BRPI0608729A2

BRPI0608729A2 - uso de 2-anilino-3,4-dihidro-quinazolinas como antagonistas de receptor 5ht5a

Info

Publication number: BRPI0608729A2
Application number: BRPI0608729-9A
Authority: BR
Inventors: Alexander Alanine; Luca Claudio Gobbi; Sabine Kolczewski; Thomas Luebbers; Jens-Uwe Peters; Lucinda Steward
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2006-02-08
Publication date: 2010-01-26
Also published as: WO2006097391A1; KR100938296B1; EP1861102A1; JP2008533085A; CA2600763A1; CN101137381A; IL185640A0; JP4774436B2; AU2006224636A1; KR20070103493A; CN101137381B; US20060211716A1; MX2007011156A; US7368454B2

Abstract

USO DE 2-ANILINO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLINAS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR 5HT5A. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula onde R^ 1^ é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; R^ 2^ é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, alquila inferior substituida com halogênio ou dano; arila é fenila, naftila ou indan-5-ila; n é 1 ou 2; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com o 5-HT~ 5A~ receptor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE 2-ANILINO-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLINAS COMO ANTAGONISTAS DE RE-CEPTOR 5HT5A".

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula onde

R1 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;

R2 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, al-quila inferior substituída com halogênioou ciano; arila é fenila, naftila ou indan-5-ila;

n é 1 ou 2;

e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos para a produção de medicamentos para o tratamento de doençasrelacionadas com o receptor 5-HT5A.

Os compostos descritos pela fórmula I são parcialmente conhe-

cidos. Compostos relacionados foram descritos na Patente US 3.517.005 eUS 3.496.179, tendo atividades broncodilatadoras e/ou hipotensivas.

Foi descoberto que os compostos de fórmula I possuem umaboa atividade sobre o receptor 5-HT5A. Por conseguinte, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo na produção de medicamentos para o tratamento de depressão(cujo termo inclui depressão bipolar, depressão unipolar, episódios únicosou recorrentes de depressão maior com ou sem aspectos psicóticos, aspec-tos catatônicos, aspectos melancólicos, aspectos atípicos ou de manifestação pós-parto, distúrbios afetivos sazonais e distimia, distúrbios depressivosresultantes de uma doença comum que inclui, porém sem limitação, infartodo miocárdio, diabetes, abortamento ou aborto), distúrbios de ansiedade(que inclui ansiedade generalizada e distúrbios de ansiedade social, esqui-zofrenia, distúrbios de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios obsessi-vos-compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor (em particulardor neuropática), distúrbios de memória (incluindo demência, distúrbios am-nésicos e memória debilitada associada à idade), distúrbios alimentares (in-cluindo nervosa e bulimia nervosa), disfunção sexual, distúrbios do sono(incluindo distúrbios do ritmo circadiano, dissonia, insônia, apnéia do sono enarcolepsia), supressão de abuso de drogas (tais como cocaína, etanol, ni-cotina, benzodiazepinas, álcool, cafeína, fenciclidina e compostos seme-lhantes à fenciclidina, opiáceos tais como canabis, heroína, morfina, hipnóti-co sedativo, anfetamina ou drogas relacionadas com anfetamina), distúrbiosmotores tais como mal de Parkinson, demência no mal de Parkinson, par-quinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias, assim comooutros distúrbios psiquiátricos e distúrbios gastrointestinais tais como sín-drome do intestino irritado (WO 2004/096771).

O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modu-la uma ampla gama de processos fisiológicos e patológicos no sistema ner-voso central e periférico, incluindo ansiedade, regulação do sono, agressão,alimentação e depressão (Hoyer et ai, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994).A caracterização farmacológica e a clonagem molecular de vários genesreceptores 5-HT já revelaram que a 5-HT medeia suas diversas ações fisio-lógicas através de uma multiplicidade de subtipos de receptores. Estes re-ceptores pertencem a pelo menos duas superfamílias diferentes de proteí-nas: receptor canal de íons com acesso a ligandos (5-HT3) e os receptores7-transmembrana acoplados à proteína G (treze receptores diferentes clo-nados até o momento). Além disso, nos receptores acoplados à proteína G,a serotonina exerce suas ações através de uma multiplicidade de mecanis-mos de transdução de sinal.

