compostos da fórmula Xb, na qual R3, R31 e R4 têm os significados indicados acima na modalidade b.
Esquema de reação 5
ΚΐΆύ (X„ (|Xl(
H3-CH-C<FW).CH.CH-R3, (Xb)
A cicloadição é, nesse caso, realizada de um modo conhecido por aqueles versados na técnica de acordo com Diels-Alder, por exemplo, conforme descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ou em J. Org. Chem. 1952,17, 581 ou conforme descrito nos exemplos a seguir.
Os compostos da fórmula Vlllb, na qual o anel de fenila e o grupo nitro são trans um ao outro, podem ser convertidos, tal como conhecido por aqueles versados na técnica, aos compostos cis correspondentes, por exemplo, conforme descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ou conforme descrito nos exemplos a seguir.
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Os compostos da fórmula Xb são conhecidos ou podem ser p?e\ parados de um modo conhecido.
Em uma alternativa, os compostos da fórmula llb, na qual R1,
R2, R3, R31, R4, R51 e Har têm os significados fornecidos acima na modalidade b, pelo que R51 é outro que não hidrogênio (particularmente compostos da fórmula llb, na qual R1, R2 e R51 têm os significados fornecidos acima na modalidade b, pelo que R51 é outro que não hidrogênio e R3, R31 e R4 são todos hidrogênio) podem também ser obtidos conforme mostrados no esquema de reação 6 e conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir.
Na primeira etapa de reação do roteiro esboçado no esquema de reação 6, o grupo amino dos compostos da fórmula VIIb é protegido por um grupo protetor PG1 conhecido na técnica, tal como, por exemplo, o grupo terc-butoxicarbonila. Os compostos protegidos são submetidos à reação de hidroboração para obter, em duas etapas, compostos da fórmula XIb. A referida reação de hidroboração é realizada conforme descrito nos exemplos a seguir usando um agente de (hidro) boração apropriado, tal como, por exemplo, 9-BBN, isopinocanfenilborano ou similares, ou, particularmente, borano-tetrahidrofurano (H3B-THF), vantajosamente em temperatura ambiente.
Os compostos obtidos são, então, convertidos em compostos da fórmula Xlb através de introdução do grupo R51, pelo que R51 é outro que não hidrogênio, de um modo análogo conforme descrito acima.
Na próxima etapa de reação do roteiro de síntese mostrado no esquema de reação 6, os compostos da fórmula Xlb são convertidos aos compostos correspondentes da fórmula llb através de desproteção do grupo protetor PG1 e amidificação com compostos da fórmula III. As referidas reações são realizadas de um modo habitual per se ou conforme descrito na especificação da presente invenção ou nos exemplos a seguir.
Se necessário, o produto obtido via a referida reação de hidroboração ou, adequadamente, o derivado substituído por R51 do mesmo é purificado a partir dos subprodutos estereo- e/ou régio-isoméricos resultantes através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como,
V·’·
Figure BRPI0508321B1_D0046
por exemplo, através de técnicas de separação cromatográfica,
Esquema de reação 6
-fc ,OR51
R2.
R1' y R31 N(H)PG1 (Xlb)
1, ) Desproteção de PG1
2. ) Amidificação com KarC(O)X
Figure BRPI0508321B1_D0047
Opcionalmente, os compostos da fórmula I podem ser também convertidos em outros compostos da fórmula I através de métodos conheci5 dos por aqueles versados na técnica. Mais especificamente, por exemplo, a partir de compostos da fórmula I nos quais:
a) R41 ou R51 é hidrogênio, os compostos de éster correspondentes podem ser obtidos através de reações de esterificação;
b) R41 ou R51 é hidrogênio, os compostos de éster correspon10 dentes podem ser obtidos através de reações eterificação;
c) R41 ou R51 é um grupo acila, tal como, por exemplo, acetila, os compostos hidroxila correspondentes podem ser obtidos através de reações de desesterificação (por exemplo, saponificação);
d) R6 e/ou R7 é cloro, outros compostos da fórmula I podem ser 15 obtidos via reações de substituição nucleofílicas com nucleófilos N, S ou O;
e) R6 é um grupo éster, o ácido carboxílico correspondente pode ser obtido via saponificação;
f) R6 é um grupo ciano, os compostos de éster correspondentes podem ser obtidos via alcoólise e, então, hidrólise, por exemplo, em um meio ácido, dos intermediários de imino ésteres resultantes;
g) R6 é um grupo ciano, os compostos ácidos correspondentes podem ser obtidos via alcoólise e, então, hidrólise, por exemplo, em meio básico, dos intermediários de imino ésteres resultantes.
Os métodos mencionados sob a), b), c), d), e), f) e g) são, expe98 dientemente, realizados analogamente aos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica ou conforme descrito à guisa de exemplo nos exemplos a seguir.
Opcionalmente, os compostos da fórmula I podem ser convertidos em seu sais, ou, opcionalmente, sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidos nos compostos livres.
Além disso, os compostos da fórmula I podem ser convertidos, opcionalmente, em seu N-óxidos, por exemplo, com o auxílio de peróxido de hidrogênio em metanol ou com o auxílio de ácido m-cloroperóxibenzóico em diclorometano. Aqueles versados na técnica estão familiarizados, com base em seu conhecimento, com as condições de reação as quais são especificamente necessárias para realização da N-oxidação.
Além disso, é sabido por aqueles versados na técnica que, se três são os números dos centros reativos em um composto de partida ou intermediário, pode ser necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamente através de grupos de proteção de forma a permitir que uma reação se processe especificamente no centro de reação desejado. Uma descrição detalhada para o uso de um grande número de grupos de proteção comprovados é encontrada em Protective Groups In Organic Synthesis, por T. Greene e P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a Ed. ) ou em Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group) por P. Kocienski (Thieme Medicai Publishers, 2000).
As substâncias de acordo com a invenção são isoladas e purificadas de um modo conhecido per se, por exemplo, através de destilação do solvente sob pressão reduzida e recristalização do resíduo obtido a partir de um solvente adequado ou sujeição do mesmos um dos métodos habituais de purificação, tal como, por exemplo, cromatografia em coluna em um material de suporte adequado.
Os sais são obtidos através de dissolução do composto livre em um solvente adequado (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metil etil cetona ou metil isobutil cetona, um éter, tal como dietil éter, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como cloreto de metileno ou <$· clorofórmio ou um álcool alifático de peso molecular inferior, tal como etanol ou isopropanol) o qual contém o ácido ou base desejado ou ao qual o ácido ou base desejado é então, adicionado. Os sais são obtidos através de filtração, reprecipitação, precipitação com um não-solvente para o sal de adição ou através de evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos aos compostos livres, os quais podem, por sua vez, ser convertidos em sais, através de alcalinização ou através de acidificação. Dessa maneira, sais farmacologicamente não aceitáveis podem ser convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis.
Os solvatos ou particularmente hidratos dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados de um modo conhecido per se, por exemplo, na presença do solvente apropriado. Os hidratos podem ser obtidos a partir de água ou a partir de misturas de água com solventes orgânicos polares (por exemplo, álcoois, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol ou cetonas, por exemplo, acetona).
Adequadamente, as conversões mencionadas na presente invenção podem ser realizadas analoga ou similarmente a métodos os quais são familiares per se para aqueles versados na técnica.
Aqueles versados na técnica, com base em seu conhecimento e com base naqueles roteiros de síntese os quais são mostrados θ descritos na descrição da presente invenção, saberão como encontrar outros roteiros de síntese possíveis para compostos da fórmula I. Todos esses outros roteiros de síntese possíveis são também parte da presente invenção.
Tendo descrito a invenção em detalhes, o escopo da presente invenção não está limitado somente àquelas características ou modalidades descritas. Conforme será evidente para aqueles versados na técnica, modificações, analogias, variações, derivações, homologias e adaptações à invenção descrita podem ser feitas com base no entendimento conhecido na técnica e/ou, particularmente, com base na descrição (por exemplo, a descrição explícita, implícita ou inerente) da presente invenção, sem se desviar do espírito e escopo da presente invenção, conforme definido pelo escopo das reivindicações em anexo.
100 t ίΜν,,Χ^
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção sem, no entanto, limitá-la. Do mesmo modo, outros compostos da fórmula I cujo preparo não está explicitamente descrito, podem ser preparados de um modo análogo ou similar ou de um modo familiar per se por aqueles versados na técnica usando técnicas de processo habituais.
Qualquer ou todos os compostos os quais são mencionados como compostos final nos exemplos a seguir, bem como seu sais, N-óxidos e sais dos N-óxidos, são um assunto preferido da presente invenção.
Nos exemplos, p.f. significa ponto de fusão, h significa hora (s), min significa minutos, Rf significa fator de retenção em cromatografia em camada fina, s.p. significa ponto de sinterízação, EF significa fórmula empírica, PM significa peso molecular, MS significa espectro de massa, M significa íon molecular, encontrada significa encontrado, calc. significa calculado; outras abreviações têm seus significados habituais per se para aqueles versados.
Figure BRPI0508321B1_D0048
De acordo com prática comum em estereoquímica, os símbolos RS e SR são usados para denotar a configuração específica de cada um dos centros quirais de um racemate. Em mais detalhes, por exemplo, o termo (2RS,4aRS,10bRS) significa um racemato (mistura racêmica) compreendendo um enantiômero tendo a configuração (2R,4aR,10bR) e o outro enantiômero tendo a configuração (2S,4aS,10bS).
Exemplos
Compostos Finais
1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
423 mg de (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético (Exemplo 18) dissolvidos em 1 ml de diclorometano e 9 ml de metanol são adicionados a 152 mg de carbonato de césio e a solução agitada durante 19 h. A mistura de reação é adsorvida sobre sílica-gel e purificada através de cromatografia instantânea para proporcionar 229 mg do composto do título como uma espuma incolor.
101
Λ?
EF: C23H28N2O5; PM: calc.: 412,49 vV
MS: encontrada: 413,3 (MH+)
Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 18 a 34) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descritos aqui, os compostos 2 a 17 a seguir e também outros compostos similares relevantes não explicitamente descritos, são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 1.
2. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi“8-metóxi-6-(3-metil-3H-imidazol-4il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C20H25N3O3; PM: calc.: 355,44 MS: encontrada: 356,3(MH+)
3. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-piridin-3-il“tiazol-4il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol EF: C24H25N3O3S; PM: calc.: 435,55 MS: encontrada: 436,2 (MH+)
4. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi-6-isoxazol-5-il-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C19H22N2O4; PM: calc.: 342,4 MS: encontrada: 343,2 (MH+)
5. (2RS,4aRS, 10bRS)-8,9-Dimetóxi-6-piridin-4-il-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrofenantridin-2-ol
EF: C20H22N2O3; PM: calc.: 338,41 MS: encontrada: 339,4 (MH+)
6. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-Dimetóxi-6-piridin-3-il-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C20H22N2O3; PM: calc.: 338,41 MS: encontrada: 339,3 (MH+)
7. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-Dimetóxi-6-(6-morfolin-4-il·piridin-3-il)1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C24H29N3O4; PM: calc.: 423,52 MS: encontrada: 424,4 (MH+)
8. (2RS,4aRS,10bRS)-6-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-9-(1,1-diflúormetóxi)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C2iH19F2N3O4; PM: calc.: 415,4 MS: encontrada: 416,2 (MH+)
9. (2RS,4aRS,10bRS)-6-Benzo[1,2,5]oxadiazol·5-il·9-(2,2-diflúoretóxi)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
102
Figure BRPI0508321B1_D0049
EF: C22H21F2N3O4; PM: calc.: 429,43 MS: encontrada: 430,3(MH+)
10. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-8-(1,1 diflúor-metóxi)-9-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C21H19F2N3O4; PM: calc.: 415,4 MS: encontrada: 416,3 (MH+)
11. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,3-Díhidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF:C24H27NO5; PM: calc.: 409,49 MS: encontrada: 410,3(MH+)
12. (2RS,4aRS,10bRS)-6-Benzo[1,3^ΐοχοΙ-5-ΙΙ-9-βίόχί-8-ιτιβίόχΐ1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidrofenantridin-2-ol
EF: C23H25NO5; PM: calc.: 395,46 MS: encontrada: 396,2 (MH+)
13. (2RS,4aRS,10bRS)-6-Benzotiazol-6-il-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23H24N2O3S; PM: calc.: 408,52 MS: encontrada: 409,2 (MH+)
14. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-Dimetóxi-6-quinolin-6-il-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C24H24N2O3; PM: calc.: 388,47 MS: encontrada: 389,4(MH+)
15. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8,9dimetóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H21F2NO5; PM: calc.: 417,41 MS: encontrada: 418,4 (MH+)
16. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H23N3O4; PM: calc.: 393,45 MS: encontrada: 394,3 (MH+)
17. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-( 1 -metíl-1 H-imidazol2-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
18. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxí-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
1,67 g de pentacloreto de fósforo é suspenso em 5 ml de diclorometano. 1,227 g de (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metoxifenil)ciclohexil éster de ácido acético bruto (composto A1) dissolvido em 15 ml de diclorometano são adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é resfriada com um banho de gelo e 20 ml de trietilamina são
103
Rub:
k adicionados, então, cuidadosamente, 10 ml de água com agitação vigorosa; A camada orgânica é separada, concentrada e o produto bruto purificado através de cromatografia instantânea para proporcionar 715 mg do composto do título.
