BRPI0608603A2 - processos para a preparaÇço de derivados de benzil-benzeno substituÍdos por glicopiranosila e intermediÁrios deles - Google Patents

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Frank Himmelsbach
Xiao-Jun Wang
Xiufeng Sun
Li Zhang
Wenjun Tang
Dhileepkumar Krishnamurthy
Chris Hugh Senanayake
Zhengxu Han
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Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇçO DE DERIVADOS DE BENZIL-BENZENO SUBSTITUÍDOS POR GLICOPIRANOSILA. E INTERMEDIÁRIOS DELES. A presente invenção refere-se a processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I, em que os grupos R^ 1^ e R^ 3^ são definidos de acordo com a reivindicação 1. Além disso, estas invenções referem-se aos intermediários obtidos nesses processos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIL-BENZENO SUBSTITUÍDOS POR GLICOPIRANOSILA E INTERMEDIÁRIOS DELES". A presente invenção refere-se a um processo para preparação 5 de derivados de benzil-benzeno substituídos por glicopiranosila da fórmula I,
em que os substituintes R1 e R3 são definidos como a seguir. Além disso a presente invenção refere-se aos processos para a preparação de intermediários e materiais de partida do processo para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos por glicopiranosila. Além disso, a presente in-10 venção refere-se a tais intermediários e material de partida. Antecedentes da Invenção
No pedido de patente internacional WO 2005/092877 derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila da fórmula geral
Ri R2 R4
em que os grupos R1 a R6 e R7a, R7b, R7c são como definidos aqui, são des-15 critos. Tais compostos têm um efeito inibitório valioso sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT, particularmente S-GLT2.
Objetivo da Invenção
O objetivo da presente invenção é descobrir novos processos 20 para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos por glicopiranosila da fórmula I; em particular processos com os quais o produto poder ser obtido em produções elevadas, pureza enantiomérica ou diastereoméricaelevada e que permitem a fabricação do produto em uma escala comercial com um gasto técnico baixo e uma produção em espaço/tempo elevada.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer processos para a preparação dos materiais de partida do método de fabricação anteriormente 5 mencionado.
Outros objetivos da presente invenção referem-se aos novos intermediários e materiais de partida no processo de acordo com a presente invenção.
Outros objetivos da presente invenção torna-se-ão evidentes 10 para o técnico experiente diretamente da descrição precedente e seguinte. Objeto da Invenção
Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se a um Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I,
em que
15 R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R3 denota hidrogênio;
caracterizado pelo fato de que em um composto de fórmula geral II
ll
em que R1 é definido como anteriormente e 20 R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cm8-
alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; com a condição de que pelo menosum substituinte R2 não seja hidrogênio;
Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que a alquila pode ser mono- ou polis-substituída por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,
bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;
ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;os grupos R2 protetores não sendo hidrogênio são clivados, em particularhidrolisados.
Em um segundo aspecto a presente invenção refere-se a umProcesso para a preparação dos compostos de fórmula geral II,
em que R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e
R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-
alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci.3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em pontede SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;
Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- oupolissubstituídos por halogênio; L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,
bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;
ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 e cada R2 são definidos como anteriormente e
R' denota hidrogênio, Ci-6-alquila, (Ci.4-alquil)carbonila, (C1-4-
alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, ariKC^-alquiO-carbonila;
ao mesmo tempo que o termo "arila" é definido como anteriormente;
é reagido com um agente de redução.
Em um terceiro aspecto a presente invenção refere-se a um
Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral
<formula>formula see original document page 5</formula>
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e
R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-
alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em pontede SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; e
Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;
L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,
bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;
R' denota hidrogênio, Ci-6-alquila, (Ci.4-alquil)carbonila, (Ci-4-
alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;caracterizado pelo fato de que um composto organometálico da fórmula VI
em que R1 é definido como anteriormente e M denota Li ou MgHal, em queHal denota Cl, Br ou I;
ou um derivado deste obtido por transmetalação;
cujo composto da fórmula VI pode ser obtido permuta de metal-halogênio oupela inserção de um metal na ligação de carbono-halogênio de um compostode halogêno-benzilbenzeno de fórmula geral V
em que R1 é definido como anteriormente e X denota Br ou I;
e opcionalmente subseqüente transmetalação, é adicionada a uma glicono-
lactona de fórmula geral IV
em que R2 é como anteriormente definido,
em seguida o aduzido obtido é reagido com água ou um álcool R'-OH, ondeR' denota Ci-6-alquila, na presença de um ácido e opcionalmente o produtoobtido na reação com água em que R' denota hora é convertido em umasubseqüente reação com um agente de acilação no produto de fórmula IIIem que R' denota (Ci-4-alquil)carbonila, (Ci-4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonilaou aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, em que o termo "arila" é definido como anteri-ormente.
Em um quarto aspecto a presente invenção refere-se a um Pro-cesso para a preparação dos compostos de fórmula geral XXXIII,
VIXXXIII
em que R1, R2 são definidos como anteriormente e a seguir;caracterizado pelo fato de que um D-glucal protegido da fórmula XXX
xxx
em que R2 é definido como anteriormente;
é metalado para produzir um D-glucal metalado da fórmula XXXI
or2
I I] xxxi
rV
or2
em que R2 é definido como anteriormente e M denota lítio ou uma porção demagnésio;
que é opcionalmente transmetalado para produzir um D-glucal metalado dafórmula XXXI, em que M denota uma porção de magnésio, zinco, índio, boro,estanho, silício ou cromo; e o D-glucal metalado ou trans-metalado da fórmula XXXI é reagido com umaglicon da fórmula V
O-R1
em que R1 é definido como anteriormente e X denota um grupo de saída;na presença de um catalisador de metal de transiçãopara produzir um derivado de glucal da fórmula XXXIIem que R1 e R2 são definidos como anteriormente; e
o derivado de glucal da fórmula XXXII é convertido no produtoda fórmula XXXIII pela adição de água à ligação dupla da porção de glucal,em particular por hidroboração da ligação dupla e subseqüente clivagem daligação carbono-boro ou por epoxidação ou diidroxilação da ligação dupla esubseqüente redução da resultante ligação de carbono-oxigênio anomérica.
Em um quinto aspecto a presente invenção refere-se a um Pro-cesso para a preparação dos compostos de fórmula geral XXXIII,OR R
R'0
XXXIII
em que R1, R2 são definidos como anteriormente e a seguir;
caracterizado pelo fato de que um D-glucal protegido da fórmula XXXOR2
,o,
^ XXX
em que R2 é definido como anteriormente;
é epoxidado para produzir o correspondente glucalóxido da fórmula XXXIV
XXXIV
em que R2 é definido como anteriormente; e
o glucalóxido da fórmula XXXIV é reagido com um aglicon metalado da fór-mula VIem que R1 é definido como anteriormente e M denota uma porção de lítio,magnésio, zinco, índio, alumínio ou boro;para produzir o produto da fórmula XXXIII.
Em um sexto aspecto a presente invenção refere-se a um Pro- cesso para a preparação dos compostos de fórmula geral II,
em que R1, R2 são definidos como anteriormente e a seguir;caracterizado pelo fato de que um derivado de glicose da fórmula XXXV
or2
xxxv
em que R2 é definido como anteriormente e
Hal denota F, Cl, Br, Ci-3-alquilcarbonilóxi, Ci-3-alqüiloxicarbonilóxi ou C^- alquilóxi;
é reagido com um aglicon metalado da fórmula VI
O-R1
VI
em que R1 é definido como anteriormente e M denota uma porção de lítio,magnésio, zinco, índio ou boro;para produzir o produto da fórmula II.15 Em um sétimo aspecto a presente invenção refere-se a um Pro-
cesso para a preparação dos compostos de fórmula geral V,
V
em que9
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eX denota um átomo de bromo ou um átomo de iodo;
caracterizado pelo fato de que um derivado de cloreto de benzoíla da fórmu-<formula>formula see original document page 10</formula>
em que X é definido como acima; ou um derivado deste tal como um anidri-do de benzoíla, um éster ou um benzonitrilo;é reagido com um halobenzeno da fórmula XXVII
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Z5 denota um átomo de flúor, cloro ou iodo;na presença de um catalisador para obter um composto intermediário dafórmula XXVI
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que XeZ5 são definidos como anteriormente; e
o composto intermediário da fórmula XXVI é reagido com R1-OH, em que R1é definido como anteriormente, ou um ânion deste, preferivelmente em um solvente ou mistura de solventes, na presença de uma base para produzirum derivado de benzofenona da fórmula VII
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que X e R1 são definidos como anteriormente; eo derivado de benzofenona da fórmula VII é reagido com um agente de re-dução, preferivelmente em um solvente ou mistura de solventes, na presen- ça de um ácido Lewis para fornecer o composto da fórmula V como definidoacima.
Em um oitavo aspecto a presente invenção refere-se a um Pro-cesso para a preparação dos compostos de fórmula geral II,
em que R1 e R2 são definidos como anteriormente,
caracterizados pelo fato de que um aglicon da fórmula V
-Cl ^^O-R1
V
em que X e R são definidos como anteriormente, são obtidos por um pro-cesso de acordo com o sétimo aspecto desta invenção, eo referido composto halogêno-benzilbenzeno de fórmula geral V é transfor-mado em um composto organometálico da fórmula VI em que R1 é definido como anteriormente e M denota Li ou MgHal, em queHal denota Cl, Br ou I;
por uma permuta de metal de halogênio ou pela inserção de um metal naligação de carbono-halogênio do composto halogêno-benzilbenzeno de fór-mula geral V, e opcionalmente subseqüente transmetalação; e o referido composto organometálico da fórmula VI é reagido com uma glico-
nolactona de fórmula geral IV)R2
IV
em que R é como anteriormente definido, de acordo com o processo do ter-ceiro aspecto desta invenção para obter um intermediário da fórmula III,em que R2, R' e R1 são definidos como anteriormente, eo referido intermediário da fórmula III é reagido com um agente de reduçãode acordo com o segundo aspecto desta invenção para obter o composto dafórmula II. Em um nono aspecto a presente invenção refere-se aos com-
postos de fórmula geral II
II
em que
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R2 independentemente um do outro denotam hidrogênio, (Ci-18-
alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbOR°, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em pontede SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; com a condição de que pelo menos um substituinte R2 não denote hidrogênio;
Ra, Rb, R° independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- oupolissubstituídos por halogênio;
L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro, bromo, d.3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;
ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com-postos de fórmula geral III<formula>formula see original document page 13</formula>em que
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (C^s-alquiOoxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci.3-alquil)-carbonila, aril-Ci.3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em pontede SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila ou arila podem sermono- ou polissubstituídos por halogênio;
L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, d-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;
R' denota hidrogênio, Ci-6-alquila, (C^-alquiOcarbonila, (C1.4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com-postos de fórmula geral VI
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e M denota Li ou MgHal, em que Hal denota Cl, Br ou I.Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com-postos de fórmula geral V
O-R1
V
em que
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eX denota Br ou I.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com-postos da fórmula VII
ou da fórmula XIX
VII
XIX em que
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,
S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eX denota Br ou I.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com- postos da fórmula XXVI
XXVI
em que
X denota Br ou I; e
Z denota hidróxi, flúor, cloro, bromo, iodo, Ci-4-alquil-sulfonilóxi,
arilsulfonilóxi, aril-Ci-3-alquil-sulfonilóxi, di-(Ci-6-alquiloxi)-boroíla, di-hidróxi- boroíla, KF3B, NaF3B ou LiF3B; e
o termo "arila" é definido como anteriormente.Em um outro aspecto a presente invenção refere-se aos com-postos da fórmula XXXII
<formula>formula see original document page 15</formula>
R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e
R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cm8-
alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(C:i-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, atila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;
Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ouahl-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- oupolissubstituídos por halogênio;
L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, d-4-alcóxi e nitro;
ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila,que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1.Descrição Detalhada da Invenção
A menos que de outra maneira estabelecido, os grupos, resí-
duos e substituintes, particularmente R1, R2, R3, R', Ra, Rb, R°, L1, M, X e Z,são definidos como acima e a seguir.
Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrerem diversas vezesem um composto, eles podem ter os mesmos ou diferentes significados.
Nos processos e compostos de acordo com esta invenção os
seguintes significados de grupos e substituintes são preferidos:R1 preferivelmente denota R-tetraidrofuran-3-ila ou S-tetraidrofuran-3-ila.R2 preferivelmente denota hidrogênio, metilcarbonila, etilcarbonila ou trime-tilsilila.
Ra, Rb, Rc independentemente um do outro preferivelmente denotam metila,etila, n-propila ou i-propila, íerc-butila ou fenila; mais preferivelmente metila.R' preferivelmente denota hidrogênio, metila ou etila.Nos seguintes processos de acordo com esta invenção são des-
critos em detalhes.
O Esquema 0 representa a conversão do composto II no com-posto I por meio de remoção dos grupos R2 protetores não estando o hidro-gênio presente no composto II, em que R1, R2 e R3 são definidos como ante-riormente.
Esquema 0: Síntese de C-glicosídeo de fórmula I por meio de remoção degrupos protetores
ii i
Qualquer grupo R2 de proteção de acila empregado é clivado,por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em á-gua, isopropanol/água, ácido acético/água, tetraidrofurano/água ou dioxa-no/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clo-rídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali talcomo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou apro-ticamente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, em temperaturas entre 0 e 120°C, preferivelmente em temperaturas entre 10 e 100°C.
Um grupo R2 de trifluoroacetila é preferivelmente clivado tratan-do-se com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na presençade um solvente tal como ácido acético em temperaturas entre 50 e 120°C outratando-se com solução de hidróxido de sódio opcionalmente na presença de um solvente tal como tetraidrofurano ou metanol em temperaturas entre 0e50°C.
Qualquer grupo R2 de proteção acetal ou cetal empregado é cli-vado, por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso ou mistura desolventes aquosa, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acéti-co/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido talcomo ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou aprotica-mente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, em temperaturas en- tre 0 e 120°C, preferivelmente em temperaturas entre 10 e 100°C.
Um grupo R2 de silila, por exemplo, trimetilsilila, é clivado, porexemplo, em água, um mistura de solvente aquosa ou um álcool inferior talcomo metanol ou etanol na presença de uma base tal como hidróxido delítio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou metóxido de sódio. Em solventes aquosos ou alcoólicos, ácidos tais como, por e-
xemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido acético são tambémadequados.
Para clivagem em solventes orgânicos, tais como, por exemplo,éter de dietila, tetraidrofurano ou diclorometano, é também adequado usar reagentees de fluoreto, tais como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio.
.......Um grupo R2 de benzila, metoxibenzila ou benziloxiearbonila é
vantajosamente clivado hidrogenoliticamente, por exemplo, com hidrogêniona presença de um catalizador tal como paládio/carvão vegetal em um sol-vente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acéticoglacial, opcionalmente com a adição de um ácido tal como ácido clorídricoem temperaturas entre 0 e 100°C, porém preferivelmente em temperaturasambiente entre 20 e 60°C, e em uma pressão de hidrogênio de 0,1 a 0,7MPa (1 a 7 bar), porém preferivelmente 0,3 a 0,5 MPa (3 a 5 bar). Um grupo2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é preferivelmente clivado em ácido trifluoro- acético na presença de anisol.
Um grupo R2 de íerc.butila ou terc.butiloxicarbonila é preferivel-mente clivado tratando-se com um ácido tal como ácido trifluoroacético ouácido clorídrico ou tratando-se com iodotrimetilsilano opcionalmente empre-gando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou die- tiléter.
Os derivados de glicose de fórmula II podem ser sintetizados pormeio de redução da ligação carbono-oxigênio anomérica de composto III(Esquema 1).
Esquema 1: Redução do composto III
iii ii
R' e R1 são definidos como anteriormente. R2 é definido comoanteriormente e representa, por exemplo, hidrogênio, acetila, pivaloíla, ben-zoíla, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, trialquilsilila, benzila ou benzilasubstituída. No caso em que dois grupos R2 adjacentes estão ligados um aooutro para formar um grupo em ponte, eles preferivelmente formam um ace-tal tal como, por exemplo, benzilidenoacetal, um cetal tal como, por exemplo,isopropilidenocetal, ou um grupo etileno que resulta na formação de um dio-xano tal como, por exemplo, a combinação com 2,3-dimetóxi-butileno que éligada por meio da posição 2 e 3 do grupo butileno aos átomos de oxigênioda piranose. Um preferido significado de R2 é hidrogênio ou tri-(Ci-3-alquil)silila, tal como trimetilsilila ou triisopropilsilila. R' preferivelmente deno-ta hidrogênio ou Ci-4-alquila, em particular metila ou etila.A redução pode ser conduzida com um agente de redução na
presença de ou sem um ácido Lewis. Os agentes de redução incluem, porexemplo, silanos tais como, por exemplo, trietilsilano, tripropilsilano, triiso-propilsilano, ou difenilsilano, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio,boroidreto de zinco, complexos de borano, hidreto de alumínio de lítio, hidre-to de diisobutilalumínio, ou iodeto de samário. Os ácidos Lewis adequadossão tais como, por exemplo, eterato de trifluoreto de boro, triflato de trimetil-silila, tetracloreto de titânio, tetracloreto de estanho, triflato de escândio, tri-flato de cobre(ll), ou iodeto de zinco; ou ácidos Lewis adequados são ácidosBr0nsted tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ou ácido acético. Dependendo do agente de redução,as reduções podem ser realizadas sem um ácido Lewis. A reação pode serrealizada em um solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno, cloro-fórmio, acetonitrilo, tolueno, hexano, dietiléter, tetraidrofurano, dioxano, eta-nol, água, ou misturas destes. O solvente é preferivelmente selecionado emvista do agente de redução e o ácido Lewis opcional. As temperaturas dereação preferidas são entre -80°C e 120°C, mais preferivelmente entre -30 e 80°C.
Uma combinação particularmente adequada de reagentes con-siste, por exemplo, em trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro, que é con-vencionalmente empregado em acetonitrilo, diclorometano, ou misturas des-tes em temperaturas de -60°C a 60°C.
A redução é preferivelmente realizada na ausência de água, em
particular com um teor de água na mistura de reação abaixo de 2000 ppm,ainda mais preferivelmente abaixo de 1000 ppm.
Em adição aos agentes de redução mencionados acima, hidro-gênio pode ser empregado para a redução pretendida. Esta transformaçãopode ser realizada na presença de um catalisador de metal de transição talcomo, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, oxido de paládio, oxido deplatina, ou níquel Raney, em solventes tais como, por exemplo, tetraidrofu-rano, acetato de etila, metanol, etanol, água, ou ácido acético em temperatu-ras de -40°C a 100°C e em pressões de hidrogênio de 133,323 Pa a 1333,23Pa(1 a 10Torr).
Os derivados de glicose de fórmula III podem ser sintetizados deD-gliconolactona ou um derivado deste reagindo-se o composto de benzil-benzeno desejado na forma de um composto organometálico (Esquema 2a).Esquema 2a: Adição de um composto organometálico à Gliconolactona<formula>formula see original document page 20</formula>O Esquema 2a e as seguintes seções descrevem condições emodalidades do processo preferidas de acordo com o terceiro aspecto destainvenção.
preparado a partir do benzilbenzeno V bromado ou iodado correspondentepor meio de uma reação de permuta de metal de halogenio assim chamadaou por inserção do metal na ligação carbono-halogênio. A permuta de metalde halogenio para sintetizar o composto de lítio VI correspondente pode ser realizada, por exemplo, com um composto de organolítio tal como, por e-xemplo, n-, sec- ou ferc-butillítio. Uma quantidade preferida do composto deorganolítio é na faixa de cerca de 1 a 2 moles, mais preferivelmente cerca deeqüimolar com respeito ao benzilbenzeno V.uma permuta de metal de halogenio com um reagente de Grignard adequa-do tal como brometo ou cloreto de C3-4-alquilmagnésio, por exemplo, cloretoou brometo de isopropil- ou sec-butilmagnésio ou diisopropil- ou di-sec-butilmagnésio sem ou na presença de um sal adicional tal como, por exem-plo, cloreto de lítio que pode acelerar o processo de metalação. A transmeta-lação específica do composto de organomagnesio pode também ser geradain situ a partir de precursores adequados (veja, por exemplo, Angew. Chem.2004, 116, 3396-3399 e Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 e referências
O reagente de Grignard ou Lítio de benzilbenzeno (VI) pode ser
O composto de magnésio análogo pode também ser gerado porcitadas aqui). O reagente de Grignard é preferivelmente empregado em umaquantidade na faixa de cerca de 1 a 5 moles por mol do benzilbenzeno V.
As reações de permuta de metal de halogênio são preferivel-mente realizadas entre -100°C e 40°C, particularmente preferivelmente entre -80°C e 10°C. Uma faixa de temperatura mais preferida na reação de permu-ta de halogêno-lítio é -80°C e -15°C.
Preferivelmente a reação de permuta de metal de halogênio érealizada em um solvente inerte ou misturas deste, tal como, por exemplo,dietiléter, dioxano, tetraidrofurano, éter de dimetila de dietileno glicol, tolue-no, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano ou misturas destes. Os solventesparticularmente preferidos são selecionados entre tetraidrofurano, éter dedimetila de dietileno glicol, hexano e misturas destes.
Os compostos derivatizados de magnésio ou lítio desse modoobtidos podem opcionalmente ser transmetalados com sais de metal taiscomo, por exemplo, tricloreto de cério, cloreto ou brometo de zinco, cloretoou brometo de índio, para formar compostos (VI) de organometal alternativosadequados para adição.
Alternativamente, o composto VI de organometal pode ser pre-parado inserindo-se um metal na ligação carbono-halogênio do composto Vhaloaromático. Lítio ou magnésio são metais elementares adequados paraesta transformação. A inserção pode ser obtida em solventes tais como, porexemplo, dietiléter, dioxano, tetraidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxi-do e misturas destes em temperaturas variando de -80 a 100°C, preferivel-mente a -70 a 40°C. Nos casos em que nenhuma reação espontânea acon- tece antes da ativação do metal pode ser necessário tal como, por exemplo,o tratamento com 1,2-dibromoetano, iodo, trimetilsililcloreto, ácido acético,ácido clorídrico e/ou sonicação.
A adição do composto VI de organometal para gliconolactona ouderivados deste (IV) é preferivelmente realizada em temperaturas entre - 100°C e 40°C, particularmente preferivelmente a -80 a -10°C, em um solven-te inerte ou misturas deste, para obter o composto de fórmula III. No casoem que o composto VI é um composto de lítio orgânico, a adição é aindamais preferivelmente realizada em temperaturas na faixa de -80 a -20°C. Nocaso em que o composto VI é um composto magnesioorgânico, temperatu-ras particularmente preferidas durante a adição são na faixa de -30°C a -15°C.
Todas as reações anteriores podem ser realizadas em ar embo-
ra a execução sob atmosfera de gás inerte é preferida. Argônio e nitrogêniosão gases inertes preferidos.
A reação de metalação e/ou acoplamento pode também ser rea-lizada em microreatores e/ou micromisturadores que permitem taxas depermuta elevadas; por exemplo, analogamente aos processos descritos emWO 2004/076470.
Solventes adequados para a adição do composto VI metaladoao gliconolactona IV apropriadamente protegido são, por exemplo, dietiléter,tolueno, cloreto de metileno, hexano, tetraidrofurano, dioxano, N- metilpirrolidona e misturas destes.
As reações de adição podem ser realizadas sem quaisquer ou-tros adjuvantes ou na presença de um promotor tal como, por exemplo,BF3*OEt2 ou Me3SiCI que pode ser vantajoso no caso de parceiros de aco-plamento de lenta reação (veja M. Schlosser, Organometálicos in Synthesis,John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore,1994).
As definições preferidas dos substituintes R2 no Esquema 2asão benzila, benzila substituída, trialquilsilila, particularmente preferivelmentetri-(Ci-3-alquil)silila, tal como trimetilsilila, triisopropilsilila, 4-metoxibenzila e benzila. Se dois substituintes R2 adjacentes estão ligados juntos, esses doissubstituintes são preferivelmente parte de um benzilidenoacetal, 4-metoxibenzilidenoacetal, isopropilcetal ou constituem um dioxano com 2,3-dimetóxi-butileno que é ligado por meio das posições 2 e 3 do butano comos átomos de oxigênio adjacentes da piranose. O grupo R' preferivelmentedenota hidrogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquilcarbonila ou Ci-4-alquiloxicarbonila,particularmente preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
O grupo R' é introduzido após a adição do composto VI organo-metálico ou um derivado deste ao gliconolactona IV. Se R' for igual a hidro-gênio ou Ci-4-alquila, a solução de reação é tratada com um álcool, em parti-cular um Ci-4-alcanol, tal como, por exemplo, metanol ou etanol ou água napresença de um ácido tal como, por exemplo, ácido acético, ácido metanos- sulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ouácido clorídrico. Esta reação com o álcool ou água é preferivêlmente realiza-da em temperaturas na faixa de cerca de 0°C a 80°C, particularmente decerca de 20°C a 60°C. Durante instalação de R' os grupos R2 protetores po-dem ser clivados se lábil sob as condições de reação empregadas resultan- do no correspondente composto protonado, isto é, composto III em que R2igual H. Por exemplo, grupos de proteção em que R2 denota trialquilsilila, talcomo trimetilsilila, são geralmente clivados quando a solução de reação étratada com um álcool e/ou água na presença de um ácido de modo que umcomposto III seja obtido em que R2 denota H.
R' pode também ser ligado após preparação do composto III dehidrogênio (R' = H) reagindo-se o grupo hidroxila anomérico com um eletrófi-lo adequado tal como, por exemplo, iodeto de metila, sulfato de dimetila, io-deto de etila, sulfato de dietila, cloreto de acetila, ou anidrido acético na pre-sença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, carbonato de sódio ou potássio ou césio, hidróxido de sódio ou potássio oucésio. O grupo hidroxila pode também ser desprotonado antes da adição doeletrófilo com, por exemplo, hidreto de sódio.
Esquema 2b: Síntese de C-Glicosídeos - Método 2xxx" XXXIII
O método 2 representado no Esquema 2b ilustra a síntese do C-glicosídeos começando com um D-glucal XXX apropriadamente protegido(veja Synlett 2004, pp. 1235-1238; Org. Lett. 2003, 5, pp. 405-2408 e refe-rências cotadas aqui por métodos análogos). O D-glucal XXX protegido é metalado para produzir o derivativo XXXI de D-glucal em que M denota umaporção de lítio, magnésio, zinco, índio, boro, estanho, silício ou cromo; emparticular lítio, haleto de magnésio, haleto de zinco, haleto de índio, ácidoborônico, éster de ácido borônico. A metalação de glucal XXX a C-1 podeser realizada por desprotonação com uma base forte. Bases fortes capazesde desprotonar o glucal podem ser bases de lítio tais como, por exemplo, n-butil lítio, sec-butil lítio ou ferc-butil lítio. O glucal C-1 litiado dessa maneiraobtido pode ser transmetalado com diferentes fontes de metal eletrofílicoliberando o correspondente derivado de glucal C-1 metalado. Espécies demetal adequado para a subseqüente transformação, acoplamento com a porção de aglicon, são derivadas, por exemplo, de lítio, magnésio, zinco,índio, boro, estanho, silício, e cromo. A transmetalação do composto de glu-cal de lítio em um dos metais mencionados pode ser conduzida com o cor-respondente, por exemplo, haletos tais como cloreto, brometo e iodeto, sul-fonatos tal como, por exemplo, trifluorometanossulfonato, e alcóxidos tais como, por exemplo, metóxido, etóxido, propóxido e isopropóxido das espé-cies de metal a serem introduzidas. Dependendo do metal transmetalado ometal pode transportar mais do que um resíduo de glucal tal como no índiode triglucal ou zinco de diglucal correspondente. Os derivados de metalsubstituídos por mono-glucal correspondentes são empregados também. Ametalação de glucal com uma base forte, em particular uma base de lítio, épreferivelmente realizada em solventes inertes tais como, por exemplo, te-traidrofurano, éter, dioxano, dimetoxietano, hexano, e tolueno. Temperaturaspreferidas são na faixa entre -80°C e 50°C. A transmetalação pode ser con-duzida nos mesmos solventes dependendo da espécie de metal eletrofílicona mesma faixa de temperatura. Entre as espécies de metal eletrofílico utili-záveis na transmetalação as seguintes estão entre as mais apropriadas: tri-alquilcloroestanano, tetracloroestanano, trialquilclorossilano, cloreto ou bro-meto de trialcoxiclorossilila, tricloreto de boro, boratos de trialquila, dialquil-cloroborano, tricloreto de índio, cloreto, triflato ou brometo de zinco, cloretoou brometo de magnésio. Esta compilação é de modo algum destinado arestringir os eletrófilos de metal empregados àqueles mencionados, porémsupõem-se para fornecer uma idéia de eletrófilos que podem ser emprega-dos. Nas reações descritas acima e abaixo dos grupos de proteção R2 sãopreferivelmente escolhidas em vista de sua estabilidade sob condições bási-cas, em particular os grupos R2 independentemente um do outro denotam -SiRaRbR°, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outropara formar um grupo em ponte de SiRaRb, em que Ra, Rb, Rc são definidoscomo anteriormente, preferivelmente denotam isopropila.
