BRPI0608671B1 - Processos para produzir um cristal de forma a de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14 b-diidróxi-4,5a-epóxi-6b-[n-metil-trans-3-(3-furil)-acril amido]-morfinano - Google Patents
Processos para produzir um cristal de forma a de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14 b-diidróxi-4,5a-epóxi-6b-[n-metil-trans-3-(3-furil)-acril amido]-morfinano Download PDFInfo
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Abstract
CRISTAIS DE DERIVADO DE MORFINANO E PROCESSO PARA PRODUZIR OS MESMOS. A presente invenção refere-se à disponibilização de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3, 14(Beta)-diidróxi-4,5(Alfa)-epóxi-6(Beta)-[N-metiI-trans-3-(3-furiI)-acrilamido]-morfinano consiste em qualidade depois da produção e tendo alta pureza. São também produzidos um cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14(Beta)-diidróxi-4,5(Alfa)-epóxi-6(Beta)-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, incluindo um seu cristal da forma A, forma B ou forma C, e um processo para produzir o mesmo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano que tem uma ação analgésica, diurética e antipruriginosa e é útil como um ingrediente ativo de agentes analgésicos, diuréticos e antipruriginosos, e um processo para produzir o mesmo.
[002] O cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi- 6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, representado pela seguinte fórmula (I):
está descrito no documento de patente 1. Demonstrou-se que este composto é útil como um ingrediente ativo de agentes analgésicos, diuréticos e antipruriginosos. O documento de patente 1 descreve o composto junto com suas propriedades fisioquímicas (documento de patente 1: patente no JP 2525552 (Exemplo 68)).
[003] Durante estudos intensivos sobre as propriedades físicas do composto representado pela fórmula (I) acima, os presentes inventores descobriram que, embora o composto (I) produzido de acordo com o Exemplo 68 no documento de patente 1 seja amorfo, como ilustrado na Figura 4, o composto (I) tem polimorfismo cristalino, isto é, está presente como um cristal da forma A, forma B ou forma C, como descrito posteriormente, quando produzido por um método diferente do método acima.
[004] Genericamente, um composto que tem polimorfismo cristalino tem algumas vezes, propriedades físicas diferentes para cada cristal. Particularmente no campo farmacológico, sabe-se que existem diferenças em termos de solubilidade, velocidade de solubilização, estabilidade, absorvibilidade, ou similares. Assim sendo, é possível que, mesmo usando o mesmo produto, não se consiga obter sua potência desejada ou se chegue a uma potência diferente daquela prevista, em virtude de uma diferença na forma cristalina, o que causa circunstâncias imprevistas. Por esta razão, há uma necessidade de se obter um composto com qualidade consistente, do qual se possa esperar sempre conseguir uma potência constante.
[005] Assim sendo, quando um composto que tem polimorfismo cristalino é usado como um medicamento, é necessário fornecer de maneira estável o composto com uma forma cristalina uniforme, a fim de assegurar a sua qualidade uniforme e potência constante.
[006] A existência de um cristal do composto representado pela fórmula (I) acima era realmente desconhecida anteriormente, e o documento de patente 1 não descreve ou sugere também a existência de um cristal ou seu polimorfismo cristalino.
[007] Conseqüentemente, os presentes inventores compararam uma forma amorfa do composto (I) preparado de acordo com o Exemplo 68 no documento de patente 1 com um cristal do composto (I) produzido por um método diferente daquele método acima. Como resultado, descobriu-se que o composto amorfo não é consistente em qualidade depois da produção e tem baixa pureza, enquanto que o cristal não tem estes problemas e é excelente como um ingrediente ativo de medicamentos ou como uma preparação para analisar medicamentos.