p* ©
Figure BRPI0508321B1_D0050
EF: C25H30N2O6; PM: calc.: 454,53 MS: encontrada: 455,2 (MH+)
Começando a partir dos compostos de partida apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A2 a A17) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descritos aqui, os compostos 19 a 34 a seguir e também outros compostos similares relevantes não explicitamente descritos, são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
19. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-(3-metil-3H-imidazol4-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il ésterde ácido acético
EF: C22H27N3O4; PM: calc.: 397,48 MS: encontrada: 398,2 (MH+)
20. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etóxi-8-metóxí-6-(2-piridÍn-3-il-tiazol-4il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ÍI éster de ácido acético
EF: C26H27N3O4S; PM: calc.: 477,59 MS: encontrada: 478,2(MH+)
21. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-6-isoxazol-5-íl-8-metóxi-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C21H24N2O5; PM: caic.: 384,44 MS: encontrada: 385,2 (MH+)
22. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetóxi-6-piridin-4-il-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22H24N2O4; PM: calc.: 380,45 MS: encontrada: 381,3 (MH+)
23. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetóxi-6-piridin-3-il-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22H24N2O4; PM: calc.: 380,45 MS: encontrada: 381,3 (MH+)
24. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetóxi-6-(6-morfolin-4-il-piridin-3il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il ésterde ácido acético
EF: C26H31N3O5; PM: calc.: 465,44 MS: encontrada: 466,4 (MH+)
5' >3
104
Rs.
Kuh;
25. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-9-(1,1 diflúor-metóxi)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, IOb-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H21F2N3O5; PM: calc.: 457,44 MS: encontrada: 458,2 (MH+)
26. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]οχ30ϊ3ζοΙ-5-ϋ-9-(2,2diflúor-etóxi)-8“metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-íl éster de ácido acético
EF: C24H23F2N3O5; PM: calc.: 471,46 MS: encontrada: 472,2 (MH+)
27. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-8-(1,1diflúor-metóxi)-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H2iF2N3O5; PM: calc.: 457,44 MS: encontrada: 458,2 (MH+)
28. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H29F2NO6; PM: calc.: 451,52 MS: encontrada: 452,3 (MH+)
29. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H27NO6; PM: calc.: 437,5 MS: encontrada: 438,2 (MH+)
30. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzotiazol-6-il-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3, 4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H26N2O4S; PM: calc.: 450,56 MS: encontrada: 451,2 (MH+)
31. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetóxÍ-6-quinolin-6-il-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H26N2O4; PM: calc.: 430,51 MS: encontrada: 431,3 (MH+)
32. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,2-díflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-8,9dimetóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H23F2NO6; PM: calc.: 459,48 MS: encontrada: 460,3 (MH+)
33. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H25N3O5; PM: calc.: 435,48 MS: encontrada:436,3 (MH+)
34. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-H-imidazol-2-il)-1,2,3, 4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético %ça
105
Rs.
5,
EF: C22H27N3O4; PM: calc.: 397,48 MS: encontrada: 398,2 (MHl·)/^
35. metil éster de ácido 5-((2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-2-hidróxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-piridina-2-carboxílico
532 mg de (2RS,4aRS,10bRS)-6-(6-ciano-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético (composto 44) e 248 mg de carbonato de césio são agitados em 10 ml de metanol (opcionalmente 2 ml de diclorometano podem ser adicionados) durante 19 h. O solvente é removido e 0 resíduo purificado através de cromatografia para proporcionar 434 mg do imino éster correspondente (massa calc. 409,49, encontrada MH+ 410,3).
183 mg do imino éster são dissolvidos em 15 ml de HCI a 1M e agitados durante 5 h. Na2HPO4 é adicionado (pH = 10-11) e extraído com diclorometano. Após secagem (Na2SO4) o solvente é removido para proporcionar 161 mg do composto do título como uma espuma incolor.
EF: C23 H26 N2 O5; PM: calc.: 410,47 MS: encontrada: 411,3
36. (2RS,4aRS,10bRS)“9-(2,2-Diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 45, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H26 F2 N2 O5; PM: calc.: 448,47 MS: encontrada: 449,3
37. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-Diflúor-etóxÍ)-8-rnetóxi-6-(2metóxi-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 46, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C22H24 F2 N2O4; PM: calc.: 418,44 MS: encontrada: 419,2
38. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Díflúor-etóxi)-8-metóxi-6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 47, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C25H29 F2 N3 O4; PM: calc.: 473,52 MS: encontrada: 474,3
39. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Diflúor-etóxi)-8-metóxi-6-piridin-3il-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
A £>.· &
í&
106 ' X?© Começando a partir do composto 48, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C21, H22 F2 N2 O3; PM: calc.: 388,42 MS: encontrada: 389,3
40. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Difiúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxipirimidin-4-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 49, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C22H25 F2 N3 O5; PM: calc.: 449,46 MS: encontrada: 450,2
41. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(2,2-Diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxipiridin-3-il)-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahÍdro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 50, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23H26F2 N2 O5; PM: calc.: 448,47 MS: encontrada: 449,3
42. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahÍdro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 51, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C22 H26 N2 O5; PM: calc.: 398,46 MS: encontrada: 399,4
43. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-4-ii)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 52, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H28 N2 O5;PM: calc.: 412,49 MS: encontrada: 413,2 Começando a partir dos compostos de partida correspondentes os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A18 a A26), os compostos 44 a 52 a seguir são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
44. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(6-ciano-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H25N3O4; PM: calc.: 419,48
3’f o
A'1 í»
107
Figure BRPI0508321B1_D0051
..Λ,
Λ,
45. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25 H28 F2 N2 O6; PM: calc.: 490,51 MS: encontrada: 491,2.
46. (2RS,4aRS,10bRS)-9“(2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24 H26 F2 N2 O5; PM: calc.: 460,48 MS: encontrada: 461,2
47. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-6-(6-morfolin4-il-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C27 H31 F2 N3 O5; PM: calc.: 516,56
48. (2RS,4aRS,IObRS)-9-(2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-6-piridin-3il-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H24 F2 N2 O4; PM: calc.: 430,46 MS: encontrada: 431,3
49. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxípirimidin-4-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24 H27 F2 N3 O6; PM: calc.: 491,50 MS: encontrada: 492,2
50. (2RS,4aRS, 10bRS)-8-(2,2-diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxi-piridin3-il)-9metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H28 F2 N2 O6; PM: caic.: 490,51 MS: encontrada: 491,3
51. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24 H28 N2 O6; PM: calc.: 440,5 MS: encontrada: 441,3
52. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25 H30 N2 O6; PM: calc.: 454,53 MS: encontrada: 455,2
53. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-Cloro-2,6-dimetóxi-pindin-4-il)-9(2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 54, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H25 CIF2 N2 O5; PM: calc.: 482,92 MS: encontrada:
483,2/485,2
108 d ÍO„ ’ “ rter-.dÇP ._ ÍD A?*
54. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-il)-y^^ „ (2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-1,2,3,4,43,1 Ob-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
Começando a partir do composto A27, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
EF: C25H27 Cl F2 N2 O6; PM: calc.: 524,95 MS: encontrada: 525,3
55. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il-1,2,3,4,4a,
10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 68, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C20H23 N3 O3; PM: calc.: 353,42 MS: encontrada:354, 3
56. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-il-piridin-3-i!)-1,2,3,4,4a,
10bhexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 69, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C24 H26 N4 O3; PM: calc.: 418,5 MS: encontrada: 419,4 [<x]20D = -84°
57. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(3,4,5, 6-tetrahidro-2H[1,2‘]bipiridinil-5l-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 70, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C2e H33 N3O3; PM: calc.: 435,57 MS: encontrada: 436,4
58. metil éster de ácido 6-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin- 6-il)-nicotínico
Começando a partir do composto 71, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H2e N2 O5; PM: calc.: 410,47 MS: encontrada: 411,3 [a]20D = -82°
59. (2R,4aR, 10bR)-9-EtóxÍ-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-5-il)109
1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol ’,ο.
ΪΛ,Ο
Começando a partir do composto 72, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C2i H25 N3 O4; PM: calc.: 383,45 MS: encontrada: 384,3
60. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2,4,6-trimetóxi-pirimidin5-11)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 73, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H29 N3 O6; PM: calc.: 443,5 MS: encontrada: 444,3
61. (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 74, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF:C22H27 N3 O5; PM: calc.: 413,48 MS: encontrada: 414,3
62. (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(5-metil-pirazin-2-il)1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 75, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C2i H25 N3 O3; PM: calc.: 367,45 MS: encontrada: 368,3
63. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 76, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C22 H27N3 O5; PM: calc.: 413,48 MS: encontrada: 414,3 [a]20D = -57 ./'V
64. (2R,4aR,10bR)“9-Etóxi-6-(6-imidazol-1-il-piridin-3-il)-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 77, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C24 H26 N4 O3; PM: calc.: 418,5 MS: encontrada: 419,3
65. (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Vii bs ,<156... t
110 /'
Começando a partir do composto 78, o composto do titulo e obti- ‘ do de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C2oH23 N3 O3; PM: calc.: 353,42 MS: encontrada: 354,3
66. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-H-benzotriazol-5-il)1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 79, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23 H26 N4 O3; PM: calc.: 406,49 MS: encontrada: 407,2 [cc]20D = -88°
67. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(4-metóxi-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2.-ol
Começando a partir do composto 80, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C25 H30 N4 O4; PM: calc.: 450,54 MS: encontrada: 451,4
Começando a partir dos compostos de partida correspondentes os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A28 a A40), os compostos 68 a 80 a seguir são obtidos de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
68. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22 H25 N3 O4; PM: calc.: 395,46 MS: encontrada: 396,3
69. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1-il-piridin-3-il)1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26 H28 N4 O4; PM: calc.: 460,54 MS: encontrada: 461,3
70. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil- 5'-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C28 H35 N3 O4; PM: calc.: 477,61 MS: encontrada: 478,4
71. metil éster de ácido 6-((2R,4aR,10bR)-2-acetóxi-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-nicotínico
Figure BRPI0508321B1_D0052
111
Rs. ü Rub
EF: C25H28 N2 O6; PM: calc.: 452,51 MS: encontrada: 453,3
72. (2R,4aRl10bR)-9-etóxi“8-metóxi-6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)“
1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H27 N3 O5; PM: calc.: 425,49 MS: encontrada: 426,3
73. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(2,4,6-trimetóxi-pirimidin5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantndin-2“il éster de ácido acético
EF: C25H31 N3O7; PM: calc.: 485,54 MS: encontrada: 486,3
74. (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24 H29 N3 O6; PM: calc.: 455,52 MS: encontrada: 456,3
75. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(5-metil-pirazin-2-il)-1,2,3, 4,4a,10b-hexahidro-fenantrídin-2--il éster de ácido acético
EF: C23H27 N3 O4; PM: calc.: 409,49 MS: encontrada: 410,3
76. (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H29 N3 O6; PM: calc.: 455,52 MS: encontrada: 456,3
77. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C2e H28 N4 O4; PM: calc.: 460,55 MS: encontrada: 461,3
78. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-2--il éster de ácido acético
EF: C22H25 N3 O4; PM: calc.: 395,46 MS: encontrada: 396,3
79. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(1 -metil-1 H-benzotriazol-5il)-1,2,3,4,4a,IOb-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25 H28 N4 O4; PM: calc.: 448,53 MS: encontrada: 449,3
80. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(4-metóxi-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C27 H32 N4 O5; PM: calc.: 492,58 MS: encontrada: 493,4
81. (2S,4aS, 10bS)-6-(2,6-Dimetóxi-piNdin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,IOb-hexahidro-fenantridin-2-ol
O composto do título pode ser obtido através de separação cro112 ./V A pio 5 ? 1· s»
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matográfica da mistura de racêmica correspondente (Exemplo 1) usando uma coluna conforme descrito abaixo no final do capítulo Compostos Finais.