O derivado de glucal metalado da fórmula XXXI desse modo ob-tido pode ser acoplado com o aglicon V em que o grupo X denota um grupode saída, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo,iodo, sulfonato tal como, por exemplo, trifluorometano-sulfonato, tosilato,benezenossulfonato, e mesilato, clorossulfonato, ácido sulfônico ou sais des-tes, hidroxicarbonila ou sais destes, nitrilo, e sais de diazônio. As reações deacoplamento são preferivelmente realizadas na presença de um catalisadorde metal de transição tal como, por exemplo, sais, complexos ou modifica-ções elementares de paládio, cobre, ferro, e níquel. Complexos podem serformados in situ, ou antes da adição do metal de transição à mistura de rea-ção. Os ligantes nos complexos do metal de transição podem ser, por exem-plo, triarilfosfina, arildialquil-fosfina, trialquilfosfina, fosfito, carbeno de diidro-imidazólio 1,3-dissubstituído, carbeno de imidazólio 1,3-dissubstituído, e al-cenos. A reação é preferivelmente realizada em um solvente orgânico inerteou misturas deste. Solventes adequados podem ser, por exemplo, tetraidro-furano, dioxano, dimetoxietano, hexano, tolueno, benzeno, dimetilformamida,dimetilacetamida, N-métilpirrolidinona, acetona, acetato de etila, água, meta-nol, etanol, propanol, isopropanol, etileno glicol, polietileno glicol. As reações de acoplamento são preferivelmente realizadas entre -80°C e 180°C, maispreferivelmente a -20°C a 120°C. A etapa sintética conclusiva no Esquema2b é a adição formal de água à ligação dupla na porção de glucal. Esse pro-cesso pode ser feito, por exemplo, pela hidroboração que resulta na forma-ção do derivado de glicose de 2-boro-2-desóxi que pode ser convertido no composto de glicose correspondente pela oxidação da ligação carbono-boro.Boranos adequados para a hidroboração são, por exemplo, borano ou éter,tioéter ou aduzidos de amina destes, alquilboranos ou dialquilboranos taiscomo, por exemplo, hexilborano, thexilborano, dietilborano e 9-BBN, pina-colborano, catecolborano, halo ou dihaloborano tal como, por exemplo, diclo- roborano. A hidroboração pode ser conduzida em, por exemplo, tetraidrofu-rano, hexano, cicloexano, éter, tolueno, benzeno, diclorometano. Uma faixade temperatura preferida é entre -50°C e 150°C, preferivelmente entre -20°Ce 50°C. A clivagem oxidativa da ligação carbono-boro pode ser realizadacom um reagente de oxidação tal como, por exemplo, peróxido de hidrogê-nio, peróxido de hidrogênio de terc-butila, perborato de sódio, e N-óxido detrialquilamina. Dependendo do reagente de oxidação a reação é vantajosa-mente realizada na presença de uma base tal como, por exemplo, hidróxidode sódio. A reação é preferivelmente realizada em um solvente orgânico i-nerte ou misturas deste. Os solventes preferidos são selecionados entre te-traidrofurano, água, álcoois, dioxano, diemetoxietano, cicloexano, hexano,tolueno, diclorometano e misturas destes. Uma faixa de temperatura preferi-da é entre -30 a 150°C, preferivelmente entre 0 a 110°C. Uma alternativapara a hidroboração a fim de adicionar água à ligação dupla é a combinaçãode epoxidação ou diidroxilação da ligação dupla e redução da ligação carbo-no-oxigênio anomérica resultante. Os reagentes de oxidação adequadospara a epoxidação são, por exemplo, dimetildioxirano, trifluordimetildioxirano,ácido 3-cloroperoxibenzóico, peróxido de hidrogênio e oxigênio na presençade um catalisador de metal de transição. Outro agente de oxidação adequa-do é ácido peroxomono-ssulfúrico, ácido peroxodissulfúrico e sais destes, napresença de pelo menos uma cetona, em particular sais triplos da fórmula 2KHSO5 x KHSO4 x K2SO4 que são comercialmente disponível, por exemplo,sob os nomes comerciais OXONE® (trademark E.l. du Pont de Nemours) eCA RO AT® (trademark Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049 Pullach, Alemanha) em combinação comuma cetona, preferivelmente acetona. A diidroxilação pode ser realizadacom, por exemplo, tetróxido de ósmio e tetróxido de ósmio de dipotássio pre- ferivelmente na presença de um co-oxidante tal como, por exemplo, hexaci-ano-ferrato de potássio, hidrogenperóxido, e N-óxido de N-metilmorfolina;abertura hidrolítica do oxirano resultante da epoxidação fornece também a-cesso ao produto de diidroxilação. As oxidações podem ser conduzidas emsolventes orgânicos inertes ou misturas destes tais como, por exemplo, di-clorometano, tetraidrofurano, éter, hexano, cicloexano, dioxano, acetona,acetato de etila, acetonitrilo, água, álcoois e misturas destes. Uma faixa detemperatura preferida é entre -80°C e 100°C, preferivelmente entre -50°C e50°C. A redução da ligação carbono-oxigênio anomérica do produto de dii-droxilação ou oxirano pode ser realizada com agentes de redução tal como,íV25 por exemplo, trialquilsilanos tal como, por exemplo, trietilsilano, boroidretostais como, por exemplo, boroidreto de sódio e hidretos de alumínio tal como,por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio. Dependendo do agente de redu-ção a presença de um ácido Lewis tal como, por exemplo, eterato de trifluo-reto de boro, cloretos de zinco, cloreto ou triflato de trimetilsilila, haleto de alquila-, dialquila- ou alumínio, triflato de cobre, e ácidos Bronsted tais como,por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácidos alquil- ou arilsulfônicos,ácido trifluoroacético é necessário ou pelo menos vantajoso. Diclorometano,acetonitrilo, tetraidrofurano, éter, hexano estão entre os solventes preferidos.Uma faixa de temperatura preferida é entre -80°C e 120°C. Hidrogênio emcombinação com um catalisador de metal de transição tal como, por exem-plo, paládio sobre carbono, níquel Raney, e hidróxido de paládio podem serusados também.
Subseqüentemente, o produto da fórmula XXXIII pode ser trans-ferido no produto da fórmula I por clivagem, em particular hidrolisando, osgrupos R2 protetores não sendo hidrogênio, vantajosamente empregandométodos como descritos anteriormente.Esquema 2c: Síntese de C-Glicosídeos - Método 3
XXXIII
Esquema 2c ilustram um acesso alternativo aos C-glicosídeoscomeçando do glucal XXX (veja, por exemplo, Synlett 2003, pp. 870-872;Tetrahedron 2002, 58, pp. 1997-2009 e referências cotadas aqui por méto-dos análogos). A epoxidação com um reagente de oxidação apropriadotransforma o glucal XXX no glucalóxido XXXIV correspondente. As condi-ções de reação adequadas para esta transformação já foram descritas paraa conversão análoga de glucal XXXII mostrada no Esquema 2b. Entre osagentes de oxidação descritos, dimetildioxirano e trifluorodimetildioxiranogerados separadamente ou in situ são preferidos. Os referidos agentes deoxidação podem ser obtidos com, por exemplo, ácido peroxomono-ssulfúrico, ácido peroxodissulfúrico e sais destes, na presença de pelo me-nos uma cetona, em particular com sais triplos da fórmula 2 KHS05 x KH-S04 x K2SO4 que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, sob osnomes comerciais OXONE® (trademark E.l. du Pont de Nemours) e CARO- AT® (trademark Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049 Pullach, Alemanha) em combinação com uma ceto-na, preferivelmente acetona. A reação é preferivelmente realizada em tem-peraturas na faixa entre -80 e 0°C em um solvente orgânico inerte ou mistu-ras deste. Os solventes preferidos são selecionados do grupo consistindo em dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, hexano, tetraidrofurano, dietiléter,diclorometano e misturas destes. Nas reações acima e abaixo descritas osgrupos de proteção R2 são preferivelmente independentemente um do outroselecionados do grupo consistindo em Ci-4-alquilcarbonila, C1-4-alquiloxicarbonila, arilmetila e RaRbRcSi, em que arila, Ra, Rb e Rc são defini-dos como anteriormente.
A reação seguinte, abertura de epóxido com um aglicon metala-do da fórmula VI em que M denota uma porção de lítio, magnésio, zinco,índio, alumínio ou boro, fornece o C-glicosídeo desejado. Para esta trans-formação o significado preferido de M é lítio, haleto de magnésio, haleto de zinco, haleto de índio, haleto de alumínio, dialquilhaleto de alumínio ou com-posto de ácido borônico. A síntese do derivado de lítio ou magnésio do com-posto VI foi detalhada no Esquema 2a, enquanto que a transmetalação des-ses compostos para uma das espécies de metal alternativas pode ser feitaem analogia à transmetalação do glucal litiado para os mesmos derivados demetal apresentados no Esquema 2b. A reação de abertura de epóxido podeocorrer sem um adjuvante ou na presença de um sal ou complexo de metalde transição tal como, por exemplo, cianeto ou haleto de cobre ou na pre-sença de um ácido Lewis tal como, por exemplo, eterato de borotrifluoreto outriflato ou cloreto de trimetilsilila. Os solventes inertes adequados podem ser,por exemplo, acetona, éter, tetraidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, tolu-eno, hexano e misturas destes. Uma faixa de temperatura preferida é entre -80°C a 60°C.Subseqüentemente o produto da fórmula XXXIII pode ser trans-ferido no produto da fórmula I por clivagem, em particular hidrolisando, osgrupos R2 protetores não sendo hidrogênio, vantajosamente empregandométodos como descritos anteriormente.Esquema 2d: Síntese de C-Glicosídeo - Método 4
OR2 OR2XXXV II
Hal = F,CI, Br, OAc, OAIk
Um derivado de glicose XXXV transportando um grupo de saída
potencial Hal no carbono anomérico pode ser utilizado como material de par-tida para o acoplamento com um aglicon de arila metalado VI também (vejaJ. Carbohydr. Chem. 1994, 13, pp. 303-321 e referências cotadas aqui pormétodos análogos). Grupos de partida adequados Hal podem ser gruposhaletos, alcóxidos, acila tais como carboxilatos e carbonatos; em particularF, Cl, Br, d-3-alquilcarbonilóxi, Ci-3-alquilóxi-carbonilóxi ou Cva-alquilóxi, taiscomo, por exemplo, Cl, Br, metóxido, acetato e metilcarbonato. Metais ade-quados M ligados à parte de arila são, por exemplo, lítio, magnésio como porexemplo haleto de magnésio, zinco como por exemplo haleto de zinco, índiocomo por exemplo dihaleto de índio, boro como, por exemplo, ácido borônicoou éster de ácido borônico. A preparação desses compostos de arila meta-lados dos correspondentes aromáticos halogenados foi descrita no Esquema2c. As reações de substituição podem ser realizadas sem ou na presença de um ácido Lewis adicional tal como, por exemplo, eterato de trifluoreto de bo-ro, cloreto ou triflato de trimetilsilila dependendo da espécie de metal e doa-dor de glicosila empregados. A reação é preferivelmente realizada em unssolventes orgânicos inertes ou misturas destes. O solvente preferido é prefe-rivelmente escolhido em vista do aglicon metalado, doador de glicosila e ad-juvantes necessários; os seguintes solventes podem ser vantajosos: tetrai-drofurano, dioxano, tolueno, hexano, éter, N-metilpirrolidinona, dimetilaceta-mida, dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano e misturas destes. A rea-ção de acoplamento é geralmente conduzida entre -80°C e 120°C, preferi-velmente a -60°C a 60°C. Nas reações descritas acima e abaixo os gruposde proteção R2 são preferivelmente independentemente um do outro sele-cionados do grupo consistindo em Ci-4-alquilcarbonila, Ci-4-alquiloxicarbo-nila, arilmetila e RaRbRcSi, em que arila, Ra, Rb e Rc são definidos como an-teriormente.
Subseqüentemente o produto da fórmula II pode ser transferidono produto da fórmula I por clivagem, em particular hidrolisando, os gruposR2 protetores não sendo hidrogênio, vantajosamente empregando métodoscomo descritos anteriormente.
A síntese do composto haloaromático V pode ser realizada em-pregando-se transformações padrão em química orgânica ou pelo menosmétodos conhecidos da literatura especialista em síntese orgânica (veja inter alia J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, e S-tructure, 4th Edition, John Wiley & , Sons, Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 e literatura citada aqui). As estraté-gias de síntese descritas nos seguintes fornecem uma demonstração disto,por meio de exemplo. Nos seguintes esquemasX denota bromo ou iodo,Alk denota Ci-4-alquila,
R denota Ci-4-alquila, C1.4-alcóxi, CF3, arila ou aril-Ci-3-alquila, em quegrupos arila podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;"?25. R1 é como definido anteriormente; eL1 é como definido anteriormente;a menos que indicado de outra maneira.
