BRPI0609437A2 - compostos - Google Patents

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BRPI0609437A2
BRPI0609437A2 BRPI0609437-6A BRPI0609437A BRPI0609437A2 BR PI0609437 A2 BRPI0609437 A2 BR PI0609437A2 BR PI0609437 A BRPI0609437 A BR PI0609437A BR PI0609437 A2 BRPI0609437 A2 BR PI0609437A2
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difluorphenyl
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BRPI0609437-6A
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James Francis Callahan
Stefano Livia
Neysa Nevins
Beth A Norton
Jeffrey C Boehm
Anthony William James Cooper
Zehong Wan
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

COMPOSTOS. Nova 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona 2,4,8- trissubstituída substituida, contendo compostos e composições, e seus usos na terapia como inibidores da CSPB/RP/p38 quinase.

Description

"COMPOSTOS"
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Essa invenção se refere aos novos compostos e aseu uso como medicamentos, particularmente como inibidpresda p38 quinase, para o tratamento de certas doenças econdições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A transdução do sinal intracelular é a forma pelaqual as células respondem ao estimulo extracelular. Indife-rentemente da natureza do receptor da superfície celular(por exemplo, proteína tirosina quinase ou proteina Gacoplada de sete transmembranas, proteina quinases efosfatases, juntamente com fosfolipases são a maquinariaessencial pela qual o sinal é ainda transmitido na célula[Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Proteínasquinases podem ser categorizadas em cinco classes com asduas classes principais sendo a das tirosinas quinases e adas serina/treonina quinases, dependendo se a enzima fosfo-rila o(s) seu (s) substrato(s) em tirosina(s) especifica(s)ou em residuo(s) de serina/treonina(s) [Hunter, T., Methodsin Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter,T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego,1991].
As principais vias intracelulares relacionadas, asquinases ativadas por mitógeno, ou MAPKs, são agoraentendidas como transdutores de sinais a partir de muitos /estímulos extracelulares, tais como estresse ambiental,agentes infecciosos, citocinas e fatores de crescimento. ASMAPKs modulam a atividade de numerosas funções celulares,tais como translocação e ativação de fatores de transcriçãoque controlam a transcrição de moléculas efetoras tais comoas citocinas, COX-2, iNOS; a atividade das quinases àjusante que efetuam a tradução dos RNAms; e as vias do ciclocelular através da transcrição ou modificação de enzimas.Uma dessas três principais vias é a via da p38 MAPK, a qualse refere na maioria dos tipos celulares à isoforma p38a, aqual é onipresentemente expressa. 0 papel da p38 numa multi-dão de funções, particularmente relacionadas com a respostainflamatória, foi elucidado usando inibidores seletivos dap38 em vários estudos in vitro e in vivo. Essas funçõesforam extensivamente revisadas e um resumo pode ser encon-trado em Nature Reviews [Kumar, S. Nature Rev. DrugDiscovery, 2:717 (2003)].
Os estímulos extracelulares, tais como aquelesdescritos acima, são gerados, numa variedade de doenças crô-nicas , as quais são agora entendidas como tendo uma pato-fisiologia subj acente nomeada inflamação. Um insultoambiental ou um dano celular local ativa as vias da respostacelular, incluindo, mas sem se limitar, à p38; célulaslocais, então, geram citocinas e quimiocinas, que por suavez recrutam linfócitos, tais como neutrofilos e outrosgranulócitos. Numa resposta secundária, as conseqüênciasincluem o recrutamento de linfócitos adicionais, tais comocélulas fagociticas adicionais ou células T citotóxicas e,enfim, a resposta imune adaptativa é iniciada através daativação de células T. Não é atualmente completamente enten-dido como essa resposta inflamatoria aguda. se torna umaresposta crônica levando a doenças tais como artrite reuma-tóide (RA) , aterosclerose, doença pulmonar obstrutiva crônica(DPOC), doença do intestino inflamatória (IBD), etc. Todavia,as características da inflamação são reconhecidas por coN-tribuir para um grande número de doenças crônicas e vias,tal como a via da p38, são aceitas por contribuir para oinicio das doenças inflamatórias.
Por exemplo, aterosclerose é considerada como umadoença inflamatória crônica, a qual se desenvolve em res-posta ao ferimento da parede vascular e é caracterizada pelodesenvolvimento complexo de um ateroma oclusivo e protrom-bótico. A patogênese dessa lesão geralmente envolve a dis-função endotelial (NO biodisponivel reduzido), a expressãode moléculas de adesão, a adesão e infiltração de leucó-citos, citocina e geração de fator de crescimento, acúmulode células espumosas, expansão de matriz e lipideo extra-celular, ativação das metaloproteases da matriz (MMPs) eproliferação das células do músculo liso vasculares.
A descoberta da p38 (inicialmente nomeada CSBP,agora p38/ as isof ormas p38ae p380 são os alvos doscompostos descritos) proporcionou um mecanismo de ação deuma classe de compostos antiinflamatórios para os quais SK&F86002 foi o exemplo prototipico. Esses compostos inibiram asintese da IL-1 e do TNF em monócitos humanos em concentrações na faixa de uM baixa [Lee, et al, Int. J.Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] e exibiram atividade emmodelos animais os quais são refratarios aos inibidores dacicloxigenase [Lee; et al, Annals N. Y. Acad. Sei., 696, 149(1993)].
0 mecanismo pelo qual os sinais de estresse(incluindo infecção bacteriana e viral, citocinas proinfla- matórias, oxidantes, luz UV e estresse osmótico) ativam ap38 é através da ativação de quinases à montante da p38, asquais, por sua vez, fosforilam p38 na treonina 180 e natirosina 182, .resultando na ativação da p38. MAPKAP quinase2 e MAPKAP quinase 3 foram identificadas como substratos à jusante de CSPB/p38, os quais por sua vez fosforilam aproteina do choque térmico Hsp27 e outros substratos. Subs-tratos à jusante adicionais conhecidos por serem fosfo-rilados pela p38 incluem quinases (Mnkl/2, MSK1/2 e a PRAK)e fatores de transcrição (CHOP, MEF2, ATF2 e CREB). Enquantomuitas das vias sinalizadoras requeridas para a transduçãodo estimulo de estresse permanecem desconhecidas, parececlaro que muitos dos substratos para a p38 listados acimaestão envolvidos. [Cohen, P. Trends Cell Biol.. 353-361(1997) e Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol.. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]. Também estão aparecendo evidências deque a p38 está envolvida na modulação da atividade da via desinalização NF-kB através de um papel na fosforilação ouacetilação da histona, ou através da redução da competênciade transcrição do complexo NF-kB [Saccini, S. NatureImmunol.. 3: 69-75, (2002); Carter, AB et al J Biol Chem274: 30858-63 (1999)]. Finalmente, um papel para a p38 nageração de resposta aos IFNs através da ativação pelo recep-tor de IFN do tipo I foi descrito [Platanias, Pharmacol.Therap. 98:129-142 (2003)]. A ativação da p38 está envolvidana regulação transcricional dos genes sensíveis ao IFNatravés da modificação de fatores de transcrição específicosque se ligam aos elementos promotores nesses genes. Afosforilação direta dos STATs pela p38 não foi conclusi-vamente demonstrada.
Além da inibição da IL-1 e da supra-regulação doTNF em resposta a um estimulo inflamatório, inibidores dap38 quinase (por exemplo, SK&F 86002 e SB-203580) sãoeficazes numa variedade de diferentes tipos celulares nodecréscimo da sintese de uma ampla variedade de proteínasproinflamatórias incluindo IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES e COX-2. Também foi demonstrado que os inibidores da p38 quinasetambém suprimem a expressão de VCAM-1 induzida por TNF nascélulas endoteliais, a fosforilação induzida por TNF e aativação de PLA2 citosólico e a sintese de colagenase eestromelisina estimulada pela IL-1. Esses e dados adicionaisdemonstram que a p38 está envolvida não apenas na sintese decitocina em resposta ao estresse, mas também na propagaçãoda conseqüente sinalização da citocina [CSBP/P38 kinaserevista em Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)].
Interleucina-1 (IL-1) e Fator de Necrose Tumora1(TNF) são importantes citocinas inflamatórias produzidas poruma variedade de células, tais como monócitos, macrofagos ecélulas do músculo liso. Foi demonstrado que a IL-1 mediouuma variedade de atividades biológicas consideradas comosendo importantes na imunorregulação e em outras condiçõesfisiológicas, tal como inflamação [Ver, por exemplo,Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Amiríade de atividades biológicas conhecidas da IL-1 incluema ativação das células T auxiliares, indução de febre,estimulo de prostaglandina ou produção de colagenase,quimiotaxia de neutrófilo, indução das proteínas de faseaguda e a supressão dos niveis de ferro plasmáticos.