EF: C23 H28 N2 O5; PM: calc.: 412,49 MS: encontrada: 413,3
82. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 83, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
Alternativamente, o composto do título pode ser obtido através de separação cromatográfica da mistura de racêmica correspondente (Exemplo 1) usando uma coluna conforme descrito abaixo no final do capítulo Compostos Finais.
EF: C23 H28 N2 O5; PM: calc.: 412,49 MS: encontrada: 413,3
83. (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
Começando a partir do composto A41, o composto do título é obtido de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de· uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tai como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
EF: C25 H30 N2 O6; PM: calc.: 454,53 MS: encontrada: 455,3
84. (3SR,4aRS,10bRS)-8,9-Dimetóxi-6-piridin-3-il-1,2,3,4,4a, 10bhexahidro-fenantridin- 3-ol
Começando a partir do composto 85, 0 composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C20 H22 N2 O3; PM: calc.: 338,41 MS: encontrada: 339,3
85. (3SR,4aRS,10bRS)-8,9-dimetóxi-6-piridin-3-il-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-3-il éster de ácido acético
Começando a partir do composto A42, 0 composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
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EF: C22H24 Ν2 04; PM: calc.: 380,45 MS: encontrada: 381,3
86. (2R,4aR, 10bR)-6-(4-Cloro-2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir do composto 87, o composto do título é obtido de um modo análogo conforme descrito no Exemplo 1.
EF: C23H27 Cl N2 O5; PM: calc.: 446, 94 MS: encontrada: 447,3
87. (2R,4aR, 10bR)-6-(4-cloro-2,6-dimetóxi-pirÍdin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
Começando a partir do composto A41, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 83 como subproduto.
EF: C25H29 Cl N2 O6; PM: calc.: 488,97 MS: encontrada: 489,2 Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 96 a 103) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descrito aqui, os compostos 88 a 95 a seguir e também outros compostos similares relevantes não explicitamente descritos, são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 1.
88. (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metil-sulfanil-piridin-3il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H26N2O3S Calc.: 398,53 Encontrado(MIT): 399,2
89. (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(4-metil-2-metil-sulfanilpirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H27N3O3S Calc.: 413,54 Encontrado (MH+): 414,2
90. (2R,4aR, 10bR)-6-(5-Cloro-2-metil-sulf an il-pi ri m icii η-4-i I) -9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C2iH2-4CIN3O3S Calc.: 433,96 Encontrado (MH+): 434,2 e
436,2
91. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-3-il)1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF:C22H26N2O4 Calc.: 382,46 Encontrado (MH+): 383,2
114 \Ο'· ¢5
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92. 5-((2R,4aR,1 ObR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b: h>í?... hexahidro-fenantridin- 6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona
EF: C22H26N2O4 Cale.: 382,46 Encontrado (MH+): 383,2
93. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin-3-il)1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H26N2O4 Cale.: 382,46 Encontrado (MH+): 383,3
94. (2R,4aR,10bR)-6-(4-Cloro-2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H27CIN4O3 Cale.: 430,94 Encontrado(MH+): 431,3 e 433,2
95. (2R,4aR, 10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23H30N4O4 Cale.: 426,52 Encontrado (MH+): 427,3 Começando a partir dos compostos de partida correspondentes, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A43 a A50), os compostos 96 a 103 a seguir são obtidos de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
96. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(2-metil-sulfanil-piridin-3il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H28N2O4S Cale.: 440,57 Encontrado (MH+): 441,2
97. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(4-metil-2-metil-sulfanil· pirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2~il éster de ácido acético
EF: C24H29N3O4S Cale.: 455,58 Encontrado (MH+): 456,2
98. (2R,4aR,10bR)-6-(5-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H26CIN3O4S Cale.: 476,00 Encontrado(MH+): 476,2 e 478,1
99. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-3-il)1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-“il éster de ácido acético
EF: C24H28N2O5 Cale.: 424,50 Encontrado (MH+): 425,3
100. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
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EF: C24H28N2O5 Cale.: 424,50 Encontrado (MH+): 425,3 ζ
101. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1,2, 3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2--il éster de ácido acético
EF: C24H28N2O5 Cale.: 424,50 Encontrado(MH+): 425,2
102. (2R,4aR, 10bR)-6-(4-cloro-2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-9-etóxi8-metóxM ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
O composto do título é obtido a partir do composto ASO sob as condições de ciclização usadas.
EF: C24H29CIN4O4 Cale.: 472,98 Encontrado (MH+): 473,3 e 475,2
103. (2R,4aR, 10bR)-6-(2-dimetiÍamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H32N4O5 Cale.: 468,56 Encontrado (MH+): 469,3
Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 111 a 117) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descritos aqui, os compostos 104 a 110 a seguir podem ser obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 1.
104. (2R,4aR, 10bR)-6-(4,6-Dietóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C25H32N2O5 Cale.: 440,54 Encontrado(MH+): 441,3
105. (2R,4aR,10bR)-6“(4,6-Dimetóxi-piridin-3-íl)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23H28N2O5 Cale.: 412,49 Encontrado (MH+): 413,3
106. (2R,4aR,10bR)-6-(2-DimetilaminO“pirÍmidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol EF: C22H28N4O3 Cale.: 396,49 Encontrado (MH+): 397,3
107. (2R,4aR,10bR)-6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-íl)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23H28N2O5 Cale.: 412,49
108. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-il)-8metóxÍ-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol EF: C24H30N2O5 Cale.: 426,52 da
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109. (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metil-sulfanil-pirimidin5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrO“fenantridin-2-ol
EF: C21H25N3O3S Calc.: 399,52
110. 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1H-pirimidin-2-ona
EF: C21 H25N3O4 Calc.: 383,45
Começando a partir dos compostos de partida correspondentes, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A51 a A57), os compostos 111 a 117 a seguir podem ser obtidos de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
111. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dietóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C27H34N2O6 Calc.: 482,58 Encontrado (MH+): 483,3
112. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H3oN206 Calc.: 454,53 Encontrado(MH+): 455,3
113. (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetilaminO“pirimidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H30N4O4 Calc.: 438,53 Encontrado(MH+): 439,3
114. (2R,4aR,10bR)-6-(5, 6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H3oN206 Calc.: 454,53
115. (2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-6-(5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-ÍI)“8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H32N2O6 Calc.: 468,55
116. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-(2-metil-sulfanil-pirimidin5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H27N3O4S Calc.: 441,55
117. (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-( 1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-5- -il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido kK
117
Í'X
EF: C23H27N3O5 Cale.: 425,49
ViL>·
RUO3U
TZL acético
Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 121 a 123) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descritos aqui, os compostos 118 a 120 a seguir podem ser obtidos de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 1.
118. (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-hidróxi-piridin-3-il)-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-of
EF: C21 H24N2O4 Cale: 368,44 Encontrado (MH+): 369,3
119. (2R,4aR,10bR)-6-(3, 6-Dimetóxi-pirídazin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H27N3O5 Cale.: 413,48 Encontrado (MH+): 414,3
120. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-pinmidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22H27N3O5 Cale.: 413,48 Encontrado (MH+): 414,3
Começando a partir dos compostos de partida correspondentes, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos A58 a A60), os compostos 121 a 123 a seguir podem ser obtidos de acordo com 0 procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
121. (2R,4aR,10bR)-9-etóxÍ-6-(6-hidróxi-piridin-3-il)-8-metóxi-1,2, 3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H26N2O5 Cale.: 410,47 Encontrado(MH+): 411,3
122. (2R,4aR, 10bR)-6-(3,6-dimetóxi-piridazin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H29N3O6 Cale.: 455,52 Encontrado(MH+): 456,3
123. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrídin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H29N3O6 Cale.: 455,52 Encontrado (MH+): 456,3
Άί··% ·;
118
HS.. |,
“.......z
Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os ! quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 143 a 160) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descritos aqui, os compostos 124 a 142 a seguir podem ser obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 1.
124. (2RS,4aRS,10bRS)“9-Etóxi-8-metóxi-6-piridin-4-il-1,2,3,4,
4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C2i H24 N2O3 Cale.: 352,44 Encontrado (MH+): 353,3
125. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-piridin-3-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-oí
EF: C2i H24 N2O3 Cale.: 352,44 Encontrado (MH+): 353,3
126. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C25 H3i N3 O4 Cale.: 437,54 Encontrado (MH+): 438,4
127. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-Diflúor-metóxi)-6-(2,6-dimetóxipiridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22 H24 F2 N2 O5 Cale.: 434,44 Encontrado (MH+): 435,3
128. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1, 1-Diflúor-metóxi)-6-(2,6-dimetóxipiridin-3-il)-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22 H24 F2 N2O5 Cale.: 434,44 Encontrado (MH+): 435,2
129. (aRS^aRS.lObRSJ-e-benzoIl^õjoxadiazol-õ-il-S-ÍIJdiflúor-metóxi)-9-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C2i H19 F2 N3 O4 Cale.: 415,4 Encontrado (MH+): 416,3
130. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22 H27 N3 O5 Cale.: 413,48 Encontrado (MH+): 414,2
131. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(5-Cloro-2,6-bis-dimetilamino-pirirnidin-4-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C24 H32 Cl N5 O3 Cale.: 474,01 Encontrado(MH+): 474,2/476,3
132. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il-1,2,3,4,
4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
119
Figure BRPI0508321B1_D0053
EF: C2o H23 N3 O3 Calc.: 353,42 Encontrado (MH+): 354,2
133. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol
EF: C2o H23 N3 O3 Calc.: 353,42 Encontrado (MH+): 354,3
134. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-Cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-9-etóxi- 8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C25 H29 Cl N2 O4 Calc.: 456,97 Encontrado (MH+): 457,3/459,3
135. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1 -il-piridin3-il)-1,2,3,4,4a, 10bhexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C24 H26 N4 O3 Calc.: 418,5 Encontrado(MH+): 419,3
136. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1-il-plridin-3-il)-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C24 H26 N4 O3 Calc.: 418,5 Encontrado (MH+): 419,2
137. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-Benzo[1,2,3]tiad iazol-5-i I-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22 H23 N3 O3 S Calc.: 409,51 Encontrado (MH+): 410,1
138. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-[6-(2-pirrolidin-1-iletil)-piridin-3-ila]-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C27H35 N3O3 Calc.: 449,6 Encontrado (MH+): 450,2
139. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-3il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C22 H26 N2 O4 Calc.: 382,46 Encontrado (MH+): 383,2
140. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(1 -metil-1 Hbenzotriazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23 H26 N4 O3 Calc.: 406,49 Encontrado (MH+): 407,2
141. (2RS,4aRS,10bRS)-9-Etóxi-8-metóxi-6-quinoxalin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridin-2-ol
EF: C24H25 N3O3 Calc.: 403,49 Encontrado (MH+): 404,2
142. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-Cloro-2,6-dimetóxi-piridin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
EF: C23H27 Cl N2 O5 Calc.: 446,94 Encontrado (MH+): 447,3 Começando, a menos que de outro modo mencionado, a partir
120
vo O- Q
Λ
. '-óis? - V-'
de um modo conhecido por aqueles versados na técnica análoga ou similarmente aos compostos de partida descritos aqui abaixo, os compostos 143 a 160 a seguir podem ser obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
143. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-piridin-4-ii-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H26N2O4 Cale.: 394,47 Encontrado (MH+): 395,3
144. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-piridin:-3-il-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C23H26N2O4 Caie.: 394,47 Encontrado (MH+): 395,3
145. (2RS,4aRS, 10bRS)“9-etóxi-8-metóxi-6-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridín-2-il éster de ácido acético
EF: C27H33N3O5 Cale.: 479,58 Encontrado (MH+): 480,4
146. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-diflúor-metóxi)-6-(2j6-dimetóxipiridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H26F2N2O6 Cale.: 476,48 Encontrado (MH+): 477,4
147. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-diflúor-metóxi)-6-(2,6-dimetóxipiridin-3-il)-9-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H26F2N2O6 Calc.:476, 48 Encontrado (MH+): 477,3
148. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-8-(1,1 diflúor-metóxi)-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
149. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8metóxi“1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H29N3O6 Cale.: 455,52 Encontrado (MH+): 456,2
150. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-cloro-2,6-bis-dimetilaminopirimidin-4-il)-9-etóxi-8-rnetóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster
121
Rs,.