O Esquema 3 exibe a síntese de aglicon V começando do deri-vado IX de benzofenona que pode ser preparado de um derivado de ácido benzóico e um fenilalquiléter ou um fenilalquiléter metalado (veja Esquemas5, 8, e 9). A primeira etapa é a clivagem da porção de éter em composto IXque pode ser realizada sob condições neutras, acídicas e básicas. Os rea-gentes acídicos adequados para esta transformação são, por exemplo, triclo-reto ou tribrometo ou triiodeto de boro, iodeto de trimetilsilila, cloreto ou bro-meto de alumínio, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, cloreto de cério, áci-do trifluoroacético, e ácido trifluorometilsulfônico que pode ser empregado deacordo com um nucleófilo tal como, por exemplo, haletos de metal tais como,por exemplo, iodeto de sódio, água, alquiltióis, tioanjsol, e dialquilsulfetos,que podem recuperar o grupo alquila divergente. Dependendo do ácido em-pregado, solventes selecionados do grupo consistindo em hidrocarbonetoshalogenados, tais como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, hexano, ácido acético e combinações des-tes são preferidos. Reações sem solvente adicional são também praticáveis.As reações são geralmente realizadas a -90 a 150°C, preferivelmente a -80a 50°C. Clivagem sob condições neutras ou básicas pode ser feita, por e-xemplo, com tiolatos de metal tais como, por exemplo, sulfeto de sódio, eta-notiolato de sódio, trimetilsilil-tiolato de sódio, tiofenolato de potássio, cianetode sódio, e iodeto de lítio em solventes tais como, por exemplo, dimetilfor-mamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-oxoexaidropirimidina, N-metil-pirrolidona, tetraidrofurano, colidina, e quinolina em temperaturas entre 0 e250°C, preferivelmente a 50 a 180°C. A segunda etapa delineada no Es-quema 3 compreende a ligação de resíduo R1 ao oxigênio fenólico de com-posto VIII. Esta transformação pode ser realizada sob condições básicascomo reação de substituição nucleofílica clássica. Conseqüentemente, ofenol é desprotonado por uma base para formar o correspondente fenolato.Bases adequadas são, por exemplo, sais de metal de grupo I ou II, em parti-cular carbonatos, hidróxidos, alcoolatos tais como, por exemplo, metóxido,etóxido ou terc-butóxido, e hidretos de metal tal como, por exemplo, hidretode sódio. A reação pode ser conduzida em solventes polar e não polar bemcomo sem solvente, preferivelmente em álcoois tais como, por exemplo, eta-nol, isopropanol ou butanol, acetona, água, dimetilformamida, dimetilaceta-mida, A/-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, diclorometano emisturas destes. O fenolato obtido em seguida é reagido com um eletrófilode R1 em temperaturas entre 20 e 180°C, preferivelmente entre 40 e 120°C.Eletrófilos adequados de R1 são, por exemplo, haletos, tais como cloretos,brometos ou iodetos, alquilsulfonatos tais como, por exemplo, metilsulfonato,trifluorometanossulfonato, arilsulfonatos tais como, por exemplo, 4-bromofenilsulfonato, 4-metilfenilsulfonato ou fenilsulfonato. Um método alter-nativo para ligar R1 ao fenol VIII é a adição do fenol VIII ao grupo R1 quetransporta uma ligação dupla C=C apropriadamente situada. Esta reaçãopode ser conduzida na presença de um ácido Bronsted tal como, por exem-plo, ácido trifluoro-metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou unscatalisadores de metal de transição tais como, por exemplo, platina, rutênio, paládio, ou sais de ouro ou complexos destes; os sais preferidos são triflato,cloreto, brometo e iodeto (veja, por exemplo, Cai-Guang Yang e Chuang He;J. Am Chem. Soe. 2005, 127, e referências cotadas aqui). O solvente maisapropriado para a adição depende do ácido ou metal de transição que é em-pregado. Solventes tais como, por exemplo, tolueno, benzeno, diclorometa- no, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetraidrofurano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, hexano, e acetato de etila podem ser adaptados. A reação érealizada a 0 a 200°C, preferivelmente a 20 a 140°C. O Esquema 3 concluicom a redução de benzofenona VII para fornecer aglicon V. Agentes de re-dução apropriados para esta conversão são, por exemplo, silano tal como, por exemplo, EtsSiH e triisopropilsilano, boroidreto tal como, por exemplo,NaBH4, e hidreto de alumínio tal como, por exemplo, LiAIH4 na presença deum ácido Lewis tal como, por exemplo, BF3*OEt2, tris(pentafluorofenil)-borano, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, cloreto de alumínio, ou lnCI3.As reações são preferivelmente realizadas em solventes tais como, por e-xemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e 1,2-dicloroetano, tolueno, benzeno, hexano, acetonitrilo e misturas destes emtemperaturas de -30 a 150°C, preferivelmente a 20 a 100°C. Reduções comhidrogênio na presença de um catalisador de metal de transição tal como,por exemplo, Pd sobre carvão vegetal é outro método possível de síntese porém pode ser menos adequado aqui devido aos processos de redução decompetição no restante da molécula. Reduções de acordo com Wolff-Kishner ou variantes destes são também concebíveis. Portanto, a cetona éconvertida com hidrazina ou um derivado deste tal como, por exemplo, 1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina na hidrazona que rompe-se sob condiçõesde reação fortemente básicas e aquecendo para liberar o difenilmetano V enitrogênio. A reação pode ser realizada em um pote ou após isolação da hi-drazona ou um derivado desta em duas etapas de reação separadas. Basesadequadas incluem, por exemplo, KOH, NaOH ou KOtBu em solventes taiscomo, por exemplo, etilenoglicol, tolueno, DMSO, 2-(2-butoxietóxi)etanol ouferc-butanol; reações livres de solvente são também possíveis. As reaçõespodem ser realizadas em temperaturas entre 20 e 250°C, preferivelmente entre 80 e 200°C. Uma alternativa para as condições básicas da reduçãoWolff-Kishner é a redução Clemmensen que ocorre sob condições acídicas,que podem também ser empregadas aqui se não ocorrer desalogenaçãoconcomitante.
Esquema 3: Síntese de Aglicon V - Método 1
Esquema 4 resume um método ligeiramente diferente para a
síntese de aglicon V comparado com o Esquema 3. Não obstante, a cliva-gem de éter e a eterificação resultante delineada no Esquema 4 podem prin-cipalmente ser realizadas sob condições de reação análogas para a síntesedescrita acima com respeito aos compostos VIII e VII.
Esquema 4: Síntese de Aglicon V - Método 2O Esquema 5 descreve a montagem de aglicon V começando docloreto de benzoila XII conhecido e derivado de feniléter XIII. A primeira eta-pa, a preparação de benzofenona VII, pode ser caracterizada como acilaçãoFriedel-Crafts ou tipo Friedel-Crafts, um método bem conhecido e ampla-mente empregado em síntese orgânica. Em princípio, o cloreto de benzoilaXII pode ser substituído por outros derivados de ácido benzóico tal como,por exemplo, anidridos de benzoila, esteres, ou benzonitrilos. Esta reaçãoclássica tem um amplo escopo de substrato e é comumente realizada na presença de um catalisador tal como, por exemplo, AICI3, FeCI3, iodo, ferro,ZnCI2, ácido sulfúrico, ou ácido trifluorometanossulfônico que é empregadoem quantidades catalíticas ou estequiométricas. As reações são preferivel-mente realizadas em hidrocarbonetos clorados tais como, por exemplo, di-clorometano ou 1,2-dicloroetano, em hidrocarbonetos tal como, por exemplo, hexano em temperaturas variando de -30 a 140°C, preferivelmente a 30 a100°C. Entretanto, outros solventes e misturas de solventes e também rea-ções sem solventes ou reações em um forno de microondas são tambémpossíveis. A segunda etapa de reação no Esquema 5 é análoga à reaçãofinal no Esquema 3 como descritos anteriormente. Esquema 5: Síntese de Aglicon V - Método 3<formula>formula see original document page 36</formula>
O Esquema 6 ilustra uma síntese alternativa do aglicon V por
meio de uma alquilação tipo Friedel-Crafts de feniléter XIII com eletrófilo debenzila XIV (veja Angew. Chem. 2005, 117, pp. 242-246 e Syn. Commun.2004, 34, pp. 3161-3165 e referências cotadas aqui). A reação é comumenteconduzida na presença de um catalisador, em particular de um ácido Lewistal como, por exemplo, cloreto de escândio, cloreto de zinco, cloreto de alu-mínio ou trifluoreto de boro, de um ácido Bronsted tal como, por exemplo,ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou hidrogenfluoreto, de um sal de lantanídeotal como, por exemplo, sulfato de cério ou cloreto de itérbio, de um sal deacnídeo, de um sal de metal de transição ou de um complexo tal como, porexemplo, lrCI3*nH20, RhCl3*nH20, H2[PtCI63*6H20 ou H2[PdCI6r6H20. Oscatalisadores podem ser aplicados em quantidades estequiométricas ou ex-cessivas em muitos casos quantidades estequiométricas ou mesmo catalíti-cas são suficientes. As reações são geralmente realizadas com um excessode composto aromático XIII com referência ao eletrófilo de benzila sem sol-vente; embora solventes inertes tais como, por exemplo, hidrocarbonetoshalogenados ou hidrocarbonetos podem ser empregados também. A reaçãoé geralmente conduzida em temperaturas entre 0 e 200°C, preferivelmente a20a140°C.
Esquema 6: Síntese de Aglicon V - Método 4
XIV
XIII
V
Z1 = OH, OR, OCOR, Cl, Br, I,OCOOR, OS02R, OPO(OR)2,O método apresentado no Esquema 7 começa com a síntese defeniléter XVI de fenol XV mono-ssubstituído que pode ser conduzido analo-gamente à síntese da eterificação mostrada no Esquema 3. Na segunda e-tapa de Esquema 7 o resíduo Z2 é permutado por um metal ou resíduo de metal substituído. Compostos XVII aromáticos substituídos de magnésio elítio podem ser preparados de compostos XV aromáticos clorados, broma-dos, ou iodados da mesma maneira como para o aglicon VI metalado descri-tos no Esquema 2a. O composto substituído de boro correspondente tal co-mo, por exemplo, ácido borônico, éster de ácido borônico, ou dialquilarilbo-rano é acessível a partir destes grupos fenila XVII metalados pela reaçãocom um eletrófilo de boro apropriado tal como, por exemplo, éster de ácidoborônico, haloéster de ácido borônico, éster de ácido alquilborônico, dialqui-léster de ácido borônico, trihaloborano, e derivados destes. Além disso, ocomposto XVII aromático boronado pode ser preparado do correspondente precursor clorado, bromado, iodado, ou pseudohalogenado tal como, porexemplo, trifluorometanossulfonado e tosilado e um composto diboro tal co-mo, por exemplo, bis(pinacolato)diboro e bis(neopentil-glicolato)diboro, ouum borano tal como, por exemplo, pinacolborano através de uma reaçãocatalisadora de metal de transição (veja, por exemplo, Tetrahedron Lett.2003, p. 4895-4898 e referências cotadas aqui). O metal de transição é, porexemplo, paládio que é empregado como elemento, sal, ou complexo; fontesde Pd comuns são, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, acetato depaládio, cloreto de paládio, brometo de paládio, dibenzilidenoacetona de pa-ládio que são empregadas tais como ou em combinação com um ligando tal como, por exemplo, fosfinas tais como, por exemplo, tricicloexilfosfina, trife-nilfosfina, 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno, e tritolilfosfina, ou sais de fosfitosou imidazólio tais como haletos ou pseudohaletos de dialquilimidazólio ou1,3-diarila ou sais de diidroimidazólio. O complexo resultante do metal detransição e o ligando pode ser preparado in situ ou em uma etapa separada.As reações são preferivelmente conduzidas na presença de uma base talcomo, por exemplo, trietilamina, acetato de potássio, carbonato de potássio,fosfato de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina ou etildiisopropilamina,em solventes tais como, por exemplo, acetonitrilo, tetraidrofurano, dimetilsul-fóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, A/-metil-pirrolidona, dioxano, to-lueno e misturas destes a 0 a 180°C, preferivelmente a 60 a 140°C. Oscompostos XVII de fenila substituída por magnésio ou lítio adicionam-se es-pontaneamente ao benzaldeído XVIII fornecendo um diarilmetanol XIX. Estareação pode ser realizada em solventes tais como dietiléter, tetraidrofurano,tolueno, diclorometano, dioxano, hidrocarbonetos tal como, por exemplo,hexano e misturas destes em temperaturas variando de -100 a 20°C, preferi-velmente a -80 a 0°C. Ácidos borônicos de arila XVII podem ser adicionadosao derivado de benzaldeído XVIII por meio de uma reação catalisada de rá-dio fornecendo o respectivo diarilmetanol XIX (veja, por exemplo, Adv. Syn-th. Catai. 2001, p. 343-350 e referências cotadas aqui). A etapa conclusivano Esquema 7 é a redução do diarilmetanol XIX ao aglicon V. Agentes deredução adequados para esta transformação são, por exemplo, NaBH4, LiA-IH4> iBu2AIH, Et3SiH, iPr3SiH ou Ph2SiCIH. A reação é geralmente realizadana presença de um ácido Lewis tal como, por exemplo, BF3*OEt2, ácido tri-fluoroacético, ácido clorídrico, InCb, ou AICI3 em um solvente tal como hidro-carbonetos halogenados tais como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloro-etano, tolueno, hidrocarbonetos tais como, por exemplo, hexano,acetonitrilo ou misturas destes em temperaturas de -80 a 150°C, preferivel-mente a -20 a 100°C. Reduções com hidrogênio na presença de um catali-sador de metal de transição tal como, por exemplo, Pd sobre carvão vegetalsão principalmente também possíveis embora cuidado particular deva sertomado quando empregando-se este método, para preservar a integridadetotal do resto da molécula.Esquema 7: Síntese de Aglicon V - Método 5
M1 = Li, MgHal, ZnHal, lnHal2, CrHal2,
B(OH)2, BR2, CeHal2Z2 = Hal, OS02R, OS02CF3Hal = Cl, Br, I
A síntese esboçada no Esquema 8 começa com a adição de deri-vado de feniléter metalado XXI ao ácido benzóico ou um derivado deste (XX)tal como ésteres de ácido benzóico, anidridos de ácido benzóico, benzami- das tais como, por exemplo, do tipo Weinreb, benzonitrilos, ou cloretos debenzoíla para liberar a benzofenona VII. Feniléteres derivatizados de mag-nésio ou lítio XXI podem principalmente ser adicionados à benzam idas, éste-res de ácido benzóico, cloretos de benzoíla, anidridos de ácido benzóico, ebenzonitrilos para fornecer a benzofenona VII desejada, ao mesmo tempo que apenas feniléteres litiados reagem com ácidos benzóicos para produziro mesmo composto. A última reação pode ser realizada em, por exemplo,tetraidrofurano, dioxano, dietiléter, benzeno, tolueno, hexano e misturas des-tes a -80 a 100°C, preferivelmente a -30 a 40°C. Benzonitrilos e benzamidastais como, por exemplo, a correspondente amida tipo Weinreb ou um deriva-?15 do próximo deste são preferivelmente reagidos em tetraidrofurano, dioxano,tolueno, hexano, éter e misturas destes em temperaturas variando de -90 a50°C, preferivelmente a -80 a 20°C. Cloretos ou anidridos de benzoíla e és-teres de ácido benzóico são comumente empregados em solventes inertestais como tetraidrofurano, dietiléter, tolueno, diclorometano, dioxano, hidro-carbonetos tais como, por exemplo, hexano ou misturas deles em baixastemperaturas, preferivelmente a -80 a 0°C. Para prevenir a adição dupla docomposto de organometal aos cloretos de benzoíla, anidrido de benzoílas ouésteres de ácido benzóico para produzir o correspondente álcool a adiçãopode ser superiormente realizada na presença de um reagente de capturatal como, por exemplo, cloreto de trimetilsilila. Uma escolha alternativa paraprevenir adição dupla nos casos mencionados pode ser transmetalação para um nucleófilo menos reativo XXI. Os metais adequados são, por exemplo,zinco, cério, cromo, ou índio que são introduzidos como, por exemplo, sal decloreto, brometo, iodeto ou pseudo haleto tal como, por exemplo, trifluorome-tanossulfonato ao composto de magnésio ou lítio transmetalato para forne-cer o correspondente composto de metal XXI menos reativo, mais seletivo. A transmetalação é preferivelmente conduzida no solvente em que o compostode organometal inicial é gerado (veja acima) em temperaturas de -90 a 0°C.A transmetalação não é restrita aos metais mencionados e aos compostosderivatizados de boro já descritos no Esquema 7, porém pode também for-necer, por exemplo, estananos e silanos. Alguns dos compostos transmeta-lados reagem espontaneamente com o eletrófilo de benzoíla corresponden-te, particularmente cloreto e anidrido de benzoíla, porém a adição de um ca-talisador de metal de transição pode ser vantajosa. Em particular ácidos aril-borônicos, ésteres destes, compostos XXI derivatizados de dialquilarilbora-nos, ariltrifluoroboratos, estananos, silanos, índio, cromo, e zinco unidos comderivados XX de cloreto de benzoíla mediados por um metal de transição talcomo, por exemplo, paládio, cobre, ferro, níquel, que pode ser empregadocomo elemento ou sal tal como, por exemplo, acetato, cloreto, brometo, io-detos, acetilacetonato, trifluorometanossulfonato, e cianeto em combinaçãocom ligantes tais como, por exemplo, fosfitos, fosfinas tais como, por exem-pio, compostos de trifenilfosfina, triciclõexilfosfina, tritolilfosfina, 1,3- substitu-ído imidazólio ou diidroimidazólio liberando diarilcetonas VII. As espécies demetal de transição ativas podem ser preparadas antes da adição aos parcei-ros de acoplamento porém também na presença dos parceiros de reação insitu. Os solventes adequados são, por exemplo, dimetilformamida, dimetila-cetamida, /V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, dioxano, éter, hexano, tolueno,tetraidrofurano, diclorometano ou misturas destes que são preferivelmenteempregados a -50 a 150°C, particularmente preferivelmente a 0 a 120°C. Aconversão conclusiva para obter o aglicon V foi detalhado acima e pode ser
aplicada analogamente aqui.
Esquema 8: Síntese de Aglicon V - Método 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
De acordo com o Esquema 9 os grupos XXIII de arila metalados que podem ser sintetizados como descrito acima podem também ser reagi-dos com eletrófilos XXII de benzila tais como, por exemplo, cloretos de ben-zila, brometos, iodetos, sulfonatos, fosfonatos, carbonatos, ou carboxilatosfornecendo diarilmetanos V. Compostos XXIII de fenila derivatizada de mag-nésio ou lítio são reagidos favoravelmente (porém nem sempre necessaria- mente) na presença de um metal de transição tal como, por exemplo, cobre,ferro, níquel, ou paládio (veja, por exemplo, Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 eTetrahedron Lett. 2004, p. 8225-8228 e referências citadas aqui). Solventesutilizáveis são, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano, tolueno, diclorometa-no, hexano, éter ou misturas destes. A faixa de temperatura de reação é de - 90 a 20°C, preferivelmente de -80 a -20°C. O metal de transição pode serempregado como elemento tal como, por exemplo, sobre carvão vegetal,como sal tal como, por exemplo, acetato, acetilacetonato, cianeto, cloreto,
v brometo, iodeto, trifluorometanossulfonato, ou como complexo tal como, porexemplo, com dibenzilidenoacetonas, fosfitos, fosfinas tais como, por exem- pio, trifenilfosfina, tricicloexilfosfina, e tritolilfosfina, ou com carbonos deriva-do de, por exemplo, compostos de diidroimidazólio ou imidazólio 1,3-dissubstituído. As espécies de metal de transição ativas podem ser prepara-das in situ, na presença dos parceiros de reação ou antes da adição aosparceiros de acoplamento. Compostos XXIII de arilmetal transportando, por exemplo, resíduo de boro, estanho, silício, zinco, índio, cromo são preferi-velmente empregados em combinação com um catalisador de metal de tran-sição. Compostos de metal adequados desses tipos são, por exemplo, com-postos de ácidos borônicos, ésteres de ácido borônico, dialquilboranos, tri-fluoroboratos, trialquilestananos, tricloroestananos, trialcoxissilanos, dihalo- índio substituído ou halozinco substituído. Os compostos XXIII substituídospor metal podem ser sintetizados como descritos antes da transmetalaçãodos compostos derivatizados de magnésio ou lítio correspondentes ou comono caso de zinco, cromo e índio também diretamente do arilcloreto, brometoou iodeto correspondentes por inserção do metal elementar. A reação deacoplamento com o eletrófilo de benzila pode ser conduzida em tetraidrofu-rano, dimetilformamida, dimetilacetamida, /V-metilpirrolidona, dimetilsulfóxi-do, tolueno, éter, dioxano, diclorometaho, acetonitrilo, hexano, água, álcooistais como, por exemplo, etanol, isopropanol, ou misturas destes em tempera-turas de reação de -30 a 180°C, preferivelmente a 20 a 150°C. Dependendodo metal uma base adicional tal como, por exemplo, trietilamina, etildiisopro-pilamina, carbonato de césio ou potássio ou sódio ou lítio, tercbutóxido depotássio ou sódio ou lítio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio ou césioou tetrabutilamônio, hidróxido de sódio, hidróxido de tálio, metóxido de sódioe/ou outros aditivos tais como, por exemplo, cloreto de lítio, sais de prata taiscomo, por exemplo, carbonato ou oxido, brometo de tetrabutilamônio, e bro-meto de sódio podem ser vantajosos ou mesmo essenciais (por exemplo, M.Schlosser, Organometálicos in Synthesis, John Wiley & Sons, Chiches-ter/New York/Brisbane/Toronto, 1994 e referências citadas aqui).Esquema 9: Síntese de Aglicon V - Método 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
O Esquema 10 mostra o acesso ao aglicon V por meio de inter-mediário XXVI que pode ser preparado de acordo com o Esquema 8. Se Z5representa halogênio tal como F, intermediário XXVI pode alternativamenteser preparado por acilaão Friedel-Crafts de acordo com esquema 5. Substi-tuição de Z5 no composto XXVI por O-R1 pode ser obtida por meio de méto-dos diferentes. Nos casos em que Z5 preferivelmente denota flúor, cloro, io-do, trifluormetilsulfonato, O-R1 pode ser ligado de acordo com uma substitui-ção nucleofílica em um anel aromático em que R1-OH ou um ânion destesubstitui Z5 em uma seqüência de adição/eliminação. A reação é geralmenteconduzida em solventes tais como, por exemplo, dimetilformamida, dimetila-cetamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, dioxano, fercbutanol, tolueno, N-metilpirrolidona, água, álcool ou misturas destes na presença de uma basetal como, por exemplo, fercbutóxido de lítio ou sódio ou potássio, carbonatode césio ou sódio ou potássio, hidróxido de potássio ou sódio, fosfato de tri-potássio, trietilamina, etildiisopropilamina, ou diazabicicloundeceno em tem-peraturas variando de 0 a 180°C, preferivelmente a 40 a 140°C. R1-OH podetambém ser empregado como solvente e pode ser desprotonado com, porexemplo, hidreto de sódio ou sódio para formar o alcóxido antes da adiçãodo composto XXVI. Para realçar a nucleofilicidade de metal R1-0- a adiçãode éteres coroa tais como, por exemplo, 18-coroa-6 pode ser útil. O acopla- mento do intermediário XXVI isolável e R1-OH pode também ser conduzidona presença de um complexo ou sal de metal de transição tal como, por e-xemplo, derivado de Pd ou Cu (Ullmann ou reação tipo Ullmann). Aqui Z5preferivelmente significa iodo ou trifluorometansulfonato. Os mesmos solven-tes, bases, aditivos, e temperaturas descritos para a reação não catalisada podem ser empregados para a reação catalisada exceto que a última é pre-ferivelmente executada sob uma atmosfera de gás inerte tal como argônioou nitrogênio. O catalisador é geralmente empregado como elemento talcomo sobre carvão vegetal, como um sal tal como, por exemplo, cloreto,brometo, acetato, cianeto, ou como um complexo com ligantes tal como, porexemplo, fosfitos, fosfinas, dibenzilidenoacetona, carbenos de diidroimidazolou imidazol 1,3-dissubstituído. Se Z5 denota ácido arilborônico ou trifluorobo-rato, R1-OH pode ser ligado por meio de uma reação catalisada de cobre(ll)com uma fonte de cobre tal como, por exemplo, acetato de cobre(ll) na pre-sença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina ou piridina em sol-ventes tais como, por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, e N-metilpirrolidona. A reação pode ser realizada com quantidades estequiomé-tricas de catalisador de cobre ou na presença de um co-oxidante tal como,por exemplo, oxigênio, piridina-N-óxido, ou tetrametilpiperidinaóxido comapenas quantidades catalíticas do catalisador. Os solventes secos e a pre-sença de agentes de secagem tais como, por exemplo, peneiras molecula-res são vantajosos (veja, por exemplo, Angew. Chem. 2003, 115, pp. 5558-5607 e referências cotadas aqui).
Esquema 10: Síntese de Aglicon V - Método 8,z5 Acilação
XXIV XXV
Z3 = e.g. COOH, COOR, CONR2,
CONROR, CN, COCI "C"R1" 1^^° r^N^R1
M3 = e.g. Li, MgHal, B(OH)2, BR2, BF3M4, SiR3, JL-i^L Jk. J
SnR3, CeHal2, lnHal2, lnHal2, ZnHal, CrHal2 X ^^^^^
Hal = I, Br, Cl
M4 = Li, Na, K vZ5 = e.g. F, Cl, I, B(OH)2, BF3K, BF3Na, OS02CF3
O Esquema 11 mostra um acesso preferido ao aglicon V quecorresponde ao Esquema 10 pelo qual o intermediário XXVI é preparado por acilação Friedel-Crafts de acordo com o Esquema 5. O Esquema 11 e asseguintes seções descrevem condições preferidas e modalidades do sétimoaspecto desta invenção.
A montagem de aglicon V inicia a partir do cloreto de benzoílaXII e halobenzeno XXVII conhecidos. O substituinte X preferivelmente deno- ta um átomo de bromo ou iodo. Um significado preferível do substituinte Z5 éum átomo de flúor. A primeira etapa, a preparação de benzofenona XXVI,pode ser caracterizada como acilação Friedel-Crafts ou tipo Friedel-Crafts,um método bem conhecido em síntese orgânica. Em princípio, o cloreto debenzoíla XII pode ser substituído por outros derivados de ácido benzóico taiscomo, por exemplo, anidrido de benzoílas, ésteres, ou benzonitrilos. Estareação é vantajosamente realizada na presença de um catalizador tal como,por exemplo, AICI3, FeCI3, iodo, ferro, ZnCI2, ácido sulfúrico, ou ácido trifluo-rometanossulfônico, todos dos quais são usados em quantidades cataiíticas ou até estequiométricas. Um catalisador preferido é AICI3. A reação pode serrealizada com ou sem solventes adicionais. Solventes adicionais preferidossão hidrocarbonetos clorados tais como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, hidrocarbonetos tais como, por exemplo, hexano ou misturasdestes. De acordo com uma modalidade preferida a reação é realizada em- pregando-se um excesso do halobenzeno XXVII que adicionalmente servecomo um solvente. As temperaturas preferidas durante uma faixa de reaçãode -30 a 140°C, preferivelmente de 30 a 85°C. Após a conclusão da reaçãoa mistura de reação pode ser saciada com água. Preferivelmente os solven-tes orgânicos são removidos. O intermediário XXVI pode ser isolado, preferi- velmente por cristalização, por exemplo, de água.
A segunda etapa de reação no Esquema 11 que é a substituiçãodo Z5 por O-R1 é análoga à segunda etapa de reação no Esquema 10 comodescrito anteriormente. De acordo com uma modalidade preferida O-R1 éligado de acordo com uma substituição nucleofílica em um anel aromáticoem que R1-OH ou um ânion deste substitui Z5 em uma seqüência de adi-ção/eliminação. A reação é vantajosamente conduzida em um solvente talcomo, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,tetraidrofurano, dioxano, íercbutanol, tolueno, heptano, A/-metilpirrolidona,água, álcool ou uma mistura destes. Os solventes preferidos são seleciona-dos de dimetilformamida, tetraidrofurano e dimetilacetamida.
Esta reação é preferivelmente realizada na presença de umabase tal como Ci.4-alcóxidos de álcali, carbonates de álcali, hidróxidos deálcali, fosfatos de álcali, tri(Ci-3 alquil)aminas e outras bases orgânicas con-tendo N. Exemplos de bases preferidas são fercbutóxido de lítio ou sódio ou potássio, carbonato de césio ou sódio ou potássio, hidróxido de potássio ousódio, fosfato de tripotássio, trietilamina, etildiisopropilamina,bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS), diazabicicloundeceno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) ou misturas destes. Bases mais preferi-das são selecionadas de fercbutóxido de sódio ou potássio, hidróxido de po-tássio ou sódio, carbonato de césio, uma mistura de carbonato de césio ecarbonato de potássio, ou misturas destes. A quantidade da base é preferi-velmente na faixa de 1 a 5 moles de base por mol de intermediário XXVI. Nocaso em que a base é um carbonato, fosfato ou misturas destes, a quantida-de total da base é mais preferivelmente na faixa de 2 a 4 moles de base,mais preferivelmente cerca de 3 moles de base por mol do intermediárioXXVI. A reação é preferivelmente realizada em temperaturas variando
de cerca de -20 a 60°C, mais preferivelmente de cerca de -10 a 40°C, aindamais preferivelmente de cerca de 0 a 30°C.
O intermediário VII pode ser isolado da mistura de reação, prefe-rivelmente por cristalização, por exemplo, da mistura de etanol e água.A rotina sintética de acordo com o Esquema 11 termina com a
redução do benzofenona VII para fornecer aglicon V. Agentes de reduçãoadequados para esta conversão são silanos, em particular tri(Ci-3-alquil)silanos, tais como, por exemplo, trietilsilano, dimetiletilsilano e triiso-propilsilano, boroidretos tal como, por exemplo, NaBH4, e hidretos de alumí- nio tal como, por exemplo, LiAIH4 na presença de um ácido Lewis tal como,por exemplo, BF3*OEt2, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético,ácido clorídrico, cloreto de alumínio, ou lnCI3. Um agente de redução particu-larmente preferido é Et3SiH na presença de um ácido Lewis tal como, porexemplo, BF3*OEt2. Outro agente de redução particularmente preferido é NaBH4 na presença de um ácido Lewis tal como, por exemplo, ácido trifluo-roacético.
A quantidade do agente de redução, em particular do Et3SiH, épreferivelmente de cerca de 1 a 5 moles, ainda mais preferivelmente de cer-ca de 2 a 4 moles, mais preferivelmente cerca de 3 moles por mol de benzo-fenona VII. A quantidade do ácido Lewis, em particular do BF3*OEt2, é prefe-rivelmente de cerca de 1 a 5 moles, ainda mais preferivelmente de cerca de1 a 3 moles por mol de benzofenona VII.A reação de redução é preferivelmente realizada em um solven-te tal como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e 1,2-dicloroetano, tolueno, benzeno, hexano, acetonitrilo e misturas destes.