A clonagem e caracterização do receptor para a serotonina 5-HT5A humana já foi descrita em FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). A se-quência não é exatamente relacionada com a seqüência de qualquer recep-tor para serotonina já conhecido, com a melhor homologia sendo 35% parao receptor 5-HTiB humano. Ela codifica uma possível proteína de 357 ami-noácidos, com sete domínios transmembranas putativos, consistente comaquela de um receptor acoplado à proteína G. A seqüência caracteriza-sepor conter um intron entre os domínios transmembranas V e VI. Mais recen-temente o acoplamento a mecanismos Gi/o a foi demonstrado com a inibi-ção de cAMP estimulado com forscolina e também foram propostas evidên-cias para mecanismos de acoplamento mais complicados mediados pelaproteína G (Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda etai, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Além disso, no documento WO2004/096771 está descrito o uso de compostos, que são ativos no receptor5-HT5a de serotonina para o tratamento de depressão, distúrbios de ansie-dade, esquizofrenia, distúrbios de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbiosobsessivos-compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúr-bios de memória, demência, distúrbios alimentares, disfunção sexual, dis-túrbios do sono, supressão de abuso de drogas, distúrbios motores tais co-mo mal de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) descreve evidên-cias de papel potencial e significativo do gene de 5-HT5A na esquizofrenia emais especificamente em pacientes com idade avançada quando da mani-festação.

As indicações preferidas com respeito à presente invenção sãoo tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.

Conforme usado nesta invenção, o termo "alquila inferior" signi-fica um grupo saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 7 áto-mos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-bu-tila, 2-butila, t-butila e outros. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4átomos de carbono.

O termo "alcóxi inferior" significa um grupo onde os resíduosalquila são como definidos acima, e que está preso por um átomo de oxigê-nio.

O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "arila" significa um radical hidrocarboneto aromáticocíclico monovalente consistindo em um ou mais anéis fundidos no qual pelomenos um anel é de natureza aromática, por exemplo fenila, naftila ou in-dan-5-ila.

O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, á-cido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros.

Compostos de fórmula I preferidos são aqueles nos quais o gru-po arila é fenila, por exemplo os seguintes compostos:(5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(5-cloro-3,4-dihidro-quinazorm-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-m-tolil-amina,(3-bromo-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3-cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-fenil)-amina ou(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-fluor-fenil)-amina.

Ainda preferidos são compostos nos quais o grupo arila é indan-5-ila, por exemplo o seguinte composto:(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-indan-5-il-amina.

São ainda preferidos compostos nos quais o grupo arila é naftila, por exemplo (3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-naftalen-1 -il-amina.

Os presentes compostos de fórmula I e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos podem ser preparados por métodos conhecidos naliteratura, por exemplo pelos processos descritos abaixo, processo este quecompreende

30 a) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>

com Mel

para formar um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde R1, R2, arila e n são como descritos acima, oub) reagir um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

com um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

para formar um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde R1, R2, arila e n são como descritos acima, e

se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.

Nos exemplos 1 - 23 e nos esquemas 1 e 2 a seguir a prepara-ção de compostos de fórmula I está descrita em maiores detalhes. Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de a-cordo com métodos conhecidos na literatura.Esquema 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

A uma solução de uma 2-aminobenzilamina de fórmula V em umsolvente, tal como acetato de etila, adiciona-se um arilisotiocianato de fór-mula VI, e a mistura é aquecida por cerca de 12 horas. Depois de esfriar, amistura reacional é concentrada, secada e purificada de maneira convencio-nal. A uma solução da tiouréia II obtida em um solvente, tal como etanol,adiciona-se um agente alquilante, tal como iodeto de metila, e a mistura éaquecida até o refluxo por cerca de 3 horas. A 3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-aril-amina I po de ser obtida da mistura reacional por purificação convencio-nal.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 7</formula>

Esteres metílicos de ácido arilditiocarbâmicos de fórmula VIIIsão preparados por rigorosa analogia com o método de J. Garin, V. Marti-nez, J. Mayoral, E. Melendez, F. Merchan: Synthesis 1981, 961.Arilditiocarbonimidatos de fórmula III são preparados por rigoro-sa analogia com o método de J. Garin, E. Melendez, F. L. Merchan, C. Tejel,& T. Tejero: Synthesis 1983, 375-376.