[008] A presente invenção engloba os seguintes aspectos inventivos: (1) um cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β- diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano. (2) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 12,0o, cerca de 18,9o e cerca de 19,2o em um seu padrão de difração de raios X de pós. (3) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 7,6o, cerca de 15,9o e cerca de 18,5o em um seu padrão de difração de raios X de pós. (4) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 7,2o, cerca de 17,2o e cerca de 21,2o em um seu padrão de difração de raios X de pós. (5) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (2) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi- 4,5cz-epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico, em um bom solvente, e em seguida, misturar a solução da reação com um solvente deficiente e agitar a mistura. (6) o processo descrito no item (5) acima, onde o bom solvente é metanol e o solvente deficiente é 2-propanol. (7) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (3) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, deixando a solução da reação. (8) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (3) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, adicionar etanol à solução da reação, e depois remover uma parte do solvente por destilação sob pressão reduzida, antes de deixar ou agitar o resíduo. (9) um processo para produzir o cristal descrito em qualquer um dos itens (1) a (4) acima, compreendendo recristalizar o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol/2-propanol, etanol/água, água e etanol. (10) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (2) acima, compreendendo recristalizar, em metanol/2-propanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil- trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17- ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5a-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico. (11) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (3) acima, compreendendo recristalizar, em etanol/água ou água, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil- trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17- ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5a-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico. (12) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (4) acima, compreendendo recristalizar, em etanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5a-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14β- diidr0xi-4,5a-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
[009] O cristal da presente invenção é ótimo como um medicamento intencionado para ter um valor de pH constante do produto depois da produção e ter qualidade consistente. O cristal tem também um teor extremamente baixo do isômero cis como a principal impureza, e tem alta pureza.
[0010] A presente invenção fornece um cristal do composto representado pela fórmula (I) acima.
[0011] O cristal da presente invenção pode ser produzido por qualquer um dos processos descritos abaixo.
[0012] O 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a-epóxi-63-[N-metil- trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano (aqui doravante, em alguns casos, referido como "derivado de morfinano livre") é reagido com ácido clorídrico em um bom solvente, e em seguida, mistura-se a solução da reação com um solvente deficiente e agita-se a mistura.
[0013] Os exemplos do bom solvente incluem metanol, etanol e n- propanol; o preferido é metanol. Os exemplos do solvente deficiente incluem 2-propanol, 2-butanol e t-butanol; o preferido é 2-propanol.
[0014] A quantidade do bom solvente, usada para a reação com ácido clorídrico, é tipicamente 2 a 100 mL, de preferência 8 a 12 mL, baseado em 1 g do derivado de morfinano livre.
[0015] O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de 0,1 a 12 N, de preferência 1 a 2 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipicamente 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 1,0 a 1,1 equivalente.
[0016] A razão volumétrica do bom solvente para o solvente deficiente é tipicamente entre 1 a 3:5, de preferência entre 1,5 a 2,5:5.
[0017] Depois de misturar com o solvente deficiente e agitar a mistura, de preferência, um cristal-semente é adicionado. Os exemplos do cristal-semente aqui usado incluem um cristal de forma A ou um cristal de forma C.
[0018] Depois de adicionar o cristal-semente, a mistura é tipicamente agitada por 1 a 30 dias, de preferência 1 a 5 dias. A agitação é realizada em uma temperatura entre 0 e 30 oC.
[0019] O tratamento é conduzido usando metanol como o bom solvente e 2-propanol como o solvente deficiente, sob as condições acima, para produzir um cristal da forma A do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 12,0o, cerca de 18,9o e cerca de 19,2o em um seu padrão de difração de raios X de pós.
[0020] O derivado de morfinano livre é reagido com ácido clorídrico em água, e em seguida, deixando a solução da reação.
[0021] A quantidade de água usada como solvente é tipicamente 2 a 100 ml, preferivelmente 6 a 8 ml baseada em 1g de derivado de morfinano livre.
[0022] O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de 0,1 a 12 N, de preferência 1 a 2 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipicamente 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 0,95 a 1,05 equivalente.
[0023] Depois de adicionar o ácido clorídrico, um cristal-semente pode ser opcionalmente adicionado. Os exemplos de cristal-semente neste caso incluem um cristal de forma B do Exemplo 4.
[0024] Depois de adicionar o ácido clorídrico e, opcionalmente, o cristal-semente, a mistura é deixada tipicamente por 1 a 10 dias, de preferência 1 a 4 dias.
[0025] O tratamento é realizado sob as condições acima para produzir um cristal de forma B do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 7,6o, cerca de 15,9o e cerca de 18,5o em um seu padrão de difração de raios X de pós.
[0026] O derivado de morfinano livre é reagido com ácido clorídrico em água, e em seguida, adiciona-se etanol à solução da reação, e depois remove-se por destilação uma parte do solvente sob pressão reduzida, antes de deixar ou agitar o resíduo.
[0027] A quantidade da água usada como solvente é tipicamente 1 a 100 mL, de preferência 2 a 4 mL, baseado em 1 g do derivado de morfinano livre.
[0028] O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de 0,1 a 12 N, de preferência 1 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipicamente 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 0,95 a 1,05 equivalente.
[0029] A razão volumétrica da água para o etanol é tipicamente entre 0,5 e 2:1, de preferência entre 0,75 e 1,25:1.
[0030] Depois de adicionar o etanol, uma parte do solvente é removida por destilação sob pressão reduzida; neste caso, o grau de concentração é tipicamente 2 a 10 vezes, de preferência 3 a 5 vezes.
[0031] Depois, o resíduo é tipicamente deixado por 1 a 30 dias, de preferência 1 a 10 dias.
[0032] O tratamento é realizado sob as condições acima para produzir um cristal de forma B do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 7,6o, cerca de 15,9o e cerca de 18,5o em um seu padrão de difração de raios X de pós.
[0033] O cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a-epóxi- 6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano é recristalizado em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol/2-propanol, etanol/água, água e etanol.
[0034] O processo para produzir o cloridrato de 17-ciclopropilmetil- 3,14|3-diidróxi-4,5cz-epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]- morfinano usado no quarto processo não é particularmente limitado; seus exemplos incluem um processo que envolve reagir o derivado de morfinano livre com ácido clorídrico.
[0035] A razão volumétrica de metanol para 2-propanol na mistura metanol/2-propanol usada como solvente de recristalização é tipicamente entre 1 e 3:5, de preferência entre 1,5 e 2,5:5. A razão volumétrica de etanol para água na mistura de etanol/água usada como solvente de recristalização é tipicamente entre 0,5 e 2:1, de preferência entre 0,75 e 1,25:1.
[0036] A quantidade do solvente de recristalização é tipicamente 10 a 100 mL, de preferência 30 a 40 mL, baseado em 1 g do cloridrato.
[0037] O uso de metanol/2-propanol como solvente de recristalização produz o cristal de forma A acima; o uso de etanol/água ou água produz o cristal da forma B.
[0038] O uso de etanol como solvente de recristalização produz também um cristal de forma C do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de cerca de 7,2o, cerca de 17,2o e cerca de 21,2o em um seu padrão de difração de raios X de pós.
[0039] Os cristais resultantes podem ser isolados lavando e secando por um método usual.
[0040] Os cristais da forma A, forma B e forma C da presente invenção têm padrões de difração de raios X de pós substancialmente iguais àqueles ilustrados nas Figuras 1, 2 e 3, respectivamente, e espectros de absorção no infravermelho substancialmente iguais àqueles representados nas Figuras 5, 6 e 7, respectivamente.
[0041] Cada dado espectral não deve ser interpretado estritamente, pois ele pode variar por causa da sua natureza. A título exemplificativo, por causa da natureza dos dados de espectro de difração de raios X de pós, o ângulo de difração 2θ e o padrão global são importantes para qualificar a identidade dos cristais; a intensidade relativa pode, algumas vezes, variar dependendo da direção do crescimento do cristal, o tamanho das partículas cristalinas e as condições de medição. Além disso, o padrão global é importante para qualificar a identidade dos cristais também quanto aos dados de espectros de absorção no infravermelho; o padrão pode variar um pouco dependendo das condições de medição. Assim sendo, o cristal da presente invenção inclui aquele que tem um padrão totalmente similar àquele dos dados de espectro de difração de raios X de pó ou do espectro de absorção no infravermelho do cristal da presente invenção.
