BRPI0518958B1 - "método para produzir um derivado de biopterina, 1;2'-0- diacetil-l-biopterina e l-biopterina" - Google Patents
"método para produzir um derivado de biopterina, 1;2'-0- diacetil-l-biopterina e l-biopterina" Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0518958B1 BRPI0518958B1 BRPI0518958A BRPI0518958A BRPI0518958B1 BR PI0518958 B1 BRPI0518958 B1 BR PI0518958B1 BR PI0518958 A BRPI0518958 A BR PI0518958A BR PI0518958 A BRPI0518958 A BR PI0518958A BR PI0518958 B1 BRPI0518958 B1 BR PI0518958B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- biopterin
- fact
- formula
- carbon atoms
- water
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N D-erythro-biopterin Chemical class N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@H](O)[C@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-triamino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(O)=N1 SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N L-erythro-biopterin Chemical class N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@@H](O)[C@@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WDRISBUVHBMJEF-YUPRTTJUSA-N (2r,3s,4s)-2,3,4-trihydroxypentanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-YUPRTTJUSA-N 0.000 claims description 22
- -1 alkali metal sulfonates Chemical class 0.000 claims description 22
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001485 alkali metal perchlorate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- BOEUHAUGJSOEDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-4-one Chemical class N1CCNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 BOEUHAUGJSOEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 3
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 3
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPWDGRYHFQTRC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohexan-1-one Chemical compound CCOC1CCCCC1=O WBPWDGRYHFQTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYBSVILJUOUFR-RRAGMBSWSA-N C[C@@H]([C@@H](c(nc12)cnc1N=C(N)NC2=O)OC(C)=O)OC(C)=O Chemical compound C[C@@H]([C@@H](c(nc12)cnc1N=C(N)NC2=O)OC(C)=O)OC(C)=O ZBYBSVILJUOUFR-RRAGMBSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JAWYRNYHJJDXHX-UHFFFAOYSA-M lithium;perchlorate;trihydrate Chemical compound [Li+].O.O.O.[O-]Cl(=O)(=O)=O JAWYRNYHJJDXHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGPOMXSYOKFBHS-UHFFFAOYSA-M sodium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XGPOMXSYOKFBHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
método para produzir l-biopterina. para fornecer um método para produção de l- biopterina em uma ampla escala industrial empregando-se um reagente que seja econômico e fácil de manipular, sem requerer um uso de qualquer equipamento ou usina particular. um método por produzir um derivado de biopterina representado pela fórmula (6) onde r¹ e r², que são iguais ou diferentes de ou outro, cada representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila, ou um grupo de arila, compreendendo: reagir um composto pertencendo a fenilidrazonas de triacetóxi-5- deóxi-l-arabinose representado pela fórmula (4) : onde r¹ e r² são como definido acima, 6-hidróxi-2,4,5- triaminopirimidina (5) sob influência catalítica de um ácido lewis em um solvente aquoso.
Description
“MÉTODOS PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE BIOPTERINA, Γ,2'-ΟDIACETIL-L-BIOPTERINA E L-BIOPTERINA”
Campo da Invenção [001 ]A presente invenção refere-se a um método para produzir L-biopterina em uma escala industrial.
Antecedentes da Invenção [002]A L-biopterina é conhecida na técnica como uma matéria-prima para a preparação de cloridrato de sapropterina (sal de cloridrato de L-tetraidrobiopterina). O cloridrato de sapropterina é uma droga empregada para o tratamento de hiperfenilalaninemia atípica. Embora o cloridrato de sapropterina seja tipicamente preparado reduzindo-se a L-biopterina, há uma necessidade maior para o desenvolvimento de um método melhorado para a preparação deste material de partida, chamado Lbiopterina, de uma maneira adequada a sua produção de grande escala.
[003]Antigamente, sabia-se preparar L-biopterina empregando 1 ’,1 dietilsulfonil-L-ramnose (óxido de REM) como seu material de partida e avançando através de um composto de fenilidrazona como seu produto intermediário. (Veja a literatura da não patente 1.) [004]Os métodos conhecidos na técnica anterior para sintetizar este composto de fenilidrazona como um intermediário sintético de L-biopterina inclui obter o composto de fenilidrazona de L-ramnose como um material de partida por mercaptal de dietila de L-ramnose (REM) e então 5-deóxi-L-arabinose (5-DA) como produtos intermediários (Veja literatura de patente 1 e literatura da não patente 2.), obtendo o composto de fenilidrazona de L-arabinose através de 5-DA (Veja literatura de patente 2.), obtendo o composto fenilidrazona de ácido tartárico (Veja literaturas da não patente 3 e 4.), e obtendo o composto de fenilidrazona de R-ribose (Veja literatura de patente 3.).
