JPH0739410B2 - ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの新規製造法 - Google Patents
６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの新規製造法Info
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- JPH0739410B2 JPH0739410B2 JP3313065A JP31306591A JPH0739410B2 JP H0739410 B2 JPH0739410 B2 JP H0739410B2 JP 3313065 A JP3313065 A JP 3313065A JP 31306591 A JP31306591 A JP 31306591A JP H0739410 B2 JPH0739410 B2 JP H0739410B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は心不全治療薬として期待
される６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォル
スコリンの新規製造方法に関する。
される６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォル
スコリンの新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】後記式（２）の化合物の１位のアセチル
基を選択的に除去して、後記式（１）で示される６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
得る方法はすでに知られている（特開昭６４−７９１６
８号）。
基を選択的に除去して、後記式（１）で示される６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
得る方法はすでに知られている（特開昭６４−７９１６
８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記公開公報によると
式（１）の化合物の収率は、脱アセチル化剤として水酸
化ナトリウムをもちいて、後記式（４）の化合物に対し
５４％であり、その収率の改善が期待されている。
式（１）の化合物の収率は、脱アセチル化剤として水酸
化ナトリウムをもちいて、後記式（４）の化合物に対し
５４％であり、その収率の改善が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式（２）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ａｃはアセチル基を示す。）で表
わされる１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フォルスコリンの１位のアセチル基をジメチ
ルアミンの存在下に除去することを特徴とする式（１）
わされる１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フォルスコリンの１位のアセチル基をジメチ
ルアミンの存在下に除去することを特徴とする式（１）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ａｃは前記と同じ。）で表わされ
る６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコ
リンの製造方法に関する。
る６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコ
リンの製造方法に関する。
【０００９】本発明で使用するジメチルアミンは溶液状
態のものでもガスでもどちらでも良い。溶液の場合の溶
媒としては水が好ましい。使用する量は原料である式
（２）の１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フォルスコリン又は式（４）の化合物１当量
に対しアミン１．０当量以上であれば特に制限はない
が、１．０〜２０当量が好ましい。本発明に用いる反応
溶媒は、式（２）の１−アセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フォルスコリンを溶解し、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に制限はないが、一
般には極性溶媒が使用され、好ましくはＣ１−Ｃ４の有
機極性溶媒があげられる。具体的にはメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよび水と混合する溶媒の場合
はそれらの含水溶媒があげられる。含水溶媒は、含水率
が５０％以下が良く、好ましくは０．５−４０Ｖ／Ｖ
％、さらに好ましくは０．５−２０Ｖ／Ｖ％のＣ１−Ｃ
４のアルコール類が良い。
態のものでもガスでもどちらでも良い。溶液の場合の溶
媒としては水が好ましい。使用する量は原料である式
（２）の１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フォルスコリン又は式（４）の化合物１当量
に対しアミン１．０当量以上であれば特に制限はない
が、１．０〜２０当量が好ましい。本発明に用いる反応
溶媒は、式（２）の１−アセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フォルスコリンを溶解し、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に制限はないが、一
般には極性溶媒が使用され、好ましくはＣ１−Ｃ４の有
機極性溶媒があげられる。具体的にはメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよび水と混合する溶媒の場合
はそれらの含水溶媒があげられる。含水溶媒は、含水率
が５０％以下が良く、好ましくは０．５−４０Ｖ／Ｖ
％、さらに好ましくは０．５−２０Ｖ／Ｖ％のＣ１−Ｃ
４のアルコール類が良い。
【００１０】反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点で
行うが、室温から５０℃が好ましく、反応時間は４〜４
０時間で完結する。反応温度が低いと反応時間は長くな
るが、反応途中から温度をあげることにより反応時間を
短縮させることが可能である。反応液からの目的物の単
離は、反応溶媒が水と混合する溶媒であれば、反応終了
後、水を溶媒と同量、好ましくは４０〜６０ｖ／ｖ％の
含水溶媒となるように添加後、ろ過するのみで良い。
又、反応溶媒が水と混合しない溶媒であるときは、水を
添加後、有機層を分液し、濃縮後得られる残渣に含水ア
ルコールを加えて結晶化させてろ過すれば良い。この
時、必要に応じて含水アルコールで洗浄すると一層効果
的である。尚、式（２）の化合物を得るには前記特開昭
６４−７９１６８号記載の如く、下記式（４）
行うが、室温から５０℃が好ましく、反応時間は４〜４
０時間で完結する。反応温度が低いと反応時間は長くな
るが、反応途中から温度をあげることにより反応時間を
短縮させることが可能である。反応液からの目的物の単
離は、反応溶媒が水と混合する溶媒であれば、反応終了
後、水を溶媒と同量、好ましくは４０〜６０ｖ／ｖ％の
含水溶媒となるように添加後、ろ過するのみで良い。
又、反応溶媒が水と混合しない溶媒であるときは、水を
添加後、有機層を分液し、濃縮後得られる残渣に含水ア
ルコールを加えて結晶化させてろ過すれば良い。この
時、必要に応じて含水アルコールで洗浄すると一層効果
的である。尚、式（２）の化合物を得るには前記特開昭
６４−７９１６８号記載の如く、下記式（４）
【００１１】
【化５】
【００１２】の化合物の１位及び７位の水酸基を溶媒
中、アセチル化剤でアセチル化すればよい。
中、アセチル化剤でアセチル化すればよい。
【００１３】
【実施例】以下、実施例にて本発明を具体的に説明す
る。 実施例１ １−１． ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フォルスコリン１０．０ｇ（２１．３８
ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン７．０ｍｇ、
ピリジン３０ｍｌの混合溶液に氷冷下、無水酢酸６．５
５ｇ（６４．１４ｍｍｏｌ）を加える。室温で５時間反
応させた後、メタノール３ｍｌを加えてから減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル８０ｍｌ、濃
アンモニア水８ｇ、１０％食塩水２０ｍｌを加えて攪拌
静置後、有機層を分液する。次いで有機層を１０％食塩
水２０ｍｌで２回洗浄後、得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。固形物をろ別後、溶液を減圧
下に濃縮して、オイル状の１−アセチル−６−（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを得る。１
−２． 得られた残渣にメタノール３０ｍｌ、５０％ジ
メチルアミン水溶液３．９ｇ（４２．７６ｍｍｏｌ）を
加え、室温下、２０時間反応させる。反応終了後、水３
０ｍｌを添加し結晶を析出させる。結晶をろ取、５０％
メタノール１０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン９．８ｇ
〔収率９０％、７−デアセチル−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フォルスコリンからの収率〕が得ら
れる。このものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲに
おいて完全に一致した。
る。 実施例１ １−１． ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ
プロピオニル）フォルスコリン１０．０ｇ（２１．３８
ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン７．０ｍｇ、
ピリジン３０ｍｌの混合溶液に氷冷下、無水酢酸６．５
５ｇ（６４．１４ｍｍｏｌ）を加える。室温で５時間反
応させた後、メタノール３ｍｌを加えてから減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル８０ｍｌ、濃
アンモニア水８ｇ、１０％食塩水２０ｍｌを加えて攪拌
静置後、有機層を分液する。次いで有機層を１０％食塩
水２０ｍｌで２回洗浄後、得られた有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。固形物をろ別後、溶液を減圧
下に濃縮して、オイル状の１−アセチル−６−（３−ジ
メチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを得る。１
−２． 得られた残渣にメタノール３０ｍｌ、５０％ジ
メチルアミン水溶液３．９ｇ（４２．７６ｍｍｏｌ）を
加え、室温下、２０時間反応させる。反応終了後、水３
０ｍｌを添加し結晶を析出させる。結晶をろ取、５０％
メタノール１０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン９．８ｇ
〔収率９０％、７−デアセチル−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フォルスコリンからの収率〕が得ら
れる。このものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲに
おいて完全に一致した。
【００１４】実施例２ 実施例１−１と同様の処理をして得たオイル状の１−ア
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリンに、メタノール３０ｍｌ、水２０ｍｌ、５０
％ジメチルアミン水溶液７．８ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）
を加え、４０〜４５℃にて５時間反応させる。反応終了
後、溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取、５０
％メタノール１０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン９．９
ｇ〔収率９１％、７−デアセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロビオニル）フォリスコリンからの収率〕が得
られる。このものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲ
において完全に一致した。
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリンに、メタノール３０ｍｌ、水２０ｍｌ、５０
％ジメチルアミン水溶液７．８ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）
を加え、４０〜４５℃にて５時間反応させる。反応終了
後、溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取、５０
％メタノール１０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリン９．９
ｇ〔収率９１％、７−デアセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロビオニル）フォリスコリンからの収率〕が得
られる。このものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲ
において完全に一致した。
【００１５】実施例３ 実施例１−１と同様の処理をして得たオイル状の１−ア
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリンに、酢酸エチル３０ｍｌ、５０％ジメチルア
ミン水溶液２９ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加え、室温にて
２４時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し得られた残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、水１０ｍｌを加
え攪拌静置後有機層を分液する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、固形物をろ別後、溶液を減圧下に濃
縮して乾固する。得られた残渣に、メタノール３０ｍ
ｌ、水３０ｍｌを加え結晶化させた後、結晶をろ取、水
２０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フォルスコリン９．６ｇ〔収率８８
％、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリンからの収率〕が得られる。この
ものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲにおいて完全
に一致した。
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォ
ルスコリンに、酢酸エチル３０ｍｌ、５０％ジメチルア
ミン水溶液２９ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加え、室温にて
２４時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し得られた残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、水１０ｍｌを加
え攪拌静置後有機層を分液する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥、固形物をろ別後、溶液を減圧下に濃
縮して乾固する。得られた残渣に、メタノール３０ｍ
ｌ、水３０ｍｌを加え結晶化させた後、結晶をろ取、水
２０ｍｌにて洗浄後乾燥すると、６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）フォルスコリン９．６ｇ〔収率８８
％、７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピ
オニル）フォルスコリンからの収率〕が得られる。この
ものは別途合成した標準品とＮＭＲ、ＩＲにおいて完全
に一致した。
【００１６】
【発明の効果】本発明方法によると、今までなし得なか
った副生成物への分解を完全に抑制し、目的物の６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
高純度にかつ定量的に得ることができる。従って、本発
明方法は、従来精製のために行っていたカラムクロマト
グラフィーや溶媒による再結晶等の繁雑な操作をしなく
とも反応後単離するのみで高品質の６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フォルスコリンを高収率で得るこ
とでき、大量合成に適した製造方法である。
った副生成物への分解を完全に抑制し、目的物の６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンを
高純度にかつ定量的に得ることができる。従って、本発
明方法は、従来精製のために行っていたカラムクロマト
グラフィーや溶媒による再結晶等の繁雑な操作をしなく
とも反応後単離するのみで高品質の６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フォルスコリンを高収率で得るこ
とでき、大量合成に適した製造方法である。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（２） 【化１】 （式中、Ａｃはアセチル基を示す。）で表わされる１−
アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フ
ォルスコリンの１位のアセチル基をジメチルアミンの存
在下に除去することを特徴とする式（１） 【化２】 （式中、Ａｃは前記と同じ。）で表わされる６−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29367990 | 1990-11-01 | ||
| JP2-293679 | 1990-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051053A JPH051053A (ja) | 1993-01-08 |
| JPH0739410B2 true JPH0739410B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=17797828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3313065A Expired - Fee Related JPH0739410B2 (ja) | 1990-11-01 | 1991-11-01 | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フォルスコリンの新規製造法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0483754B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0739410B2 (ja) |
| KR (1) | KR0157422B1 (ja) |
| CN (1) | CN1035005C (ja) |
| AT (1) | ATE132146T1 (ja) |
| AU (1) | AU644696B2 (ja) |
| CA (1) | CA2054419C (ja) |
| CZ (1) | CZ281025B6 (ja) |
| DE (1) | DE69115849T2 (ja) |
| DK (1) | DK0483754T3 (ja) |
| ES (1) | ES2080875T3 (ja) |
| FI (1) | FI915144L (ja) |
| GR (1) | GR3018885T3 (ja) |
| HU (1) | HU212732B (ja) |
| IE (1) | IE71206B1 (ja) |
| IL (1) | IL99876A (ja) |
| PL (1) | PL170900B1 (ja) |
| RU (1) | RU2034841C1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| KR102455226B1 (ko) | 2016-02-25 | 2022-10-17 | 삼성전자주식회사 | 식기 세척기 |
| CN117586217B (zh) * | 2024-01-17 | 2024-03-19 | 云南省药物研究所 | 一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| JPH0684367B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1994-10-26 | 日本化薬株式会社 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
| ES2061564T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 6,7-diacil-7-desacetilforscolina. |
| IL98914A (en) * | 1990-07-24 | 1997-01-10 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 6-(substituted aminopropionyl) derivatives of forskolin and intermediates used in such process |
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1991
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- 1991-11-01 CZ CS913317A patent/CZ281025B6/cs not_active IP Right Cessation
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1996
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| EP0483754B1 (en) | 1995-12-27 |
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