Preferivelmente a redução é realizada em temperaturas de cerca de -30 a 100°C, preferivelmente de cerca de -20 a 50°C, ainda mais preferi-velmente de cerca de-10 a 25°C.
O aglicon da fórmula V pode ser isolado e purificado ou pode serempregado na síntese do produto final da fórmula I sem outra purificação.
Começando do aglicon da fórmula V o produto da fórmula I pode ser obtido empregando-se os métodos como descritos anteriormente, prefe-rivelmente empregando-se os métodos representados e descritos no Es-quema 2a.
Esquema 11: Síntese de Aglicon V - Modalidade preferida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Nas reações descritas anteriormente, qualquer grupo reativo pre-sente tais como grupos etinila, hidróxi, amino, alquilamino ou imino podemser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencionais quesão clivados novamente após a reação.
Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi podeser um grupo trimetilsilila, acetila, tritila, benzila ou tetraidropiranila.Grupos de proteção para um grupo amino, alquilamino ou iminopodem ser, por exemplo, um grupo formila, acetila, trifluoroacetila, etoxicar-bonila, tercbutoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou2,4-dimetoxibenzila. Além disso, os compostos e intermediários obtidos podem ser
resolvidos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, como mencionadosanteriormente. Desse modo, por exemplo, misturas cis/trans podem ser re-solvidas em seus isômeros eis e trans, e compostos com pelo menos umátomo de carbono opcionalmente ativo podem ser separados em seus enan-tiômeros.
Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser resol-vidas por cromatografia nos isômeros eis e trans destes, os compostos eintermediários obtidos que ocorrem como racematos podem ser separadospor métodos conhecidos por si próprios (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. in "To-pies in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em seus antípo-das óticos e compostos ou intermediários com pelo menos 2 átomos de car-bono assimétricos podem ser resolvidos em seus diastereômeros com baseem suas diferenças físico-químicas empregando-se métodos conhecidos porsi próprios, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional, e, se estes compostos são obtidos em forma racêmica, eles podem subseqüen-temente ser resolvidos nos enantiômeros como mencionados acima.
Os enantiômeros são preferivelmente separados por separaçãode coluna em fases quirais ou por recristalização de um solvente opcional-mente ativo ou por reação com uma substância opcionalmente ativa queforma sais ou derivados tais como, por exemplo, ésteres ou amidas com ocomposto racêmico, particularmente ácidos e os derivados ativados ou álco-ois destes, e separação de mistura diastereomérica de sais ou derivadosdesse modo obtidos, por exemplo, com base em suas diferenças em solubi-lidade, embora os antípodas livres possam ser liberados a partir dos deriva- dos ou sais diastereoméricos puros pela ação de agentes adequados. Áci-dos opcionalmente ativos em comum uso são, por exemplo, as formas D e Lde ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácidomálico, ácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido glutâmico, ácido aspár-tico ou ácido quínico. Um álcool opcionalmente ativo pode ser, por exemplo,(+) ou (-)-mentol e um grupo acila opcionalmente ativo em amidas, por e-xemplo, pode ser um (+)-ou (-)-mentiloxicarbonila.Além disso, os compostos e intermediários da presente invenção
podem ser convertidos nos sais destes, particularmente para uso farmacêu-tico nos sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgâni-cos. Ácidos que podem ser empregados para este propósito incluem, porexemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido meta-nossulfônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático,ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico.
Os compostos de acordo com a invenção são vantajosamentetambém obteníveis empregando-se os métodos descritos nos exemplos queseguem, que podem também ser combinados para este propósito com mé- todos conhecidos pelo homem experiente na literatura, por exemplo, particu-larmente os métodos descritos em WO 98/31697, WO 01/27128, WO02/083066, WO 03/099836 e WO 2004/063209.
No texto anterior e seguinte, átomos de H de grupos hidroxila nãosão explicitamente mostrados em todos os casos em fórmulas extruturais.Os Exemplos que seguem são destinados a ilustrar a presente invençãosem restringi-la. No caso em que a pressão é indicada na unidade "Torr", osvalores correspondentes podem ser convertidos em unidades SI empregan-do-se 1 torr = 133,322 Pa. os termos "temperatura local" ou "temperaturaambiente" denotam uma temperatura de cerca de 20°C.
"?25 Ac acetila,Bu butila,Et etila,EtOAc etilacetato,i-Pr iso-propila,
Me metila,MeOH metanol,MTBE metil-fercbutiléter,THF tetraidrofurano.Procedimentos Experimentais:EXEMPLO I
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi-fenin-metanona38,3 ml de cloreto de oxalila e 0,8 ml de dimetilformamida são
adicionados a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em500 mL de diclorometano. A mistura de reação é agitada durante 14 horas,em seguida filtrada e separada de todos constituintes voláteis em um evapo-rador giratório. O resíduo é dissolvido em 150 mL de diclorometano, a solu- ção resultante é resfriada para -5°C, e 46,5 g de anisol são adicionados. Emseguida 51,5 g de tricloreto de alumínio são adicionados em bateladas demodo que a temperatura não exceda a 5°C. A solução é agitada por mais 1hora a 1 a 5°C e em seguida despejada sobre gelo moído. A fase orgânica éseparada, e a fase aquosa é extraída três vezes com diclorometano. As fa- ses orgânicas combinadas são lavadas com 1 M de ácido clorídrico aquoso,duas vezes com solução de hidróxido de sódio a 1 M, e com salmoura. Afase orgânica é secada, o solvente é removido em vácuo, e o resíduo é re-cristalizado em etanol.Produção: 86,3 g de (64% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H}+
Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao
Exemplo I:
(1) (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-(fí)-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenil)-metanona
A reação é realizada de acordo com o procedimento descrito acima a não ser que 2 equivalentes de tricloreto de alumínio sejam usados.A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente após a adição detricloreto de alumínio.<formula>formula see original document page 51</formula>
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 382/384/386 (Br+CI) [M+H]+
(2) (5-bromo-2-cloro-fenií)-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenil)-metanona
A reação é realizada de acordo com o procedimento descritoacima a não ser que 2 equivalentes de tricloreto de alumínio sejam usados.
A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente após a adição detricloreto de alumínio.
<formula>formula see original document page 51</formula>
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanonaVariante A:
8,7 ml_ de cloreto de oxalila e 0,3 ml_ de dimetilformamida são
adicionados a uma mistura de 24 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em150 mL de diclorometano. A mistura de reação é agitada durante 14 horas,em seguida filtrada e separada de todos constituintes voláteis em um evapo-rador giratório. O resíduo é dissolvido em 105 mL de fluorobenzeno e aque- cido para 85°C. Em seguida 13,3 g de tricloreto de alumínio são adicionadosem batelada e a mistura resultante é agitada durante 16 horas a 85°C. Apósresfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação é despejada sobreuma mistura de 300 g de gelo moído e 100 mL de ácido clorídrico concen-trado. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com 1 M de solução de hidróxi-do de sódio aquoso, 1 M de ácido clorídrico aquoso e salmoura. Após seca-gem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido em vácuo. O resíduosolidificado é lavado com éter de petróleo e secado em vácuo.Produção: 25,0 g de (80% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 313/315/317 (Br+CI) [M+H]+Variante B:A uma solução de 9,42 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em
40 ml_ de fluorobenzeno e 0,1 ml_ de A/,/V-dimetilformamida são adicionados4 ml_ de cloreto de oxalila a 0 a 10°C. A solução é agitada a cerca de 20°Cdurante 2 horas. A quantidade em excesso de cloreto de oxalila é evapora-da. O resíduo é diluído em 38 ml_ de fluorobenzeno e 5,87 g de cloreto dealumínio são adicionados a 0°C em cinco porções. A solução é agitada a80°C durante 5 horas e saciada com 60 ml_ de água a 0 a 25°C. O produto éextraído em 50 mL de isopropilacetatõ e lavado duas vezes com 40 ml_ de3% em peso de salmoura. O solvente é removido em evaporação e o produ-to é cristalizado a partir de heptano e água. Produção: 11,94 g de (92,4% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 314/316 (Cl) [M+H]+EXEMPLO III
(2-Cloro-5-iodo-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona
A uma solução de 48,94 g de ácido 2-cloro-5-iodo-benzóico em 180 mL de fluorobenzeno e 0,3 mL de A/,/V-dimetilformamida foram adiciona-dos 16,2 mL de cloreto de oxalila a 0 a 10°C. A solução é agitada a cerca de20°C durante 2 horas. A quantidade em excesso de cloreto de oxalila é eva-porada. O resíduo é diluído em 166 mL de fluorobenzeno e 25,93 g de clore-to de alumínio são adicionados a 0°C em cinco porções. A solução é agitada a 75°C durante 1,5 hora e saciada com 300 mL de água a 0 a 25°C. O pro-duto é extraído em 300 mL de isopropilacetatõ e lavado com duas vezes de200 mL de salmoura (3% em peso). O resíduo de água e solvente é removi-do em evaporação.Produção: 60,56 g de (95% de teoria)Espectro de Massa (ESI+): m/z = 361/363 (CI)[M+H]+EXEMPLO IV
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenin-metanònaVariante A:A uma solução de 8,1 g de (S)-3-hidróxi-tetraidrofurano em 200
ml de dimetilformamida são adicionados 10,3 g de terobutóxido de potássio.A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e em se-guida 24,0 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona são adicio-nados então com resfriamento em um banho de água de modo que a tempe-ratura da solução permaneceu abaixo de 35°C. A mistura de reação é agita-da durante 14 horas em temperatura ambiente e em seguida diluída com1000 mL de água. A mistura resultante é extraída com acetato dé etila e osextratos combinados são lavados com água e salmoura. Após secagem so-bre sulfato de magnésio o solvente é removido e o resíduo é recristalizado a partir de etanol.
Produção: 22,5 g de (77% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 382/384/386 (Br+CI) [M+H]+Variante B:
A uma solução de 19,00 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-20 fenil)-metanona em 60 mL de tetraidrofurano e 5,87 g de (S)-3-hidroxitetraidrofurano são adicionados 9,60 g de ferc-butóxido de potássioem 90 mL de tetraidrofurano a 0 a 5°C. A solução é agitada a 10°C durante0,5 hora. A reação é saciada com 60 mL de água e 40 mL de éter de terc-butila de metila a 0 a 25°C. O produto é lavado com 80 mL de salmoura (3%em peso). O solvente é removido em evaporação e cristalizado em 135 mLde 2:1 de isopropilacetato/água.Produção: 20,1 g de (87% de teoria)Espectro de Massa (ESI+): m/z = 382/384 (Cl) [M+H]+
<formula>formula see original document page 54</formula>
(2-Cloro-5-iodo-fenil)-(4-r(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxil-fenil)-metanona
A uma solução de 60,56 g de (2-cloro-5-iodo-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona em 170 mL de tetraidrofurano e 16,46 g de (S)-3-hidroxitetraidrofurano são adicionados 26 g de ferc-butóxido de potássio em 250 mL de tetraidrofurano a 0 a 5°C. A solução é agitada a 10°C durante 0,5 hora. A reação é saciada com 170 mL de água e 170 mL de éter de terc-butila de metila a 0 a 25°C. O produto é lavado com 170 mL de salmoura 10 (3% em peso). O solvente é removido em evaporação e cristalizado em 220 mL de iso-propilacetato. Produção: 65,1 g de (90% de teoria) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 428/430 (Cl) [M+H]+ EXEMPLO VI
uma solução de 5,0 g de 4-bromo-1-cloro-2-hidroximetil-benzeno e 5,9 g de trifenilfosfina em 50 mL de tetraidrofurano resfriado para 5°C. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente o precipitado é filtrado, e o solvente é 20 eliminado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (cicloexano/acetato de etila 50:1). Produção: 4,9 g de (76% de teoria) Espectro de Massa (El): m/z = 282/284/286 (Br+CI) [M]+
4-bromo-2-bromometil-1-cloro-benzeno
4,0 g de N-bromossuccinimida são lentamente adicionados aEXEMPLO VII
Cl
4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 ml_ de diclorometano e 150 5 mL de acetonitrilo é resfriada para 10°C. 50,8 mL de eterato de trifluoreto de boro são adicionados de modo que a temperatura não exceda a 20°C. A solução é agitada durante 14 horas em temperatura ambiente, antes de mais 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto de boro serem adicionados. A solução é agitada por mais 3 horas a 45 a 50°C e em seguida resfria-
da para a temperatura ambiente. Uma solução de 28 g de hidróxido de potássio em 70 mL de água é adicionada, e a mistura resultante é agitada durante 2 horas. Em seguida a fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída três vezes com diisopropíléter. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução de hidróxido de potássio a 2 M e uma vez com salmoura e em seguida secadas sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o resíduo é lavado com etanol e secado a 60°C. Produção: 50,0 g de (61% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao 20 Exemplo VII:
(1) 4-bromo-1 -cloro-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno
Br
(2) (S)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno<formula>formula see original document page 56</formula>(3) (f?)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno Cl
<formula>formula see original document page 56</formula>
(4) 4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidropiran-4-ilóxi-benzil)-benzeno Cl
Br H 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Uma solução de 14,8 g de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-benzeno em 150 ml_ de diclorometano é resfriada em banho de gelo. Emseguida 50 ml_ de uma solução de tribrometo de boro a 1 M em diclorometa-no são adicionados, e a solução é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução é em seguida resfriada no banho de gelo novamente, e solução de carbonato de potássio saturado é adicionada em gotas. Em tem- peratura ambiente a mistura é ajustada com 1 M de ácido clorídrico aquoso para um pH de cerca de 1, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido completamente.
Produção: 13,9 g de (98% de teoria)
Espectro de Massa (ESI"): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]' EXEMPLO IX
<formula>formula see original document page 57</formula>
4-Bromo-1-cloro-2-(4-ciclopentilóxí-benziO-benzeno
A uma mistura de 40,0 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol e 71,0 g de carbonato de césio em 300 mL de etanol são adicionados 23 ml_ de iodociclopentano. A mistura é agitada a 60°C durante a noite e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O etanol é evaporado, e água é adicionada ao resíduo. A mistura resultante é extraída com acetato de etila, os extratos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é filtrado através de sílica gel (cicloexano/acetato de etila 100:1->10:1).