[005]Entretanto, o método da técnica anterior de preparação a ribose do
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 44/62
2/15 composto de fenilidrazona de ácido tartárico ou R-ribose não é adequado para produção em escala industrial pelo fato de que um tal método envolve um processo mais longo e uma produção mais baixa e pelo fato de que uma etapa de temperatura baixa ou etapa de refinamento de sílica gel é envolvida no processo. Enquanto isso, o outro método descrito acima preparando o composto de fenilidrazona de Lramnose diretamente ou de L-ramnose através de 5-DA requer tais processos que são desvantajosos de um ponto de vista de produção de escala industrial, incluindo concentração de água e refinamento de resina por dessalinação para isolação de 5DA, e concentração de solução da reação empregando RO (osmose inversa) ou outro equipamento.
[006]O composto de fenilidrazona resultante é reagido com um agente de acetilação em piridina para obter um composto triacetilado, que é então condensado e ciclizado com 6-hidróxi-2,4,5-triaminopirimidina (TAU) na coexistência de acetato de sódio para obter um derivado de biopterina. Depois de oxidado com iodo ou outro agente oxidante, o derivado de biopterina é submetido a desacetilação (hidrólise) produzir L-biopterina.
[007]Entretanto, o processo de acetilação empregado na técnica anterior descrito acima requer um uso de uma quantidade excessiva de piridina com um aumento enorme em quantidade da solução da reação empregada nos processos subseqüentes, resultando em produtividade diminuída. Além disso, a ciclização acima descrita, fornecida substancialmente como uma continuação de seu processo precedente, envolve inevitavelmente um uso de uma quantidade enorme da solução de reação, ao mesmo tempo em que a diminuição do seu solvente da reação causa uma redução notável na produção devido à solubilidade do TAU. Além disso, o método da técnica anterior recentemente descrito não é adequado para uma produção industrial de ampla escala de L-biopterina, por que o iodo empregado como um agente oxidante em seu processo de oxidação não é somente caro, porém também
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 45/62
3/15 tem sublimabilidade e toxicidade possivelmente dando origem a problemas quanto ao tratamento de água de excreção e saúde do trabalho.
[Literatura da patente 1] Pedido de patente não examinada publicado japonês JP A S59-186986 [Literatura da patente 2] Pedido de patente não examinada publicado Europeu EP 0165595 [Literatura da Patente 3] Pedido de patente não examinada publicado Europeu EP 0385338 [Literatura da não patente 1] Helv. Chim. Acta 68(6) 1639-43 [Literatura da não patente 2] J. Org. Chem. 1996, 61,8698-8700 [Literatura da não patente 3] J. Org. Chem. 1997, 62, 4007-4014
Descrição da invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção [008]Um objetivo da presente invenção é fornecer um método para produzir L-biopterina de uma maneira adaptada para sua produção industrial de ampla escala empregando-se um reagente que seja econômico e fácil de manipular, sem requerer um uso de qualquer usina ou equipamento particular. Além disso, a presente invenção fornece um tal método para produzir L-biopterina adaptada a sua produção industrial de ampla escala que permite uma solução da reação diminuir para melhorar a produtividade.
Meios para Resolver os Problemas [009]Como um resultado de uma série de pesquisas feitas em um esforço para fornecer um método para produzir L-biopterina em volume em boa produção, os inventores descobriram que girando 5-DA em um composto de hidrazona em um solvente aquoso e distribuindo-o em um solvente orgânico, separando da água, permite o método dispensar o isolamento de 5-DA e desse modo abolir qualquer processo industrialmente desvantajosos tal como um processo de concentração de
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 46/62
4/15 água. Além disso, os inventores descobriram que reagir um agente de acetilação com o composto de hidrazona quando dissolvido neste solvente orgânico, permite-o ser acetilado somente com uma quantidade catalítica de uma dialquilaminopiridina. Além disso, descobriu-se que no processo de ciclização a produção pode ser melhorada e o volume de um solvente de reagente empregado pode ser diminuído submetendo-se o composto de hidrazona a condensação com TAU sob influência catalítica de um ácido de Lewis. Além disso, descobriu-se que o processo de oxidação pode empregar peróxido de hidrogênio econômico para efetuar sua reação oxidante, e a presente invenção tem sido concluída com base nestas descobertas pelos inventores.
[0010]Especificamente, a presente invenção fornece um método para produzir um derivado de biopterina representado pela fórmula (6):
onde R1 e R2, que são iguais ou diferentes de cada outro, cada representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila, ou grupo de arila, compreendendo:
reagir um composto pertencendo as hidrazonas de triacetóxi-5-deóxi-Larabinose representadas pela fórmula (4):
OAc
AcO--H
AcO--H
CH3 (4) onde R1 e R2 são iguais como definido acima,
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 47/62
5/15 com 6-hidróxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) sob influência catalítica de um ácido de Lewis em um solvente aquoso.
