BRPI0607567A2

BRPI0607567A2 - compostos, processo de preparação de compostos quìmicos e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0607567A2
Application number: BRPI0607567-3A
Authority: BR
Inventors: Elisabeth Dupont-Passelaique; Isabelle Leroy; Jean-Francois Patoiseau; Didier Junquero; Yves Rival; Andre Delhon
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2011-10-18
Also published as: ES2336823T3; RU2007136027A; FR2882750A1; CA2599848A1; WO2006092507A8; AU2006219802A1; NO20074881L; EP1856065A1; MA29343B1; CN101155790A; WO2006092507A1; CR9366A; FR2882750B1; PT1856065E; JP2008531662A; MY140662A; DE602006010337D1; ATE448211T1; JP5269420B2; KR20070112230A

Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO DE PREPARAçãO DE COMPOSTOS QUìMICOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se a derivados da 3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4- triazina de fórmula geral I, em que -R~1~ e R~2~ podem ser idênticos ou diferentes e representam um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C~1~-C~7~, um radical alquila em C~1~-C~6~ substituído por grupamentos tais como trifluorometila, cicloalquila em C~5~-C~6~ nitrila, alcoxicarbonilvinila em C~1~-C~4~, hidroxicarbonilvinila, alcoxicarbonila em C~1~-C~4~, carboxilato, benzilóxi ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C~1~-C~4~, alcóxi em C~1~-C~4~, nitro, halogênio ou trifluorometila), -YR~3~ representa oxigênio ou NR~3~ em que R~3~ representa hidrogênio, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado em C~1~-C~7~, um radical alquila em C~6~ substituído por grupamentos como trifluorometila ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C~1~-C~4~, alcóxi em C~1~-C~4~, nitro, halogênio ou trifluorometila),- Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I, -n pode ser igual de O a 5 quando Z=C ou 2 a 4 quando Z=O, -X representa oxigênio ou enxofre,-R~4~, R~5~, R~6~, R~7~ e R~8~ representam hidrogênio ou flúor, -R~9~, R~10~e R~11~ representam hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C~1~-C~5~, assim como os sais de adição com bases farmaceuticamente aceitáveis e os diferentes enantiómeros de compostos possuindo carbonos assimétricos, assim como suas misturas em todas as proporções, incluindo notadamente as misturas racêmicas.

Description

"COMPOSTOS, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

A presente invenção tem por objeto novos derivados de 3,5- dioxo-(2H,4H)-l,2,4-triazina funcionalizados em 2, 4, e 6, ativando os receptores PPAR alfa e/ou gama, sua preparação e sua aplicação em terapêutica humana.

A síndrome metabólica é o resultado de uma resistência periférica à insulina aumentada, e se caracteriza por uma hiper-insulinemia, uma intolerância à glucose, uma alteração do metabolismo dos lipídeos, uma hipertensão arterial (Grundy, S.M.: Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999, 83, 25F-29F). A obesidade é com freqüência associada com os males metabólicos, e a conjunção destes múltiplos fatores de risco favorece o desenvolvimento da patologia ateromatosa à origem da trombose arterial, atualmente a primeira causa de mortalidade nas regiões industrializadas. Os receptores aos agentes proliferadores de peroxisomas (PPAR) pertencem à superfamília dos receptores nucleares dos fatores de transcrição. Após ativação, eles formam um heterodímero com o receptor do ácido 9-cis retinóico (RXR); este complexo (PPAR- RXR) se liga especificamente sobre as seqüências de DNA situadas nas regiões reguladoras dos genes implicados no metabolismo dos lipídeos e glucídeos (Pineda Torra, I., Gervois, P. e Staels, B.:Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. 1999, 10, 151-159. Vamecq, J. e Latruffe, N.: Medicai significance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999, 354, 141-148.). A ativação dos PPARs de um lado restaura algumas vias metabólicas alteradas que se predispõem à aterosclerose, por outro lado reduz os eventos inflamatórios que favorecem o desenvolvimento e a fissuração da placa do ateroma.

Os compostos da invenção se caracterizam por sua estrutura original, sua afinidade frente aos receptores PPAR alfa e/ou PPAR gama e seu perfil farmacológico.

Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral I.

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

-R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representam um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila, cicloalquila em C5-C6, nitrila, alcóxicarbonilvinila em C1-C4, hidroxicarbonilvinila, alcoxicarbonila em C1-C4, carboxilato, benzilóxi ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1-C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila),

-YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado em C1-C7, um radical alquila em Q-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1-C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila),

-Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I,

-n pode ser igual de 0 a 5 quando Z=C ou 2 a 4 quando Z=O,

-X representa oxigênio ou enxofre,

-R4, R5, R6, R7 eRs representam hidrogênio ou flúor, -R9, R10 e R11 representam hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C5,

assim como os sais de adição com bases farmaceuticamente aceitáveis e os diferentes enantiômeros de compostos possuindo carbonos assimétricos, assim como suas misturas em todas as proporções, incluindo notadamente as misturas racêmicas.

A invenção refere-se, em particular, aos compostos de fórmula I em que:

-R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila, cicloalquila em Ce, nitrila, ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1- C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila),

-YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em CrC6 substituído por grupamentos como trifluorometila ou fenila,

-Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I

-n pode ser igual de 0 a 5 quando Z=C ou 2 a 4 quando Z=O,

-X representa oxigênio ou enxofre,

-R4, R5, R6, R7 eRs representam hidrogênio ou flúor,

-R9, R10 e R11 representam hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C5.

A invenção refere-se, mais particularmente, aos compostos de fórmula I em que:

-R1 e R2 representam independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila ou nitrila,

-YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio ou um radical alquila linear ou ramificado em C1-C7,

-Z representa um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I,

-n pode ser igual a 0 a 5,

-X representa oxigênio ou enxofre,

-R4, R5, R6, R7 e Rs representam hidrogênio ou flúor,

-R9, R10 e R11 representa hidrogênio ou um grupamento alquila em C1-C5 linear ou ramificado, em particular R9 e R10 representam o grupamento metila e R11 hidrogênio ou o grupamento etila.

A invenção refere-se ainda mais particularmente aos derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4-triazina de fórmula I em que:

-R1 e R2 representam independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, eventualmente substituído no final da cadeia por um grupamento trifluorometila,

-Z representa um átomo de carbono podendo ser ligado em posições meta ou para do grupamento fenila de fórmula I,

-n pode ser igual a 1 a 5,

-X representa oxigênio ou enxofre,

-R4 a R8 representam hidrogênio,

-R9 e R10 representam um radical metila

-R11 representa hidrogênio ou um radical etila.

A invenção cobre sais dos compostos de fórmula geral I com bases farmaceuticamente aceitáveis, assim como os diferentes enantiômeros de compostos possuindo carbonos assimétricos, assim como suas misturas em todas as proporções incluindo notadamente as misturas racêmicas. SÍNTESE

Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando as vias de síntese descritas abaixo ou usando os métodos de síntese conhecidos do versado na arte.

Método 1

A síntese de compostos de fórmula geral I é caracterizada (esquema 1) em que se condensa um derivado de fórmula geral II

<formula>formula see original document page 6</formula>

II

em que R1 e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral III

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde YR3, n, Ζ, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são como descritos precedentemente em fórmula I. Esta reação pode ser realizada em presença de uma base como trietilamina em n-butanol (quando Y=N) ou carbonato de potássio em dimetilformamida (quando YR3=O); <formula>formula see original document page 7</formula>

Esquema 1

Método 2

Este método de síntese para compostos de fórmula geral I para o qual Z=O (esquema 2) é caracterizado em que:

1) condensa-se um derivado de fórmula geral II

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R1 e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral IV

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R3Y pode ser igual a NH ou O e η é como descrito precedentemente em fórmula I. Esta reação pode ser realizada na ausência de solvente sem adicionar base (no caso onde R3Y=NH) ou na presença de uma base como K2CO3 (no caso onde R3Y=O).

2) condensa-se o derivado obtido V <formula>formula see original document page 8</formula>

com um composto de fórmula geral VI

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e Rn são como descritos precedentemente em fórmula I. Esta reação pode ser realizada sob condições como as da reação de Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e dietilazo dicarboxilato em THF.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 2 Método 3

Este método de síntese para compostos de fórmula geral I para o qual Z=O (esquema 3) é caracterizado em que:

1) protege-se a função álcool de um derivado de fórmula geral VII

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R1, R2 e η são como descritos precedentemente em fórmula I por um grupamento protetor como terc-butildimetilsilano. Esta reação pode ser realizada em condições como THF usando cloroterc- butildimetilsilano e imidazol.

<formula>formula see original document page 9</formula>

2) alquila-se o nitrogênio de composto VIII precedentemente obtido por um derivado halogenado R3Hal em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I e R3 é como descrito precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como NaH ou tBuOK em DMF.

<formula>formula see original document page 9</formula>

3) desprotege-se o composto IX assim obtido em condições operatórias como fluoreto de tetrabutilamônio em THF.

4) condensa-se o derivado obtido X <formula>formula see original document page 10</formula>

com um composto de fórmula geral VI

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio e Rn são como descritos precedentemente em fórmula I. Esta reação pode ser realizada sob condições como as da reação de Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e dietilazo dicarboxilato em THF. <formula>formula see original document page 11</formula>

Esquema 3

Metodo 4

Este método se aplica quando Y=N e Z=C e é caracterizado (esquema 4) em que:

1) condensa-se um derivado de fórmula geral II

<formula>formula see original document page 11</formula> em que R1 e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral XI

<formula>formula see original document page 12</formula>

XI

em que n, R3 R4, R5, R6, R7 e R8 são como descritos precedentemente em fórmula IeA podem ser hidrogênio ou o grupamento metila. Esta reação pode ser realizada na presença de uma base como trietilamina em n-butanol.

2) após demetilação se A=Me, nas condições como BBr3 em diclorometano), alquila-se a função fenol de derivado XII

<formula>formula see original document page 12</formula>

XII

por um derivado halogenado de fórmula geral XIII (usado como um solvente na presença de uma base como carbonato de potássio)

<formula>formula see original document page 12</formula>

XIII

em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I, e R9, R10 e R11 são como descritos precedentemente em fórmula geral I. <formula>formula see original document page 13</formula>

Esquema 4

Método 5

Este método se aplica quando Y=N e Z=C e é caracterizado (esquema 5) em que:

1) alquila-se um derivado de fórmula geral XIV

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R1, R2, R4, R5, Rô, R7, R8 e η são como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula RsHal em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I e R3 é como descrito precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como NaH ou tBuOK em DMF.

2) após demetilação nas condições como BBr3 em diclorometano, alquila-se a função fenol do derivado XII assim obtido

<formula>formula see original document page 14</formula>

por um derivado halogenado de fórmula geral XIII (usado como um solvente na presença de uma base como carbonato de potássio )

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I, e R9> Rio e Rn são como descritos precedentemente em fórmula geral I. <formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema 5

Este método é caracterizado (esquema 6) em que:

1) coloca-se um derivado de fórmula geral XIV

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1=(CH2)2CN e R2, R3, η, Ζ, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são como descritos precedentemente em fórmula I ou R2=(CH2)2CN e R1, R3, η, Ζ, X, R4, R5, R7, R8, R9, R10 e R-11 são como descritos precedentemente em fórmula I em condições operatórias como na presença de uma base NaH em DMF. 2) alquila-se, em seguida, o nitrogênio da triazina de derivado XIVa ou XIVb assim obtido

<formula>formula see original document page 16</formula>

por um derivado halogenado de fórmula geral RiHal no caso do intermediário XIVa e de fórmula geral R2Hal no caso do intermediário XIVb em que o grupamento Hal representa um halogênio como C1, Br ou I e R1 e R2 são como descritos precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como NaH ou tBuOK em DMF.

<formula>formula see original document page 16</formula>

Esquema 6

Se desejado, os compostos intermediários e finais podem ser purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos dentre extração, filtração, cromatografia sobre gel de sílica, HPLC preparativo sobre fase normal ou inversa e cristalização.

As matérias primas usadas nos processos descritos precedentemente são comerciais ou facilmente acessíveis para os versados na arte de acordo com os processos descritos na literatura.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem limitar seu escopo.

As análises elementares e os espectros IR e RMN confirmam as estruturas dos compostos.

INTERMEDIÁRIOS Intermediários 1:

a) 6-bromo-2H- [1,2,4] triazina-3,5 -diona C1a)

<formula>formula see original document page 17</formula>

2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (50 g, 442 mmol) é colocada na presença de 60 ml de bromo em 800 ml de água a 60°C durante 10 h. O meio reacional é, em seguida, lentamente despejado sobre uma solução de amônia até pH=5. Ele é, em seguida, extraído em acetato de etila e as fases orgânicas são secadas sobre MgSO4. Após filtração e concentração a seco, Ia é isolado sob forma de sólido branco (79,2 g, rendimento =93%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10, Rf= 0,32.

b) 6-bromo-2,4-dimetil-2H-rL2,41triazina-3,5-diona (1b)

<formula>formula see original document page 17</formula>

11,8 g (295 mmol) de NaH (60% em parafina) são colocados em suspensão a 0 °C em 250 ml de DMF sob nitrogênio. 25,80 g (135 mmol) de intermediário Ia diluídos em 150 ml de DMF são despejados gota a gota. Esta solução é, em seguida, colocada em temperatura ambiente e 18,4 ml (296 mmol) de iodeto de metila são despejados em gotas. Após uma noite de agitação e após concentração a seco do meio reacional, o resíduo obtido é tomado em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio depois concentradas a seco. O resíduo obtido, tomado em éter, cristaliza e uma primeira fração de cristal é isolada. O filtrado é concentrado a seco, depois purificado por cromatografia flash sobre sílica (heptano:AcOEt 50:50). 24 g de intermediário Ib são assim isolados (81% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 80:20, Rf= 0,59.

c) Intermediários (1c)-(1g)

<formula>formula see original document page 18</formula>

1a 1c-1g

A síntese dos intermediários 1c-1g é realizada a partir de 1a seguindo o modo operatório descrito para a síntese de Ib usando diversos agentes de alquilação RX.

Tabela 1: Intermediários 1c-1g

<table>table see original document page 18</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo Intermediários 2:

a) 6-bromo-4-metil-2H-ri,2,4~ltriazina-3,5-diona C2a)

<formula>formula see original document page 19</formula>

20,3 g (105,7 mmol) de triazina Ia são colocados em 150 ml de anidrido acético a refluxo durante 4,5 h. Após concentração a seco do meio reacional, um precipitado é isolado depois recristalizado em éter: 24,3 g de cristais são isolados (rendimento=98%). 4,5 g (114,2 mmol) de NaH (60% em parafina) são colocados em 50 ml de DMF sob nitrogênio. Uma solução de 24,3 g (103,8 mmol) de cristais isolados precedentemente em 150 ml de DMF é despejada em gotas. O meio reacional é agitado durante 45 minutos a temperatura ambiente e depois 7 ml (114,2 mmol) de iodeto de metila são adicionados; agitação é, em seguida, continuada durante 21 h a temperatura ambiente. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com acetato de etila. Após secagem sobre MgSC>4, as fases orgânicas são evaporadas e o óleo claro obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 90:10). 22,9 g de cristais (rendimento=89%) são isolados e são colocados em 300 ml de etanol na presença de 0,6 g de ácido paratolueno sulfônico. Esta mistura é aquecida a refluxo durante 4,5 h e depois concentrada a seco. O resíduo é tomado em H2O e extraído com acetato de etila. Após secagem e evaporação das fases orgânicas, 17 g de intermediário 2a são isolados sob forma de sólido (rendimento=89%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf= 0,29.

b) Intermediários (2b)-(2f)

<formula>formula see original document page 19</formula> A síntese dos intermediários 2b-2f é realizada a partir de Ia seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 2a usando diversos agentes de alquilação RX.

Tabela 2: intermediários 2b-2f

<table>table see original document page 20</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediários 3:

a) 3 -(6-bromo-4-metil-3,5 -dioxo-4,5 -dihidro-3H- [1,2,4]triazin-2-il)-propionitrila (3a)

<formula>formula see original document page 20</formula>

2,4 g (11,6 mmol) de triazina 2a e 7 ml (106 mmol) de acrilonitrila são colocados em 24 ml de uma solução de piridina e água (1:1) a refluxo durante 3 h. Após concentração o meio reacional é extraído por AcOEt, e após secagem sobre MgSO4 as fases orgânicas são concentradas a seco. 2,8 g de sólido 3a são isolados e depois lavados com éter (rendimento=93%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O, 18.

b) Intermediários 3b e 3c <formula>formula see original document page 21</formula>

A síntese dos intermediários 3b e 3 c é realizada respectivamente a partir de intermediários 2d e 2e, seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 3 a.

Tabela 3: intermediários 3b e 3c

<table>table see original document page 21</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediários 4:

d) 6-bromo-4-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2H- [1,2,4]triazina-3,5-diona (4a)

<formula>formula see original document page 21</formula>

0,85 g (21,3 mmol) de NaH (60% em parafina) é colocado em 10 ml de DMF sob nitrogênio. Uma solução de 4 g (19,4 mmol) de intermediário 2a em 40 ml de DMF é despejada em gotas. O meio reacional é agitado durante 1 h a temperatura ambiente e depois 5 g (21,3 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butano são adicionados; agitação é, em seguida, continuada durante 3 h a temperatura ambiente. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com acetato de etila. Após secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são evaporadas e o óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 80:20). 5,3 g de cristais correspondendo ao composto 4a são isolados (rendimento=87%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,58.

d) 6-bromo-2-heptil-4-metil-2H-ri,2,41triazina-3,5-diona (4b)

<formula>formula see original document page 22</formula>

A síntese de intermediário 4b é realizada a partir de 2a seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 4a utilizando 1- bromoheptano para a etapa de alquilação (rendimento=91%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,76.

Intermediários 5:

<formula>formula see original document page 22</formula>

2b R2=Bu 5a-5c

2c R2=prenil 5 d

A síntese dos intermediários 5a-5d é realizada a partir de intermediários 2b e 2c seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 4a utilizando diversos derivados halogenados R1X.

Tabela 4: intermediários 5a-5d

<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediários 6:

<formula>formula see original document page 23</formula>

A síntese dos intermediários 6a-6c é realizada a partir do intermediário 2d seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.

Tabela 5: intermediários 6a-6c

<table>table see original document page 23</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediários 7:

<formula>formula see original document page 23</formula>

A síntese dos intermediários 7a-7d é realizada a partir do intermediário 2e seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.

Tabela 6: intermediários 7a-7d <table>table see original document page 24</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo Intermediários 8:

<formula>formula see original document page 24</formula>

2f 8a-8b

A síntese dos intermediários 8a-8b é realizada a partir do intermediário 2f seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.

Tabela 7: intermediários 8a-8b

<table>table see original document page 24</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo Intermediários 9:

a) 6-(2-hidroxi-etilaminoV2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2H- [1,2,4]tríazina-3,5-diona (9a) <formula>formula see original document page 25</formula>

3 g (7,3 mmol) de triazina Id são colocados em 1,3 ml de etanolamina a 130 0C durante 5 h. Após resfriamento, 50 ml de água são adicionados ao meio reacional que é, em seguida, extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são concentradas a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 70:30). 1,9 g de óleo correspondendo ao intermediário 9a são assim isolados (66% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Ri=O,28.

b) Intermediários 9b-91

<formula>formula see original document page 25</formula>

A síntese dos intermediários 9b-91 é realizada a partir compostos listados em tabela 8 seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 9a.

Tabela 8: intermediários 9b-91

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

c) 2-heptil-6-[(3-hidroxi-propil)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]- 4-metil-2H-n,2,41 triazina-3,5-diona (9m)

<formula>formula see original document page 26</formula>

7,3 g (24,2 mmol) de triazina 9g são colocados em presença de terc-butil-cloro-dimetil-silano (4 g, 26,5 mmol) em 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante uma noite. O meio reacional é, em seguida, lavado com água seguido com salmoura. Após secagem sobre MgSO4, a fase orgânica é concentrada a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 95:5). 10 g de óleo são isolados (rendimento quantitativo). 4,Ig (10 mmol) deste composto são colocados em 40 ml de DMF a 0 0C sob nitrogênio e depois 0,4g (10 mmol) de NaH (60% em parafina) é adicionado em frações; Esta mistura é, em seguida, agitada durante 10 minutos. 2,4 g (10 mmol) de l,l,l-trifluoro-4- iodo-butano são adicionados e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 3 h. 0,5 equivalente de NaH assim como de l,l,l-trifluoro-4-iodo- butano são novamente adicionados e agitação é continuada durante 2 h. Após concentração a seco, o resíduo é tomado em H2O depois extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgSO^ as fases orgânicas são concentradas a seco e o óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 90:10). 2 g de composto (rendimento=40%) são isolados e depois diluídos em 30 ml de THF; 7,4 ml de fluoreto de tetrabutilamônio solução (1 M em THF) são, em seguida, adicionados em gotas. Esta mistura é agitada durante 2 h a temperatura ambiente e depois 50 ml de água são adicionados e o meio é extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgS04, as fases orgânicas são concentradas a seco e o óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 70:30). 1,5 g de triazina 9m são isolados sob a forma de óleo (rendimento quantitativo). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, Rf=0,38. d) Intermediários 9n-9o

<formula>formula see original document page 27</formula>

A síntese dos intermediários 9n e 9o é realizada a partir de intermediários 9e e 9k, respectivamente, seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 9m utilizando bromoheptano. Tabela 9: intermediários 9n-9o

<table>table see original document page 28</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

e) 2-heptil-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-2H-[1,2,4]triazina- 3,5-diona (9p)

<formula>formula see original document page 28</formula>

1,5 g (4,9 mmol) de triazina 4b e 0,8 g (5,8 mmol) de K2CO3 são colocados em 1,5 ml de etilenoglicol a 130 °C durante 0,5 h. 50 ml de água são adicionados ao meio reacional que é, em seguida, extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são concentradas a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2IAcOEt 70:30). 0,5 g de óleo correspondendo ao intermediário 9p é assim isolado (39% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, RfK),08.

f) Intermediários 9q-9s

formula>formula see original document page 28</formula>

A síntese dos intermediários 9q-9s é realizada a partir de compostos 4b e 1d seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 9p utilizando diferentes dióis.

Tabela 10: intermediários 9q-9s <table>table see original document page 29</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck Intermediários 10:

a) 3 -(2-hidroxi-etilV fenol (10a)

11,3 g de ácido (3-hidroxi-fenil)-acético (74,2 mmol) são colocados em 100 ml de THF a 0°C sob nitrogênio. 100 ml de uma solução de LiAlH4 (1 M em THF) são despejados em gotas nesta temperatura. A mistura é, em seguida, colocada em 60 °C durante 2 h. Ela é, em seguida, neutralizada lentamente com solução HCl 6 N depois extraída com éter dietílico. As fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2IAcOEt 70:30). 9 g de óleo correspondendo ao intermediário IOa são assim isolados (88% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 70:30, Rf=O318.

b) 2-(3-hidroxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (10b)

<formula>formula see original document page 29</formula>

15g de resorcinol (136 mmol) são adicionados a 120 ml de uma solução de sódio (6,3 g, 274 mmol) em etanol. A mistura é colocada a refluxo durante 1 h depois uma solução de bromoisobutirato de etila (13,2 ml, 90 mmol) em 30 ml de etanol são despejados em gotas. O aquecimento é mantido durante 3 h depois o meio reacional é concentrado a seco. O resíduo obtido é tomado em uma solução de água e ácido acético depois extraído com AcOEt. As fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 90:10). 14,4 g de óleo correspondendo ao intermediário 10b são assim isolados (72% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 70:30, RfN),66.

c) 2-(4-hidroxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (10c)

<formula>formula see original document page 30</formula>

11 g de hidroquinona (100 mmol) em 100 ml de DMF são colocados a 80 0C durante 2 h. Esta mistura é resfriada a temperatura ambiente depois uma solução de bromoisobutirato de etila (14,7 ml, 100 mmol) em 30 ml de DMF é despejada em gotas. A mistura é agitada durante 3 h depois o meio reacional é concentrado a seco. O resíduo obtido é tomado em uma solução HCl 1 N depois extraído com AcOEt. As fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 80:20). 9 g de óleo correspondendo a intermediário 10c são assim isolados (40% de rendimento). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rí=0,50.

d) 2-f3 -bromo-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (10d)

<formula>formula see original document page 30</formula>

25 g (144,5 mmol) de 3-bromofenol são colocados em presença de K2CO3 (21 g, 152 mmol) em 75 ml de etila 2-bromoisobutirato e aquecidos em refluxo durante 7 h. Após eliminação de K2CO3 por filtração, o meio reacional é concentrado a seco. Após purificação por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 90:10), 37 g de intermediário 10d são coletados na forma de óleo claro (rendimento=89%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, Rf = 0,40.

d) Intermediários 10e-10j

<formula>formula see original document page 31</formula>

A síntese dos intermediários 10e-10j é realizada a partir de fenóis diversamente substituídos listados em tabela 8 seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 10d.

Tabela 11: intermediários 10e-10j

<table>table see original document page 31</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediário 11: a) 2-f3-bromo-fenilsulfanil)-2-metií-propionato de etila (11a)

<formula>formula see original document page 32</formula>

10 g (52,9 mmol) de 3-bromotiofenol são colocados em presença de 9,4 ml (63,5 mmol) de bromoisobutirato de etila e 8 g (57,9 mmol) de K2CO3 em 100 ml de EtOH. Esta mistura é agitada a refluxo durante 4 h e depois concentrada a seco. O resíduo é tomado em água. Após extração em AcOEt e depois secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 90:10) e lia é isolado na forma de óleo claro (16,8 g, rendimento quantitativo). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, Rf=0,72

c) Intermediários 11b-11e

<formula>formula see original document page 32</formula>

A síntese dos intermediários 11b-1 Ie é realizada a partir de tiofenóis diversamente substituídos (G) listados em tabela 12 seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 1 Ia utilizando bromoisobutirato de etila ou de terc-butila.

Tabela 12: intermediários 11b-11e

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediário 12:

a) 2-["3-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etila (12a)

<formula>formula see original document page 33</formula>

10d(50 g, 175 mmol) é colocado na presença de 2-propinol (12 ml, 210 mmol) em 400 ml de diisopropilamina, sob nitrogênio. Pd(PPh3)2Cl2 (3,5 g) e CuI (500 mg) são adicionados e o meio reacional é agitado a refluxo durante 5 h. O precipitado formado em curso de reação é filtrado sobre celite e o meio reacional é concentrado a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 80:20). Ele é, em seguida, colocado em uma solução de 250 ml de THF e 150 ml de EtOH na presença de Pd/C sob hidrogênio a 6 bar. Esta mistura é agitada durante 24 h a temperatura ambiente. Após filtração em celite, o meio reacional é concentrado a seco e 12a é isolado sob forma de óleo claro (32 g, rendimento =69%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 80:20, Ri=O,56.

b) Intermediários 12b-12e

<formula>formula see original document page 33</formula> 10e 12d n=2

A síntese dos intermediários 12b-12e é realizada a partir de compostos bromados listados em tabela 13 seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 12a utilizando diferentes alquinóis. Nota: no caso de um derivado sulfurado, usa-se um catalisador de Wilkinson para a etapa de hidrogenação.

Tabela 13: intermediários 12b-12e

<table>table see original document page 34</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck, PE=éter de petróleo

Intermediários 13:

a) 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxil-2-metil-propionato de etila (13a)

<formula>formula see original document page 34</formula>

10,1 g (73,6 mmol) de tiramina são colocados na presença de bicarbonato de sódio (6,1 g, 72,6 mmol) em uma mistura de 100 ml de água e 50 ml de acetona a 0 °C. 11,6 ml (81,2 mmol) de cloroformato de benzila são despejados em gotas nesta temperatura depois o meio reacional é agitado 4 h a temperatura ambiente. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em água depois extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgS04, as fases orgânicas são concentradas a seco e o sólido obtido é recristalizado em éter dietílico: 17,2 g de sólido são assim obtidos (86% de rendimento). Eles são depois colocados em 37 ml de bromoisobutirato de etila na presença de 8,8 g (63,7 mmol) de carbonato de potássio a 130 0C durante 5 h. Após filtração, o meio reacional é concentrado a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 70:30). 22,7 g de óleo claro são obtidos (rendimento=93%). Este óleo é, em seguida, colocado em 200 ml de EtOH na presença de paládio em carbono sob hidrogênio a 3 bar e depois a solução é agitada durante 3 h a temperatura ambiente. Após filtração em celite, o meio reacional é concentrado a seco e 14,7 g de intermediário 13a são assim isolado sob forma de η óleo (rendimento quantitativo). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10,

Rf=O, 11 ·

b) 2-[3-(2-amino-etil)-fenoxil-2-metil-propionato de etila (13b)

<formula>formula see original document page 35</formula>

10d (14 g, 49 mmol) é colocado na presença de N- vinilftalimida (11 g, 63 mmol) e 27 ml (194 mmol) de trietilamina em 160 ml de DMF. Pd(OAc)2 (0,3 g) e P(oTol)3 (0,4g) são adicionados e o meio reacional é agitado durante 10 h a 110 °C. O meio reacional é concentrado a seco e o resíduo obtido é tomado em água e extraído com AcOEt. Após secagem sobre MgS04, as fases orgânicas são concentradas a seco e óleo isolado é purificado por cromatografia flash sobre sílica (heptano:AcOEt 90:10). 11,5 g de óleo é obtido (62% de rendimento) depois colocado em uma solução de 70 ml de THF e 70 ml de EtOH na presença de Pd/C sob hidrogênio a 6 bar. Esta mistura é agitada durante 72 h a temperatura ambiente. Após filtração em celite, o meio reacional é concentrado a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 80:20). 10,9 g de óleo claro são obtidos (rendimento=94%).

Este óleo é, em seguida, colocado em 140 ml de EtOH na presença de 3,5 ml de hidrato de hidrazina depois esta solução é aquecida a refluxo durante 4 h. Após filtração de insolúveis, o meio reacional é concentrado a seco e depois o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2MeOttNH4OH 90:9:1). 5,7 g de intermediário 13b são assim isolados sob forma de óleo (rendimento=80%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2-.MeOttNH4OH 90:9:1, RfN),28.

c) Intermediários 13c-13i

<formula>formula see original document page 36</formula>

A síntese dos intermediários 13c-13i é realizada a partir d compostos bromo listados em tabela 14 seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 13b utilizando ftalimidas diversamente N-alquiladas. (Nota: no caso de um derivado e enxofre, utiliza-se para a etapa de hidrogenação o catalisador de Wilkinson

Tabela 14: intermediários 13b-13i

<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck

b) Intermediários 13j-13n

<formula>formula see original document page 37</formula>

A síntese dos intermediários 13j-13n é realizada a partir de compostos bromados listados em tabela 15 seguindo os modos operatórios descritos para a síntese de 13b utilizando ftalimidas diversamente N- alquiladas.

Tabela 15: intermediários 13j-13n

<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck

Intermediários 14:

a) 2-r4-(,2-heptilamino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etila (14a)

<formula>formula see original document page 38</formula>

13a (4,1 g, 5 mmol) é colocado na presença de ácido heptanóico (2,3 ml, 16,5 mmol) em 42 ml de diclorometano. 2,3 ml (16,5 mmol) de trietilamina são adicionados seguido por 2,8 ml (18,2 mmol) de dietilcianofosfonato. Esta mistura é agitada durante 24 h a temperatura ambiente depois o meio reacional é concentrado a seco. O resíduo é tomado em H2O e extraído com acetato de etila. Após secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são concentradas a seco e o óleo isolado é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2MeOH 90:10). 4,7 g de óleo são obtidos (rendimento=78%). 13 ml de uma solução BH3/THF (1 M) são colocados a 0 0C sob nitrogênio depois o óleo precedentemente obtido, diluído em 20 ml de THF, são despejados em gotas. Esta mistura é colocada em refluxo durante 2 h depois neutralizada por 10 ml de EtOH/HCl (1,5 Ν). A solução é novamente colocada em refluxo durante 1 h depois concentrada a seco. O resíduo obtido é tomado em uma solução de bicarbonato de sódio saturada depois extraído com diclorometano. Após secagem sobre MgSO4, as fases orgânicas são concentradas a seco e o óleo isolado é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:MeOH 90:10). 1,6 g de intermediário 14a é assim isolado sob forma de óleo (rendimento=^%). CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOHiNH4OH 90:9:1, RfN),50.

b) Intermediários 14b-14c

<formula>formula see original document page 39</formula>

A síntese dos intermediários 14b-14c é realizada a partir do intermediário 13a seguindo o modo operatório descrito para a síntese de 14a utilizando diferentes ácidos carboxílicos.

Tabela 16: intermediários 14b-14c

<table>table see original document page 39</column></row><table>

TLC: gel de sílica 60 F 254 Merck

EXEMPLOS

Exemplo 1: 2-{2-[2-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (1) <formula>formula see original document page 40</formula>

O composto 1 é preparado de acordo com o método de síntese 1: 1 g (4 mmol) de derivado 10g e 1 g (3,8 mmol) de triazina 5a são colocados em 3 ml de DMF na presença de 0,5 g (3,7 mmol) de K2CO3. Esta mistura é agitada a 120°C durante 7 h. Após filtração e concentração a seco do meio reacional, o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 98:2). Isola-se 1,2 g de cristais brancos (rendimento=74%).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 95:5, Rf=O,40. F=76 0C

RMN 1H (CDCl3): 0,94 ppm (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,20 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,39 ppm (m, 2H, J=7,5 ppm), 1,63 ppm (m, 8H), 3,16 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,50 ppm (s, 3H), 3,95 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,22 ppm (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,37 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,00 ppm (m, 4H).

Exemplo 2: 2-{3-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (2)

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto 2 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 1 Oh de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf=O,62.

Exemplo 3: 2-metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)- propionato de etila (3) <formula>formula see original document page 41</formula>

O composto 3 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário IOh de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de silica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf=O,57.

Exemplo 4: 2-metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)- propionato de etila (4)

intermediário 12a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,30.

Exemplo 5: 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (5)

<formula>formula see original document page 41</formula>

O composto 5 (oleo) e preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 12a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo

Exemplo 6: 2-metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5 -dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4] triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)- propionato de etila (6)

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto 6 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 12a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,46.

Exemplo 7: 2-{3-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto 7 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 12a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, RfK),61.

Exemplo 8: 2-(3-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (8) <formula>formula see original document page 42</formula>

O composto 8 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 12a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,53.

Exemplo 9: 2-metil-2-(3 - {5-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4] triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)- propionato de etila (9)

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto 9 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,34.

Exemplo 10: 2-{3-[5-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (10)

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto 10 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,54.

Exemplo 11: 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi} -2-metil-propionato de etila (10) <formula>formula see original document page 44</formula>

O composto 11 (óleo) é preparado a partir da triazina 5a e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,29.

Exemplo 12: Ácido 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propiônico (12)

<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto 12 (óleo) é preparado por hidrólise de composto 11 (HCl 12 N, refluxo, 16 h, 62%).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10, Rf=O,43.

Exemplo 13: 2-{3-[5-(2,4-dibutil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (13)

<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto 13 (óleo) é preparado a partir da triazina Ic e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,63.

Exemplo 14: 2-(3 - {5-[4-butil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (14)

<formula>formula see original document page 45</formula>

O composto 14 (óleo) é preparado a partir da triazina 5b e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, RfM),35.

Exemplo 15: 2-{3-[5-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (15)

<formula>formula see original document page 45</formula>

O composto 15 (óleo) é preparado a partir da triazina 5c e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,53.

Exemplo 16: 2-metil-2-(3 -{5- [2-metil-3,5 -dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)- propionato de etila (16)

<formula>formula see original document page 45</formula>

O composto 16 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1. CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,33.

Exemplo 17: 2-{3-[5-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (17)

<formula>formula see original document page 46</formula>

O composto 17 (oleo) e preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,36.

Exemplo 18: 2-(3-{5-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (18)

<formula>formula see original document page 46</formula>

O composto 18 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 70:30, Rf=0,35.

Exemplo 19: 2-{3-[5-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (19) O composto 19 (óleo) é preparado a partir da triazina 7c e do intermediário 12b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, R1=0,51.

Exemplo 20: 2-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etila (20)

<formula>formula see original document page 47</formula>

O composto 20 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário IOf de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, R1=O,28.

Exemplo 21: 2-metil-2-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi} - propionato de etila (21)

<formula>formula see original document page 47</formula>

O composto 21 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 1 Of de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 60:40, Rf=,46.

Exemplo 22: 2-[4-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etila (22)

<formula>formula see original document page 48</formula>

O composto 22 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 1 Of de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,34.

Exemplo 23: 2-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (23)

<formula>formula see original document page 48</formula>

O composto 23 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 10f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, RfH),61.

<formula>formula see original document page 48</formula> O composto 24 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 1 Oj de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2C12:AcOEt 90:10, Rf=O,45.

Exemplo 25: 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (25)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto 25 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 1 Oj de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,45.

Exemplo 26: 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (26)

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto 26 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário IOj de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,46.

Exemplo 27: 2- { 4- [3 -(2-heptil-4-metil-3,5 -dioxo-2,3,4,5 - tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (27) <formula>formula see original document page 50</formula>

O composto 27 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 12c de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,33.

Exemplo 28: 2-metil-2-(4-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin -6-iloxi]-butil}-fenoxi)-

propionato de etila (28)

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto 28 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 12d de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Ri=O,31.

Exemplo 29: 2-{4-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-iloxi)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (29)

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto 29 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 12d de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,49.

Exemplo 30: 2-metil-2-(4-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)- propionato de etila (30)

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto 30 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 12d de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, RfN),35.

Exemplo 31: 2-(4-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (31)

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto 31 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 12d de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,51.

Exemplo 32: 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (32)

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto 32 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 12e de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,37. Exemplo 33: 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2, 4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (33)

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto 33 é preparado de acordo com o método de síntese 2: 1,1 g (3,7 mmol) de triazina 9q, 0,83 g (3,7 mmol) de éster IOb e 1,25 g (4,7 mmol) de PPh3 são colocados em 30 ml de THF a 40 °C. 0,74 ml (4,7 mmol) de DEAD diluídos em 10 ml de THF são despejados em gotas e a mistura é agitada durante lha 40°C. Depois, o meio reacional é concentrado a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash em alumina neutra (heptano:AcOEt 80:20). 0,8 g de composto 33 é isolado na forma de óleo claro (rendimento=43%).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf=O,30.

Exemplo 34: 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (34)

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto 34 (óleo) é preparado a partir da triazina 9q e do intermediário 1 Ic de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf=0,33.

Exemplo 35: 2-(3-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-te trahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (35) <formula>formula see original document page 53</formula>

O composto 35 (óleo) é preparado a partir da triazina 9r e do intermediário IOb de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf==O,50.

Exemplo 36: 2-{3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (36)

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto 36 (óleo) é preparado a partir da triazina 9s e do intermediário 10b de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf=O,34.

Exemplo 37: 2-{3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (37)

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto 37 (óleo) é preparado a partir da triazina 9s e do intermediário 1 Ic de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf=O,37. Exemplo 38: 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi)-etoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (38)

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto 38 (óleo) é preparado a partir da triazina 9p e do intermediário 1 Id de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, Rf=O,33.

Exemplo 39: 2-(4-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (39)

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto 39 (óleo) é preparado a partir da triazina 9r e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 50:50, f=0,50.

Exemplo 40: 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2, 4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (40)

<formula>formula see original document page 54</formula> O composto 40 (óleo) é preparado a partir da triazina 9b e do intermediário IOc de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,29.

Exemplo 41: 2-(4-{2-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-te trahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato deetila (41)

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto 41 (óleo) é preparado a partir da triazina 9a e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,50.

Exemplo 42: 2-{4-[2-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (42)

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto 42 (óleo) é preparado a partir da triazina 9c e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,85.

Exemplo 43: 2-(4- {2-[2,4-bis-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (43)

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto 43 (óleo) é preparado a partir da triazina 9d e do intermediário IOc de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 80:20, Rf=O,85.

Exemplo 44: 2-metil-2-(4-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)- propionato de etila (44)

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto 44 (óleo) é preparado a partir da triazina 9f e do intermediário IOc de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, RfN),36.

Exemplo 45: 2-{4-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (45)

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto 45 (óleo) é preparado a partir da triazina 9g e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,48.

Exemplo 46: 2-metil-2-(4-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)- propionato de etila (46)

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto 46 (sólido) é preparado a partir da triazina 9h e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,37. F=I 116°C

Exemplo 47: 2-{4-[3-(4-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (47)

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto 47 (óleo) é preparado a partir da triazina 9i e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,30.

Exemplo 48: 2-(4-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (48) <formula>formula see original document page 58</formula>

O composto 48 (óleo) é preparado a partir da triazina 9j e do intermediário IOc de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,50.

Exemplo 49: 2-{4-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (49)

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto 49 (óleo) é preparado a partir da triazina 9i e do intermediário 1 Id de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, RiN),46.

Exemplo 50: 2-{4-[4-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (50)

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto 50 (óleo) é preparado a partir da triazina 91 e do intermediário 10c de acordo com o método de síntese 2.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,50. Exemplo 51: 2-(3-{3-[(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-propoxi} -fenoxi)- 2-metil-propionato de etila (51)

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto 51 (óleo) é preparado a partir da triazina 9m e do intermediário 10b de acordo com o método de síntese 3 utilizando Condições de copulação Mitsunobu como as descritas para o exemplo 33.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, Rf=0,56.

Exemplo 52: 2-(3-{3-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil- propionato de etila (52)

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto 52 (óleo) é preparado a partir da triazina 9n e do intermediário Ilc de acordo com o método de síntese 3 utilizando condições de copulação como as descritas para o exemplo 33.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 70:30, Rf=0,22.

Exemplo 53: 2-(4-{3-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil- propionato de etila (53) <formula>formula see original document page 60</formula>

O composto 53 (óleo) é preparado a partir da triazina 9n e do intermediário Ild de acordo com o método de síntese 3 utilizando condições de copulação como as descritas para o exemplo 33.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 80:20, Rf = 0,45.

Exemplo 54: 2-(3-{4-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-butoxi}-fenilsulfanil)-2-metil- propionato de etila (54)

<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto 54 (óleo) é preparado a partir da triazina 9o e do intermediário 11 c de acordo com o método de síntese 3 utilizando condições de copulação como as descritas para o exemplo 33.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 70:30, Rf=0,25.

Exemplo 55: 2-(2-{2-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5 -tetrahidro- [1,2,4] triazin-6-ilamino] -etil} -fenoxi)-2-metil-propionato de etila (55) O composto 55 é preparado de acordo com o método de síntese 4: 6,6 g (16,1 mmol) de triazina ld, 2 g (13,4 mmol) de 2 (2-metoxi- fenil)-etilamina e 4,7 ml (33,9 mmol) de trietilamina são colocados em 20 ml de n-butanol a 120 °C durante 28 h. Após concentração a seco do meio reacional, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 90:10). 3,1 g de intermediário são isolados sob forma de óleo (rendimento=48%) que são depois colocados em 30 ml de CH2Cl2 a 0 °C sob nitrogênio. Uma solução de BBr3 (12,8 ml a 1 M em CH2Cl2) é despejada em gotas e o meio reacional é agitado durante 3,5 h a temperatura ambiente. Ela é, em seguida, colocada em 0°Ce acidulada por solução de HCl a 0,1 N até pH=1. A fase orgânica é decantada e depois lavada com 100 ml de água. Após secagem sobre MgSO4, ela é concentrada a seco e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 95:5). 1,9 g de fenol correspondente é isolado (rendimento=65%) que é, em seguida, colocado em 2 ml de DMF na presença de 1,9 ml (12,5 mmol) de bromoisobutirato de etila e 0,6 g (4,3 mmol) de K2CO3. O meio reacional é aquecido a 130 °C durante 22 h depois filtrado e concentrado a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 98:2). 0,8g de composto 55 (rendimento=34%) é isolado sob forma de óleo.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 95:5, Rf=O,66.

Exemplo 56: 2-metil-2-(3-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)- propionato de etila (56)

<formula>formula see original document page 61</formula> O composto 56 é preparado de acordo com o método de síntese 1: 1,1 g (4,4 mmol) de derivado 13b e 1 g (3,7 mmol) de triazina 4a são colocados em 10 ml de nBuOH na presença de 1,3 ml (9,3 mmol) de trietilamina. Esta mistura é agitada a 120 0C durante 24 h. Após concentração a seco do meio reacional, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografla flash sobre sílica (éter de petróleo: AcOEt 90:10). 0,4g de composto 56 é isolado sob forma de óleo (rendimento=27%).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O, 19.

Exemplo 57: 2- { 3 - [2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 - tetrahidro-[l,2, 4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (57)

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto 57 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,44.

Exemplo 58: 2-metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)- propionato de etila (58)

<formula>formula see original document page 62</formula> O composto 58 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 13b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,33.

Exemplo 59: 2-{3-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (59)

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto 59 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,50.

Exemplo 60: 2-(3 - { 2- [4-heptil-3,5 -dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (60)

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto 60 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 90:10, Rf=O,22.

Exemplo 61: 2-{3-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2, 4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (61) <formula>formula see original document page 64</formula>

O composto 61 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13d de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,61.

Exemplo 62: 2-metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)- propionato de etila (62)

<formula>formula see original document page 64</formula>

O composto 62 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf=O,60.

Exemplo 63: 2-(3 - { 3 - [2-(2-ciano-etil)-4-metil-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra hidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (63)

<formula>formula see original document page 64</formula>

O composto 63 (óleo) é preparado a partir da triazina 3a e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,44. Exemplo 64: 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (64)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto 64 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,20.

Exemplo 65: 2-metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)- propionato de etila (65)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto 65 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2CkAcOEt 90:10, Rf=O,78.

Exemplo 66: 2-(3-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-

2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (66) <formula>formula see original document page 66</formula>

O composto 66 (óleo) é preparado a partir da triazina 1 d e do intermediário 131 de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=O,49.

Exemplo 67: 2-{3-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2, 4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (67)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto 67 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13c de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,50.

Exemplo 68: 2-(3-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (68)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto 68 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,63.

Exemplo 69: 2-{3-[3-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2,4]tria zin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (69)

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto 69 (óleo) é preparado a partir da triazina Ie e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,53.

Exemplo 70: 2-{3-[3-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2, 4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (70)

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto 70 (óleo) é preparado a partir da triazina 7c e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,47.

Exemplo 71: 2-(3 - { 3 - [4-benzil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (71) <formula>formula see original document page 68</formula>

O composto 71 (óleo) é preparado a partir da triazina 8a e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,30.

Exemplo 72: 2-{3-[3-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (72)

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto 72 (óleo) é preparado a partir da triazina 8b e do intermediário 13j de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,42.

Exemplo 73: 2- {4-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (73)

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto 73 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13e de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rí=0,58.

Exemplo 74: 2-metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)- propionato de etila (74)

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto 74 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 10 80:20, Rf=0,21.

Exemplo 75: 2- { 3 - [4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 - tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (75)

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto 75 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,44.

Exemplo 76: 2-metil-2-(3-{4-[4-(3-metil-but-2-enil)-3,5- dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]- butil}-fenoxi)-propionato de etila (76) <formula>formula see original document page 70</formula>

O composto 76 (óleo) é preparado a partir da triazina 5d e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,50.

Exemplo 77: 2-metil-2-(3 - {4- [2-metil-3,5 -dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)- propionato de etila (77)

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto 77 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,35.

Exemplo 78: 2-metil-2-(3 - {4- [2-metil-3,5 -dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)- propionato de terc-butila (78)

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto 78 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4 utilizando bromoisobutirato deterc-butil na última etapa.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 60:40, RfN),35.

Exemplo 79: Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4- (4,4,4-trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}- fenoxi)-propiônico (79)

<formula>formula see original document page 71</formula>

Após hidrólise de composto 78 (ácido trifluoroacético/CH2Cl2, rendimento =61%), composto 79 é isolado sob forma de sólido.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10, Rf=O,73. F=I 16 0C

Exemplo 80: 2-(3-{4-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (80)

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto 80 (óleo) é preparado a partir da triazina Id e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,32.

Exemplo 81: 2-(3-{4-[2-(2-ciano-etil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluòro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2- metil-propionato de etila (81) <formula>formula see original document page 72</formula>

O composto 81 (óleo) é preparado a partir da triazina 3b e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, RfN),20.

Exemplo 82: 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (82)

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto 82 (óleo) é preparado a partir da triazina 6b e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, RfH),37.

Exemplo 83: 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil- propionato de terc-butila (83)

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto 83 (óleo) é preparado a partir da triazina 6b e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4 utilizando bromoisobutirato de terc-butila na última etapa. CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, heptano:AcOEt 60:40, RfM), 43.

Exemplo 84: Ácido 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2- metil-propiônico (84)

<formula>formula see original document page 73</formula>

Após hidrólise de composto 83 (ácido trifluoroacético /CH2CI2, rendimento =76%), composto 84 é isolado sob forma de óleo.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 95:5, Rf=0,39.

Exemplo 85: 2-(3-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (85)

O composto 85 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rí=0,75.

Exemplo 86: 2-(3-{4-[2-(2-ciano-etil)-4-heptil-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra hidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (86) <formula>formula see original document page 74</formula>

O composto 86 (óleo) é preparado a partir da triazina 3c e do intermediário 13m de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,51.

Exemplo 87: 4-(6- {4-[3-(1 -etoxicarbonil-1 -metil-etoxi)-fenil]- butilamino}-4-heptil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-but-2- enonato de etila (87)

<formula>formula see original document page 74</formula>

O composto 87 (óleo) é preparado de acordo com o método de síntese 6: 0,2g (5 mmol) de NaH (60% em parafina) é colocado em suspensão em 10 ml de DMF a 0 0C sob nitrogênio. 1,4 g (2,6 mmol) de composto 86 diluídos em 4 ml de DMF são despejados em gotas. A mistura é agitada durante 4,5h a temperatura ambiente depois concentrada a seco. O resíduo é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgS04, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 90:10) e 0,8 g de sólido é isolado (rendimento=63%). 78 mg (1,9 mmol) de NaH (60% em parafina) são colocados em suspensão em 15 ml de DMF a 0 0C sob nitrogênio. Os sólidos precedentemente isolados (0,8 g, 1,6 mmol) diluídos em 5 ml de DMF são despejados em gotas depois Esta mistura é agitada durante lha temperatura ambiente. 0,29 ml (2,1 mmol) de etila 4-bromo-but-2-enoato é adicionado e depois agitação é continuada durante 9 h. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (éter de petróleo:AcOEt 80:20). 0,6 g de composto 87 é isolado sob forma de óleo (rendimento=56%).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,33.

Exemplo 88: 2-{3-[4-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (88)

<formula>formula see original document page 75</formula>

O composto 88 (óleo) é preparado a partir da triazina Ie e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,53.

Exemplo 89: 2- { 3 - [4-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5 - tetrahidro-[l,2, 4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (89)

<formula>formula see original document page 75</formula>

O composto 89 (sólido) é preparado a partir da triazina 7c e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,37. F=58 °C.

Exemplo 90: 2-(3 - { 3 - [4-benzil-3,5 -dioxo-2-(4,4,4-trifluorp- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (90) <formula>formula see original document page 76</formula>

O composto 90 (óleo) é preparado a partir da triazina 8a e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,46.

Exemplo 91: 2-{3-[4-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (91)

<formula>formula see original document page 76</formula>

O composto 91 (óleo) é preparado a partir da triazina 8b e do intermediário 13k de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,60.

Exemplo 92: 2-(3-{5-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-pentil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (92)

<formula>formula see original document page 76</formula>

O composto 92 (óleo) é preparado a partir da triazina 1d e do intermediário 13n de acordo com o método de síntese 4.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Ri=O,45.

Exemplo 93: 2-metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil} - fenilsulfanil)-propionato de etila (93)

<formula>formula see original document page 77</formula>

O composto 93 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,45.

Exemplo 94: 2-{3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (94)

<formula>formula see original document page 77</formula>

O composto 94 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,26.

Exemplo 95: 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}- fenilsulfanil)-propionato de etila (95) <formula>formula see original document page 78</formula>

O composto 95 (óleo) é preparado a partir da triazina 6a e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,34.

Exemplo 96: Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4- (4,4,4-trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}- fenilsul fanil)-propiônico (96)

<formula>formula see original document page 78</formula>

Após hidrólise de composto 95 (BBr3/CH2Cl2, rendimento =49%), composto 96 é isolado sob forma de sólido.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 80:20, Rf=O,24. F=106 °C

Exemplo 97: 2-(3-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil- propionato de etila (97)

<formula>formula see original document page 78</formula>

O composto 97 (óleo) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,74.

Exemplo 98: 2-{3-[4-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (98)

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto 98 (óleo) é preparado a partir da triazina 1 e e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,53.

Exemplo 99: 2-{3-[4-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (99)

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto 99 (óleo) é preparado a partir da triazina 7c e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, R1=0,43.

Exemplo 100: 2-(3-{4-[4-benzil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil- propionato de etila (100) <formula>formula see original document page 80</formula>

O composto 100 (óleo) é preparado a partir da triazina 8a e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,27.

Exemplo 101: 2-{3-[4-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (101)

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto 101 (óleo) é preparado a partir da triazina 8b e do intermediário 13f de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,39.

Exemplo 102: 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)- propionato de etila (102)

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto 102 (óleo) é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,22.

Exemplo 103: 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (103)

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto 103 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf=O,54.

Exemplo 104: 4-[6-{2-[4-(l -etoxicarbonil-1 -metil-etoxi)- fenil]-etilamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-4,5-dihidro-3H- [l,2,4]triazin-2-il]-but-2-enoato de etila (104)

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto 104 (óleo) é preparado a partir da triazina 3b e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 6 com 4-bromo-but-2- enoato de etila usado na etapa de alquilação.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,34.

Exemplo 105: 2-(4-{2-[2-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-4- (4,4,4-trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}- fenoxi)-2-metil-propionato de etila (105) <formula>formula see original document page 82</formula>

O composto 105 (óleo) é preparado a partir da triazina 6c e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,44.

Exemplo 106: 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1, 2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (106)

<formula>formula see original document page 82</formula>

O composto 106 (sólido) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 70:30, Rf=0,60. F=54 °C.

Exemplo 107: 2-(4-{2-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (107)

<formula>formula see original document page 82</formula>

O composto 107 (sólido) é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,47. F=63 °C.

Exemplo 108: 2-{4-[2-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (108)

<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto 108 (óleo) é preparado a partir da triazina 1e e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf= 0,57.

Exemplo 109: 2-{4-[2-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (109)

<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto 109 (sólido) é preparado a partir da triazina 8b e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,60. F=65 °C.

Exemplo 110: 2-{4-[2-(2,4-bis-benziloximetil-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra hidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila (110)

<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto 110 (óleo) é preparado a partir da triazina Ig e do intermediário 13a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,34.

Exemplo 111: 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-etil}-fenoxi)-2- metil-propionato de etila (111)

<formula>formula see original document page 84</formula>

O composto 111 é preparado de acordo com o método de síntese 5: 3,2 g (14,7 mmol) de triazina Ib e 5,4 ml (36,8 mmol) de 2-(4- metoxi-fenil)-etilamina são colocados em 30 ml de nBuOH na presença de 5,1 ml (36,8 mmol) de trietilamina a 130 0C durante 10,5 h. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgS04, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (heptano:AcOEt 50:50) e 2,3g de sólido são isolados (rendimento=54%). 0,48 g (12 mmol) de NaH (60% em parafina) é colocado em suspensão em 15 ml de DMF a 0 0C sob nitrogênio. 2,3g (7,9 mmol) de sólido diluídos precedentemente isolados em 5 ml de DMF são adicionados em gotas. A mistura é agitada durante 0,5 h a temperatura ambiente e depois 4,7 g (19,8 mmol) de l,l,l-trifluoro-4-iodo- butano são adicionados e agitação é continuada durante 6,5 h. Após concentração a seco, o resíduo obtido é tomado em H2O e extraído com AcOEt. As fases orgânicas são secadas sobre MgSO4, depois concentradas a seco. O óleo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 95:5) e 0,82 g de óleo é isolada (rendimento=26%). 0,4 g de o último é, em seguida, colocado em 15 ml de CH2Cl2 a -60 0C sob nitrogênio, a solução de BBr3 (1 M em CH2Cl) (0,24 ml diluído em 2 ml de CH2CI2) é despejada em gotas e o meio reacional é agitado durante 2 h a temperatura ambiente. Ela é colocada em 0 0C e neutralizada por uma solução 1 N HCl. A fase orgânica é decantada e depois lavada com 100 ml de água. Após secagem sobre MgSO4, ela é concentrada a seco e 0,3 8g de fenol correspondente é isolado (rendimento quantitativo). Ele é, em seguida, colocado em 0,5 ml de bromoisobutirato de etila na presença de 0,14 g (1 mmol) de K2CO3 a 150 0C durante 5 h. Após flltração e concentração a seco, o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre sílica (CH2Cl2:AcOEt 95:5) e 0,25 g de composto 111 é isolado sob forma de óleo (rendimento=51 %).

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10,

Rf=O, 65.

Exemplo 112: 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato (112)

<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto 112 (óleo) é preparado a partir da triazina Ib e do intermediário 14a de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2^cOEt 70:30, RM,70.

Exemplo 113: ácido 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propiônico (113)

<formula>formula see original document page 85</formula> O composto 113 é preparado a partir da triazina 1b e 2-(4- metoxi-fenil)-etilamina de acordo com o método de síntese 5 alquilando-se nitrogênio com 1-bromoheptano e utilizando bromoisobutirato de terc-butila. Após hidrólise com ácido trifluoroacético em CH2Cl2, composto 113 é isolado na forma de óleo.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10, Rf=O ,43.

Exemplo 114: 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (114)

<formula>formula see original document page 86</formula>

O composto 114 (óleo) é preparado a partir da triazina Ib e do intermediário 14b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2--AcOEt 90:10, Rf=O,74.

Exemplo 115: 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-

tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (115)

<formula>formula see original document page 86</formula>

O composto 115 (óleo) é preparado a partir da triazina Ib e do intermediário 14c de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2:AcOEt 90:10, Rf=0,63.

Exemplo 116: 2-(4-{2-[(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila (116)

<formula>formula see original document page 87</formula>

O composto 116 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 14b de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2, RM),52.

Exemplo 117: 2-(4-{2-[(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil- propionato de etila (117)

<formula>formula see original document page 87</formula>

O composto 117 (óleo) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 14c de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2, Rf=O,46.

Exemplo 118: Ácido 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2- (4,4,4-trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}- fenilsulfa nil)-propiônico (118) <formula>formula see original document page 88</formula>

O composto 118 é preparado a partir da triazina 4a e do intermediário 13i de acordo com o método de síntese 1. Após hidrólise com ácido trifluoroacético em CH2Cl2, composto 118 é isolado sob forma de sólido.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=),42. F=128 °C

Exemplo 119: 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (119)

<formula>formula see original document page 88</formula>

O composto 119 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13g de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=0,60.

Exemplo 120: Ácido 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra hidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil- propiônico (120)

<formula>formula see original document page 88</formula>

O composto 120 é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13i de acordo com o método de síntese 1. Após hidrólise com ácido trifluoroacético em CH2CI2, composto 120 é isolado sob forma de sólido. CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 90:10, Rf=O,34. F=70 °C.

Exemplo 121: Ácido 2-{4-[2-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil- propiônico (121)

<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto 121 é preparado a partir da triazina 5c e do intermediário 13i de acordo com o método de síntese 1. Após hidrólise com ácido trifluoroacético em CH2Cl2, composto 121 é isolado na forma de óleo.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH 98:2,

R1=O,46.

Exemplo 122: 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (122)

<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto 122 (sólido) é preparado a partir da triazina 7a e do intermediário 13g de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,67. F=49 °C.

Exemplo 123: Ácido 2-(4-{2-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)- 2-metil-propiônico (123) <formula>formula see original document page 90</formula>

O composto 123 é preparado a partir da triazina 7b e do intermediário 13i de acordo com o método de síntese 1. Após hidrólise com ácido trifluoroacético em CH2Cl2, composto 123 é isolado sob forma de sólido.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20, Rf=O,19. F=86 °C.

Exemplo 124: 2- { 4- [3 -(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 - tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila (124)

<formula>formula see original document page 90</formula>

O composto 125 (óleo) é preparado a partir da triazina 4b e do intermediário 13h de acordo com o método de síntese 1.

CCM gel de sílica 60 F 254 Merck, éter de petróleo:AcOEt 80:20,Rf=O,20.

AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA

In vitro

A ativação da transcrição (transativação) do gene repórter controlada pelos elementos de resposta específicos após ligação do ligando ao receptor (repórter gene assay)

Estas experiências foram realizadas de acordo com J.M. Lehmann et al. (J. Biol. Chem 1995, 270:12953-12956) com várias modificações. Células subconfluentes Cos-7 (ATCC, CRL-1651) foram transfectadas com (i) receptores quiméricos contendo o domínio de ligação do ligando de PPARa ou PPARy ou PPARô humano fundido ao domínio de ligação de DNA da galactosidase de levedura (Gal-4), e (ii) o plasmídeo repórter contendo cinco cópias do elemento de resposta de Gal-4 a montante do promotor da timidina quinase adjacente ao gene da luciferase gene (p5xUAS-tk-Luc) de um lado. Após 24 horas, estas células foram tratadas durantes as seguintes 24 horas seguintes pelos compostos ou seu veículo e a atividade de luciferase é avaliada após extração celular de acordo com as recomendações do fornecedor (Promega).

Os resultados são relatados em tabela 17 abaixo, na qual a menção "hit" designa um composto cujo nível de transativação é significante, sem no entanto, permitir definir um EC5o, a menção "nd" significa que a medida não foi realizada.

Tabela 17: Transativação do gene repórter com diferentes sub- tipos de PPAR de origem humana

<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>

In vivo

Normalização de parâmetros metabólicos (colesterol, triglicerídeos no plasma) em um rato macho resistente a insulina (Ico: ZUCKER-fa/fa), em jejum durante 16-18 horas, após tratamento por via oral, uma vez por dia durante quarto dias, com os compostos a avaliar ou seu veículo de administração.

Estes parâmetros metabólicos são medidos por espectrofotometria no começo e no fim do tratamento para cada animal.

Tabela 18: Normalização dos parâmetros metabólicos

<table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>

Assim, a presente invenção refere-se, a título de medicamentos novos, utilizáveis no tratamento de doenças necessitando de agonistas dos receptores PPAR alfa e/ou PPAR gama, os compostos de fórmula I precedentemente definidos. Estes compostos são úteis na prevenção e no tratamento de doenças como as dislipidemia diabéticas, a hipertrigliceridemia, a hipercolesterolemia, a hiper-insulinemia, a hiperglicemia, a síndrome metabólica, a obesidade, a aterosclerose, ou ainda em dermatologia, nas patologias com componente inflamatório ou resultante de uma diferenciação celular anormal, assim como no tratamento das doenças como a psoríase, a acne, as dermatites atópicas, o envelhecimento cutâneo, o foto- envelhecimento.

Por fim, a invenção refere-se às composições farmacêuticas contendo, a título de princípio ativo, pelo menos um composto de fórmula I precedentemente definidos, preferivelmente em associação com qualquer excipiente apropriado.

Claims

1. Compostos sendo derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4- triazina caracterizados pelo fato de que têm a fórmula geral I <formula>formula see original document page 97</formula> em que -R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representam um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila, cicloalquila em C5-C6, nitrila, alcoxicarbonilvinila em C1-C4, hidroxicarbonilvinila, alcoxicarbonila em C1-C4, carboxilato, benzilóxi ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1-C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila), -YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1-C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila), -Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I -n pode ser igual de O a 5 quando Z=C ou 2 a 4 quando Z=O, -X representa oxigênio ou enxofre, -R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogênio ou flúor, -R9, R10 e Rn representam hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C5, assim como os sais de adição com bases farmaceuticamente aceitáveis e os diferentes enantiômeros de compostos possuindo carbonos assimétricos, assim como suas misturas em todas as proporções, incluindo notadamente as misturas racêmicas.

2. Compostos sendo derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4- triazina de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: -R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila, cicloalquila em C6 nitrila, ou fenila (para os quais o núcleo fenila é eventualmente substituído por um ou mais grupamentos como alquila em C1- C4, alcóxi em C1-C4, nitro, halogênio ou trifluorometila), -YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em C1-C6 substituído por grupamentos como trifluorometila ou fenil, -Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I -n pode ser igual de 0 a 5 quando Z=C ou 2 a 4 quando Z=O, -X representa oxigênio ou enxofre, -R4, R5, Rô, R7 eRs representam hidrogênio ou flúor, -R9, Rio e Rn representam hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em CrC5.

3. Compostos sendo derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4- triazina de fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato de que: -Ri e R2 representam independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em C1-C7, um radical alquila em Q-Cô substituído por grupamentos como trifluorometila ou nitrila, -YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio ou um radical alquila linear ou ramificado em CpC7, -Z representa um átomo de carbono podendo ser ligado em posições orto, meta ou para do grupamento fenila de fórmula I, -n pode ser igual a 0 a 5, -X representa oxigênio ou enxofre, -R4, R5, R<5, R7 eRs representam hidrogênio ou flúor, -R9, Rio e Rn representa hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado em CrC5, em particular R9 e Rjo representam o grupamento metila e Rn hidrogênio ou o grupamento etila.

4. Compostos sendo derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4- triazina de fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 1 e 3 caracterizados pelo fato em que: -Ri e R2 representam independentemente um do outro, um radical alquila ou alquenila, linear ou ramificado, em Ci-C7, eventualmente substituído no final da cadeia por um grupamento trifluorometila, -YR3 representa oxigênio ou NR3 em que R3 representa hidrogênio ou um radical alquila linear ou ramificado em CrC7, -Z representa um átomo de carbono podendo ser ligado em posições meta ou para do grupamento fenila de fórmula I, -n pode ser igual a 1 a 5, -X representa oxigênio ou enxofre, -R4 to R8 representam hidrogênio, -R9 e Rio representam um radical metila -Ri 1 representa hidrogênio ou um radical etila.

5. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que eles são selecionados dentre: - 1. 2- { 2- [2-(4-butil-2-metil-3,5 -dioxo-2,3,4,5 -tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 2. 2-{3-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 3. 2-metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propio nato de etila - 4. 2-metil-2-(3 - { 3 - [4-metil-3,5 -dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propio nato de etila - 5. 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 6. 2-metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propionato de etila - 7. 2-{3-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 8. 2-(3-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- - 2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila - 9. 2-metil-2-(3-{5-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etila - 10. 2-{3-[5-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 11. 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila - 12. ácido 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]tria zin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propiônico - 13. 2- {3-[5-(2,4-dibutil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi} -2-metil-propionato de etila -14. 2-(3-{5-[4-butil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etila -15. 2-{3-[5-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -16. 2-metil-2-(3-{5-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etila -17. 2-{3-[5-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metila propionato de etila -18. 2-(3- {5-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -19. 2-{3-[5-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -20. 2-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-proprionato de etila -21. 2-metil-2-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)- 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-proprionato de etila -22. 2-[4-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-proprionato de etila -23. 2-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -24. 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -25. 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -26. 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -27. 2- {4-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [ 1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi} -2-metil-propionato de etila -28. 2-metil-2-(4-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil} -fenoxi)-propionato de etila -29. 2-{4-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -30. 2-metil-2-(4-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -31. 2-(4-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -32. 2- {3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -33. 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -34. 2-{3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -35. 2-(3-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -36. 2-{3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -37. 2- {3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -38. 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-iloxi)-etoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -39. 2-(4-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -40. 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -41. 2-(4-{2-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -42. 2- {4-[2-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]tria zin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -43. 2-(4-{2-[2,4-bis-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -44. 2-metil-2-(4- {3 -[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5^etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-propionato de etila -45. 2-{4-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -46. 2-metil-2-(4- {3 -[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-propionato de etila -47. 2-{4-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -48. 2-(4-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -49. 2-{4-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -50. 2-{4-[4-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -51. 2-(3- {3-[(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -52. 2-(3-{3-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propríonato de etila -53. 2-(4-{3-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [ 1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi} -fenilsulfanil)-2-metil-proprionato de etila -54. 2-(3-{4-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [ 1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-butoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-proprionato de etila -55. 2-(2-{2-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-te trahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -56. 2-metil-2-(3-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -57. 2-{3-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -58. 2-metil-2-(3 - {2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5^etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -59. 2- {3-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -60. 2-(3-{2-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -61. 2- {3-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -62. 2-metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -63. 2-(3-{3-[2-(2-ciano-etil)-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra hidro-[l ,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -64. 2- {3-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -65. 2-metil-2-(3- {3-[2-metil-3,5 -dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etila -66. 2-(3-{3-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -67. 2-{3-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -68. 2-(3-{3-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -69. 2- {3-[3-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetrahidro- [l,2,4]tria zin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -70. 2-{3-[3-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -71. 2-(3-{3-[4-benzil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -72. 2-{3-[3-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil] -fenoxi} -2-metil-propionato de etila -73. 2-{3-[3-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -74. 2-metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etila -75. 2-{3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -76. 2-metil-2-(3-{4-[4-(3-metil-but-2-enil)-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)- propionato de etila -77. 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etila -78. 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de terc-butila -79. ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil} -fenoxi)-propiônico -80. 2-(3-{4-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -81. 2-(3-{4-[2-(2-ciano-etil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -82. 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -83. 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de terc-butila -84. ácido 2-(3-{4-[2-heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil^ropiônico -85. 2-(3-{4-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -86. 2-(3-{4-[2-(2-ciano-etil)-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra hidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -87. 4-(6- {4-[3-(1 -etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]- butilamino}-4-heptil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-but-^ enonato de etila -88. 2-{3-[4-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]tria zin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -89. 2-{3-[4-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -90. 2-(3-{4-[4-benzil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]tríazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -91. 2-{3-[4-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -92. 2-(3-{5-[3,5-dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5- tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-ilamino]-pentil} -fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -93. 2-metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)- proprionato de etila -94. 2- {3-[4-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -95. 2-metil-2-(3- {4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu til)-2,3,4,54etrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)- proprionato de etila -96. ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3, 4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsul fanil)-propiônico -97. 2-(3 - { 4- [4-heptil-3,5 -dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil- proprionato de etila -98. 2-{3-[4-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]tria zin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -99. 2-{3-[4-(2-benzil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -100. 2-(3-{4-[4-benzil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butil)-2,3,4,5-tetraMdro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil- proprionato de etila -101. 2-{3-[4-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -102. 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4- trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)- propionato de etila -103. 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -104. 4-[6-{2-[4-(l-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]- etilamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2- il]-but-2-enoato de etila -105. 2-(4-{2-[2-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4- trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2- metil-proprionato de etila -106. 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -107. 2-(4-{2-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)- -2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -108. 2-{4-[2-(2,4-diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]tria zin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -109. 2-{4-[2-(4-benzil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -110. 2-{4-[2-(2,4-bis-benziloximetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetra hidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etila -111. 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -112. 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -113. ácido 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[ 1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil} -fenoxi)-2-metil-propiônico -114. 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -115. 2-(4- {2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- [l,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -116. 2-(4-{2-[(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-proprionato de etila -117. 2-(4-{2-[(4-heptil-2-metil-3, 5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil- proprionato de etila -118. ácido 2-metil-2-(4- {2- [4-metil-3,5 -dioxo-2-(4,4,4- trifluo ro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfa nil)-propiônico -119. 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l ,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -120. ácido 2-{4-[2-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetra hidro-[ 1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiônico -121. ácido 2-{4-[2-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiôm -122. 2-{4-[2-(4-heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila -123. ácido 2-(4-{2-[4-heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,44rifluoro- butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)-2-m propiônico -124. 2-{4-[3-(2-heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etila

6. Processo de preparação de compostos químicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: condensa-se um derivado de fórmula geral II <formula>formula see original document page 110</formula> em que R1 e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral III <formula>formula see original document page 110</formula> onde YR3, η, Ζ, X, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio e R11 são como descritos precedentemente em fórmula I, notadamente na presença de uma base como trietilamina em n-butanol (quando Y=N) ou carbonato de potássio em dimetilformamida (quando YR3=O).

7. Processo de preparação dos compostos químicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 de fórmula geral I em que Z=O caracterizado pelo fato de que: a) condensa-se um derivado de fórmula geral II <formula>formula see original document page 111</formula> em que R1 e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral IV <formula>formula see original document page 111</formula> em que R3Y pode ser igual a NH ou O e η é como descrito precedentemente em fórmula I, notadamente na ausência de solvente sem adicionar base (no caso onde R3Y=NH) ou na presença de uma base como K2CO3 (no caso onde R3Y=O). b) condensa-se o derivado obtido V <formula>formula see original document page 111</formula> com um composto de fórmula geral VI <formula>formula see original document page 111</formula> onde X, R4, R5, R7, Rg, R9, Rio e Rn são como descritos precedentemente em fórmula I, notadamente sob condições como as da reação de Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato em THF.

8. Processo de preparação dos compostos químicos acordo com uma das reivindicações 1 a 5 de fórmula geral I em que Z=O, caracterizado pelo fato de que: a) protege-se a função álcool de um derivado de fórmula geral <formula>formula see original document page 112</formula> em que R1, R2 e η são como descritos precedentemente na fórmula I por um grupamento protetor dentre os quais tercbutildimetilsilano, em particular nas condições tais como THF utilizando cloroterc-butildimetilsilano e imidazol <formula>formula see original document page 112</formula> b) alquila-se o nitrogênio de composto VIII precedentemente obtido por um derivado halogenado R3Hal em que o grupamento Hal representa um halogênio como C1, Br ou I e R3 é como descrito precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como NaH ou tBuOK em DMF <formula>formula see original document page 112</formula> c) desprotege-se o composto IX assim obtido em condições operatórias como fluoreto de tetrabutilamônio em THF d) condensa-se o derivado obtido X <formula>formula see original document page 112</formula> com um composto de fórmula geral VI <formula>formula see original document page 113</formula> onde X, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio e R11 são como descritos precedentemente em fórmula I, notadamente sob condições como as da reação de Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato em THF.

9. Processo de preparação de compostos químicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 de fórmula geral I quando Y=N e Z=C, caracterizado pelo fato de que: a) condensa-se um derivado de fórmula geral II <formula>formula see original document page 113</formula> em que Ri e R2 representam os grupamentos como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula geral XI <formula>formula see original document page 113</formula> em que n, R3 R4, R5, R6, R7 e Rg são como descritos precedentemente em fórmula IeA pode ser hidrogênio ou o grupamento metila, notadamente na presença de uma base como trietilamina em n-butanol. b) após demetilação (se A=Me, nas condições como BBr3 em diclorometano), alquila-se a função fenol de derivado XII <formula>formula see original document page 113</formula> por um derivado halogenado de fórmula geral XIII (usado como um solvente na presença de uma base como carbonato de potássio) <table>table see original document page 114</column></row><table> em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I, e R9, R10 e R11 são como descritos precedentemente em fórmula geral I.

10. Processo de preparação de compostos químicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 de fórmula geral I quando Y=N e Z=C, caracterizado pelo fato de que: a) alquila-se um derivado de fórmula geral XIV <formula>formula see original document page 114</formula> em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e n são como descritos precedentemente em fórmula I com um derivado de fórmula R3Hal em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I e R3 é como descrito precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como NaH ou tBuOK em DMF b) após demetilação nas condições como BBr3 em diclorometano, alquila-se a função fenol do derivado XII assim obtido <formula>formula see original document page 114</formula> por um derivado halogenado de fórmula geral XIII (usado como um solvente na presença de uma base como carbonato de potássio) <formula>formula see original document page 115</formula> em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I, e R9, R10 e R11 são como descritos precedentemente em fórmula geral I.

11. Processo de preparação de compostos químicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado em que: a) coloca-se um derivado de fórmula geral I <formula>formula see original document page 115</formula> em que R1=(CH2)2CN e R2, R3, η, Ζ, X, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio e Rn são como descritos precedentemente em fórmula I ou R2=(CH2)2CN e Rb R3, n, Ζ, X, R4, R5, R6, R7, Rg, R9, Rio e R11 são como descritos precedentemente em fórmula I em condições operatórias como na presença de uma base NaH em DMF. b) alquila-se em seguida o nitrogênio da triazina de derivado XIVa ou XIVb assim obtido, <formula>formula see original document page 115</formula> por um derivado halogenado de fórmula geral R1Hal no caso do intermediário XTVa e de fórmula geral R2Hal no caso do intermediário XTVb em que o grupamento Hal representa um halogênio como Cl, Br ou I e R1 e R2 são como descritos precedentemente em fórmula I, em condições operatórias como na presença de NaH ou tBuOK em DMF.

12. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, a título de novos medicamentos, caracterizados pelo fato de que são utilizáveis no tratamento de doenças necessitando de agonistas de receptores PPAR alfa e/ou PPAR gama, os compostos definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5.

13. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, a título de novos medicamentos, caracterizados pelo fato de que são utilizáveis na prevenção e no tratamento de doenças como as dislipidemias diabéticas, a hipertrigliceridemia, a hipercolesterolemia, a hiperinsulinemia, a hiperglicemia, a síndrome metabólica, a obesidade, a aterosclerose,.

14. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, a título de novos medicamentos, caracterizados pelo fato de que são utilizáveis em dermatologia, nas patologias com componente inflamatório ou resultando de uma diferenciação celular anormal.

15. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, a título de novos medicamentos, caracterizados pelo fato de que são utilizáveis no tratamento de doenças como a psoríase, a acne, as dermatites atópicas, o envelhecimento cutâneo, o foto envelhecimento.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela contém a título de princípio ativo um composto definido de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 em associação com qualquer excipiente apropriado.