Produção: 34,4 g de (70% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 364/366/368 (Br+CI) [M]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao
Exemplo IX:
(1) (S)-4-bromo-1 -cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno<formula>formula see original document page 58</formula>
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 366/368/370 (Br+CI) [M+H]+
(2) (fí)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno Cl
Br
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 366/368/370 (Br+CI) [M]+
(3) 4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidropiran-4-ilóxi-benzil)-benzeno Cl
(4) 4-bromo-1 -cloro-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-benzeno Cl
<formula>formula see original document page 58</formula>
(5) 4-bromo-1 -cloro-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-benzeno Cl
<formula>formula see original document page 58</formula>(S)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzenoVariante A:
A uma suspensão de 250 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-{4-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona em 1,33 L de acetonitrilo e 314 mL de trietilsilano são adicionados 93 mL de eterato de dietila de trifluoreto de 5 boro a 20°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é saciado com 1,5 L de solução de hidróxido de sódio a 1,5 M a 0 a 20°C. O solvente é removido em evaporação e o resíduo é diluído com 1,3 L de éter de ferc-butila de metila. O produto é lavado com 1,2 L de NaOH a 0,1 M seguido por 1 L de água. O solvente è removido em evaporação e mais do trietilsilanol é removido sob destilação de tolueno. Produção: 218 g de (90% de teoria) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 368/370 (Cl) [M+H]+ Variante B:
A uma suspensão de 50,00 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-{4-[(S)-15 (tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona em 260 mL de acetonitrilo e 34,68 g de dimetiletilsilano são adicionados 20,45 g de eterato de dietila de trifluoreto de boro a 20°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é saciado com 290 mL de solução de hidróxido de sódio a 1,5 M a 0 a 20°C. O solvente é removido em evaporação e o resíduo é diluí-20 do com 260 mL de éter de terc-butila de metila. O produto é lavado com 240 mL de NaOH a 0,1 M seguido por 200 mL de água. O solvente é removido em evaporação e a maior parte de dimetiletilsilanol é removido na destilação de heptano.
Produção: 45,76 g de (95% de teoria) '^25 Espectro de Massa (ESI+): m/z = 368/370 (Cl) [M+H]+ Variante C:
A uma suspensão de 1,91 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-{4-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona e 0,38 g de boroidreto de sódio em 10 mL de cloreto de metileno (ou fluorobenzeno alternativamente) são adi-30 cionados 5,92 g de ácido trifluoroacético a 0°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas e saciada com 20 mL de água e 20 mL de MTBE a 0 a 20°C. O produto é lavado com 20 mL de água. O solvente é removido emevaporação.
Produção: 1,6 a 1,75 g de (87 a 95% de teoria) Variante D:
A uma suspensão de 1,91 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-{4-[(S)-5 (tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona e 0,8 g de boroidreto de sódio em 10 ml_ de acetato de isopropila são adicionados 11,4 g de ácido trifluoroacético a 0°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas e saciada com 20 mL de água e 20 mL de MTBE a 0 a 20°C. O produto é lavado com 20 mL de água. O solvente é removido em evaporação. 10 Produção: 1,6-1,75 g de (87-95% de teoria) Variante E:
A uma solução de 0,19 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-{4-[(S)-(tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona em 5 mL de tetraidrofurano é adicionado 0,04 g de boroidreto de sódio a 20°C. A solução é agitada a 20°C du- rante 16 horas e o solvente é trocado para 5 mL de cloreto de metileno. À suspensão são adicionados 0,35 mL de solução de cloreto de metileno de tricloreto de boro, 0,02 mL de água e 0,24 mL de ácido trifluoroacético a 0°C, respectivamente. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e saciada com 10 mL de água e 10 mL de MTBE a 0 a 20°C. O produ- to é lavado com 10 mL de água. O solvente é removido em evaporação. Produção: 0,18 g (97% de teoria) EXEMPLO XI
Cl
I
(SV4-iodo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno Variante A:A uma suspensão de 63,12 g de (2-cloro-5-iodo-fenil)-{4-[(S)-
(tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona em 300 mL de acetonitrilo e 40,14 g de dimetiletilsilano são adicionados 23,66 g de eterato de dietila de trifluoreto de boro a 10°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas. A reação ésaciada com 350 mL de solução de hidróxido de sódio a 1,5 M a 0 a 20°C. O produto é diluído em 200 mL de acetato de etila. O produto é lavado com 200 mL de água. O solvente é removido em evaporação e cristalizado em 1:2 de acetonitrilo/água. 5 Produção: 54,9 g (90% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 414/416 (CI)[M+H]+ Variante B:
(tetraidro-furan-3-il)óxi]-fenil}-metanona em 5 mL de tetraidrofurano é adicio-10 nado 0,04 g de boroidreto de sódio a 20°C. A solução é agitada a 20°C durante 16 horas e o solvente é trocado para 5 mL de cloreto de metileno. À suspensão são adicionados 0,35 mL de solução de cloreto de metileno de tricloreto de boro a 1 M, 0,02 mL de água e 0,24 mL de ácido trifluoroacético a 0°C, respectivamente. A mistura é agitada a 20°C durante 4 horas e sacia-15 da com 10 mL de água e 10 mL de MTBE a 0 a 20°C. O produto é lavado com 10 mL de água. O solvente é removido em evaporação e cristalizado em 1:2 de acetonitrilo/água. Produção: 0,18 g (86% de teoria) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 414/416 (CI)[M+H]+ 20 EXEMPLO XII
metilmorfolina em 200 mL de tetraidrofurano é resfriada para -5°C. Em seguida 85 ml de trimetilsililcloreto são adicionados em gotas de modo que a 25 temperatura não exceda a 5°C. A solução é em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, 5 horas a 35°C e novamente durante 14 horas em temperatura ambiente. Após a adição de 300 mL de tolueno a solu-
A uma solução de 0,22 g de (2-cloro-5-iodo-fenil)-{4-[(S)-
2.3.4.6-tetracis-Q-(trimetilsilil)-D-qlucopiranona
Uma solução de 20 g de D-glicono-1,5-lactona e 98,5 ml de N-ção é resfriada em um banho de gelo, e 500 mL de água são adicionados de modo que a temperatura não exceda a 10°C. A fase orgânica é em seguida separada e lavada com solução de fosfato de diidrogênio de sódio aquoso, água, e salmoura. O solvente é removido em vácuo, o resíduo é absorvido em 250 mL de tolueno, e o solvente é novamente removido completamente. Produção: 52,5 g (aprox. 90% puro) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ EXEMPLO XIII
1-Cloro-4-(1-metóxi-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-(ffl-tetraidrofuran-3-ilóxi- benziD-benzeno
Uma solução de 5,40 g de (/?)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidro-furan-3-ilóxi-benzil)-benzeno em 85 mL de dietiléter seco é resfriada para -78°C sob argônio. 18,5 mL de uma solução de terc-butillítio a 1,7 M em pen-tano são lentamente adicionados em gotas à solução resfriada, e em segui- da a solução é agitada durante 45 minutos a -78°C. Em seguida uma solução fria -78°C de 7,50 g de (aproximadamente 90% puro) de 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 35 mL de dietiléter é adicionada através de uma agulha de transferência. A solução resultante é agitada durante 2 horas a -78°C, e em seguida uma solução de 2,5 ml de ácido metanossulfô- nico em 65 mL de metanol são adicionados. O banho de resfriamento é removido, e a solução é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A solução é em seguida neutralizada com hidrogencarbonato de sódio sólido, a maior parte do solvente é removida, e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa é adicionada ao resíduo. A mistura resultante é extraída com acetato de etila, os extratos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido para fornecer o produto bruto que é submetido à redução sem outra purificação. Produção: 6,95 g (produto bruto)Espectro de Massa (ESI+): m/z = 503/505 (Cl) [M+Na]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao Exemplo XIII:
(1) 1 -Cloro-4-(1 -metóxi-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-5 benzil)-benzeno
(2).
benzeno
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 501/503 (Cl) [M+Na]+ EXEMPLO XIV
t-ilóxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 6,95 g de 1-cloro-4-(1-metóxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-(fl)-tetraidrofuranilóxi-benzil)-benzeno e 4,7 mL de trietilsilano em 40 mL de diclorometano e 80 ml de acetonitrilo é resfriada para -10°C. Em se-15 guida 1,25 mL de eterato de trifluoreto de boro é adicionado em gotas de modo que a temperatura da solução permaneça abaixo de 0°C. A solução é agitada durante 3 horas em um banho de gelo. Solução de carbonato de hi-drogênio de sódio aquoso é adicionada, e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, o solvente é removido, e o resíduo é absorvido em 80 mL de diclorometano. Em seguida 8,5 mL de piridina, 7,8 mL de anidrido acético e 100 mg de 4-5 dimetilaminopiridina são adicionados. A solução é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com água. A mistura é extraída com diclorometano, a fase orgânica é lavada com ácido clorídrico a 1 M e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o resíduo é recristalizado a partir de etanol para fornecer o produto como cristais bran-10 cos.
Produção: 2,20 g (25% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 619/621 (Cl) [M+H]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao Exemplo XIV:
(1) 1-Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno
O
(2) 1 -Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno
<formula>formula see original document page 64</formula>
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 640/642 (Cl) [M+Na]+EXEMPLO XV<formula>formula see original document page 65</formula>1-Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-Q-benzil-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 0,37 g de 1-cloro-4-(1-metóxi-2,3,4,6-tetra-0- benzil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno e 0,21 mL de trietilsilano em 2,5 mL de diclorometano e 7,5 ml de acetonitrilo é resfriada para -20°C. Em seguida 0,13 mL de eterato de trifluoreto de boro é adicionado em gotas durante 1 minuto. A mistura resultante é deixada aquecer para -10°C durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso é adicionada, e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer uma mistura de isômeros alfa e beta (relação alfa: beta aproximadamente de 1:3) como um óleo espesso em produção quanti- tativa.
Produção: 0,36 g (100% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 833/835 (Cl) [M+Na]+
EXEMPLO XVI
<formula>formula see original document page 65</formula>
1-Cloro-4-(2.3,4.6-tetra-0-alil-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3- ilóxi-benzih-benzeno
Uma solução de 0,37 g de 1-cloro-4-(1-metóxi-2,3,4,6-tetra-0 alil-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuranilóxi-benzil)-benzeno e 0,28 mL de trietilsilano em 2,5 mL de diclorometano e 7,5 ml de acetonitrilo é resfria-da para -20°C. Em seguida 0,16 ml_ de eterato de trifluoreto de boro é adicionado em gotas durante 1 minuto. A mistura resultante é deixada aquecer para -10°C durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso é adicionada, e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. 5 A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer uma mistura de isômeros alfa e beta (relação alfabeta aproximadamente de 1:9) como um óleo espesso. Produção: 0,30 g (85% de teoria) 10 Espectro de Massa (ESI+): m/z = 633/635 (Cl) [M+Na]+ EXEMPLO XVII
1-Cloro-4-(B-D-QlucoDiranos-1-il)-2-(4-(fí)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno.
A uma solução de 2,20 g de 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-15 glucopiranos-1-il)-2-(4-(/:?)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno em 30 mL de metanol são adicionados 4 mL de solução de hidróxido de potássio aquoso a 4 M. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida neutralizada com ácido clorídrico a 4 M. O metanol é evaporado, e o resíduo é diluído com salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos 20 orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel (diclorometa-no/metanol 1:0^4:1). Produção: 1,45 g (90% de teoria ) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+ 25 Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente ao
Exemplo XVII:
(1) 1 -Cloro-4-(p-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzenoO'" "Y^ "O o
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
(2) 1 -Cloro-4-((3-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno
o^r "o o
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+ (3) 1 -Cloro-4-(í3-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-tetraidropiran-4-ilóxi-benzil)-benzeno
o ^ /T/V
cT "o o
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]+
(4) 1 -Cloro-4-(p-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-benzeno
XI ^
O'" "V^ "O O
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4]+
(5) 1 -Cloro-4-((3-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-benzeno
cr x fl ^ * ^ ,J ^
cT Y "° o
10 Espectro de Massa (ESI+): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4]+EXEMPLO XVIII
1- Cloro-4-(3-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzin-benzeno
Variante A: 5 Etapa i)
A uma solução de 5,5 mL de BuMgCI a 2,0 M em THF em 30 mL de tetraidrofurano são adicionados 12 mL de BuLi a 2,5 M em hexano a -15 a -5°C e agitada a -10°C durante 20 minutos. 10,00 g de (S)-3-[4-(5-bromo-
2- cloro-benzil)-fenóxi]-tetraidrofurano em 10 mL de THF são adicionados a -10 23 a -20°C e agitados a -22°C durante 20 minutos. 20,32 g de 2,3,4,6-
tetracis-0-(trimetilsilil)-D-gluco-piranona em 7 mL de THF são adicionados a -20 a -18°C. A reação é em seguida agitada a -20°C durante 1 hora e aquecida para -12°C em mais uma hora. 60 mL de 25% em peso de solução de NH4CI aquosa são adicionados para saciar a reação. 40 mL de MTBE são 15 adicionados e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com 30 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04 e concentradas. Etapa ii)
O resíduo de etapa i) é dissolvido em 100 mL de MeOH e 0,52 g 20 de MeS03H e agitado a 43°C durante 4 horas. A reação é em seguida resfri-ada para 5°C e saciada com 20 mL de 10% em peso de solução aquosa de NaHC03. MeOH é destilado sob pressão reduzida e 25 mL de água e 25 mL de EtOAc são adicionados. A camada orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas são seca-25 das e concentradas até a secura. Etapa iii)
O resíduo de etapa ii) foi dissolvido em 63 mL de MeCN e 43 mL de CH2CI2e resfriado para -20°C. 7,59 g de trietilsilano são adicionados, se-guido por adição de 6,95 g de eterato de trifluoreto de boro. A reação é a-quecida gradualmente de -20 a 10°C durante 2 horas. 40 g de 10% em peso de NaHC03 são adicionados para saciar a reação. Os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. 50 ml_ de acetato de isopropila e 12 5 mL de água são carregados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto é filtrado e secado. Produção: 13,5 g (55% de teoria) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+ Variante B:Em vez de BuMgCI na etapa i) de variante A /-PrMgCI é usado.