[0011]Além disso, a presente invenção fornece um método para produzir r,2'-O-diacetil-L-biopterina, compreendendo oxidar o derivado de biopterina representado pela fórmula anterior (6) obtenível pelo método descrito recentemente acima.
[0012]Além disso, a presente invenção fornece um método para produzir Lbiopterina, compreendendo hidrolisar 1’,2'-O-diacetil-L-biopterina obtenível pelo método descrito acima.
[0013]Além disso, a presente invenção fornece um método para produzir a composto representado pela fórmula precedente (4), compreendendo:
reagir um composto representado pela fórmula (3):
OH
H
H
HO
HO
CH3 (3) onde R1 e R2 são iguais como definido acima, com um agente de acetilação na presença de uma quantidade catalítica de um dialquilaminopiridina.
[0014]Ainda também, a presente invenção fornece um método para produzir o composto representado pela fórmula precedente (4), onde o composto representado pela fórmula precedente (3) é obtenível reagindo-se 5-deóxi-L-arabinose com um composto de hidrazina representado pela fórmula (2)
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 48/62
6/15
(2) onde R1 e R2 são os mesmos como definido acima, sob condições ácidas em água ou um solvente de duas camadas aquosaorgânica.
[0015]Ainda também, a presente invenção fornece um método para produzir um hidrazona de 5-deóxi-L-arabinose representada pela fórmula (3):
OH
R1
R2
HO·
HO·
onde R1 e R2, que são iguais ou diferentes de cada outro, cada representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila, ou grupo de arila, compreendendo:
reagir 5-deóxi-L-arabinose com um composto de hidrazina representado pela fórmula (2):
(2)
R1
R2 onde R1 e R2 são os mesmos como definido acima, sob condições ácidas em água ou um solvente de duas camadas aquosoorgânica.
Efeitos vantajosos da Invenção [0016]De acordo com a presente invenção, a L-biopterina pode ser produziPctição 870180147581, dc 01/11/2018, pág. 49/62 da em uma ampla escala industrial empregando-se um reagente que é econômico e fácil de manipular, sem requerer um uso de qualquer usina ou equipamento particular. Além disso, sua produtividade pode ser significantemente melhorada devido à quantidade diminuída de solução de reação no processo.
Melhor Modo para Realização da Invenção [0017]O método para preparar L-biopterina de acordo com a presente invenção é concluído em uma série de etapas do processo mostrada abaixo. A seguir, estas etapas do presente método serão descritas em detalhes.
Fórmula Química 7
7/15
| ( | ;ho |
| H | —OH |
| HO— | H |
| HO— | h(D |
| :h3 |
RÍ
H2NNZ (2) R2
R1 =N—if
--OAc R2 (5)
6-hidróxi-2,4,5triaminopirimidina c
AcO--H
AcO--H (4)
CH3
onde R1 e R2, que são iguais ou diferentes de cada outro, cada representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila, ou um grupo de arila.
[0018]Nas séries das etapas do processo mostradas acima, 5-deóxi-Larabinose (1) pode ser obtido oxidando-se mercaptal de dietila de L-ramnose (REM)
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 50/62
8/15 para produzir l’,1’-dietilsulfonil-L-ramnose e submetendo-se o 1’,1’-dietilsulfonil-Lramnose resultante a hidrólise, por exemplo, de acordo com o método de Max Viscontini, e outros, descrito na literatura da não patente 1 referida aqui previamente.
Preferivelmente, o 5-deóxi-L-arabinose (1), desse modo obtido, é alimentado pela etapa (a) sem isolá-lo da solução de reação.
[0019]A etapa (a) submete 5-deóxi-L-arabinose (1) a reação com um composto de hidrazina (2) para produzir um composto de hidrazona (3). Esta etapa (a) pode abolir o isolamento de 5-deóxi-L-arabinose (1) realizando-se a hidrasoniação sob condições ácidas em água e separando o composto de hidrazona em deposição por filtração. Além disso, adotando-se um solvente de duas camadas aquosoorgânica como um solvente de reação para distribuir o composto de hidrazona produzido (3) em seu solvente orgânico, o processo pode ser continuamente realizado.
