BRPI0607758A2

BRPI0607758A2 - processos para a fabricaÇço do composto e para a reduÇço do composto, e, composto

Info

Publication number: BRPI0607758A2
Application number: BRPI0607758-7A
Authority: BR
Inventors: Peter Schneider; Chouaib Tahtaoui; Martin Braun; Sorana Greiveldinger-Poenaru; Juergen Jaeger; Laurent Schmitt
Original assignee: Arpida Ag
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2010-03-23
Also published as: AU2006215788A1; NO20073701L; BRPI0607797A2; CN101115743A; AU2006215785A1; WO2006087140A1; CN102140094B; TW200640914A; EE200700050A; CN102079727A; RO122912B1; CN102140094A; JP2009505943A; ZA200706421B; RU2007134583A; TR200705187T1; AU2006215788B2; US20080221324A1; RO122912B8; HUP0700605A3

Abstract

PROCESSOS PARA A FABRICAÇçO DO COMPOSTO E PARA A REDUÇçO DO COMPOSTO, E, COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação do composto da fórmula (I) um inibidor da diidrofoliato redutase e aos intermediários valiosos neste processo.

Description

"PROCESSOS PARA A FABRICAÇÃO DO COMPOSTO E PARA AREDUÇÃO DO COMPOSTO, E, COMPOSTO"

Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito a novos processos para a preparação de um composto da fórmula I, composto este que está relacionadocom inibidores da diidrofoliato redutase e aos intermediários valiosos neste processo.

Fundamentos da Invenção

O composto da fórmula I tem propriedades antibióticas infecciosas em mamíferos, tanto de seres humanos quanto não humanos.Em particular, o mesmo exibe atividade antibacteriana pronunciada,mesmo contra cepas Gram-positivas multi-resistentes e contra patogenosoportunísticos tais como por exemplo, Pneumocystis carinii. O compostotambém pode ser administrado em combinação com substânciasconhecidas de atividade antibacteriana e exibe efeitos sinergísticos comalguns deles.

Os parceiros de combinação típicos são por exemplo,sulfonamidas ou outros inibidores de enzimas, que são envolvidas nabiossíntese de ácido fólico tais como, por exemplo, derivados de pteridina.

O método atual de preparar o composto da fórmula I édescrito no pedido de patente PCT/EP 2004/007482. A desvantagemprincipal deste método é a síntese prolongada e conseqüentemente orendimento global baixo. A maioria dos intermediários não sãocristalinos, o que torna esta síntese economicamente menos atrativa parapreparar quantidades comerciais. Além disso, alguns reagentes caros não podem ser recuperados.

Portanto, existe uma necessidade quanto a um processo parapreparar o composto da fórmula I com um rendimento global mais alto enúmero reduzido de intermediários, que podem ser isolados e purificados. Oobjetivo é um processo onde todos os intermediários isolados sejam cristalinos e não requeiram cromatografia. Além disso este processo permitesintetizar compostos relacionados com o composto da estrutura I de umintermediário comum e um material de partida barato.

Sumário da Invenção

A presente invenção fornece um processo para preparar ocomposto da fórmula I a partir dos intermediários da fórmula 6.

O intermediário da fórmula 3 é sintetizado em 3 etapas a partirde um material de partida facilmente disponível 1 (Esquema 1). O substituintede diamino pirimidina de 1 é seletivamente protegido de acordo com R. J.Griffin et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans I, 1811 (1992) levando ao compostoda fórmula 2, que por sua vez é formilado a um composto da fórmula 3(Esquema 1).Esquema 1:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Uma outra via de obtenção do composto da fórmula 3 está representada no Esquema 2.

O composto da fórmula 4 é protegido no grupo diamino pirimidina a um composto da fórmula 5 seguido pela carbonilação de ao intermediário da estrutura 3 (Esquema 2). Esquema 2:

<formula>formula see original document page 4</formula>

O composto da fórmula 3 é transformado pela desmetilação seletiva no intermediário chave da fórmula 6 (Esquema 3). Esquema 3:

<formula>formula see original document page 4</formula>

A síntese do composto I faz jus a um intermediário adicionalda fórmula 10 ou 12. Os compostos das fórmulas 10/12 são sintetizados a partir do composto comercialmente disponível da fórmula 7 (por exemplo, disponível da Fluka AG ou Biosynth AG), que é acetilado ao composto da fórmula 8. O composto da fórmula 8 foi N-protegido com cloreto de tosilapara se obter o composto da fórmula 9 com bromação subseqüente aocomposto da fórmula 10 ou o composto da fórmula 8 é primeiro bromado ao composto da fórmula 11 seguido pela N-proteção com dicarbonato de di-terc-butila ao composto 12 (Esquema 4).

Esquema 4:

<formula>formula see original document page 5</formula>

A alquilação do composto da fórmula 6 no grupo fenólico combromo-cetona das fórmulas 10 ou 12 e a ciclização subseqüente leva aos derivados de furano das fórmulas 13 ou 15 respectivamente. Os compostos das fórmulas 13 e 15 são desprotegidos ao composto da fórmula 14 (Esquema 5).

Esquema 5:

<formula>formula see original document page 5</formula>

O grupo ceto carbonila de compostos das fórmulas 13 ou 15são transformados em um grupo metileno e os compostos das fórmulas 16 ou 17 respectivamente (Esquema 6) são obtidos. Esquema 6:

<formula>formula see original document page 6</formula>

A transformação do grupo ceto carbonila do composto 14 leva diretamente ao composto alvo da fórmula I. A redução também pode ser feita em duas etapas por intermédio do álcool 14A (Esquema 7). Esquema 7:

<formula>formula see original document page 6</formula>

A desproteção de compostos das fórmulas 16 e 17 leva também diretamente ao composto da fórmula I (Esquema 8).Esquema 8:

<formula>formula see original document page 7</formula>

O composto da fórmula I é básico por natureza e pode ser, se desejado, transformado com um ácido em sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos adequados são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido L(+)-lático, ácido DL-lático, ácido glicólico, ácido 1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metano sulfônico. Os mais preferidos são os ácidos carboxílicos.

Descrição Detalhada da Invenção

O processo da presente invenção fornece muitas vantagens e melhoras em relação ao processo atual de sintetizar o composto da fórmula I como descrito no pedido de patente PCT/EP 2004/007482. Os materiais de partida correspondentes das fórmulas 1 e 7 são comercialmente disponíveis em quantidades volumosas.

O intermediário central da fórmula 6 para preparar o composto da fórmula I pode ser preparado seguindo as seqüências de reação representadas nos Esquemas de 1 a 3. A proteção Al de trimetoprim 1 pode ser feita aquecendo-se o composto da fórmula 1 com anidridos ácidos, por exemplo, anidrido acético, anidrido do ácido isobutírico ou anidrido do ácido pivaloílico em um solvente inerte, de alto ponto de ebulição como o tolueno,p-xileno ou em anidrido ácido comum até cerca de 120°C a 160°C. A formulação BI do trimetoprim protegido 2 pode ser obtida em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, dicloroetano, preferivelmente diclorometano com éter diclorometil-metílico e um ácido de Lewis, por exemplo, tetracloreto de estanho de 0°C a -30°C, preferivelmente a -10°C. Alternativamente, o composto da fórmula 3 também pode ser sintetizado por intermédio da proteção A2 do composto 4 com anidridos ácidos, por exemplo, anidrido acético, anidrido do ácido metil-propiônico ou anidrido do ácido pivaloílico em um solvente inerte, de alto ponto de ebulição como o tolueno, p-xileno ou em anidrido ácido comum, preferivelmente anidrido do ácido metil-propiônico até cerca de 120°C a 160°C. A carbonilação B2 do composto da fórmula 5 pode ser efetuada em uma atmosfera e solvente inertes, por exemplo, tetraidrofurano, com paládio tetracis como catalisador, monóxido de carbono e hidreto de tri-butil estanho de 60°C a 80°C.

A desmetilação seletiva A3 pode ser feita em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, acetonitrila, em combinação com um ácido de Lewis como o tricloreto de alumínio, tncloreto de boro, tribrometo de boro, dicloreto de manganês, diiodeto de manganês, preferivelmente tricloreto de alumínio e um nucleófilo, por exemplo, iodeto de sódio, sulfeto de dimetila, sulfeto de dietila, tetraidrotiofeno, preferivelmente iodeto de sódio da temperatura ambiente até 40°C.

A estratégia de síntese convergente do composto da fórmula I faz jus a um intermediário adicional das fórmulas 10 ou 12. O material de partida da fórmula 7 é acetilado (A4) com cloreto de acetila e um ácido de Lewis como o tricloreto de alumínio ou tetra-cloreto de estanho na temperatura ambiente ao intermediário da fórmula 8. O composto da fórmula 8 pode ser convertido protegendo-se primeiro (B4) o nitrogênio com um cloreto de sulfonila, por exemplo, cloreto de benzil- ou p-tolueno-sulfonila com uma base como a trietilamina, piridina em um solvente inerte natemperatura ambiente ao composto da fórmula 9 seguido pela bromação (C4) com por exemplo, bromo, N-bromo-succinimida, brometo de cobre (II), preferivelmente bromo do grupo acetila em dioxano ao composto da fórmula 10, ou bromação primeiro, por exemplo, com bromo, N-bromossuccinimida, preferivelmente bromo de 8 (B5) em um solvente inerte como o dioxano na temperatura ambiente ao composto da fórmula 11 e a proteção subseqüente (C5) com dicarbonato de di-terc-butila e uma base de pirídina, por exemplo, 2,6-dimetil-piridina com 4-dimetilamino-piridina como catalisador ao composto da fórmula 12 na temperatura ambiente.

A alquilação do composto da fórmula 6 com o composto dasfórmulas 10 (A6) ou 12 (A7) e a ciclização subseqüente em um solvente inerte, por exemplo, dimetil formamida, tetraidrofurano, preferivelmente tetraidrofurano com uma base como o carbonato de sódio, butóxido de potássio terciário, preferivelmente butóxido de potássio terciário da temperatura ambiente até 40°C, preferivelmente na temperatura ambiente leva ao composto das fórmulas 13 e 15, respectivamente. Tanto o composto da fórmula 13 quanto o da 15 são desprotegidos (B6, B7) em uma mistura de solventes, por exemplo, tetraidrofurano, álcool metílico, preferivelmente tetraidrofurano e água com uma base forte como o hidróxido de sódio ou potássio, preferivelmente hidróxido de sódio de 40°C a 80°C preferivelmente a 50°C ao composto da fórmula 14.

A redução A8 e A9 respectivamente do grupo funcional em cetona dos compostos das fórmulas 13 e 15 respectivamente pode ser obtida com trimetil-silano em ácido trifluoro acético na temperatura ambiente e leva aos compostos das estruturas 16 e 17 como mostrado no Esquema 6.

A redução A10 da função ceto do composto da fórmula 14 pode ser feita com um agente redutor, por exemplo, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, boroidreto de zinco, acetoxiboroidreto de sódio, preferivelmente cianoboroidreto de sódio, boroidreto de sódio ou boroidretode zinco em um solvente orgânico como o metanol, isopropanol, tetraidrofurano, dimetoxietano ou uma mistura destes, preferivelmente isopropanol ou tetraidrofurano na temperatura na faixa de -20°C até 70°C dependendo do agente de redução levando ao composto alvo I. Ou, por intermédio de uma redução de duas etapas B10 e CIO do composto da fórmula 14 ao álcool intermediário 14A com boroidreto de sódio a -20°C ou com um catalisador de rutênio na temperatura ambiente e redução subseqüente ao composto final I com boroidreto de sódio a 0°C com trifluoreto de boro ou ácido trifluoroacético como um catalisador.

As desproteções Ali eA12de compostos da fórmula 16 e 17 podem ser obtidas em uma mistura de solventes orgânicos, por exemplo, tetraidrofurano, álcool metílico, preferivelmente tetraidrofurano e água com uma base forte como o hidróxido de sódio ou potássio, preferivelmente hidróxido de sódio de 40°C a 80°C preferivelmente a 50°C levando ao composto alvo I.

Os compostos das fórmulas 2, 3, 5, 6, 8 a 17 são novos e também são objetivos da invenção. Estes podem ser preparados de acordo com as seqüências de reação elucidadas nos Esquemas de 1 a 8. A preparação de compostos esboçados nos Esquemas de 1 a 8 são, além disso, descritos em mais detalhes nos exemplos.

Como já mencionado, o composto da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm propriedades antibacterianas valiosas. Estes compostos são ativos contra um grande número de microorganismos patogênicos tais como por exemplo, S. aureus, P. carinii etc. em virtude da sua atividade na inibição da diidrofoliato redutase bacteriana (DHFR). A atividade de composto I está descrita no pedido de patente PCT/EP 2004/007482.

Objetivos, vantagens e novas características adicionais desta invenção tornar-se-ão evidentes àqueles habilitados na técnica no exame dosseguintes exemplos, que não são intencionados a serem limitantes do escopo da invenção.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção em mais detalhes. Os exemplos de 1 a 11 descrevem a preparação do composto 6, enquanto que os exemplos 12 a 16 descrevem a preparação dos compostos das fórmulas 10 e 12 e os exemplos 17 a 32 descrevem a condensação do composto da fórmula 6 com aqueles das fórmulas 10 ou 12 ao produto final da fórmula I.

Exemplos

O composto da fórmula 4 pode ser preparado por exemplo, de acordo com M. Calas et ai, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 17 (6), 497 (1982). O composto 7 pode ser preparado em analogia por exemplo, a W. B. Wright et ai, J. Med. Chem., 11(6), 1164 (1968).

Todos os outros reagentes e solventes são de modo fácil comercialmente disponíveis, por exemplo da Fluka ou fornecedores comerciais equivalentes. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Sistema de LCMS

Coluna de HPLC 01: Coluna de Fase Reversa, Waters C18 3,5 um 4,6 x 75 mm

Gradiente 01:

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Colna de HPLC 02: Coluna de Fase Reversa, Waters C18 3,5 um 3 x 20 mm

Gradiente 02:

<table>table see original document page 11</column></row><table>Solvente A: 10 mM de Ácido Fórmico (Ácido Fórmico 377 ul) foi adicionado à água grau HPLC (1 L, filtrada em Millipore)

Solvente B: Acetonitrila grau HPLC (Biosolve Ltd)

Comprimento de onda: 210 nm a 400 nm.

Aparelho de HPLC Tipo: Finnigan StartSystem SCN1000, Finnigan detetor de série de fotodiodo (PDA) UV6000LP

Aparelho MS Tipo: Finnigan LCQ (APRISIONAMENTO DE ÍON), Modo de ionização ESI

Abreviações

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Exemplo 1

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 2 (R = C(CH3)3) (etapa Al).

Uma solução de trimetoprim (5 g, 17,24 mmoles) em anidrido piválico (8,74 ml, 43,10 mmoles, 2,5 eq.) foi aquecida durante 2 h a 150°C sob argônio. AcOEt quente foi adicionado e as camadas orgânicas foram lavadas com NaHCC>3 a 10 % aquoso, água e salmoura. As camadas orgânicasforam depois secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas. Estas foram depois recristalizadas a partir de TBME para dar 3,02 g de composto 2 (R = C(CH3)3).

1H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 8,35 (s, 1 H), 8,21 (br s, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 6,30 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 (s, 6 H), 1,31 (s, 9 H), 1,12 (s, 9 H). pf: 130 a 133°C.

Exemplo 2

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-Isobutirilamino-5-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-isobutiramida 2 (R = CH(CH3)2) (etapa Al). Uma solução de trimetoprim (50 g, 172,4 mmoles) em anidrido isobutírico (100 g, 105 ml, 632 mmoles, 3,6 eq.) foi aquecida durante 2 h a 150°C sob argônio. A solução quente foi vertida em 1 L de cicloexano a partir do qual ela lentamente cristalizou. O produto foi separado por filtração e foi lavado cuidadosamente com cicloexano (2 x 200 ml) para dar 70 g de composto 2 (R = CH(CH3)2).

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5: 10,42 (s, 1H, NH); 10,15 (s, 1H, NH); 8,41 (s, 1H, pirimidina); 6,41 (s, 2H, PhH); 3,81 (s, 2H, CH2); 3,70 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,59 (s, 3H, OCH3); 2,72 - 2,85 (m, 2H, CH); 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3. pf: 153 a 154°C.Rt (02) = 1,65 minutos.

Exemplo 3

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-Isobutirilamino-5-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]isobutiramida 2 (R = CH(CH3)2) (etapa Al).

Uma solução de trimetoprim (50 g, 172,4 mmoles) em anidrido isobutírico (62 g, 65,5 ml, 392 mmoles, 2,3 eq.) foi aquecida durante 2 h a 150°C sob Ar e agitada com um agitador mecânico. A solução foi esfriada a 130°C e 200 ml de tolueno foram adicionados (solução clara), depois 1000 ml de TBME foi lentamente adicionado (depois de 500 ml acristalização começou) sob agitação vigorosa. A torta cristalina espessa foi agitada por 1 hora a 100°C temperatura externa. Depois a pasta fluida foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Finalmente a pasta fluida foi esfriada a 10°C e agitada por 2 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com 3 vezes 90 ml de TBME para remover ácido e anidrido isobutírico residual. Os cristais foram secados em alto vácuo/70°C por 8 horas para dar 70 g de composto 2 (R = CH(CH3)2).

1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) ô: 10,42 (s, 1H, NH); 10,15 (s, 1H, NH); 8,41 (s, 1H, pirimidina); 6,41 (s, 2H, PhH); 3,81 (s, 2H, CH2); 3,70 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,59 (s, 3H, OCH3); 2,72 - 2,85 (m, 2H, CH); 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3. pf: 153 a 154°C. Rt(02)= 1,65 minutos.

Exemplo 4

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 3 (R = C(CH3)3) (etapa BI).

A uma solução de 2 (1 g, 2,18 mmoles, R = C(CH3)3) em DCM (5 ml), éter diclorometil metílico (0,58 ml, 6,54 mmoles) foi adicionado. A solução foi esfriada a -30°C antes de adicionar lentamente cloreto estânico (0,285 ml, 2,18 mmoles). A mistura foi agitada em um temperatura entre -10°C e -5°C. A 0°C, a mistura de reação foi vertida em uma solução de K3P04 1 N. A mistura (pH 7 a 8) foi depois vigorosamente agitada durante 15 minutos, extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas em MgS04, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (AcOEt/ Cicloexano 7/3) para dar 709 mg de composto 3 (R = C(CH3)3).

1H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 10,23 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 1,27 (s, 9 H). pf: 124 a 126°C.

Exemplo 5

Este exemplo ilustra a preparação de N-[5-(2-Formil-3,4,5-trimetoxibenzil)-4-isobutirilamino-pirimidin-2-il]-isobutiramida 3 (R = CH(CH3)2) (etapa BI).

A uma solução de 2 (70 g, 162 mmoles, R = CH(CH3)2) em DCM (500 ml), éter diclorometil metílico (30 ml, 325 mmoles) foi adicionado. A solução foi esfriada a -10°C antes de adicionar lentamente cloreto estânico (35 ml, 300 mmoles). A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10°C e -5°C. Inicialmente um precipitado gomoso foi formado (agitador mecânico requerido). Depois de 1 h de agitação a -5°C este foi transformado em uma suspensão "homogênea".

A 0°C, a mistura de reação é vertida em uma solução de 300 15 ml de K3PO4 1 N e 200 ml de Na/K-tartarato 1 M sob esfriamento com um banho de gelo. A mistura (o pH foi ajustado com solução 4 N de NaOH para 7 a 8) foi depois agitada por minutos até a hidrólise completa e depois extraída com DCM (300 ml) junto com AcOEt (500 ml). A camada orgânica foi lavada com solução 0,1 N de HC1 (2 x 200 ml) e salmoura (2 x 300 ml), secada em MgSC>4, filtrada e evaporada. O produto precipitou sob concentração a cerca de metade do volume inicial, cicloexano (200 ml) foi adicionado para precipitar ainda mais o produto que foi depois separado por filtração para dar 50 g do composto 3 (R = CH(CH3)2).

'H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 8: (s, 1H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1H, CHO); 8,00 (s, 1H, pirimidina); 6,72 (s, 1H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2,75 -2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2xCH3). pf: 162 a 163°C.

Rt(02)= 1,85 minutos.Exemplo 6

Este exemplo ilustra a preparação de N-[5-(2-Formil-3,4,5-trimetoxibenzil)-4-isobutirílamino-pirimidin-2-il]isobutiramida 3 (R = CH(CH3)2) (etapa BI).

Éter diclorometil-metílico (4,3 ml, 46,4 mmoles, 2 eq.) foi dissolvido em DCM (30 ml) e esfriada de -15°C a -20°C em um vaso de reação com agitador mecânico. A esta solução cloreto estânico (5 ml, 42,8 mmoles, 1,8 eq.) foi adicionado dentro de 15 minutos. A solução clara foi agitada a -18°C por 30 minutos. Depois uma solução de 2 (10 g, 23,2 mmoles,cristalizou a partir de tolueno e TBME) em DCM (40 ml) foi continuamente adicionado durante 60 minutos, um sólido amarelo separou do começo e resultou em uma pasta fluida espessa (verde/amarelo). Depois a pasta fluida foi agitada a -15°C por duas horas, a -10°C por uma hora e 30 minutos a -5°C. Depois 40 ml de DCM foram adicionados a -5°C e os cristais separados no topo da camada de solvente foram removidos com agitação vigorosa por 15 minutos. A pasta fluida fina foi transferida em uma mistura bem agitada de 35 g de Na2C03 (com uma água cristalina) dissolvidos em 100 ml de água e 35 ml de DCM a 10°C. A mistura foi agitada por 15 minutos na temperatura ambiente e depois transferida de volta ao vaso de reação para acabar o trabalho continuando a agitação na temperatura ambiente. Depois de agitação vigorosa por 30 minutos na temperatura ambiente as camadas foram separadas e as fases orgânicas lavadas duas vezes com uma mistura de 30 ml de NaCl saturado, 5 ml de Na2C03 saturado e 40 ml de água (várias agitações são necessárias, as fases aquosas devem mostrar um pH de 7 a 8). As fases aquosas leitosas foram lavadas com 50 ml de DCM e 30 ml de DCM separadamente.

As camadas orgânicas foram secadas em MgS04, filtradas e evaporadas. O produto cristalino branco bruto foi cristalizado a partir de DCM e TBME.Com 10,67 g de material bruto uma pasta fluida foi fabricada em 25 ml de DCM a 44°C sob agitação por 30 minutos e 100 ml de TBME foram lentamente adicionados e a pasta fluida agitada por 30 minutos a 44°C e depois esfriada até a temperatura ambiente por 6 horas sob agitação.

Os cristais foram filtrados e lavados com 40 ml de TBME, secados em alto vácuo/temperatura ambiente por 6 horas para dar 9,6 g de composto 3 (R = CH(CH3)2).

'H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) 5: (s, 1H, NH); 10,27 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1H, CHO); 8,00 (s, 1H, pirimidina); 6,72 (s, 1H, PhH); 4,05 (s, 2H, CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2,75 -2,85 (m, 2H, CH); 1,05 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2 x CH3), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2xCH3). pf: 162al63°C.

Rt(02)= 1,85 minutos.

Exemplo 7

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-iodo-3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 5 (R = C(CH3)3) (etapa A2).

A uma solução 4 (5 g, 9,2 mmoles, R = C(CH3)3) em anidrido piválico (4,1 ml, 20,24 mmoles) foi adicionado piridina (1,65 ml, 20,24 mmoles). A mistura foi aquecida a 120°C durante 12 h. HC1 0,25 N (25 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas subseqüentemente com água, NaHC03 10 %, depois água e salmoura, secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura. O composto final foi obtido pela cromatografia cintilante em gel de sílica

(AcOEt/Cicloexano 1/1) para dar 2,5 g de composto 5 (R = C(CH3)3). UV: 238(282) nm. Exemplo 8

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 3 (R = C(CH3)3) (etapa B2).

5 (1 g, 1,71 mmol, R = C(CH3)3) foi dissolvido em THF (10 ml) e a mistura foi desgaseificada com argônio. Paládio tetracis foi depois adicionado (49,4 mg, 4 % em mol). A mistura foi aquecida a 70°C e uma atual lenta de gás de monóxido de carbono foi começada. Bu3SnH (476 ul, 1,05 eq.) em 5 ml de THF foi lentamente adicionada em um período de 2,5 h. Depois de 12 h a 70°C, composto 3 (R = C(CH3)3) foi isolado pela cromatografia cintilante. Os dados analíticos foram comparáveis ao composto do Exemplo 4.

Exemplo 9

Este exemplo ilustra a preparação de N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3-hidróxi-4,5-dimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamida 6 (R = C(CH3)3) (etapa A3).

Sob argônio, 3 (2 g, 4,11 mmoles, R = C(CH3)3) foi dissolvidoem DCM (10 ml). A1C13 (823 mg, 6,17 mmoles) foi adicionado à mistura a 0°C. A agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 10 minutos até a dissolução completa de A1C13. Iodeto de sódio (616 mg, 4,11 mmoles) foi adicionado e depois de 30 minutos, 0,5 ml de acetonitrila foi adicionado. A reação foi checada pela LCMS e 0,5 ml de acetonitrila foi adicionado para completar a reação. A mistura de reação foi depois vertida em solução bifásica 1 N de K3P04/DCM. As duas fases foram separadas as camadas aquosas foram extraída duas vezes com AcOEt e as camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em MgS04, filtradas e evaporadas. O composto 6 (R = C(CH3)3) foi obtido depois da purificação em uma cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com AcOEt/cicloexano 6/4(1,2 g).

1H-RMN (CDC13, 400 MHz) 8: 12,07 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H),3,80 (s,3H), 1,22 (s, 9 H), 1,20 (s, 9 H). pf: 110all2°C.Exemplo 10

Este exemplo ilustra a preparação de N-[5-(2-Formil-3-hidróxi-4,5-dimetóxi-benzil)-4-isobutirilamino-pirimidin-2-il]-isobutiramida 6 (R = CH(CH3)2) (etapa A3).

Sob argônio, 3 (4 g, 8,7 mmoles, 1 eq., R = CH(CH3)2) foram dissolvidos em DCM (36 ml). Tricloreto de alumínio (3,48 g, 26,1 mmoles, 3 eq.) e iodeto de sódio (2 g, 13,3 mmoles, 1,5 eq.) foram adicionados à mistura na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 minutos antes que a acetonitrila (2,4 ml) fosse adicionada e depois aquecida até 40°C. A agitação a 40°C foi continuada por 3,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com 75 ml de DCM e extinta pela adição da mistura de reação a 30 ml de água gelada, depois 2,5 ml de HC1 concentrado foram lentamente adicionados, o que ajudou a dissolver o precipitado amarelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída uma vez mais com DCM (75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), duas vezes com solução de bicarbonato de sódio fabricada a partir de 50 ml de bicarbonato de sódio saturado (NaHC03) + 150 ml de água (2 x 100 ml), solução 0,1 N de HC1 (50 ml) e mais uma vez salmoura (1 x 50 ml).

A solução amarelada resultante foi secada em MgSÜ4 e concentrada. O resíduo oleoso foi cristalizado a partir de acetato de etila (6 ml) e dicloroetano (2,4 ml) primeiro aquecendo-se a 50°C, depois esfriando a 4°C. Depois da filtração o líquido precursor foi concentrado até a metade e armazenado a 4°C para dar uma segunda safra de cristais. No total 2,48 g de composto 6 (R = CH(CH3)2) foram isolados.

!H-RMN (CDC13, 400 MHz) ô: 11,95 (br s, 1H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1H), 8,04 (s, pirimidina, 1H); 6,44 (s, ArH, 1H), 4,15 (s, CH2, 2H), 3,93 (s, OCH3, 3H); 3,90 (s, OCH3, 3H); 2,7 - 2,8 (m, CH, 2H); 1,2 - 1,25 (m, CH3, 12H).Exemplo 11

Sob argônio, 3 (3 g, 6,54 mmoles) foi dissolvido em DCM (28ml) na temperatura ambiente (15 minutos). A solução foi esfriada a 0°C durante 30 minutos. A1C13 (2,07 g, 15,52 mmoles, 2,3 eq.) foi adicionado à solução esfriada de uma vez. A cor da solução mudou de amarelo para amarelo escuro dentro de 30 minutos e o A1C13 dissolvido sob agitação por 30 minutos a 0°C. Depois NaI (1,5 g, 10 mmoles, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura aquecida até 30°C. Depois de 10 minutos de agitação, a acetonitrila (1,6 ml) foi lentamente adicionada. Depois de 2 horas de agitação a 30°C 0,2 ml de acetonitrila adicional foi adicionado. Depois de 4 horas de agitação a 30°C a temperatura de reação foi elevada a 35°C por 1 h, durante este tempoos cristais separaram. A pasta fluida foi esfriada até a temperatura ambiente e depois vertida em uma mistura bem agitada de 20 ml de DCM e 30 ml de água contendo 2 ml de HC1 concentrado (esfriada a 10°C). Depois da agitação por 10 minutos a mistura amarelo claro foi vertida de volta ao vaso de reação e a agitação foi continuada até que todos os resíduos fossem dissolvidos (cerca de 30 minutos). A fase orgânica foi separada e lavada com 25 ml de uma mistura de 10 ml de HC1 1 N e 15 ml de água e 25 ml de uma mistura de 10 ml de NaCl saturado e 15 ml de água, as camadas aquosas foram extraídas com 2 vezes 20 ml de DCM. A solução orgânica combinada foi secada com MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo amarelo cristalino (2,62 g) foi cristalizado a partir de DCM/ TBME para dar 2,48 g de composto 6 (R = CH(CH3)2).

1H-RMN (CDC13, 400 MHz) S: 11,95 (br s, 1H, PhOH); 9,9 (s, CHO, 1H), 8,04 (s, pirimidina, 1H); 6,44 (s, ArH, 1H), 4,15 (s, CH2, 2H), 3,93 (s, OCH3, 3H); 3,90 (s, OCH3, 3H); 2,7-2,8 (m, CH, 2H); 1,2 - 1,25 (m,CH3, 12H).

Exemplo 12

Este exemplo ilustra a preparação da dimetilamida do ácido 3-Acetil-5-cloro-lH-indol-2-carboxílico 8 (etapa A4).

Tricloreto de alumínio (36 g, 270 mmoles) foi adicionadolentamente a uma suspensão de 7 (30 g, 135 mmoles) em DCM (675 ml) a 0°C sob Ar. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e cloreto de acetila (9,6 ml, 135 mmoles) foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura de reação amarelo ouro foi agitada por mais uma hora, até que a reação fosse completada (verificação pela LC-MS).

A mistura de reação é depois vertida em gelo (250 ml). O pH foi ajustado ao pH 4,5 pela adição de solução 4 N de NaOH (80 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 ml). Todas as camadas orgânicas coletadas foram depois lavadas com água e salmoura, depois secadas em MgS04, filtradas e evaporadas. O composto 8 foi obtido como um sólido bege e usado para a etapa de reação seguinte sem outra purificação.

1H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 12,6 (br s, 1 H), 8,15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,47 (d, 8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, h = 8,6 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H), 3,08 (s, 20 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H). pf: 150 a 155°.

Exemplo 13

Este exemplo ilustra a preparação da dimetilamida do ácido 3-Acetil-5-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico 9 (etapa B4).

40 g (151,1 mmoles) de 8 foram dissolvidos em DCM (250 25 ml)) na temperatura ambiente sob Ar. Depois, trietilamina (36,4 ml) e cloreto de tosila (31,7 g, 166,2 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O excesso de cloreto de tosila foi extinto pela adição de 15 ml de uma solução de amônia em água (24 %) à mistura de reação. Depois de agitar por 10 minutos, a mistura foi lavada com solução 0,1 N deNaOH (50 ml) e salmoura (50 ml). As fases orgânicas foram secadas em MgS04. Depois de evaporar a fase orgânica combinada pela metade, 500 ml de cicloexano foram adicionados até que o produto começou a precipitar. A mistura de reação foi mais uma vez evaporada até cerca de 200 ml. Depois o precipitado foi separado por filtração e lavado com cicloexano. A secagem sob alto vácuo deu 51,7 g de um pó branco.

'H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J! = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,36 (s,3H).pf:96alOO°C.

Exemplo 14

Este exemplo ilustra a preparação de dimetil-amida do ácido 3-(2-Bromo-acetil)-5-cloro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 10 (etapa C4).

Uma solução de 9 (25 g, 59,7 mmoles) em dioxano (250 ml) foi esfriada com um banho de água e depois uma solução 2 M de bromo (9,55 g, 1 eq.) em DCM foi adicionada às gotas. O esfriamento da mistura de reação foi continuada e a reação monitorada pela HPLC. Depois da adição completa do bromo, a mistura de reação foi evaporada até a secura. 1 L de AcOEt foiadicionado e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado, salmoura e foi secada em MgSC>4. O composto esperado 10 foi depois recristalizado a partir de AcOEt quente (100 ml) para dar 18,2 g.

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 8,28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,97 -8,01 (m, 3 H), 7,37 (dd, J! = 9,2 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4,23 - 4,48 (sistema AB, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,36 (s,3H). pf: 142al46°C.

Exemplo 15

Este exemplo ilustra a preparação da dimetilamida do ácido 3-(2-Bromo-acetil)-5-cloro-lH-indol-2-carboxílico 11 (etapa B5).Uma solução 2 M de bromo (3 g, 0,5 eq.) em DCM (10 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 8 (10 g, 37,88 mmoles) em dioxano (120 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada 30 minutos, depois uma outra solução de bromo 2 M (0,25 eq.) em DCM foi adicionada.

A reação foi monitorada pela HPLC e mais solução de bromo em DCM (0,1 eq.) foi adicionado para completar a reação.

Depois da adição completada do bromo, o sal de bromidreto do indol começou a precipitar. A mistura foi evaporada até a secura e depois AcOEt (100 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 2 % (50 ml), água (50 ml) e salmoura (30 ml), secada em MgS04, filtrada e evaporada até a secura. O composto esperado foi depois recristalizado a partir de AcOEt quente (150 ml) para dar 9,1 g de composto 11.

JH-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 12,68 (br s, 1 H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, h = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H). pf: 165 a 170°C (com decomposição). Exemplo 16

Este exemplo ilustra a preparação de terc-butil éster do ácido 3-(2-Bromo-acetil)-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico 12 (etapa C5). A uma solução de 11 (11 g, 32 mmoles) em uma mistura de THF/CH3CN (50 ml, 1/1), 2,6-lutidina (4,47 ml, 38,4 mmoles) foi adicionado, seguido por (Boc)20 (9,07 g, 41,6 mmoles). O material de partida não foi totalmente dissolvido. Quando DMAP (391 mg, 3,2 mmoles) foi adicionado, o composto insolúvel solubiliza-se rapidamente e a reação vira lentamente para amarelo/laranja. Depois de 15 minutos, a reação já foi acabada.

A mistura foi evaporada até a secura, depois AcOEt (300 ml) foi adicionado e as camadas orgânicas foram lavadas três vezes com HC1 0,1 N (50 ml), água (100 ml) e salmoura (50 ml). As camadas orgânicas foram secadas em MgS04, filtradas e evaporadas. O composto esperado foi recristalizado a partir de AcOEt (ou cicloexano/ AcOEt 8/2: 100 ml) para dar 9,9 g decomposto 12.

1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,51 - 7,48 (dd, J! = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), sistema AB [4,53 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 17,6 Hz, 1 H)], 3,04 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 1,56 (s, 9 H). pf: 110all5°C.

Exemplo 17

Este exemplo ilustra a preparação de dimetilamida do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-pirimidin-5-ilmetil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-carbonil]-5-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico 13 (R = CH(CH3)2) (etapa A6). Uma solução filtrada de tBuOK (1,14 g, 0,95 eq.) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução de 6 (5 g, 11,26 mmoles, R = CH(CH3)2) em THF (40 ml). A mistura foi agitada 30 minutos na temperatura ambiente antes de adicionar lentamente 10 (5,35 g, 10,725 mmoles). Depois de 1 h, mais tBuOK (184 mg, 0,15 eq.) foi adicionado.

Uma hora mais tarde,a reação foi acabada. A mistura foi vertida em uma solução de HC1 0,05 N, extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas até a secura. O composto 13 (R = CH(CH3)2) foi usado para a reação seguinte sem qualquer outra purificação (etapa B6). Rt (02) = 2,75 minutos.

Exemplo 18

Este exemplo ilustra a preparação de dimetilamida do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil} -5-cloro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 13 (R = C(CH3)3) (etapa A6).

Uma solução de 10 (1,03 g, 2,08 mmoles) em 8 ml de DMF foiesfriada a 0°C e uma solução de 6 (0,98 g, 1 eq., R = C(CH3)3) foi adicionada. Depois carbonato de potássio (0,86 g, 3 eq.) foi adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 16 h de agitação na temperatura ambiente EtOAc (150 ml) foi adicionado e lavado com HC1 0,1N (100 ml), duas vezes com água (200 ml) e com salmoura. As camadas aquosas foram lavadas com EtOAc adicional (100 ml). As camadas orgânicas foram secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica 5 (AcOEt/cicloexano 6/4) para dar 0,93 g de composto 13 (R = C(CH3)3).

Exemplo 19

Este exemplo ilustra a preparação de sal de mesilato de dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-carbonil]-lH-indol-2-carboxílico 14 (etapa B6).

O material bruto 13 (R = CH(CH3)2) foi dissolvido em THF7H20 (30 ml, 3/1), NaOH (2,145 g, 53,625 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 4 h a 50°C. A mistura foi depois vertida em salmoura e extraída 3 vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura para dar 6,2g de material bruto 14. O material bruto foi dissolvido em MeOH (18 g), 35 ml de iPrOH foram adicionados e 20 g de solvente foram removidos sob vácuo (41°C, 110 mbar). 15 ml de iPrOH foram adicionados à suspensão. Depois de 1 h 5 g de solvente foram removidos sob vácuo (41°C, 110 mbar), depois 15 ml de iPrOH foram adicionados e a mistura foi deixada 1 h natemperatura ambiente e 2 h a 4°C. 11 g de solvente foram removidos e finalmente 15 ml de iPrOH foram adicionados e a suspensão foi mantida 18 h a 4°C. Os cristais foram separados por filtração, lavados com 20 ml de iPrOH e secados sob alto vácuo para dar 5,0 g de composto 14 como o sal de mesilato com 1 equivalente de iPrOH.

'H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 12,8 (s, 1 H), 11,58 (br s, 1 H),8,36 (br s, 1 H), 7,96 (s + br s, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,55 (d + br s, J = 8,4 Hz, 3 H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,36 (br s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,90 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H, MeS03H). Rt (02)= 1,33 minutos.Exemplo 20

Este exemplo ilustra a preparação de sal de mesilato de dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-carbonil]-lH-indol-2-carboxílico, 14 (reação de um pote das etapas A6 e B6). Uma solução levemente turva de tBuOK (8,62 g, teor de 97 %, 74,54 mmoles, 1,05 eq.) em THF (170 ml, recém destilada em sódio) foi adicionada às gotas em um período de 25 minutos a uma solução amarelo claro vigorosamente agitada de 6 (38,2 g, teor de 95 %, 81,64 mmoles, 1,15 eq.) em THF (330 ml, recém destilado em sódio) 20°C. Durantea adição da solução de tBuOK um efeito exotérmico foi observado (a temperatura interna elevou-se lentamente de 20°C a 24°C) e uma suspensão amarelo intenso foi formada. A mistura foi agitada 90 minutos a 20°C. O composto 10 (37,2 g, teor de 95 %, 70,99 mmoles, 1 eq.) foi adicionado em uma porção como um pó. A suspensão foi agitada por 90 minutos a 25°C euma mudança de cor de amarelo para laranja foi observada. Depois tBuOK sólido (0,493 g, teor de 97 %, 4,26 mmoles, 0,06 eq.) foi adicionado como um pó. A mistura foi agitada por mais 90 minutos a 30°C. Solução de hidróxido de sódio (110 ml, 440 mmoles, 4 M, 6,2 eq.) foi adicionada e a cor da solução mudou para amarelo escuro. A mistura foi agitada por 135 minutos a 58°C(temperatura interna). A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o pH foi diminuído até aproximadamente 6,5 pela adição de solução de HC1 aquoso (75 ml, 300 mmoles, 4 M). Solução saturada de NaHC03 (700 ml) foi adicionada cuidadosamente, uma formação menor de CO2 foi observada. A mistura foi extraída com acetato de etila/ isopropanol 85/15 (2 x 1600 ml). Ascamadas orgânicas foram lavadas com água/salmoura 90/10 (2 x 200 ml) e salmoura (1 x 200 ml), filtradas através de um tampão de Celite, combinadas e evaporadas até a secura. A espuma amarela resultante foi mantida em alto vácuo e temperatura ambiente por 16 horas.

O material bruto (45 g, corresponde a 70,2 mmoles) foidissolvido em metanol (140 ml) para dar uma solução amarelo escuro. Depois da adição de ácido metanossulfônico (5,28 ml, 81,4 mmoles, 1,146 eq.) na temperatura ambiente, isopropanol (224 ml) foi adicionado e a solução clara semeada. A mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente para formar cristais amarelo claro. Depois uma parte dos solventes (cerca de 150 ml) foram lentamente separados por destilação a 40°C e 180 mbar. A precipitação tornou-se mais intensa e lentamente transformada em cristais amarelos. A suspensão foi agitada por 2 horas a 45°C e depois a pasta fluida foi lentamente esfriada até a temperatura ambiente dentro de 90 minutos. Depois de agitar a suspensão por 6 horas na temperatura ambiente os cristais foram filtrados e lavados com isopropanol/metanol 95/5 (200 ml) para dar 42,5 g de cristais amarelos de composto 14 como o sal de mesilato com 1 equivalente de iPrOH.

'H-RMN (CDC13, 400 MHz) ô: 12,8 (s, 1 H), 11,58 (br s, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 7,96 (s + br s, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,55 (d + br s, J = 8,4 Hz, 3 H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,36 (br s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,90 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H, MeS03H). Rt (02)= 1,33 minutos.

Exemplo 21

Este exemplo ilustra a preparação do terc-butil éster do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-pirimidin-5-ilmetil)-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil]-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico 15 (R = CH(CH3)2) (etapa A7).

Uma solução filtrada de tBuOK (1,14 g, 0,95 eq.) em THF (10 ml) foi adicionado a uma solução de 6 (5 g, 11,26 mmoles, R = CH(CH3)2) em THF (40 ml). A mistura foi agitada 30 minutos na temperatura ambiente antes de adicionar lentamente 12 (4,75 g, 10,725 mmoles). Depois de 1 h, mais tBuOK (184 mg, 0,15 eq.) foi adicionado. Uma hora mais tarde, a reação foi terminada. A mistura foi vertida em uma solução de HC1 0,05 N, extraídatrês vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas até a secura. O composto 15 (R = CH(CH3)2) foi usado para a reação seguinte sem nenhuma outra purificação. Rt (01) = 7,77 minutos.

Exemplo 22

Este exemplo ilustra a preparação do terc-butil éster do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetilpropionilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil}-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico 15 (R = C(CH3)3) (etapa A7).

Uma solução filtrada de tBuOK (452 mg, 0,95 eq.) em THF (3 ml) foi adicionada a uma solução de 6 (2 g, 4,24 mmoles, R = C(CH3)3) em THF (20 ml). A mistura é agitada 5 minutos na temperatura ambiente antes de adicionar às gotas uma solução de 12 (1,88 g, 4,24 mmoles) em THF (10 ml). Depois de 1 h, mais tBuOK (119 mg, 0,25 eq.) foi adicionado. Depois de umahora, a mistura foi vertida em uma solução de HC1 0,1 N, extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas para dar o 15 bruto (R = C(CH3)3).

JH-RMN (CDC13, 400 MHz) 8: 8,33 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,85 (br s, 2 H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,90 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,12 (s, 9 H), 0,99 (s, 9 H). Rt (01) = 8,15 minutos.

Exemplo 23

Este exemplo ilustra a preparação do sal de mesilato de dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-carbonil]-lH-indol-2-carboxílico 14 (etapa B7).

O material bruto 15 (R = CH(CH3)2) foi dissolvido em THF/ H20 (30 ml, 3/1), NaOH (2,15 g, 53,63 mmoles) foi adicionado e a misturafoi aquecida durante 4 h a 50°C. A mistura foi depois vertida em salmoura e extraída 3 times com AcOEt.

As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas até a secura para dar 6,2 g de material bruto 14. O material bruto foi dissolvido em MeOH (18 g), 35 ml de iPrOH foram adicionados e 20 g de solvente foram removidos sob vácuo (41°C, 110 mbar). 15 ml de iPrOH foram adicionados à suspensão. Depois de 1 h 5 g de solvente foram removidos sob vácuo (41°C, 110 mbar), depois 15 ml de iPrOH foram adicionados e a mistura foi deixada 1 h na temperatura ambiente e 2 h a 4°C. 11 g de solvente foram removidos e finalmente 15 ml de iPrOH foram adicionados e a suspensão foi mantida 18 h a 4°C. Os cristais foram separados por filtração, lavados com 20 ml de iPrOH e secados sob alto vácuo para dar 5,3 g de composto 14 como o sal de mesilato com 1 equivalente de iPrOH tendo a mesma RMN dada no Exemplo 19.

Exemplo 24

Este exemplo ilustra a preparação da dimetilamida do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil} -5 -cloro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 16 (R = C(CH3)3) (etapa A8).

O composto 13 (0,065 g, 0,075 mmol, R = C(CH3)3) foidissolvido em DCE (1 ml) e BF3.OEt2 (28 ul, 3 eq.) foi adicionado. Depois da adição de trietil-silano (36 ul, 3 eq.) a mistura foi agitada a 85°C por 1 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml), lavada com água (3 vezes 15 ml) e salmoura, secada emMgS04 e o solvente foi separado por destilação. A mistura bruta de composto 16 (R = C(CH3)3) foi usada no experimento seguinte sem outra purificação.

Exemplo 25

Este exemplo ilustra a preparação de terc-butil éster do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-6,7-dimetóxi-benzomran-2-ilmetil}-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico 17 (R = C(CH3)3) (etapa A9).

O composto 15 (0,12 g, 0,147 mmol, R = C(CH3)3) foi dissolvido em DCE (2 ml) e BF3.OEt2 (55 ul, 3 eq.) foi adicionado. Depois da adição de trietil-silano (70 ul, 3 eq.) a mistura foi agitada a 85°C por 1 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml), lavada com água (3 vezes 15 ml) e salmoura, secada em MgSC>4 e evaporada até a secura. A mistura bruta de composto 17 (R = C(CH3)3) foi usada no experimento seguinte sem outra purificação.

Exemplo 26

Este exemplo ilustra a preparação da dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-ilmetil]-lH-indol-2-carboxílico I (etapa Al 0).

O sal de mesilato 14 (4,88 g, 6,932 mmoles) foi dissolvido em água (50 ml). AcOEt (50 ml) foi adicionado e depois a mistura foi extinta com NaHC03 10 % (50 ml) e agitada vigorosamente. As camadas orgânicas foram separadas e as camadas aquosas foram extraídas com AcOEt (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura.

iPrOH (30 ml) foi adicionado ao composto amarelado, depois NaBH4 (352 mg, 9,317 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida a 50°C durante 3 h. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída 3 vezes com AcOEt (50 ml cada). As camadas orgânicas foram lavadas com NaOH 0,2 N (50 ml), depois com salmoura (50 ml), secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura. Estas foram depois recristalizadas a partir de iPrOH para dar 2,75 g de composto I.

'H-RMN (CDC13, 400 MHz) 5: 11,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,15 (dd, h = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 6,47 (s, 2 H), 6,09 (br s, 1 H), 5,67 (br s, 1 H), 4,20 (s, 2 H),3,86 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 2,94 (s, 6 H).

Rt (01) = 4,51 minutos. Rt (02) = 1,45 minutos.

Exemplo 27

Este exemplo ilustra a preparação da dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-ilmetil]-lH-indol-2-carboxílico I (etapa A10).

O sal de mesilato do composto 14 (+1 iPrOH) (1,7 g, 2,41 mmoles) foi colocado em suspensão em iPrOH (6 ml) e dimetoxietano (4 ml). Esta pasta fluida foi esfriada com um banho de gelo (0°C, 30 minutos), depois NaBELt (364 mg, 9,64 mmoles, 4 eq.) foi lentamente adicionado (evolução de H2 forte). Depois de 5 minutos uma solução amarelo clara apareceu. Depois de 2 horas 14 foi totalmente reduzido ao álcool 14A. A solução foi aquecida a 35°C e mantida nesta temperatura por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada com um banho gelado e HC1 1 N (15 ml) foi lentamente adicionado.

A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Metade dos solventes orgânicos foram removidos e acetato de etila (20 ml) foi adicionado. Depois da adição de 5 % de NaOH (6 ml) e NaCl saturado (10 ml) as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etila adicional (20 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado (20 ml). As camadas orgânicas foram filtradas através de Celite e evaporadas até a secura (1,41 g). A espuma amarela foi dissolvida em metanol (2 ml), semeada e cristalizada por 24 h. Os cristais foram filtrados e lavados com 10 ml de iPrOH/MeOH (1:1). Os cristais foram secados em alto vácuo/temperatura ambiente para produzir 1,2 g de composto I tendo a mesma RMN dada no Exemplo 26.

Exemplo 28

O sal de mesilato 14 (6 % de isopropanol) (20,0 g, 29,8mmoles) foi colocado em suspensão em tetraidrofurano (THF) (200 ml) na temperatura ambiente. Esta pasta fluida foi esfriada com um banho de etanol equipado com um Cryocool (-25°c, 1 h), depois Zn(BH4)2 (1,5 eq em mol, solução 1,5 M em THF, 30 ml) foi lentamente adicionado às gotas (alguma evolução de H2) em 3 porções (3 x 10 ml a cada 15 minutos). Depois de mais 15 minutos de agitação a pasta fluida foi aquecida a 0°C. A solução de HC1 foi adicionada continuamente (1 eq, solução 4 M em dioxano, 7,45 ml, 124 ul/min) em um período de 1 h. A solução foi agitada por mais 15 minutos a 0°C e depois deixada aquecer até 20°C durante um período de 2 h. A solução amarelo claro foi esfriada a 0°C com um banho de gelo e água (80 ml) foi lentamente adicionada às gotas em um período de 25 minutos. Uma hora mais tarde, HC1 a 37 % em água (100 ml) foi adicionado às gotas a 0°C em 10 minutos e a solução foi agitada por 14 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada a 0°C com um banho gelado e NaOH 10 N (140 ml) foi lentamente adicionado. A solução mostrou um valor de pH de aproximadamente 9. A solução amarelo clara foi extraída 3 vezes com uma mistura de acetato de etila/isopropanol (85:15, 3 x 400 ml). As camadas orgânicas foram continuamente lavadas com água/ NaOH 10 N (80:20, 100 ml), água/ NaCl sat. (10:40, 50 ml) e 2 vezes água/ NaCl sat. (5:45, 50 ml). As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e evaporadas até a secura.

O sólido amarelo foi agitado em metanol (30 ml) a 45°C por 3 horas onde a espuma foi convertida em um precipitado cristalino. Depois a pasta fluida foi agitada por 24 h na temperatura ambiente. Os cristais foram filtrados e lavados com 20 ml de metanol e secados em alto vácuo/temperatura ambiente por 14 h para dar 13,56 g de composto I tendo a mesma RMN dada no Exemplo 26.

Exemplo 29

Este exemplo ilustra a preparação da dimetilamida do ácido 5-Cloro-3-{[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilm il]-hidróxi-metil}-lH-indol-2-carboxílico 14A (etapa B10).

O sal de mesilato do composto 14 (100 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ÍPrOH/MeOH (2/0,5 ml). A mistura de reação foi esfriada a -20°C, antes da adição de boroidreto de sódio (17,6 mg, 0,466 mmol). A mistura foi agitada durante lha -20°C, depois NaOH 0,1 N (5 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída 3 vezes com AcOEt (15 ml cada). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas até a secura. A mistura bruta contendo composto 14A foi diretamente usada na etapa seguinte. Rt (02) = 1,32 minutos.

Exemplo 30

Este exemplo ilustra a preparação da dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-ilmetil]-lH-indol-2-carboxílico I (etapa CIO).

O álcool secundário 14A (50 mg, 90,9 umoles) foi dissolvidoem THF (2 ml). A mistura de reação foi esfriada a -20°C, antes da adição de boroidreto de sódio (10,3 mg, 0,273 mmol). Depois de 5 minutos de agitação a -20°C, BF3.OEt2 (34 ul, 50 %) foi adicionado lentamente. Depois de cada gota de BF3.OEt2, a cor da mistura foi virando para violeta, depois a corvioleta desapareceu mais uma vez. Depois da adição completada de BF3.OEt2, a cor violeta foi persistente durante 3 minutos antes de retornar para uma solução amarelo clara. A reação foi completa depois de 5 minutos e depois NaOH 0,1 N (10 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc (15 ml cada). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50ml), secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto final I tendo os mesmos sinais de LCMS dados no Exemplo 26.

Exemplo 31

Este exemplo ilustra a preparação da dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-ilmetil]-lH-indol-2-carboxílico I (etapa Ali).

O material bruto do Exemplo 20 (composto 16, R = C(CH3)3) foi dissolvido em metanol (2 ml) e depois da adição de NaOH 4 N (10 eq.) a solução foi agitada por 3 h a 50°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc (20 ml cada). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSC>4, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto final I tendo os mesmos sinais de LCMS dados no Exemplo 26.

Exemplo 32

Este exemplo ilustra a preparação da dimetil-amida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzo-furan-2-ilmetil]-lH-indol-2-carboxílico I (etapa A12).

O material bruto do Exemplo 21 (composto 17, R = C(CH3)3) foi dissolvido em metanol (4 ml) e depois da adição de NaOH 4 N (10 eq.) a solução foi agitada por 3 h a 50°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc (30 ml cada). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto final I tendo os mesmos sinais de LCMS dados no Exemplo 26.

Claims

1. Processo para a fabricação do composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula Icaracterizado pelo fato de ser partindo com um novo intermediário da fórmula 6 <formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula 6em queR representa -C(CH3)3 ou -CH(CH3)2,reagir o composto da fórmula 6 com um composto da fórmula 10 ou 12 <formula>formula see original document page 35</formula>Fórmula 10 Fórmula 12em que R tem o significado dado na fórmula 6 acima, para se obter os compostos das fórmulas 13 ou 15respectivamente<formula>formula see original document page 36</formula>Fórmula 10 Fórmula 12em que R tem o significado dado na fórmula 6 acima, desproteger o novo composto da fórmula 13 ou 15 para se obter o novo intermediário 14<formula>formula see original document page 36</formula>Fórmula 14e transformar o grupo ceto carbonila do composto da fórmula 14 por uma redução de uma ou duas etapas em uma maneira conhecida por si para se obter o composto alvo da fórmula I.

2. Processo para a redução do composto da fórmula 14<formula>formula see original document page 36</formula>Fórmula 14caracterizado pelo fato de ser com um boroidreto em uma faixa de temperatura de -20°C até 70°C, dependendo do boroidreto aplicado, ou em uma redução de duas etapas do composto da fórmula 14por intermédio do novo intermediário da fórmula 14A<formula>formula see original document page 37</formula>Fórmula 14Ausando-se em uma primeira etapa boroidreto de sódio a -20°C ou um catalisador de rutênio na temperatura ambiente e em uma segunda etapa boroidreto de sódio a cerca de 0°C com trifluoreto de boro ou ácido trifluoroacético como um catalisador, para se obter o composto alvo da fórmula I.

3.

Composto,

caracterizado

pelo

fato

de

ser novos intermediários são selecionados do grupo que consiste deN-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida fórmula 2 (R = C(CH3)3)N-[4-Isobutirilamino-5-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-isobutiramida; (fórmula 2 (R = CH(CH3)2)),N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida; (fórmula 3 (R = C(CH3)3)),N-[5-(2-Formil-3,4,5-trimetóxi-benzil)-4-isobutirilamino-pirimidin-2-il]-isobutiramida; (fórmula 3 (R = CH(CH3)2)),N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-iodo-3,4,5-trimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida; (fórmula 5 (R = C(CH3)3)), N-[5-(2-Iodo-3,4,5-trimetóxi-benzil)-4-isobutirilamino-pirimidin-2-il]-isobutiramida; (fórmula 5 (R = CH(CH3)2)),N-[4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-5-(2-formil-3-hidróxi-4,5-dimetóxi-benzil)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida; (fórmula 6 (R =C(CH3)3)),N-[5-(2-Formil-3-hidróxi-4,5-dimetóxi-benzil)-4-isobutirilamino-pirimidin-2-il]-isobutiramida; (fórmula 6 (R = CH(CH3)2))Dimetilamida do ácido 3-acetil-5-cloro-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 8)Dimetilamida do ácido 3-acetil-5-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 9),Dimetilamida do ácido 3-(2-bromo-acetil)-5-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 10)Dimetilamida do ácido 3-(2-Bromo-acetil)-5-cloro-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 11),Terc-butil éster do ácido 3-(2-Bromo-acetil)-5-cloro-2-dimetil-carbamoil-indol-l-carboxílico; (fórmula 12),Dimetilamida do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-pirimidin-5-ilmetil)-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil]-5-cloro-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 13 (R = CH(CH3)2)),Dimetilamida do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionil-amino)-pirimidin-5-ilmetil]-6,7-dimetoxibenzofuran-2-ilmetil} -5-cloro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 13 (R = C(CH3)3)),Sal de mesilato de dimetilamida do ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil]-lH-indol-2-carboxílico (fórmula 14),Terc-butil

éster do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil]-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico; (fórmula 15 (R = CH(CH3)2)),Terc-butil éster do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionilamino)-pirimidin-5-il-metil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-carbonil}-5- cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico; (fórmula 15 (R = CH(CH3)2)),Dimetilamida do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionil-amino)-pirimidin-5-il-metil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil}-5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 16 (R = CH(CH3)3)),Dimetilamida do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-5 pirimidin-5-il-metil)-6J-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil]-5-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-2-carboxílico; (fórmula 16 (R = CH(CH3)2)),Terc-butil éster do ácido 3-{4-[2,4-Bis-(2,2-dimetil-propionil-amino)-pirimidin-5-il-metil]-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil}-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico; (fórmula 17 (R = CH(CH3)3)), 10 Terc-butil éster do ácido 3-[4-(2,4-Bis-isobutirilamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetóxi-benzofuran-2-ilmetil]-5-cloro-2-dimetilcarbamoil-indol-l-carboxílico; (fórmula 17 (R = CH(CH3)2)).