BRPI0611338A2

BRPI0611338A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0611338A2
Application number: BRPI0611338-9A
Authority: BR
Inventors: Atsuko Nihonyanagi; Atsushi Toyao; Yuki Iwaki; Keiichi Masuya
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2006-05-29
Publication date: 2010-08-31
Also published as: WO2006128659A2; GB0511063D0; EP1915366A2; US20080242662A1; JP2008545726A; CA2609355A1; AU2006254396A1; WO2006128659A3; RU2007147599A; KR20080013972A; CN101326180A

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invencao refere-se a compostos de piperazira substituidos superior ou 3,4-substituidos, o uso do mesmo para a preparacóo de uma formulacao farmaceutica para o tratamento de uma doenca que depende da atividade da renina; o uso de um composto daquela classe no tratamento de uma doenca que depende da atividade da renina; estes compostos para o uso no tratamento diagnostico e terap²utico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doenca (= distürbio) que depende da atividade da renina; formulacões farmaceuticas ou produtos compreendendo os referidos compostos, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar os referidos compostos, um método ara a fabricacao dos referidos compostos, bem como novos intermediário , materiais de partida e/ou etapas parciais para sua síntese. Os composto sao especialmente da formula 1, em que Ri, R2, Ri 1, C, E e D sao como definidos na especificacao.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a compostos de piperazina 3,4- ousuperior substituídos, o uso destes para a preparação de uma formulaçãofarmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade derenina; o uso de um composto daquela classe no tratamento de uma doençaque depende da atividade de renina; estes compostos para o uso no trata-mento terapêutico e diagnóstico de um animal de sangue quente, especial-mente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da ativi-dade de renina; produtos ou formulações farmacêuticas compreendendo taiscompostos, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar taiscompostos, um método para a fabricação de tais compostos, bem como novosintermediários, materiais de partida e/ou etapas parciais para sua síntese.

A invenção especialmente refere-se a um composto da fórmula I,

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenilasubstituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída oucicloalquila substituída ou não substituída;

R2 é alquila substituída ou não substituída, alquenila substituídaou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituídaou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, ou acila;

W é uma porção selecionada daquelas das fórmulas IA, IB e IC,

<formula>formula see original document page 2</formula>em que o asterisco (*) denota a posição onde a porção W está ligada aocarbono 4 no anel de piperidina na fórmula I, e em que

X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados docarbono e nitrogênio, onde X4 na fórmula IB e X1 na fórmula IC podem pos-suir um destes significados ou também ser selecionados de S e O, onde osátomos de anel de nitrogênio e carbono podem carregar o número requeridode hidrogênio ou substituintes de R3 ou (se presente dentro das limitaçõesfornecidas abaixo) R4 completar o número de ligações emergindo de umcarbono de anel a quatro, de um nitrogênio de anel a três; com a condiçãode que na fórmula IA pelo menos 2, preferivelmente pelo menos 3 de X1 aX5 sejam carbonos e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de X1 a X4 seja,preferivelmente dois de X1 a X4 sejam carbono;

y é 0, 1, 2 ou 3;

zé 0, 1, 2, 3 ou 4

(porção obrigatória) R3 que pode apenas ser ligado a qualquer um de X1,X2, X3 e X4 (no lugar de um hidrogênio em um anel fictício sem R3 e substi-tuindo-o) é C1-C7-alquila substituída ou não substituída, C2-C7-alquenilasubstituída ou não substituída, C2-C7-alquinila substituída ou não substituída,arila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída, halo, hidróxi, hidróxi esterificadoou eterificado, mercapto substituído ou não substituído, sulfinila substituídaou não substituída (-S(=0)-), sulfonila substituída ou não substituída (-S(=0)2-), amino, amino mono- ou dissubstituído, carbóxi, carbóxi amidado ou este-rificado, sulfamoíla substituída ou não substituída, nitro ou ciano;

R4 (o qual é preferivelmente ligado a um átomo de anel diferentedaquele ao qual R3 é ligado) é - se y ou ζ for 2 ou mais, independentemente- selecionado do grupo de substituintes consistindo em C1-C7-alquila substi-tuída ou não substituída, C2-C7-alquenila substituída ou não substituída,C2-C7-alquinila substituída ou não substituída, halo, hidróxi, hidróxi esterifi-cado ou eterificado, mercapto substituído ou não substituído, sulfinila substi-tuída ou não substituída (-S(=0)-), sulfonila substituída ou não substituída(-S(=0)2-), amino, amino mono- ou dissubstituído, carbóxi, carbóxi amidadoou esterificado, sulfamoíla substituída ou não substituída, nitro e ciano;

cada um D e E é hidrogênio, ou D e E juntos formam oxo (=0); eR11 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, cicloalquila,cicloalquila halo-substituída ou ciano, ou um (preferivelmente farmaceutica-mente aceitável) sal destes.

Os compostos da presente invenção exibem atividade inibitóriasobre a renina de enzima natural. Desse modo, os compostos da fórmula Ipodem ser empregados para o tratamento (este termo também incluindo pro-filaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças selecionados de, inter alia, hi-pertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíacacongestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto,síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrosehepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vascu-lopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angio-plastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anor-mal, hiperaldosteronismo, comprometimento cognitivo, doença de alzheimers,demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, especialmente atéestas doenças poderem ser moduladas (mais especialmente beneficamenteinfluenciadas) pela inibição de renina.

Listadas abaixo estão as definições dos vários termos emprega-dos para descrever os compostos da presente invenção bem como seu usoe síntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições,substituindo-se uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ousímbolos empregados na presente descrição e desse modo produzindo mo-dalidades preferidas da invenção, preferivelmente aplicam-se aos termoscomo eles são empregados em toda a especificação a não ser que eles se-jam de outro modo limitados nos exemplos específicos individualmente oucomo parte de um grupo maior.

O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu-indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos decarbono, a referida porção sendo de cadeia reta ou ramificada (uma ou maisvezes) e ligada por meio de um carbono terminal ou não terminal. Inferior ouC1-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivel-mente C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila,n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.

Halo ou halogênio é preferivelmente fluoro, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente fluoro, cloro ou bromo. Se não explicitamente ou impli-citamente estabelecido de outra maneira, halo pode também significar maisdo que um halogênio substituinte em porções tais como alquila, alcanoíla esimilares (por exemplo em trifluorometila, trifluoroacetila).

Alquila substituída ou não substituída é preferivelmente C1-C20-alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia reta ou ramifi-cada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), e que é substituída ounão substituída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadasde arila substituída ou não substituída ou arilóxi com arila em ambos os ca-sos como descrito abaixo, especialmente fenila, naftila, fenilóxi ou naftilóxicada um dos quais é substituído ou não substituído como descrito abaixopara arila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou nãosubstituída como descrito abaixo, especialmente pirrolila, furanila, tienila (= tio-fenil), tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazini-la, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, 1H-indazanila,benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H,3H-1,4-benzodioxinila oubenzo[1,2,5]oxadiazolila cada um dos quais é substituído ou não substituídocomo descrito abaixo para heterociclila substituída ou não substituída; ciclo-alquila substituída ou não substituída como descrito abaixo, especialmenteciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada um dos quais é substi-tuído ou não substituído como descrito abaixo para cicloalquila substituídaou não substituída; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tais comotrifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ounaftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquil-tio, halo-Cl-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-tio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzo-il- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- or fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ounaftilsulfonilamino onde fenila ou naftila é substituída ou não substituída poruma ou mais, especialmente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil-ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbo-nila, carbamoila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono-ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alque-nileno ou -alquinileno, C1-C7-alquilenodióxi, sulfenila (-S-OH), sulfinila (-S(=0)-0H), C1-C7-alquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilaonde fenila ou naftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, es-pecialmente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila (-S(0)20H), C1-C7-alquilsulfonila (C1-C7-alquil-S02-), fenil- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é substituída ou não substituí-da por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoila, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila e na posição 2 ou superior com relação ao carbono de Iiga-ção (quando de outra maneira alcanoíla substituída ou não substituída resul-taria que inclui-se em acila) oxo.

Alquenila substituída ou não substituída, preferivelmente possuide 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é maispreferivelmente C2-C7-alquenila que é substituída ou não substituída comodescrito acima para alquila substituída ou não substituída. Exemplos sãovinila ou alila.

Alquinila substituída ou não substituída, preferivelmente possuide 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é maispreferivelmente C2-C7-alquinila que é substituída ou não substituída comodescrito acima para alquila substituída ou não substituída. Um exemplo éprop-2-inila.

Arila substituída ou não substituída é preferivelmente uma porçãode arila mono- ou bicíclica com de 6 a 22 átomos de carbono, especialmentefenila (muito preferida), ou naftila (muito preferida), e é substituída ou nãosubstituída por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções, preferi-velmente independentemente selecionadas do grupo consistindo em umsubstituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde CO-alquileno significa que uma ligação está presenteno lugar do alquileno ligado, r e s, cada um independentemente do outro, é 0ou 1 e cada X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-,-NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-,-S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V éhidrogênio ou alquila substituída ou não substituída como definido abaixo;especialmente selecionada de C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; por exemplo C1-C7-alquila, tal comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butil ou terc-butila,hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropilaou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoiloxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alquiloxicarbonil-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila,tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fe-nil)-amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1 -C7-alquilsulfonilamino-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidró-xi-C1 -C7-alcóxi, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi, C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquilóxi, carbóxi-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alquiloxicarbonil-C1-C7-alcóxi, mono-ou di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono-ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquilamino, C1 -C7-alcanoilamino, C1 -C7-alquil-sulfonilamino, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquil-carbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcar-bonila, C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquilcarbonila, C1 -C7-alcóxi-carbonila,hidróxi-C1 -C7-alcoxicarbonila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcoxicarbonila, amino-C1 -C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1 -C7-alquil)-amino-C1 -C7-alcoxicarbo-nila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono-ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila;

de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquínila, fenila, naftila, heterociclila,especialmente como abaixo definido para heterociclila, preferivelmente sele-cionado de pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirazolidinonila,N-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-pirazolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-C1-C7-alquil-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidro-furan-onila, tetraidro-piranila, indolila, indazolila, 1H-indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila,2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H,3H-1,4-ben-zodioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxionde heterociclila é como abaixo definida, preferivelmente selecionada depirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-pirazolidino-nila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperidini-Ia, piperazinila, tetraidrofuran-onila, indolila, indazolila, 1H-indazanila, benzo-furanila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzo-xazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; tal comobenzila ou naftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, fenilóxy-ou naftiloxi-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, fenil- ounaftilsulfonilamino-C1-C7-alquila onde fenila ou naftila é substituída ou nãosubstituída por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, halo, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, fenil-C1-C7-alcóxi ondefenila é substituída ou não substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7 -al-quilóxi, fenil- ou naftil-oxi-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ounaftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, especialmente deuma a três, porções de C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil-ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila,fenil- ou naftil-C1 -C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoila, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, C1-C7-alquilo-xifenila e/ou C1-C7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil-ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno o qual é subs-tituído ou não substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e li-gado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alque-nileno ou -alquinileno os quais são ligados a dois átomos de anel adjacentesda porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsul-finila onde fenila ou naftila é substituída ou não substituída por uma ou mais,especialmente de uma a três, porções de G1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila,halo-C1 -C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ounaftilsulfonila onde fenila ou naftila é substituída ou não substituída por umaou mais, especialmente de uma a três, porções de C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila. Especialmente preferivelmente arila é fenilaou naftila, cada um dos quais é substituído ou não substituído por um oumais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, amino-C1 -C7-alquila,C1-C7-alcóxi-C1 -C7-alquilamino-C1 -C7-alquila, carbóxi-C1 -C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, halo, especialmente fluoro, cloro ou bromo,hidróxi, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carboxil-C1-C7-alqui-lóxi, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquilóxi, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-mono-ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-carbamoil-C1-C7-alcóxi, morfolino-C1-C7-alcóxi,piridil-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanoila, C1-C7-al-cóxi-C1-C7-alcanoila, carbóxi, carbamoila, N-(C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-carbamoila, pirazolila, pirazolil-C1-C7-alcóxi, 4-C1-C7-alquilpiperidin-1-ila,nitro e ciano.

Heterociclila substituída ou não substituída é uma porção mono-ou policíclica, especialmente mono- ou bicíclica, heterocíclica com um siste-ma de anel insaturado, parcialmente saturado ou saturado com preferivel-mente de 3 a 22 (mais preferivelmente de 3 a 14) átomos de anel e com umou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroátomos independentementeselecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio e súlfur(-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é substituído ou não substituído por um oumais, por exemplo, até três, substituintes preferivelmente independentemen-te selecionado dos substituintes acima mencionados para arila e de oxo (=0)e tioxo (=S). Preferivelmente, heterociclila substituída ou não substituída éselecionada das seguintes porções:<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>

onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel aligação com o asterisco conecta a respectiva porção de heterociclila ao restoda molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e se presenteum ou mais outros átomos de H ligados a um átomo de anel pode ser substi-tuído por um ou mais substituintes como igualmente descrito. Preferida comoheterociclila substituída ou não substituída é indolila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, cada uma das quais é substituída ou não substituída por uma oumais, especialmente até três substituintes independentemente selecionadosdos substituintes mencionados para a arila substituída acima.

Cicloalquila substituída ou não substituída é preferiveImente mo-no· ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila quepode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo em cicloalquenila)e/ou triplas (por exemplo em cicloalquinila), e é substituída ou não substituí-da por um ou mais, por exemplo de um a três substituintes preferivelmenteindependentemente selecionados daqueles acima mencionados como subs-tituintes para arila. Preferida é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexilaou cicloeptila.

Acila é preferivelmente sulfonila ou aril-carbonila substituída ounão substituída, sulfonila ou heterociclilcarbonila substituída ou não substitu-ida, sulfonila ou cicloalquilcarbonila substituída ou não substituída, formila ousulfonila ou alquilcarbonila substituída ou não substituída, ou oxissulfonila oualquiloxicarbonila substituída ou não substituída, oxissulfonila ou aril-oxicar-bonila substituída ou não substituída, oxissulfonila ou heterocicliloxicarbonilasubstituída ou não substituída, oxissulfonila ou cicloalquiloxicarbonila substi-tuída ou não substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila substituída ou nãosubstituída, heterociclila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí-da ou não substituída ou alquila substituída ou não substituída)-amino-carbonila; onde arila substituída ou não substituída, heterociclila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e alquila subs-tituída ou não substituída são preferivelmente como acima descrito. Preferi-do é C1-C7-alcanoila, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propi-onila ou 3,3-dimetil-butirila, não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ouC1-C7-alquil)-substituída benzoíla ou naftoíla, tal como 4-metil-benzoíla,C3-C8-cicloalquilcarbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonilanão substituída ou fenil-substituída, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila,C1-C7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila (= metanossulfonila), (fenil- ounaftil)-C1-C7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (não substituído,ou [C1-C7-alquil-, fenil-, alquil- halo-inferior, halo, oxo-C1-C7-alquil- C1-C7-alquilóxi-, fenil-C1-C7-alcóxi-, halo-C1-C7-alquilóxi-, fenóxi-, C1-C7-alca-noilamino-, ciano-, C1-C7-alcanoil- e/ou C1-C7-alquilsulfonil-]substituído)(fenil-ou naftil)-sulfonila, tal como fenilsulfonila (= benzenossulfonila), nafta-leno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benze-nossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-difluoro-benzenossulfonila, 2,6-difluoro-benzenossulfonila, 2,5-dicloro-benze-nossulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila,2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenòssulfonila, 4-metóxi-benze-nossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 4-trifluorometóxi-benzenossul-fonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3-trifluorometil-benzenossulfonila, 4-fenóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenosulfonil ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro-tiofeno-2-sulfo-nila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, (C1-C7-alcanoilaminoe/ou C1-C7-alquil)-substituído tiazol-sulfonila, tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonila (halo e/ou C1-C7-alquil)-substituída, tal co-mo 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal como piri-dina-3-sulfonila, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila ou naftila (nãosubstituída ou halo-substituída), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila ouC3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-terc-butil-aminocarbonila, (3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil-aminocarbonila, N-cicloexil-aminocar-bonila, Cl-C7-alquilaminocarbonila ou fenil-C1-C7alquilaminocarbonila, ou(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, C1-C7-alcoxicarbonila, tal como terc-butiloxicar-bonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila.

"-Oxicarbonil-" significa -0-C(=0)-, "aminocarbonila" significa nocaso de monossubstituição -NH-C(=0)-, no caso de substituição dupla tam-bém o segundo hidrogênio é substituído pela porção correspondente. Porexemplo, C1-C7-alcoxicarbonila é C1-C7-alquil-0-C(=0)-.Esse R3 que pode apenas ser ligado a qualquer um de X1, X2,X3 e X4 significa que esta porção não pode ser ligada na posição "p" do anel IA.