[0020]0s grupos de alquila representados por R1 e R2 na fórmula precedente (2) incluem os grupos de alquila inferior reto ou ramificado tendo 1 a 7 átomos de carbono tal como, por exemplo, grupo de metila e grupo de etila, do qual o grupo de metila é preferido. Os grupos de arila representados por R1 e R2 incluem aqueles grupos de arila tendo 6 a 14 átomos de carbono tal como, por exemplo, grupo de fenila e grupo de naftila, entre os quais o grupo de fenila é preferido. O átomo de hidrogênio ou grupo de fenila é particularmente preferido para os grupos representados por R1 e R2. Os compostos de hidrazina preferivelmente empregados para esta etapa do processo incluem, por exemplo, hidrazina, diazina de 1,1 -dimetila e fenilidrazina, entre os quais a fenilidrazina é particularmente preferida.
[0021]Como o solvente empregado para esta etapa, água ou um solvente de duas camadas aquoso-orgânica é preferido e particularmente o último solvente é preferido. Os solventes orgânicos utilizáveis para este propósito incluem: acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, e outros acetatos de alquila; clorofórmio, cloreto de metileno, dicloroetano, e outros haletos de alquila inferior; benzeno, toluePetição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 51/62
9/15 no, e outros hidrocarbonetos aromáticos; e éter de dietila, éter de t-butilmetila, éter de isopropila, e outros éteres, entre os quais o acetato de etila é particularmente preferido. A razão de mistura (em massa) de água e solvente orgânico, varia preferivelmente de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:50 e particularmente preferivelmente de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:1.
[0022]A reação desta etapa é concluída sob condições ácidas preferivelmente em cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,5. Os ácidos adicionados ao solvente da reação nesta etapa incluem os ácidos orgânicos, tal como ácidos acéticos e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
[0023]É preferido que a reação seja realizada em cerca de 0°C a 50°0 durante cerca de 1 a 3 horas. Ao completar a reação, a fase aquosa da solução de reação é extraída com um solvente orgânico para obter uma solução contendo o composto de hidrazona, e a última solução é então alimentada pela etapa do processo posterior.
[0024]A etapa do processo (b) mostrada acima acetila o composto de hidrazona (3) alimentado da etapa precedente e produz um composto de hidrazona de triacetóxi-5-deóxi-L-arabinose representado pela fórmula precedente (4). A acetilação pode ser realizada reagindo-se um agente de acetilação na solução contendo composto de hidrazona obtida na etapa precedente (a), pode ser acetilado reagindose com um agente de acetilação na presença de uma quantidade catalítica de uma dialquilaminopiridina.
[0025]0s agentes de acetilação preferivelmente empregados para a reação nesta etapa, incluem anidrido acético e haleto de acetila, dos quais o anidrido acético é particularmente preferido.
[0026]As dialquilaminopiridinas empregadas como o catalisador nesta etapa, incluem C1-C5 dialquilaminopiridinas tal como, por exemplo, dimetilaminopiridina (DMAP), e esta DMAP é mais preferivelmente empregada.
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 52/62
10/15 [0027]É preferido que a reação seja realizada a cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 1 a 24 horas. Ao completar a reação, uma solução contendo o composto triacetilatado (4) obtido aqui é alimentada pela etapa do processo posterior.
[0028]Uma vez que esta etapa é realizada sem concentração da solução contendo hidrazona obtida na etapa (a), é permitido para prevenir o solvente da reação de aumento em volume.
[0029]A etapa (c) é realizada para reagir o composto de triacetilado (4) obtido na etapa precedente com o 6-hidróxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) para obter um derivado de biopterina representado pela fórmula (6) acima. A reação ocorre em um solvente aquoso sob influência catalítica de um ácido de Lewis.
[0030]Como um solvente empregado esta etapa, água ou solvente misturando de água-álcool inferior é preferido e particularmente o último solvente é preferido. Os álcoois inferiores preferíveis incluem, por exemplo, metanol, etanol e isopropanol, entre os quais o metanol é particularmente preferido.
[0031 ]Os catalisadores de ácidos Lewis preferivelmente empregados para a reação nesta etapa incluem catalisadores de ácidos Lewis aquosos tal como, por exemplo, perclorato de lítio, perclorato de sódio e outros percloratos de metal alcalino; trifluorometanossulfonato de lítio, trifluorometanossulfonato de sódio e outros sulfonatos de metal alcalino; sulfato de laurila de sódio e outros sulfatos de metal alcalino; e iodato de lítio, iodato de sódio e outros haletos de metal alcalino. Entre estes, o perclorato de lítio e trifluorometanossulfonato de lítio são particularmente preferidos.
[0032]É preferido que a reação seja realizada a cerca de 20°C a 80°C durante cerca de 2 a 24 horas.
[0033]Esta etapa permite o processo manter a produção do derivado de biopterina (6) mesmo com um volume de solvente diminuído, a fim de que possa ser significantemente reduzido.
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 53/62
11/15 [0034]A etapa do processo (d) oxida o derivado de biopterina (6) alimentando da etapa precedente e produz um composto representado pela fórmula (7) acima.
[0035]A reação oxidante é realizada preferivelmente adicionando um agente oxidante a isto e os agentes oxidantes preferivelmente empregados para esta reação incluem, por exemplo, peróxido de hidrogênio e oxigênio e outros perácidos inorgânicos, e ácido de peracético e outros perácidos orgânico entre os quais o peróxido de hidrogênio é particularmente preferido.
[0036]É preferido que a reação seja realizada a cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 5 a 24 horas. Ao completar a reação, os cristais depositados são separados por um meio de separação de sólido-liquido convencional (tal como um filtro, ou centrífuga) para obter um composto representado pela fórmula (7) mostrado acima.
[0037]Além disso, esta etapa do processo causa divagem da hidrazina adicionada na etapa anterior (a).
[0038]A etapa do processo (e) hidrolisa o composto (7) obtido na etapa precedente para produzir L-biopterina representado pela fórmula (8) mostrada acima.
[0039]Preferivelmente, a hidrólise é realizada na presença de ácido clorídrico.
[0040]É também preferido que a reação desta etapa seja realizada à cerca de 40°C a 60°C durante cerca de 1 a 2 horas. Ao completar a reação, os cristais depositados após a neutralização são separados por um meio de separação de sólido-líquido convencional, e secados para obter L-biopterina representada pela fórmula (8) acima.
[0041 ]Em cada etapa do processo dos processos supracitados (a) até (c) a solução resultante contendo o produto pode ser empregada para a próxima etapa sem etapa de purificação.
[0042]De acordo com a presente invenção, uma vez que todas as etapas do processo supracitado podem ser totalmente concluídas em equipamento único, a
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 54/62
12/15 produção industrial de ampla escala de L-biopterina é permitida com produtividade melhorada.
[0043]Se L-biopterina é preparada da maneira descrita acima com base no método da presente invenção, o equipamento de reação que tem uma capacidade de 1.000 l pode produzir 14 kg ou mais de L-biopterina, quando comparado com 3 kg de produção que pode ser obtido empregando o mesmo equipamento pelo método da técnica anterior (Veja a literatura da não patente 1: Helv. Chim. Acta 68(6) 1639-43 (1985)).
Exemplos Preferidos [0044]A seguir, a presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos exemplos preferidos desta, deveria ser apreciado que os vários exemplos descritos aqui fossem fornecidos meramente com o objetivo de ilustração e não constituir qualquer limitação à presente invenção.
Exemplo 1 (1) 1', 1'-dietilsulfonil-L-ramnose [0045] 1,2 g de ácido clorídrico concentrado foi dissolvido em 580 g de ácido acético, e então 100 g (0,370 mol) de mercaptal de dietila de L-ramnose foram suspensos na solução resultante. Então 200 g (2,06 mol) de uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% foram adicionados por gotejamento à suspensão durante 30 minutos, seguido por agitação em uma temperatura ambiente de 15°C durante 3 noites. Por conseguinte, foi adicionada uma solução aquosa de 4,0 g de acetato de sódio em 50 mt de água. Após adicionar hidrossulfito de sódio a isto para desativar o excesso de peróxido de hidrogênio, a mistura foi submetida a concentração à vácuo a uma temperatura ambiente de 40°C para obter r,1’-dietilsulfonil-L-ramnose como seu produto bruto.
(2) 5-deóxi-L-arabinose [0046]0 1’,1’-dietilsulfonil-L-ramnose obtido na etapa precedente foi dissolviPetição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 55/62
13/15 do em 500 ml de água em uma temperatura ambiente de 40°C. Após o resfriamento, a solução resultante foi buscou basificada com 28% de água amonical. A solução basificada foi submetida à agitação durante a noite a uma temperatura ambiente de 20°C. Então os cristais depositados foram separados por filtração e enxaguados com água. Subseqüentemente, empregando acetato de etila, a camada de água foi separada e lavada duas vezes para obter uma solução aquosa de 5-deóxi-Larabinose.
(3) fenilidrazona de 5-deóxi-L-arabinose [0047]A solução aquosa de 5-deóxi-L-arabinose obtida na etapa precedente foi acidificada com ácido acético e misturada com 500 mt de acetato de etila adicionado a isto. Então 52,0 g (0,480 mol) de fenilidrazina foram adicionados por gotejamento à solução a uma temperatura ambiente de 10°C, seguido por agitação durante 2 horas na mesma temperatura ambiente. Após neutralização com uma solução aquosa de 20% de hidróxido de sódio, a solução foi separada em uma camada de água e uma camada orgânica, das quais a camada de água foi extraída com 250 mt de acetato de etila. A camada orgânica combinada com o extrato foi secada em sulfato de sódio anidroso para obter uma solução de acetato de etila de fenilidrazona de 5-deóxi-L-arabinose.
Exemplo 2
Fenilidrazona de triacetóxi-5-deóxi-L-arabinose [0048]À solução de acetato de etila de fenilidrazona de 5-deóxi-L-arabinose obtida na etapa (3) do exemplo precedente, 9,0 g (0,074 mol) de 4dimetilaminopiridina (DMAP) foi adicionado e dissolvido aqui. Então 120,82 g (1,183 mol) de anidrido acético foram gotejados à solução a uma temperatura ambiente de 10°C. Depois de agitação durante a noite na mesma temperatura ambiente, 250 mt de água foram adicionados à solução, que foi então agitada durante 30 minutos. Após permitir a solução parar, ela foi separada em uma camada de água e uma caPetição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 56/62
14/15 mada orgânica, e uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio foi adicionada à camada orgânica até sua neutralização. Então após permitir a solução parar, sua camada orgânica foi separada e secada em sulfato de sódio anidroso. Quando a solução de acetato de etilo desse modo tratada foi submetida à concentração a vácuo, uma solução de acetato de etila de fenilidrazona de triacetóxi-5-deóxi-Larabinose foi obtida.
Exemplo 3
Derivado de tetraidropterina [0049]À solução de acetato de etila de fenilidrazona de triacetóxi-5-deóxi-Larabinose obtida no exemplo precedente, foram adicionados 500 mt de metanol, 41,74 g (0,296 mol) de 6-hidróxi-2,4,5-triaminopirimidina e 300 mt de água na ordem citada. Além disso, 23,73 g (0,140 mol) de triidrato de perclorato de lítio dissolvidos em 200mt de água foram adicionados a isto e a solução resultante foi agitada a 50°C durante 6 horas para obter uma solução aquosa de um derivado de tetraidropterina.
Exemplo 4 ',2'-O-diacetil-L-biopterina [0050]Uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% (1,405 mol) foi adicionada por gotejamento à solução derivada de tetraidropterina aquosa obtida no exemplo precedente e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 8 horas. Os cristais depositados foram separados por filtração e enxaguados com água e metanol para obter 1’,2'-O-diacetil-L-biopterina.
Exemplo 5
L-biopterina [0051 ]O 1’,2'-O-diacetil-L-biopterina obtido no exemplo precedente foi suspenso em 3 mol/t de ácido clorídrico e a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. Após descolorir com carvão ativado, a solução da reação foi neutralizada com 28% de água de amônia. Subseqüentemente, os cristais depositados
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 57/62 foram separados por filtração e secados para obter 23,13 g de L-biopterina.
15/15
Petição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 58/62
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para produzir um derivado de biopterina representado pela fórmu- la (6):em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes uns dos outros, cada um, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:reagir um composto pertencendo a fenilidrazonas de triacetóxi-5-deóxi-Larabinose representado pela fórmula (4):OAcHHR1R2AcOAcO ch3 (4) em que R1 e R2 são os mesmos como definidos acima, com 6-hidróxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) sob influência catalítica de um ácido de Lewis em água ou um solvente misto de água-álcool inferior, em que o referido ácido de Lewis aquoso é um selecionado do grupo consistido em percloratos de metal alcalino, sulfonatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalino e haletos de metal alcalino.2. Método para produzir 1',2'-0-diacetil-L-biopterina CARACTERIZADO pelo fato de que compreende oxidar o derivado de biopterina representado pela fórmulaPetição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 59/622/3 (6) acima mencionada obtenível por um método como definido na reivindicação 1.3. Método, de acordo com reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida etapa de oxidaçâo é realizada usando peróxido de hidrogênio.4. Método para produzir L-biopterina CARACTERIZADO pelo fato de que compreende hidrolisar o 1',2'-O-diacetil-L-biopterina obtenível por um método como definido na reivindicação 2 ou 3.5. Método, de acordo com reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida etapa de hidrolisação é realizada na presença de ácido clorídrico.6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto representado pela fórmula (4) acima mencionada é obtenível por:reagir um composto representado pela fórmula (3):/R1 r=N— ^R2OHHOHO CH3 (3) em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes uns dos outros, cada um, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, com um agente de acetilação na presença de uma quantidade catalítica de dialquilaminopiridina.7. Método, de acordo com reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente de acetilação é um selecionado do grupo consistindo em anidrido acético e haletos de acetila.8. Método, de acordo com reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fatoPetição 870180147581, de 01/11/2018, pág. 60/623/3 de que o referido composto representado pela fórmula (3) acima mencionada é obtenível por:reagir 5-deóxi-L-arabinose com um composto de hidrazina representado pela fórmula (2):