As etapas ii) e iii) são como na variante A. Variante C:
Em vez de BuMgCI na etapa i) de variante A /-PrMgCI/LiCI é u-sado. As etapas ii) e iii) são como na variante A. 15 Variante D: Etapa i)
A uma solução de 2,90 g de (S)-3-[4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi]-tetraidrofurano em 4 mL de THF a 0 a 20°C (ou alternativamente a 20°C), são lentamente carregados 8,4 mL de /-PrMgCI/LiCI a 1,0 M em THF. A reação é agitada a 20°C durante 16 horas e resfriada para -23°C. 4,3 g de 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 2 mL de THF são adicionados em gotas. A reação é em seguida agitada a -20°C durante 2 horas. Solução de NH4CI aquosa (25% em peso, 12 mL) é adicionada para saciar a reação. MTBE (8 mL) é adicionado e a camada orgânica é separada. A ca- mada aquosa é extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04 e concentradas. Etapa ii)
O resíduo de etapa i) é dissolvido em MeOH (20 mL) e MeS03H (260 mg, 2,8 mmols) e agitado a 43°C durante 3 horas. A reação é em se-30 guida resfriada para 5°C e saciada com 10% em peso de solução aquosa de NaHC03 (12 mL). MeOH é destilado sob pressão reduzida e água (4 mL) e EtOAc (30 mL) são adicionados. A camada orgânica é separada, e a faseaquosa é extraída com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas e concentradas até a secura. Etapa iii)
O resíduo de etapa ii) é dissolvido em MeCN (17 ml_) e CH2CI2 (11 ml_) e resfriado para -20°C. Trietilsilano (2,08 g, 17,9 mmols) é adicionado, seguido por adição de eterato de trifluoreto de boro (1,9 g, 13,4 mmols). A reação é aquecida gradualmente de -20 a 10°C durante 2 horas. NaHC03 a 10% (25 ml_) é adicionado para saciar a reação. Solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. Acetato de isopropila (15 ml_) e água (5 ml) são carregados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto é filtrado e secado. Produção: 0,91 g (27% de teoria) Espectro de Massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+ Variante E:
Etapa 0
A uma solução de 2,90 g de (S)-3-[4-(5-iodo-2-cloro-benzil)-fenóxi]-tetraidrofurano em 4 ml_ de THF a -23°C, são lentamente carregados 8,4 ml_ de /-PrMgCI/LiCI a 1,0 M em THF. A reação é agitada a -22°C durante 20 minutos. 4,3 g de 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glucopiranona em 2ml_ de THF são adicionados em gotas. A reação é em seguida agitada a -20°C durante 2 horas. Solução de NH4CI aquosa (25% em peso, 12 mL) é adicionada para saciar a reação. MTBE (8 mL) é adicionado e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre MgS04 e concentradas.Etapa ii)
O resíduo de etapa i) é dissolvido em MeOH (20 mL) e MeS03H (260 mg, 2,8 mmols) e agitado a 43°C durante 3 horas. A reação é em seguida resfriada para 5°C e saciada com 10% em peso de solução aquosa de NaHC03 (12 mL). MeOH é destilado sob pressão reduzida e água (4 mL) e EtOAc (30 mL) são adicionados. A camada orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas e concentradas até a secura.Etapa iii)
O resíduo de etapa ii) é dissolvido em MeCN (17 ml_) e CH2CI2 (11 ml_) e resfriado para -20°C. Trietilsilano (2,08 g, 17,9 mmols) é adicionado, seguido por adição de eterato de trifluoreto de boro (1,9 g, 13,4 mmols). 5 A reação é aquecida gradualmente de -20 a 10°C durante 2 horas. 25 ml de 10% em peso de NaHC03 aquoso são adicionados para saciar a reação. Solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. Acetato de iso-propila (15 ml_) e água (5 ml) são carregados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto é filtrado e secado. 10 Produção: 2,2 g (65% de teoria)
Espectro de Massa (ESI+): m/z = 451/453 (CI)[M+H]+

Claims (25)

1. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geralI,em que R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R3 denota hidrogênio;caracterizado pelo fato de que em um composto de fórmula geral IIIIem que R é definido como anteriormente e R2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci.3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; com a condição de que pelo menos um substituinte R2 não seja hidrogênio;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;os grupos R2 protetores não sendo hidrogênio são clivados.
2. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geralII,em queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-d-3-alquila, alila, RaRbR°Si, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte 10 de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1;caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral III em que R1 e cada R2 são definidos como anteriormente eR' denota hidrogênio, Ci-6-alquila, (Ci-4-alquil)carbonila, (Ci-4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila;ao mesmo tempo que o termo "arila" é definido como anteriormente;é reagido com um agente de redução.
3. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral<formula>formula see original document page 74</formula>R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Ci-i8-alquil)carbonila, (d.-is-alquiOoxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-d-3-alquila, aiila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; eR' denota hidrogênio, Ci-6-alquila, (Ci-4-alquil)carbonila, (C1-4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila; Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-C-i-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima, entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou po- lissubstituidos com L1;caracterizado pelo fato de que um composto organometálico da fórmula VI<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 é definido como anteriormente e M denota Li ou MgHal, em que Hal denota Cl, Br ou I;ou um derivado deste obtido por transmetalação;cujo composto da fórmula VI pode ser obtido por permuta de metal de halo-gênio ou pela inserção de um metal na ligação de carbono-halogênio de um composto de halogêno-benzilbenzeno de fórmula geral VVem que R1 é definido como anteriormente e X denota Br ou I;e opcionalmente subseqüente transmetalação, é adicionada a uma glicono- lactona de fórmula geral IVOR2em que R2 é como anteriormente definido,em seguida o aduzido obtido é reagido com água ou um álcool R'-OH, onde R' denota Ci-6-alquila, na presença de um ácido e opcionalmente o produto obtido na reação com água em que R' denota H é convertido em uma sub-10 seqüente reação com um agente de acilação no produto de fórmula III em que R' denota (Ci-4-alquil)carbonila, (C^-alquiOoxicarbonila, arilcarbonila, ou aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, em que o termo "arila" é definido como anteriormente.
4. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral XXXIII,XXXIIIem queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms- alquil)carbonila, (Ci.i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; eRa, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou 5 polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, Ci-3-alquila, C-M-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou po-10 lissubstituídos com L1;caracterizado pelo fato de que um D-glucal protegido da fórmula XXXem que R2 é definido como anteriormente e M denota lítio ou uma porção de 15 magnésio;que é opcionalmente transmetalado para produzir um D-glucal metalado da fórmula XXXI, em que M denota uma porção de magnésio, zinco, índio, boro, estanho, silício ou cromo; eo D-glucal matalado ou trans-metalado da fórmula XXXI é reagido com um 20 aglicon da fórmula VOR'XXXem que R2 é definido como anteriormente;é metalado para produzir um D-glucal metalado da fórmula XXXI OR2MXXXIVem que R1 é definido como anteriormente e X denota um grupo de saída; na presença de um catalisador de metal de transiçãopara produzir um derivado de glucal da fórmula XXXIIXXXIIem que R1 e R2 são definidos como anteriormente; e o derivado de glucal da fórmula XXXII é convertido no produto da fórmula XXXIII pela adição de água à ligação dupla da porção de glucal, em particu-5 lar por hidroboração da ligação dupla e subseqüente clivagem da ligação carbono-boro ou por epoxidação ou diidroxilação da ligação dupla e subseqüente redução da ligação carbono-oxigênio anomérica resultante.
5. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geralXXXIII,XXXIII em queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-15 carbonila, aril-Ci.3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; eRa, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou 20 polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, d-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou po-lissubstituídos com L1;caracterizado pelo fato de que um D-glucal protegido da fórmula XXXem que R2 é definido como anteriormente;é epoxidado para produzir o correspondente glucaloxido da fórmula XXXIVem que R2 é definido como anteriormente; eo glucaloxido da fórmula XXXIV é reagido com um aglicon metalado da fórmula VIem que R1 é definido como anteriormente e M denota uma porção de lítio, magnésio, zinco, índio, alumínio ou boro; para produzir o produto da fórmula XXXIII.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5 caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral XXXIII é transformado no composto de fórmula geral IXXXXXXIVVIem que R1 é definido como anteriormente e R3 denota H; por clivagem dos grupos R2 protetores não sendo hidrogênio.
7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geralem queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (CH8-alquil)carbonila, (Ci.i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-d-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ou 10 aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-15 pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, preferivelmente grupos fenila, que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1; caracterizado pelo fato de que um derivado de glicose da fórmula XXXVor2xxxvem que R2 é definido como anteriormente eHal denota F, Cl, Br, Ci.3-alquilcarbonilóxi, Ci-3-alquiloxicarbonilóxi ou C1-3-20 alquilóxi;é reagido com um aglicon metalado da fórmula VIVIem que R1 é definido como anteriormente e M denota uma porção de lítio,9magnésio, zinco, índio ou boro; para produzir o produto da fórmula II.
8. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral<formula>formula see original document page 0</formula>R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofurah-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e X denota um átomo de bromo ou um átomo de iodo;caracterizado pelo fato de que um derivado de cloreto de benzoíla da fórmu- Ia XII<formula>formula see original document page 0</formula>em que X é definido como acima; ou um derivado deste tais como um anidri-do de benzoíla, um éster ou um benzonitrilo; é reagido com um halobenzeno da fórmula XXVII<formula>formula see original document page 0</formula>em que Z5 denota um átomo de flúor, cloro ou iodo; na presença de um catalisador para obter um composto intermediário da fórmula XXVI<formula>formula see original document page 0</formula>em que XeZs são definidos como anteriormente; eo composto intermediário da fórmula XXVI é reagido com R1-OH, em que R1 é definido como anteriormente, ou um ânion deste, na presença de uma ba- se para produzir um derivado de benzofenona da fórmula VIIem que X e R1 são definidos como anteriormente; e o derivado de benzofenona da fórmula VII é reagido com um agente de redução na presença de um ácido Lewis para fornecer o composto da fórmula V como definido acima.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula geralII,em que R1 e R2 são definidos como na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um aglicon da fórmula VVem que X e R1 são definidos como na reivindicação 8, são obtidos por um processo de acordo com a reivindicação 8, eo referido composto de fórmula geral V é transformado em um composto organometálico da fórmula VIO-R1VIem que R1 é definido como anteriormente e M denota Li ou MgHal, em que Hal denota Cl, Br ou I; por uma permuta de metal de halogênio ou pela inserção de um metal na ligação de carbono-halogênio do composto de fórmula geral V, e opcionalmente subseqüente transmetalação; eo referido composto organometálico da fórmula VI é reagido com uma glico-nolactona de fórmula geral IVem que R2 é como anteriormente definido, de acordo com o processo de a-cordo com a reivindicação 3 para obter um intermediário da fórmula III,em que R2, R' e R1 são definidos como na reivindicação 3, e o referido intermediário da fórmula III é reagido com um agente de redução de acordo com a reivindicação 2, para obter o composto da fórmula II.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9 em que na formula II o R2 substituinte denota hidrogênio, e na fórmula IV o R2 substituinte denota um grupo de proteção como definido na reivindicação 3, e na fórmula III o R2 substituinte tem o mesmo significado como na fórmula IV ou denota hidrogênio.
11. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, em que R1 denota R-tetraidrofuran-3-ila ou S-tetraidrofuran-3-ila.
12. Composto de fórmula geral IIem que R1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; com a condição de que pelo menos um substituinte R2 não denote hidrogênio;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci.4-alquila, arila ou 5 aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-10 pos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1,
13. Composto de fórmula geral II de acordo com a reivindicação12, em queR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Ci-4-alquil)carbonila ou (C-i.4-alquil)oxicarbonila; com a condição de que pelo menos um substituinte R2 não denote hidrogênio.
14. Composto de fórmula geral II de acordo com a reivindicação 12 selecionado do grupo consistindo em,1 -Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(fí)-tetraidrofuran-20 3-ilóxi-benzil)-benzeno;,1-Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno;,1 -Cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno.
15. Composto de fórmula geral IIIem queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cms-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, aril-Ci.3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;R' denota hidrogênio, Ci.6-alquila, (Ci-4-alquil)carbonila, (Ci-4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci.3-alquil)-carbonila; ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou polissubstituídos com L1,
16. Composto de fórmula geral III de acordo com a reivindicação15, em queR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Ci-4-alquil)carbonila ou (Ci-4-alquil)oxicarbonila.
17. Composto de fórmula geral III de acordo com a reivindicação15 selecionado do grupo consistindo em1 -Cloro-4-(1 -metóxi-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(fl)-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno;1 -Cloro-4-(1 -metóxi-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi- benzil)-benzeno;1 -Cloro-4-(1 -metóxi-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno.
18. Composto de fórmula geral VI<formula>formula see original document page 84</formula>em queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eM denota Li ou MgHal, em que Hal denota Cl, Br ou I.
19. Composto de fórmula geral Vem queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexiía, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e X denota Br ou I.
20. Composto da fórmula V de acordo com a reivindicação 19 selecionado do grupo consistindo em 4-bromo-1-cloro-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno; (S)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno; (fí)-4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno; 4-bromo-1-cloro-2-(4-tetraidropiran-4-ilóxi-benzil)-benzeno;4-bromo-1 -cloro-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-benzeno; 4-bromo-í-cloro-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-benzeno; 4-iodo-1 -cloro-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-benzeno; (S)-4-iodo-1 -cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno; (f?)-4-iodo-1 -cloro-2-(4-tetraidrofuran-3-ilóxi-benzil)-benzeno; 4-iodo-1 -cloro-2-(4-tetraidropiran-4-ilóxi-benzil)-benzeno; 4-iodo-1-cloro-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-benzeno; 4-iodo-1-cloro-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-benzeno.
21. Composto de fórmula geral VIIVIIou da fórmula XIXXIXOHem queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e X denota Br ou I.
22. Composto da fórmula VII de acordo com a reivindicação 21, selecionado do grupo consistindo em(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-(f0-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenil)-metanona; (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-feni|)-metanona; (5-iodo-2-cloro-fenil)-(4-(fí)-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenil)-metanona; (5-iodo-2-cloro-fenil)-(4-(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi-fenil)-metanona.
23. Composto de fórmula geral XXVI<formula>formula see original document page 86</formula>em queX denota Br ou I; eZ denota hidróxi, flúor, cloro, bromo, iodo, Ci.4-alquil-sulfonilóxi, arilsulfonilóxi, aril-d-3-alquil-sulfonilóxi, di-(Ci-6-alquiloxi)-boroíla, di-hidróxi-boroíla, KF3B, NaF3B ou LiF3B; e L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou po-lissubstituídos com L1,
24. Composto da fórmula XXVI de acordo com a reivindicação 23, selecionado do grupo consistindo em (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona; (5-iodo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona
25. Composto de fórmula geral XXXII<formula>formula see original document page 86</formula>em queR1 denota ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila,S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; eR2 independentemente um do outro denota hidrogênio, (Cm8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-5 carbonila, aril-Ci-3-alquila, RaRbRcSi, CRaRbORc, em que dois grupos R2 adjacentes podem ser ligados um ao outro para formar um grupo em ponte de SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb;Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ou aril-Ci-3-alquila, ao mesmo tempo que os grupos alquila podem ser mono- ou 10 polissubstituídos por halogênio;L1 independentemente um do outro é selecionado entre flúor, cloro,bromo, Ci-3-alquila, C-i-4-alcóxi e nitro;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima entende-se grupos fenila ou naftila, que podem ser mono- ou po-15 lissubstituídos com L1.
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