Dissulfeto de carbono e uma base, tal como hidróxido de sódio, são adicionados a uma solução de uma arilamina VII em um solvente ade-quado, tal como DMSO. Depois de cerca de 30 minutos, iodeto de metila éadicionado e a mistura é deixada reagir por cerca de 12 horas. A misturareacional é então tratada, e o éster metílico de ácido arilditiocarbâmico VIII épurificado de maneira convencional. Uma base, tal como hidróxido de sódio e iodeto de metila são então adicionados a uma solução do éster metílico deácido arilditiocarbâmico VIII obtido em um solvente tal como DMF, e a mistu-ra é deixada reagir por cerca de 1,5 hora. A mistura reacional é então trata-da e purificada de maneira convencional para dar um arilditiocarbonimidatode fórmula III. Os compostos de fórmula III são aquecidos com 2-benzilâminas de fórmula IV e uma base adequada, tal como hidróxido de sódio,em um solvente, tal como DMSO, por cerca de 3 horas. As (3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-aril-aminas I são então isoladas da mistura reacional por tra-tamento e purificação convencionais.

Como já mencionado, os compostos de fórmula I e os sais de adição farmaceuticamente úteis dos mesmos possuem propriedades farma-cêuticas valiosas. Foi descoberto que os compostos da presente invençãosão ativos no receptor 5-HT5A e são portanto adequados para o tratamentode depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbios de pânico,agorafobia, fobia social, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios de memória, demência, distúrbiosalimentares, disfunção sexual, distúrbios do sono, supressão de abuso dedrogas, distúrbios motores tais como Mal de Parkinson, distúrbios psiquiátri-cos ou distúrbios gastrointestinais.Descrição do teste

Foi usado um ensaio de ligação ao radioligando [3H]SD para

determinar a afinidade dos compostos para o receptor 5-HT5A humano re-combinante, em membranas de receptores 5-HT5A expressos transitória-mente (cDNA) em células de rim embrionário humano-EBNA (HEK-EBNA).O tampão de ensaio consistia em tampão Tris (50 mM) contendo 1 mM deEGTA, 10 mM de MgCI2 (pH 7,4) e 10 uM de pargilina. O ensaio de ligaçãofoi realizado em placas de 96 compartimentos na presença de [3H]LSD (a-5 proximadamente 1 nM), aproximadamente 2 jig/compartimento de proteínamembranosa, e 0,5 mg de contas de Ysi-poli-l-lisina SPA em um volumefinal de 200 (il de tampão. A ligação inespecífica foi definido usando metio-tepina 2 |iM. Os compostos foram testados a 10 concentrações. Todos osensaios foram conduzidos em duplicata e repetidos pelo menos duas vezes.

As placas de ensaio foram incubadas por 120 minutos à temperatura ambi-ente antes da centrifugação. O ligando ligado foi determinado usando umcontador de cintilação Packard Topcount. Os valores de IC5o foram calcula-dos usando um programa de ajuste de curva não linear e os valores de Kiforam calculados usando a equação de Cheng-Prussoff.

A atividade dos presentes compostos está descrita na tabela

Exemplo Ki (nM)<table>table see original document page 9</column></row><table>

Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos,por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode,no entanto, ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios,por via parenteral, por exemplo na forma de soluções injetáveis.

Os compostos de fórmula I podem ser processados com carrea-dores inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis para a produ-ção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivadosdos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou sais dos mesmos e outros podemser usados, por exemplo, como tais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Carreadores ade-quados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais,ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e outros. Dependendo danatureza da substância ativa geralmente nenhum carreador é no entantonecessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, gli-cerol, óleo vegetal e outros. Carreadores adequados para supositórios são,por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilí-quidos ou líquidos e outros.

As preparações farmacêuticas podem, ainda, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, ado-çantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tam-pões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem con-ter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador terapeuticamenteinerte também constituem um objetivo da presente invenção, bem como umprocesso para produção dos mesmos, que compreende colocar um ou maiscompostos de fórmula I e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica junto com um ou maiscarreadores terapeuticamente inertes.

As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, terá que ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particu-lar. No caso de administração oral a dosagem para adultos para variar decerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmulageral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como única dose ou em doses fracionadas e, além disso, o limite superior também pode serultrapassado quando se verificar que isto é indicado.Formulação de comprimido (granulação por via úmida)

Item Componentes mq/comprimido

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg1. Composto de fórmula I 5 25 100 5002. Lactose anidra DTG 125 105 30 1503. Sta-Rx1500 6 6 6 304. Celulose microcristalina 30 30 30 1505. Estearato de magnésio 1 1 1 1

Total 167 167 167 831

Procedimento de produção

1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através de um equipamento de trituração adequa-20 do.

4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; comprimir em umaprensa adequada.

Formulação de cápsula

Item Componentes mq/cápsula

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg1. Composto de fórmula I 5 25 100 5002. Lactose hidratada 159 123 148 —3. Amido de milho 25 35 40 704. Talco 10 15 10 255. Estearato de magnésio 1 2 2 5

Total 200 200 300 600Procedimento de produção

1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.

2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.

3. Introduzir em uma cápsula adequada.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados da maneira mostra-

da na descrição a seguir:Exemplo 1

(5-Metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-ami-

<formula>formula see original document page 12</formula>

a) 1-(2-Amino-6-metil-benzil)-3-(3-trifluormetil-fenil)-tiouréia

3-(trifluormetil)fenila isotiocianato (224 mg, 1,10 mmol) foi adi-cionado a uma solução de 2-aminometil-3-metil-fenilamina (15Ò mg, 1,10mmol) em acetato de etila (3 ml); a mistura reacional foi agitada a 80°C poruma noite em um frasco com tampa de rosca. Para tratamento, foi adicionado mais acetato de etila, a mistura foi lavada com água e salmoura, e seca-da (Na2S04). Depois de evaporação do solvente à pressão reduzida, o com-posto título (50 mg, 13%) foi obtido por purificação do resíduo (sílica-gel,heptano/acetato de etila = 100:0-80:20).

1H RMN (CDCI3): ô 2,30 (3H, s), 4,04 (2H, bs), 4,86 (2H, s), 6,22

(2H, bs), 6,56-6,61 (2H, m), 6,99-7,04 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,45-7,55(3H, m).

b) (5-Metil-3.4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina

Uma mistura de iodeto de metila (167 mg, 1,18 mmol) e 1-(2-amino-6-metil-benzil)-3-(3-trifluormetil-fenil)-tiouréia (50 mg, 0,147 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida até o refluxo por 3 horas. O solvente foi evaporadoà pressão reduzida, o resíduo foi recuperado em acetato de etila, lavado(água), e secado (Na2S04). Depois de evaporação do solvente à pressãoreduzida, o composto título (4 mg, 8,9%, MS: m/e = 306,1 [M+l-T]) foi obtidopor purificação do resíduo por HPLC (coluna YMC CombiPrep C1850x20mm, gradiente de solvente 5-95 % CH3CN em TFA (aq.) a 0,1 % du-rante 6,0 min, X = 230 nm, taxa de fluxo 40 ml/min).Exemplo 2 a) éster metílico de ácido (3-Trifluormetil-fenil)-ditiocarbâmico

Em uma atmosfera de nitrogênio, dissulfeto de carbono (0,73 ml, 12 mmols)foi adicionado a uma solução de 3-aminobenzotrifluoreto (1,50 g, 9,3 mmols)em DMSO (10 ml). Subseqüentemente, foi adicionado hidróxido de sódio(0,56 ml, solução em água, 20 mol/l, 11 mmols) e a mistura reacional casta-

nho-escuro foi agitada por 30 minutos (temperatura ambiente). Ao se adicio-nar iodeto de metila (730 ml, 12 mmols), a mistura ficou amarela e foi agita-da por uma noite (temperatura ambiente). A mistura reacional foi despejadaem água e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado (Na2S04), e osolvente foi evaporado à pressão reduzida. O composto título (1,65 g, 71 %)

foi obtido por purificação do resíduo (sílica-gel, heptano / acetato de etila =100:0-80:20).

1H RMN (CDCI3): 5 2,69 (3H, s), 7,55 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,8(1H, m), 8,76(1 H,bs).

b) (3-Trifluormetil-fenil)-dimetil-ditiocarbonimidato

Em uma atmosfera de nitrogênio, hidróxido de sódio (0,39 ml,

solução em água, 20 mol/l, 8 mmols) foi adicionado a uma solução de éstermetílico de ácido (3-trifluormetil-fenil)-ditiocarbâmico (1,65 g, 6,57 mmols)em DMF (10 ml). Iodeto de metila (0,53 ml, 8,52 mmols) foi então adicionadoe a mistura foi agitada por 1,5 hora (temperatura ambiente). A mistura foi

recuperada em acetato de etila, lavada (água), e secada (Na2S04). Depoisda evaporação do solvente à pressão reduzida, o composto título (1,50 g,86%) foi isolado por purificação do resíduo (sílica-gel, heptano / acetato deetila = 100:0-90:10).

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina

H

H RMN (CDCI3): ô 2,52 (6H, s), 7,04 (1H, d, J = 8Hz), 7,14 (1Hs), 7,35 (1H, d, J = 7Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz).c) (3.4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina

Em uma atmosfera de nitrogênio, hidróxido de sódio (0,1 ml,solução em água, 20 mol/l, 2 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-aminobenzilamina (92 mg, 0,75 mmol) em DMSO (1 ml). Depois de 30 minu-tos, adicionou-se uma solução de (3-trifluormetil-fenil)-dimetil-ditiocarbo-nimidato (200 mg, 0,75 mmol) em DMSO (1 ml) e a mistura foi aquecida até190°C por 3 horas. O composto título (50 mg, 23%, MS: m/e = 292,1 [M+H+])foi isolado da mistura reacional por HPLC preparativa de fase invertida (co-luna YMC CombiPrep C18 50x20 mm, gradiente de solvente 5-95% CH3CNem TFA (aq.) a 0,1% durante 6,0 min, X = 230 nm, taxa de fluxo 40 ml/min).

Exemplo 3

(5-Cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina

O composto título (MS: m/e = 326,3 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-amino-6-clorobenzilamina.

Exemplo 4

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-m-tolil-amina

<formula>formula see original document page 14</formula>

O composto título (MS: m/e = 238,3 [M+H*]) foi preparado poranalogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e m-toluidina.

Exemplo 5

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-indan-5-il-amina

<formula>formula see original document page 14</formula>

O composto título (MS: m/e = 264,4 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e 5-aminoindano.14

Exemplo 6

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-naftalen-1-il-amina

H

O composto título (MS: m/e = 274,2 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e 1-naftilamína.5 Exemplo 7

(3-Bromo-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina

O composto título (MS: m/e = 302,1 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e 3-bromoanilina.Exemplo 8

10 (5,6-Dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina

H

O composto título (MS: m/e = 360,0 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzilamina.Exemplo 9

15 (4-Cloro-3-trif luormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-

amina; iodidrato

H P%

O composto título (MS: m/e = 326,3 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 4-cloro-3-(trifluormetil)fenila isotiocianato. Ao invés de purificação por HPLC na etapa c), o produto final foi isolado da mistura reacional por filtração.Exemplo 10

(3-Cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto título (MS: m/e = 258,0 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e 3-cloroanilina.Exemplo 11

(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto título (MS: m/e = 360,2 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 3,5-trifluor-fenilisotiocianato.Exemplo 12

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-fenil)-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto título (MS: m/e = 254,1 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 3-metoxifenili-sotiocianato.Exemplo 13

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(3-fluor-fenil)-amina; iodidrato

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto título (MS: m/e = 242,0 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 3-fluorfenili-sotiocianato. Ao invés de purificação por HPLC na etapa c), o produto final foi isolado da mistura reacional por filtração.Exemplo 14

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(4-fluor-fenil)-amina; iodidrato

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto título (MS: m/e = 242,2 [M+hT]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 4-fluorfenilisotiocianato. Ao invés de purificação por HPLC na etapa c), o produto finalfoi isolado da mistura reacional por filtração.Exemplo 15

(4-Cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto título (MS: m/e = 257,9 [M+H+]) foi preparado por analogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 4-clorofeniliso-tiocianato.Exemplo 16

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fluor-fenil)-amina; iodidrato

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto título (MS: m/e = 242,3 [M+H+]) foi preparado por analogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 2-fluorfenilisotiocianato. Aoinvés de purificação por HPLC na etapa c), o produto final foi isolado da mis-tura reacional por filtração.Exemplo 17

3-(3,4-Dihidro-quinazolin-2-ilamino)-benzonitrila; iodidrato

O composto título (MS: m/e = 249,1 [M+H+]) foi preparado por

analogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 3-cianofenili-sotiocianato. Ao invés de purificação por HPLC na etapa c), o produto finalfoi isolado da mistura reacional por filtração.Exemplo 18

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-o-tolil-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto título (MS: m/e = 238,3 [M+H+]) foi preparado poranalogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 2-metilfenili-sotiocianato.Exemplo 19

(2-Cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto título (MS: m/e = 258,0 [M+H+]) foi preparado por

analogia como exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e 2-cloroanilina.Exemplo 20

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-p-tolil-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto título (MS: m/e = 238,3 [M+hT]) foi preparado por analogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 4-metilfenili-sotiocianato.Exemplo 21

4-(3,4-Dihidro-quinazolin-2-ilamino)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto título (MS: m/e = 249,0 [M+H*]) foi preparado por analogia com o exemplo 1 a partir de 2-aminobenzilamina e 4-cianofe-nilisotiocianato.Exemplo 22

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto título (MS: m/e = 254,2 [M+H+]) foi preparado por analogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e o-anisidina.Exemplo 23

(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-amina; iodidrato

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto título (MS: m/e = 254,1 [M+H+]) foi preparado por analogia com o exemplo 2 a partir de 2-aminobenzilamina e p-anisidina. Aoinvés de purificação por HPLC na etapa c), o produto final foi isolado da mis-tura reacional por filtração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de compostos da fórmula geralR1 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;R2 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio,alquila inferior substituída com halogênio ou ciano;arila é fenila, naftila ou indan-5-ila; en é 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com o 5-HT5Areceptor.

2. Uso de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação1, para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia,distúrbios de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbios de memória,demência, distúrbios alimentares, disfunção sexual, distúrbios do sono, su-pressão de abuso de drogas, distúrbios motores tais como Mal de Parkin-son, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.

3. Uso de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, para o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizo-frenia.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde na fórmula I arilaé fenila.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, onde os compostos são (5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(5-cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-m-tolil-amina,(3-bromo-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3-cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-fenil)-amina ou(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-fluor-fenil)-amina.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde na fórmula I arilaé indan-5-ila.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, onde o composto é(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-indan-5-il-amina.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde arila é naftila.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, onde o composto é(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-naftalen-1-il-amina.

10. Processo para preparar um composto de fórmula I definidona reivindicação 1, processo este que compreendea) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 21</formula>com Melpara formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 21</formula>onde R1, R2, arila e n são como descritos na reivindicação 1, oub) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 0</formula>com um composto de fórmula<formula>formula see original document page 22</formula>para formar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 22</formula>onde R1, R2, arila e n são como descritos na reivindicação 1, ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis.

11. Medicamento contendo um ou mais compostos reivindicadosna fórmula I como definido na reivindicação 1 e excipientes farmaceutica-mente aceitáveis para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade,esquizofrenia, distúrbios de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios ob-sessivos-compulsivos, distúrbios de estresse pós-traumático, dor, distúrbiosde memória, demência, distúrbios alimentares, disfunção sexual, distúrbiosdo sono, supressão de abuso de drogas, distúrbios motores tais como Malde Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 11, onde oscompostos são(5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(5-cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-m-tolil-amina,(3-bromo-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-trifluormetil-fenil)-amina,(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3-cloro-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-fluor-fenil)-amina,(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-indan-5-il-amina ou(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-naftalen-1-il-amina.

13. A invenção como descrita acima,