/ί 4¾ de ácido acético W
O composto do título é obtido a partir de (1RS, 3RS,4RS)-4-{[1(bis-dimetilamino-pirimidin-4-il)-metanoil]-amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)ciclohexil éster de ácido acético sob as condições de ciclização usadas.
EF: C26H34CIN5O4 Calc.: 516,04 Encontrado (MH+): 516,3/518,3
151. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10bhexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22H25N3O4 Calc.: 395,46 Encontrado (MH+): 396,2
152. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22H25N3O4 Calc.: 395,46 Encontrado (MH+): 396,2
153. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
O composto do título é obtido a partir do (1R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4metóxi-fenil)-4-{[1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanoil]aminoj-ciclohexil éster de ácido acético sob as condições de ciclização usadas.
EF: C27H31CIN2O5 Calc.: 499,01 Encontrado (MH+): 499,2/501,2
154. pRS^aRSJObRSJ-O-etóxi-S-metóxi-e-íe-pirazol-l-il-piridin3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H28N4O4 Calc.: 460,54 Encontrado (MH+): 461,3
155. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-6-(6-imidazol-1-il-piridin-3-il)-8metóxi-1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H28N4O4 Calc.: 460,54 Encontrado (MH+): 461,3
156. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-benzo[1,2,3]tiad iazo l-5-il-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C24H25N3O4S Calc.: 451,55 Encontrado (MH+): 452,1
157. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-[6-(2-pirrolidin-1-il-etil)pirídin-3- -il]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C29H37N3O4 Calc.: 491,64 Encontrado (MH+): 492,3
158. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-piridin-3“ il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético fh.
122 óa
QíW fx ν/Λ
EF: C24H28N2O5 Calc.: 424,5 Encontrado (MH+): 425,2
159. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etóxi-6-(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-i!)1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C25H28N4O4 Calc.: 448,53 Encontrado (MH+): 449,2
160. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etóxi-8-metóxi-6-quinoxalin-5-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C26H27N3O4 Calc.: 445, 52 Encontrado (MH+): 446,3
Começando a partir dos compostos de éster apropriados, os quais são mencionados ou descritos explicitamente abaixo (compostos 163 a 164) ou os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica ou análoga ou similarmente aos exemplos descrito aqui, os compostos 161 a 162 a seguir podem ser obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 1.
161. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-Diflúor-metóxi)-9-metóxi-6-piridin-3-il-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
162. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-Diflúor-metóxi)-9-metóxi-6-(6morfolin^-il-piridin-S-il)-! ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
Começando a partir dos compostos de partida correspondentes, os quais podem ser preparados de um modo conhecido por aqueles versados na técnica análoga ou similarmente aos compostos de partida descrito aqui abaixo, os compostos 163 a 164 a seguir podem ser obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo 18. Se necessário, a reação de ciclização pode ser realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, tetracloreto de estanho.
163. (2RS,4aRS, 10bRS)-8-(1,1 -diflúor-metóxi)-9-metóxi-6-piridin3-il-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C22H22F2N2O4 Calc.: 416,43 Encontrado (MH+): 417,3
164. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1 -diflúor-metóxi)-9-metóxi-6-(6morfolin-4-il-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
EF: C H26F2N3O5 Calc.: 501,53 Encontrado (MH+): 502,4
165. ácido 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi123 Fís- * t Rtih ú,
1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-piridina-2-carboxílico
Analogamente conforme descrito no Exemplo 35, (2R,4aR,
10bR)-6-(6-ciano-pirÍdin-3-ÍI)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridin-2-il éster de ácido acético (composto 172) é convertido, em uma primeira etapa, ao imino éster de metil éster de ácido 5-((2R,4aR,10bR)-9etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahÍdro-fenantridÍn-6-Íl)-pirÍdina-2carboximídico correspondente.
Em uma segunda etapa, 443 mg (1,08 mmol) de metil éster de ácido 5-((2R,4aR,10bR)-9-etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridin-6-ii)-piridina-2-carboximídÍco são dissolvidos em 3 ml de THF. Uma solução de 51 mg (2,16 mmols) de LiOH-H2O é adicionada e a solução agitada a 60-C durante 18 h. O pH é ajustado para 5 usando ácido fosfórico e di-hidrogenfosfato de dissódio. O solvente é removido e o resíduo sólido extraído com clorofórmio/metanol. Após filtração e remoção dos voláteis, 350 mg (82%) do composto do título são obtidos.
EF: C22 H24 N2 O5 Calc.: 396,45 Encontrado (MH+): 397,2
166. (2S,4aS, IObS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi-1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
O composto do título pode ser obtido através de separação cromatográfica da mistura racêmica correspondente (Exemplo 42) usando uma coluna conforme descrito abaixo no final do capítulo Compostos Finais.
EF: C22 H2e N2 O5 Calc.: 398,46 Encontrado (MH+): 399,3
167. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi-1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
O composto do título pode ser obtido através de separação cromatográfica da mistura racêmica correspondente (Exemplo 42) usando uma coluna conforme descrito abaixo no final do capítulo compostos Finais.
EF: C22H26 N2 O5 Calc.: 398,46 Encontrado (MH+): 399,2
168. (2R,4aR,10bR)-6-(6-cianO“piridin“3-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2, 3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
Começando a partir do composto A61, o composto do título pode ser obtido análogamente ao Exemplo 44.
Figure BRPI0508321B1_D0054
, ι ÍJ-iS
124 ΐ-iS, RUb^ζ->, ’
169. (3SR,4aRS, 10bRS)-6-(2,6-D i m etóxi-ρί rid i η-3-i l)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, IOb-hexahidro-fenantrídin-3-οΙ
Começando a partir do composto 170, o composto do título pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1.
170. (3SR,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-3-il éster de ácido acético
Começando a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo, o composto do título pode ser obtido analogamente ao exemplo 85.
Começando a partir dos compostos apropriados mencionados acima e o ácido apropriado dos sais correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o procedimento geral a seguir ou análoga ou similarmente ao mesmo:
Cerca de 1 g da base livre é decomposto em cerca de 10 ml de um solvente adequado em temperatura ambiente. A essa solução, 1,1 eq. do ácido apropriado é adicionado em uma porção sob agitação. A mistura é agitada durante a noite enquanto o sal se precipita. O sal é filtrado, lavado com cerca de 2 ml do solvente adequado e seco durante a noite em torno de 50-C in vacuo. Assim, por exemplo, no caso do ácido clorídrico, um solvente de éter ou álcool (por exemplo, dioxano, THF, dietiléter, metanol, etanol ou similar) ou no caso de ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido fumárico, tartárico ou oxoglutárico, um solvente de cetona (por exemplo, acetona) pode ser adequado.
Os sais a seguir são obtidos de acordo com o procedimento acima mencionado ou análogo ou similarmente ao mesmo:
cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR, 1 obR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1-ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi125 da pirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, ....
cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(3, 6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, cloridrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahÍdro-fenantridin-2-ol, cloridrato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, cloridrato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, sulfato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-pirimidin-5il)-, 2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxi-pirimÍdin-5il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8126
Eubu, metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, sulfato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6pirimidin-5-il-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2metóxi-pirimidin-5-il)-2,3,4,4a,1 Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1-ilpiridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin2-ÍI-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(3, 6-Dimetóxi-piridazin-4il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-ll)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, metanossulfonato de 5-(2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, metanossulfonato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-pirimidin-2-ona, citrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8127 metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1 -il-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-pirimidin5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahÍdro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin-3il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2-Dimettlamino-4-metóxi-pirimidin-5il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR, 10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, citrato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, citrato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1-ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9128
V** ^*4A «
7 ΖΓ ϊ . Fis.,
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etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxipiridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantndin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-tartarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,
4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
L-tartarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-EtóxÍ-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,
4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona,
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol; p.f.: encontrada: decomposição começando a 107eC
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR,1 ObRO-O-Etóxi-e-íe-imidazoí-l -il-piridin-3íl)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
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D-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxí<^
8- metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2-Dimetilamino-pÍrimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-tartarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
D-tartarato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1H“pirimidin-2-ona, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimÍdin-5il-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipi rimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidín-5-ÍI)9- etóxÍ-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -ilpiridin-3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, IOb-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il· 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin“3“il)“9“ etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, meso-tartarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-piridin-ona, meso-tartarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil“1H-pirimidin-2-ona,
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D-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etoxi8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1 -ilpirimidin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi--8-metóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidÍn-5-il)-9etóxi-8-metóxÍ-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-l ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-malato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
D-malato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-pirimidin-2-ona,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridÍn-2-ol,
Figure BRPI0508321B1_D0055
131
L-malato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
L-malato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
L-malato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1 2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a-10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, p.f. encontrado: decomposição começando em 172°C fumarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1-ilpíridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-Íl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-oi, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piradazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-6-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxi-piridin3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxi-piridin-5il)-9-etóxi-8-metóxi-6-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piradazin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-6-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, fumarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-piridin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-6-1,2,3,4,4a, 10b-hexahÍdro-fenantridin-2-ol, fumarato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-piridin-2-ona, fumarato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi'<X,
132
s.O„057
03E •tfv θ' s © ''*X
1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, maleinato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piradazin-3-il)-9etóxi-8-m etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il·
1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipiridin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxipiridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridín-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-6-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, maleinato de 5-((2R,4aR,10bR)“9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, maleinato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxÍ-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-oi; m. p.f.: encontrada: decomposição começando em 1109C oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1 -ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
Figure BRPI0508321B1_D0056
133
Ά oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-rnetóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxipiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipÍrimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-ii)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxoglutarato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-fnetóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, oxoglutarato de 5-((2R,4aR, 10bR)-9-EtóxÍ-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-pirimidin-2-ona, oxalato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxÍ-6-(2-metóxi-pirimidin5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxÍ8-metóxil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantndin-2-ol, oxalato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-6-(6-imidazol-1 -il-piridin-3-il)8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
Λ-y '“A'
134 iàe h % 4^ oxalato de (2R,4aR,10bR)-6-(3, 6-Dimetóxi^iridazin-4-il)-9-etóx^i^o _
8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de (2R,4aR, 10bR)-6-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidro-fenantridin-2-ol, oxalato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-piridin-2-ona, oxalato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxí1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirimidin-5-il1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-pirazol-1-ilpiridin-3-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(2-metóxipirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Dímetóxi-pirimidin-5-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-pirazin-2-il1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(6-metóxipiridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxipirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
D-gluconato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
135
5“ o
,¾
D-gluconato de 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona.
Opcionalmente os sais acima mencionados podem ser convertidos em um solvente adequado com o auxílio de uma base adequada aos compostos livres, os quais podem ser isolados de um modo conhecido per se. Separação cromatográfica:
Altemativamente aos procedimentos de síntese descritos acima usando compostos e iniciação enantiomericamente puros, compostos finais enantiomericamente puros da fórmula I nos quais R41 ou R51 é hidrogênio podem ser obtidos a partir da mistura racêmica correspondente através de separação cromatográfica, a qual pode ser proporcionada com uma ou mais das colunas quirais a seguir:
CHIRALPAK® AD-H 5 gm (250 x 20 mm), 259C, heptano/2propanol/dietilamina = 90/10/0,1; 20 ml/min, detecção a 340 nm;
CHIRALPAK® AD, 20 gm (285 x 110 mm), 30QC, acetonitrila/isopropanol = 95; 5; 570 ml/min, detecção a 250 nm ou 280 nm;
CHIRALPAK® AD, 20 gm (250 x 50 mm), temperatura ambiente, heptano/isopropanol - 95; 5, 120 ml/min, detecção a 330 nm; ou
CHIRALPAK® 50801, 20 gm (250 x 50 mm), 25 C, metanol, 120 ml/min, detecção a 330 nm.