- (2) em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes uns dos outros, cada um, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, sob condição ácida em água ou um solvente de duas camadas águaorgânica.9. Método, de acordo com reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido solvente orgânico é um selecionado do grupo consistindo em acetatos de alquila, haletos de alquila inferior, éteres e hidrocarbonetos aromáticos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004375618 | 2004-12-27 | ||
| PCT/JP2005/024195 WO2006070902A1 (en) | 2004-12-27 | 2005-12-22 | Method for producing l-biopterin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0518958A2 BRPI0518958A2 (pt) | 2008-12-16 |
| BRPI0518958B1 true BRPI0518958B1 (pt) | 2019-01-22 |
| BRPI0518958B8 BRPI0518958B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=36001125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0518958A BRPI0518958B8 (pt) | 2004-12-27 | 2005-12-22 | método para produzir um derivado de biopterina, 1;2'-0- diacetil-l-biopterina e l-biopterina |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361759B2 (pt) |
| EP (1) | EP1831223B1 (pt) |
| JP (1) | JP5153334B2 (pt) |
| KR (1) | KR101342086B1 (pt) |
| CN (1) | CN101087791B (pt) |
| AU (1) | AU2005320525B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0518958B8 (pt) |
| CA (1) | CA2594320C (pt) |
| DK (1) | DK1831223T3 (pt) |
| ES (1) | ES2413480T3 (pt) |
| MX (1) | MX2007007921A (pt) |
| PL (1) | PL1831223T3 (pt) |
| PT (1) | PT1831223E (pt) |
| WO (1) | WO2006070902A1 (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009067695A (ja) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Kaneka Corp | ビオプテリンの結晶多形、及びそれらの製造方法 |
| JP2011508781A (ja) * | 2008-01-07 | 2011-03-17 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 |
| US20110218339A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Kaneka Corporation | Crystalline polymorph of biopterin and production method thereof |
| CN102443006B (zh) | 2010-10-13 | 2016-02-24 | 因华生技制药股份有限公司 | (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法 |
| CN102627644B (zh) | 2012-04-10 | 2014-04-16 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法 |
| CN102633799B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-06-25 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法 |
| WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
| CN107353314A (zh) * | 2016-05-10 | 2017-11-17 | 江苏福锌雨医药科技有限公司 | 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖的合成方法 |
| CN109776540B (zh) * | 2017-11-15 | 2021-07-06 | 北京启慧生物医药有限公司 | 一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法 |
| CN114380871B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-03-01 | 重庆迈德凯医药有限公司 | 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖苯腙的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH500999A (de) | 1967-04-07 | 1970-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Pterinderivaten |
| JPS5883691A (ja) | 1981-11-13 | 1983-05-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | １′，２′−ジアシル−（６ｒ，ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンおよびその製法 |
| JPS59112987A (ja) | 1982-12-20 | 1984-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | １′，２′―ジアシル―（６ｒ，ｓ）―５，６，７，８―テトラヒドロ―ｌ―ビオプテリンおよびその製法 |
| JPS59186896A (ja) * | 1983-04-04 | 1984-10-23 | 長谷川 正昭 | 気球への吊上物引上げ法 |
| JPS59186986A (ja) * | 1984-03-17 | 1984-10-23 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | １′，２′−ジアシル−ｌ−ビオプテリンの製造法 |
| JPS617287A (ja) | 1984-06-21 | 1986-01-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５‐デオキシ‐ｌ‐アラビノースの製造法 |
| JP2567638B2 (ja) | 1987-11-30 | 1996-12-25 | 株式会社ビタミン研究所 | テトラヒドロプテリジン誘導体 |
| JP2674707B2 (ja) | 1988-06-22 | 1997-11-12 | 株式会社ビタミン研究所 | Ｌ‐ビオプテリンの製法 |
| JP2567637B2 (ja) | 1987-11-30 | 1996-12-25 | 株式会社ビタミン研究所 | ジヒドロプテリジン誘導体 |
| JP2567639B2 (ja) | 1987-11-30 | 1996-12-25 | 株式会社ビタミン研究所 | プテリジン誘導体 |
| JP2611790B2 (ja) | 1987-11-30 | 1997-05-21 | 株式会社ビタミン研究所 | テトラヒドロフラニルピリミジン誘導体 |
| JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1997-01-29 | 日清製粉株式会社 | ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
| JPH0231720A (ja) | 1988-07-22 | 1990-02-01 | Mitsubishi Electric Corp | 自動製パン器 |
| JPH0255434A (ja) | 1988-08-20 | 1990-02-23 | Fujitsu Ltd | コードジェネレータ |
| JP2843592B2 (ja) | 1989-02-28 | 1999-01-06 | 日清製粉株式会社 | Ｌ−リボース誘導体 |
| JPH0332553A (ja) | 1989-06-29 | 1991-02-13 | Omron Corp | 工具折損検出装置 |
| JP2001302665A (ja) | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Shiratori Pharmaceutical Co Ltd | Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 |
-
2005
- 2005-02-28 US US11/066,255 patent/US7361759B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 JP JP2007526075A patent/JP5153334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 BR BRPI0518958A patent/BRPI0518958B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-22 CA CA2594320A patent/CA2594320C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 MX MX2007007921A patent/MX2007007921A/es active IP Right Grant
- 2005-12-22 PT PT58227950T patent/PT1831223E/pt unknown
- 2005-12-22 PL PL05822795T patent/PL1831223T3/pl unknown
- 2005-12-22 DK DK05822795.0T patent/DK1831223T3/da active
- 2005-12-22 AU AU2005320525A patent/AU2005320525B2/en not_active Expired
- 2005-12-22 EP EP05822795.0A patent/EP1831223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 WO PCT/JP2005/024195 patent/WO2006070902A1/en not_active Ceased
- 2005-12-22 ES ES05822795T patent/ES2413480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-22 CN CN2005800446505A patent/CN101087791B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-25 KR KR1020077014473A patent/KR101342086B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5153334B2 (ja) | 2013-02-27 |
| CN101087791A (zh) | 2007-12-12 |
| EP1831223A1 (en) | 2007-09-12 |
| WO2006070902A1 (en) | 2006-07-06 |
| EP1831223B1 (en) | 2013-05-29 |
| KR101342086B1 (ko) | 2013-12-18 |
| US7361759B2 (en) | 2008-04-22 |
| KR20070089957A (ko) | 2007-09-04 |
| CA2594320A1 (en) | 2006-07-06 |
| US20060142573A1 (en) | 2006-06-29 |
| ES2413480T3 (es) | 2013-07-16 |
| JP2008525312A (ja) | 2008-07-17 |
| CN101087791B (zh) | 2010-08-25 |
| DK1831223T3 (da) | 2013-06-10 |
| CA2594320C (en) | 2013-08-13 |
| BRPI0518958B8 (pt) | 2021-05-25 |
| PT1831223E (pt) | 2013-07-09 |
| PL1831223T3 (pl) | 2013-10-31 |
| MX2007007921A (es) | 2007-08-14 |
| AU2005320525B2 (en) | 2011-06-16 |
| BRPI0518958A2 (pt) | 2008-12-16 |
| AU2005320525A1 (en) | 2006-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101342086B1 (ko) | 엘-바이옵테린의 제조방법 | |
| CN111777534A (zh) | 一种炔基砜类化合物及其制备方法和应用 | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| WO2002016371A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| PT1156058E (pt) | Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. | |
| SU543355A3 (ru) | Способ получени производных глюкозы | |
| US6143161A (en) | Process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines | |
| WO2005035539A1 (ja) | ペニシリン結晶及びその製造法 | |
| CH657860A5 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati 16alpha-idrossi-17alpha-aminopregnanici. | |
| KR100363566B1 (ko) | 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 | |
| FR2512822A1 (fr) | Derives de l'antibiotique tylosine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Vlietinck et al. | Configuration of phenoxymethyl-and 6-epi phenoxymethylpenicillin sulfoxides | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPS59112987A (ja) | １′，２′―ジアシル―（６ｒ，ｓ）―５，６，７，８―テトラヒドロ―ｌ―ビオプテリンおよびその製法 | |
| JPH0739410B2 (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの新規製造法 | |
| JPS6152839B2 (pt) | ||
| JPS62212391A (ja) | セフエムアルコキシ基の脱離法 | |
| CN113045568A (zh) | 一种制备γ-eudistomin U的方法 | |
| RU2260012C1 (ru) | Способ кристаллизации азитромицина дигидрата | |
| CN117651704A (zh) | 芳香族二卤化合物的制造方法 | |
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| WO2005046854A2 (en) | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives | |
| JPH10265504A (ja) | ２，６−ジ−ｏ−メチルシクロデキストリンの製造方法 | |
| HU182568B (en) | Process for preparing 2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-oximino-acetic acid derivatives | |
| KR20030016309A (ko) | 리그난계 화합물의 아민 염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SHIRATORI PHARMACEUTICAL CO., LTD. (JP) , DAIICHI Free format text: TRANFERIDO POR INCORPORACAO DE: ASUBIO PHAMA CO., LTD. |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/01/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/12/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |