(54) Título: PREPARAÇÃO EXTERNA PARA PELE, DROGAS PREVENTIVAS/MELHORADORAS PARA ASPEREZA DE PELE, PARA PELE SECA, E PARA RUGAS/MANCHAS, MÉTODOS PARA PREVENIR/MELHORAR ASPEREZA DE PELE, PELE SECA, E RUGAS/MANCHAS, DROGA MELHORADORA DE DERMATITE ATÓPICA, MÉTODO PARA MELHORAR DERMATITE ATÓPICA, E, CONJUNTO DE PREPARAÇÕES EXTERNAS PARA PELE (51) Int.CI.: A61K 8/44; A61K 8/36; A61Q 19/00; A61K 31/195; A61P 17/04; A61P 37/08 (30) Prioridade Unionista: 28/04/2005 JP 2005-131171 (73) Titular(es): SBI PHARMACEUTICALS CO., LTD.
(72) Inventor(es): YOSHIYASU ITO » ** “PREPARAÇÃO EXTERNA PARA PELE, DROGAS
PREVENTIVAS/MELHORADORAS PARA ASPEREZA DE PELE, PARA i PELE SECA, E PARA RUGAS/MANCHAS, MÉTODOS PARA
PREVENIR/MELHORAR ASPEREZA DE PELE, PELE SECA, E ; 5 RUGAS/MANCHAS, DROGA MELHORADORA DE DERMATITE
ATÓPICA, MÉTODO PARA MELHORAR DERMATITE ATÓPICA, E,
CONJUNTO DE PREPARAÇÕES EXTERNAS PARA PELE”
A presente invenção refere-se a uma preparação externa para pele que é excelente nos efeitos de embelezamento da pele tais como 10 prevenção/melhoria da aspereza da pele, da pele seca, das rugas, da flacidez e das manchas da pele, e melhoria do efeito de reparação de stratum comeum, e a uma preparação externa para a pele que é excelente em um efeito melhorador sobre doenças de pele tal como dermatite atópica, mais particularmente, a uma preparação externa para pele na qual ácidos 5-amino-levulínicos e um composto de ferro são usados em combinação.
Arte Anterior
Convencionalmente, têm sido desenvolvidas preparações externas para pele, que têm for foco a prevenção e a melhoria da aspereza da pele. Exemplos de tais preparações externas para pele incluem: preparações externas para pele para melhorar a aspereza da pele que contêm alume, sal de cálcio e sal de magnésio (veja Pedido de Patente Japonesa Publicado de No. 2004-284962), e um agente para prevenção e/ou melhoria de aspereza da pele que consiste de Ν-α-benzoil-L-arginina, etil-éster de N-a-benzoil-L-arginina ou sal de etil-éster de Ν-α-benzoil-L-arginina (veja Pedido de Patente
Japonesa Publicado de No. 2000-281556).
Em adição, tem sido sabido que ácidos 5-amino-levulínicos são usados como herbicidas (por exemplo, veja Pedido de Patente Japonesa
Publicado de No. 08-081322), reguladores de crescimento de planta (por
Ό exemplo, veja Pedido de Patente Japonesa Publicado de No. 07-53487), preparações externas para cabeça (por exemplo, veja Pedido de Patente Japonesa Publicado de No. 11-116446), etc.
Contudo, uma preparação externa para pele para tomar a pele bonita que contém ácidos 5-amino-levulínicos e os efeitos de ácidos 5-aminolevulínícos sobre a aspereza da pele, etc., ainda não têm sido conhecidos.
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Um Objetivo a Ser Alcançado Pela Invenção
Embora tenha sido sabido que ácidos 5-amino-levulínicos são usados como herbicidas, reguladores de crescimento de planta, preparações externas para cabeça, etc., uma preparação externa para pele para tomar a pele bonita que contém ácidos 5-amino-levulínicos e os efeitos de ácidos 5-aminolevulínicos sobre a aspereza da pele, etc., ainda não têm sido conhecidos. O objetivo da presente invenção é proporcionar uma preparação externa para pele que contém ácidos 5-amino-levulínicos como componentes ativos e possuindo excelentes efeitos embelezadores da pele tais como prevenção/melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, flacidez e manchas da pele, e reparação do stratum comeum; e um efeito melhorador sobre doenças de pele tal como dermatite atópica.
Meios Para Alcançar o Objetivo
Preparações externas convencionalmente conhecidas para cabeça (restauradores de cabelo) contendo ácidos 5-amino-levulínicos como componentes ativos não podem ser usadas estavelmente por causa dos seguintes motivos: causam danos no cabelo quando não são usadas de acordo com a orientação sobre suas dosagem e administração, resultando em problemas tais como extremidades divididas e uma diminuição no número de cabelos, e em adição, proteção contra luz no instante de uso é um requerimento absoluto. O presente inventor já tem verificado que estes problemas podem ser evitados pelo uso de ácidos 5-amino-levulínicos e de compostos de ferro em combinação.
O presente inventor tem conduzido um estudo chave e verificado que uma mistura de ácidos 5-amino-levulínicos e compostos de ferro possui: efeitos embelezadores da pele tais como prevenção/melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, flacidez e manchas da pele, e reparação do stratum comeum; e um efeito melhorador sobre doenças de pele tal como dermatite atópica. A presente invenção tem sido assim completada.
Em outras palavras, apresente invenção refere-se a; (“1”) uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; (“2”) a preparação externa para pele de acordo com (“1”) mencionado acima, que adicionalmente contém uréia como componente ativo; e o (“3”) a preparação externa para pele de acordo com (“1”) ou (“2”) mencionado acima, na qual o composto de ferro é um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato ferroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, etilenotriamino-pentaacetato de ferro e sódio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio.
A presente invenção também se refere a: (“4”) uma droga preventiva/melhoradora para aspereza de pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; e (“5”) a droga preventiva/melhoradora para aspereza de pele de acordo com (“4”) mencionado acima, na qual um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato ferroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietilenotriamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, etilenotriamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio, são usados como um composto de ferro.
A presente invenção adicionalmente se refere a: (“6”) uma droga preventiva/melhoradora para pele seca que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; e (“7”) a droga preventiva/melhoradora para pele seca de acordo com (“6”) mencionado acima, na qual um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato ferroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietileno5 triamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, etilenotriamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio, são usados como um composto de ferro.
A presente invenção também se refere a: (“8”) uma droga preventiva/melhoradora para rugas/manchas que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulímco, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; e (“9”) a droga preventiva/melhoradora para rugas/manchas de acordo com (“8”) mencionado acima, na qual um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato terroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato terroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato terroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triaminopentaacetato de ferro e amônio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio, são usados como um composto de ferro.
A presente invenção adicionalmente se refere a: (“10”) um método para prevenir/melhorar aspereza de pele compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínÍco, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos.
A presente invenção também se refere a: (“11”) um método para prevenir/melhorar pele seca compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos.
A presente invenção adicionalmente se refere a: (“12”) um método para prevenir/melhorar rugas/manchas compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos.
A presente invenção também se refere a: (“13”) uma droga melhoradora de dermatite atópica que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; e (“14”) a droga melhoradora para dermatite atópica de acordo com (“13”) mencionado acima, na qual um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato terroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, etilenotriamino-pentaacetato de ferro e sódio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio, são usados como um composto de ferro.
A presente invenção adicionalmente se refere a: (“15”) um método para melhorar dermatite atópica compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos.
A presente invenção também se refere a: (“16”) um conjunto de preparações externas para pele consistindo de um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; (“17”) o conjunto de preparações externas para pele de acordo com (“16”) mencionado acima, no qual no qual o primeiro agente e/ou o segundo agente adicionalmente contêm uréia; e (“18”) o conjunto de preparações externas para pele de acordo com (“16”) ou (“17”) mencionado acima, no qual o composto de ferro é um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de citrato ferroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de ferro, dietilenotriamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, etilenotriamino-pentaacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, e dicarbóxi-metil-glutamato de amônio.
A presente invenção adicionalmente se refere a: (“19”) um método para prevenir/melhorar aspereza de pele compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5~amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; (“20”) um método para prevenir/melhorar pele seca compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; (“21”) um método para prevenir/melhorar rugas/manchas compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; e (“22”) um método para melhorar dermatite atópica compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro.
Breve Descrição dos Desenhos [Fig. 1] Fig. 1 é uma fotografia mostrando um exemplo de teste clínico de uma preparação externa para pele da presente invenção. A fotografia foi tirada 5 dias após o início do tratamento com o exemplo de formulação 1. Como para a face tratada (a face do lado esquerdo da Fig. 1), a pele toma-se resiliente e a pele seca foi melhorada em comparação com a face sem tratamento(a face do lado direito da Fig. 1). Em adição, a face tratada (a face do lado esquerdo da Fig. 1) foi levantada em comparação com a face sem tratamento (a face do lado direito da Fig. 1).
[Fig. 2] Fig. 2 é um conjunto de fotografias mostrando um exemplo de teste clínico de uma preparação externa para pele da presente invenção. A fotografia esquerda é uma fotografia da face antes do início do tratamento com o exemplo de formulação 1, e a fotografia direita é uma fotografia da face 14 dias após o início do tratamento com o exemplo de formulação 1. Após o tratamento, a vermelhidão e a pigmentação da área afetada são melhoradas em comparação com aquelas antes do tratamento.
[Fig. 3] Fig. 3 é um conjunto de fotografias mostrando um exemplo de teste clínico de uma preparação externa para pele da presente invenção. A fotografia esquerda é uma fotografia do lado interno do cotovelo antes do início do tratamento com o exemplo de formulação 1, e a fotografia direita é uma fotografia do lado interno do cotovelo 7 dias após o início do
tratamento com o exemplo de formulação 1. Após o tratamento, a vermelhidão e a pigmentação da área afetada são melhoradas em comparação com aquelas antes do tratamento, e a aparência da pele é quase normal.