[0042] A Figura 1 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma A do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
[0043] A Figura 2 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma B do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi- 4,5cz-epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
[0044] A Figura 3 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma C do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-Tetil-trans-3-(3-furil)-acrilaTido]-Torfinano;
[0045] A Figura 4 é um padrão de difração de raios X de pó do pó amorfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β- [N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano descrito no documento de patente 1;
[0046] A Figura 5 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma A do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
[0047] A Figura 6 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma B do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
[0048] A Figura 7 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma C do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano; e
[0049] A Figura 8 é um espectro de absorção no infravermelho do pó amorfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi- 6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano descrito no documento de patente 1.
[0050] Esta relatório descritivo inclui parte ou a totalidade do conteúdo descrito no relatório descritivo e/ou nos desenhos do pedido de patente japonês no 2005-110096, que é um documento de prioridade do presente pedido de patente.
[0051] A presente invenção será descrita mais especificamente abaixo, baseado nos exemplos. Entretanto, a não se pretende que a invenção esteja limitada por esses exemplos.
[0052] Pegou-se 2,02 g do 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5(z- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 20 mL de etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 2,34 g de um pó amorfo do composto do título.
[0053] O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 8. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 4.
[0054] Pegou-se 3,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5(z- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 30 mL de etanol, e em seguida, foram adicionados 6,25 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 3,45 g de um pó amorfo do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo Referencial 1.
[0055] Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a- epóxi-63-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 20 mL de etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 2,31 g de um pó amorfo do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo Referencial 1.
[0056] Pegou-se 2,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a- epóxi-63-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 20 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 4,4 mL de ácido clorídrico 1 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 50 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 2 ou o cristal da forma A do Exemplo 2 ou 3 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado por 5 dias e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, foi obtido 1,82 g de um cristal da forma A do composto do título.
[0057] O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 5. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 1.
[0058] Pegou-se 20,65 g do 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α- ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 200 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 22,6 mL de ácido clorídrico 2 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 500 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 1 ou 3 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado durante a noite inteira e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, foram obtidos 16,66 g de um cristal da forma A do composto do título. Este composto tinha um padrão de difração de raios X de pó e um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aqueles do composto obtido no Exemplo 1.
[0059] Pegou-se 2,00 g do 17-cidopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5cz- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 200 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 4,4 mL de ácido clorídrico 1 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 50 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 1 ou 2 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado durante a noite inteira e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,21 g de um cristal da forma A do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo 1.
[0060] Pegou-se 10,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a- ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 79 mL de água, e em seguida, foram adicionados 20,8 mL de ácido clorídrico 1 N. A mistura foi deixada no escuro por 4 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzida em uma temperatura entre a temperatura ambiente a 40oC. Como resultado, foram obtidos 6,87 g de um cristal da forma B do composto do título.
[0061] O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 6. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 2.
[0062] Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5cz- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 14 mL de água, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. O cristal da forma B do Exemplo 4 ou 6 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi então deixado no escuro por 3 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzida em uma temperatura entre a temperatura ambiente e 40oC. Como resultado, obteve-se 0,61 g de um cristal da forma B do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele obtido no Exemplo 4.
[0063] Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5cz- ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 5,8 mL de água, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados 10 mL de etanol à solução resultante, que foi então concentrada até que o peso da solução fosse de 6,3 g. O concentrado foi deixado em um refrigerador por 8 dias; o cristal resultante foi então filtrado e secado sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,67 g de um cristal da forma B do composto do título. Este composto tinha um padrão de difração de raios X de pó e um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aqueles obtidos no Exemplo 4.
[0064] Pegou-se 2,02 g do 17-ddopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5cz- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 100 etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada para produzir um sólido. A este sólido adicionou-se 200 mL de etanol, que foi dissolvido aquecendo até 40 a 50 oC, e em seguida, concentrou-se a solução até que seu peso fosse de 17,31 g depois da concentração. O concentrado foi deixado no escuro por 12 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,92 g de um cristal da forma C do composto do título.
[0065] O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 7. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 3.