Materiais de partida
A1. (1RS, 3RS,4RS)-4{[1-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metoxifenil) ciclohexil éster de ácido acético
555 mg de ácido 2,6-dimetoxinicotínico e 581 mg de cloridrato de N-etil-N43-dimetilaminopropil) carbodiimida são colocados em um frasco sob nitrogênio, 778 mg de (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etóxi-4-metoxifenil) ciclohexil éster de ácido acético (composto B1) e 2 mg de 4-dimetilaminopiridina, ambos como solução em diclorometano, são adicionados e a solução agitada durante 1 h a 40sC, então, 42 h em temperatura ambiente. A reação é resfriada com 5 ml de água. Após separação da fase, a camada orgânica é lavada com 2,5 ml de solução saturada de hidrogencarbonato de potássio. Após secagem da camada orgânica com sulfato de magnésio, o
Figure BRPI0508321B1_D0057
136 da A
Rhb b:=Jí2A-.
<>
solvente é removido para proporcionar 1,227 g do composto do título brutot os quais são usados para a etapa seguinte sem outra purificação.
PM: calc.: 472,54 MS: encontrado: 473,1
Começando a partir dos ácidos heteroaril carboxílicos apropriados comerciaimente disponíveis ou conhecidos na técnica e do composto B1, B2, B3, B4 ou B5 apropriado, outros compostos de partida relevantes não explicitamente descritos, análogos ao composto A1, os quais são também usados para proporcionar, via a etapa de cíclização acima mencionada, os compostos mencionados acima, são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo A1.
Os compostos a seguir podem ser preparados a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo e dos ácidos heteroaril carboxílicos apropriados comercialmente disponíveis ou conhecidos na técnica de maneira conforme o Exemplo A1.
A2. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(3-metil-3Himidazol-4-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM: calc.: 415,49 MS: encontrado: 416,1
A3. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1 -(2-piridin-3-iltiazol-4-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM: calc.: 495,60 MS: encontrado: 496,0
A4. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-t[(1-isoxazol-5-ilmetanoil)- amino]-ciclohexil éster de ácido acético
PM: calc.: 402,45 MS: encontrado: 402,8
A5. (1RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[(1 -piridin-4-ilmetanoil)-amino]- ciclohexiléster de ácido acético
PM calc.: 398,46 MS: encontrado: 399,2
A6. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[(1 -piridin-3-ilmetanoil)-amino]- ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 398,46 MS: encontrado: 399,2
A7. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{[1-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 483,57 MS: encontrado: 484,4
137 * .......
À 4xs./
A8. (1RS, 3RS,4RS)-4-[(1-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-metanoii)amino]-3-[3-(1,1-diflúor-metóxi)-4-metóxi-fenil]-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 475,45 MS: encontrado: 475,9
A9. (1RS, 3RS,4RS)-4-[(1-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-metanoil)amino]-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 489,48 MS: encontrado: 489,9 A10. (1RS, 3RS,4RS)-4-[(1-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-metanoil)amino]-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 475,45 MS: encontrado: 476,0
A11. (1 RS, 3RS,4RS)-4-[(1 -2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetanoil)-amino]-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 469,54 MS: encontrado: 470,1
A12. (1 RS, 3RS,4RS)-4-[(1 -benzo[1,3]dioxol-5-il-metanoil)amino]-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 455,51 MS: encontrado: 456,1
A13. (1RS, 3RS,4RS)-4-[(1-benzotiazol-6-il-metanoil)-amino]-3(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 468,58 MS: encontrado: 469,0 A14. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[(1 -quinolin-6-ilmetanoil)- amino]-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 448,52 MS: encontrado: 449,3 A15. (1RS, 3RS,4RS)-4-{[1-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)metanoil]-amino)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 477,47 MS: encontrado: 478,0 A16. (1RS, SRS^RSM-KI-benzoIl^õjoxadiazol-S-il-metanoil)amino]-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 453,50 MS: encontrado: 454,0
A17. (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3-etóxi-4-metóxí-fenil)-4-{[1-(1-metil-1Himidazol-2-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 415,49 MS: encontrado: 416,1
A18. (1 RS, 3RS,4RS)-4-{[1 -(6-ciano-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
138
Α19. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]“4-{[1 - ’ (2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexii éster de ácido acético
PM calc.: 508,52 MS: encontrado: 509,1
A20. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]“4-{[1(2-metóxi“piridin-3-il)-metanoil]“amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 478,50 MS: encontrado: 479,1
A21. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-diflúor-etóxi)-8-metóxi-6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il éster de ácido acético
PM calc,: 533,58 MS: encontrado: 534,3
A22. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi“fenil]-4-[(1piridin-3“il-metanoil)-amino]-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.:448,47
A23. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]-4-{[1 (2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 509,51
A24. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[4-(2,2-diflúor-etóxi)-3“metóxi-fenil]-4{[1-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-metanoil-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 508,52 MS: encontrado: 509,2
A25. (1RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{[1-(2,6-dÍmetóxipiridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 458,52 MS: encontrado: 459,1
A26. (1 RS, 3RS,4RS)-4-{[1 -(2,6-dimetóxi-piridin-4-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 472,54 MS: encontrado: 473,1
A27. (1RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-{5-(2,2-diflúor-etóxi)-2-[1-(2,6dimetóxi-piridin-4-il)-metanoil]-4-metóxi-fenil}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 508,52
A28. (1 R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-[(1 -pirim ídin-5-ilmetanoil)- amino]-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 413,48 MS: encontrado: 414,1
A29. (1 R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1 -(6-pirazol-1 -il139
P··
Í.Ü piridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 478,55
A30. (1 R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-[(1 -3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il-metanoil)-amino]-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 495,62 MS: encontrado: 496,2
A31. metil éster de ácido 6-[(1R,2R,4R)-4-Acetóxi-2-(3-etóxi-4metóxi-fenil)-ciclohexilcarbamo-il]-nicotínico
PM calc.: 470,53 MS: encontrado: 471,2
A32. (1 R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1 -(2-metóxipirimidin-5-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 443,50 MS: encontrado: 444,2
A33. (1 R,3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1 -(2,4,6-trimetóxipirimidin-5-ii)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 503,65 MS: encontrado: 504,2
A34. (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-metano-il]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acética
PM calc.: 473,53 MS: encontrado: 474,2
A35. (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 427,50 MS: encontrado: 428,2 A36. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-metanoil]amino}-3-(3- etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético PM calc.: 473,53 MS: encontrado: 474,1
A37. (1R, 3R,4R)-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1 -(6-imidazol-1 -ilpiridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.:478,55 MS: encontrado: 479,3
A38. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxí-fenil)-4-[(1-pirazin-2-ilmetanoil)- aminoj-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 413,48 S: encontrado: 414,2
A39. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-[(1-pirazin-2-ilmetanoil)- amino]-ciclohexil éster de ácido acético
Figure BRPI0508321B1_D0058
140
PM calc.: 466,54
A40. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(4-metóxi-1,3dimetil-1 H-pirazolo [3, 4-b] piridin-5--il)-metanoil]-arníno)-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 510,60 MS: encontrado: 511,2
A41. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 472,54 MS: encontrado: 473,2
A42. (1SR, 3RS,4RS)-4- (3, 4-dimetóxi-fenil)-3- [ (1 -piridin-3-ilmetanoil)-amino]- ciclohexil éster de ácido acético
PM calc.: 398,46 MS; encontrado: 399,2
A43. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(2-metil-sulfanil· piridin-3-il)-metanoil]-amino)-ciclohexil éster de ácido acético
A44. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenÍI)-4-{[1-(4-metil-2-metil· sulfanil-ptrimidin-5-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A45. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(5-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)metanoil]-amino}-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A46. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(2-metóxipirídin-3-il)-metanoill-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A47. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(1-metil-6-oxo1, 6-dihidro-piridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A48. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(6-metóxi-piridin-3-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A49. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(2-dimetilamino-4-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)-metanoill-amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A50. (1R, 3R,4R)-4-{11-(2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)metanoill-amino}-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A51. (1R, 3R,4R)-4- { [1- (4,6-dietóxi-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3- (3-etóxi-4- metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A52. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
141 „ (Ms— t
A53. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(2-dimetilamino-piNmidin-5-il)-metanoifp'5'g amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A54. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(5,6-dimetóxi-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4- metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A55. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-il)-metanoil]amino}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A56. (1R, 3R, 4R)-4-{[1 -^-metil-sulfanil-pirimidin-S-iO-metanoil]aminp}-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
A57. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(1-metil-2-oxo1,2-dihidro-pirimidin-5-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A58. (1R, 3R,4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil) 4-{l1 -(6-hidróxi-piridtn3-il)-metanoil] amino)-ciclohexil éster de ácido acético
A59. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxí-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(3,6-dimetóxipiridazin-4-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A60. (1R, 3R, 4R)-3-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-{[1-(4,6-dimetóxipirimidin-5-il)-metanoil]-amino}-ciclohexil éster de ácido acético
A61. (1R, 3R, 4R)-4-{[1-(6-ciano-piridin-3-il)-metanoil]-amino}-3(3-etóxi-4- metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
Outros compostos de partida relevantes para os exemplos finais mencionados acima podem ser preparados a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo e dos ácidos heteroaril carboxílicos apropriados comercialmente disponíveis ou conhecidos na técnica da maneira conforme no Exemplo A1.
B1. (1RS, 3RS,4RS)-4-amino-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
Começando a partir do composto C1 mencionado abaixo, o composto do título é obtido analogamente ao procedimento conforme no Exemplo B2.
Q·
ÇO
Pω
EF: C17H25NO4; PM: 307,39 MS: 308,0(MH+)
B1a. (1R, 3R,4R)-4-amino-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
24,0 g (55,0 mmols) do piroglutamato do composto do título
Rs
3U $
142 (composto B1b) são suspensos em 150 ml de água, 100 ml de diclorometano são adicionados, então, solução saturada de KHCO3 até a evolução do gás cessar. Após a separação de fase, reextração da camada aquosa e secagem das camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódio, o solvente é removido para poporcionar 16,9 g do composto do título isento de sal.
Cromatografia Analítica em Coluna (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm, 5 μ No. ADHOCE-DB030, Eluente: n-Hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) + Dietilamina a 0,1 %): Tempo de Retenção: 6,54 min
B1b. (1R, 3R,4R)-4-amino-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexÍI éster de ácido acético com ácido L-piroglutâmico
Solução A: 55,2 g (180 mmols) de (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3(3-etóxi-4-metóxi- fenil)-ciclohexil éster de ácido acético racêmico (composto B1) são dissolvidos em 540 ml de acetato de isopropila.
Solução B: 18,6 g (144 mmols) de ácido L-piroglutâmico são dissolvidos em 260 ml de isopropanol sob aquecimento, então, 290 ml de acetato de isopropila são adicionados cuidadosamente.
A solução B é adicionada à solução A e deixada durante 48 horas. O sólido é filtrado e lavado com um pouco de acetato de isopropila para proporcionar, após secagem, 32,48 g de cristais incolores com uma faixa dos enantiômeros de 97:3 em favor do composto do título.
P.f.:165-167°C
B2. (1RS, 3RS, 4RS)-4-amino-3- (3, 4-dimetoxifenil) ciclohexil éster de ácido acético
Uma solução de 10,37 g de (1 RS, 3RS, 4RS)-3- (3, 4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexil éster de ácido acético (composto C2) em 240 ml de etanol é adicionada a um par de zinco-cobre, preparada a partir de 16,8 g de pó de zinco e 920 mg de monohidrato de acetato de cobre(ll) em ácido acético, a suspensão resultante é submetida a refluxo e tratada com 26 ml de ácido acético, 3,2 ml de água e 26 ml de etanol. A mistura resultante é submetida a refluxo durante mais 15 min. O precipitado é filtrado com sucção e o solvente é removido. Purificação cromatográfica em sílica-gel usando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila/trietilamina na faixa de 2/7/1 e η»
143
,.λ da £>
Rs.