[Fig. 4] Fig. 4 é um conjunto de fotografias mostrando um exemplo de teste clínico de uma preparação externa para pele da presente invenção. A fotografia esquerda é uma fotografia da axila antes do início do tratamento com o exemplo de formulação 1, e a fotografia direita é uma fotografia da axila 7 dias após o início do tratamento com o exemplo de formulação 1. Após o tratamento, a vermelhidão e a pigmentação da área afetada são melhoradas em comparação com aquelas antes do tratamento, e a aparência da pele é quase normal. Em adição, não são observadas esfoladuras na fotografia após o tratamento porque a coceira diminuiu.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
A preparação externa para pele da presente invenção não é particularmente limitada desde que ela contenha um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um composto de ferro, como componentes ativos. O ácido 5-amino-levulínÍco mencionado acima também é referido como ácido δ-amino-levulínico, e é um dos aminoácidos mostrados pela fórmula HOOC(CH2)2-(CO)-CH2-NH2 (daqui em diante, também referido como 5-ALA). Este ácido 5-amino-levulínico está amplamente distribuído em vários organismos, e é geralmente biossintetizado pela ácido 5-amino-levulínico sintetase a partir de succinil CoA e glicina. Este ácido 5-amino-levulínico também é conhecido como um intermediário para a bíossíntese de porfirina.
Exemplos de sais de ácido 5-amino-levulínico da presente invenção incluem sais de adição de ácido tais como cloridrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, propionato, butilato, valerato, citrato, fumarato, maleato, e malato; e sais de metal tais como sal de sódio, sal de potássio, e sal de cálcio.
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E preferido que estes sais sejam usados como suspensões, soluções aquosas, ou pós no momento do uso, e o possuam o mesmo efeito que o de ácido 5amino-levulínico.
Como uma modalidade representativa de derivados de ácido 5amino-levulínico usados como componentes ativos da preparação externa para pele e do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, éster de ácido 5-amino-levulínico e ácido N-acil-5-amino-levulínico são exemplificados. Como uma modalidade de éster de ácido 5-aminolevulínico, os seguintes são exemplificados: alquil-éster linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído possuindo 1 a 24 átomos de carbono, preferivelmente, por exemplo, um éster de ácido 5-amino-levulínico cujo resíduo éster é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila,, um grupo n-hexila, um grupo ciclo-hexila, um grupo n-heptila, um grupo n-octila, um grupo n-nonila, um grupo n-dodecila, um grupo n-hexadecila,um grupo benzila,um grupo fenetila, um grupo 3-fenil-propila,um grupo hidróxi-etila, ou um grupo etóxi-etila. Em adição, os seguintes são exemplificados como um substituinte para estes grupos alquila: um grupo hidroxila, um grupo alcoxila, um grupo fenila, um grupo benzila,ou um grupo hidróxi-metila. Adicionalmente, como N-acil-ácido 5-amino-levulínico, um composto no qual um grupo amino de ácido 5-amino-levulínico é acilado com, por exemplo, um grupo alcanoíla, um grupo acila aromática,um grupo benzil-óxicarbonila,ou semelhante, cada um possuindo 1 a 24 átomos de carbono é exemplificado. Ainda adicionalmente, como uma modalidade preferida de um grupo N-acila,os seguintes são especificamente exemplificados: um grupo acetila, um grupo n-pentanoíla, um grupo n-hexanoíla, um grupo n-nonanoíla, um grupo benzoíla, e um grupo benzil-óxi-carbonila.
O éster de ácido 5-amino-levulínico e ácido N-acil-5-aminolevulínico podem ser produzidos por métodos de síntese química publicamente conhecidos tais como os métodos descritos em Pedido de Patente Japonesa Publicado de No. 4-9360, por exemplo. Em adição à síntese ; química, podem ser produzidos por métodos de produção quer por : microorganismos quer por enzimas. Em adição, um produto parcialmente purificado contendo um objeto obtido no processo de produção também pode ser usado sem separação e purificação desde que o produto parcialmente : 5 purificado não contenha uma substância tóxica. Cada um de ácido 5-aminolevulíníco, sal do mesmo, e seus derivados podem ser usados sozinhos, ou por misturação de dois ou três deles. A quantidade total de ácido 5-aminolevulínico, de sal do mesmo, ou de um derivado deles contida na preparação externa para pele da presente invenção é normalmente 0,01% a 40% em peso, preferivelmente 0,1% a 10% em peso baseado na preparação externa total para pele.
O composto de ferro na presente invenção não é particularmente limitado desde que ele seja um composto possuindo ferro em sua molécula. Exemples do composto de ferro incluem citrato ferroso, citrato de ferro e sódio, citrato de ferro e amônio, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato succinato de ferro e sódio, pirofosfato ferroso, pirofosfato férrico, heme ferro, ferro dextrano, lactato de ferro, gliconato de • ferro, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, dietileno-triaminopentaacetato de ferro e amônio, etileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio, etileno-diamino-tetraacetato de ferro e amônio, ferro trietileno-tetraamina, dicarbóxi-metil-glutamato de ferro e sódio, dicarbóxi-metil-glutamato de amônio, citrato de ferro e colina, formiato ferroso, formiato férrico, oxalato férrico de amônio e potássio, sulfato ferroso, sulfato férrico, sulfato de amônio e ferro, carbonato férrico, cloreto ferroso, cloreto férrico, pirofosfato férrico, e óxido de ferro. Dentre eles, dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e sódio e dietileno-triamino-pentaacetato de ferro e amônio são preferidos. Cada um destes compostos de ferro podem ser usados sozinhos, ou por misturação de dois ou três deles. A quantidade total do composto de ferro contida na preparação externa para pele da presente invenção é normalmente

0,01% a 80% em peso, preferivelmente 0,5% a 50% em peso baseado na preparação externa total para pele.
A preparação externa para pele da presente invenção atua ; sobre glândulas sebáceas da pele, e promove a secreção de sebo. Além disso, ; 5 a preparação externa para pele da presente invenção atua sobre células da ; epiderme e corneócitos, e ativa estas células. É considerado que, como um resultado da qual, ela exerce efeitos embelezadores da pele tais como prevenção/melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, flacidez e manchas da pele, e reparação do stratum comeum. Portanto, a preparação externa para
Í10 pele da presente invenção pode ser usada como uma droga preventiva/melhoradora para aspereza de pele, uma droga preventiva/melhoradora para pele seca, e uma droga preventiva/melhoradora : para rugas/manchas. O termo “droga preventiva/melhoradora” na droga preventiva/melhoradora para aspereza da pele, a droga preventiva/melhoradora para pele seca, e a droga preventiva/melhoradora para ; rugas/manchas da presente invenção significa “droga preventiva e/ou melhoradora”. Em adição, o termo “rugas/manchas” da presente invenção i significa “rugas e/ou manchas”.
Além disso, a preparação externa para pele da presente invenção possui um efeito melhorador sobre doenças de pele tais como dermatite atópica, eczema e disceratose, também. Mais especificamente, ela possui um efeito melhorador sobre secura da pele, pigmentação da pele, coceira da pele, etc., causadas por doenças de pele tais como dermatite atópica, eczema e disceratose. Portanto, a preparação externa para pele da presente invenção pode ser usada como uma droga melhoradora para as doenças de pele tais como dermatite atópica, eczema e disceratose.
: Com relação à preparação externa para pele da presente ; invenção, não é essencial que uréia esteja contida na mesma, contudo, aquelas adicionalmente contendo uréia como componente ativo são preferidas. Uréia é i um cristal incolor a branco ou um pó cristalino, e é livremente solúvel em | água, solúvel em etanol, e pode ser transformada em muitos tipos de formas | de dosagem tais como loções e cremes, como preparações externas. Em | adição, uréia possui uma afinidade alta pela pele, e portanto, possui uma ! 5 propriedade adequada como um componente de preparações externas para i pele. Embora dependa do material base e de outros componentes usados em ; combinação, é possível misturar uréia na preparação externa para pele da ; presente invenção em uma razão de 0,01 a 40 (% P/P; razão em peso), i preferivelmente 0,1% a 10%. Uréia comercialmente disponível pode ser usada diretamente nas aplicações.
! O conjunto de preparações externas para pele da presente ( invenção consiste de um primeiro agente que contém um ou mais compostos : selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo ; e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro.
Pela separação do primeiro agente contendo ácido 5-amíno-4evulínico, etc., e • do segundo agente contendo um composto de ferro, a atividade de ácido 5• amino-levulínico, etc. durará mais tempo. Embora a quantidade de ácido 5! amino-levulínico, de sal do mesmo ou de um derivado deles contida no j primeiro agente não seja particularmente limitada, a quantidade total é normalmente de 0,01% a 40% em peso, preferivelmente 0,1% a 10% em peso j baseado no total do primeiro agente. Embora a quantidade de composto de ! ferro contida no segundo agente não seja particularmente limitada, a i quantidade total é normalmente 0,01% a 80% em peso, preferivelmente 0,5% ( a 50% em peso baseado no total do segundo agente.
Além disso, Quando o primeiro agente e o segundo agente do ( conjunto de preparações externas para pele da presente invenção são usados ! em combinação, é obtido um efeito igual ao da preparação externa para pele ( da presente invenção. Portanto, o conjunto de preparações externas para pele • da presente invenção pode ser usado como um conjunto de drogas
preventivas/melhoradoras para aspereza da pele, um conjunto de drogas preventivas/melhoradoras para pele seca, um conjunto de drogas preventivas/melhoradoras para rugas/manchas, e um conjunto de drogas melhoradoras para doenças de pele tais como dermatite atópica, eczema e disceratose.
Com relação ao primeiro agente e/ou ao segundo agente de um | conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, não é essencial que uréia esteja adicionalmente contida nos mesmos, contudo, é preferido que uréia esteja adicionalmente contida nos mesmos. A quantidade de uréia contida no primeiro agente e no segundo agente não é ! particularmente limitada, e é possível misturar uréia em uma razão de 0,01% a | 40% (% p/p; razão em peso), preferivelmente 0,1% a 10%.
| Em adição ao ácido 5-amino-levulínico, ao sal do mesmo ou a | um derivado deles, um composto de ferro e uréia mencionado acima, um ou mais dos vários componentes comumente usados em fármacos e cosméticos, em outras palavras, componentes aquosos, componentes oleosos, componentes em pó, agentes químicos tais como agentes tensoativos, agentes umectantes, espessantes, colorantes, fragrâncias, ajustadores de pH, | antioxidantes, antissépticos, ou protetores de UV, e agentes antiinflamatórios 20 podem ser misturados na preparação externa para pele da presente invenção, e j no primeiro agente e no segundo agente do conjunto de preparações externas ; para pele da presente invenção, na medida em que eles não danifiquem o ; efeito da presente invenção.
| Componentes aquosos, por exemplo, água, álcool inferior j25 (metanol, etanol, etanol desnaturado, isopropil-álcool), etc., são | exemplificados.
! Como os componentes oleosos, por exemplo, ácidos graxos ; superiores (ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido láurico, e ; seus ésteres, etc.), álcoois superiores (cetanol, lanolina-álcool, estéril-álcool,
cetoestearilil-álcool. etc.) e ceras (parafina dura, cera microcristalina, cera ceresina, cera de polietileno, cera de abelha, cera Japão, cera de carnaúba, cera de candelila, etc.), substâncias oleosas naturais ou sintéticas (esqualano, parafina líquida, lanolina e seus derivados, azeite de oliva, óleo de semente de algodão, oleil-álcool, óleo de rícino, Vaselina, adipato de dietóxi-etila, óleo de silicone, óleo fluorado, etc.) são exemplificados.
Como componentes em pó, por exemplo, pós de alumínio, pós de dióxido de titânio, pós de óxido de zinco, pós de óxido de ferro, pós acrílicos, glóbulos de sílica,, talco, sericita, etc, são exemplificados.
Como agentes tensoativos, por exemplo, éster de sorbitanaácido-graxo, éster de glicerina-ácido-graxo, éster de poliglicerina-ácidograxo, éster de propileno-glicol-ácido-graxo, éster de polioxietileno-sorbítanai ácido-graxo, éster de polioxíetíleno-sorbit-ácido-graxo, éster de | polioxietileno-glicerina-ácido-graxo, éster de poli(etileno-glicol)-ácido-graxo, polioxietileno-alquil-éter, polioxietileno-polioxipropileno-alquil-éter, polioxietileno-alquil-fenil-éter, polioxietileno-óleo-de-rícino-hidrogenado,
J polioxietilano-óleo-de-rícino, derivados de polioxíetileno-cera-de-abelha, derivados de polioxietileno-lanolina, polioxietileno-alquil-amida, polioxietileno-alquil-amina, derivados de lecitina, emulsificadores poliméricos, etc., são exemplificados.
| Como agentes umectantes, por exemplo, álcoois poli-hídricos | tais como glicerina, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, dipropileno-glicol,
I etileno-glicol, 1,4-butileno-glicol, diglicerina, triglicerina, sorbít ou seus | derivados, poli(etileno-glicol), etc.; e glicose, maltose, maltitol, sacarose, frutose, treitol, eritritol, sorbit, açúcar degradado de amido, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, colágeno hidrolisado, elastina hidrolisada, carbóximetil-quitina, caseína sódica, mucina, glicoesfingolipídeo, etc., são exemplificados.
I Como espessantes, por exemplo, polímero de carbóxi-vinila, geléia CP, carbóxi-metil-celulose, carragena, alginato de sódio, bentonita, veegum, hectorita sintética, etc., são exemplificados.
Como antioxidantes, por exemplo, hidróxi-tolueno butilado (BHT), hidróxi-anisol butilado (BHA), pirossulfito de sódio, bissulfato de sódio, tocoferol, edetato de sódio, ácido ascórbico, gaiato de isopropila, etc., j são exemplificados.
i Como ajustadores de pH, por exemplo, ácido cítrico, ácido ! lático, ácido tartárico, ácido fosfórico, etc., são exemplificados.
| Como anti-histamínicos, por exemplo, cloridrato de (10 difenhidramina, cloridrato de isotipendila, etc., são exemplificados.
I Como antisséptícos, por exemplo, metil, etil, propil, e butilj ésteres de ácido p-hidróxi-benzóico, fonóxi-etanol, o-fonil-fenol, ácido deca| hidro-acético ou seus sais, p-cresol, m-cresol, o-cloro-m~xilenol, etc., são exemplificados.
Como protetores de UV, por exemplo, ácido ascórbico ou seus derivados, ácido isoferílico ou seus sais, óxi-benzona ou seus derivados, ácido p-amino-cenzóico ou seus derivados, ácido urocânico ou seus derivados, ácido cójico, díbenzoil-metano ou seus derivados, ácido p-metóxi-cinâmico ou seus derivados, óxido de titânio particulado, óxido de zinco particulado, j20 óxido de ferro particulado, etc., são exemplificados.
Como agentes antiinflamatórios, por exemplo, ácido glicirretínico ou seus derivados, ácido glicimzínico ou seus derivados, guaiazuleno ou seus derivados, bisabolol, geraniina, extratos de castanha-daíndia, extratos de aloe, etc., são exemplificados.
Cada um dos componentes e dos agentes químicos mencionados acima pode ser usado sozinho, ou por misturação de dois ou mais deles.
I Com relação à forma de dosagem de uma preparação externa | para pele da presente invenção, e do primeiro agente e do segundo agente do
conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, qualquer forma de pós, líquidos e pomadas pode ser empregada. Formas de dosagem tais como, loções, emulsões, cremes (pomadas), geles, e aerossóis podem ser preparadas, de acordo com métodos normalmente usados (por exemplo, métodos descritos em “The Japanese Pharmacopoeia” 12a Edição). Além disso, a preparação externa para pele da presente invenção pode ser lipossomamente encapsulada. Métodos para encapsulação lipossômica não são particularmente limitados, e são descritos, por exemplo, em Pedido de Patente Japonesa Publicado de No. 11-199488, etc.
Quando preparada como soluções aquosas tais como loções, ou cremes (pomadas), com o objetivo de prevenir a degradação de ácido 5amino-levulínico ou de sal do mesmo ou de um derivado deles, é preferido preparar a preparação externa para pele tomando o cuidado para não causar alcalinização. No caso de alcalinização, degradação pode ser prevenida pela remoção de oxigênio. Prestando-se atenção a isto, ácido 5-amino-levulínico ou sal do mesmo ou um derivado deles pode ser usado em combinação com componentes de líquidos ou pomadas normalmente usados.
Embora não haja limitação particular ao método para uso de uma preparação externa para pele da presente invenção, é preferido que a preparação externa para pele da presente invenção seja transdermalmente administrada à pele por métodos tais como pulverização, aplicação, ou um cataplasma. Em adição, administração transdermal usando um sistema de liberação de droga tal como iontoforese é preferido porque promove a velocidade da absorção da droga nos tecidos de pele e também aumenta a velocidade de absorção de droga.
Não há limitação particular ao método para uso de um conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, e os seguintes métodos podem ser adaptados: um método compreendendo misturar o primeiro agente e o segundo agente juntos, e aplicar a mistura na pele; um
método compreendendo aplicar o primeiro agente e o segundo agente na pele ao mesmo tempo; um método compreendendo aplicar o primeiro agente na pele e então aplicar o segundo agente na mesma parte; e um método compreendendo aplicar o segundo agente na pele e então aplicar o primeiro agente na mesma parte. Além disso, embora o método de administrar o primeiro agente e o segundo agente não seja particularmente limitado, métodos tais como pulverização, aplicação, ou um cataplasma na pele, ou métodos usando um sistema de liberação de droga tal como as iontoforese são preferidos.
Com relação a dosagem da preparação externa para pele da presente invenção, e do primeiro agente e do segundo agente do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, não há limitação particular desde que ela esteja em um nível que exerça um efeito sobre a aspereza da pele etc. Contudo, no caso de aplicação na pele, é preferido administrar a preparação externa para pele de tal modo que ácido 5-aminolevulínico ou sal do mesmo e um derivado deles seja administrado em uma quantidade de 10 pg a 10 mg, desejavelmente 100 pg a 5 mg, mais desejavelmente 1 mg a 5 mg por 10 cm2 de pele, em equivalente de cloridrato de ácido 5-amino-levulínico. A dosagem de compostos de ferro a serem combinados com ácido 5-amino-levulínico, etc., é 50 pg a 50 mg, desejavelmente 500 pg a 25 mg, mais desejavelmente 5 mg a 25 mg, em equivalente de ferro sob as mesmas condições.
Como uma forma de administração da preparação externa para pele da presente invenção, e do primeiro agente e do segundo agente do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, o seguinte método é preferivelmente exemplificado Mara não limitado ao mesmo; um método compreendendo administrar transdermalmente a preparação externa para pele da presente invenção, ou o primeiro agente e o segundo agente do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção desde o ί>
crepúsculo até a noite pelos métodos tais como aplicação, e enxágüe na mesma noite.
Uma característica da preparação externa para pele e do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção reside no fato de que não há necessidade de um tratamento estrito protegido contra luz, que é necessário quando ácido 5-amino-levulínico é administrado(aplicação, etc.) sozinho. Contudo, é preferido evitar exposição à luz forte, por exemplo, de sol escaldante. Com o uso da preparação externa para pele e do conjunto de preparações externas para pele da presente invenção, em muitos casos, efeitos embelezadores da pele tais como melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, flacidez e manchas da pele, e reparação do stratum comeum, e um efeito melhorador sobre doenças de pele tais como dermatite atópica são vistos a partir do dia 3. No caso dos efeitos alcançarem um platô, os efeitos podem ser esperados de novo pela interrupção da administração uma vez e retomo da administração 3 meses mais tarde, embora a preparação externa para pele e o conjunto de preparações externas para pele da presente invenção possam ser usados continuamente.
Os métodos da presente invenção são: um método para prevenir/melhorar aspereza de pele compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; um método para prevenir/melhorar pele seca compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; um método para prevenir/melhorar rugas/manchas compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados

do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; um método para melhorar dermatite atópica compreendendo administrar transdermalmente uma preparação externa para pele que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles; e um composto de ferro; como componentes ativos; um método para prevenir/melhorar aspereza de pele compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; um método para prevenir/melhorar pele seca compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; um método para prevenir/melhorar rugas/manchas compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro; e um método para melhorar dermatite atópica compreendendo administrar transdermalmente um primeiro agente que contém um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de ácido 5-amino-levulínico, sal do mesmo e um derivado deles, e um segundo agente que contém um composto de ferro. Não há limitação particular ao método para transdermalmente administrar o primeiro agente e o segundo agente mencionados acima, e os seguintes métodos podem ser adaptados: um método compreendendo misturar o primeiro agente e o segundo agente juntos, e aplicar a mistura na pele; um método compreendendo aplicar o primeiro agente e o segundo agente na pele ao mesmo tempo; um método compreendendo aplicar o primeiro agente na pele e aplicar o segundo agente na mesma parte; e um método compreendendo aplicar o segundo agente na pele e então aplicar o primeiro agente na mesma parte.
A presente invenção será descrita mais especificamente com referência aos Exemplos, contudo, o escopo técnico da presente invenção não é limitado a estas exemplificações.
Exemplo 1
1,5 g de ácido 5-amino-levulínico cloridrato, 3 g de uréia e 1 g de citrato ferroso foram bem misturados em 20 ml de água purificada na qual 4% de 1,3-butileno-glicol e 0,15% de metil-parabeno haviam sido dissolvidos, para preparar o exemplo de formulação 1 que foi preparado.
Cerca de 2 ml do exemplo de formulação 1 foram aplicados toda noite nas faces de indivíduos(8 mulheres adultas). Após aplicação, a faces foram deixadas em repouso por 30 minutos a 1 hora, e então as faces foram lavadas na mesma noite, para remover o exemplo de formulação.
As condições estritas de proteção contra luz, aplicadas quando ácidos 5-amino-levulínicos são usados sozinhos, não foram realizadas, e remoção de cabelo ocorrendo quando a dosagem é parcialmente excessiva não foi observada. O exemplo de formulação 1 foi avaliado 5 dias após o início da aplicação por cada um dos 8 indivíduos. Os resultados são mostrados abaixo.
Indivíduo 1: apenas a metade direita da face foi tratada com o exemplo de formulação 1, e a pele n parte tratada tomou-se resiliente e a secura foi melhorada. Em adição, a face tratada (a face do lado esquerdo da Fig. 1) foi levantada em comparação com a face sem tratamento.
Indivíduo 2: a pele tomou-se resiliente. As dobras nasolabiais que vão do nariz até ambos os lados da boca tomaram-se menos proeminentes. Quando o exemplo de formulação 1 estava sendo aplicado mais longamente, a secreção de sevo, e a pele seca foram melhorados. Maquilagem foi aplicada em um estado melhor.
Indivíduo 3: a pele tomou-se resiliente. As dobras nasolabíaís tornaram-se menos proeminentes. Pés de galinha desapareceram. Maquilagem foi aplicada um estado melhor.
Indivíduo 4: a pele tomou-se resiliente. A compleição tomouse mais bela.
Indivíduo 5: a pele tomou-se resiliente. Pele seca foi melhorada. Maquilagem foi aplicada sobre um estado melhor.
Indivíduo 6: a pele tomou-se resiliente. A pele tomou-se umedecida.
Indivíduo 7: não houve mudança especial.
Indivíduo 8: não houve mudança especial.
Como descrito acima, 6 dos 8 indivíduos observaram sintomas subjetivos mostrando melhoria da condição da pele, por exemplo, resiliência da pele. Como pode ser visto do comentário do indivíduo 2, a preparação externa para pele da presente invenção possui um efeito sobre promoção de secreção de sebo, e é considerado que, como um resultado dela, que ela exerce efeito sobre melhoria da resiliência da pele, melhoria da pele seca, e toma as dobras nasolabiais menos proeminentes, etc. Com relação ao indivíduo 1, que é uma paciente com dermatite atópica, a pele tomou-se resiliente e a secura foi melhorada. Conseqüentemente, é sugerido que a preparação externa para pele da presente invenção também é efetiva para prevenção/melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, e flacidez da pele resultante de dermatite atópica. Em adição, um efeito de tomar a compleição mais bela, como no caso do indivíduo 4, também foi observado.
Exemplo 2
O exemplo de formulação 1 em Exemplo 1 foi aplicado uma vez toda noite nas áreas afetadas de 6 pacientes com dermatite atópica (indivíduos 9 a 13; e indivíduo 1 em Exemplo 1), e 2 pacientes com eczema crônico (indivíduos 14 a 15) em uma quantidade de cerca de 1 ml por 100 cm
5G de pele. Após aplicação, as áreas afetadas foram deixadas em repouso por 30 minutos a 1 hora, e então as áreas nas quais o exemplo de formulação 1 foi aplicado foram lavadas na mesma noite para remover o exemplo de formulação. As áreas afetadas, 1, 2 semanas após o início da administração do exemplo de formulação 1, foram comparadas com as áreas afetadas antes da administração, e o julgamento e a avaliação de “notadamente melhorada”, “melhorada”, “sem mudança” e “piorada” foram conduzidos pelo inventor, que é um médico. O julgamento e a avaliação foram conduzidos usando os níveis de melhoria de vermelhidão, pigmentação e coceira da pele, e o nível de maciez da pele, como um indicador. Como um resultado, 4 das 6 pacientes com dermatite atópica foram “notavelmente melhoradas” e as outras 2 pacientes foram “melhoradas”. Baseado neste resultado, é mostrado que a preparação externa para pele da presente invenção melhora não apenas dermatite atópica mas também condições da pele tais como eczema e disceratose.
Daqui em diante, 3 de 8 pacientes com dermatite atópica serão descritas com mais detalhe.
Indivíduo 1: “melhorado”
Indivíduo 1 tem sofrido de dermatite atópica. Apenas a metade direita da face foi tratada com o exemplo de formulação 1, e a pele na parte tratada tomou-se resiliente e a secura foi melhorada. Em adição, a pele na parte tratada tomou-se macia e a face tratada foi levantada em comparação com a face sem tratamento.
Indivíduo 9: “notadamente melhorado”
Indivíduo 9 tem sofrido de dermatite atópica desde a época de escola elementar, e tem usado preparações externas de esteróide r
intermitentemente por várias décadas. Areas maiores afetadas são a face e o pescoço. Nas áreas afetadas, a pele ficou dura e exibiu vermelhidão e pigmentação (veja Fig. 2, a fotografia esquerda da face), e foi acompanhada
Μ por coceira, e uma ocorrência tipicamente semelhante à atopia foi observada. Indivíduo 9 foi instruído para usar o exemplo de formulação 1 junto com uma preparação externa de esteróide, e 3 dias depois, a preparação externa de esteróide foi descontinuada porque a coceira desapareceu. Após isto, apenas o exemplo de formulação 1 foi usado, e a vermelhidão e a pigmentação nas áreas afetadas foram melhoradas, e a pele tomou-se macia(veja Fig. 2, a fotografia direita da face). Além disso, as condições de rugas e manchas da pele também foram melhoradas.
Indivíduo 10: “notavelmente melhorado”
Indivíduo 10 tem sofrido de dermatite atópica desde a época de escola elementar, e tem usado preparações externas de esteróide intermítentemente por várias décadas. As áreas maiores afetadas são a axila e o lado interno do cotovelo. Nas áreas afetadas, havia coceira, e a pele estava dura e exibia vermelhidão, pigmentação e esfoladuras [veja as fotografias esquerdas da Fig. 3 (o lado interno do cotovelo) e Fig. 4 (a axila)], e uma ocorrência tipicamente semelhante à atopia foi observada. Indivíduo 10 foi instruído para usar o exemplo de formulação 1 junto com uma preparação externa de esteróide, e 3 dias depois, a preparação externa de esteróide foi descontinuada porque a coceira desapareceu. Após isto, apenas o exemplo de formulação 1 foi usado, e a vermelhidão e a pigmentação nas áreas afetadas foram melhoradas, e a pele tomou-se macia e a aparência da pele tomou-se quase normal [veja as fotografias direitas de Fig. 3 (o lado interno do cotovelo) e Fig. 4 (a axila)].
Aplicabilidade Industrial
A preparação externa para pele da presente invenção que contém ácidos 5-amino-levulínicos possui efeitos embelezadores da pele tais como prevenção/melhoria da aspereza da pele, pele seca, rugas, flacidez e manchas da pele, e reparação do stratum comeum; e um efeito melhorador sobre dermatite tal como dermatite atópica. Ainda mais, os ácidos 5-amino25 âQ levulínicos e um composto de ferro são usados em combinação na preparação externa para pele da presente invenção, proteção contra luz no instante de uso não é um requerimento absoluto para a preparação externa para pele da presente invenção e seu uso é simples. Além disso,com relação aos efeitos embelezadores da pele tais como prevenção/melhoria da aspereza da pele, de pele seca, de rugas, de flacidez e de manchas da pele, e reparação do stratum comeum; e o efeito melhorados sobre doenças de pele tal como dermatite atópica, a preparação externa para pele da presente invenção exibe um efeito notável igual ao ou mais forte do que o efeito observado quando ácidos 510 amino-levulínicos são usados sozinhos.