[0066] Pegou-se 2,00 g do 17-ddopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5cz- epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 100 etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada para produzir um sólido. A este sólido adicionou-se 200 mL de etanol, que foi dissolvido aquecendo até 40 a 50 oC, e em seguida, concentrou-se a solução até que seu peso fosse de 17,31 g depois da concentração. O cristal da forma C do Exemplo 7 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi deixado no escuro por 4 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,77 g de um cristal da forma C do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele obtido no Exemplo 7.
[0067] O pó amorfo obtido no Exemplo Referencial 3 e os cristais obtidos nos Exemplos 2, 5 e 8 foram testados quanto à pureza, usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Coluna: YMC-Pack ODS-AM-303 Fase móvel: solução A: solução aquosa de diidrogenofosfato de sódio a 50 mmol/L; solução B: solução aquosa de diidrogeno fosfato de sódio a 50 mmol/L com acetonitrila = 60/40 (v/v) Composição da solução B na fase móvel: 0 a 30 min: 0 ^ 50%, 30 a 75 min: 50 ^ 100%, 75 a 90 min: 100%, 90 a 120 min: 0% Taxa de vazão: 1 mL/min Temperatura da coluna: 40°C UV: 210 nm
[0068] Como indicado na Tabela 1, os cristais de cloridrato de 17- ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a-epóxi-63-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano da presente invenção tiveram alta pureza em virtude dos seus teores extremamente baixos do isômero cis (17- ciclopropilmetil-3,143-diidróxi-4,5a-epóxi-63-[N-metil-cis-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano), como a principal impureza contida no composto. Tabela 1 Teor de Isômero Cis Contido no Composto
[0069] Pegou-se 100 mg de cada um dos pós amorfos obtidos nos Exemplos Referenciais 1 a 3 e os cristais da forma A obtidos nos Exemplos 1 a 3, aos quais foram adicionados 10 mL de água descarbonatada para dissolução, e em seguida, mediu-se o pH. Os resultados estão indicados na Tabela 2. Tabela 2 Reprodutibilidade do pH depois da Produção
[0070] O pó amorfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β- diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano não teve nenhuma reprodutibilidade no pH depois da produção, enquanto que o cristal da forma A da presente invenção teve um valor de pH constante, que é muito útil para conseguir qualidade consistente.
[0071] Pretende-se que todas publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste pedido de patente sejam aqui incorporados como referência em sua totalidade.
[0072] A presente invenção é utilizada no campo medicinal.
Claims (3)
1. Processo para produzir um cristal de forma A de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano com picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de 12,0°, 18,9° e 19,2° em um padrão de difração de raios X de pós, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidróxi-4,5α-epóxi-6β-[N- metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico, em um solvente adequado que é o metanol e em seguida, misturar a solução da reação com um solvente fraco que é 2-propanol, agitar a mistura, e adicionar um cristal-semente de cloridrato de 17-ddopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5(z-epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano.
2. Processo para produzir um cristal de forma A de cloridrato de 17-ddopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5(z-epóxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano com picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de 12,0°, 18,9° e 19,2° em um padrão de difração de raios X de pós, caracterizado pelo fato de que compreende recristalizar o cloridrato de 17-cidopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano em metanol/2-propanol, em que um cristal-semente de cloridrato de 17- cidopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano é adicionado.
3. Processo para produzir um cristal de forma A de cloridrato de 17-ddopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3- furil)-acrilamido]-morfinano com picos altamente intensos de difração nas posições de 2θ de 12,0°, 18,9° e 19,2° em um padrão de difração de raios X de pós, caracterizado pelo fato de que compreende recristalizar, em metanol/2-propanol, o cloridrato de 17- cidopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi- 4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico, em que um cristal-semente de cloridrato de 17- ciclopropilmetil-3,14β-diidr0xi-4,5α-ep0xi-6β-[N-metil-trans-3-(3-furil)- acrilamido]-morfinano é adicionado na etapa de recristalização.
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07C | Technical examination (opinion): republication [chapter 7.3 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06J | Correction of requirement [chapter 6.10 patent gazette] |
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/04/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |