ES2336823T3 - Derivados de 1,2,4-triazinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica humana. - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica humana. Download PDF

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Elisabeth Dupont-Passelaigue
Isabelle Leroy
Jean-Francois Patoiseau
Didier Junquero
Yves Rival
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

Derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que - R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y representan un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C1-C7, un radical alquilo en C1-C6 sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo, cicloalquilo en C5-C6, nitrilo, alcoxicarbonilvinilo en C1-C4, hidroxicarbonilvinilo, alcoxicarbonilo en C1-C4, carboxilato, benciloxi o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C1-C4, alcoxi en C1-C4, nitro, halógeno, trifluorometilo), - YR3 representa el oxígeno o NR3 para el cual R3 representa el hidrógeno, un radical alcoilo o alquenilo lineal o ramificado en C1-C7, un radical alquilo en C1-C6 sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C1-C4, alcoxi en C1-C4, nitro, halógeno, trifluorometilo), - Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I, - n puede ser igual a 0 a 5 cuando Z=C o 2 a 4 cuando Z=O, - X representa el oxígeno o el azufre, - R4, R5, R6, R7 y R8 representan el hidrógeno o el flúor, - R9, R10 y R11 representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C5 lineal o ramificado, así como las sales de adición con las bases farmacéuticamente aceptables, y los diferentes enantiómeros de los compuestos que presentan unos carbonos asimétricos, así como sus mezclas en cualquier proporción incluyendo en particular las mezclas racémicas.

Description

Derivados de 1,2,4-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica humana.
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina funcionalizados en 2, 4 y 6, que activan los receptores PPAR alfa y/o gamma, su preparación y su aplicación en terapéutica humana.
El síndrome metabólico es el resultado de una resistencia periférica a la insulina incrementada, y se caracteriza por una hiper-insulinemia, una intolerancia a la glucosa, una alteración del metabolismo de los lípidos, una hipertensión arterial (Grundy, S.M.: Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 15 1999, 83, 25F-29F). La obesidad está frecuentemente asociada a estos trastornos metabólicos, y la conjunción de estos múltiples factores de riesgo favorece el desarrollo de la patología ateromatosa origen de la trombosis arterial, principal causa de mortalidad en las regiones industrializadas en la actualidad. Los receptores a los agentes proliferadores de peroxisomas (PPAR) pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares de los factores de transcripción. Después de la activación, éstos forman un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis retinoico (RXR); este complejo (PPAR-RXR) se une específicamente en unas secuencias de ADN situadas en unas regiones reguladoras de genes implicados en el metabolismo de los lípidos y de los glúcidos (Pineda Torra, I., Gervois, P. y Staels, B.: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. 1999, 10, 151-159. Vamecq, J. y Latruffe, N.: Medical signifiance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999, 354, 141-148). La activación de los PPAR, por un lado, restaura ciertas vías metabólicas alteradas que predisponen a la aterosclerosis, y por otra parte reduce los eventos inflamatorios que favorecen el desarrollo y la fisuración de la placa de ateroma.
La solicitud internacional WO 95/01965 describe unos compuestos que presentan una estructura 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina útiles para las enfermedades relacionadas con la ingesta de alimentos.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por su estructura original, su afinidad frente a unos receptores PPAR alfa y/o PPAR gamma y su perfil farmacológico.
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Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula general I.
1
en la que
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} pueden ser idénticos o diferentes y representan un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo, cicloalquilo en C_{5}-C_{6}, nitrilo, alcoxicarbonilvinilo en C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilvinilo, alcoxicarbonilo en C_{1}-C_{4}, carboxilato, benciloxi o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno, un radical alcoilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5 cuando Z=C o 2 a 4 cuando Z=O,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} lineal o ramificado
\newpage
así como las sales de adición con las bases farmacéuticamente aceptables, y los diferentes enantiómeros de los compuestos que presentan unos carbonos asimétricos, así como sus mezclas en cualquier proporción incluyendo en particular las mezclas racémicas.
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La invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula I en la que
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}; un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo, cicloalquilo en C_{6}, nitrilo, fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno, un radical alcoilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o fenilo,
-
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5 cuando Z=C o 2 a 4 cuando Z=O,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
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La invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula I en la que:
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o nitrilo,
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno o un radical alcoilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7},
-
\vtcortauna Z representa un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, en particular R_{9} y R_{10} representan el grupo metilo y R_{11} el hidrógeno o el grupo etilo.
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La invención se refiere todavía más particularmente a unos derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula I, en la que:
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7} eventualmente sustituido en final de cadena con un grupo trifluorometilo,
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno o un radical alcoilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7},
-
\vtcortauna Z representa un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 1 a 5,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4} a R_{8} representan el hidrógeno,
-
\vtcortauna R_{9} y R_{10} representan un radical metilo,
-
\vtcortauna R_{11} representa el hidrógeno o un radical etilo.
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La invención abarca las sales de los compuestos de fórmula general I con las bases farmacéuticamente aceptables, así como los diferentes enantiómeros de los compuestos que presentan unos carbonos asimétricos, así como sus mezclas en cualquier proporción incluyendo en particular las mezclas racémicas.
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Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando las vías de síntesis descritas a continuación o utilizando unos métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia.
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Método 1
La síntesis de los compuestos de fórmula general I se caracteriza (esquema 1) porque se condensa un derivado de fórmula general II
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2 
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en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general III
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3 
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en la que YR_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como la trietilamina en n-butanol (cuando Y=N) o de carbonato de potasio en la dimetilformamida (cuando YR_{3}=O);
Esquema 1
4
Método 2
Este método de síntesis de los compuestos de fórmula general I para los cuales Z=O (esquema 2) se caracteriza porque:
1) se condensa un derivado de fórmula general II
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5 
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en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general IV
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en la que R_{3}Y puede ser igual a NH o O y n es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente sin añadir ninguna base (en el caso en el que R_{3}Y=NH) o en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3} (en el caso en el que R_{3}Y=O).
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2) se condensa el derivado obtenido V
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con un compuesto de fórmula general VI
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8 
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en la que X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo en unas condiciones tales como las de la reacción de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y de dietilazodicarboxilato en THF.
\newpage
Esquema 2
9
Método 3
Este método de síntesis de los compuestos de fórmula general I para los cuales Z=O (esquema 3) se caracteriza porque:
1) se protege la función alcohol de un derivado de fórmula general VII
10
en la que R_{1}, R_{2} y n son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I por un grupo protector entre los cuales se encuentra el terc-butildimetilsilano. Esta reacción se puede llevar a cabo en unas condiciones tales como THF utilizando el clorotercbutildimetilsilano y el imidazol.
11
2) se alquila el nitrógeno del compuesto VIII obtenido anteriormente por un derivado halogenado R_{3}Hal en el que el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br, o I y R_{3} es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como NaH o tBuOK en DMF.
12
3) se desprotege el compuesto IX así obtenido en unas condiciones de funcionamiento tales como fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
4) se condensa el derivado obtenido X
13
con un compuesto de fórmula general VI
14
en la que X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo en unas condiciones tales como las de la reacción de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y de dietilazodicarboxilato en THF.
Esquema 3
15
Método 4
Este método se aplica cuando Y=N, Z=C y se caracteriza (esquema 4) porque:
1) se condensa un derivado de fórmula general II
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16 
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en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general XI
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17 
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en la que n, R_{3} R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, y A puede ser el hidrógeno o un grupo metilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como la trietilamina en n-butanol.
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2) después de la desmetilación (si A=Me, en unas condiciones tales como BBr_{3} en diclorometano), se alquila la función fenol del derivado XII
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18 
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con un derivado halogenado de fórmula general XIII (utilizado como disolvente en presencia de una base tal como el carbonato de potasio)
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19 
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para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula general I.
\newpage
Esquema 4
20 
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Método 5
Este método se aplica cuando Y=N, Z=O y se caracteriza (esquema 5) porque
1) se alquila un derivado de fórmula general XIV
21
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y n son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula R_{3}Hal en la que el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{3} es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como NaH o tBuOK en DMF.
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2) después de la desmetilación en unas condiciones tales como BBr_{3} en diclorometano, se alquila la función fenol del derivado XII así obtenido
22
por un derivado halogenado de fórmula general XIII (utilizado como disolvente en presencia de una base tal como el carbonato de potasio)
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23 
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para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula general I.
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Esquema 5
24 
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Método 6
Este método se caracteriza (esquema 6) porque:
1) se dispone un derivado de fórmula general I
25
en la que R_{1}=(CH_{2})_{2}CN y R_{2}, R_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, o R_{2}=(CH_{2})_{2}CN y R_{1}, R_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como en presencia de una base NaH en DMF.
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2) se alquila a continuación el nitrógeno de la triazina del derivado XIVa o XIVb así obtenido
26
por un derivado halogenado de fórmula general R_{1}Hal en el caso del producto intermedio XIVa y de fórmula general R_{2}Hal en el caso del producto intermedio XIVb para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{1} y R_{2} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como NaH o tBuOK en DMF.
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Esquema 6
27
Los compuestos intermedios y finales pueden ser, si se desea, purificados siguiendo uno o varios métodos de purificación seleccionados de entre la extracción, la filtración, la cromatografía sobre gel de sílice, la HPLC preparativa sobre fase normal o inversa, y la cristalización.
Las materias primas utilizadas en los procedimientos descritos anteriormente son comerciales o fácilmente accesibles para el experto en la materia según unos procedimientos descritos en la bibliografía.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar su alcance.
Los análisis elementales y los espectros IR y RMN confirman las estructuras de los compuestos.
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Productos intermedios
Productos intermedios 1
a) 6-Bromo-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (1a)
28
La 2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (50 g, 442 mmoles) se dispone en presencia de 60 ml de bromo en 800 ml de agua a 60ºC durante 10 h. El medio de reacción se vierte después lentamente sobre una disolución de amoniaco hasta pH=5. Después, se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y de la concentración hasta sequedad, 1a se aísla en forma de sólido blanco (79,2 g, rendimiento=93%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10, Rf = 0,32.
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b) 6-Bromo-2,4-dimetil-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (1b)
29
Se disponen 11,8 g (295 mmoles) de NaH (60% en la parafina) en suspensión a 0ºC en 250 ml de DMF bajo nitrógeno. Se vierten gota a gota 25,80 g (135 mmoles) del producto intermedio 1a diluidos en 150 ml de DMF. Esta disolución se dispone a continuación a temperatura ambiente, y después se vierten gota a gota 18,4 mil. (296 mmoles) de yoduro de metilo. Después de una noche de agitación y concentración hasta sequedad del medio de reacción, el residuo obtenido se recoge mediante agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido, recogido mediante éter, cristaliza y se aísla una primera fracción de cristales. El filtrado se concentra hasta sequedad y después se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (heptano-AcOEt: 50-50). Se aíslan así 24 g de producto intermedio 1b (rendimiento 81%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 80-20, Rf = 0,59.
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c) Productos intermedios (1c)-(1g)
30
La síntesis de los productos intermedios 1c-1g se realiza a partir de 1a siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 1b utilizando diversos agentes de alquilación RX.
TABLA 1 Productos intermedios 1c-1g
31
TABLA 1 (continuación)
32 
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Productos intermedios 2
a) 6-bromo-4-metil-2H-[1,2,4]-triazin-3,5-diona (2a) 
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33 
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Se disponen 20,3 g (105,7 mmoles) de triazina 1a en 150 ml de anhídrido acético a reflujo durante 4,5 h. Después de la concentración hasta sequedad del medio de reacción, se aísla un precipitado y después se recristaliza en éter: se aíslan 24,3 g de cristales (rendimiento=98%). Se disponen 4,5 g (114,2 mmoles) de NaH (60% en parafina) en 50 ml de DMF bajo nitrógeno. Se vierte gota a gota una disolución de 24,3 g (103,8 mmoles) de cristales aislados anteriormente en 150 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 45 min. a temperatura ambiente y después se añaden 7 ml (114,2 mmoles) de yoduro de metilo, se prosigue a continuación la agitación durante 21 h a temperatura ambiente. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se evaporan y el aceite claro obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10). Se aíslan 22,9 g de cristales (rendimiento = 89%) que se disponen en 300 ml de etanol en presencia de 0,6 g de ácido paratoluensulfónico. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 4,5 h y después se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge mediante H_{2}O y se extrae a continuación con acetato de etilo. Después de secar y de evaporar las fases orgánicas, se aíslan 17 g de producto intermedio 2a en forma de sólido (rendimiento = 89%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf = 0,29.
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b) Productos intermedios (2b)-(2f) 
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34 
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La síntesis de los productos intermedios 2b-2f se realiza a partir de 1a siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 2a utilizando diversos agentes de alquilación RX.
TABLA 2 Productos intermedios 2b-2f 
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35 
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Productos intermedios 3
a) 3-(6-Bromo-4-metil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-propionitrilo (3a) 
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36 
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Se disponen 2,4 g (11,6 mmoles) de triazina 2a y 7 ml (106 mmoles) de acrilonitrilo en 24 ml de una disolución de piridina y de agua (1/1) a reflujo durante 3 h. Después de la concentración, el medio de reacción se extrae mediante AcOEt y se seca a continuación sobre MgSO_{4}, y las fases orgánicas se concentran hasta sequedad. Se aíslan 2,8 g de sólido 3a que se lavan con éter (rendimiento = 93%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,18.
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b) Productos intermedios 3b y 3c 
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37 
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La síntesis de los productos intermedios 3b y 3c se realiza respectivamente a partir de los productos intermedios 2d y 2e siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 3a.
TABLA 3 Productos intermedios 3b y 3c
38
Productos intermedios 4
a) 6-Bromo-4-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (4a)
39
Se disponen 0,85 g (21,3 mmoles) de NaH (60% en parafina) en 10 ml de DMF bajo nitrógeno. Se vierte gota a gota una disolución de 4 g (19,4 mmoles) de producto intermedio 2a en 40 ml de DMF. El medio de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se añaden gota a gota 5 g (21,3 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-4-yodo-butano, se prosigue a continuación la agitación durante 3 h a temperatura ambiente. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Después de secar cobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se evaporan y el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 80-20). Se aíslan 5,3 g de cristales que corresponden al compuesto 4a (rendimiento = 87%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,58.
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b) 6-Bromo-2-heptil-4-metil-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (4b)
40
La síntesis del producto intermedio 4b se realiza a partir de 2a siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 4a utilizando el 1-bromoheptano para la etapa de alquilación (rendimiento = 91%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,76.
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Productos intermedios 5
41
La síntesis de los productos intermedios 5a-5d se realiza a partir de los productos intermedios 2b y 2c siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 4a utilizando diversos derivados halogenados R_{1}X.
TABLA 4 Productos intermedios 5a-5d
42
Productos intermedios 6
43
La síntesis de los productos intermedios 6a-6c se realiza a partir del producto intermedio 2d siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.
TABLA 5 Productos intermedios 6a-6c
44
Productos intermedios 7
45
La síntesis de los productos intermedios 7a-7d se realiza a partir del producto intermedio 2e siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.
TABLA 6 Productos intermedios 7a-7d
46
Productos intermedios 8
47
La síntesis de los productos intermedios 8a-8b se realiza a partir del producto intermedio 2f siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 4a utilizando diversos derivados halogenados RX.
TABLA 7 Productos intermedios 8a-8b
48
Productos intermedios 9
a) 6-(2-Hidroxi-etilamino)-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (9a)
49
Se disponen 3 g (7,3 mmoles) de triazina 1d en 1,3 ml de etanolamina a 130ºC durante 5 h. Después del enfriamiento, se añaden 50 ml de agua al medio de reacción que se extrae después mediante AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 70-30). Se aíslan así 1,9 g de aceite que corresponde al producto intermedio 9ª (rendimiento 66%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,28.
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b) Productos intermedios 9b-9l
50
La síntesis de los productos intermedios 9b-9l se realiza a partir de los compuestos de partida listados en la tabla 8 siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 9a.
TABLA 8 Productos intermedios 9b-9I
51
c) 2-Heptil-6-[(3-hidroxi-propil)-(4,4,4-trifluoro-butil)amino-4-metil-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (9m) 
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52 
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Se disponen 7,3 g (24,2 mmoles) de triazina 9g en presencia de terc-butil-cloro-dimetil-silano (4 g, 26,5 mmoles) en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se lava a continuación con agua y después con salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}, la fase orgánica se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 95-5). Se aíslan 10 g de aceite (rendimiento cuantitativo). Se disponen 4,1 g (10 mmoles) de este compuesto en 40 ml de DMF a 0ºC bajo nitrógeno y después se añaden por fracciones 0,4 g (10 mmoles) de NaH (60% en parafina) y esta mezcla se agita durante 10 min. Se añaden 2,4 g (10 mmoles de 1,1,1-trifluoro-4-yodo-butano y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se añaden nuevamente 0,5 equivalentes de NaH así como de 1,1,1-trifluoro-4-yodo-butano y la agitación se prosigue durante 2 h. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo se recoge mediante H_{2}O y después se extrae con AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 90-10). Se aíslan 2 g de compuesto (rendimiento = 40%) que se diluye después en 30 ml de THF y se vierten gota a gota 7,4 ml de una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Esta mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después se añaden 50 ml de agua y el medio se extrae con AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 70-30). Se aíslan así 1,5 g de triazina 9m en forma de aceite (rendimiento cuantitativo). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf=0,38.
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d) Productos intermedios 9n-9o 
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53 
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La síntesis de los productos intermedios 9n y 9o se realiza respectivamente a partir de los productos intermedios 9e y 9k siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 9m utilizando el bromoheptano.
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TABLA 9 Productos intermedios 9n-9o
54
e) 2-Heptil-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-2H-[1,2,4]triazin-3,5-diona (9p)
55
Se disponen 1,5 g (4,9 mmoles) de triazina 4b y 0,8 g (5,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 1,5 ml de etilenglicol a 130ºC durante 0,5 h. Se añaden 50 ml de agua al medio de reacción que se extrae a continuación mediante AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 70-30). Se aíslan así 0,5 g de aceite que corresponde al producto intermedio 9p (rendimiento 39%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,08.
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f) Productos intermedios 9g-9s
56
La síntesis de los productos intermedios 9q-9s se realiza a partir de los compuestos de partida 4b y 1d siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 9p utilizando diferentes dioles.
TABLA 10 Productos intermedios 9q-9s
57
Productos intermedios 10
a) 3-(2-Hidroxi-etil)-fenol (10a)
58
Se disponen 11,3 g de ácido (3-hidroxi-fenil)-acético (74,2 mmoles) en 100 ml de THF a 0ºC bajo nitrógeno. Se vierten gota a gota 100 ml de una disolución de LiAlH_{4} (1M en THF) a esta temperatura. La mezcla se dispone después a 60ºC durante 2 h. Se neutraliza a continuación lentamente con una disolución de HCl 6N y después se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4}, y después se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 70-30). Se aíslan así 9 g de aceite que corresponde al producto intermedio 10a (rendimiento 88%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}CL_{2}-AcOEt: 70-30, Rf=0,18.
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b) 2-(3-Hidroxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (10b)
59
Se añaden 15 g de resorcinol (136 mmoles) a 120 ml de una disolución de sodio (6,3 g, 274 mmoles) en etanol. La mezcla se dispone a reflujo durante 1 h y después se vierte gota a gota una disolución de bromoisobutirato de etilo (13,2 ml, 90 mmoles) en 30 ml de etanol. El calentamiento se mantiene durante 3 h y después el medio de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge mediante una disolución de agua y de ácido acético y después se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a continuación hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10): se aíslan así 14,4 g de aceite que corresponde al producto intermedio 10b (rendimiento 72%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 70-30, Rf=0,66.
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c) 2-(4-Hidroxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (10c)
60
Se disponen 11 g de hidroquinona (100 mmoles) en 100 ml de DMF a 80ºC durante 2 h. Esta mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y después se vierte gota a gota una disolución de bromoisobutirato de etilo (14,7 ml, 100 mmoles) en 30 ml de DMF. La mezcla se agita durante 3 h y después el medio de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge mediante una disolución de HCl 1N y se extrae a continuación con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 80-20). Se aíslan así 9 g de aceite que corresponde al producto intermedio 10c (rendimiento 40%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,50.
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d) 2-(3-Bromo-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (10d)
61
Se disponen 25 g (144,5 mmoles) de 3-bromofenol en presencia de K_{2}CO_{3} (21 g, 152 mmoles) en 75 ml de 2-bromoisobutirato de etilo y se calientan a reflujo durante 7 h. Después de la eliminación de K_{2}CO_{3} mediante filtración, el medio de reacción se concentra hasta sequedad. Después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 90-10), se recogen 37g de producto intermedio 10d en forma de un aceite claro (rendimiento = 89%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf = 0,40.
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d) Productos intermedios 10e-10j
62
La síntesis de los productos intermedios 10e-10j se realiza a partir de fenoles sustituidos de diferentes maneras listados en la tabla 8 siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 10d.
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TABLA 11 Productos intermedios 10e-10j
63 
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Productos intermedios 11
a) 2-(3-Bromo-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (11a)
64
Se disponen 10 g (52,9 mmoles) de 3-bromotiofenol en presencia de 9,4 ml (63,5 mmoles) de bromoisobutirato de etilo y 8 g (57,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 100 ml de EtOH. Esta mezcla se agita a reflujo durante 4 h y después se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge mediante agua y después de la extracción con AcOEt, y del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 90-10) y se aísla 11a en forma de un aceite claro (16,8 g, rendimiento cuantitativo). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf = 0,72.
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c) Productos intermedios 11b-11e
65
La síntesis de los productos intermedios 11b-11e se realiza a partir de tiofenoles sustituidos de diferentes maneras (G) listados en la tabla 12 siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 11a utilizando el bromoisobutirato de etilo o de terc-butilo.
TABLA 12 Productos intermedios 11b-11e
66
Productos intermedios 12
a) 2-[3-(3-Hidroxi-propil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (12a)
67
Se dispone 10d (50 g, 175 mmoles) en presencia de 2-propinol (12 ml, 210 mmoles) en 400 ml de diisopropilamina, bajo nitrógeno. Se añaden Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,5 g) y Cul (500 mg) y el medio de reacción se agita a reflujo durante 5 h. El precipitado formado durante la reacción se filtra sobre celite y el medio de reacción se concentra hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 80-20). Se dispone a continuación en una disolución de 250 ml de THF y 150 ml de EtOH en presencia de Pd/C bajo 6 bares de hidrógeno. Esta mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Después de la filtración sobre celite, el medio de reacción se concentra hasta sequedad y se aísla 12a en forma de un aceite claro (32 g, rendimiento = 69%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 80-20, Rf=0,56.
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b) Productos intermedios 12b-12e
68
La síntesis de los productos intermedios 12b-12e se realiza a partir de los compuestos bromados de partida listados en la tabla 13 siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 12a utilizando diferentes alquinoles. (Nota: cuando se trata de un derivado azufrado, se utiliza para la etapa de hidrogenación el catalizador de Wilkinson).
TABLA 13 Productos intermedios 12b-12e 
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69 
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Productos intermedios 13
a) 2-[4-(2-Amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (13a) 
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70 
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Se disponen 10,1 g, (73,6 mmoles) de triamina en presencia de bicarbonato de sodio (6,1 g, 72,6 mmoles) en una mezcla de 100 ml de agua y 50 ml de acetona a 0ºC. Se vierten gota a gota 11,6 ml (81,2 mmoles) de cloroformiato de bencilo a esta temperatura, y después el medio de reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo obtenido se recoge mediante agua y se extrae a continuación con AcOEt. Después de secar sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el sólido obtenido se recristaliza en éter dietílico: se obtienen así 17,2 g de sólido (rendimiento 86%). Se disponen a continuación en 37 ml de bromoisobutirato de etilo en presencia de 8,8 g (63,7 mmoles) de carbonato de potasio a 130ºC durante 5 h. Después de la filtración, el medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 70-30). Se obtienen 22,7 g de aceite claro (rendimiento = 93%). Este aceite se dispone a continuación en 200 ml de EtOH en presencia de paladio sobre carbono bajo 3 bares de hidrógeno, y después esta disolución se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Después de la filtración sobre celite, el medio de reacción se concentra hasta sequedad y se aíslan así 14,7 g de producto intermedio 13a en forma de aceite (rendimiento cuantitativo). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10, Rf=0,11.
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b) 2-[3-(2-Amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (13b) 
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71 
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Se dispone 10d (14 g, 49 mmoles) en presencia de N-vinilftalimida (11 g, 63 mmoles) y de 27 ml (194 mmoles) de trietilamina en 160 ml de DMF. Se añaden Pd(OAc)_{2} (0,3 g) y P(oTol)_{3} (0,4 g) y el medio de reacción se agita a 110ºC durante 10 h. El medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se recoge con agua y se extrae con AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el aceite aislado se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (heptano-AcOEt: 90-10). Se obtienen 11,5 g de aceite (rendimiento 62%) y después se disponen en una disolución de 70 ml de THF y 70 ml de EtOH en presencia de Pd/C bajo 6 bares de hidrógeno. Esta mezcla se agita durante 72 h a temperatura ambiente. Después de la filtración sobre celite, el medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 80-20). Se obtienen 10,9 g de aceite claro (rendimiento = 94%). Este aceite se dispone a continuación en 140 ml de EtOH en presencia de 3,5 ml de hidrato de hidrazina y se calienta esta disolución a reflujo durante 4 h. Después de la filtración de los insolubles, el medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH: 90-9-1). Se aíslan así 5,7 g de producto intermedio 13b en forma de aceite (rendimiento = 80%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH: 90-9-1, Rf=0,28.
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c) Productos intermedios 13c-13i 
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72 
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La síntesis de los productos intermedios 13c-13i se realiza a partir de los compuestos bromados de partida listados en la tabla 14 siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 13b utilizando unas ftalimidas N-alquiladas de diferentes maneras. (Nota: cuando se trata de un derivado azufrado, se utiliza para la etapa de hidrogenación el catalizador de Wilkinson).
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TABLA 14 Productos intermedios 13b-13i 
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73
b) Productos intermedios 13i-13n
74
La síntesis de los productos intermedios 13j-13n se realiza a partir de los compuestos bromados de partida listados en la tabla 15 siguiendo los modos de realización descritos para la síntesis de 13b utilizando unas ftalimidas N-alquiladas de maneras diferentes.
TABLA 15 Productos intermedios 13j-13n
75
Productos intermedios 14
a) 2-[4-(2-Heptilamino-etil)-fenoxil-]-2-metil-propionato de etilo (14a)
76
Se dispone 13a (4,1 g, 5 mmoles) en presencia de ácido heptanoico (2,3 ml, 16,5 mmoles) en 42 ml de diclorometano. Se añaden 2,3 ml (16,5 mmoles) de trietilamina seguidos de 2,8 ml (18,2 mmoles) de dietilcianofosfonato. Esta mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después el medio de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Después del secado sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el aceite aislado se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10). Se obtienen 4,7 g de aceite (rendimiento = 78%). Se disponen 13 ml de una disolución BH_{3}/THF (1M) a 0ºC bajo nitrógeno, y después se vierte gota a gota el aceite anteriormente obtenido, diluido en 20 ml de THF. Esta mezcla se dispone a reflujo durante 2 h y se neutraliza mediante 10 ml de EtOH/HCl (1,5 N). La disolución se dispone nuevamente a reflujo durante 1 h y se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge mediante una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrae mediante diclorometano. Después de secar sobre MgSO_{4}, las fases orgánicas se concentran hasta sequedad y el aceite aislado se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10). Se aíslan así 1,6 g de producto intermedio 14a en forma de aceite (rendimiento = 73%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH: 90-9-1, Rf=0,50.
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b) Productos intermedios 14b-14c
77
La síntesis de los productos intermedios 14b-14c se realiza a partir del producto intermedio 13a siguiendo el modo de funcionamiento descrito para la síntesis de 14a utilizando diferentes ácidos carboxílicos.
TABLA 16 Productos intermedios 14b-14c
78
Ejemplos
Ejemplo 1
2-{2-[2-(4-Butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]-triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (1)
79
El compuesto 1 se prepara según el método de síntesis 1: se disponen 1 g (4 mmoles) de derivado 10g y 1 g (3,8 mmoles) de triazina 5a en 3 ml de DMF en presencia de 0,5 g (3,7 mmoles) de K_{2}CO_{3}. Esta mezcla se agita a 120ºC durante 7 h. Después de la filtración y de la concentración hasta sequedad del medio de reacción, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 98-2). Se aíslan 1,2g de cristales blancos (rendimiento: 74%).
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 95-5, Rf=0,40. F=76ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,94 ppm (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,20 ppm (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,39 ppm (m, 2H, J=7,5 ppm), 1,63 ppm (m, 8H), 3,16 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,50 ppm (s, 3H), 3,95 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,22 ppm (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,37 ppm (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,00 ppm (m, 4H).
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Ejemplo 2
2-{3-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (2) 
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80 
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El compuesto 2 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 10h según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}C_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,62.
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Ejemplo 3
2-Metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]etil}-fenoxi)-propionato de etilo (3) 
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81 
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El compuesto 3 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 10h según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,57.
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Ejemplo 4
2-Metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo (4) 
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82 
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El compuesto 4 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,30.
\newpage
Ejemplo 5
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo(5).
83
El compuesto 5 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,52.
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Ejemplo 6
2-Metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo (6)
84
El compuesto 6 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 12a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,46.
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Ejemplo 7
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (7)
85
El compuesto 7 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 12a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,61.
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Ejemplo 8
2-(3-{3-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (8)
86
El compuesto 8 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 12a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,53.
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Ejemplo 9
2-Metil-2-(3-{5-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etilo (9)
87
El compuesto 9 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,34.
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Ejemplo 10
2-{3-[5-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (10)
88
El compuesto 10 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,54.
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Ejemplo 11
2-{3-[5-(4-Butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (11)
89
El compuesto 11 (aceite) se prepara a partir de la triazina 5a y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,29.
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Ejemplo 12
Ácido 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propiónico (12)
90
El compuesto 12 (aceite) se prepara mediante hidrólisis del compuesto 11 (HCI 12N, reflujo, 16h, 62%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH:90-10, Rf=0,43.
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Ejemplo 13
2-{3-[5-(2,4-Dibutil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (13) 
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91 
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El compuesto 13 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1c y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,63.
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Ejemplo 14
2-(3-{5-[4-Butil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (14) 
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92 
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El compuesto 14 (aceite) se prepara a partir de la triazina 5b y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,35.
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Ejemplo 15
2-{3-[5-(4-Butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (15) 
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93 
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El compuesto 15 (aceite) se prepara a partir de la triazina 5c y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,53.
\newpage
Ejemplo 16
2-Metil-2-(3-{5-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etilo (16) 
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94 
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El compuesto 16 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,33.
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Ejemplo 17
2-{3-[5-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil propionato de etilo (17) 
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95 
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El compuesto 17 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,36.
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Ejemplo 18
2-(3-(5-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-itoxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (18) 
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96 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 70-30, Rf=0,35.
\newpage
Ejemplo 19
2-{3-[5-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (19) 
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97 
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El compuesto 19 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7c y del intermedio 12b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,51.
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Ejemplo 20
2-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]-triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (20) 
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98 
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El compuesto 20 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 10f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,28.
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Ejemplo 21
2-Metil-2-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-propionato de etilo (21) 
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99 
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El compuesto 21 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 10f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 60-40, Rf=0,46.
\newpage
Ejemplo 22
2-[4-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (22) 
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100 
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El compuesto 22 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 10f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,34.
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Ejemplo 23
2-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (23) 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
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El compuesto 23 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 10f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf=0,61.
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Ejemplo 24
2-Metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo (24) 
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102 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 24 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 10j según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,45.
\newpage
Ejemplo 25
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (25)
103
El compuesto 25 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 10j según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
2-{4-{2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (26)
104
El compuesto 26 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 10j según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,46.
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Ejemplo 27
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (27)
105
El compuesto 27 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12c según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,33.
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Ejemplo 28
2-Metil-2-(4-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo (28)
106
El compuesto 28 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 12d según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,31.
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Ejemplo 29
2-{4-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (29)
107
El compuesto 29 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12d según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,49.
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Ejemplo 30
2-Metil-2-(4-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo (30)
108
El compuesto 30 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 12d según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,35.
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Ejemplo 31
2-(4-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-butol}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (31)
109
El compuesto 31 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 12d según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,51.
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Ejemplo 32
2-(3-{3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (32)
110
El compuesto 32 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 12e según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,37.
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Ejemplo 33
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (33) 
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111 
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El compuesto 33 se prepara según el método de síntesis 2: Se disponen 1,1 g (3,7 mmoles) de triazina 9q, 0,83 g (3,7 mmoles) de éster 10b y 1,25 g (4,7 mmoles) de PPh_{3} en 30 ml de THF a 40ºC. Se vierten gota a gota 0,74 ml (4,7 mmoles) de DEAD diluido en 10 ml de THF y la mezcla se agita durante 1 h a 40ºC. Después de la concentración hasta sequedad del medio de reacción, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre alúmina neutra (heptano-AcOEt: 80-20). Se aíslan 0,8 g de compuesto 33 en forma de un aceite claro (rendimiento: 43%).
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,30.
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Ejemplo 34
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (34) 
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112 
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El compuesto 34 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9q y del intermedio 11c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,33.
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Ejemplo 35
2-(3-(3-{3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (35) 
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113 
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El compuesto 35 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9r y del intermedio 10b según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,50.
\newpage
Ejemplo 36
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (36)
114
El compuesto 36 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9s y del intermedio 10b según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,34.
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Ejemplo 37
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (37)
115
El compuesto 37 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9s y del intermedio 11c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,37.
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Ejemplo 38
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (38)
116
El compuesto 38 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9p y del intermedio 11d según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,33.
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Ejemplo 39
2-(4-(3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (39)
117
El compuesto 39 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9r y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 50-50, Rf=0,50.
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Ejemplo 40
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (40) 
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118 
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El compuesto 40 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9b y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
2-(4-(2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (41) 
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119 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 41 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9a y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
2-{4-[2-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (42) 
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120 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 42 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9c y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,85.
\newpage
Ejemplo 43
2-(4-{2-[2,4-Bis-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (43) 
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121 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 43 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9d y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 80-20, Rf=0,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
2-Metil-2-(4-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-propionato de etilo (44) 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 44 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9f y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,36.
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Ejemplo 45
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]l-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (45) 
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123 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 45 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9g y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,48.
\newpage
Ejemplo 46
2-Metil-2-(4-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]propoxi}-fenoxi)-propionato de etilo (46) 
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124 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 46 (sólido) se prepara a partir de la triazina 9h y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,37. F=116ºC
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Ejemplo 47
2-{4-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (47) 
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125 
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El compuesto 47 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9i y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,30.
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Ejemplo 48
2-(4-(3-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (48) 
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126 
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El compuesto 48 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9j y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
\newpage
Ejemplo 49
2-{4-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenil-sulfanil}-2-metil-propionato de etilo (49) 
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127 
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El compuesto 49 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9i y del intermedio 11d según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,46.
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Ejemplo 50
2-{4-[4-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (50) 
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128 
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El compuesto 50 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9l y del intermedio 10c según el método de síntesis 2. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
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Ejemplo 51
2-(3-{3-[(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (51) 
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129 
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El compuesto 51 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9m y del intermedio 10b según el método de síntesis 3 usando unas condiciones de enlace de Mitsunobu tales como aquellas descritas para el ejemplo 33. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf=0,56.
\newpage
Ejemplo 52
2-(3-{3-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (52) 
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130 
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El compuesto 52 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9n y del intermedio 11c según el método de síntesis 3 usando unas condiciones de enlace tales como aquellas descritas para el ejemplo 33.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 70-30, Rf=0,22.
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Ejemplo 53
2-(4-{3-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (53) 
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131 
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El compuesto 53 (aceite) se prepara a partir de la triazina 9n y del intermedio 11d según el método de síntesis 3 usando unas condiciones de enlace tales como aquellas descritas para el ejemplo 33.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 80-20, Rf=0,45.
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Ejemplo 54
2-(3-{4-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-butoxi)-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (54) 
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132 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 54 (aceite) se prepara a partir de la triazina 90 y del intermedio 11c según el método de síntesis 3 usando unas condiciones de enlace tales como aquellas descritas para el ejemplo 33.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 70-30, Rf=0,25.
\newpage
Ejemplo 55
2-(2-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (55) 
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133 
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El compuesto 55 se prepara según el método de síntesis 4: se disponen 6,6 g (16,1 mmoles) de triazina 1d, 2g (13,4 mmoles) de 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina y 4,7 ml (33,9 mmoles) de trietilamina en 20 ml de n-butanol a 120ºC durante 28 h. Después de la concentración hasta sequedad del medio de reacción, el residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 90-10). Se aíslan 3,1 g de producto intermedio en forma de aceite (rendimiento: 48%) que se disponen a continuación 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo nitrógeno. Se vierte gota a gota una disolución de BBr_{3} (12,8 ml a 1 M en CH_{2}Cl_{2}) y el medio de reacción se agita durante 3,5 h a temperatura ambiente. Después, se dispone a 0ºC y se acidifica mediante una disolución de HCI 0,1 N hasta pH = 1. La fase orgánica se decanta y después se lava con 100 ml de agua. Después del secado sobre MgSO_{4}, esta se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt 95-5).
Se aíslan 1,9 g de fenol correspondiente (rendimiento = 65%) que se dispone a continuación en 2 ml de DMF en presencia de 1,9 ml (12,5 mmoles) de bromoisobutirato de etilo y 0,6 g (4,3 mmoles) de K_{2}CO_{3}. El medio de reacción se calienta a 130ºC durante 22 h y después se filtra y se concentra hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 98-2). Se aíslan 0,8 g de compuesto 55 (rendimiento = 34%) en forma de aceite. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 95-5, Rf=0,66.
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Ejemplo 56
2-Metil-2-(3-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo (56) 
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134 
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El compuesto 56 se prepara según el método de síntesis 1: se disponen 1,1 g (4,4 mmoles) de derivado 13b y 1 g (3,7 mmoles) de triazina 4a en 10 ml de nBuOH en presencia de 1,3 ml (9,3 mmoles) de trietilamina. Esta mezcla se agita a 120ºC durante 24 h. Después de la concentración hasta sequedad del medio de reacción, el residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 90-10). Se aíslan 0,4 g de compuesto 56 en forma de aceite (rendimiento: 27%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,19.
\newpage
Ejemplo 57
2-{3-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (57)
135
El compuesto 57 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
2-Metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo (58)
136
El compuesto 58 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 13b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,33.
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Ejemplo 59
2-(3-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (59)
137
El compuesto 59 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
2-(3-(2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (60)
138
El compuesto 60 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 90-10, Rf=0,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
2-{3-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanul}-2-metil-propionato de etilo (61) 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 61 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13d según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
2-Metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo (62) 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 62 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
2-(3-{3-[2-(2-Ciano-etil)-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (63) 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 63 (aceite) se prepara a partir de la triazina 3a y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,44.
\newpage
Ejemplo 64
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (64)
142
El compuesto 64 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
2-Metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo (65) 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 65 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (66) 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
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El compuesto 66 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1d y del intermedio 131 según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,49.
\newpage
Ejemplo 67
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (67) 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
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El compuesto 67 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13c según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
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Ejemplo 68
2-(3-{3-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (68) 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
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El compuesto 68 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,63.
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Ejemplo 69
2-{3-[3-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (69) 
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147 
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El compuesto 69 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1e y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,53.
\newpage
Ejemplo 70
2-{3-[3-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (70)
148
El compuesto 70 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7c y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,47.
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Ejemplo 71
2-(3-{3-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (71) 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
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El compuesto 71 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8a y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
2-{3-[3-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]-triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (72) 
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150 
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El compuesto 72 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8b y del intermedio 13j según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,42.
\newpage
Ejemplo 73
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenil-sulfanil}-2-metil-propionato de etilo (73) 
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151 
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El compuesto 73 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13e según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,58.
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Ejemplo 74
2-Metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro [1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo (74) 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 74 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (75) 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 75 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,44.
\newpage
Ejemplo 76
2-Metil-2-(3-{4-[4-(3-metil-but-2-enil)-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo (76) 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 76 (aceite) se prepara a partir de la triazina 5d y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
2-Metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo (77) 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 77 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
2-Metil-243-(4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de terc-butilo (78) 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 78 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 13m según el método de síntesis 4 usando en la última etapa el bromoisobutirato de terc-butilo.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 60-40, Rf=0,35.
\newpage
Ejemplo 79
Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propiónico (79) 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la hidrólisis del compuesto 78 (ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2}, rendimiento = 61%), el compuesto 79 se aísla en forma de un sólido.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10, Rf=0,73. F=116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
2-(3-{4-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (80) 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 80 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1d y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
2-(3-(4{-2-(2-Ciano-etil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (81) 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 81 (aceite) se prepara a partir de la triazina 3b y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
2-(3-{4[-2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (82) 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 82 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6b y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
2-(3-{4-[2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de terc-butilo (83) 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 83 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6b y del intermedio 13m según el método de síntesis 4 usando en la última etapa el bromoisobutirato de terc-butilo.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, heptano-AcOEt: 60-40, Rf=0,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
Ácido 2-(3-{4-[2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (84) 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la hidrólisis del compuesto 83 (ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2}, rendimiento = 76%), el compuesto 84 se aísla en forma de un aceite.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH:95-5, Rf=0,39.
\newpage
Ejemplo 85
2-(3-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (85)
163
El compuesto 85 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
2-(3-{4-[2-(2-Ciano-etil)-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (86)
164
El compuesto 86 (aceite) se prepara a partir de la triazina 3c y del intermedio 13m según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
4-(6-{4-[3-(1-Etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-butilamino}-4-heptil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-but-2-enonato de etilo (87)
165
El compuesto 87 (aceite) se prepara según el método de síntesis 6: se disponen 0,2 g (5 mmoles) de NaH (60% en parafina) en suspensión en 10 ml de DMF a 0ºC bajo nitrógeno. Se vierten gota a gota 1,4 g (2,6 mmoles) de compuesto 86 diluido en 4 ml de DMF. La mezcla se agita durante 4,5 h a temperatura ambiente y después se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10) y se aíslan 0,8 g de sólido (rendimiento 63%). Se disponen 78 mg (1,9 mmoles) de NaH (60% en parafina) en suspensión en 15 ml de DMF a 0ºC bajo nitrógeno. Se vierte gota a gota el sólido aislado anteriormente (0,8 g, 1,6 mmoles) diluido en 5 ml de DMF y después esta mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 0,29 ml (2,1 mmoles) de 4-bromo-but-2-enoato de etilo y después se prosigue la agitación durante 9 h. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo-AcOEt: 80-20). Se aíslan 0,6 g de compuesto 87 en forma de aceite (rendimiento = 56%). CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,33.
\newpage
Ejemplo 88
2-{-3[4-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (88) 
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 88 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1e y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
2-{3-[4-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (89) 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 89 (sólido) se prepara a partir de la triazina 7c y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,37. F=58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
2-(3-{4-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (90) 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 90 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8a y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,46.
\newpage
Ejemplo 91
2-{3-[4-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (91)
169
El compuesto 91 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8b y del intermedio 13k según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
2-(3-{5-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (92)
170
El compuesto 92 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1d y del intermedio 13n según el método de síntesis 4. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
2-Metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propionato de etilo (93)
171
El compuesto 93 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (94)
172
El compuesto 94 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
2-Metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propionato de etilo (95) 
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 95 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6a y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propiónico (96) 
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la hidrólisis del compuesto 95 (BBr_{3}/CH_{2}Cl_{2}, rendimiento = 49%), el compuesto 96 se aísla en forma de un sólido. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 80-20, Rf=0,24. F=106ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
2-(3-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (97) 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 97 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,74.
\newpage
Ejemplo 98
2-{3-[4-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (98) 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 98 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1e y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
2-{3-[4-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (99) 
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 99 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7c y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
2-(3-{4-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo (100) 
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 100 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8a y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,27.
\newpage
Ejemplo 101
2-{3-[4-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (101)
179
El compuesto 101 (aceite) se prepara a partir de la triazina 8b y del intermedio 13f según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
2-Metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo (102)
180
El compuesto 102 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (103)
181
El compuesto 103 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
4-[6-{2-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-etilamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-but-2-enoato de etilo (104) 
\vskip1.000000\baselineskip
182
El compuesto 104 (aceite) se prepara a partir de la triazina 3b y del intermedio 13a según el método de síntesis 6 realizando la etapa de alquilación con el 4-bromo-but-2-enoato de etilo.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
2-(4-{2-[2-(3-Ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (105) 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 105 (aceite) se prepara a partir de la triazina 6c y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
2-{4-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (106) 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
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El compuesto 106 (sólido) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 70-30, Rf=0,60. F=54ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
2-(4-{2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (107) 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 107 (sólido) se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,47. F=63ºC.
\newpage
Ejemplo 108
2-{4-[2-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (108) 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 108 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1e y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,57.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
2-{4-[2-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (109) 
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 109 (sólido) se prepara a partir de la triazina 8b y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,60. F=65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
2-{4-[2-(2,4-Bis-benciloximetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (110) 
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188 
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El compuesto 110 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1g y del intermedio 13a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,34.
\newpage
Ejemplo 111
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]-triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (111) 
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189 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 111 se prepara según el método de síntesis 5: se disponen 3,2 g (14,7 mmoles) de triazina 1b y 5,4 ml (36,8 mmoles) de 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina en 30 ml de nBuOH en presencia de 5,1 ml (36,8 mmoles) de trietilamina a130ºC durante 10,5 h. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (heptano-AcOEt: 50-50) y se aíslan 2,3 g de sólido (rendimiento = 54%). Se disponen 0,48 g (12 mmoles) de NaH (60% en parafina) en suspensión en 15 ml de DMF a 0ºC bajo nitrógeno. Se vierten gota a gota 2,3 g (7,9 mmoles) de sólido aislado anteriormente diluido en 5 ml de DMF. La mezcla se agita durante 0,5 h a temperatura ambiente y después se añaden 4,7 g (19,8 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-4-yodo-butano y se prosigue la agitación durante 6,5 h. Después de la concentración hasta sequedad, el residuo se recoge mediante H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran hasta sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 95-5) y se aíslan 0,82 g de aceite (rendimiento: 26%). Después, se disponen 0,4 g de este último en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a -60ºC bajo nitrógeno, se vierte gota a gota una disolución de BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}) (0,24 ml diluido en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}) y el medio de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Después, se dispone a 0ºC y se neutraliza mediante una disolución de HCI 1N. La fase orgánica se decanta y después se lava con 100 ml de agua. Tras el secado sobre MgSO_{4}, ésta se concentra hasta sequedad y se aíslan 0,38 g de fenol correspondiente (rendimiento cuantitativo). Se dispone a continuación en 0,5 ml de bromoisobutirato de etilo en presencia de 0,14 g (1 mmol) de K_{2}CO_{3} a 150ºC durante 5 h. Tras la filtración y la concentración hasta sequedad, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 95-5) y se aíslan 0,25 g de compuesto 111 en forma de aceite (rendimiento = 51%).
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,65.
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Ejemplo 112
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (112) 
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 112 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1b y del intermedio 14a según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 70-30, Rf=0,70.
\newpage
Ejemplo 113
Ácido 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propiónico (113) 
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191 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 113 se prepara a partir de la triazina 1b y de la 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina según el método de síntesis 5 alquilando el nitrógeno con el 1-bromoheptano y usando el bromoisobutirato de terc-butilo. Después de la hidrólisis con el ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto 113 se aísla en forma de un aceite.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH:90-10, Rf=0,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (114) 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 114 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1b y del intermedio 14b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (115) 
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 115 (aceite) se prepara a partir de la triazina 1b y del intermedio 14c según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-AcOEt: 90-10, Rf=0,63.
\newpage
Ejemplo 116
2-(4-{2-[(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (116) 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 116 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 14b según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}, Rf=0,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
2-(4-{2-[(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(3-fenilpropil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (117) 
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 117 (aceite) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 14c según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}, Rf=0,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
Ácido 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)-propiónico (118) 
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 118 se prepara a partir de la triazina 4a y del intermedio 13i según el método de síntesis 1. Después de la hidrólisis con el ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto 118 se aísla en forma de un sólido.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0,42. F=128ºC
\newpage
Ejemplo 119
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenil-sulfanil}-2-metil-propionato de etilo (119)
197
El compuesto 119 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13g según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
Ácido 2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico (120)
198
El compuesto 120 se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 131 según el método de síntesis 1. Después de la hidrólisis con el ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto 120 se aísla en forma de un sólido.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-10, Rf=0,34. F=70ºC.
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Ejemplo 121
Ácido 2-{4-[2-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico (121)
199
El compuesto 121 se prepara a partir de la triazina 5c y del intermedio 13i según el método de síntesis 1. Después de la hidrólisis con el ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto 121 se aísla en forma de un aceite.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 98-2, Rf=0,46.
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Ejemplo 122
2-(4-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (122)
200
El compuesto 122 (sólido) se prepara a partir de la triazina 7a y del intermedio 13g según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,67. F=49ºC.
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Ejemplo 123
Ácido 2-(4-{2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico (123)
201
El compuesto 123 se prepara a partir de la triazina 7b y del intermedio 13i según el método de síntesis 1. Después de la hidrólisis con el ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto 123 se aísla en forma de un sólido.
CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,19. F=86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo (124)
202
El compuesto 125 (aceite) se prepara a partir de la triazina 4b y del intermedio 13h según el método de síntesis 1. CCM gel de sílice 60 F 254 Merck, éter de petróleo-AcOEt: 80-20, Rf=0,20.
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Evaluación farmacológica In vitro
Activación de la transcripción (transactivación) del gen reportero controlado por unos elementos de respuesta específicos después de la unión del ligando al receptor (reporter gene assay).
Estos experimentos se realizan según J.M. Lehmann et al. (J. Biol. Chem 1995; 270: 12953-12956) con algunas modificaciones. Unas células Cos-7 (ATCC, CRL-1651) sub-confluentes se transfectan con (i) los receptores quiméricos que contienen el dominio de unión al ligando de PPAR\alpha o PPAR\gamma o PPAR\delta humano fusionado al dominio de unión al ADN de la galactosidasa de levadura (Gal-4) por un lado, (ii) el plásmido reportero que contiene cinco copias del elemento de respuesta de Gal-4 corriente arriba del promotor de la timidinaquinasa adyacente al gen de la luciferasa (p5xUAStk-Luc) por otro lado. Después de 24 horas, estas células se tratan durante las 24 horas siguientes mediante los compuestos o su vehículo y se evalúa la actividad luciferasa después de la extracción celular según las recomendaciones del proveedor (Promega).
Los resultados han sido recogidos en la tabla 17 siguiente, en la que la mención "hit" designa un compuesto cuyo nivel de transactivación es significativo sin permitir por ello definir una EC_{50}, y la mención "nd" significa que la medición no se ha realizado.
TABLA 17 Transactivación del gen reportero con los diferentes sub-tipos de PPAR de origen humano
203
TABLA 17 (continuación)
204
TABLA 17 (continuación)
205
TABLA 17 (continuación) 
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206 
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In vivo
Normalización de los parámetros metabólicos (colesterol, triglicéridos plasmáticos) en la rata macho insulino-resistente (Ico: ZUCKER - fa/fa) en ayunas (desde 16-18 horas) después del tratamiento por vía oral, una vez al día durante cuatro días, con los compuestos a evaluar o su vehículo de administración.
Estos parámetros metabólicos se miden mediante espectrofotometría al principio y al final del tratamiento sobre cada animal.
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TABLA 18 Normalización de los parámetros metabólicos 
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207
TABLA 18 (continuación)
208
Así, la presente invención se refiere, a título de nuevos medicamentos que se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades que necesitan unos agonistas de los receptores PPAR alfa y/o PPAR gamma, a los compuestos de fórmula I definidos anteriormente. Estos compuestos son útiles en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades tales como las dislipidemias diabéticas, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la hiperinsulinemia, la hiperglicemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la aterosclerosis, o también en dermatología, en unas patologías con componente inflamatoria o que resultan de una diferenciación celular anormal, así como en el tratamiento de las enfermedades tales como la psoriasis, el acné, las dermatitis atópicas, el envejecimiento cutáneo, y el fotoenvejecimiento.
Por último, la invención se refiere a unas composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo por lo menos un compuesto de fórmula I descrito anteriormente, preferentemente en asociación con cualquier excipiente apropiado.

Claims (139)

1. Derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} pueden ser idénticos o diferentes y representan un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo, cicloalquilo en C_{5}-C_{6}, nitrilo, alcoxicarbonilvinilo en C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilvinilo, alcoxicarbonilo en C_{1}-C_{4}, carboxilato, benciloxi o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno, un radical alcoilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5 cuando Z=C o 2 a 4 cuando Z=O,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} lineal o ramificado,
así como las sales de adición con las bases farmacéuticamente aceptables, y los diferentes enantiómeros de los compuestos que presentan unos carbonos asimétricos, así como sus mezclas en cualquier proporción incluyendo en particular las mezclas racémicas.
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2. Derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula general I según la reivindicación 1, en la que:
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}; un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo, cicloalquilo en C_{6}, nitrilo, fenilo (para los cuales el núcleo fenilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos tales como alcoilo en C_{1}-C_{4}, alcoxi en C_{1}-C_{4}, nitro, halógeno, trifluorometilo),
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno, un radical alcoilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o fenilo,
-
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5 cuando Z=C o 2 a 4 cuando Z=0,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
\newpage
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 y 2, en la que:
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7}, un radical alquilo en C_{1}-C_{6} sustituido con unos grupos tales como trifluorometilo o nitrilo,
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno o un radical alcoilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7},
-
\vtcortauna Z representa un átomo de carbono que pueden esta enlazado en las posiciones orto, meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 0 a 5,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre,
-
\vtcortauna R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan el hidrógeno o el flúor,
-
\vtcortauna R_{9}, R_{10} y R_{11} representan el hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, en particular R_{9} y R_{10} representan el grupo metilo y R_{11} el hidrógeno o el grupo etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Derivados de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
-
\vtcortauna R_{1} y R_{2} representan independientemente entre sí, un radical alquilo o alquenilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7} eventualmente sustituido en final de cadena con un grupo trifluorometilo,
-
\vtcortauna YR_{3} representa el oxígeno o NR_{3} para el cual R_{3} representa el hidrógeno o un radical alcoilo lineal o ramificado en C_{1}-C_{7},
-
\vtcortauna Z representa un átomo de carbono que puede estar enlazado en las posiciones meta o para del grupo fenilo de la fórmula I,
-
\vtcortauna n puede ser igual a 1 a 5,
-
\vtcortauna X representa el oxígeno o el azufre
-
\vtcortauna R_{4} a R_{8} representan el hidrógeno,
-
\vtcortauna R_{9} y R_{10} representan un radical metilo,
-
\vtcortauna R_{11} representa el hidrógeno o un radical etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan de entre:
1.
2-{2-[2-(4-Butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
2.
2-{3[-2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
3.
2-Metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo
4.
2-Metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo
5.
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
6.
2-Metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo
7.
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
8.
2-(3-{3-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
9.
2-Metil-2-(3-{5-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etilo
10.
2-{3-[5-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
11.
2-{3-[5-(4-Butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
12.
Ácido 2-{3-[5-(4-butil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propiónico
13.
2-{3-[5-(2,4-Dibutil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
14.
2-(3-{5-[4-Butil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
15.
2-{3-[5-(4-Butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
16.
2-Metil-2-(3-{5-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-propionato de etilo
17.
2-{3-[5-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
18.
2-(3-{5-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
19.
2-{3-[5-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-pentil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
20.
2-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo
21.
2-Metil-2-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-propionato de etilo
22.
2-[4-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo
23.
2-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloximetil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
24.
2-Metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxil]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo
25.
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
26.
2-{4-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
27.
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
\newpage
28.
2-Metil-2-(4-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo
29.
2-{4-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
30.
2-Metil-2-(4-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo
31.
2-(4-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxibutil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
32.
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
33.
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
34.
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
35.
2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
36.
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
37.
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-butoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
38.
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi)-etoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
39.
2-(4-{313,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-iloxi]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
40.
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
41.
2-(4-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
42.
2-{4-[2-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
43.
2-(4-{2-[2,4-Bis-(3-ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
44.
2-Metil-2-(4-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-propionato de etilo
45.
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
46.
2-Metil-2-(4-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-propionato de etilo
47.
2-{4-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
48.
2-(4-1344-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
49.
2-{4[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propoxi]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
\newpage
50.
2-{4-[4-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butoxi]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
51.
2-(3-{3-[(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-amino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
52.
2-(3-{3-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo
53.
2-(4-{3-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-propoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo
54.
2-(3-{4-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-butoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo
55.
2-(2-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
56.
2-Metil-2-(3-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo
57.
2-{3-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
58.
2-Metil-2-(3-{2-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil)-fenoxi)-propionato de etilo
59.
2-{3-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
60.
2-(3-{2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
61.
2-{3-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
62.
2-Metil-2-(3-{3-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo
63.
2-(3-{3-[2-(2-Ciano-etil)-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil)-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
64.
2-{3-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
65.
2-Metil-2-(3-{3-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-propionato de etilo
66.
2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
67.
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
68.
2-(3-{3-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
69.
2-{3-[3-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
70.
2-{3-[3-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
71.
2-(3-{3-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
\newpage
72.
2-{3-[3-(4-Bencil)-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
73.
2-{3-[3-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
74.
2-Metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo
75.
2-(3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
76.
2-Metil-2-(3-{4-[4-(3-metil-but-2-enil)-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo
77.
2-Metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de etilo
78.
2-Metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-ilamino]-butil}-fenoxi)-propionato de terc-butilo
79.
Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-propiónico
80.
2-(3-{4-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
81.
2-(3-{4-[2-(2-Ciano-etil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
82.
2-(3-{4-[2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilaminol-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
83.
2-(3-{4-[2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de terc-butilo
84.
Ácido 2-(3-{4-[2-Heptil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
85.
2-(3-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
86.
2-(3-{4-[2-(2-Ciano-etil)-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
87.
4-(6-{4-[3-(1-Etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-butilamino}-4-heptil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-but-2-enonato de etilo
88.
2-{3-[4-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
89.
2-{3-[4-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
90.
2-(3-{4-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
91.
2-{3-[4-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
92.
2-(3-{5-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-pentil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
93.
2-Metil-2-(3-{4-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propionato de etilo
\newpage
94.
2-{3-[4-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
95.
2-Metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propionato de etilo
96.
Ácido 2-metil-2-(3-{4-[2-metil-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-propiónico
97.
2-(3-{4-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo
98.
2-{3-[4-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
99.
2-{3-[4-(2-Bencil-4-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
100.
2-(3-{4-[4-Bencil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-butil}-fenilsulfanil)-2-metil-propionato de etilo
101.
2-{3-[4-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-butil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
102.
2-Metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-propionato de etilo
103.
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
104.
4-[6-{2-[4-(1-Etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-etilamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-but-2-enoato de etilo
105.
2-(4-{2-[2-(3-Ciclohexil-propil)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
106.
2-{4-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
107.
2-(4-{2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilaminol-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
108.
2-{4-[2-(2,4-Diheptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
109.
2-{4-[2-(4-Bencil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
110.
2-{4-[2-(2,4-Bis-benciloximetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo
111.
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(4,4,4-trifluoro-butil)-aminol-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
112.
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
113.
Ácido 2-(4-{2-[(2,4-dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-heptil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propiónico
114.
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
115.
2-(4-{2-[(2,4-Dimetil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
\newpage
116.
2-(4-{2-[(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-fenetil-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
117.
2-(4-{2-[(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-il)-(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo
118.
Ácido 2-metil-2-(4-{2-[4-metil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)-propiónico
119.
2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
120.
Ácido 2-{4-[2-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
121.
Ácido 2-{4-[2-(4-butil-2-heptil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propiónico
122.
2-{4-[2-(4-Heptil-2-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-etil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo
123.
Ácido 2-(4-{2-[4-Heptil-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino]-etil}-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico
124.
2-{4-[3-(2-Heptil-4-metil-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilamino)-propil]-fenilsulfanil}-2-metil-propionato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque:
se condensa un derivado de fórmula general II
210 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general III
211 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que YR_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en particular en presencia de una base tal como la trietilamina en n-butanol (cuando Y=N) o de carbonato de potasio en dimetilformamida (cuando YR_{3}=O).
7. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula general I para los cuales Z=O, caracterizado porque:
a) se condensa un derivado de fórmula general II
212
en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general IV
213
en la que R_{3}Y puede ser igual a NH o O y n es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I, en particular en ausencia de disolvente sin añadir ninguna base (en el caso en el que R_{3}Y=NH) o en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3} (en el caso en el que R_{3}Y=O).
\vskip1.000000\baselineskip
b) se condensa el derivado obtenido V
214
con un compuesto de fórmula general VI
215
en la que X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en particular en unas condiciones tales como las de la reacción de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y de dietilazodicarboxilato en THF.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula general I para los cuales Z=O, caracterizado porque:
a) se protege la función alcohol de un derivado de fórmula general VII
216
en la que R_{1}, R_{2} y n son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I por un grupo protector entre los cuales el terc-butildimetilsilano en unas condiciones tales como el THF utilizando el clorotercbutildimetilsilano y el imidazol.
217
b) se alquila el nitrógeno del compuesto VIII obtenido anteriormente por un derivado halogenado R_{3}Hal en el que el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br, o I y R_{3} es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como NaH o tBuOK en DMF.
218
c) se desprotege el compuesto IX así obtenido en unas condiciones de funcionamiento tales como fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
d) se condensa el derivado obtenido X
219
con un compuesto de fórmula general VI
220
en la que X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en particular en unas condiciones tales como las de la reacción de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y de dietilazodicarboxilato en THF.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula general I cuando Y=N y Z=C, caracterizado porque:
a) se condensa un derivado de fórmula general II
221
en la que R_{1} y R_{2} representan los grupos tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula general XI
222
en la que n, R_{3} R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, y A puede ser el hidrógeno o un grupo metilo, en particular en presencia de una base tal como la trietilamina en n-butanol.
\vskip1.000000\baselineskip
b) después de la desmetilación (si A=Me, en unas condiciones tales como BBr_{3} en diclorometano), se alquila la función fenol del derivado XII
223 
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado halogenado de fórmula general XIII (utilizado como disolvente en presencia de una base tal como el carbonato de potasio)
224
para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula general I.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula general I cuando Y=N, Z=O, caracterizado porque
a) se alquila un derivado de fórmula general XIV
225
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y n son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I con un derivado de fórmula R_{3}Hal en la que el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{3} es tal como se ha descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como en presencia de NaH o tBuOK en DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
b) después de la desmetilación en unas condiciones tales como BBr_{3} en diclorometano, se alquila la función fenol del derivado XII así obtenido
226 
\newpage
por un derivado halogenado de fórmula general XIII (utilizado como disolvente en presencia de una base tal como el carbonato de potasio)
227
para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula general I.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
1) se dispone un derivado de fórmula general I
228
en la que R_{1}=(CH_{2})_{2}CN y R_{2}, R_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, o R_{2}=(CH_{2})_{2}CN y R_{1}, R_{3}, n, Z, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como en presencia de una base NaH en DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
b) se alquila después el nitrógeno de la triazina del derivado XIVa o XIVb así obtenido
229
por un derivado halogenado de fórmula general R_{1}Hal en el caso del producto intermedio XIVa y de fórmula general R_{2}Hal en el caso del producto intermedio XIVb para el cual el grupo Hal representa un halógeno tal como Cl, Br o I, y R_{1} y R_{2} son tal como se han descrito anteriormente en la fórmula I, en unas condiciones de funcionamiento tales como NaH o tBuOK en DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos definidos según una de las reivindicaciones 1 a 5 a título de medicamentos nuevos que se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades que necesitan unos agonistas de los receptores PPAR alfa y/o PPAR gamma.
13. Compuestos definidos según una de las reivindicaciones 1 a 5 a título de medicamentos nuevos que se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de las enfermedades tales como las dislipidemias diabéticas, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la hiperinsulinemia, la hiperglicemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la aterosclerosis.
14. Compuestos definidos según una de las reivindicaciones 1 a 5 a título de medicamentos nuevos que se pueden utilizar en dermatología, en unas patologías con componente inflamatoria o que resultan de una diferenciación celular anormal.
15. Compuestos definidos según una de las reivindicaciones 1 a 5 a título de medicamentos nuevos que se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades tales como la psoriasis, el acné, las dermatitis atópicas, el envejecimiento cutáneo, y el fotoenvejecimiento.
16. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene a título de principio activo un compuesto definido según una de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con cualquier excipiente apropiado.
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