/?À>’ concentração das frações de eluato correspondentes proporcionou 5,13 g (55% da teoria) do composto do título como um óleo marrom-pálido.
Rf = 0,35 (éter de petróleo/acetato de etila/trietilamina = 2/7/1)
B3. (1RS, 3RS, 4RS)-4-amino-3-[4-(1,1-diflúor-metóxi)-3-metóxifenil]-ciclohexil éster de ácido acético
Começando a partir do composto C3 mencionado abaixo, o composto do título é obtido analogamente ao procedimento como no Exemplo B2.
EF: C16H21F2NO4; PM: 329,35 MS: 330,0(MH+)
B4. (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(1,1 -diflúor-metóxi)-4-metóxifenilj-ciclohexil éster de ácido acético
Começando a partir do composto C4 mencionado abaixo, o composto do título é obtido analogamente ao procedimento como no Exemplo B2.
EF: C16H2iF2NO4; PM: 329,35 MS: 330,0 (MH+)
B5. (1RS, 3RS,4RS)-4-amino-3- [3- (2, 2-diflúor-etóxi)-4-metóxifenil]- ciclohexil éster de ácido acético
Começando a partir do composto C5 mencionado abaixo, o composto do título é obtido analogamente ao procedimento como no Exemplo B2.
B5a. (1R, 3R, 4R)-4-amino-3- [3- (2,2-diflúor-etóxi)-4-metóxifenil]-ciclohexil éster de ácido acético
O composto do título é obtido a partir de seu sal de piroglutamato (composto B5b) analogamente conforme descrito no composto B1a, usando uma solução hidrogencarbonato de sódio.
B5b. (1 R, 3R,4R)-4-amino-3-[3-(2, 2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenillciclohexil éster de ácido acético, sal com ácido L-piroglutâmico
343 mg (1,00 mmol) de (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3- [3- (2, 2diflúor-etóxi)-4-metóxi- fenil]-ciclohexil éster de ácido acético (composto B5) são dissolvidos em 3 ml de isopropanol. Uma solução de 103 mg (0,80 mmol) de ácido L-piroglutâmico em 2 ml de isopropanol é adicionada. Após filtração e secagem, 162 mg do piroglutamato são isolados com uma proporção enantiomeróica de 97:3 em favor do composto do título.
B6. (1SR, 3RS,4RS)-3-amino-4- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
144
Rs.„
3,0 g (7,36 mrriols) de (1SR, 3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilam^ no-4-(3-etóxi-4-metóxi- fenil)-ciclohexil éster de ácido acético (composto C6) são dissolvidos em 6 ml de HCI a 4M em dioxano e agitada durante 30 min. Após remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em diclorometano e 25 ml de solução sat. de NaHCO3 são adicionados cuidadosamente. Após a separação da fase, reextração da camada aquosa e secagem das camadas orgânicas combinadas (Na2SO4), o solvente é removido para proporcionar 2,25 g do composto do título.
EF: C17 H25 N O4; PM: 307,39 MS: 308,1 (MH+)
B7. (1SR, 3RS,4RS)-3-amino-4- (3, 4-dimetóxí-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
O composto do título pode ser obtido a partir do composto C7 analogamente conforme descrito no composto B6.
C1. (1 RS, 3RS, 4RS)-3- (3-etóxi-4-metóxi-fenil)-4-nítrociclohexil éster de ácido acético
Começando a partir do composto D1 mencionado abaixo, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo C2.
C2. (1 RS, 3RS, 4RS)-3- (3, 4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexil éster de ácido acético
10,18 g de (1 RS, 3RS, 4RS)-3- (3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol (composto D2) são dissolvidos em 100 ml de anidrido acético e a solução é aquecida para 100eC durante 1-2 h. Após remoção do solvente, o resíduo é cromatografado em sílica-gel usando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila na proporção de 2/1. Concentração das frações de eluato correspondentes proporcionou 10,37 g (89% da teoria) do composto do título como um óleo.
Rf = 0,32 (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1)
Começando a partir dos compostos de partida mencionados abaixo, os seguintes são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo C2:
C3. (1 RS, 3RS, 4RS)-3- [4- (1, 1-diflúor-metóxi)-3-metóxi-fenil]145
R'jb'
-¼
4$.· %
Ç>'
CiE‘£S
4- nitrociclohexil éster de ácido acético
C4. (1 RS, 3RS, 4RS)-3-13-(1, 1-diflúor-metóxi)-4-metóxi-fenil]4nitrociclohexil éster de ácido acético
C5. (1RS, 3RS, 4RS)-3- (3- (2, 2-diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil]-4nitrociclohexil éster de ácido acético
C6. (1SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
22,64 g (65 mmols) de terc-butil éster de ácido [(1 RS,6RS)-6-(3etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbâmico (composto D6) são dissolvidos em 180 ml de THF e 50 ml de BH3 (solução a 1M em THF) são adicionados gota a gota (30 min). Após agitação durante 2 h, a mistura é esfriada usando um banho de gelo e uma mistura de 30 ml de H2O2 (30%) e 60 ml de NaOH aquoso (3 M) é adicionada. A mistura é agitada durante 30 min em temperatura ambiente. 400 ml de água e 200 ml de diclorometano são adicionados. Após separação de fase, reextração da camada aquosa e secagem das camadas orgânicas combinadas (Na2SC>4), o solvente é removido e o produto bruto (23,42 g, mistura dos dois regioisômeros mencionados - 2:1 em favor do composto do título) é usado diretamente sem outra purificação.
O material bruto do acima é, então, dissolvido em 50 mi de piridina. 50 mg de 4-dimetilaminopiridina e 60 ml de anidrido acético são adicionados e a mistura agitada durante 90 min a 1002C. Os solventes e o anidrido acético são removidos (solução sat. de NaHCO3). Purificação por meio de cromatografia proporcionou 9,4 g do composto do título como uma espuma incolor.
bI”* j '
EF: C22 H33 N 06; PM: 407,51 MS: 308,1 (MH+ -Boc), 407,8 (MH+), 430,1 (Mna+)
C7. (1SR,3RS a 4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-ciclohexil éster de ácido acético
O composto do título pode ser obtido a partir do composto D7 analogamente conforme descrito no composto C6.
D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-4-nitrociclohexanol
Começando a partir do composto E1 mencionado abaixo, o
146 / % £ „711 §
- HíL ιν,Μ/JUCX-W.jrítlVi™ O
Ά composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no E- ?í ' xemplo D2.
D2. (1 RS;3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol 10 g de (1RS,3RS, 4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol (composto E2) são dissolvidos em 170 ml de 1,2-dimetoxietano absoluto. 14,3 ml de uma solução a 30% de metanolato de sódio em metanol são adicionados gota a gota. Após a adição estar completa, a agitação é continuada durante 10 min e a mistura consistindo em ácido fosfórico a 85% e metanol é adicionada em um pH 1. Através da adição de solução de hidrogenocarbonato de potássio saturada, a suspensão resultante é neutralizada. A mistura é diluída com água e diclorometano, a camada orgânica é separada e extraída com diclorometano. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo-pálido, o qual se cristaliza.
O composto do título é usado sem outra purificação na próxima etapa.
Rf = 0,29 (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) M. p.f.: 126127°C
Começando a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo, os seguintes são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo D2:
D3. (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1 -Diflúor-metóxi)-3-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanol
D4. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1 -Diflúor-metóxi)-4-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanol
D5. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-(2,2-Diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil)-4nitrociclohexanol
D6. terc-butil éster de ácido [(1RS,6RS)-6-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbâmico
Começando a partir de (1RS,6RS)-6-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)ciclohex-3-enilamina (composto E6), o composto do título é obtido analogamente conforme descrito no composto D7.
Figure BRPI0508321B1_D0059
147
EF: C20 H29 N 04; PM: 347,46, MS: 370,1 (Mna+)
D7. terc-butil éster de ácido [(1RS,6RS)-6-(3,4-Dimetóxi-fenil)ciclohex-3-enil]-carbâmico
15,18 g (65,06 mmols) de (±)-cis-6-(3,4-dímetoxifenil)-ciclohex-3enilamina (composto E7) e 14,21 g (65,11 mmols) de Boc2O são agitados em diclorometano durante 2,5 h, então, o solvente é removido e o resíduo cristalizado a partir de acetato de etila/n-heptano para poporcionar 19,1 g do composto do título.
EF: C19 H27 N O4; PM: 333,43, MS: 334,2 (MH+)
E1. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-4-nitrociclohexanol
Começando a partir do composto F1 mencionado abaixo, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo
E2.
E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Sob atmosfera de nitrogênio, 16,76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona (composto F2) são dissolvidos em 300 ml de tetrahidrofurano, a solução é resfriada para -78SC e 75 ml de solução a 1 M de tri-sec-butilborohidreto de potássio em tetrahidrofurano é adicionada gota a gota. Após agitação durante mais 1 h, a mistura consistindo em solução de peróxido de hidrogênio a 30% e solução tampão de fosfato é adicionada. A agitação é continuada durante mais 10 min, a mistura de reação é diluída com 400 ml de acetato de etila e a camada orgânica é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são concentradas para proporcionar uma espuma, a qual é purificada através de cromatografia em síiica-gel usando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila na proporção de 1/1 a fim de proporcionar 10,18 g (60% da teoria) do composto do título.
EF: Ci4Hi9NO5; PM: 281,31 MS: 299,1 (MNH4+)
Rf = 0,29 (éter de petróleo/acetato de etila= 1/1)
P.f.: 139-141 °C
Começando a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo, os seguintes são obtido de acordo com o procedimento
148
-ÍV ^da %,
Nu s
- i-- p.
Fis.
Ru;
conforme no Exemplo E2:
E3. (1 RS,3RS,4SR)-3-[4-(1,1 -Diflúor-metóxi)-3-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanol
E4.( 1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(1,1 -Diflúor-metóxi)-4-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanol
E5.(1 RS,3RS,4SR)-3-(3-(2,2-Díflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil)-4nitrociclohexanol
E6.(1RS,6RS)-6-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-ciclohex-3-enilamina Começando a partir de 2-etóxi-1-metóxi-4-((1RS,6RS)-6-nitrociclohex-3-enil)-benzeno (composto F6), o composto do título é obtido analogamente conforme descrito no composto E7.
E7.(±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina g de (±)-cis-1,2-dimetóxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil) benzeno (composto F7) são dissolvidos em 400 ml de etanol e 40 g ode pó de zinco são adicionados. Após aquecimento para a temperatura de ebulição, 65 ml de ácido acético glacial são adicionados gota a gota. Após o que, a mistura de reação é filtrada e concentrada. O resíduo é redissolvido em ácido clorídrico diluído e extraído com tolueno. A camada aquosa é alcalizada usando uma solução a 6 N de hidróxido de sódio e extraída diversas vezes com tolueno. As fases orgânicas combnadas da extração alcálica são secas usando sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é cromatografado em sílicagel. 11,5 g do composto do título são obtidos.
F1. (3RS, 4SR)-3-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-4-nitrociclohexanona Começando a partir do composto G1 mencionado abaixo, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo F2.
F2. (3RS, 4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona 90,0 g de 3,4-diirietóxi-a)-nitro-estireno (composto G2), 90 ml de
2-trimetil-sililóxi-1,3-butadieno e 180 ml de tolueno abs. são colocados em uma autoclave, onde a mistura é agitada a 140eC durante 2 dias e, então, esfriada. Após adição de 1000 ml de acetato de etila, 300 ml de uma solução a 2 N de ácido clorídrico são gotejados sob agitação. As fases são separa149
.. íi CS ΑΧ-Λ.η íí? 'k r 31Í . FS. í‘5».
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das e a camada aquosa é extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de hidrogencarbonato de sódio, secos sob sulfato de magnésio e os solventes são removidos sob pressão reduzida para poporcionar 150 g do composto do título bruto. Purificação adicional é realizada através de cromatografia em sílicagel usando éter de petróleo/acetato de etila na proporção de 1/1 como eluente para proporcionar 81,5 g (67% da teoria) do composto do título puro.
EF: C14H17NO5; PM: 279,30 MS: 279 (M+), 297,1 (MNH4+) Rf = 0,47 (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) p.f.: 147-148°C
Começando a partir dos compostos de partida apropriados mencionados abaixo, os seguintes são obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo F2:
F3. (3RS,4SR)-3-[4-(1,1 -Diflúor-metóxi)-3-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanona
F4. (3RS,4SR)-3-[3-(1,1 -Diflúor-metóxi)-4-metóxi-fenil]-4nitrociclohexanona
F5. (3RS,4SR)-3-(3-(2,2-Diflúor-etóxi)-4-metóxi-fenil)-4nitrociclohexanona
F6. 2-Etóxi-1 -metóxi-4-((1 RS,6RS)-6-nitro-ciclohex-3-enil)benzeno
Começando a partir de 2-etóxi-1-metóxi-4-((1RS, 6SR)-6-nitrociclohex-3-enil)-benzeno (composto G6), o composto do título é obtido analogamente conforme descrito no composto F7.
F7.(±)-cis-1,2-Dimetóxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benzeno
10,0 g de (±)-trans-1,2“dimetóxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benzeno (composto G7) e 20,0 g de hidróxido de potássio são dissolvidos em 150 ml de etanol e 35 ml de dimetilformamida. Uma solução de 17,5 ml de ácido sulfúrico conc. em 60 ml de etanol é, então, adicionada gota a gota de modo que a temperatura interna não exceda a 4eC. Após agitação durante 1 h, a mistura é adicionada a 1 L de água gelada, 0 precipitado é filtrado com sucção, lavado com água e seco e o produto bruto é recristalizado em etanol. 8,6 g do composto do título com p.f. 82,5-84°C são obtidos.
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G1.3-ΕΙόχί“4-ηΐθίόχϊ-ω-ηιΐΓθ-Θ3ίίΓθηο ^7?Sa Começando a partir de compostos de partida conhecidos na técnica, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento conforme no Exemplo G2:
G2. 3,4-Dimetóxi-w-3-nitro-estireno
207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldeído, 100,0 g de acetato de amônio e 125 ml de nitrometano são aquecidos até ebulição durante 3-4 h em 1,0 L de ácido acético glacial. Após resfriamento em um banho de gelo, o precipitado é filtrado com sucção, enxaguado com ácido acético glacial e éter de petróleo e seco, p.f.: 140-141-C. Rendimento: 179,0 g.
Começando a partir de compostos de partida os quais são conhecidos na técnica ou os quais podem ser obtidos analogamente aos compostos conhecidos na técnica ou de acordo com procedimentos conhecidos na técnica (tal como, por exemplo, conforme descrito no WO 95/01338 ou análoga ou similarmente ao mesmo), os seguintes compostos são obtidos de acordo com o procedimento conforme no Exemplo G2:
G3. 4-(1,1-Diflúor-metóxi)-3-metóxi-(o-nitro-estireno
G4. 3-(1,1-Diflúor-metóxi)-4-metóxi-(o-nitro-estireno
G5. 3-(2,2-Diflúor-etóxi-4)-metóxi-co-nitro-estireno
O composto do título é obtido começando a partir 3-(2,2-diflúoretóxi)-4-metóxi-benzaldeído (composto H1) de acordo com o procedimento conforme no Exemplo G2. p.f.: 164-165°C
G6. 2-Etóxi-1 -metóxi-4-((1 RS, 6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)benzeno
Começando a partir 3-etóxi-4-metóxi-w-nitro-estireno (composto G1), o composto do título é obtido analogamente conforme descrito no composto G7.
G7. (±)-trans-1,2-Dimetóxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benzeno
50,0 g de 3,4-dimetóxi-eo-nitro-estireno (composto G2) e 1,0 g (9,1 mmols) de hidroquinona são suspensos em 200 ml de tolueno abs. e tratados a -70QC com 55,0 g (1,02 mol) de 1,3-butadieno líquido. A mistura é agitada a 160QC durante 6 dias em uma autoclave e, então, resfriada. Alguns dos solΤχ
151
JíbL.
ventes são removidos em um evaporador giratório e o precipitado resultante é filtrado com sucção e recristalizado em etanol. p.f.: 113,5-115,5°C.
H1.3-(2,2-Diflúor-etóxi)-4-metóxi-benzaldeído 10,04 g de isovanilina e 15,5 g de carbonato de potássio são colocados em uma autoclave. 50 ml de DMF são adicionados, bem como 12,44 g de 2-bromo-1,1-difluoroetano. A autoclave é fechada e aquecida a 60-C durante 20 h. Então, os sólidos são filtrados e lavados com 120 ml de DMF. Cerca de 120 ml do solvente são destilados e o resíduo entornado em 200 ml de gelo/água, onde os produtos se precipitam. Após agitação da pasta durante 30 minutos, o produto é filtrado e seco para proporcionar 13,69 g do produto desejado. P.f.: 66-68 °C
Utilidade Comercial
Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades farmacológicas úteis as quais tornam os mesmos industrialmente utilizáveis. Como inibidores de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclicos seletivos (PDE) (especificamente do tipo 4), eles são adequados, por um lado, como produtos terapêuticos brônquicos (para o tratamento de obstruções das vias aéreas levando-se em conta sua ação de dilação, mas levando-se em conta também sua ação de aumento de taxa respiratória ou débito respiratório) e para a remoção da disfunção erétil levando-se em conta sua ação de dilatação vascular, mas, por outro lado, especialmente para o tratamento de distúrbios, em particular de natureza inflamatória, por exemplo, das vias aéreas (profilaxia da asma), da pele, do intestino, dos olhos, do SNC e das articulações, os quais são mediados por mediadores tais como histamina, PAF (fator de ativação de plaquetas), derivados de ácido araquidônico, tais como leucotrienos e prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- e gama-interferon, fator de necrose de tumor (TNF) ou radicais livres de oxigênio e proteases. Nesse contexto, os compostos de acordo com a invenção se distinguem por uma baixa toxicidade, uma boa absorção enteral (elevada biodisponibilidade), uma grande amplitude terapêutica e a ausência de efeitos colaterais significativos.
Levando-se em conta suas propriedades de inibição de PDE, os
152 u Ι· Rttttwvwgyiiw
Rub^.-f compostos de acordo com a invenção podem ser empregados na medicina humana e veterinária como produtos terapêuticos, onde eles podem ser usados, por exemplo, para o tratamento e profilaxia das seguintes enfermidades: distúrbios agudos e crônicos das vias aéreas (em particular inflamatórios e alérgeno-induzidos) de origem variada (bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD); dermatoses (especialmente do tipo proliferativa, inflamatória e alérgica), tais como psoríase (vulgaris), eczema de contato tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborréico, Lichen simplex, queimaduras solares, prurido na área anogenital, alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discóide, piodermias foliculares e disseminadas, acne endógena e exógena, acne rosácea e outros distúrbios proliferativos, inflamatórios e alérgicos da pele; distúrbios os quais são baseados em liberação excessiva de TNF e leucotrienos, por exemplo, distúrbios do tipo artrite (artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e outras condições artríticas), distúrbios do sistema imune (AIDS, esclerose múltipla), reação enxerto versus hospedeiro, rejeições a aloenxerto, tipos de choque (choque séptico, choque por endotoxina, sepsia gram-negativa, síndrome de choque tóxico e ARDS (síndrome de dificuldade respiratória em adultos)) e também inflamações generalizadas na região gastrintestínal (doença de Crohn e colite ulcerativa); distúrbios os quais são baseados em reações alérgicas e/ou crônicas, imunológicas falsas na região das vias aéreas superiores (faringe, nariz) e as regiões adjacentes (sinus paranasais, olhos), tais como rinite/sinusite alérgica, rinite/sinusite crônica, conjuntivite alérgica e também pólipos nasais; mas também distúrbios do coração os quais podem ser tratados com inibidores de PDE, tais como insuficiência cardíaca ou distúrbios os quais podem ser tratados levando-se em conta a ação tecidorelaxante dos inibidores de PDE, tais como, por exemplo, disfunção erétil ou cólicas renais e uterinas relacionadas a pedras nos rins. Além disso, os compostos da invenção são usados no tratamento de diabetes insipidus e condições associadas à inibição metabólica cerebral, tais como senilidade cerebral, demência senil (mal de Alzheimer), memória prejudicada associada ao mal de Parkinson ou demência multienfartes; e também enfermidades do
153 h Lá·- yxrcta-inrt—
Rub-J sistema nervoso central, tais com depressões ou demência arterioesclerótica; bem como para intensificação de cognição. Além disso, os compostos da invenção são usados no tratamento de diabetes mellitus, leucemia e osteoporose.
A invenção ainda refere-se a um método para o tratamento de mamíferos, includindo seres humanos, os quais estão sofrendo de uma das enfermidades acima mencionadas. O método é caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa e farmacologicamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção é administrada a um mamífero enfermo.
A invenção ainda refere-se aos compostos de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de enfermidades, especialmente das enfermidades mencionadas.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas as quais são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia das enfermidades mencionadas.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas para tratamento de distúrbios os quais são mediados por fosfodiesterases, em particular distúrbios mediados por PDE4, tais como, por exemplo, aqueles mencionados na especificação da presente invenção ou aqueles os quais são evidentes ou conhecidos por aqueles versados na técnica.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção para a fabricação de composições farmacêuticas tendo atividade inibitória de PDE4.
A invenção, além disso, refere-se a composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia das enfermidades mencionadas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com a invenção.
A invenção, além disso, ainda refere-se a composições compreendendo um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. As referidas composições podem ser
154
Η· usadas em terapia, tal como, por exemplo, para o tratamento, prevenção ou alívio de uma ou mais das doenças acima mencionadas.
A invenção ainda refere-se, adicionalmente, a composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção tendo atividade inibitória de PDE, particularmente de PDE4.
Além disso, a invenção refere-se a um artigo de manufatura, o qual compreende material de embalagem e um agente farmacêutico contido dentro do referido material de embalagem, em que o agente farmacêutico é terapeuticamente eficaz para antagonizar os efeitos da fosfodiesterase de nucleotídeo cíclica do tipo 4 (PDE4), melhorarando os sintomas de um distúrbio mediado por PDE4 e em que o material de embalagem compreende uma etiqueta ou bula a qual indica que o agente farmacêutico é usado para a prevenção ou tratamento de distúrbios mediados por PDE4 e em que o referido agente farmacêutico compreende um ou mais compostos da fórmula I de acordo com a invenção. O material de embalagem, etiqueta e bula são, de outro modo, paralelos ou se assemelham àquilo que é geralmente considerado como um material de embalagem, etiquetas e bulas padrão para produtos farmacêuticos tendo utilidades relacionadas.
As composições farmacêuticas são preparadas através de processos os quais são conhecidos per se e familiares para aqueles versados na técnica. Como composições farmacêuticas, os compostos de acordo com a invenção (= compostos ativos) são empregados como tal ou, de preferência, em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pequenas cápsulas, supositórios, emplastros (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o teor de composto ativo estando, vantajosamente, entre 0,1 e 95% e onde, através de escolha apropriada dos auxiliares e/ou excipientes, uma forma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma com liberação retardada ou uma forma entérica) precisamente adequada ao composto ativo/ou ao início desejado de ação pode ser obtida.
Aqueles versados na técnica estão familiarizados com auxiliares,
155 os&
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excipientes, carreadores, veículos, diluentes ou adjuvantes os quais são ádequados para as formulações farmacêuticas desejadas levando-se em conta seu conhecimento técnico. Além de solventes, formadores de gel, bases para pomadas e outros compostos ativos, excipientes, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes de formação de complexo ou promotores de permeação, podem ser usados.
A administração das composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser realizada através de qualquer um dos modos geralmente aceitos de administração disponíveis na técnica. Exemplos ilustrativos de modos de administração adequados incluem distribuição intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. Distribuição oral é preferida.
Para o tratamento de distúrbios do trato respiratório, os compostos de acordo com a invenção são, de preferência, também administrados através de inalação na forma de um aerossol; as partículas de aerossol de composição sólida, líquida ou misturada tendo, de preferência, um diâmetro de 0,5 a 10 pm, vantajosamente de 2 a 6 pm.
A geração de aerossol pode ser obtida, por exemplo, através de atomizadores a jato acionados por pressão ou atomízadores ultra-sônicos mas, vantajosamente, através de aerossóis medidos acionados por propelente ou administração de compostos ativos micronizados isenta de propelente a partir de cápsulas para inalação.
Dependendo do sistema inalador usado, além dos compostos ativos, as formas de administração contêm, adicionalmente, os excipientes requeridos, tais como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis medidos), substâncias tensoativas, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, flavorizantes, agentes de enchimento (por exemplo, lactose no caso de inaladores de pó) ou, se apropriado, outros compostos ativos.
Para fins de inalação, um grande número de aparelhos estão disponíveis com os quais aerossóis com tamanho de partícula ótimo podem ser gerados e administrados, usando uma técnica de inalação a qual é tão
Figure BRPI0508321B1_D0060
156 adequada quanto possível para o paciente. Além disso, ao uso de adapU.
(espaçadores, expansores) e recipientes em formato de pêra (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®) e dispositivos automáticos que emitem um spray puffer (Autohaler®), para aerossóis medidos, em particular no caso de inaladores de pó, uma série de soluções técnicas estão disponíveis (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou o inalador descrito no Pedido de Patente Européia EPO 505 321), sob uso dos quais administração ótima do composto ativo pode ser obtida.
Para o tratamento de dermatose, os compostos de acordo com a invenção são, em particular, administrados na forma daquelas composições farmacêuticas as quais são adequadas para aplicação tópica. Para a produção das composições farmacêuticas, os compostos de acordo com a invenção (= compostos ativos) são, de preferência, misturados com auxiliares farmacêuticos adequados e adicionalmente processados para proporcionar formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emulsões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas gordurosas, cremes, pastas, géis ou soluções.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas através de processos conhecidos per se. A dosagem dos compostos ativos é realizada na ordem de magnitude comum para inibidores de PDE. Formas de aplicação tópica (tais como pomadas) para o tratamento de dermatoses, assim, contêm os compostos ativos em uma concentração, por exemplo, de 0,1-99%. A dose para administração através de inalação é comum entre 0,01 e 3 mg por dia. A dose comum no caso de terapia sistêmica (p.o. ou i.v.) é entre 0,003 e 3 mg/kg por dia. Em outra modalidade, a dose para administração através de inalação está entre 0,1 e 3 mg por dia e a dose no caso de terapia sistêmica (p.o. ou i.v.) está entre 0,03 e 3 mg/kg por dia. Investigações Biológicas
O segundo mensageiro cíclico de AMP (cAMP) é bem conhecido para inibição de inflamação e células imunocompetentes. A isoenzima PDE4 é amplamente expressa em células envolvidas no início e propagação de doenças inflamatórias (H. Tenor e C. Schudt, em Phosphodiesterase Inhibi157 %
íft
A p, o
..X tors, 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, ' '7 1996) e sua inibição leva a um aumento da concentração de cAMP intracelular e, assim, à inibição de ativação celular (J.E. Souness et al, Immunopharmacology 47:127-162,2000).
O potencial antiinflamatório de inibidores de PDE4 in vivo em vários modelos com animais foi descrito (M.M. Teixeira, TiPS 18: 164170,1997). Para investigação da inibição de PDE4 a nível celular (in vitro), uma grande variedade de respostas pró-inflamatórias pode ser medida. Exemplos são a produção de superóxido de granulócitos neutrofílicos (C. Schudt et al, Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ou eosinofílicos (A. Hatzelmann et al, Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), a qual pode ser medida como quimioluminescência luminol-intensificada ou a síntese de fator-α de necrose de tumor em monócitos, macrófagos ou células dendríticas (Gantner et al, Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 e Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Além disso, o potencial imunomodulatório de inibidores de PDE4 é evidente a partir de inibição de respostas de células T, tal como síntese ou proliferação de citocinas (D.M. Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substâncias as quais inibem a secreção dos mediadores pró-inflamatórios antes mencionados são aquelas as quais inibem a PDE4. A inibição de PDE4 pelos compostos de acordo com a invenção, assim, é um indicador central para a supressão de processos inflamatórios.
Métodos para medição da inibição de atividade de PDE4
A PDE4B2 (GB n°. M97515) foi uma cortesia do Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Ela foi amplificada a partir do plasmídeo original (pCMV5) via PCR com iniciadores Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAA GG-31) e Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') e clonada no vetor pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).
O baculovírus recombinante foi preparado por meio de recombinação homóloga em células de inseto SF9. O plasmídeo de expressão foi co-transfectado com Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ou Baculo-Goíd DNA (Pharmingen, Hamburg) usando um protocolo-padrão (Pharmingen, Hamburg). O sobrenadante do vírus recombinante isento de vírus do tipo
158 ••ir . rl3..
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silvestre foi selecionado usando métodos de ensaio de placa. Após o que, o sobrenadante com elevada titulação de vírus foi preparado a partir de amplificação 3 vezes. A PDE foi expressa em células SF21 através de infecção de 2 x 106 células/ml com uma MOI (multiplicidade de infecção) entre 1 e 10 em meio SF900 isento de soro (Life Technologies, Paisley, Reino Unido). As células foram cultivadas a 28 °C durante 48-72 horas, após o que elas foram peletizadas durante 5-10 min a 1000 g e 4 °C.
As células de inseto foram ressuspensas em uma concentração de aproximadamente 107 células/ml, em tampão de homogeneização gelado (4°C) (Tris a 20 mM, pH 8,2, contendo as seguintes adições: NaCI a 140 mM, KCI a 3,8 mM, EGTA a 1 mM, MgCI2 a 1 mM, β-mercaptoetanol a 10 mM, benzamidina a 2 mM, Pefablock a 0,4 mM, leupeptina a 10 μΜ, pepstatina a 10 μΜ, inibidor de tripsina a 5 μΜ) e rompidas através de ultra-som. O homogenato foi, então, centrifugado durante 10 minutos a 1000 x g e o sobrenadante foi armazenado a -80°C até uso subseqüente (veja abaixo). O teor de proteína foi determinado através do método de Bradford (BioRad, Munique) usando BSA como o padrão.
A atividade de PDE4B2 é inibida pelos referidos compostos em um teste com SPA (ensaio de proximidade de cintilação) modificado, fornecido pela Amersham Biosciences (veja as instruções de procedimento phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090), realizado em placas de microtitulação com 96 cavidades (MTP‘s). O volume de teste é de 100 μΙ e contém tampao de Tris a 20 mM (pH de 7,4), 0,1 mg de BSA (albumina de soro bovino)/ml, Mg2+ a 5 mM, cAMP a 0,5 μΜ (incluindo cerca de 50.000 cpm de [3H]cAMP), 1 μΙ da respectiva substância diluida em DMSO e PDE recombinante suficiente (1000 x g de sobrenadante, veja acima) para assegurar que 10-20% do cAMP são convertidos sob condições experimentais. A concentração final de DMSO no ensaio (1% v/v) não afeta substancialmente a atividade da PDE investigada. Após uma pré-incubação de 5 min a 37°C, a reação é iniciada através da adição do substrato (cAMP) e o ensaio é incubado durante mais 15 min; após o que, ele é cessado através da adição de contas de SPA (50 μΙ). De acordo com as instruções do
159 υ Λ ôj *’ Λ />
fabricante, as contas de SPA foram previamente suspensas em água, mas ’ foram, então, diluídas a 1:3 (v/v) em água; a solução diluída também contém IBMX a 3 mM para assegurar interrupção completa da atividade de PDE.
Após as contas terem se sedimentado (> 30 min), as MTP‘s são analisadas em dispositivos de detecção de luminescência comercialmente disponíveis.
Os valores de IC5o correspondentes dos compostos com relação à inibição de atividade de PDE são determinados a partir de curvas de concentraçãoefeito por meio de regressão não-linear.
Valores inibitórios representatives determinados para os compostos de acordo com a invenção são apresentados na Tabela A a seguir, na qual os números dos compostos correspondem aos números dos Exemplos.
Tabela A
Inibição de atividade de PDE4
Composto -log IC5o (mol/l)
1 Os valores inibitórios desses compostos 1 a 16 listados estão na faixa de 7,24 a 9,32
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
35 a 40, 52, 53, 55 a 67, 70 a 72, e 82 Os valores inibitórios desses compostos 35 a 40, 52, 53, 55 a 67, 70 a 72 e 82 estão na faixa de 6,91 a 9,17
86, 88 a 95, 98, 101, 102, 118, 119, 124 a 127, 129 a 141,145, 156, 158 a 160, 165, e 167 Os valores inibitórios desses compostos 86, 88 a 95, 98, 101, 102, 118, 119, 124a 127, 129a 141, 145, 156,158 a 160, 165 e 167 estão na faixa de 7,02 a 9,4

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula na qual:
    R1 é metóxi,
    R2 é metóxi, etóxi, difluorometóxi ou 2,2-difluoroetóxi,
    R3 é hidrogênio,
    R31 é hidrogênio,
    R4 é -O-R41, no qual:
    R41 é hidrogênio,
    R5 é hidrogênio,
    Har é 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-4-ila, 4,6dimetóxi-piridin-3-ila, 5,6-dimetóxi-piridin-3-ila, 4,6-dietóxi-piridin-3-ila, 5etóxi-6-metóxi-piridin-3-ila, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-5-ila, 2,6-dimetóxipirimidin-4-ila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 4metil-2-metil-sulfanil-pirimidin-5-ila, 5-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ila, 4cloro-2-dimetilamino-pirimidin-5-ila, 2-dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 1metil-1H-pirimidin-2-ona-5-ila ou 3,6-dimetóxi-piridazin-4-ila, ou um enantiômero, um sal, ou um sal de um enantiômero desse composto.
  2. 2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxi-piridin-3il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-Diflúor-etóxi)-6-(2,6-dimetóxipirimidin-4-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
    16/11/2017, pág. 5/13 (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-4-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2S,4aS,1ObS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il))-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-8-metóxi-6-(4-metil-2-metil-sulfanilpirimidin-5-il)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-6-(5-Cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
    5-((2R,4aR, 10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10bhexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, (2R,4aR,10bR)-6-(2-Dimetilamino-4-metóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-6-(4,6-Dietóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-9-etóxi-6-(5-etóxi-6-metóxi-piridin-3-il)-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
    5-((2R,4aR, 10bR)-9-etóxi-2-hidróxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a, 10bhexahidro-fenantridin-6-il)-1 -metil-1 H-pirimidin-2-ona, (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol,
    16/11/2017, pág. 6/13 (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-Diflúor-metóxi)-6-(2,6-dimetóxi-piridin3-il)-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-9-etóxi-8metóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2S,4aS, 10bS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-8,9-dimetóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, e (3SR,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9-etóxi-8-metóxi1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-3-ol, ou um enantiômero, um sal, ou um sal de um enantiômero desse composto.
  3. 3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-9etóxi-8-metóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol ou um sal desse composto.
  4. 4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etóxi-2-hidróxi-8-metóxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona, ou um sal desse composto.
  5. 5. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta com relação às posições 4a e 10b, a configuração mostrada na fórmula (I*):
    ou um sal desse composto.
  6. 6. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta com relação às posições 2, 4a e
    16/11/2017, pág. 7/13
    10b, a configuração mostrada na fórmula Ia***** ou um sal desse composto.
  7. 7. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um enantiômero, um sal, ou um sal de um enantiômero desse composto, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças.
  8. 8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, ou um sal desse composto, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças.
  9. 9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos da fórmula I como definidos na reivindicação 1 ou 2, ou um enantiômero, um sal, ou um sal de um enantiômero desse(s) composto(s) junto com excipientes e/ou veículos farmacêuticos comuns.
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos da fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações 3 a 6, ou um sal desse(s) composto(s) junto com excipientes e/ou veículos farmacêuticos comuns.
  11. 11. Uso de um composto da fórmula I como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um enantiômero, um sal, ou um sal de um enantiômero desse composto, caracterizado pelo fato de ser para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de asma brônquica, COPD, eczema atópico, psoríase ou diabetes mellitus.
  12. 12. Uso de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 6, ou um sal desse composto, caracterizado pelo fato de ser para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de asma brônquica, COPD, eczema atópico, psoríase ou diabetes mellitus.
  13. 16/11/2017, pág. 8/13
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