Hidróxi eterificado ou esterificado que é esterificado com acilacomo acima definido, especialmente em C1-C7-alcanoilóxi; ou preferivel-mente eterificado com alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila ou ci-cloalquila cada um dos quais é substituído ou não substituído e é preferivel-mente como acima descrito para as porções substituídas ou não substituídascorrespondentes. Especialmente preferido é não substituído ou especial-mente substituído C1-C7-alquilóxi, especialmente com um substituinte sele-cionado de C1-C7-alcóxi; de fenila, tetrazolila, tetraidrofuran-onila, oxetidini-la1 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila ou 2H,3H-1,4-benzodioxinila, cada umdos quais é substituído ou não substituído por um ou mais, preferivelmenteaté três, por exemplo 1 ou dois substituintes independentemente seleciona-dos de C1-C7-alquila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi em que fenila é substitu-ída ou não substituída, preferivelmente até três vezes, por Cí-C7-alcóxi e/oupor halo, fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é substituída ou não substituída,preferivelmente até três vezes, por C1-C7-alcóxi e/ou halo; halo, amino,N-mono- ou N,N-di(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)amino, C1-C7-alcanoilamino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila,fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di(C1-C7-alquila, feni-la, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, morfoli-no, morfolino-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, pirazolila, 4-C1-C7-alquil-piperidin-1-ila e ciano; ou selecionado de morfolino;

ou arilóxi substituído ou não substituído com arila substituída ounão substituída como acima descrito, especialmente fenilóxi com fenila que ésubstituída ou não substituída, preferivelmente até três vezes, por C1-C7-alcóxi e/ou por halo; ou

heterociclilóxi substituído ou não substituído com heterociclilasubstituída ou não substituída como acima descrito, preferivelmente tetrai-dropiranilóxi.

Mercapto substituído pode ser mercapto que é tioesterificadocom acila como acima definido, especialmente com alcanoilóxi inferior; oupreferivelmente tioeterificado com alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroci-clila ou cicloalquila cada um dos quais é substituído ou não substituído e épreferivelmente como acima descrito para as porções substituídas ou nãosubstituídas correspondentes. Especialmente preferido é não substituído ouespecialmente substituído C1-C7-alquiltio ou ariltio não substituído ou substi-tuído com C1-C7-alquila substituída ou não substituída ou arila igualmentedescrita para as porções correspondentes sob hidróxi eterificado.

Sulfonila ou sulfinila substituída pode ser substituída com alquila,alquenila, alquinila, arila, heterociclila ou cicloalquila cada um dos quais ésubstituído ou não substituído e é preferivelmente como acima descrito paraas porções não substituídas ou substituídas correspondentes. Especialmen-te preferido é não substituído ou especialmente substituído C1-C7-alquil-sulfinila ou -sulfonila ou sulfonila ou arilsulfinila não substituída ou substituídacom C1-C7-alquila substituída ou não substituída ou arila igualmente descri-to para as porções correspondentes sob hidróxi eterificado.

Em mono- ou dissubstituído amino, amino é preferivelmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados de uma acila, especi-almente C1-C7-alcanoila, fenilcarbonila (= benzoil), C1-C7-alquilsulfonila oufenilsulfonila em que fenila é não substituída ou substituída por de um a 3grupos C1-C7-alquila, e de uma a três porções selecionadas de alquila, al-quenila, alquinila, arila, heterociclila e cicloalquila cada um dos quais é nãosubstituído ou substituído e é preferivelmente como acima descrito para asporções não substituídas ou substituídas correspondentes. Preferido éC1-C7-alcanoilamino, mono- ou di-(fenila, naftila, C1-C7-alcóxi-fenila, C1-C7-alcoxinaftila, naftil-C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquil)-carbonilamino (porexemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- ou di-(C1-C7-alquil e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenila, naftila, C1-C7-alcóxi-fenila, C1-C7-alcoxinaftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-naftil-C1-C7-alquila ou C1-C7-alcóxi-fenil-C1-C7-alquil)-amino.

Carbóxi esterificado é preferivelmente alquiloxicarbonila, ariloxi-carbonila, heterocicliloxicarbonila ou cicloalquiloxicarbonila, em que alquila,arila, heíerociclila e cicloalquila são substituídos ou não substituídos e asporções correspondentes e seus substituintes são preferivelmente como a-cima descrito. Preferido é C1-C7-alcoxicarbonila, fenil-C1-C7-alquiloxicar-bonila, fenoxicarbonila ou naftoxicarbonila.

Em carbóxi amidado, a parte de amino ligada à carbonila na fun-ção de amido (A2N-C(=0)-) em que cada A é independentemente do outrohidrogênio ou substituinte de amino) é substituída ou não substituída comodescrito para o amino substituído, porém preferivelmente sem acila comosubstituinte de amino. Preferido é mono- ou di-(C1-C7-alquil e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-aminocarbonila ou mono- ou di-(C1-C7-alquiloxifenila,C1-C7-alquiloxinaftila, naftil-C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbo-nila.

Na sulfamoíla substituída, a parte de amino ligada à sulfonila nafunção de sulfamoíla (A2N-S(=0)2-) em que cada A é independentementedo outro hidrogênio ou um substituinte de amino) é substituída ou não substi-tuída como descrito para amino substituído, porém preferivelmente sem aacila como substituinte de amino. Preferido é mono- ou di-(C1-C7-alquil e/ouC1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-aminossulfonila ou mono- ou di-(C1-C7-alquiloxi-fenila, C1-C7-alquiloxinaftila, naftil-C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila.

C1-C7-alquila substituída ou não substituída, C2-C7-alquenilasubstituída ou não substituída e C2-C7-alquinila substituída ou não substitu-ída e seus substituintes são como acima definidos sob as correspondentesporções de alquila (não)substituída, alquinila (não)substituída e alquinila(não)substituída porém com o número fornecido de átomos de carbono nasporções de alquila, alquenila ou alquinila.

Em cicloalquila halo-substituída R11, cicloalquila é preferivelmen-te como acima definido.

As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos nafórmula I podem ser empregadas independentemente uma da outra parasubstituir definições mais gerais e assim definir modalidades especialmentepreferidas da invenção, onde as definições remanescentes podem ser man-tidas amplas como definido em modalidades da invenção definidas acima eabaixo.

R1 é preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloal-quila ou C3-C8-cicloalquil-C1-C7-alquila, mais preferivelmente hidrogênio,etila ou ciclopropila.

R2 é preferivelmente fenila, fenil-C1-C7-alquila, naftila, naftil-C1-C7-alquila, indolila, indolil-C1-C7-alquila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila ou2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-C1 -C7-alquila, em que cada fenila, naftila, in-dolila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila é não substituída ou preferivelmentesubstituída por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo duas, por-ções independentemente selecionadas de C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, Cl-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi e halo, mais preferivelmente R2 é 3-(3-metoxipropóxi)-4-metóxi-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metóxi-fenila, 3-(3-metoxipropóxi)-4-metil-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenila, 2-(2,3-dimetilfenil)-metila, 3-(3-metóxi-propóxi-metil)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(2-metóxi-etóxi-metil)-5-metóxi-fenilme-tila, 3-(3-metóxi-propóxi)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(2-metóxi-etoxi)-5-metóxi-fenilmetila, 1-(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 1-(2-metóxi-etil)-indol-3-il-me-tila, 5-flúor-1 -(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 5-flúor-1 -(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 6-flúor-1-(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 6-flúor-1-(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 4-(3-metoxipropil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila ou4-(2-metoxietil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila.

W é preferivelmente uma porção da fórmula IA em que cada umde X1, X2, X3, X4, X4 e X5 é CH ou uma porção da fórmula IC em que X1 éS, X2 é Ν, X3 é CH e X4 é CH, e R3 é selecionado do grupo consistindo emfenila, hidróxi, fenilóxi-C1-C7-alquila e fenil-C1-C7-alcóxi, onde cada fenilamencionada na presente definição de W até agora é não substituída ousubstituída por uma ou mais porções independentemente selecionadas dehidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alcóxi e fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alcóxi, mais preferivel-mente, W é 3-fenil-fenila, 3-hidroxifenila, 3-(4-hidroxifenil)-fenila, 3- ou 2-[(3,5-dimetóxi-fenil)-metóxi]-fenila, 3-[(4-carboxil-metilóxi)-fenil]-fenila ou 4-fenil-tiazol-2-ila.

Cada y e ζ é preferivelmente 1 ou mais preferivelmente 0 (zero).Cada D e E é hidrogênio ou D e E juntos formam oxo. Em umamodalidade, DeE são igualmente hidrogênio. Em outra modalidade EeD formam oxo.

R11 é preferivelmente hidrogênio.

Preferivelmente, os compostos do presente pedido possuem afórmula

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que R1, R2, R3, D e E são como definidos aqui em particular com respei-to às modalidades preferidas, ou um (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) sal destes.

Em todas as definições acima e abaixo a pessoa tendo experiên-cia na técnica, sem experimentação ou considerações indevidas, será capazde reconhecer que são relevantes (por exemplo aqueles que se presentefornecem compostos que são suficientemente estáveis para a fabricação defarmacêuticos, por exemplo tendo meia vida de mais do que 30 segundos) edesse modo são preferivelmente abrangidos pelas presentes reivindicaçõese que apenas ligações quimicamente praticáveis e substituições (por exem-plo no caso de ligações duplas ou triplas, hidrogênio transportando gruposamino ou hidróxi e similares) são abrangidas, bem como formas tautoméri-cas onde presentes, especialmente em equilíbrio. Por exemplo, preferivel-mente, por razões de estabilidade ou praticabilidade química, diretamenteátomos vicinais nas cadeias preferivelmente não são selecionados de oximais oxi, tio mais oxi, oxi mais tio ou tio mais tio, exceto onde os sistemas deanel ou similares estão presentes que são suficientemente estáveis. A liga-ção de substituintes por meio de um O (por exemplo em C1-C7-alcóxi) ou Sque é parte deles não é preferivelmente ligada ao nitrogênio por exemplo em anéis.

Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos da fórmula I. Eles podem ser formados onde os grupos deformação de sal, tais como grupos básicos ou acídicos, estão presentes quepodem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemploem uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isoladosespecialmente na forma sólida, especialmente cristalina.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosda fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo imino ou ami-no), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgâ-nicos adequados são, por exemplo, ácidos halogênios, tais como ácido hi-droclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequa-dos são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmi-cos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumári-co, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ouácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, áci-do benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-disulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.

Na presença de radicais carregados negativamente, tal comocarbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e-xemplo sais de amônio ou metal, tais como sais de metal de álcali ou alcali-no terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio comamônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias,por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas,por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto da fórmula I pode também formar sais internos.

Para os propósitos de isolamento ou purificação é também possí-vel empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos oupercloratos. Para o uso terapêutico, apenas os sais farmaceuticamente acei-táveis ou compostos livres são empregados (onde aplicáveis compreendidosnas preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.

Em vista da relação fechada entre os compostos na forma livre ena forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser empregadoscomo intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos com-postos ou sais destes, qualquer referência aos "compostos", "materiais departida" e "intermediários" anteriormente e posteriormente, especialmenteao(s) composto(s) da fórmula I ou seus precursores, deve ser entendido co-mo referindo-se também a um ou mais sais destes ou uma mistura de umcomposto livre correspondente e um ou mais sais destes, cada um dos quaisé destinado incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal comoéster ou amida do composto da fórmula I, ou sal de qualquer um ou maisdestes, quando apropriado e conveniente e se não explicitamente mencio-nado de outra maneira. As formas de cristal diferentes podem ser obteníveise em seguida são também incluídas.

Onde a forma de plural é empregada para compostos, materiaisde partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúr-bios e similares, isto é destinado significar um (preferido) ou mais únicoscomposto(s), sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúr-bio(s) ou similares, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uns") é em-pregado, isto é destinado incluir o plural (por exemplo também diferentesisômeros de configuração do mesmo composto, por exemplo enantiômerosem racematos ou similares) ou preferivelmente o singular ("um").

Os compostos da presente invenção podem possuir um ou maiscentros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. As configu-rações absolutas preferidas são como indicadas aqui especificamente. En-tretanto, quaisquer possíveis isolados ou puros diaestereoisômeros, enanti-ômeros ou enantiômeros geométricos, e misturas destes, por exemplo, mis-turas de enantiômeros, tais como racematos, são abrangidos pela presenteinvenção.

Como acima descrito, os compostos da presente invenção sãoinibidores de atividade de renina e, desse modo, podem ser empregadospara o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instá-vel, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca,cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica,doença renal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabe-tes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos co-ronários, restenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glauco-ma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outrocomprometimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados deansiedade e distúrbios cognitivos, e similares, especialmente onde a inibiçãoda (especialmente inapropriado) atividade de renina é requerida.

Atividade de renina "imprópria" preferivelmente refere-se a umestado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, on-de a renina mostra uma atividade de renina que é também elevada na situa-ção fornecida (por exemplo devido a uma ou mais desregulação, superex-pressão por exemplo devido a amplificação de gene ou reorganização decromossoma ou infecção por microorganismos tal como vírus que expressaum gene aberrante, atividade anormal por exemplo induzindo a uma especi-ficidade de substrato errônea ou uma renina hiperativa por exemplo produzi-da em quantidades normais, muito baixa atividade de trilhas de remoção deproduto de atividade de renina, elevada concentração de substrato e/ou simi-lares) e/ou induz a ou sustenta um distúrbio ou doença dependente de reni-na como mencionado acima e abaixo, por exemplo, por atividade de reninamuito elevada. Tal atividade de renina imprópria pode, por exemplo, com-preender uma atividade maior do que a normal, ou também uma atividade nafaixa normal ou mesmo abaixo da normal que, entretanto, devido ao prece-dente, processos paralelos e/ou subseqüentes, por exemplo sinalização, oefeito regulatório sobre outros processos, maior concentração de produto ousubstrato e similares, induzem ao suporte direto ou indireto ou manutençãode um distúrbio ou doença, e/ou uma atividade que suporta a explosão e/oupresença de uma doença ou distúrbio de qualquer outra forma. A atividadeimprópria de renina pode ou não ser dependente de outros mecanismos pa-ralelos suportando o distúrbio ou doença, e/ou o efeito profilático ou terapêu-tico pode ou não incluir outros mecanismos além da renina. Portanto "de-pendente" pode ser lido como "dependente inter alia", (especialmente noscasos onde uma doença ou distúrbio é realmente exclusivamente dependen-te apenas da renina) preferivelmente quando "principalmente dependente",mais preferivelmente quando "essencialmente dependente apenas". Umadoença dependente da (especialmente inapropriado) atividade de renina po-de também ser uma que simplesmente responda a modulação da atividadeda renina, especialmente respondendo de uma forma benéfica (por exemplodiminuindo a pressão sangüínea) no caso de inibição de renina.

Onde uma doença ou distúrbio dependente da (= que "dependede" , "dependendo") (especialmente imprópria) atividade dé uma renina émencionada (tal como na definição de "uso" no parágrafo seguinte e tambémespecialmente onde um composto da fórmula I é mencionado para o uso notratamento diagnóstico ou terapêutico que é preferivelmente o tratamento deuma doença ou distúrbio dependente da atividade de renina imprópria, istorefere-se a preferivelmente qualquer uma ou mais doenças ou distúrbios quedependem da atividade imprópria de renina natural e/ou uma ou mais formasmutadas ou alteradas desta.

Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado(como verbo ou substantivo) (referindo-se ao uso de um composto da fórmu-la I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um método de usodeste), isto (se não diferentemente indicado ou ser diferentemente lido nocontexto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da inven-ção, respectivamente (se não de outra maneira estabelecido): o uso no tra-tamento de uma doença ou distúrbio que dependa da (especialmente impró-pria) atividade da renina, o uso para a fabricação de composições farmacêu-ticas para o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da(especialmente imprópria) atividade da renina; um método de uso de um oumais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio quedependa da (especialmente imprópria) atividade da renina; uma preparaçãofarmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para otratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da (especialmente im-própria) atividade da renina; e um ou mais compostos da fórmula I para ouso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal de sanguequente, especialmente um ser humano, preferivelmente uma doença quedependa da (especialmente imprópria) atividade da renina; quando apropria-do e conveniente, se não estabelecido de outra maneira.

Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao trata-mento profilático (por exemplo, retardando ou prevenindo o início de umadoença ou distúrbio) ou preferivelmente terapêutico (incluindo porém nãolimitado a preventivo, retardo do início e/ou progressão, paliativo, cura, alíviode sintomas, redução de sintomas, melhora na condição do paciente, modu-lação de renina e/ou inibição de renina) da(s) referida(s) doença(s) ou dis-túrbio(s), especialmente de uma ou mais doenças ou distúrbios acima ouabaixo mencionados.

Modalidades Preferidas de Acordo com a Invenção

Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionadosabaixo não são considerados como exclusivos, de preferência, por exemplo,a fim de substituir as expressões gerais ou símbolos com definições maisespecíficas, partes daqueles grupos de compostos podem ser alternadas outrocadas empregando-se as definições fornecidas acima, ou omitidas, quan-do apropriado, e cada uma das definições mais específicas, independentede quaisquer outras, pode ser introduzida independentemente de ou juntocom uma ou mais outras definições mais específicas para outros símbolosou expressões mais gerais.

Em uma primeira modalidade preferida, a invenção refere-se aum composto da fórmula I em que

R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-C1 -C7-alquila;R2 é fenila, fenil-C1-C7-alquila, naftila, naftil-C1-C7-alquila, indoli-Ia1 indolil-C1-C7-alquila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila ou 2H-1,4-benzo-xazin-3(4H)-onil-C1-C7-alquila, em que cada fenila, naftila, indolila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila é não substituída ou preferivelmente substituídapor uma ou mais, especialmente até três, por exemplo duas, porções inde-pendentemente selecionadas de C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila,C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi e halo;

W é uma porção da fórmula IA em que cada um de X1, X2, X3,X4, X4 e X5 é CH ou uma porção da fórmula IC em que X1 é S, X2 é Ν, X3 éCH e X4 é CH, e R3 que é ligado a qualquer um de X1, X2, X3,ou X4 nafórmula IA ou a qualquer um de X3 e X4 na fórmula IC é selecionado do gru-po consistindo em fenila, hidróxi, fenilóxi-C1-C7-alquila e fenil-C1-C7-alcóxi,onde cada fenila mencionada na presente definição de W até agora é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais porções independentemente se-lecionadas de hidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcoxicar-bonil-C1-C7-alcóxi e fenil-or naftil-C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alcóxi;

Cada y e ζ é 0 (zero) (isto é, nenhum R4 está presente parasubstituir um H);

Cada D e E é hidrogênio de D e E juntos formam oxo; e

R11 é hidrogênio;

ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.

Mais preferivelmente, a invenção refere-se a um composto dafórmula I em que

R1 é hidrogênio, etila ou ciclopropila;

R2 é 3-(3-metoxipropóxi)-4-metóxi-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metóxi-fenila, 3-(3-metoxipropóxi)-4-metil-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenila, 2-(2,3-dimetilfenil)-metila, 3-(3-metóxi-propóxi-metil)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(2-metóxi-etóxi-metil)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(3-metóxi-propóxi)-5-metóxi-fenil-metila, 3-(2-metóxi-etoxi)-5-metóxi-fenilmetila, 1-(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 1 -(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 5-flúor-1 -(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 5-flúor-1 -(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 6-flúor-1 -(3-metóxi-propil)-indol-3-il-metila, 6-flúor-1 -(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 4-(3-metoxipropil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila ou 4-(2-metoxietil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila,

W é 3-fenil-fenila, 3-hidroxifenila, 3-(4-hidroxifenil)-fenila, 3- ou 2-[(3,5-dimetóxi-fenil)-metoxi]-fenila, 3-[(4-carboxil-metilóxi)-fenil]-fenila ou 4-fenil-tiazol-2-ila, cada D e E é hidrogênio de D e E juntos formam oxo; e

R 11 é hidrogênio;

ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.

A invenção especialmente refere-se a um composto da fórmula Icom a configuração mostrada na seguinte fórmula (A),

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que R1, R2, R11, W, D e E são como definidos para um composto dafórmula I, ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.

Alternativamente, a invenção especialmente refere-se a um com-posto da fórmula I mostrado na seguinte fórmula (B)

<formula>formula see original document page 30</formula>

Modalidades particulares da invenção, especialmente dos com-postos da fórmula I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - a in-venção desse modo, em uma modalidade muito preferida, refere-se a umcomposto da fórmula I, ou um sal deste, selecionado dos compostos forneci-dos nos Exemplos, bem como o uso destes.

Processo de Fabricação

Um composto da fórmula I, ou um sal deste, é preparado analo-gamente aos métodos que, para outros compostos, são em princípio conhe-cidos na técnica, assim que para os novos compostos da fórmula I o proces-so é novo pelo menos como processo de analogia, especialmente comodescrito ou em analogia aos métodos descritos aqui nos Exemplos ilustrati-vos, ou modificações destes, preferivelmente em geral por reagir um ácidocarbônico da fórmula II,

<formula>formula see original document page 31</formula>

ou um derivado reativo deste, em que PG é um grupo de proteção e W eR11 são como definidos para um composto da fórmula I, com um compostode amino da fórmula III,

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula I, e, sedesejado, subseqüente a esta reação de condensação, converter um com-posto obtenível da fórmula I ou uma forma protegida deste em um compostodiferente da fórmula I, converter um sal de um composto obtenível da fórmu-la I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obte-nível da fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível deisômeros de um composto da fórmula I em isômeros individuais;

onde em qualquer um dos materiais de partida da fórmula Il e/ouIII, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos deproteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção são remo-vidos em um estágio apropriado (especialmente antes ou após uma reaçãomencionada sob "se desejado") a fim de obter um composto correspondenteda fórmula I, ou um sal deste.

Condições de reação preferidas

As condições de reação preferidas para as reações acima men-cionadas, bem como as transformações e conversões, são como segue (ouanálogas aos métodos empregados nos Exemplos ou como descrito neles):A condensação de um ácido carbônico da fórmula II, ou um deri-vado reativo deste, preferivelmente ocorre sob condições de condensaçãocostumeiras, onde entre os derivados reativos possíveis de um ácido dafórmula Il ésteres reativos (tal como éster de hidroxibenzotriazol (HOBT),pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou N-hidroxissuccinimida), halogeneto (tal co-mo brometo ou cloreto ácido) ou anidridos reativos (tal como anidridos mistu-rados com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferi-dos. Os derivados de ácido carbônico reativos podem também e preferivel-mente ser formados in situ. A reação é realizada dissolvendo-se os compos-tos das fórmulas Il e Ill em um solvente adequado, por exemplo um hidro-carboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida,Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mis-tura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada,por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina e,se o derivado reativo do ácido da fórmula Il é formado in situ, um agente deacoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácidocarbônico da fórmula Ill in situ, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridií)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N\ tetra-fluoroborato de N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloreto/hidroxibenzotriazol ou/1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt), HOAt sozinho, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) ou com 1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (=1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina). Pararever alguns outros agentes de acoplamento possíveis, ver por exemplo,Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é preferi-velmente agitada em uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C,especialmente entre O0C e 30°C, por exemplo em temperatura ambiente. Areação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte, por exemplo,nitrogênio ou argônio.A fim de obter um composto da fórmula I se nenhuma outra con-versão no estado protegido é desejada, a remoção subseqüente de um gru-po de proteção, por exemplo, PG1 tal como terc-butoxicarbonila, benzila, 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila, ocorre sob condi-ções padrão, ver também a literatura mencionada abaixo sob Condições deProcesso Geral. Por exemplo, o terc-butoxicarbonila é removido na presençade um ácido, por exemplo um ácido hídroálico, tal como HCI, em um solven-te apropriado, por exemplo um éter, tal como dioxano, ou um álcool, por e-xemplo, isopropanol, em temperaturas costumeiras, por exemplo em tempe-ratura ambiente, a remoção de benzila pode ser alcançada, por exemplo, porreação com etilcloroformiato em um solvente apropriado, por exemplo tolue-no, em temperaturas elevadas, por exemplo de 80 a 110°C, e a subseqüenteremoção do grupo etoxicarbonila resultante por hidrólisa na presença deuma base, por exemplo um hidróxido de metal de álcali, tal como hidróxidode potássio, em um solvente apropriado, por exemplo em um álcool, tal co-mo etanol, em temperaturas elevadas, por exemplo de 80 á 120°C, ou porremoção por meio de trifluoroacetato de trimetilsilila na presença de umabase de nitrogênio terciária, tal como 2,6-lutidina, em um solvente apropria-do, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metile-no; a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode ser alcançada, por e-xemplo, por reação com um fluoreto de alquilamônio tetra-inferior, tal comotetraetilamoniofluoreto, em um solvente apropriado ou mistura de solvente,por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno,e/ou um nitrilo, tal como acetonitrila, preferivelmente em temperaturas eleva-das, por exemplo sob condições de refluxo, e a remoção de um grupo deproteção de 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila pode ser alcançada na presençade uma amina secundária, especialmente piperidina, em um solvente apro-priado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de me-tileno, em temperaturas preferidas entre 0 e 50°C, por exemplo em cerca detemperatura ambiente.

Conversões e Reações Opcionais

Um composto da fórmula I, ou uma forma protegida deste direta-mente obtida de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes(significa que, se a conversão é desejada, uma remoção dos grupos de pro-teção não é requerida na reação de condensação acima mencionada ou a-pós introduzir os grupos de proteção novamente) os quais são incluídossubseqüentemente como materiais de partida para as conversões mesmotambém se não especificamente mencionados, pode ser convertido em dife-rentes compostos da fórmula I de acordo com os procedimentos conhecidos,onde requerido ou desejado após a remoção dos grupos de proteção.

Onde R1 é hidrogênio em um composto da fórmula I, este podeser convertido no composto correspondente em que R1 possui um significa-do diferente de hidrogênio fornecido para os compostos da fórmula I por rea-ção com um composto da fórmula IV,

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R1* é definido como R1 em um composto da fórmula I diferente dehidrogênio e Q é um grupo de saída (por exemplo, preferivelmente selecio-nado de halo, por exemplo, cloro, de aril-sulfonilóxi não substituído ou substi-tuído, tal como toluolsulfonilóxi, de alquilsulfonilóxi não substituído ou substi-tuído, tal como metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi, com a reação dei-xada ocorrer por exemplo, na presença de uma base, tal como sal de metalde álcali de um ácido mais fraco, por exemplo um carbonato de metal deálcali e/ou um hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como carbonato desódio ou potássio e/ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio (NaHC03ou KHC03) em um solvente apropriado, por exemplo dioxano e/ou H20, emtemperaturas preferidas entre -20 e 50°C, por exemplo de -5 a 30°C), ouem que Q é -CHO (para que o composto da fórmula IV seja um aldeído) eem seguida R1* é a porção complementar para uma porção de R1 que incluium grupo de metileno (resultando em um grupo R1 da fórmula R1*-CH2-)por exemplo sob condições de aminação redutiva como segue: a reação pre-ferivelmente ocorre sob condições habituais para aminação redutiva, porexemplo na presença de um agente de hidrogenação apropriado, tal comohidrogênio na presença de um catalisador ou um complexo hidreto, por e-xemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em umsolvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplocloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbôni-co, por exemplo ácido acético, em temperaturas preferidas entre -10°C e50°C, por exemplo de 0°C à temperatura ambiente.

Os substituintes de hidróxi, por exemplo como substituintes R3das porções das fórmulas IA, IB ou IC1 podem ser transformados em alcóxinão substituído ou substituído ou arila substituída ou não substituída, porexemplo, por reação de arilação ou alquilação com o correspondente alquil-ou arilhalogeneto não substituído ou substituído, por exemplo seu brometoou iodeto, na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio ouum hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, em um solvente a-propriado, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, por exemplo, em temperatu-ras preferidas entre 0 e 50°C.

Os substituintes de hidróxi, por exemplo como substituintes deR3 das porções das fórmulas IA, IB ou IC, podem ser transformados em arilasubstituída ou não substituída, tal como hidroxifenila, primeiro transforman-do-se o grupo OH em um grupo de saída, por exemplo por reação com ani-drido trifluorometano sulfônico ao grupo trifluorometanossulfonilóxi, por e-xemplo, na presença de uma amina terciária, tal como diisopropil-etilamina,em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, preferivelmenteem baixas temperaturas, por exemplo de -80 a 0°C, tal como a -78°C; se-guido por reação com um composto de aril-B(OH)2 não substituído ou subs-tituído, por exemplo, na presença de uma base, tal como fosfato de potássio,em um solvente apropriado, tal como dioxano, na presença de um catalisa-dor, especialmente Pd(PPh3)4, em temperaturas por exemplo, na faixa de20 a 80°C, por exemplo a cerca de 60°C.

Os substituintes de carbóxi podem ser convertidos em carbóxiesterificado por reação com os álcoois correspondentes, por exemplo, C1-C7-alcanóis, ou em carbóxi amidado por reação com aminas corresponden-tes, por exemplo, sob condições de condensação análogas àquelas descri-tas acima sob a reação de condensação entre um composto da fórmula Il eum composto da fórmula III.

Os substituintes de carbóxi esterificado podem ser convertidosem carbóxi livre por hidrólise, por exemplo, na presença de uma base, talcomo hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo tetrai-drofurano, preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo de 50°Cà temperatura de refluxo da mistura de reação.

Em alguns casos, as conversões preferivelmente ocorrem com oscompostos da fórmula I na forma protegida; a subseqüente remoção do gru-po de proteção pode ser alcançada como acima descrito para a reação decondensação entre um composto da fórmula Il e um composto da fórmula Ille abaixo sob "Condições de Processo Geral", produzindo um corresponden-te composto da fórmula I.

Os sais dos compostos da fórmula I tendo pelo menos um grupode formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida per si.

Por exemplo, os sais dos compostos da fórmula I tendo grupos ácidos po-dem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compostosde metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicosadequados, por exemplo o sal de sódio do ácido 2-etilhexanóico, com oscompostos de metal alcalino terroso ou metal de álcali orgânico, tais comoos hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, talcomo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio,com os compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma aminaorgânica adequada, quantidades estoiquiométricas ou apenas um pequenoexcesso do agente de formação de sal preferivelmente sendo empregado.

Os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I são obtidos de umamaneira habitual, por exemplo tratando-se os compostos com um ácido ouum reagente de permuta de ânion adequado. Os sais internos dos compos-tos da fórmula I contendo ácido e grupos de formação de sal básicos, porexemplo um grupo carbóxi livre e um grupo amíno livre, podem ser forma-dos, por exemplo, pela neutralização dos sais, tais como sais de adição deácido, ao ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamentocom permutadores de íon.Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de umamaneira costumeira no composto livre; sais de amônio e metal podem serconvertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais deadição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico ade-quado. Em ambos os casos, permutadores de íon adequados podem serempregados.

As misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diaeste-reômeros ou enantiômeros, podem ser separadas em seus isômeros corres-pondentes de uma maneira conhecida per si por meio de métodos de sepa-ração apropriados. As misturas diaestereoméricas por exemplo podem serseparadas em seus diaestereômeros individuais por meio de cristalizaçãofracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos simila-res. Esta separação pode ocorrer no nível de um dos compostos de partidaou em um composto da fórmula I propriamente dito. Os enantiômeros podemser separados através da formação de sais diaestereoméricos, por exemplo,por formação de sal com um ácido quiral enantiômero-puro, ou por meio decromatografia, por exemplo por HPLC, empregando-se substratos cromato-gráficos com Iigantes quirais.

Os intermediários e os produtos finais podem ser preparadose/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo empregando-semétodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e simila-res. Alguns métodos possíveis que podem também ser empregados comoutros compostos analogamente podem ser encontrados nos Exemplos.

Materiais de Partida

Na subseqüente descrição dos materiais de partida (termo quetambém inclui os intermediários) e sua síntese, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3,X4, R11, D, E, y, ζ e PG possuem os significados fornecidos acima ou nosExemplos para os respectivos materiais de partida ou intermediários, se nãoindicado de outra maneira diretamente ou pelo contexto. Os grupos de pro-teção, se não especificamente mencionados, podem ser introduzidos e re-movidos em etapas apropriadas a fim de prevenir os grupos funcionais, areação dos quais não é desejada nas correspondentes etapas ou etapa dereação, de participar em uma reação, empregando-se grupos de proteção,métodos para sua introdução e sua remoção são como descritos acima ouabaixo, por exemplo nas referências mencionadas sob "Condições de Pro-cesso Geral". A pessoa versada na técnica facilmente será capaz de decidirse os grupos de proteção são úteis ou requeridos e em que estágio é apro-priado introduzir, permutar, e/ou remover os grupos de proteção.

em que Alq é a porção de um álcool, por exemplo metila ou etila, e PG é umgrupo de proteção, especialmente terc-butoxicarbonila, por hidrólise, por e-xemplo na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio ou sódio,em um solvente apropriado, por exemplo metanol aquoso, etanol ou tetrai-drofurano, ou uma mistura destes, em temperaturas elevadas, por exemplosob condições de refluxo.

Um composto da fórmula V em que cada um de D e E são hidro-gênio pode ser obtido do correspondente composto oxo da fórmula V emque DeE juntos são oxo por redução por exemplo com um hidreto comple-xo apropriado, tal como BH3/tetraidrofurano, em um solvente apropriado, talcomo tetraidrofurano, por exemplo em temperaturas na faixa de 0 a 50°C.

Um composto da fórmula V em que DeE juntos são oxo podeser obtido a partir de um composto da fórmula V*

Um composto da fórmula Il pode ser preparado por exemplo apartir de um composto da fórmula V,

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que PG* é um grupo de proteção diferente de PG em um composto dafórmula V, especialmente benzila, primeiro removendo-se o grupo PG*, porexemplo no caso de PG* = benzila reagir com 1-cloro-metiléster de ácidoclorofórmico em um solvente apropriado, por exemplo 1,2-dicloroetano, empreferivelmente temperaturas elevadas, por exemplo de 80°C à temperaturade refluxo para fornecer o composto desprotegido; no último em seguida umgrupo de proteção PG pode ser introduzido, por exemplo terc-butoxicarbonilapor reação com anidrido terc-butoxicarbônico na presença de uma base su-ave, por exemplo um hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como hidro-genocarbonato de sódio, em um solvente apropriado, tal como diclorometa-no, em temperaturas por exemplo de 0 a 50°C.

Um composto da fórmula V* pode preferivelmente ser preparadoa partir de um composto da fórmula VI,

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que PG* é como definido para um composto da fórmula V* por exemploprimeiro reagindo-o com metil-a-cloroacrilato na presença de uma base ter-ciária, tal como as diisopropiletilamina, em um solvente apropriado, tal comoacetonitrila, por exemplo em temperaturas elevadas na faixa de 30 a 80°C,resultando em um composto da fórmula VII;

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que PG* é como definido para um composto da fórmula V*, que pode emseguida ser reagido na presença de uma base suficientemente forte, especi-almente um hidreto de metal de álcali, em um solvente apropriado, por e-xemplo dimetilformamida e/ou tetraidrofurano, por exemplo em temperaturasde O a 50°C para o correspondente composto da fórmula V*.

Um composto da fórmula Vl pode, por exemplo, ser preparadoreagindo-se um composto da fórmula VIII,

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que PG* é como definido para um composto da fórmula V*, primeiro cometiléster de ácido clorofórmico em um solvente apropriado, por exemplo te-traidrofurano, na presença de uma base de nitrogênio terciária, tal como trie-tilamina, por exemplo em temperaturas de 0 a 50°C, em seguida reagir oproduto com uma base forte, tal como um hidreto de metal de álcali, por e-xemplo hidreto de sódio, com um composto da fórmula IX,

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que W é como definido para um composto da fórmula I, por exemplo emum solvente apropriado tal como tetraidrofurano, por exemplo em temperatu-ras de 0 a 50°C, em seguida remover o grupo de proteção de terc-butoxicarbonila presente no mesmo nitrogênio como PG*, por exemplo portratamento com um ácido, tal como HCL, em um solvente apropriado, talcomo dioxano, por exemplo em temperaturas de 0 a 50°C.

De acordo com um método alternativo, um composto da fórmulaVl pode ser obtido reagindo-se um composto da fórmula X,(obtenível por exemplo em analogia aos procedimentos conhecidos, ver porexemplo Eg. J. Pharm. Sei. 32, 251-261 (1991)) com um composto da fórmu-Ia XI,

<formula>formula see original document page 40</formula>em que PG* é como definido para um composto da fórmula V*, por exemplona presença de uma base, tal como carbonato de potássio, e um iodeto demetal de álcali, especialmente iodeto de potássio, em um solvente apropria-do, por exemplo acetonitrila, em temperaturas na faixa por exemplo de 0 a 50°C.

Um composto da fórmula Ill pode, por exemplo, ser preparadoreagindo-se um composto de amino da fórmula XII,

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que R1 é como definido para um composto da fórmula I com um aldeídoda fórmula XIII,

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que R2* é a porção complementar para uma porção R2 que inclui umgrupo de metileno (resultando em um grupo R2 da fórmula R2*-CH2-) porexemplo sob condições de reação como segue: a correspondente reação(aminação redutiva) pode ocorrer sob condições costumeiras, por exemplona presença de um agente de hidrogenação apropriado, tal como hidrogêniona presença de um catalisador ou um complexo hidreto, por exemplo triace-toxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente apro-priado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de me-tileno ou 1,2,-dicloroetano, e/ou um álcool, tal como metanol, e opcionalmen-te um ácido carbônico, por exemplo ácido acético, em temperaturas preferi-das entre -10°C e 50°C, por exemplo de O0C à temperatura ambiente.

Em um composto da fórmula Xlll em que R2* é uma heterociclilacompreendendo um NH no anel, tal como indolila, o H pode ser substituídocom alquila não substituída ou substituída por reação com um corresponden-te (alquila não substituída ou substituída)-halogeneto ou -tosilato (toluolsul-fonilóxi-grupo compreendendo), por exemplo na presença de uma base, talcomo hidreto de sódio ou potássio, um correspondente sal de halogeneto,por exemplo iodeto de potássio, e um solvente apropriado, por exemplo N,N-dimetil-formamida ou similares, em temperaturas por exemplo na faixa de -10 a 50°C, por exemplo de 0 a 25°C, fornecendo o correspondente compos-to da fórmula X com uma alquila não substituída ou substituída ligada por N.

Um composto da fórmula Xlll pode ser obtido reduzindo-se umcorrespondente precursor de hidroximetileno da fórmula XIV,

<formula>formula see original document page 42</formula>

sob condições apropriadas, por exemplo na presença de dióxido de manga-nês e um solvente apropriado, por exemplo um éster, tal como acetato deetila, em temperaturas apropriadas, por exemplo na faixa de 10 a 80°C, porexemplo a cerca de temperatura ambiente a cerca de 60°C.

Um composto de hidroximetileno da fórmula XIV pode, por exem-pio, ser obtido de um éster de ácido carbônico da fórmula XV,

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R2* é como mencionado para um composto da fórmula Xlll e Alq é aporção de um álcool, por exemplo de metila ou etila, por redução sob condi-ções apropriadas, por exemplo na presença de um complexo hidreto apro-priado, tal como hidreto de alumínio de lítio, em um solvente habitual, talcomo um éter cíclico, por exemplo tetraidrofurano, em temperaturas por e-xemplo de -30 a 50°C, por exemplo a cerca de 0°C.

Em um composto da fórmula Xlll ou XV em que R2* é arila subs-tituída portando um grupo de hidroximetileno (e possivelmente outros substi-tuintes), o grupo de hidroximetileno pode ser reagido com um alquil-tosilatonão substituído ou substituído, por exemplo um C1-C7-alcóxi-C1-C7-tosilato,por exemplo na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou potás-sio ou um carbonato de metal de álcali, tal como carbonato de potássio, umsal de halogeneto correspondente, por exemplo iodeto de potássio, e umsolvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetil-formamida ou similares, emtemperaturas por exemplo na faixa de -10 a 50°C, por exemplo de 0 a 25°C,fornecendo o correspondente composto da fórmula X ou Xlll portando umaarila (também não substituída ou substituída) com um correspondente subs-tituinte de alquil-oxi-metila não substituído ou substituído, por exemplo C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-metila.

Um composto da fórmula Ill em que R2 é arila ou heterociclilacada um dos quais é não substituído ou substituído pode ser preparado re-duzindo-se um composto de nitro da fórmula XVI,

R2-N02 (XVI)

em que R2 é arila ou heterociclila cada uma das quais é não substituída ousubstituída, por exemplo na presença de um metal não nobre, tal como ferro,na presença de um ácido, por exemplo ácido hidroclórico, em um solventeapropriado, por exemplo um álcool, tal como etanol, por exemplo em tempe-raturas elevadas, e por exemplo de 40 a 80°C ou em temperatura de refluxo.

Isto induz a um composto da fórmula XVII,

R2-NH2 (XVII)

em que R2 é como justamente descrito o qual pode em seguida ser protegi-do introduzindo-se um grupo de proteção de amino por exemplo terc-butoxicarbonila, sob condições padrões, por exemplo terc-butoxicarbonilapor reação com anidrido de terc-butoxicarbônico na presença de uma basesuave, por exemplo um hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como hi-drogenocarbonato de sódio, em um solvente apropriado, tal como diclorome-tano, em temperaturas por exemplo de 0 a 50°C. Isto resulta em um com-posto da fórmula XVIII,

R2-NH-PGX (XVIII)

em que R2 é como descrito para um composto da fórmula XVI e PGx é ogrupo de proteção de amino introduzido. Este último composto pode em se-guida ser reagido com um composto da fórmula XIX,

R1-L (XIX)

em que L é um grupo de saída, por exemplo halo, tal como bromo ou iodo,na presença de uma base forte, tal como um hidreto de metal de álcali, emum solvente apropriado, tal como tetraidrofurano, por exemplo em temperaturas de 0 a 50°C.A remoção do grupo de proteção, por exemplo por um ácido talcomo ácido hidroclórico em um solvente apropriado tal como dioxano emtemperaturas por exemplo de 0 a 50°C, do produto desse modo obtenívelem seguida induz ao correspondente composto da fórmula III.

Em um composto da fórmula XVI em que R2 é uma heterociclilacompreendendo um NH no anel, tal como indolila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, o H pode ser substituído com alquila não substituída ou substitu-ída por reação com um correspondente (alquila não substituída ou substituí-da)-halogeneto ou -tosilato (toluolsulfonilóxi-grupo compreendendo), porexemplo na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou potássio,um correspondente sal de halogeneto, por exemplo iodeto de potássio, e umsolvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetil-formamida ou similares, emtemperaturas por exemplo na faixa de -10 a 50°C, por exemplo de 0 a 25°C,fornecendo o correspondente composto da fórmula XVI com uma alquila nãosubstituída ou substituída ligada por N.

Para introdução de porções R11 diferente de hidrogênio, umcomposto da fórmula Vl pode ser tratado com uma base forte para removero hidrogênio a ser substituído por R11, tal como hexametildisialazida de lítio(LHMDS) ou diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano, por exemplo embaixas temperaturas, por exemplo de -100 a -50°C, tal como a -78°C, e emseguida reagido com um C1-C7-alquilhalogeneto, cicloalquil-halogeneto, umhalo-C1-C7-alquiltossilato ou um halo-cicloalquiltossilato para introduzir ascorrespondentes porções de C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, cicloalquilaou cicloalquila halo-substituída.

As reações de transformação acima mencionadas para (despro-tegido ou protegido) compostos da fórmula I, especialmente com relação aconversão de R3 = OH em arilóxi não substituído ou substituído ou alquilóxinão substituído ou substituído, podem também ocorrer em qualquer estágiomais cedo onde um grupo de W portando um hidróxi R3 (que pode primeiroser protegido por exemplo como metoximetila o qual grupo de proteção podeser removido em um estágio apropriado como conhecido da literatura, porexemplo sob as condições descritas nos Exemplos).Outros materiais de partida, tal como também os materiais departida da fórmula II, III; IV, V, VI, VII, VIII, XIX, Χ, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,XVII, XVIII ou XIX, até ainda não mencionados, são conhecidos na técnica,podem ser preparados de acordo com os métodos que são conhecidos natécnica e/ou são comercialmente disponíveis, ou eles podem ser preparadosde acordo com os métodos analogamente àqueles mencionados nos exemplos.

Condições de Processo Geral

O seguinte aplica-se em geral (onde possível) a todos os proces-sos anteriormente e posteriormente mencionados, ao mesmo tempo que ascondições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo sãopreferidas:

em qualquer das reações anteriormente e posteriormente men-cionadas, os grupos de proteção podem ser empregados onde apropriadoou desejado, mesmo se isto não for especificamente mencionado, para pro-teger os grupos funcionais que não são destinados tomar parte em uma rea-ção fornecida, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágiosapropriados ou desejados. As reações compreendendo o uso dos grupos deproteção são, portanto, inclusas quando possível onde quer que as reaçõessem menção específica de proteção e/ou desproteção são descritas nestaespecificação.

Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não seja um constituinte do produto final particular desejadoda fórmula I é designado um "grupo de proteção", a não ser que o contextoindique de outra maneira. A proteção dos grupos funcionais por tais gruposde proteção, os grupos de proteção sozinhos, e as reações apropriadas parasua introdução e remoção são descritos por exemplo nos trabalhos de refe-rência padrões, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in OrganicChemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greeneand P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edi-ção, Wiley, Nova York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E.Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Hou-ben Weyl, 4ã edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, emH.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, andBasel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosac-eharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides andDerivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dosgrupos de proteção é que eles podem ser facilmente removidos (isto é, sema ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvolise,redução, fotolise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exem-plo, clivagem enzimática).

Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serrealizadas sob condições de reação que são conhecidas per si, preferivel-mente aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, costumeira-mente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes oudiluentes que são inertes com respeito aos reagentes empregados e dissol-ve-os, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensaçãoou neutralização, por exemplo permutadores de íon, tal como permutadoresde cátion, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reaçãoe/ou dos reagentes em temperatura normal, elevada ou reduzida, por exem-plo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, pre-ferivelmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por e-xemplo de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou emtemperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado,onde sob pressão apropriada, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplosob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tal como al-canoatos de alquil-inferior inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres, talcomo éteres alifáticos, por exemplo éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, talcomo benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tal comodimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tal como bases de nitrogênioheterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos deácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemploanidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal comocicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo solu-ções aquosas, a não ser que de outro modo indicado na descrição dos pro-cessos. Tais misturas de solventes podem também ser empregadas na pre-paração, por exemplo, por cromatografia ou separação.

A invenção refere-se também àquelas formas dos processos nasquais um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio doprocesso é empregado como material de partida e as etapas de processoremanescentes são realizadas, ou nas quais um material de partida é forma-do sob as condições de reação ou é empregado na forma de um derivado,por exemplo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um compostoobtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as con-dições de processo e processado também in situ. Nos processos da presen-te invenção aqueles materiais de partida são preferivelmente empregados osquais resultam em compostos da fórmula I descritos como sendo preferidos.Preferência especial é dada às condições de reação que são idênticas ouanálogas àquelas mencionadas nos Exemplos. A invenção refere-se tam-bém a novos compostos de partida e intermediários descritos aqui, especi-almente aqueles induzindo novos compostos da fórmula I ou compostos dafórmula I mencionados como preferidos aqui.

Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodosComo acima descrito, os compostos da fórmula I são inibidoresda atividade de renina e, desse modo, podem ser empregados para o trata-mento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insufici-ência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomio-patia pós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doençarenal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, talcomo nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários,restenose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, cres-cimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro comprome-timento cognitivo, Doença de alzheimers, demência, estados de ansiedade edistúrbios cognitivos, e similares. Hipertensão, pelo menos como um compo-nente da doença a ser tratada, é especialmente preferido, significa que ahipertensão sozinha ou em combinação com uma ou mais (especialmentedo mencionado) outras doenças pode ser tratada (profilaticamente e/ou te-rapeuticamente).

A presente invenção também fornece composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostofarmacologicamente ativo da fórmula I, sozinhas ou em combinação com umou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ouretal, transdérmica e parenteral aos mamíferos, incluindo o homem, parainibir a atividade da renina, e para o tratamento de condições associadascom (especialmente inapropriado) atividade da renina. Tais condições inclu-em hipertensão, aterosclerose, síndrome coronária instável, insuficiênciacardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatiapós-infarto, síndrome coronária instável, disfunção diastólica, doença renalcrônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tal comonefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, reste-nose após angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimentovascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro comprometimentocognitivo, doença de alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúr-bios cognitivos e similares. Especialmente preferido é uma doença que com-preende hipertensão, mais especialmente hipertensão propriamente dita,onde o tratamento com uma composição farmacêutica ou o uso de um com-posto da fórmula I para sua síntese é útil profilaticamente e/ou (preferivel-mente) terapeuticamente.Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da fórmu-la I podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunto ou mistura comexcipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parenteral.

Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingre-diente ativo junto com:

a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu salde magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.

As composições injetáveis são preferivelmente suspensões ousoluções isotônicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente prepa-rados de suspensões ou emulsões graxas.

As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tal como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas deacordo com os métodos de mistura convencionais, de granulação ou de re-vestimento, respectivamente, e conter cerca de 0,1 - 75%, preferivelmentecerca de 1 - 50%, do ingrediente ativo.

As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção comveículo. Os veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente acei-táveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos são na forma de umabandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten-do o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira decontrole de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxacontrolada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, emeio de segurar o dispositivo à pele.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas como acima descrito para o tratamento de condições media-das por atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, aterosclerose,síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofiacardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronáriainstável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, compli-cações resultantes de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia e neuropa-tia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, pressãointra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperal-dosteronismo, e/ou outro comprometimento cognitivo, Doença de alzhei-mers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, bem comométodos de seu uso.

As composições farmacêuticas podem conter uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido aqui,sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cadaum em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Tais agentesterapêuticos incluem:

a) agentes antidiabéticos tal como insulina, derivados de insulinae miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por exem-pio, Glipizida, Gliburida e Amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréia insuli-notrópicos tal como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; Ii-gantes de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR); inibido-res de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tal como PTP-112; inibidoresde GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tal como SB-517955, SB-4195052,SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; RXR Iigantes tal como GW-0791e AGN-194204; inibidores cotransportadores de glicose dependentes de só-dio tal como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tal como BAYR3401; biguanidas tal como metformina; inibidores de alfa-glucosidase talcomo acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1 talcomo Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidase IV) tal como LAF237;

b) agentes hipolipidêmicos tal como inibidores de redutase de 3-hidróxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA)1 por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigantes deLXR (receptor de fígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;

c) agentes antiobesidade tal como orlistat; e

d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima de con-versão de angiotensina (ACE) tal como benazepril, captopril, enalapril, fosi-nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibi-dores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina; inibido-res de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tal como oma-patrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina Il tal como can-desartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em parti-cular valsartan; bloqueadores de receptor Oadrenérgico tal como acebuto-Iol1 atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol etimolol; agentes inotrópicos tal como digoxina, dobutamina e milrinona; blo-queadores do canal de cálcio tal como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodi-pina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonis-tas de receptor de aldosterona; e inibidores da sintase de aldosterona.

Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu-ras 1 a 7, que são incorporados aqui por referência. Um composto da fórmu-Ia I pode ser administrado simultaneamente, antes ou após o outro ingredi-ente ativo, separadamente pela mesma ou diferente rotina de administraçãoou junto na mesma formulação farmacêutica.A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por númeroscódigo, nomes comerciais ou genéricos pode ser tirada da edição atual dosumário padrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo, Pa-tentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdocorrespondente deste é desse modo incorporado por referência.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece produtos far-macêuticos ou composições compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula I sozinho ou em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, prefe-rivelmente selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentesantiobesidade e agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de agentesantidiabéticos, anti-hipertensivos e agentes hipolipidêmicos como acimadescrito.

A presente invenção também refere-se às composições farma-cêuticas como acima descrito para o uso como um medicamento.

A presente invenção também refere-se ao uso de composiçõesfarmacêuticas ou combinações como acima descrito para a preparação deum medicamento para o tratamento de condições mediadas por (especial-mente imprópria) atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, ateros-clerose, síndrome coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hi-pertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndromecoronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepáti-ca, complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatiae neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia,pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ouhiperaldosteronismo, e/ou outro comprometimento cognitivo, doença de al-zheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e similares.

Desse modo, a presente invenção também refere-se a um com-posto da fórmula I para o uso como um medicamento, ao uso de um com-posto da fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica paraa prevenção e/ou tratamento de condições mediadas por (especialmenteimprópria) atividade de renina, e a uma composição farmacêutica para o usoem condições mediadas por (especialmente imprópria) atividade de reninacompreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, em associação com um material de veículo ou diluente far-maceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece um método para a preven-ção e/ou tratamento de condições mediadas por (especialmente imprópria)atividade de renina, que compreende administrar uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da fórmula I a um animal de sangue quente,especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento.

Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 - 70 kgpode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de5-600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz doscompostos ativos depende da espécie de animal de sangue quente (especi-almente mamífero, mais especialmente um ser humano), do peso corporal,da idade e da condição individual, da forma de administração, e do compos-to envolvido.

De acordo com o anterior a presente invenção também forneceum produto farmacêutico compreendendo uma combinação terapêutica, porexemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para o uso em qualquer métodocomo definido aqui, compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, a ser empregado concomitantemente ou emseqüência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendopelo menos outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de agen-tes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agen-tes anti-hipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua adminis-tração.

Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes com-preendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêuticacompreendendo um composto selecionado de um agente antidiabétíco, umagente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, um agente anti-hiperten-sivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, na forma de duas uni-dades separadas dos componentes (i) a (ii).

Igualmente, a presente invenção fornece um método como acimadefinido compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitante-mente, ou na seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelomenos uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substânciade fármaco preferivelmente sendo um agente antidiabético, hipolípidêmico,um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, co-mo indicado acima.

Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a ummamífero em necessidade deste.

Preferivelmente, um composto da invenção é empregado para otratamento de uma doença que responda a uma modulação de (especial-mente imprópria) atividade de renina, especialmente uma ou mais das doen-ças específicas mencionadas acima.

Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso quecompreenda administrar um composto da fórmula I em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, umagente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hiperten-sivo.

Ultimamente, a presente invenção fornece um método ou usoque compreende administrar um composto da fórmula I na forma de umacomposição farmacêutica como descrito aqui.

As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes invitro e in vivo usando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, camun-dongos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos epreparações destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro naforma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivoenteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por e-xemplo como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concentra-ção in vitro pode variar entre cerca de concentrações 10-3 molar e 10-10molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendoda rotina de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferivelmen-te entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.

Como acima descrito, os compostos da presente invenção pos-suem propriedades de inibição de enzima. Em particular, eles inibem a açãoda renina de enzima natural. A renina passa pelos rins no sangue onde elarealiza a clivagem do angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angioten-sina I que é em seguida clivado nos pulmões, os rins e outros órgãos paraformar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pressãosangüínea diretamente por vasoconstrição arterial e indiretamente Iiberando-se das glândulas adrenais a aldosterona de hormônio de retenção de sódio-íon, acompanhado por um aumento no volume de fluido extracelular qualaumento pode ser atribuído à ação da angiotensina II. Os inibidores da ativi-dade da renina enzimática induzem a redução na formação da angiotensinaI, e conseqüentemente uma quantidade menor de angiotensina Il é produzi-da. A concentração reduzida daquele hormônio de peptídeo ativo é umacausa direta do efeito hipotensivo dos inibidores de renina.

A ação dos inibidores de renina pode ser demonstrada inter aliaexperimentalmente por meio de testes in vitro, a redução na formação daangiotensina I sendo avaliada em vários sistemas (plasma humano, reninahumana purificada junto com substrato de renina natural ou sintético).

Inter alia os seguintes testes in vitro podem ser empregados:renina humana recombinante (expressa em células de ovário deHamster chinês e purificada empregando-se métodos padrões) a concentra-ção de 7,5 nM é incubada com o composto teste em várias concentraçõesdurante 1 hora em temperatura ambiente em 0,1 M de tampão de Tris-HCI,pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,05 % de CHAPS. Osubstrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-IIe-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração finalde 2 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado em uma comprimento deonda de excitação de 350 nm e em um comprimento de onda de emissão de500 nm em um espectro-fluorímetro de microplaca. Os valores de IC50 sãocalculados da porcentagem de inibição da atividade de renina como umafunção da concentração de composto teste (Transferência de Energia deRessonância de Fluorescência, FRET1 ensaio). Os compostos da fórmula I,neste ensaio, preferivelmente podem exibir valores de IC50 na faixa de 1 nMa 20 μΜ.

Alternativamente, a renina humana recombinante (expressa emcélulas de Ovário de Hamster chinês e purificada empregando-se métodospadrões) em 0,5 nM de concentração é incubada com o composto teste emvárias concentrações durante 2 horas a 37°C em 0,1 M de tampão Tris-HCI,pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI1 0,5 mM de EDTA e 0,05 % de CHAPS. Osubstrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-IIe-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração finalde 4 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado em um comprimento deonda de excitação de 340 nm e em um comprimento de onda de emissão de485 nm em um espectro-fluorímetro de mícroplaca. Os valores de IC50 sãocalculados da porcentagem de inibição de atividade de renina como umafunção da concentração de composto teste (Transferência de Energia deRessonância de fluorescência, FRET, ensaio). Os Compostos da fórmula I,neste ensaio, preferivelmente podem exibir valores de IC50 na faixa de 1 nMa 20 μΜ.

Em outro ensaio, o plasma humano provido com a renina huma-na recombinante (expressa em células de ovário de Hamster chinês e purifi-cada empregando-se métodos padrões) em 0,8 nM de concentração é incu-bada com o composto teste em várias concentrações durante 2 horas a37°C em 0,1 M de Tris/HCI pH 7,4 contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM deEDTA e 0,025% (peso/volume) de CHAPS. O substrato de peptídeo sintéticoAc-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado auma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida adi-cionando-se um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação éseparado por eletroforese capilar e quantificado por avaliação espectrofoto-métrica em 505 nM de comprimento de onda. Os valores de IC50 são calcu-lados da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma funçãoda concentração de composto teste. Os compostos da fórmula I, neste ensaio,preferivelmente podem exibir valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.

Em outro ensaio, a renina humana recombinante (expressa emcélulas de ovário de hamster chinês e purificada empregando-se métodospadrões) em 0,8 nM de concentração é incubada com o composto teste emvárias concentrações durante 2 horas a 37°C em 0,1 M de Tris/HCI pH 7,4contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e 0,025% (peso/volume) deCHAPS. O substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5μΜ. A reação de enzima é interrompida adicionando-se um excesso de uminibidor de bloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilare quantificado por avaliação espectrofotométrica a 505 nM de comprimentode onda. Os valores de IC50 são calculados da porcentagem de inibição deatividade de renina como uma função da concentração do composto teste.

Os compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente exibem valores deIC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.

Em animais deficientes de sal, os inibidores de renina realizamuma redução na pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da reninade outras espécies. Para os inibidores teste de renina humana, primatas, porexemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser empregados, por que a reni-na humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na regi-ão enzimaticamente ativa. Inter alia os seguintes testes in vivo podem serempregados:

os compostos da fórmula I podem ser testados in vivo em prima-tas como descrito na literatura (ver por exemplo Schnell CR e outros, Measu-rement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrai-ned marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;ou Schnell CR e outros, Measurement of blood pressure, heart rate, bodytemperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained mar-mosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science.Eds BRIGHTON. 1993.

Os seguintes exemplos, ao mesmo tempo além de representa-rem as modalidades preferidas da invenção, servem para ilustrar a invenção

sem limitar seu escopo.

Abreviações

Ac acetila

aq. aquoso

Boc terc-butoxicarbonila

Brine solução de cloreto de sódio saturada

Celite marca comercial de Celite Corp. para auxiliar a filtragem com base

em diatomito.

conc. Concentrado

DCE 1,2-dicloroetano

DCM diclorometano

DEAD azodicarboxilato de dietila

DIBAL hidreto de diisobutilalumínio

dppf 1,1 '-Bis(difenilfosf ino)ferroceno

DIEA N,N-diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DMT-MM cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio

EDC hidrocloreto de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

ES-MS espectrometria de massa de eletrovaporização

Et etila

EtOAc acetato de etila

h hora(s)

HMPA hexametilfosforamida

HOAt 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol

HPLC cromatografia líquida de pressão elevada

HyFIo terra diatomácea baseada em auxiliar de filtragem

IPr isopropila

LAH Hidreto de alumínio de lítio

LDA diisopropilamida de lítio

mCPBA ácido 3-cloroperbenzóicoMe metila

min minuto(s)

mL mililitro(s)

MOMCI cloreto de metoximetila

MS Espectrometria de massa

MsCI Metilsulfonilcloreto

nBuLi n-butilítio

n-Hex n-hexila

NaOMe metoxilato de sódio

NMP 1-metil-2-pirrolidinona

RMN ressonância magnética nuclear

Ph fenila

RT temperatura ambiente

TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametila- mônio

TFA ácido trifluoroacético

Tf20 anidrido trifluorometanossulfônico

THF tetraidrofurano

TMS trimetilsilila

TMSOTf éster de trimetilsilila de ácido trifluorometanossulfônico

WSCD = EDC

tRet tempo de reação de HPLC em minuto determinado por condição

J de HPLC

Síntese

A cromatografia instantânea é realizada empregando-se sílica-gel(Merck; 40 - 63 μιτι). Para cromatografia de camada fina, placas de sílica-gelpré-revestida (Merck 60 F254; Merck KGaA1 Darmstadt, Germany)) são em-pregadas. Avaliações de 1NMR são realizadas em um espectrômetro BrukerDXR 400 empregando-se tetrametilsilano como padrão interno. Mudançasquímicas (□) são expressas em ppm a jusante de tetrametilsilano. Os espec-tros de massa de eletrovaporização são obtidos com Fisons Instruments VGPlatform II. Os químicos e solventes comercialmente disponíveis são empre-gados para a síntese.

Condição de HPLC

Coluna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 χ 4,0 mm.

Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, volume/volume), B) TFA/acetonitrila(0,1/100,volume/volume)

Gradiente: gradiente linear de 20% B a 100% B em 7 minutosDetecção: UV a 254nm

As condições de HPLC podem ser identificadas pelos prefixossubscritos dos valores de TRet fornecidos nos exemplos.

Esquema Geral -1

<formula>formula see original document page 60</formula>Esquema Geral -2

<formula>formula see original document page 61</formula>

Os intermediários INT1, INT2, INT3, INT4, INT5, INT6, INT7,INT8, INT9 são obtidos como uma mistura racêmica, ou resolução óptica deINT1 empregando-se um ácido quiral apropriado (tal como ácido tartárico) ouINT3 e INT5 empregando-se uma amina quiaral apropriada (tal como cinco-nidina, cinconina, quinina ou quinidina) fornece o correspondente INT1 ouINT3 ou INT5 enantiomericamente puro. Alternativamente ou além de, oproduto final INT8 ou INT9 pode ser separado nos enantiômeros puros portécnicas comuns como cromatografia quiral.

Exemplo 1:

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.1 (159 mg, 0,28 mmol) e 4N desolução de dioxano de HCI (3 mL) é agitada sob N2 em temperatura ambien-te. Após agitar durante 30 minutos, a mistura de reação é concentrada sobpressão reduzida para fornecer o Exemplo 1 como sólido branco; ES-MS:

M+H = 454; HPLC: tRet = 3,48 minIntermediário 1.1:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.2 (110 mg, 0,29 mmol), ciclopro-pil(2,3-dimetilbenzil)amina e TBTU (160 mg, 0,42 mol) em CH3CN (3 mL),Et3N (0,16 mL, 1,2 mmol) é agitada durante 1 hora em temperatura ambien-te. EtOAc é adicionado e a camada orgânica é lavada com salmoura, secadasobre MgS04 e evaporada em vácuo. A cromatografia instantânea em sílica-gel do resíduo fornece o Intermediário 1.1 como um óleo; ES-MS: M+H =554; HPLC: tRet = 4,80 minutos.

Intermediário 1.2:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.3 (300 mg, 0,73 mmol) em MeOH(4 mL) e 2M de NaOH aquosso (2 mL) é refluxada durante 30 minutos. Após1M de HCI aquoso, a mistura de reação é extraída com EtOAc. As fases or-gânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04).

A cromatografia instantânea em sílica-gel do resíduo fornece o Intermediário1.2 como um óleo; ES-MS: M+H = 397; HPLC: tRet = 3,46 minutos.Intermediário 1.3:

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.4 (50 mg, 0,16 mmol) e (Boc)20(44 μL, 0,19 mmol) em DCM (2 mL) e NaHC03 aquoso saturado (0,5 mL) éagitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a adição de H20, amistura de reação é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A cromatografia instantâ-nea em sílica-gel do resíduo fornece o Intermediário 1.3 como um óleo; ES-MS: M+H = 411; HPLC: tRet = 4,02 minutos.

Intermediário 1.4:

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.5 (70 mg, 0,17 mmol) e 1-clorometiléster de ácido clorofórmico (80 μΐ_, 0,70 mmol) em 1,2-dicloroetano (2mL) é agitada durante 6 horas a 90°C. Após a evaporação em vácuo, MeOH(4 mL) é adicionado e a mistura de reação é refluxada durante 2 horas. Apósa evaporação, a cromatografia instantânea em sílica-gel do resíduo forneceo Intermediário 1.4 como um óleo; ES-MS: M+H = 311; HPLC: tRet = 2,64 min.Intermediário 1.5:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.6 (1,80 g, 4,12 mmols) e NaH(200 mg, 4,94 mmols) em THF (15 mL) e DMF (5 mL) é agitada durante 30minutos em temperatura ambiente e 10 minutos a 50°C. Após a adição deH20, a mistura de reação é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A cromatogra-fia instantânea em sílica-gel do resíduo fornece o Intermediário 1.5 como umóleo; ES-MS: M+H = 401; HPLC: tRet = 4,02 minutos.

Intermediário 1.6:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.7 (300 mg, 0,85 mmol), metil-a-clo-roacrilato (0,1 mL, 1,28 mmol) e DIEA (0,3 mL, 1,67 mol) em CH3CN (3 mL)é agitada durante 6 horas a 60°C. Após a evaporação em vácuo, a cromato-grafia instantânea em sílica-gel do resíduo fornece o Intermediário 1.6 comoum óleo; ES-MS: M+H = 437; HPLC: tRet = 4,54 minutos.Intermediário 1.7:

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma mistura de N-benzil-N-terc-butoxicarbonilglicina (1,0 g, 3,77mmols) (ver por exemplo, J. Am. Chem. Soe. 125, 10664, 2003) e etilésterde ácido clorofórmico (0,4 mL, 4,14 mmols) em THF (20 mL), Et3N (0,63 mL,4,52 mmols) é agitada em temperatura ambiente. Após agitar durante 30minutos, a mistura de reação é filtrada para remover o sal inorgânico. Umasolução deste produto bruto em THF é tratada com 3-aminobifenila (765 mg,4,52 mmols) e NaH (230 mg, 0,57 mmol) em temperatura ambiente durante30 minutos. Após a adição de H20, a mistura de reação é extraída com E-tOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura esecadas (Na2S04). A concentração sob pressão reduzida fornece um pro-duto bruto. Em seguida a desproteção do produto bruto por 4M de soluçãode dioxano de HCI (20 mL) em temperatura ambiente fornece o Intermediário1.7 como sólido branco; ES-MS: M+H = 317; HPLC: tRet = 3,09 minutos.

Exemplo 2:

<formula>formula see original document page 65</formula>

O Exemplo 2 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 2.1(247 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Sólidobranco; ES-MS: M+H = 537; HPLC: tRet = 3,46 minutos.

Intermediário 2.1:

<formula>formula see original document page 66</formula>

O Intermediário 2.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 1,2 (150 mg, 0,39 mmol) e o Intermediário 2.2 (131 mg, 0,50 mmol) ana-Iogamente à preparação do Exemplo 1. Sólido branco; ES-MS: M+H = 637;HPLC: tRet = 4,67 min.

Intermediário 2.2:

<formula>formula see original document page 66</formula>

Uma mistura do Intermediário 2.3 (780 mg, 3,6 mmols), ciclopro-pilamina (410 mg, 7,2 mmols), AcOH (0,5 mL) e NaBH(OAc)3 (1,1 g, 5,4mmols) em DCM (3 mL) e MeOH (1 mL) é agitada sob N2 a O0C. Após agita-ção em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação é saciadacom NaHC03 aquoso saturado e extraída com DCM. As fases orgânicascombinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A con-centração sob pressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gelfornece o Intermediário 2.2 como um óleo amarelo; ES-MS: M+H = 202; H-PLC: tRet = 2,67 minutosIntermediário 2.3:

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma mistura de indol-3-carboxaldeído (1,0 g, 6,9 mmols), esterde 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (2,1 g, 9,0 mmols) e Kl (1,1g, 7,0 mmols) em DMF (15 mL), NaH (320 mg, 7,5 mmols) é adicionada sobN2 a 0°C. Após agitação a 50°C durante 4 horas, o H20 é adicionado à mis-tura de reação que é em seguida extraída com EtOAc. As fases orgânicascombinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A con-centração sob pressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gelfornece o Intermediário 2.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 218, H-PLC: tRet = 3,18 minutos.

Os seguintes exemplos incluídos na lista da Tabela 1 são sinteti-zados analogamente à preparação do Exemplo 1-2. Até não ser comercial-mente disponível, a síntese dos intermediários para a preparação dos com-postos dos Exemplos 3 - 15 é descrita abaixo da Tabela 1. O asterisco (*)marca o fim da ligação por meio da qual uma porção é ligada ao resto damolécula:

<formula>formula see original document page 67</formula>Tabela 1

<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>

Intermediário 3.1:

<formula>formula see original document page 70</formula>

O Intermediario 3.1 e sintetizado pela condensacao do intermedi-ário 1,2 (205 mg, 0,52 mmol) e do Intermediário 3.2 (178 mg, 0,67 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS: M-tBu = 588; HPLC: tRet = 4,67 minutos.Intermediário 3.2:

<formula>formula see original document page 71</formula>

O Intermediário 3.2 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 3.3 (2,50 g, 11,1 mmols) e ciclopropilamina (1,16 ml_, 16,7 mmols) ana-logamente à preparação do Intermediário 2.2. Óleo amarelo; ES-MS: M+H =266; HPLC: tRet = 2,48 minutos.

Intermediário 3.3:

<formula>formula see original document page 71</formula>

Uma mistura do Intermediário 3.4 (4,2 g, 18,6 mmols) e Mn02(15 g, excesso) em tolueno (100 mL) é agitada sob N2 em temperatura am-biente durante a noite. Após a filtração remover Mn02, o filtrado é concen-trado sob pressão reduzida e cromatografia instantânea em silica-gel parafornecer o lntermediário3.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 225; H-PLC: tRet = 3,59 minutos.

Intermediário 3.4:

<formula>formula see original document page 71</formula>

Uma mistura do Intermediário 3.5 (5 g, 19,7 mmols) e LAH (528mg, 20 mmols) em THF (110 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 3 horas.Após a adição de H20, a mistura de reação é extraída com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secadas(Na2S04). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia instantâ-nea em sílica-gel fornece o Intermediário 3.4 como um óleo incolor; ES-MS:M+H = 227; HPLC: tRet = 2,85 minutos.

Intermediário 3.5:

<formula>formula see original document page 72</formula>

A uma mistura de éster de metila de ácido 3-metóxi-5-hidroxi-benzóico (23.2 g, 127 mmols éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (40,7 g, 167 mmols) e Kl (2,23 g, 13,4 mmols) em DMF (350 mL),K2C03 (53,1 g, 384 mmols) é adicionada sob N2. Após agitação a 60°C du-rante 17 horas, a mistura de reação é suplementada com H20 e extraídacom Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secadas(Na2S04). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia instantâ-nea em sílica-gel fornece o Intermediário 3.5 como um óleo incolor; ES-MS:M+H = 255, HPLC: tRet = 3,80 minutos.

Intermediário 4.1:

<formula>formula see original document page 72</formula>

O Intermediario 4.1 e sintetizado pela condensacao do Intermedi-ário 1,2 (210 mg, 0,53 mmol) e Intermediário 4.2 (144 mg, 0,69 mmol) analo-gamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS: M-tBu =588; HPLC: tRet = 4,40 minutos.

Intermediário 4.2:

<formula>formula see original document page 73</formula>

Intermediário 4.2 é sintetizado pela condensação do Intermediá-rio 4.3 (10,3 g, 45,9 mmols) e ciclopropilamina (6,4 mL, 91,8 mmols) analo-gamente à preparação do Intermediário 2.2. Óleo incolor; Rf = 0,20 (AcO-Et:DCM = 2:1); 1H RMN (CDCI3) □ 0,33-0,45 (m, 4H), 2,12-2,18 (m, 1H),3,39 (s, 3H), 3,54-3,63 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,77(s, 1H), 6,85 (s, 1H).

Intermediário 4.3:

<formula>formula see original document page 73</formula>

Uma mistura do Intermediário 4.4 (12,9 g, 57 mmols) e Mn02(17,5 g, excesso) em EtOAc (200 mL) é agitada sob N2 a 60°C durante 4horas. Após a filtração remover Mn02, o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida e cromatografia instantânea em sílica-gel para fornecer o Interme-diário 4.3 como um óleo incolor; Rf = 0,45 (AcOEt:n-Hex = 1:1); 1H RMN(CDCI3) □ 3,39 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (s,1H), 7,30 (s, 1H), 7,47 (s, TH), 9,98 (s, 1H).Intermediário 4.4:

<formula>formula see original document page 74</formula>

O Intermediário 4.4 é sintetizado pela redução do Intermediário4.5 (824 mg, 3,3 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 3.4.Pó branco; HPLC: tRet = 2,52 minutos; Rf = 0,21 (EtOAc:n-Hex=1:1)

Intermediário 4.5:

<formula>formula see original document page 74</formula>

O Intermediário 4.5 é sintetizado pela alquilação de metiléster deácido 3-(hidroximetil)-5-metóxi-benzóico (1,85 g, 9,4 mmols) (ver por exem-plo, Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926) analogamente à pre-paração do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 255;

HPLC: tRet = 3,44 min

Intermediário 5.1:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Uma mistura do Intermediário 1,2 (119 mg, 0,30 mmol) e 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (60 μΙ, 0,45 mmol) em DCM (3 mL) é agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. Após a concentração em vácuo,uma mistura de Et3N (0,1 mL, 0,72 mmol) e Intermediário 5.2 (99 mg, 0,33)em THF (3 mL) é agitada em 60°C durante a noite. Após a adição de H20, amistura de reação é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadassão lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A concentração sobpressão reduzida e cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o Inter-mediário 5.1 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 643; HPLC: tRet = 4,32minutos.

Intermediário 5.2:

<formula>formula see original document page 75</formula>

O Intermediário 5.3 (1,08 g, 2,96 mmols) é tratado com 4M desolução de dioxano de HCI (10 mL) em temperatura ambiente. Após agitardurante 2 horas, a concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediá-rio 5.2 como um pó branco; ES-MS: M+H = 265; HPLC: tRet = 2,05 minutos.

Intermediário 5.3:

<formula>formula see original document page 75</formula>

Uma mistura do Intermediário 5.4 (1,59 g, 4,72 mmols), Etl (0,41mL, 5,19 mmols) e NaH (208 mg, 5,19 mmols) em THF (20 mL) é agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Após a adição de H20, a mistura dereação é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadascom H20, salmoura e secadas (Na2S04). A concentração sob pressão re-duzida e a cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o Intermediário5.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+H-tBu = 309; HPLC: tRet = 4,03 minutos.Intermediário 5.4:

<formula>formula see original document page 76</formula>

Uma mistura do Intermediário 5.5 (1,36 g, 5,74 mmols) e (Boc)20(1,56 g, 28 mmols) em THF (20 mL) e Et3N (0,96 ml_, 6,88 mmols) é agitadaem temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, após a adição deH20, a mistura de reação é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A concentra-ção sob pressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica fornece o

Intermediário 5.4 como um sólido incolor; ES-MS: M+H = 337; HPLC: tRet = 3,67 minutos.

Intermediário 5.5:

Uma mistura do Intermediário 5.6 (2,48 g, 9,33 mmols) e pó deFe (1,56 g, 28 mmols) em EtOH (30 mL) e 5M de solução aquosa de HCI(5,6 mL) é agitada em 70°C. Após agitar durante a noite, a mistura de reaçãoé filtrada por Celita. Após a adição de H20, a mistura de reação é extraídacom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmou-ra e secadas (Na2S04). A concentração sob pressão reduzida e a cromato-grafia instantânea em sílica-gel fornece o Intermediário 5.5 como sólido mar-rom; ES-MS: M+H = 237; HPLC: tRet = 1,82 minutos.Intermediário 5.6:

<formula>formula see original document page 77</formula>

O Intermediário 5.6 é sintetizado pela alquilação de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3,00 mmols) e o éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (1,1 g, 4,50 mmols) analogamente à5 preparação do Intermediário 2.3. Óleo marrom; ES-MS: M+H = 267; HPLC:tRet = 3,18 minutos.

Intermediário 6.1:

<formula>formula see original document page 77</formula>

O Intermediário 6.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 6.2 (200 mg, 0,41 mmol) e o Intermediário 5.2 (141 mg, 0,53 mmol) ana-Iogamente à preparação do Intermediário 5.1. Sólido branco; ES-MS: M+H =733; HPLC: tRet = 4,47 minutos.Intermediário 6.2:

<formula>formula see original document page 78</formula>

O Intermediário 6.2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário6.3 (767 mg, 1,53 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.Sólido branco; ES-MS: M+H = 487; HPLC: tRet = 3,77 minutos.

Intermediário 6.3:

<formula>formula see original document page 78</formula>

O Intermediário 6.4 é sintetizado pela alquilação do Intermediário6.5 (600 mg, 1,71 mmol) e brometo de 3,5-dimetoxibenzila (594 mg, 2,56mmols) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfobranco; ES-MS: M+H = 501; HPLC: tRet = 4,28 minutos.

Intermediário 6.4:

<formula>formula see original document page 78</formula>

O Intermediário 6.4 é sintetizado pela desproteção e proteção doIntermediário 6.5 (8,0 g, 20,8 mmols) analogamente à preparação do Inter-mediário 1.4 e 1.3. Sólido branco; ES-MS: M+H = 351; HPLC: tRet = 3,29minutos.

Intermediário 6.5:

<formula>formula see original document page 79</formula>

O Intermediário 6.5 é sintetizado pela ciclização do Intermediário6.6 (13,6 g, 32,3 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1,5.Sólido branco; ES-MS: M+H = 385; HPLC: tRet = 3,63 minutos.

Intermediário 6.6:

<formula>formula see original document page 79</formula>

O Intermediário 6.6 é sintetizado por 1,4-adição do Intermediário6.7 (20,0 g, 66,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.6.Sólido branco; ES-MS: M+H = 421; HPLC: tRet = 4,14 minutos.

Intermediário 6.7:

<formula>formula see original document page 79</formula>Uma mistura do Intermediário 6.8 (25 g, 108 mmols), benzilamina(23,4 g, 280 mmols), K2C03 (32,8 g, 240 mmols) e Kl (1,38 g, 10 mmols) emCH3CN (540 mL) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Apósa concentração sob pressão reduzida, a mistura de reação é extraída comEt20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura esecadas (Na2S04). A concentração sob pressão reduzida e a cromatografiainstantânea em sílica-gel fornece o Intermediário 6.7 como um óleo incolor;ES-MS: M+H = 301; HPLC: tRet = 2,75 minutos.

Intermediário 6.8:

<formula>formula see original document page 80</formula>

Uma mistura de 2-cloro-3'-hidroxiacetanilida (25 g, 134,6 mmols)(ver Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32, 251 -61), MOMCI(20,9 mL, 269,4 mmols) e DIEA (71,0 mL, 539 mmols) em DCM (270 mL) éagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a adição de H20, amistura de reação é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A concentração sobpressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o In-termediário 6.8 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 230; HPLC: tRet =3,09 minutos.

Intermediário 7.1:

<formula>formula see original document page 80</formula>O Intermediário 7.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 7.2 (146 mg, 0,36 mmol) e o Intermediário 2.2 (121 mg, 0,47 mmol) ana-logamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS: M+H =644; HPLC: tRet = 5,25 minutos.

Intermediário 7.2:

<formula>formula see original document page 80</formula>

O Intermediário 7.2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário7.3 (190 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.

Material amorfo branco; ES-MS: M+H+H20 = 422; HPLC: tRet = 3,02 minutos.

Intermediário 7.3:

<formula>formula see original document page 80</formula>

O Intermediário 7.3 é sintetizado pela desproteção e proteção doIntermediário 7.4 (620 mg, 1,52 mmol) analogamente à preparação dos Inter-mediários 1.4 e 1.3. Sólido branco; ES-MS: M+H = 318; HPLC: tRet = 2,83minutos.Intermediário 7.4:

<formula>formula see original document page 82</formula>

O Intermediário 7.4 é sintetizado pela 1,4-adição e ciclização doIntermediário 7.5 (1,48 g, 4,1 mmols) analogamente à preparação dos Inter-mediários 1.6 e 1,5. Sólido branco; ES-MS: M+H = 408; HPLC: tRet = 4,81 minutos.

Intermediário 7.5:

<formula>formula see original document page 82</formula>

O Intermediário 7.5 é sintetizado pela condensação e desprote-ção de 2-amino-4-fenil tiazol (1,95 g, 10,7 mmols) e N-benzil-N-terc-butoxi-carbonilglicina (3,0 g, 11,3 mmols) analogamente à preparação do Interme-diário 1.7. Sólido branco; ES-MS: M+H = 324; HPLC: tRet = 2,93 minutos.Intermediário 8.1:

<formula>formula see original document page 83</formula>

O Intermediário 8.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 6.2 (202 mg, 0,51 mmol) e Intermediário 8.2 (183 mg, 0,66 mmol) analo-gamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS: M+H =655; HPLC: tRet = 4,84 minutos.

Intermediário 8.2:

<formula>formula see original document page 83</formula>

O Intermediário 8.2 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 8.3 (1,20 g, 5,10 mmols) e ciclopropilamina (581 mg, 10,2 mmols) ana-logamente à preparação do Intermediário 2.2. Óleo amarelo; ES-MS: M-H =275; HPLC: tRet = 2,57 minutos.

Intermediário 8.3:

<formula>formula see original document page 83</formula>

O Intermediário 8.3 é sintetizado pela condensação do 6-flúor-indol-3-carbaldeído (1,00 g, 7,40 mmols) e éster de 3-metóxi-propila de ácidotolueno-4-sulfônico (2,30 g, 9,60 mmols) analogamente à preparação do In-termediário 2.3. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: tRet = 3,27 minutos.

Intermediário 9.1:

<formula>formula see original document page 84</formula>

O Intermediário 9.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 6.2 (200 mg, 0,31 mmol) e Intermediário 9.2 (147 mg, 0,53 mmol) analo-gamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS: M+H =745; HPLC: tRet = 5,08 minutos.

Intermediário 9.2:

<formula>formula see original document page 84</formula>

O Intermediário 9.2 é sintetizado pela condensação do Intermedi-ário 9.3 (640 mg, 2,70 mmols) e ciclopropilamina (308 mg, 5,40 mmols) ana-logamente à preparação do Intermediário 2.2. Óleo incolor; ES-MS: M+H =277; HPLC: tRet = 2,57 minutos.Intermediário 9.3:

<formula>formula see original document page 85</formula>

O Intermediário 9.3 é sintetizado pela condensação do 5-flúor-indole-3-carbaldeído (500 mg, 3,10 mmols) e éster de 3-metóxi-propila deácido tolueno-4-sulfônico (973 mg, 3,90 mmols) analogamente à preparaçãodo Intermediário 2.3. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: tRet = 3,22minutos.

Intermediário 10.1:

<formula>formula see original document page 85</formula>

O Intermediário 10,1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 10,2 (193 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 2.2 (134 mg, 0,52 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M+H = 727; HPLC: tRet = 4,87 minutos.

Intermediário 10.2:

<formula>formula see original document page 85</formula>

O Intermediário 10,2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário10.3 (200 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.Material amorfo branco; ES-MS:-M+H = 487; HPLC: tRet = 3,66 minutos.

Intermediário 10.3:

<formula>formula see original document page 86</formula>

O Intermediário 10.3 é sintetizado pela alquilação do Intermediá-rio 10.4 (400 mg, 1,14 mmol) e brometo de 3,5-dimetoxibenzila (393 mg,1,70 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amor-fo branco; ES-MS: M+H = 501; HPLC: tRet = 4,18 minutos.

Intermediário 10.4:

<formula>formula see original document page 86</formula>

O Intermediário 10.4 é sintetizado pela desproteção e proteçãodo Intermediário 10,5 (500 mg, 1,30 mmol) analogamente à preparação dosIntermediários 1.4 e 1.3. Sólido branco; ES-MS: M+H = 351; HPLC: tRet =3,12 minutos.

Intermediário 10.5:

<formula>formula see original document page 86</formula>

O Intermediário 10,5 é sintetizado pela ciclização do Intermediá-rio 10.6 (7,15 g, 17,0 mmols) analogamente à preparação do Intermediário1,5. Sólido branco; ES-MS: M+H = 385; HPLC: tRet = 3,42 minutos.Intermediário 10.6:

<formula>formula see original document page 87</formula>

O Intermediário 10.6 é sintetizado pela 1,4-adição do Intermediá-rio 10.7 (9,21 g, 30,7 mmols) analogamente á preparação do Intermediário1.6. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 421; HPLC: tRet = 4,24 minutos.

Intermediário 10.7:

<formula>formula see original document page 87</formula>

O Intermediário 10.7 é sintetizado pela aminação do Intermediá-rio 10.8 (7,45 g, 32,4 mmols) analogamente à preparação do Intermediário6.7. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 301; HPLC: tRet = 2,40 minutos.

Intermediário 10.8:

<formula>formula see original document page 87</formula>

Uma mistura de 2-cloro-2'-hidroxiacetanilida (8,0 g, 43,1 mmols)(ver Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32, 251-61), MOMCI(5,1 mL, 65 mmols) e DIEA (22,5 mL, 129 mmols) em DCM (86 mL) é agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a adição de H20, a mis-tura de reação é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H20, salmoura e secadas (Na2S04). A concentração sobpressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o In-termediário 10.8 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 230; HPLC: tRet =3,15 minutos.

Intermediário 11.1:

<formula>formula see original document page 88</formula>

O Intermediário 11.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 1,2 (25 mg, 0,063 mmol) e Intermediário 11,2 (20,2 mg, 0,095 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M+H = 625; HPLC: tRet = 4,59 minutos.

Intermediário 11.2:

<formula>formula see original document page 88</formula>

O Intermediário 11,2 é sintetizado por aminação redutiva do In-termediário 2.3 (3,0 g, 13,8 mmols) e 2M de solução de THF de etilamina(10,3 mL, 20,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 2.2.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 246; HPLC: tRet = 2,36 minutos.Intermediário 12.1:

<formula>formula see original document page 89</formula>

O Intermediário 12.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 1,2 (300 mg, 0,76 mmol) e Intermediário 12.2 (244 mg, 0,98 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M-tBoc = 534; HPLC: tRet = 3,70 minutos.

Intermediário 12.2:

<formula>formula see original document page 89</formula>

O Intermediário 12.2 é sintetizado pela redução do Intermediário12.3 (1,6 g, 6,63 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 5.5.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 212; HPLC: tRet = 2,19 minutos.

Intermediário 12.3:

<formula>formula see original document page 89</formula>

O Intermediário 12.3 é sintetizado pela alquilação de 5-nitro-guaiacol (5,0 g, 29,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário3.5. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 242; HPLC: tRet = 3,63 minutos.Intermediário 13.1:

<formula>formula see original document page 90</formula>

O Intermediário 13.1 é sintetizado pela alquilação do Intermediá-rio 12.1 (230 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário5.3. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 618; HPLC: tRet = 4,03 minutos.

Intermediário 14.1:

<formula>formula see original document page 90</formula>

O Intermediário 14.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 1,2 (300 mg, 0,76 mmol) e Intermediário 14.2 (194 mg, 0,99 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M-tBoc = 318; HPLC: tRet = 4,45 minutos.

Intermediário 14.2:

<formula>formula see original document page 90</formula>

O Intermediário 14.2 é sintetizado pela redução do Intermediário14.3 (8,4 g, 37,3 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 5.5.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 196; HPLC: tRet = 2,19 minutos.Intermediário 14.3:

<formula>formula see original document page 91</formula>

O Intermediário 14.3 é sintetizado pela alquilação de 5-nitro-o-cresol (5,0 g, 32,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 3.5.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 226; HPLC: tRet = 4,06 minutos.

Intermediário 15.1:

<formula>formula see original document page 91</formula>

O Intermediário 15.1 é sintetizado pela alquilação do Intermediá-rio 14.1 (260 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário5.3. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 602; HPLC: tRet = 5,02 minutos.

Exemplo 16:

<formula>formula see original document page 91</formula>

O Exemplo 16 é sintetizado pela desproteção do Intermediário16.1 (132 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Sólidobranco; ES-MS: M+H = 440; HPLC: tRet = 3,82 minutos.Intermediário 16.1:

<formula>formula see original document page 92</formula>

O Intermediário 16.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 16.2 (120 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediá-rio 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 540; HPLC: tRet = 5,03 minutos.

Intermediário 16.2:

<formula>formula see original document page 92</formula>

O Intermediário 16.2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário16.3 (382 mg, 0,96 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.Sólido branco; ES-MS: M+H = 383; HPLC: tRet = 4,16 minutos.

Intermediário 16.3:

<formula>formula see original document page 92</formula>

Uma mistura do Intermediário 1.3 (100 mg, 0,23 mmol) e 1M desolução de THF de complexo BH3-THF (1,38 mL, 1,38 mmol) em THF (3 mL) éagitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação ésuplementada com H20 e extraída com Et20. As fases orgânicas combina-das são lavadas com H20 e secadas (Na2S04). A concentração sob pres-são reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o Interme-diário 16.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 397, HPLC: tRet = 4,75minutos.

Os seguintes Exemplos inclusos na Tabela 2 são sintetizadosanalogamente à preparação do Exemplo 16. Até não sendo comercialmentedisponível, a síntese da preparação dos compostos dos Exemplos 17 - 26 édescrita abaixo na Tabela 2. O asterisco (*) marca o fim da ligação por meioda qual a porção é ligada ao resto da molécula:

Tabela 2

<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>Intermediário 17.1:

<table>table see original document page 95</column></row><table>

O Intermediário 17.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 16.2 (120 mg, 0,31 mmol) e Intermediário 2.2 (106 mg, 0,41 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M+H = 623; HPLC: tRet = 4,89 minutos.Intermediário 18.1:diário 16.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 3.2 (143 mg, 0,68 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS:M+H = 630; HPLC: tRet = 4,99 minutos.

Intermediário 19.1:

<formula>formula see original document page 96</formula>

O Intermediário 19.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 16.2 (205 mg, 0,54 mmol) e Intermediário 4.2 (185 mg, 0,70 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS:M+H = 630; HPLC: tRet = 4,78 minutos.

Intermediário 20.1:

<formula>formula see original document page 96</formula>

O Intermediário 20.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 20.2 (300 mg, 1,24 mmol) e Intermediário 2.2 (417 mg, 1,60 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco;ES-MS: M+H = 563; HPLC: tRet = 3,84 minutos.Intermediário 20.2:

<formula>formula see original document page 97</formula>

O Intermediário 20.2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário20.3 (1,57 g, 4,4 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.2.Sólido branco; ES-MS: M+H = 323; HPLC: tRet = 3,00 minutos.

Intermediário 20.3:

<formula>formula see original document page 97</formula>

O Intermediário 20.3 é sintetizado pela redução do Intermediário6.4 (2,0 g, 5,7 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 16.3.Sólido branco; ES-MS: M+H = 337; HPLC: tRet = 3,71 minutos.

Intermediário 21.1:

<formula>formula see original document page 97</formula>

O Intermediário 21.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 16.2 (197 mg, 0,55 mmol) e Intermediário 8.2 (149 mg, 0,71 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS:M+H = 641; HPLC: tRet = 5,07 minutos.Intermediário 22.1:

<formula>formula see original document page 98</formula>

O Intermediário 22.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 16.2 (150 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 22.2 (152 mg, 0,59 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS:M+H = 625; HPLC: tRet = 5,19 minutos.

Intermediário 22.2:

<formula>formula see original document page 98</formula>

O Intermediário 22.2 é sintetizado por aminação redutiva do In-termediário 2.3 (3,3 g, 15 mmols) analogamente à preparação do Intermediá-rio 2.2. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 261; HPLC: tRet = 2,74 minutos.

Intermediário 23.1:

<formula>formula see original document page 98</formula>O Intermediário 23.1 é sintetizado pela alquilação do Intermediá-rio 20.1 (200 mg, 0,36 mmol) e brometo de 3,5-dimetoxibenzila (99 mg, 0,42mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Sólido branco; ES-MS: M+H = 713; HPLC: tRet = 4,97 minutos.

Intermediário 24.1:

<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma mistura do Intermediário 24.2 (215 mg, 0,31 mmol), ácido 4-hidroxifenilborônico (64 mg, 0,47 mmol), K3P04 (132 mg, 0,62 mmol) ePd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) em dioxano (5 mL) e H20 (1 mL) é agitada a60°C durante 2 horas. Após a adição de H20, a mistura de reação é extraídacom EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmou-ra e secadas (MgS04). A concentração sob pressão reduzida e a cromato-grafia instantânea em sílica-gel fornece o Intermediário 24.1 como materialamorfo branco; ES-MS: M+H = 639; HPLC: tRet = 4,22 minutos.

Intermediário 24.2:

<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma mistura do Intermediário 20,1 (230 mg, 0,41 mmol), Tf20(83 μΙ_, 0,49 mmol) e DIEA (0,18 mL, 1,0 mmol) em DCM (4 mL) é agitada a-78°C durante 30 minutos. Após a adição de solução de NaHC03 saturada,a mistura de reação é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadassão lavadas com H20, salmoura e secadas (MgS04). A concentração sobpressão reduzida e a cromatografia instantânea em sílica-gel fornece o In-termediário 24.2. Material amorfo incolor; ES-MS: M+H = 695; HPLC: tRet =5,46 minutos.

Intermediário 25.1:

<formula>formula see original document page 100</formula>

O Intermediário 25.1 é sintetizado pela condensação do Interme-diário 25.2 (155 mg, 0,33 mmol) e Intermediário 2.2 (111 mg, 0,43 mmol)analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Sólido branco; ES-MS:M+H = 713; HPLC: tRet = 4,60 minutos.

Intermediário 25.2:

<formula>formula see original document page 100</formula>

O Intermediário 25.2 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário25.3 (162 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 473; HPLC: tRet = 4,26 minutos.Intermediário 25.3:

<formula>formula see original document page 101</formula>

O Intermediário 25.3 é sintetizado pela redução do Intermediário10.3 (280 mg, 0,56 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 16.3.Sólido branco; ES-MS: M+H = 487; HPLC: tRet = 4,90 minutos.

Intermediário 26.1:

<formula>formula see original document page 101</formula>

O Intermediário 26.1 é sintetizado pela hidrólise do Intermediário26.2 (87,1 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1,2.Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 697; HPLC: tRet = 4,13 minutos.

Intermediário 26.2:

<formula>formula see original document page 101</formula>

O Intermediário 26.2 é sintetizado pelo acoplamento do Interme-diário 24.2 (400 mg, 0,58 mmol) e éster de etila de ácido [4-(4,4,5,5-tetrame-til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]-acético (265 mg, 0,86 mmol, W02000027853)analogamente à preparação do Intermediário 24.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 725; HPLC: tRet = 4,78 minutos.

Claims

1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 103</formula> em queR1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenilasubstituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída oucicloalquila substituída ou não substituída;R2 é alquila substituída ou não substituída, alquenila substituídaou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituídaou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, ou acila;W é uma porção selecionada daquelas das fórmulas IA, IB e IC, <formula>formula see original document page 103</formula> em que o asterisco (*) denota a posição onde a porção W está ligada aocarbono 4 no anel de piperidina na fórmula I, e em queX1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados decarbono e nitrogênio, onde X4 na fórmula IB e X1 na fórmula IC podem pos-suir um destes significados ou também ser selecionados de S e O, onde osátomos de anel de carbono e nitrogênio podem carregar o número requeridode hidrogênio ou substituintes de R3 ou (se presente dentro das limitaçõesfornecidas abaixo) R4 para completar o número de ligações emergindo deum carbono de anel a quatro, de um nitrogênio de anel a três; com a condi-ção de que na fórmula IA pelo menos 2, preferivelmente pelo menos 3 de X1a X5 sejam carbono nas fórmulas IB e IC pelo menos um de X1 a X4 sejacarbono, preferivelmente dois de X1 a X4 sejam carbono;y é 0, 1, 2 ou 3;z é O1 1,2, 3 ou 4(a porção obrigatória) R3 que pode apenas ser ligada a qualquer um de X1,X2, X3 e X4 (no lugar de um hidrogênio em um anel fictício sem R3 e substi-tuindo-o) é C1-C7-alquila substituída ou não substituída, C2-C7-alquenilasubstituída ou não substituída, C2-C7-alquinila substituída ou não substituí-da, arila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não subs-tituída, cicloalquila substituída ou não substituída, halo, hidróxi, hidróxi esteri-ficado ou eterificado, mercapto substituído ou não substituído, sulfinila subs-tituída ou não substituída (-S(=0)-), sulfonila substituída ou não substituída (-S(=0)2-), amino, amino mono- ou dissubstituído, carbóxi, carbóxi amidadoou esterificado, sulfamoíla substituída ou não substituída, nitro ou ciano;R4 (que é preferivelmente ligado a um átomo de anel diferentedaquele ao qual R3 é ligado) é - se y ou ζ for 2 ou mais, independentemente- selecionado de um grupo de substituintes consistindo em C1-C7-alquilasubstituída ou não substituída, C2-C7-alquenila substituída ou não substituí-da, C2-C7-alquinila substituída ou não substituída, halo, hidróxi, hidróxi este-rificado ou eterificado, mercapto substituído ou não substituído, sulfinilasubstituída ou não substituída (-S(=0)-), sulfonila substituída ou não substi-tuída (-S(=0)2-), amino, amino mono- ou dissubstituído, carbóxi, carbóxi a-midado ou esterificado, sulfamoíla substituída ou não substituída, nitro e ciano;cada um D e E é hidrogênio, ou D e E juntos formam oxo (=0); eR11 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, cicloalquila,cicloalquila halo-substituída ou ciano, ou um (preferivelmente farmaceutica-mente aceitável) sal destes.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque a s expressões gerais possuem os seguintes significados:"inferior" ou "C1-C7-" define um porção com até e incluindo nomáximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono,a referida porção sendo de cadeia reta ou ramificada (uma ou mais vezes) eligada por meio de um carbono terminal ou não terminal;halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo, onde, se não explicitamente ouimplicitamente estabelecido de outra maneira, halo pode também represen-tar mais do que um substituinte de halogênio nas porções tais como alquila,alcanoíla e similares;alquila substituída ou não substituída é C1-C20-alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia reta ou ramificada (uma ou, se desejado e possível,mais vezes), e que é substituída ou não substituída por uma ou mais, porexemplo até três porções selecionadas de arila substituída ou não substituí-da ou arilóxi com arila em ambos os casos como descrito abaixo, especial-mente fenila, naftila, fenilóxi ou naftilóxi cada um dos quais é substituído ounão substituído como descrito abaixo para arila substituída ou não substituí-da, heterociclila substituída ou não substituída como descrito abaixo, especi-almente pirrolila, furanila, tienila (= tiofenil), tiazolila, pirazolila, triazolila, te-trazolila, oxetidinila, 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfoli-no, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila,tetraidro-piranila, indolila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, quino-linila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, 2H,3H-1,4-benzodioxinila ou benzo[1,2,5]oxadiazolila cada umdos quais é substituído ou não substituído como descrito abaixo para hete-rociclila substituída ou não substituída; cicloalquila substituída ou não substi-tuída como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti-Ia ou cicloexila cada um dos quais é substituído ou não substituído comodescrito abaixo para cicloalquila substituída ou não substituída; halo, hidróxi,C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tais como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-al-cóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-ãlcóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alca-noilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tais comotrifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono-ou di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoi-lamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino onde fenila ounaftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, especialmente deuma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila-mino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naf-tiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoila, N-mono- ouN,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7-alqui-lenodióxi, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila emque fenila ou naftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, espe-cialmente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em quefenila ou naftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, especial-mente de uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoila, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila,fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila e na posição 2 ousuperior com relação ao carbono de ligação (como de outra maneira alcanoí-la substituída ou não substituída que inclui-se em acila)oxo;alquenila substituída ou não substituída, possui de 2 a 20 átomosde carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é mais preferivelmenteC2-C7-alquenila que é substituída ou não substituída como descrito acimapara alquila substituída ou não substituída, onde vinila ou alila são preferidos;alquinila substituída ou não substituída, preferivelmente possui de 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é maispreferivelmente C2-C7-alquinila que é substituída ou não substituída comodescrito acima para alquila substituída ou não substituída, onde prop-2-inilaé preferida;arila substituída ou não substituída é uma porção de arila mono-ou bicíclica com de 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muitopreferida), ou naftila (muito preferida), e é substituída ou não substituída poruma ou mais, especialmente de uma a três, porções, preferivelmente inde-pendentemente selecionadas do grupo consistindo emum substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alqui-leno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde CO-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente no lugar de alquileno ligado, r e s, cada um independentemen-te do outro, são 0 ou 1 e cada X e Y, se presente e independentemente umdo outro, é -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída comodefinido abaixo; especialmente selecionado de C1-C7-alquila, fenila, naftila,fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; por exemplo C1-C7-alquila, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, taiscomo 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-al-quila, C1 -C7-alcanoilóxi-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alquiloxicarbonil-C1 -C7-alqui-Ia, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquilamino-C1 -C7-alqui-la, mono-(naftii- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquila, C1 -C7-al-quil-0-C0-NH-C1 -C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alquil-NH-S02-NH-C1 -C7-alqui-la, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquilóxi, carbóxi-C1 -C7-alquilóxi, C1 -C7-alquiloxicar-bonil-C1-C7-alcóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonil-C1-C7-alqui-lóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil-ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1 -C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1 -C7-alquilcarbonila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1 -C7-alquilcarbonila, C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alco-xicarbonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-ami-nossulfonila;de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila,especialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivelmente sele-cionado de pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-pira-zolidinonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-C1-C7-alquil-oxetidinila, piridi-Ia1 pirimidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, indolila, indazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, ben-zotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H--1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila ou 2H,3H-1,4-benzo-dioxinila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxionde heterociclila é como definido abaixo, preferivelmente selecionado de pirrolila, furanila, tienila, pirimidinila, pirazolila, pirazolidinonila, N-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)-pirazolidi-nonila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, piperi-dinila, piperazinila, tetraidrofuran-onila, indolila, indazolila, 1H-indazanila,benzofuranila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil- ou benzo[1,2,5]oxadiazolila; talcomo benzila ou naftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, fe-nilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, fenil-ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é substituída ounão substituída por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções deC1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, car-bóxi-C1-C7-alquila, halo, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é substituída ou não substituída por C1-C7-alcóxi e/ouhalo, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ounaftil-C1-C7-alquilóxi, fenil- ou naftil-óxi-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoiló-xi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ounaftil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino emque fenila ou naftila é substituída ou não substituída por uma ou mais, espe-cialmente de uma a três, porções de C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ounaftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoila, N-mono ou N,N-di-(naftil-,fenil-, C1-C7-alquiloxifenila e/ou C1-C7-alquiloxinaftil-)aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é substituído ou não substituído por até quatro substituintes deC1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila,C2-C7-alquenileno ou -alquinileno os quais são ligados a dois átomos deanel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila,fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é substituída ou não substituí-da por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções de C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila,C1 -C7-alquilsulfonila, halo-C1 -C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1 -C7-alquilsulfo-nila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, (N,N-)di-(C1 -C7-alquil)-amino-C1 -C7-alquilsulfonila, C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é substituída ounão substituída por uma ou mais, especialmente de uma a três, porções deC1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila ou C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquil-sulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftíl-C1-C7-alquil)-aminossulfonila; onde mais preferi-velmente arila é fenila ou naftila, cada um dos quais é substituído ou nãosubstituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-al-quila, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila,carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, halo, especial-mente fluoro, cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi,C1 -C7-alcóxi-C1 -C7-alcóxi, amino-C1 -C7-alcóxi, N-C1 -C7-alcanoilamino-C1 -C7-alcóxi, carboxil-C1 -C7-alquilóxi, C1 -C7-alcoxicarbonil-C1 -C7-alquilóxi,carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-carbamoil-C1-C7-alcóxi, morfolino-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoila-mino, C1-C7-alcanoila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoil, carbóxi, carbamoila, N-(C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-carbamoila, pirazolila, pirazolil-C1-C7-alcóxi, 4-C1-C7-alqüilpiperidin-1-ila, nitro e ciano;heterociclila substituída ou não substituída é uma porção mono-ou policíclica, especialmente mono- ou bicíclica, heterocíclica com um siste-ma de anel insaturado, parcialmente saturado ou saturado com preferivel-mente de 3 a 22 (mais preferivelmente de 3 a 14) átomos de anel e com umou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroátomos independentementeselecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio e enxo-fre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é substituído ou não substituído por um oumais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente independentementeselecionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo (=0)e thioxo (=S); preferivelmente, heterociclila substituída ou não substituída éselecionada das seguintes porções:<formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula><formula>formula see original document page 114</formula><formula>formula see original document page 115</formula>onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel aligação com o asterisco conecta a respectiva porção de heterociclila ao restoda molécula, o H pode ser substituído com a referida ligação e se presenteum ou mais outros átomos de H ligados a um átomo de anel pode ser substi-tuído por um ou mais substituintes como igualmente descrito, onde comoheterociclila substituída ou não substituída são indolila ou 2H-1,4-benzo-xazin-3(4H)-onila, cada um dos quais é substituído ou não substituído porum ou mais, especialmente até três substituintes independentemente sele-cionados dos substituintes mencionados para a arila substituída acima, sãopreferidos;cicloalquila substituída ou não substituída é mono- ou policíclica,mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila que pode incluir umaou mais ligações duplas (por exemplo na cicloalquenila) e/ou triplas (por e-xemplo na cicloalquinila), e é substituída ou não substituída por um ou mais,por exemplo de um a três substituintes preferivelmente independentementeselecionados daqueles acima mencionados como substituintes para arila;mais preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila;acila é aril-carbonila ou -sulfonila substituída ou não substituída,heterociclilcarbonila ou -sulfonila substituída ou não substituída, cicloalquil-carbonila ou -sulfonila substituída ou não substituída, formila ou alquilcarbo-nila ou -sulfonila substituída ou não substituída, ou alquiloxicarbonila ou -oxissulfonila substituída ou não substituída, aril-oxicarbonila ou -oxissulfonilasubstituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila ou -oxissulfonilasubstituída ou não substituída, cicloalquiloxicarbonila ou -oxissulfonila subs-tituída ou não substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila substituída ou nãosubstituída, heterociclila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí-da ou não substituída ou alquila substituída ou não substituída)-aminocar-bonila; onde arila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ounão substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e alquila substi-tuída ou não substituída são preferivelmente como descrito acima. Preferidoé C1-C7-alcanoila, tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionilaou 3,3-dimetil-butirila, benzoíla não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ouC1-C7-alquil)-substituída ou naftoíla, tal como 4-metil-benzoíla, C3-C8-ciclo-alquilcarbonila, tal como ciclobutilcarbonila, pirrolidinilcarbonila não substi-tuída ou fenil-substituída, especialmente fenil-pirrolidinocarbonila, C1-C7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila (= metanossulfonil), (fenil- ou naftil)-C1-C7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, ou (não substituído, ou[C1-C7-alquil-, fenil-, alquila halo-inferior, halo, oxo-C1-C7-alquil- C1-C7-alquilóxi-, fenil-C1-C7-alcóxi-, halo-C1-C7-alquiloxi-, fenóxi-, C1-C7-alcano-ilamino-, ciano-, C1-C7-alcanoil- e/ou C1-C7-alquilsulfonil-]substituído) (fenil-ou naftil)-sulfonila, tal como fenilsulfonila (= benzenossulfonil), naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossul-fonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 4-cloro-benze-nossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-diflu-oro-benzenossulfonila, 2,6-difluoro-benzenossulfonila, 2,5-dicloro-benzenos-sulfonila, 3,4-dicloro-benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro-benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenos-sulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 4-trifluorometóxi-benzenossulfo-nila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 3-trifluorometil-benzenossulfonila, 4-fe-nóxi-benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 3-acetil-benzenossulfonila ou 4-metanossulfonil-benzenossulfonila, halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro-tiofeno-2-sulfo-nila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, tiazol-sulfonila (C1-C7-alcanoilamino e/ou C1-C7-alquil)-substituída, tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, pirazolsulfonila (halo e/ou C1-C7-alquil)-substituída,tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-prazol-4-sulfonila, piridina-sulfonila, tal comopiridina-3-sulfonila, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, naftila ou fenila(não substituída ou halo-substituída), fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquilaou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-terc-butil-aminocarbonila,(3-cloro-fenil)-aminocarbonila, N-benzil-aminocarbonila, N-cicloexil-amino-carbonila, C1-C7-alquilaminocarbonila ou fenil-C1-C7alquilaminocarbonila,ou (C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo C1-C7-alcoxicarbonila, tal como terc-butilo-xicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila;"-oxicarboriil-" significa -0-C(=0)-, "aminocarbonila" significa nocaso de monossubstituição -NH-C(=0)-, no caso de dupla substituição tam-bém o segundo hidrogênio é substituído pela porção correspondente. Porexemplo, C1-C7-alcoxicarbonila é C1-C7-alquil-0-C(=0)-;hidróxi etérificado ou esterificado é hidróxi que é esterificado comacila como acima definido, especialmente em C1-C7-alcanoilóxi; ou preferi-velmente eterificado com alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila oucicloalquila cada um dos quais é substituído ou não substituído e é preferi-velmente como acima descrito para as porções substituídas ou não substitu-ídas correspondentes; mais preferido é não substituído ou especialmentesubstituído C1-C7-alquilóxi, especialmente com um substituinte selecionadode C1-C7-alcóxi; de fenila, tetrazolila, tetraidrofuran-onila, oxetidinila, 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila ou 2H,3H-1,4-benzodioxinila, cada um dos quais ésubstituído ou não substituído por um ou mais, preferivelmente até três, porexemplo 1 ou dois substituintes independentemente selecionados de C1-C7-alquila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi em que fenila é substituída ou nãosubstituída, preferivelmente até três vezes, por C1-C7-alcóxi e/ou por halo,fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é substituída ou não substituída, preferivel-mente até três vezes, por C1-C7-alcóxi e/ou halo; halo, amino, N-mono- ouN,N-di(C1 -C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)amino, C1-C7-alcanoilamino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ounaftil-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono- ou N,N-di(C1-C7-alquila, fenila, naftila,fènil-C1-C7-alquila ou nafti|-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, morfolino, morfoli-no-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, pirazolila, 4-C1-C7-alquilpiperidin-1-ilae ciano; ou selecionado de morfolino;ou arilóxi substituído ou não substituído com arila substituída ounão substituída como acima descrito, especialmente fenilóxi com fenila que ésubstituído ou não substituído, preferivelmente até três vezes, por C1-C7-alcóxi e/ou por halo; ou heterociclilóxi substituído ou não substituído comheterociclila substituída ou não substituída como acima descrito, preferivel-mente tetraidropiranilóxi;mercapto substituído pode ser o mercapto que é tioesterificadocom acila como acima definido, especialmente com alcanoilóxi inferior; oupreferivelmente tioeterificado com alquifa, alquenila, alquinila, arila, heteroci-clila ou cicloalquila cada um dos quais é substituído ou não substituído e épreferivelmente como acima descrito para as porções substituídas ou nãosubstituídas correspondentes; mais preferido é não substituído ou especial-mente substituído C1-C7-alquiltio ou ariltio substituído ou não substituídocom C1-C7-alquila substituída ou não substituída ou arila igualmente descri-to para as porções correspondentes sob hidróxi eterificado;sulfonila ou sulfinila substituída pode ser substituída com alquila,alquenila, alquinila, arila, heterociclila ou cicloalquila cada um dos quais ésubstituído ou não substituído e é preferivelmente como acima descrito paraas porções substituídas ou não substituídas correspondentes; mais preferidoé não substituído ou especialmente substituído C1-C7-alquilsulfinila ou -sulfonila ou não substituída ou substituída arilsulfinila ou -sulfonila com nãosubstituído ou substituído C1-C7-alquila ou arila igualmente descrito para asporções correspondentes sob hidróxi eterificado;em amino mono- ou dissubstituído, amino é substituído por umou mais substituintes selecionados de uma acila, especialmente C1-C7-alca-noila, fenilcarbonila (= benzoila), C1-C7-alquilsulfonila ou fenilsulfonila emque fenila é não substituída ou substituída por de um a 3 grupos C1-C7-alquila, e de uma ou duas porções selecionadas de alquila, alquenila, alqui-nila, arila, heterociclila e cicloalquila cada um dos quais é substituído ou nãosubstituído e é preferivelmente como acima descrito para as porções substi-tuídas ou não substituídas correspondentes; mais preferido é C1-C7-alca-noilamino, mono- ou di-(fenila, naftila, C1-C7-alcóxi-fenila, C1-C7-alcoxi-naftila, naftil-C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquil)-carbonilamino (por exem-plo, 4-metoxibenzoilamino), mono- ou di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenila, naftila, C1-C7-alcóxi-fenila, C1-C7-alcoxinaftila, fenil-C1 -C7-alquila, naftil-C1 -C7-alquila, C1 -C7-alcóxi-naftil-C1 -C7-alquila ou C1 -C7-alcóxi-fenil-C1 -C7-alquil)-amino;carbóxi esterificado é preferivelmente alquiloxicarbonila, ariloxi-carbonila, heterocicliloxicarbonila ou cicloalquiloxicarbonila, em que alquila,arila, heterociclila e cicloalquila são substituídos ou não substituídos e asporções correspondentes e seus substituintes são preferivelmente como a-cima descrito; preferido é C1-C7-alcoxicarbonila, fenil-C1-C7-alquiloxicar-bonila, fenoxicarbonila ou naftoxicarbonila;em carbóxi amidado, a parte de amino ligada à carbonila na fun-ção de amido é substituída ou não substituída como descrito para aminosubstituído, porém preferivelmente sem acila como substituinte de amino,preferido é mono- ou di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-ami-nocarbonila ou mono- ou di-(C1-C7-alquiloxifenila, C1-C7-alquiloxinaftila,naftil-C1 -C7-alquila ou fenil-C1 -C7-alquil)-aminocarbonila;em sulfamoíla substituída, a parte de amino ligada à sulfonila nafunção de sulfamoíla é substituída ou não substituída como descrito paraamino substituído, preferivelmente sem acila como substituinte de amino;mais preferido é mono- ou di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil)-aminossulfonila ou mono- ou di-(C1-C7-alquiloxifenila, C1-C7-alquiloxinaftila,naftil-C1-C7-alquila ou fenil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila;C1-C7-alqui!a substituída ou não substituída, C2-C7-alquenilasubstituída ou não substituída e C2-C7-alquinila substituída ou não substitu-ida e seus substituintes são definidos como acima sob as correspondentesporções de (não)substituída alquila, (não)substituída alquinila e (não)substi-tuída alquinila porém com o número fornecido de átomos de carbono nasporções de alquila, alquenila ou alquinila;ou um (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) sal destes.

3. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 ou 2, em queR1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-C1 -C7-alquila;R2 é fenila, fenil-C1-C7-alquila, naftila, naftil-C1-C7-alquila, indoli-la, indolil-C1-C7-alquila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-C1-C7-alquila, em que cada fenila, naftila, indolila ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila é não substituída ou preferivelmente substitu-ida por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo, duas, porçõesindependentemente selecionadas de C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi e halo;W é uma porção da fórmula IA em que cada X1, X2, X3, X4, X4 eX5 é CH ou uma porção da fórmula IC em que X1 é S, X2 é Ν, X3 é CH e X4é CH, e R3 que é ligado a qualquer um de X1, X2, XS1Ou X4 na fórmula IAou a qualquer um de X3 e X4 na fórmula IC é selecionado do grupo consis-tindo em fenila, hidróxi, fenilóxi-C1-C7-alquila e fenil-C1-C7-alcóxi, onde ca-da fenila mencionada na presente definição de W até aqui é não substituídaou substituída por uma ou mais porções independentemente selecionadasde hidróxi, C1-C7-alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alcóxi e fenil-ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alcóxi;cada y e ζ é O (zero) (isto é, nenhum R4 está presente para subs-tituir um H);cada D e E é hidrogênio de D e E juntos formam oxo; eR 11 é hidrogênio;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) dosmesmos.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, tendo a fórmula <formula>formula see original document page 121</formula> em que R1, R2, R3, D e E são como definidos para o composto da fórmula Iem qualquer uma das reivindicações mencionadas, ou um sal (preferivel-mente farmaceuticamente aceitável) do mesmo.

5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 4, em queR1 é hidrogênio, etila ou ciclopropila;R2 é 3-(3-metoxipropóxi)-4-metóxi-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metóxi-fenila, 3-(3-metoxipropóxi)-4-metil-fenila, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenila, 2-(2,3-dimetilfenil)-metila, 3-(3-metóxi-propóxi-metil)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(2-me-tóxi-etóxi-metil)-5-metóxi-fenilmetila, 3-(3-metóxi-propóxi)-5-metóxi-fenilme-tila, 3-(2-metóxi-etóxi)-5-metóxi-fenilmetila, 1-(3-metóxi-propil)-indol-3-il-me-tila, 1 -(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 5-flúor-1 -(3-metóxi-propil)-indol-3-il-me-tila, 5-flúor-1-(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 6-flúor-1-(3-metóxi-propil)-indol- 3-il-metila, 6-flúor-1-(2-metóxi-etil)-indol-3-il-metila, 4-(3-metoxipropil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila ou 4-(2-metoxietil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ila,W é 3-fenil-fenila, 3-hidroxifenila, 3-(4-hidroxifenil)-fenila, 3- ou 2-[(3,5-dimetóxi-fenil)-metóxi]-fenila, 3-[(4-carboxil-metilóxi)-fenil]-fenila ou tia-zolila substituída ou não substituída, tal como 4-fenil-tiazol-2-ila, cada um deD e E é hidrogênio ou D e Ejuntos formam oxo; eR11 é hidrogênio;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) dosmesmos.

6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, selecionado do grupo de compostos tendo as seguin-tes fórmulas:<formula>formula see original document page 122</formula><formula>formula see original document page 123</formula> ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) dos mesmos.

7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, selecionado do grupo de compostos da fórmula I re-presentado pela seguinte fórmula e a definição de suas porções na seguintetabela <formula>formula see original document page 123</formula> <table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>

8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, selecionado do grupo de compostos da fórmula I re-presentado pela seguinte fórmula e a definição de suas porções na seguintetabela <table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>

9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 8, com a configuração mostrada na seguinte fórmula (A)1<formula>formula see original document page 128</formula>ou com a configuração mostrada na seguinte fórmula (B)<formula>formula see original document page 128</formula>em que R1, R2, R11, W, D e E são como definidos para o composto da fór-mula I em qualquer uma das reivindicações mencionadas, ou um sal (prefe-rivelmente farmaceuticamente aceitável) do mesmo.

10. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,para o uso no tratamento terapêutico ou diagnóstico de um animal de san-gue quente.

11. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,para o uso de acordo com a reivindicação 9, no tratamento de uma doençaque depende da atividade da renina, especialmente hipertensão.

12. Uso do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente-aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-11, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento deuma doença que depende da atividade da renina, especialmente hipertensão.

13. Uso do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-8, 9 ou 10 para o tratamento de uma doença que depende da atividade darenina, especialmente hipertensão.

14. Formulação farmacêutica, compreendendo o composto dafórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mencio-nado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, e pelo menos um ma-terial veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Método de tratamento de uma doença que depende da ativi-dade da renina, compreendendo administrar a um animal de sangue quente,especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento umaquantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula I, ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mencionado em qualqueruma das reivindicações de 1 a 11.

16. Processo para a fabricação do composto da fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como fornecido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 9, o referido processo compreendendoreagir um ácido carbônico da fórmula II,<formula>formula see original document page 130</formula>ou um derivado reativo deste, em que PG é um grupo de proteção e W eR11 são como definidos para o composto da fórmula I, com um composto deamino da fórmula III,R1-NH-R2 (III)em que R1 e R2 são como definidos para o composto da fórmula I, e, se de-sejado, subseqüente a esta reação de condensação, converter um compostoobtenível da fórmula I ou uma forma protegida deste em um composto dife-rente da fórmula I, converter um sal de um composto obtenível da fórmula Ino composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenívelda fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isôme-ros de um composto da fórmula I em isômeros individuais;onde em qualquer um dos materiais de partida da fórmula Il e/ouIII, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos deproteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção são remo-vidos em um estágio apropriado (especialmente antes ou após uma reaçãomencionada sob "se desejado") a fim de obter um composto correspondenteda fórmula I, ou um sal do mesmo.