Existem muitos estados de doença nos quais aprodução excessiva ou sub-regulada de IL-1 é implicada naexacerbação e/ou causa de doença. Esses incluem artritereumatóide osteoartrite, endotoxemia e/ou sindrome do choquetóxico, outros estados de doença inflamatória aguda oucrônica, tais como a reação inflamatória induzida pela endo-toxina ou doença do intestino inflamatória; tuberculose,aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, sindrome de Reiter, artrite reumatóide, gota,artrite traumática, artrite em rubéola e sinovite aguda.Evidência também liga a atividade da IL-1 a diabetes e àscélulas P pancreáticas [revisão das atividades biológicas asquais foram atribuídas a IL-1 Dinarello, J. ClinicaiImmunology. 5 (5), 287-297 (1985)].
A produção de TNF excessiva ou desregulada foiimplicada na mediação ou exacerbação de uma variedade dedoenças incluindo artrite reumatóide, espondilite reuma-tóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condiçõesartriticas; sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsiagram negativa, sindrome do choque tóxico, sindrome da angus-tia respiratória adulta, malária cerebral, doença pulmonarobstrutiva crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doençasde reabsorção óssea, injúria de reperfusão, reação deenxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, febre emialgias devido à infecção, tais como influenza, caquexiasecundária à infecção ou malignidade, caquexia, secundária àsindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS,ARC(complexo relacionado com a AIDS), formação de quelóide,formação de tecido de cicatriz, doença de Crohn, coliteulcerativa ou pirese.
Doenças inflamatórias também são marcadas poraumentos na IL-6 e na proteina C-reativa (CRP) , ambos osquais são sensíveis à inibição pelos inibidores da p38. Aestimulação por IL-6 da produção de CRP é diretamenteinibida pelos inibidores da p38 nas células endoteliaisvasculares humanas, e CRP é produzida pelos hepatócitos emresposta a IL-6. CRP é considerada um principal fator derisco para doença cardiovascular [Circulation 2003.107: 363-369] e pode ser um fator de risco independente significativopara a doença pulmonar obstrutiva crônica [Circulation 2003.107: 1514-1519]. IL-6 também é supra-regulada na endome-triose [Bedaiwy et al., 2002, Human Reproduction 17: 426-431; Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214].
Interleucina-8 (IL-8) e RANTES são fatores quimio-táticos produzidos por vários tipos celulares incluindocélulas mononucleares, fibroblastos, células endoteliais,células epiteliais, neutrófilos e células T. A produção dequimiocina é induzida por estimulo proinflamatorio tal comoIL-1, TNF ou lipopolissacarideo (LPS), ou infecção viral.IL-8 estimula uma variedade de funções in vitro. Ele foidemonstrado ter propriedades quimioatratoras para neutró-filos, linfócitos T e basófilos. Além disso, ele induz aliberação de histamina a partir de basófilos tanto deindivíduos.normais quanto atópicos, assim como a liberaçãode enzimas lisossomais e de eclosão respiratória de neutró-filos . Também foi demonstrado que a IL-8 aumenta a expressãode superfície do Mac-1 (CDllb/CD18) em neutrófilos sem asintese da proteína de novo, a qual pode contribuir para aadesão aumentada dos neutrófilos às células endoteliaisvasculares. Muitas doenças são caracterizadas pela infil-tração massiva de neutrófilos. Condições tais como a doençapulmonar obstrutiva crônica associadas com um aumento naprodução de IL-8 poderiam se beneficiar por compostos osquais são supressivos da produção de IL-8. RANTES éproduzido por células tais como células epiteliais e músculoliso - das vias aéreas em resposta à infecção ou ao estimulode citocina. Sua principal quimioatração é para os subtiposde célula T e para monocitos conduzidos pelo sangue.
IL-1, TNF e outras citocina s afetam uma amplavariedade de células e tecidos e essas citocinas, assim comooutras citocinas derivadas de leucócitos são importantescomo mediadores inflamatórios críticos de uma ampla variedadede estados e condições de doenças. A inibição dessascitocinas é de beneficio no controle, redução e alivio demuitos desses estados de doença.
Além do envolvimento da sinalização por p38 naprodução de IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasee estromelisina, a transdução de sinal através de CSBP/p38 énecessária para as funções efetoras de várias dessas mesmasproteínas proinflamatórias mais muitas outras. Por exemplo,fatores de crescimento tais como VEGF, PDGF, NGF sinalizamatravés de receptores de superfície, os quais, por sua vez,ativam as vias de sinalização celular incluindo p38 MAPK[Ono, K. e Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000);Kyriakis, JM e Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)].TGF%, uma molécula chave no controle da respostainflamatória, também ativa a p38 como uma conseqüência daação do receptor TGFp. O envolvimento de CSBP/p38 nasmúltiplas vias de transdução de sinal induzido por estresseproporciona uma análise racional para a utilidade potencialde CSBP/p38 no tratamento de doenças resultantes da ativaçãoexcessiva e destrutiva do sistema imune, ou inflamaçãocrônica. Essa expectativa- é apoiada pelas atividades potentese diversas descritas para os inibidores da ÇSBP/p38 quinase[Badger, et al, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461,(1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996);Jackson, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 28 4, 687-692(1998); Underwood, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-28 8 (2000); Badger, et al, Arthritis Rheum. 43, 175-183(2000)].
Inflamação crônica também é caracterizada peloremodelamento continuo e pelo reparo do tecido afetadolevando, em alguns casos, ao excesso de tecido fibrótico. Umpapel para a p38 MAPK na fibrose é sustentado pelasdescobertas de que essa enzima medeia a sinalização do fatorde crescimento transformante beta (TGF-0) nos marcadores eproteínas de fibrose. Por exemplo, foi demonstrado que oTGF-p aumenta a atividade da quinase da p38 MAPK através daquinase ativada por TGF-p TAK-1 (Hanafusa et al., 1999, J.Biol. Chem. 274: 27161-27167). Além disso, o inibidor da p38SB-242235 inibiu os aumentos induzidos pelo TGF-p nafibronectina e trombospondina (Laping et al. , 2002, Molec.Pharmacol. 62:58-64). Esses resultados mostram que a p38MAPK é um intermediário de sinalização chave para o efeitoda citocina profibrótica TGF-p em componentes da matrizextracelular e em marcadores da fibrose.
P38 também desempenha um papel no direcionamentoda sobrevivência e apoptose das células em resposta aosvários estímulos. Tanto a sobrevivência quanto a apoptosepodem ser regulados pela p38 dependendo do estimulo e dotipo celular Morin e Huot, Câncer Research. 64: 1893-1898(2004)]. Por exemplo, TGF beta pode estimular a apoptose emhepatoeitos de murinos através da ativação de gadd45b, umaproteína envolvida no controle do ciclo celular, num processomediado pela p38 [Yoo et al, J. Biol. Chem. 278:43001-43007,(2003) ] . Numa via de resposta diferente, o estresse por UVpode ativar a p38 e desencadear a apoptose de uma céluladanificada. Também foi demonstrado que a P38 promove asobrevivência dos linfócitos em resposta ao estresse,incluindo neutrófilos e as células CD8 + T.
Ainda permanece uma necessidade para o tratamento,nesse campo, para compostos os quais sej am fármacos anti-inflamatórios supressivos da citocina, isto é, compostos osquais sej am capazes de inibir a CSBP/p38/RK quinase. Apresente invenção é direcionada a tais novos compostos, osquais são inibidores da p38 quinase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Essa invenção se refere aos novos compostos deFórmula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e(IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi) , (VIII), (VHIa) , (IX),(IXa), (A), (Al), (B) e (BI), e sais farmaceuticamente acei-táveis, solvatos ou seus derivados fisiologicamente funcio-nais; e composições farmacêuticas compreendendo um compostode (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e. (Illa), (IV) e (IVa),(V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa),(A), (Al), (B) e (Bl), e sais farraaceuticamente aceitáveis,solvatos ou seus derivados fisiologicamente funcionais; e umdiluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
A invenção se refere a um método de tratamento deuma doença mediada pela CSBP/RK/p38 quinase num mamíferonecessitado disso, o qual compreende a administração aoreferido mamifero de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e(IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi) , (VIII), (VHIa) , (IX),(IXa) , (A) , (Al) , (B) e (Bl) .
Essa invenção também se refere a um método de ini-bição de citocinas e ao tratamento de uma doença mediada porcitocina, num mamifero necessitado disso, o qual compreendea administração ao referido mamifero de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia),(III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VIa-VIi), (VIII),(VHIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (Bl).Essa invenção também se refere a um método deinibição de produção de IL-1 num mamífero necessitado disso,o qual compreende a administração ao referido mamífero deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e (Ia),(II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa) , (V) e (Va) ,(VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI).
Essa invenção também se refere a um método deinibição da produção de IL-6 num mamífero necessitado disso,o qual compreende a administração ao referido mamífero deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e (Ia),(II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) ,(VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI).
Essa invenção também se refere a um método de ini-bição da produção de IL-8 num mamífero necessitado disso, oqual compreende a administração ao referido mamífero de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e (Ia), (II)e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VIa-VIi), (VIII), (VHIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI).
Essa invenção, também se refere a um método de ini-bição da produção de TNF num mamífero necessitado disso, oqual compreende a administração ao referido mamífero de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e (Ia), (II)e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VIa-VIi), (VIII), (VHIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI).
Concordantemente, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula (I) e (Ia), com a estrutura:<formula>formula see original document page141</formula>
em que
G1, e G2 são independentemente nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;
R1 é C(Z)N(Rio') (CR10R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(Rio' )C(Z) (CRi0R20)vRb, N (Rio' ) C ( Z ) N (Rio' ) (CR10R20) vRb ou
N(Rio' )OC(Z) (CR10R2o)vRb;
R1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' , (CRi0R20) v' C (0) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5ou (CR10R20) v'0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4( (CH2) n' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) (RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (0) -CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-,-CH2-C (0)N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N(Rio')C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_io,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídos, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, possa ser opcionalmente substituído; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-io, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CRi0R2o)tXi(CRioR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído, heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil C1-10, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção de alquilC1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, . aril,arilalquil C1-4, heterociclico, alquil Ci_4 heterociclico,heteroaril ou de heteroarilalquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4' eRi4' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R10' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2_4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclíl ou heteroci-clolalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4,cicloalquil C3-6, ou cicloalquil C3-6-alquil Ci_4, e em quecada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou Rd e Rd', juntamente com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 membros,cuj o anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, enxofre ou NRg' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4 ;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional seu.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a novos compostosde (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa),(V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa),(A) , (Al) , (B) e (BI) , e a um solvato sal farmaceuticamenteaceitável ou a um derivado fÍsiologicamente funcional seu.Como será prontamente reconhecido, a diferença entre oscompostos de fórmula (I) e (Ia) se baseia na insaturação dosistema de anel. A diferença entre o composto de fórmula (I) e (Ia) e os compostos de fórmula (II) e (lia), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI) e (VIa-VIi), etc, sebaseia na substituição do anel na porção aril ou heteroarildo substituinte Ri, e na posição do anel no(s) nitrogênio(s)para a porção piridil ou pirimidina, onde aplicável.
Os respectivos termos Ri, R2, Rx, X e R3, etc. sãoos mesmos para ambos os grupos dentro das próprias fórmulas,por exemplo, na fórmula (I) e (Ia) , e exceto para os termosadicionais G5/G6/G7/G8, aplicáveis por todas as fórmulasaqui. Para os propósitos daqui, tudo aplicável à Fórmula (I) também é aplicável à Fórmula (Ia), a não ser que sejaindicado de outra forma, e para os compostos restantes deFórmula (II) e (lia), etc. , a não ser que seja especificadode outra forma.É reconhecido que para os compostos de Fórmula (I)e (Ia), em que G3 e G4 são ambos carbonos, e Gi e G2 sãoambos nitrogênio, o sistema de anel central é consideradouma 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona 2,4,8-trissubstituida.
Os compostos de Fórmula (I) e (Ia) são aindarepresentados pela estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
Gi, e G2 são independentemente nitrogênio;
G3 é CH2;
G4 é CH;
Ri é C(Z)N(Ri0' ) (CR10R20)vRb, C (Z) O (CRi0R20) vRb, N(R10')C(Z) (CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R10') (CRi0R20)vRb ou N(R10')OC(Z)(CRi0R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o) v'C (O) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R2o)v'OR13;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2',(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) „' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil Ci_ioopcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10') -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-O-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil Ci-io, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterocíclico, alquil G1-10 heterocíclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci_io, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterocíclico, alquil C1-10 heterocíclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmente;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente substituídas de 1 a 4 vezes,independentemente, em cada ocorrência por alquil C1-10, alquilCi-10 halo-substituído, alquenil C2-10/ alquinil C2-1CU ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, halogênio, -C(0), ciano,nitro, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquilC1-10, heterociclico, heterociclilalquil C1-10, (CRi0R2o) n0R6,(CR10R2o)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CRi0R20) nN (Rio' ) S (0) 2R7, (CRi0R20)nNReRe', (CR10R2o) nNReRe'alquil Cx-4-NReRe' , (CRi0R20)nCN, (CRi0R20)nS(0)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CRi0R20) n0C (Z) R6, (CR10R20) nC (Z ) 0R6,(CR10R2o)nC(Z) NReRe' , (CRioR20)nN(Rio' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio' )C(=N(Ri0' ) ) NReRe', (CRi0R2o)nC (=N0R6)NReRe' , (CR10R20) n0C ( Z ) NReRe' ,
(CR10R20) nN (Rio' )C(Z) NReRe' ou (CRi0R20)nN(Rio')C(Z)0R7; ou emque R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1.
10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída de1 a 4 vezes, independentemente, por alquil C1-10, .alquil C1-10halo-substituido, alquenil C2-ior alquinil C2-i0f cicloalquil
C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenil C5_7, ciclo-alquenil C5-7-alquil Ci-10, halogênio, -C(0), ciano, nitro,aril, arilalquil C1-10, heterociclico, alquil Ci_i0 hetero-ciclico, heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, (CRi0R2o) nOR&,(CR10R20)nSH, (CRi0R2o)nS(0)mR7, (CRi0R20) nN (Rio' ) S (0) 2R7, (CRi0R20)n
NReRe', (CR10R20) nNReRe'alquil Ci-4-NReRe', (CR10R20)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20) nC (Z) 0R6,(CR10R20)nC(Z) NReRe' , (CR10R2o)nN(Rio' )C(Z)R6, (CRi0R20) nN (Rio' )C(=N(R10' ) )NReRe<, (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe' , (CRi0R20) n0C (Z) NReRe' ,(CRioR2o)nN(Rio' )C(Z)NReRe' ou (CR10R20) nN (Rio' ) C (Z) OR7;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente substituídas de 1 a 4 vezes,independentemente em cada ocorrência por alquil C1-10, alquilCi_io halo-substituído, alquenil C2_i0, alquinil C2-io, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, halogênio, -C(O), ciano,nitro, aril, arilalquil C1-10, heterociclico, heteroci-clilalquil Ci-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, (CRi0R2o)n0R6, (CR10R20)nSH, (CRioR20)nS (0)mR7, (CR10R20) nN.(Riof ) S (O) 2R7,(CRi0R20)nNReRe', (CRi0R20) nNReRe'alquil Ci-4-NReRe' , (CRi0R20) nCN,(CR10R20)nS (0)2NReRe' , (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20) nOC (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z) NReRe' , (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)R6,(CR10R20) nN(Rio' )C(=N(Ri0' )) NReRe-, (CR10R20) nC (=NOR6) NReRe',(CR10R20) nOC(Z) NReRe' , (CRi0R20) nN (Ri0' ) C (Z) NReRe' ou (CRi0R20)nN (Rio') C (Z) OR7; ou em que R2" é a porção (CRi0R20) t' Xx(CRi0R2o)qC(Ai) (A2) (A3) ; .
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heterocicli-lalquil Ci_i0, e
em que todas as porções são todas opcionalmentesubstituídas uma ou mais vezes, independentemente em cadaocorrência, por hidrogênio, halogênio, nitro, alquil C1-10,alquil Ci-io halo-substituído, alquenil C2-1CW alquinil C2-iorcicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, (CR10R20) nORõ, (CR10R20) nSH,(CRi0R2o)nS (0)mR7, (CR10R2o)nN(Rio')S(0)2R7, (CR10R20) nNRi6R26,(CRi0R2o)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NRi6R26, (CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R20) nC (Z ) NR16R26, (CRi0R20)nN(Rio' )C(Z)R6, (CR10R2o)nN(Rio' )C(=N(Ri0' ) )NRi6R26, (CR10R20) nOC (Z)NR16R26, (CRioR2o)nN(Rio')C(Z)NR16R25 ou (CR10R20) nN (Rio' ) C (Z) OR7;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção de alquilCi_io, cicloalquil C3-7, cicloalquil c3-7-alquil Ci_4, aril,arilalquil Ci-4, heterociclico, alquil Ci-4 heterociclico,heteroaril ou de heteroarilalquil Ci-4; ou o R4 e Ri4, juntoscom o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anelheterociclico não substituído ou substituído de 4 a 7membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomoadicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; e
em que as porções alquil Ci_4, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil Ci_4, heteroarile heteroarilalquil Ci_4, e o anel ciclizado R4 e R14 sãoopcionalmente substituídos, de 1 a 4 vezes, independen-temente em cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquilCi_io hidróxi substituído; alcóxi Ci_io; alcóxi C1-10 halo-substituido; alquil Ci-i0; alquil C1-10 halo-substituido; SR5;S(0)R5; S(0)2R5; C(0)Rj; C(0)ORj; C (O) NR4'R14'; (CR10R2o) nN (Rio' )C(Z)OR7; (CRi0R2o)nN(RioOC(Z)NRciRd.; NR4'C (0) alquil C1-10;NR4'C (O) aril'NR4'Ri4'; ciano; nitro; cicloalquil C3_7; ciclo-alquil C3_7-alquil C1-10; um aril não-substituido ou substi-tuído, ou um arilalquil Ci_4; um heterociclico não-subs-tituido ou substituído, ou um alquil Ci_4 heterociclico, umheteroaril não-substituído ou substituído, ou um hetero-alquil Ci_4, e em que esses grupos aril, heterociclico eheteroaril contendo porções são substituídos uma ou duasvezes independentemente em cada ocorrência por halogênio;alquil C1-4, hidroxila; alquil Ci-4 hidróxi substituído/alcóxi C1-4; S (0)malquil; amino, alquilamino C1-4 mono edissubstituído ou CF3;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e R14' podem ciclizar juntamente com o nitrogênio ao qualeles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros, oqual opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de oxigênio, enxofre ou NR9' ;
R4" e Ri4" são, cada um, independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4,ou R4" e R14" juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, ciclizam para formar um anel heterociclico de 5 a 7membros o qual opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H. e S(0)R5 sendo SOH;
R6 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-10,cicloalquil C3-7, heterociclil, heterociclilalquil C1-10,aril, arilalquil Ci-io, heteroaril ou heteroarilalquil Ci_i0,em que cada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, sãoopcionalmente substituidas;
R7 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção alquil Ci-6, aril, arilalquilCi_6, heterociclico, heterociclilalquil Ci_6, heteroaril ouheteroarilalquil Ci_6, e em que cada uma dessas porções podeser opcionalmente substituída;
Rs é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção hidrogênio, alquil Ci_4, alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-nr ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hetero--aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente substituidas;
R9 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, C(Z)R6, alquil C1-10 opcio-nalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou umarilalquil Ci_4 opcionalmente substituído;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R10 e R20 são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R10' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4/ ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil Cs-7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci_4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Ris e R25 são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência a partir de uma porção dehidrogênio, alquil Ci_4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril ou arilalquil C1-4, heterociclico, alquilC1-4 heterociclico heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, e emque essas porções, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas, ou R5 e R25, juntamente com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 4 a 7 membros,cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, enxofre ou NR9; e
em que essas porções, excluindo hidrogênio, sãoopcionalmente substituídas de 1 a 4 vezes, independentementeem cada ocorrência por halogênio; hidroxila; alquil Ci-iohidróxi substituído; alcóxi Ci_io; alcóxi Ci_io halo-substituido; alquil Ci_4; alquil Ci-4 halo-substituido; SR5;S(0)R5; S(0)2r5; C(0)Rj; C(0)ORj; C (0) NR4'R14'; NR4'C (0) alquilCi-io.; NR4' C (O) aril; NR4'Ri4'; ciano; nitro; alquil Ci_i0;cicloalquil C3-7; cicloalquil C3_7-alquil Ci-ío; alquil Ci_i0halo-substituido; aril, arilalquil Ci_4, heterociclico,alquil Ci_4 heterociclico, heteroaril ou heteroalquil Ci-4, eem que esses grupos, aril, heterociclico e heteroarilcontendo porções também podem ser substituídos uma ou duasvezes independentemente em cada ocorrência por halogênio,alquil Ci_4, hidroxila, alquil Ci-4 hidróxi-substituido,alcóxi Ci-io, S(0)malquil Ci-4; amino, alquilamino Ci_4 mono edissubstituido; alquil Ci_4 ou CF3;
Ri6 e R26 são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquilCi_4; ou o Ri6 e R26, juntamente com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico não-substituidoou substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio,enxofre ou NR9' ;
R21 e R3i são, cada um, independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ouR2i' e R31' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, ciclizam para formar um anel de 5 a 7 membros, oqual contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecio-nado dentre oxigênio, enxofre ou NRg' ;Rb é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10;
cujas porções podem todas ser opcionalmente subs-tituídas de 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrênciapor halogênio; hidroxila; alquil C1-10 hidróxi substituído;alquil Ci_io alcóxi Ci_i0; alcóxi C1-10 halo-substituido; 0R8 ;SR5; S(0)R5; S(0)2R5; C(0)Rj; C(0)ORj; C(0)NRi5R25; ciano;
nitro; NR15R25; -Z'- (CR10R20) s-Z'-, cicloalquil C3-7; ciclo-alquil C3-7-alquil C1-10; alquil C1-10 halo-substituído; umaril ou arilalquil opcionalmente substituído, um heteroarile um heteroarilalquil C1-10 opcionalmente substituído, e umheterociclico e um alquil heterociclico C1-10 opcionalmentesubstituído, e em que esses grupos aril, heteroaril e hete-rociclicos contendo porções também podem ser substituídos deuma a duas vezes, independentemente em cada ocorrência porhalogênio, hidroxila, alquil substituído com hidroxila,alcóxi Ci-10, alquil S(0)malquil C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono & dissubstituido, alquil C1-4 ou CF3;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4,cicloalquil C3_6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, ou o Rd eRd', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,
formam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomoadicional selecionado dentre oxigênio, enxofre ou NR9' ; e
em que as porções Rd e Rd' , as quais são alquilC1-4, cicloalquil C3-6, cicloalquil C3-6-alquil C1-4, e o anelciclizado Rd e Rd' são substituídos, de 1 a 4 vezes, inde-pendentemente em cada ocorrência por halogênio, alquil C1-4halo-substituído, hidroxila, alquil C1-4 hidróxi substituído,alcóxi Ci_4, alcóxi Ci_4 halo-substituído, S(0)mRf, C(0)Rj,C(0)ORj, C (0) NR4'R14'; NR4'C (0) alquil Ci_4; S (0) 2NR4'R14'alquilC1-4, NR4'R14'S (0) 2alquil C1-4, ou NR4'Ri4';
Re e Re' são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquilC1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil Ci-4, aril,arilalquil Ci_4, heteroaril ou heteroarilalquil Ci-4; ou Re eRe' , juntamente com o nitrogênio ao qual elas estão ligadas,formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 4a 7 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomoadicional selecionado dentre oxigênio, enxofre ou nitro-gênio; e
em que cada uma dessas partes, excluindo hidro-gênio, pode ser substituída de 1 a 4 vezes, indepen-dentemente em cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquil C1-10 hidróxi substituído; alcóxi C1-10; alcóxi C1-10halo-substituído; amino, alquilamino Ci-4 mono e dissubsti-tuído, S(0)mRf, C(0)Rj, C(0)0Rj, (CRi0R2o) nN (Rio') C (Z) C^-ÍCRioRao) nN (Rio-) C (Z) NRdRd-; C (0) NR4'Ri4'; NR4'C (0) alquil d-10;NR4'C (0) aril; ciano; nitro; aquil Ci_i0; cicloalquil C3-7; cicloalquil C3_7-alquil Ci_i0; alquil C1-10 halo-substituído;aril, arilalquil C1-4, heterocíclico, heterociclilalquil Ci-4,heteroaril ou heteroalquil Ci-4, e em que essas porçõescontendo aril, heterocíclico e heteroaril podem ser opcio-nalmente substituídas uma ou duas vezes independentemente emcada ocorrência por halogenio, alquil C1-4, hidroxila, alquilC1-4 hidróxi substituído, alcóxi C1-10, S (0) malquil, amino,alquilamino C1-4 mono & dissubstituído, alquil C1-4 ou CF3;
Rf é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção alquil C1-10, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou umalquil Ci-10 heterociclico, e em que essas porções podem seropcionalmente substituídas;
Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,aril, arilalquil C1-4, heteroaril, heteroarilalquil C1-4,heterociclico ou alquil C1-4 heterociclico, e em que essasporções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente subs-tituídas;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;v é O ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
sé independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de um número inteiro com um valor de 1, 2 ou 3;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre;
Z' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
e um sal farmaceuticamente aceitável seu, solvatoou derivado fisiologicamente funcional seu.
Adequadamente, para os compostos de Fórmula (I) e(Ia) , e para as fórmulas remanescentes aqui descritas, Ri éC(Z)N(R10') (CRi0R2o)vRb, C(Z)0(CRi0R2o)vRb, N(Ri0')C(Z) (CR10R2o) vRb,N(Rio' )C(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb ou N(R10')OC(Z) (CR10R20) VRb;
Numa modalidade da invenção, Ri é C(Z)N(Ri0')(CRi0R2o)vRb ou N (Rio') C (.Z) (CR10R20) vRb- Em outra modalidade dainvenção, Ri é C (Z) N (Ri0') (CR10R20) vRb-
Adequadamente, Ri' é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' ,(CRioR20)v'C(0)Ri2, SR5,.S(0)R5, S(0)2R5ou (CRi0R20) v' ORi3 .
Numa modalidade, Ri' é independentemente selecio-nado em cada ocorrência a partir de halogênio, alquil C1-4 oualquil C1-4 halo-substituido. Em outra modalidade, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência a partir deflúor, cloro, metil ou CF3.
Adequadamente, g é 0 ou um número inteiro com umvalor de 1, 2, 3 ou 4. Numa modalidade da invenção, g é 0, 1ou 2.
Para compostos de Fórmula (I) e (Ia) , quando R1' ésubstituído num anel fenil na posição orto, uma segundaporção Ri' também é substituída no anel, então preferivel-mente a segunda substituição não está na outra posição orto.Adequadamente, o anel fenil está substituído na posição 2 e,caso um segundo substituinte esteja presente, na posição 3com a porção Ri na posição 5. Alternativamente, a porção Ri'pode estar na outra posição 2-orto e a porção Ri e a porçãoR1 na posição 3, o que mudará a numeração da posição doanel.
Adequadamente, Rd e Rd' são cada um independente-mente selecionados em cada ocorrência a partir de hidro-gênio, alquil C1-4, cicloalquil C3_5, cicloalquil C3_5-alquilC1-4 ou Rd e Rd' juntamente com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio,enxofre ou NRg' , e em que as porções Rd e Rd' , as quais sãoalquil C1-4, cicloalquil C3-6, cicloalquil C3-6-alquil C1-4 e oanel Rd e Rd' ciclizado são opcionalmente substituídos, de 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrência, porhalogênio; alquil Ci_4 halo-substituido; hidroxila; alquilC1-4 hidróxi substituído; alcóxi C1-4; alquil Ci_4; alcóxi C1-4halo-substituido; S(0)mRf; C(0)Rj; C(0)ORj, C (O) NR4'R14';NR4' C (O) alquil Ci_4; S (O) 2NR4' R14' alquil Ci_4, NR4' R14' S (O) 2alquilC1-4, ou NR4' R14' •
Adequadamente, R9' é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4.
Adequadamente, Z é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de oxigênio ou enxofre.
Adequadamente, v é 0 ou um número inteiro com umvalor de 1 ou 2.
Adequadamente, v' é 0 ou um número inteiro com umvalor de 1 ou 2.
Adequadamente, Rio e R20 são independentementeselecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio oualquil C1-4.
Adequadamente, R10' é independentemente selecionadoem. cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4.
Adequadamente, R12 é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4,alquil C1-4 halo-substituido alquenil C2-4, alquinil C2-4/cicloalquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci_4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ouheterociclilalquil Ci_4, e em que essas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituídas;
Adequadamente, R13 é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquilC1-4, alquil C1-4 halo-substituido, alquenil C2-4/ alquinilC2-4/ cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4,cicloalquenil C5_7, cicloalquenil C5-7-alquil Ci_4/ aril,arilalquil C1-4, heteroaril, heteroarilalquil C1-4,heterociclil ou heterociclilalquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída de 1 a 4 vezes independentemente em cadaocorrência por halogênio; alquil C1-4 halo-substituido;alquil C1-4; hidroxila; alquil C1-4 hidróxi-substituido;alcóxi Ci_4; alcóxi C1-4 halo-substituido; S(0)malquil C1-4;-C(0), C(0) alquil Ci_4; ou NR2i'R3i'.
Adequadamente, R21' e R31' são cada um independen-temente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio oualquil C1-4, ou R21' ou R31' juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, ciclizam para formar um hetero-ciclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros no anel,cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado a partir de O/N/S.
Adequadamente, Rb é uma porção hidrogênio, alquilCi-10, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril,arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, hetero-ciclo ou heterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindohidrogênio, são todas opcionalmente substituídas.
AS porções Rb, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas, uma ou mais vezes, preferivel-mente 1 a 4 vezes independentemente em cada ocorrência porhalogênio, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; hidroxila;alquil C1-10 hidróxi-substituido; alcóxi Ci_i0, tal comometóxi ou etóxi; alcóxi C1-10 halo-substituido; ORs, tal comometóxi, etóxi ou fenóxi; SR5, S(0)R5, S(0)2R5, tal comometiltio, metilsulf inil ou metilsulf onil; C(0)Rj,- C(0)0Rj,-C (O) NR4"Ri4"; ciano; nitro; NRi5R25; -Z'- (CRi0R2o) s-Z'-, alquilCi-io; cicloalquil C3-7 ou um grupo cicloalquil C3-7-alquilCi-io, tal como ciclopropil, ou ciclopropilmetil, ouciclopropiletil, etc; alquil Ci-io halo-substituído, tal comoCF2CF2H, CH2CF3 ou CF3; um aril opcionalmente substituído,tal como fenil, ou um arilalquil Ci_io opcionalmentesubstituído, tal como benzil ou fenetil; um heterociclicoopcionalmente substituído ou alquil Ci_io heterociclico, ouum heteroaril opcionalmente substituído ou heteroarilalquilCi-io, e em que essas porções contendo aril, heteroaril eheterociclico também podem ser substituídas uma ou duasvezes independentemente em cada ocorrência por halogênio,hidroxila, alquil hidróxi-substituido, alcóxi Ci-io,S(0)malquil, amino, alquilamino C1-4 mono & dissubstituido,alquil C1-4 ou CF3.
A porção -Z'- (CR10R20) s-Z' forma um anel cíclico,tal como um anel dioxalano.
Adequadamente, Z' é independentemente em cadaocorrência selecionado dentre oxigênio ou enxofre.
Adequadamente, s é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de um número inteiro com umvalor de 1, 2 ou 3.
Adequadamente, R5 é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4,alquenil C2_4, alquinil C2-4 ou NRi4'Ri4', excluindo as porçõesSR5 sendo SNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH.
Adequadamente, R4' e Ri4' são cada um independen-temente selecionados em cada ocorrência.a partir de hidro-gênio ou alquil C1-4, ou R4' e R14' podem ciclizar juntamentecom o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar umanel heterociclico de 5 a 7 membros, o qual opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou NR9' . Adequadamente, quando R4' e R14' ciclizampara formar um anel opcionalmente substituído, tais anéisincluem, mas não estão limitados, à pirrolidina, piperidina,piperazina, morfolino e tiomorfolino (incluindo a oxidaçãodo enxofre).
Adequadamente, R4" e Ri4" são cada um independente-mente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênioou alquil Ci-iOf ou R4" e R14" podem ciclizar juntamente com onitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de5 a 7 membros, o qual opcionalmente contém um heteroátomoadicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR9' .Adequadamente, quando R4" e Ri4" ciclizam para formar um anelopcionalmente substituído, tais anéis incluem, mas não estãolimitados, à pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolinoe tiomorfolino (incluindo a oxidação do enxofre).
Adequadamente, Rf é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de uma porção hidrogênio, alquilC1-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou um alquil Ci_io heterociclico, e em queessas porções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas.
Adequadamente, Rj é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de uma porção de alquil C1-10,aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10,heterocíclico ou alquil Ci-io heterociclico, e em que cadauma dessas porções podem ser opcionalmente substituídas;
Adequadamente, quando Rb é um alquil Ci-io opcional-mente substituído, a porção inclui, mas não está limitada, aum metil, etil, n-propil, isopropil, t-butil, n-butil,isobutil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, heptil, 2-metilpropil; um alquil halo-substituido, tal como 2,2,2-trifluroetil, trifluormetil, 2-fluoretil; um alquil cianosubstituído, tal como cianometil, cianoetil; um alquilalcóxi, tio ou hidróxi substituído, tal como 2-metoxietil,2-hidroxipropil ou serinol, ou um etiltioetil.
Numa modalidade alternativa, quando Rb é um alquilCi-io opcionalmente substituído, a porção é um grupo metil,etil, n-propil, isopropil, t-butil, n-butil, ou 2,2-dimetil-propil ou 2-hidroxipropil.
Adequadamente, quando Rb é um heteroaril opcional-mente substituído, ou heteroarilalquil, a porção contendoheteroaril inclui, mas não está limitada, a furil, piranil,tienil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotia-zolil, imidazolil, pirazolil, oxadiazolil, oxatiadiazolil,triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil,pirimidinil, pirazinil, triazinil e uracil, indolil,isoindolil, indazolil, indolizinil, azaindolil, benzo-xazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzo-tiofenil, quinolil, isoquinolil, quinazolinil, quinoxalinil,naftiridinil, cinnolinil, purinil e ftalazinil.
Numa modalidade, quando Rb é um heteroarilopcionalmente substituído, ele é um 1,3-tiazol-2-il ou 5-metil-1,3-tiazol-2-il, isoquinolinil, tiofeno, por exemplo,um 3-tiofeno, indol-5-il, piridinil, por exemplo, umpiridin-3-il, ou piridino-4-il, indazolil, benzotiazolil, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-il, lH-imidazol-4-il ou lH-imidazol-4-iletil. Além disso, o anel heteroaril é um anel tiazolil,piridil ou tiofeno opcionalmente substituído. Preferivel-mente, Rb é um 1,3-tiazol-2-il opcionalmente substituído.
Adequadamente, quando Rb é um heterociclico opcio-nalmente substituído, ou heterociclilalquil, o heterociclicocontendo a porção inclui, mas não está limitado, atetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, tetrai-drotiofeno (incluindo versões oxidadas da porção enxofre),azepina, diazepina, aziridinil, pirrolinil, pirrolidinil, 2-oxo-l-pirrolidinil, 3-oxo-l-pirrolidinil, 1,3-benzdioxol-5-il, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, pirazolinil,pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolino etiomorfolino (incluindo versões oxidadas da porção enxofre).Numa modalidade, o heterociclico, o grupo alquil hetero-ciclico é pirazol-3-il, 4-morfolino, 2-furanil não-substi-tuido e substituído, 2-furanilmetil, 2-tienil, 2-tienil-metil, tetraidro-2H-piran-4-il, tetraidro-2H-piran-4ilmetil,tetraidro-2-furanil ou tetraidro-2-furanilmetil.
Adequadamente, quando Rb é uma porção aril ouarilalquil opcionalmente substituída, a porção contendo arilé não-substituida ou substituída independentemente em cadaocorrência uma ou mais vezes por halogênio, alquil, ciano,OR8, SR5, S(0)2R5, C(0)Rj, C(0)ORj, -Z' - (CRi0R20) s-Z' , alquilCi-io halo-substituido ou um aril opcionalmente substituído.Numa modalidade, Rb é um fenil ou naftileno, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2,3-difluorfenil,2,4-difluorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,5-difluorfenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-metil-fenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 6-metilfenil, 2-meti1-fenil, 3-aminofenil, 3,4-dimetilfenil, 4-metil-3-fluorfenil,4- trifluorfenil, 4-etoxifenil, 4-metoxifenil, 3-cianofenil,4-cianofenil, 4-tiometilfenil, 4-acetilfenil, 4-dimetilami-nofenil, benzil, fenetil, fenilpropil, 2,3-difluorbenzil,3,5-difluorbenzil, bifenil, 4'-fluorbifenil, 4-sulfonamindo-
2- metilfenil ou 3-feniloxifenil, 4-feniloxifenil, 4-(l-piperidinilsulfonil)-fenil ou 3-(aminocarbonil)fenil.
Em outra modalidade, Rb é um fenil, 2-fluorfenil,
3- fluorfenil, 4-fluorfenil, 2,4-diflurofenil, 3,4-difluor-fenil, 3,5-difluorfenil, 3-clorofenil, 4-clorophenil, 3-
cloro-4-fluorfenil, 4-metil-3-fluorfenil, 4-trifluorfenil,2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-etoxifenil, 4-metoxifenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 4-tiometilfenil, 4-acetilfenil, 4-dimetilaminofenil, bifenil, 4'-fluorbifenil, 4-sulfonamindo-
2-metilfenil, 3-feniloxifenil, benzil, ou fenetil. Alémdisso, Rb é um 4-fluorfenil.
Adequadamente, quando Rb é uma porção cicloalquilou cicloalquilalquil opcionalmente substituída, a porção éum ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, ciclo-
propilmetil ou ciclopentilmetil. Em outra modalidade, Rb éum grupo ciclopropil ou ciclopropilmetil.
Em outra modalidade, Rb é aril, heteroaril oualquil Ci-io, todos opcionalmente substituídos.Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou um alquilopcionalmente substituído.
Numa modalidade da invenção, Rb é um alquil, talcomo propil ou isopropil; heteroaril, tal como tiazolil; umaril, tal como fenil ou 4-F fenil; um arilalquil, ou umaporção cicloalquilalquil, todas opcionalmente substituídas.Em outra modalidade, Rb é alquil, heteroaril ou aril, todosopcionalmente substituídos.
Em outra modalidade, Rb é alquil Ci-io, heteroarilou aril, todos opcionalmente substituídos.
Adequadamente, m é independentemente selecionadoem cada ocorrência de 0 ou um número inteiro com um valor de1 ou 2.
Para cada uma das variáveis inteiras onde apro-priado, por exemplo, n, n' , m, q', s, t, ou v' , etc. elassão independentemente escolhidas em cada ocorrência.
Adequadamente, Rs é independentemente selecionadoem cada ocorrência de uma porção hidrogênio, alquil Ci_4,alquil Ci_4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente substituídas de 1 a 4 vezespor halogênio; alquil C1-4 halo-substituido; alquil Ci_4;cicloalquil C3-5; cicloalquil C3-5-alquil Ci_4; alquil Ci_4halo-substituido; hidroxila; alquil Ci-4 hidróxi-substituido;alcóxi Ci_4; alcóxi C1-4 halo-substituido; S(0)malquil Ci_4;-C(0), C(0)alquil Ci_4; NR2i'R3i', ou um aril ou aralquil, eem que essas porções contendo aril também podem sersubstituídas independentemente em cada ocorrência, de uma aduas vezes por halogênio, hidroxila, alquil hidróxi- substituído, alcóxi C1-4, S(0)malquil C1-4, alquilamino C1-4mono & dissubstituído, alquil C1-4 ou CF3.
Adequadamente, R15 e R25 são cada um independente-mente selecionados em cada ocorrência a partir de uma porçãode hidrogênio, alquil C1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril ou arilalquil Ci_4, heteroaril ou hetero-arilalquil Ci_4, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente substituídas; ou R5 e R25,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomoadicional selecionado dentre oxigênio, enxofre ou NR9; e emque essas porções são opcionalmente substituídas de 1 a 4vezes, independentemente em cada ocorrência por halogênio;hidroxila; alquil C1-10 hidróxi substituído; alcóxi C1-10;alcóxi Ci-10 halo-substituído; alquil Ci_4; SR5; S(0)R5;S(0)2R5; C(0)'Rj; C(O)0Rj; ' C(0)NR4'Ri4'; NR4'C (0) alquil Ci_i0;NR4'C (0) aril; NR4'Ri4'; ciano; nitro; alquil Ci_i0;cicloalquil C3-7; cicloalquil C3-7-alquil C1-10; alquil C1-10halo-substituído; aril, arilalquil Ci_4, heterocíclico,alquil C1-4 heterocíclico, heteroaril ou heteroalquil C1-4, eem que esses grupos aril, heterocíclico e heteroarilcontendo porções também podem ser substituídos uma ou duasvezes independentemente em cada ocorrência por halogênio,alquil C1-4, hidroxila, alquil C1-4 hidróxi-substituído,alcóxi Ci-10, S(0)malquil, amino, alquilamino C1-4 mono edissubstituido; alquil C1-4 ou CF3.
Adequadamente, R4 e R14 são cada um independen-temente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, deuma alquil Ci_4 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-7opcionalmente substituído, cicloalquil C3_7-alquil C1-4opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ouarilalquil C1-4 opcionalmente substituído, heteroaril opcio-nalmente substituído, heteroarilalquil C1-4 opcionalmentesubstituído, heterocíclico opcionalmente substituído oualquil C1-4 opcionalmente substituído, ou R4 e R14, juntos como nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anelheterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 7 membros,cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
As porções R4 e Ri4, excluindo hidrogênio, deporções alquil C1-10, cicloalquil c3-7, cicloalquil C3_7-alquilC1-4, aril, arilalquil Ci_4, heteroaril, heteroarilalquil Ci_4,heterociclo ou heterociclilalquil C1-4, e o anel ciclizado R4e R14, todos podem ser opcionalmente substituídos, uma oumais vezes, preferivelmente de 1 a 4 vezes, independen-temente em cada ocorrência, por halogênio, tais como flúor,cloro, bromo ou iodo; hidroxila; alquil C1-10 hidróxi-substi-tuído; alcóxi Ci-10, tal como metóxi ou etóxi; alquil C1-10,alcóxi Ci-10 halo-substituído; SR5, S(0)R5, S(0)2Rs, tal comometiltio, metilsulf inil ou metilsulf onil; C(0)Rj; C(0)ORj;C(0)NR4'R14' ; (CR10R2o)nN(Ri0' )C(Z)OR7; (CR10R20) nN (Rio-) C (Z) NRdRd-;NR4' C (O) alquil Ci_i0; NR4'C (O) aril;NR4'Ri4'; ciano; nitro;alquil Ci-io, tal como metil, etil, n-propil, t-butil, etc;cicloalquil C3-7 e cicloalquil C3-7-alquil C1-10, tal comociclopropil, ciclopropilmetil ou ciclopropiletil, etc;alquil Ci-10 halo-substituído, tal como CF2CF2H, CH2CF3 ou CF3;alquil Ci-10 substituído uma ou mais vezes por um arilopcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído,tal como fenil, ou um arilalquil Ci_4 opcionalmente substi-tuído, tal como benzil ou fenetil; um heteroaril não-substi-tuído ou substituído, ou heteroalquil Ci-4, um heterocícliconão-substituído ou substituído, ou alquil Ci_4 heterocíclico,e em que essas porções contendo aril, heteroaril e heterocí-clicos também podem ser substituídas independentemente emcada ocorrência, uma ou duas vezes, por halogênio, alquilC1-4, hidroxila, alquil Ci-4 hidróxi-substituído, alcóxi Ci-4,S(0)malquil; amino, alquilamino C1-4 mono e dissubstituído ouCF3.
Adequadamente, quando R4 e Ri4 juntamente com onitrogênio ciclizam para formar um anel opcionalmentesubstituído, tal como descrito acima, tais anéis incluem,mas não estão limitados, a pirrolidina, piperidina, pipera-zina, morfolino, e tiomorfolino (incluindo a oxidação doenxofre).
Adequadamente, é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio, uma porção dealquil Ci-10, cicloalquil C3-7, heterociclil, heteroci-clilalquil Ci-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril ouheteroarilalquil C1-10, em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídasindependentemente em cada ocorrência, uma ou mais vezes, porhalogênio; hidroxila; alquil Ci-io hidróxi substituído;alcóxi Ci-io; alcóxi Ci-io halo-substituido; S(0)malquil; C(0); NR4'Ri4'; alquil Ci-io; cicloalquil C3-7; cicloalquil C3-7-alquil C1-10; alquil Ci_i0 halo-substituido; um aril ouarilalquil Ci_4 não-substituido ou substituído, um heteroarilou heteroarilalquil C1-4 não-substituido ou substituído ou umheterociclico ou alquil C1-4 heterociclico não-substituido ousubstituído, e em que essas porções contendo aril, hetero-ciclico ou heteroaril podem ser substituídas independen-temente em cada ocorrência, uma ou duas vezes por halogênio,hidroxila, alquil hidróxi-substituido, alcóxi C1-10,S(0)malquil, amino, alquilamino Ci_4 mono & dissubstituido,alquil C1-4 ou CF3.
Adequadamente, Rg é independentemente selecionadoem cada ocorrência de hidrogênio, C(Z)R6, alquil C1-10 opcio-nalmente substituído, aril opcionalmente substituído ouarilalquil Ci_4 opcionalmente substituído. Essas porções alquil, aril e arilalquil podem ser opcionalmente substi-tuídas 1 ou 2 vezes, independentemente em cada ocorrênciapor halogênio; hidroxila; alquil C1-10 hidróxi-substituido;alcóxi C1-10; alcóxi C1-10 halo-substituido; S(0)malquil;C(O); NR4'Ri4'; alquil C1-10; cicloalquil C3_7; cicloalquil C3_ 7-alquil Ci_i0; alquil C1-10 halo-substituido; cicloalquil C3-7;cicloalquil C3_7-alquil Ci_i0; alquil C1-10 halo-subs-tituido;um aril ou arilalquil C1-4, e em que essas porções contendoaril também podem ser substituídas uma ou duas vezesindependentemente em cada ocorrência por halogênio,hidroxila, alquil substituido com hidroxila, alcóxi Ci-io,S(0)malquil C1-4, amino, alquilamino Ci-4 mono & dissubs-tituido, alquil Ci-4 ou CF3.
Adequadamente, R3 é uma porção alquil Ci-io, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil Ci-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, cujas porções podem ser opcional-mente substituídas uma ou mais vezes, adequadamente de 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrência por hidrogênio,halogênio, nitro, alquil Cj-io, alquil C1-10 halo-substituido,alquenil C2-10, alquinil C2-io, cicloalquil C3_7, cicloalquilC3_7-alquil Ci-10, cicloalquenil C5_7, cicloalquenil C5-7-alquilCi-10, (CRioR2o)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CR10R2o) nS (O) mR7, (CRi0R20)nN(Rio' ) S (0)2R7, (CRioR2o)nNRi6R26, (CRi0R20) nCN, (CRi0R20) nS (O) 2NRi6R26,. (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20) nC (Z ) OR6,(CR10R2o)nC(Z)NR16R26, (CRi0R20) nN (Rio' ) C (Z) R6, (CRi0R20) nN (Rio' )C(=N(Ri0' ) )NR16R26, (CRioR20)nOC(Z)NRi6R26, (CRi0R20) nN (Rio' ) C (Z)NRi6R26 ou (CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)OR7;
Numa modalidade, as porções R3 são opcionalmentesubstituídas de 1 a 4 vezes, independentemente em cadaocorrência por halogênio, nitro, alquil C1-4, alquil C1-4halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2_4, cicloalquilC3-6, cicloalquil C3_6-alquil Ci-4, cicloalquenil C5_6,cicloalquenil C5-6-alquil Ci_4, (CRi0R20) nOR6, (CRi0R20) nSH,(CRi0R2o)nS(0)mR7, (CRi0R2o)nNHS (0)2R7, (CRi0R20) nS (O) 2NRi6R26,
(CRioR2o)nNRi6R26, (CRi0R20)nCN, (CRi0R20) nC (Z) R6, (CRi0R20) nOC (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRi0R20)nN (Rio' )C(Z)R6, ou (CR10R20) nC ( Z )Numa modalidade, as porções R3 são opcionalmentesubstituídas independentemente, uma ou mais vezes, adequada-mente de 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrênciapelo substituinte opcional R3 ser independentementeselecionado dentre halogênio, alquil Ci_i0, (CR10R20) nQRsf(CR10R20) nNRieR26^ ou alquil C1-10 halo-substituido.
Em outra modalidade, os substituintes opcionaissão independentemente selecionados em cada ocorrência apartir de halogênio, alquil Ci_10, hidroxila, alcóxi C1-10,ciano, nitro, amino ou alquil C1-10 halo-substituido. Emoutra modalidade, os substituintes R3 são selecionadosindependentemente de halogênio, tal como flúor, cloro, bromoou iodo, ou alquil C1-10, tal como metil.
Numa modalidade, as porções R3 são selecionadas deum alquil C1-10 opcionalmente substituído, de um cicloalquilC3_7 opcionalmente substituído, de um cicloalquilalquil C3-7opcionalmente substituído ou de um aril opcionalmente subs-tituído. Em outra modalidade, a porção R3 é selecionada deum alquil C1-10 opcionalmente substituído ou de um arilopcionalmente substituído. Em outra modalidade, R3 é umfenil opcionalmente substituído. Ainda nessa modalidade, R3é um anel fenil substituído uma ou mais vezes, independen-temente em cada ocorrência, por flúor, cloro, hidroxila,metóxi, amino, metil ou trifluormetil. Preferivelmente, R3 éum 2, 6-difluorfenil.
Adequadamente, numa modalidade quando R3 é umaporção aril, ele é um anel fenil. O anel fenil é opcional-mente substituído, independentemente em cada ocorrência, umaou mais vezes, adequadamente 1 ou 4 vezes por halogênio,alquil Ci_4 ou alquil Ci-4 substituído por halogênio. 0 anelfenil pode ser adequadamente substituído na posição 2, 4 ou6, ou dissubstituido na posição 2,4- ou 2,6-, tal como 2-flúor, 4-flúor, 2,4-diflúor, 2,6-diflúor ou 2-metil-4-flúor;ou trissubstituido na posição 2,4,6-, tal como 2,4,6-triflúor.
Adequadamente, R7 é independentemente selecionadoem cada ocorrência de alquil Ci-6, aril, arilalquil Ci_6,heterociclico, heterociclilalquil Ci_6, heteroaril ouheteroarilalquil Ci_6; e em que cada uma dessas porções podeser opcionalmente substituída uma ou duas vezes independen-temente em cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquilCi-io hidróxi-substituido; alcóxi Ci-io; alcóxi Ci-io halo-substituido; S (0) malquil; C(0); NR4'Ri4'; alquil Ci_i0;cicloalquil C3-7; cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0; alquil Ci_i0halo-substituido; uma porção aril ou arilalquil Ci-4, e emque essas porções contendo aril também podem ser substi-tuidas uma ou duas vezes por halogênio, hidroxila, alquilhidróxi-substituido, alcóxi Ci-io, S(0)malquil, amino, alquilCi-4-amino mono & dissubstituido, alquil Ci-4 ou CF3.
Adequadamente, Ri6 e R26 são cada um independente-mente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio oualquil Ci_4; ou o Ri6 e R26, juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico não-substituido ou substituído de 4 a 7 membros, cujo anelopcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NRg' .
Adequadamente, n é 0, ou um número inteiro com umvalor de 1 a 10.
Adequadamente, X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2) n' N (Rio' )S(0)mR2',
(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n' N (R2' )(R2"), ou N (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq' .
Numa modalidade da invenção, X é N (Rio' ) RhNH-C (=N-CN)NRqRq'.
Adequadamente, Xi é N(Ru), O, S(0)m ou CRi0R2o- Numamodalidade da invenção, Xi é N(Rn) , ou O.
Adequadamente, Rh é selecionado a partir de umalquil Ci-io opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (O)N (Rio') CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-,-CH2-CH (ORio')-CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O)CH2-.
Adequadamente, Rq e Rq' são independentementeselecionados em cada ocorrência de uma porção de hidrogênio,alquil Ci-io, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10,cicloalquenil C5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril,arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, hetero-ciclico ou heterociclilalquil Ci_i0, e em que todas asporções, exceto por hidrogênio, são opcionalmente substi-tuídas, ou Rq e Rq', juntamente com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 5 a 7 membros, cujo anel pode conter umheteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, nitro-gênio ou enxofre.Adequadamente, Rn é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquil C1-4.
Adequadamente, R2 é independentemente selecionadode uma porção hidrogênio, alquil C1-10 opcionalmente substi-tuido, cicloalquil C3_7 opcionalmente substituído, cicloal-quilalquil C3-7 opcionalmente substituído, aril opcionalmentesubstituído, arilalquil C1-10 opcionalmente substituído,het.eroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil C1-10opcionalmente substituído, heterociclico opcionalmente subs- tituido, heterociclilalquil C1-10 opcionalmente substituído;ou R2 é a porção (CRi0R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRioR2o)q'C(A1) (A2) (A3) .
Adequadamente, q' é 0, ou um número inteiro com umvalor de 1 a 6.
As porções R2, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas uma ou mais vezes, preferivel-mente de 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrênciapor alquil C1-10, alquil C1-10 halo-substituido, alquenil C2-io,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenil
C5_7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, halogênio, -C(0), ciano,nitro, (CRioR2o)nOR6, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (O)mR7, (CRi0R2o)nN (Rio' ) S (O) 2R7, (CRi0R2o)nNReRe', (CR10R20) nNReRe'alquil Ci_„-NReRe' / (CR10R20)nCN, (CR10R20) nS (O) 2NReRe', (CR10R20) nC (Z) R6,(CRi0R20)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRi0R20) nC (Z) NReRe',
(CRi0R2o)nN(R10' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio' ) C (=N (R10' ) ) NReRe',(CR10R20)nC (=NOR6)NReRe' , (CRi0R20) nOC (Z) NReRe' , (CRi0R20) nN (Rio' )C(Z)NReRe' ou (CR10R2o)nN(Ri0')C(Z)0R7.
Adequadamente, Re e Re' são cada um independente-mente selecionados em cada ocorrência a partir de uma porçãode hidrogênio, alquil C1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3.70-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, heteroaril ouheteroarilalquil C1-4, cujas porções podem ser opcionalmentesubstituídas; ou Re e Re' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 4 a 7 membros, cujo anelopcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NRg; e em que cada uma dessas porções, incluindo o anel ciclizado, e excluindo hidrogênio, podemser substituídas de 1 a 4 vezes, independentemente em cadaocorrência por halogênio; hidroxila; alquil C1-10 hidróxi-substituido; alcóxi Ci-i0; alcóxi C1-10 halo-substituido;alquil C1-10; alquil Ci_4halo-substituido; S(0)mRf, C(0)Rj,
C(0)ORj, (CR10R2o)nN(Rio')C(Z)OR7; (CR10R2o) nN (Rio-) C (Z) NRdRd- ;C (Q) NR4'Ri4'; NR4'C (O) alquil Ci-i0; NR4'C (O) aril; ciano; nitro;NR4'Ri4'; aquil Ci_i0; cicloalquil C3-7; cicloalquil C3_7-alquilC1-10; alquil Ci-10 halo-substituido; . aril, arilalquil C1-4,heterociclico, heterociclilalquil C1-4, heteroaril ou heteroalquil Ci_4, e em que essas porções contendo aril,heterociclico e heteroaril podem ser opcionalmente substi-tuídas uma ou duas vezes independentemente em cada ocor-rência por halogênio, alquil Ci_4, hidroxila, alquil C1-4hidróxi substituído, alcóxi C1-10, S(0)malquil, amino, alquilamino C1-4 mono & dissubstituido, alquil C1-4 ou CF3.
Adequadamente, Rf é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de uma porção hidrogênio, alquilCi-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil Ci_io, heterociclico ou um alquil Ci-io heterociclico, e em queessas porções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas;
Quando X é R2 e R2 é um heterociclico opcionalmentesubstituído ou um alquil heterociclico, o heterociclicocontendo a porção é adequadamente selecionado dentretetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, tetrai-drotiofeno (incluindo versões oxidadas da porção enxofre),aziridinil, pirrolinil, pirrolidinil, 2-oxo-l-pirrolidinil,
3-oxo-l- pirrolidinil, 1,3-benzdioxol-5-il, imidazolinil,imidazolidinil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil,piperidinil, piperazinil, morfolino e tiomorfolino(incluindo versões oxidadas da porção enxofre).
Numa modalidade, R2 é um anel piperidinil ou piperazinil opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, quando R2 é um anel hetero-ciclico ou um anel alquil heterociclico opcionalmentesubstituído, o anel é substituído uma ou mais vezes indepen-dentemente por um heterociclico opcionalmente substituído,alquil heterociclico, aril, arilalquil, alquil,(CR10R20) nNReRe' ou (CR10R20) nN (Rio' ) C (Z) OR7. 0 segundo anelheterocilico é adequadamente selecionado de um tetraidro-pirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno(incluindo versões oxidadas da porção enxofre), aziridinil,pirrolinil, pirrolidinil, 2-oxo-l-pirrolidinil, 3- oxo-1-pirrolidinil, 1,3-benzdioxol-5-il, imidazolinil, imidazo-lidinil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil,piperazinil, diazepina, morfolino ou tiomorfolino opcio-nalmente substituído (incluindo versões oxidadas da porçãoenxofre). Adequadamente, o segundo anel heterociclico éselecionado de morfolino, piperidina ou pirrolidinil.
Numa modalidade, R2 é um 4-amino-l -piperidinil,1,1-dimetiletil)óxi]-carbonil} amino)-1-piperidinil, 4-metil-l-piperazinil, 4-etil-l-piperazinil, '4-propil-l-pipe-razinil, 4-butil-l-piperazinil, 4-(metilamino)-1-piperi-dinil, 1,l-dimetiletil-4-piperidinil}metilcarbamato, 4-fenil-1-piperazinil, 1,4'-bipiperidin-1'-il, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil, 4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il, 4-(4-morfo-linil)-1-piperidinil, 4-(difenilmetil)-1-piperazinil ou 4-metilexaidro-lH-1,4-diazepin-l-il.
Adequadamente, R2' é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de uma porção hidrogênio, alquilCi-io, cicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril,arilalquil Ci_i0, heteroaril, heteroarilalquil Ci-i0, hetero-ciclico ou heterociclilalquil Ci-i0, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída de 1 a 4 vezes, independentemente em cadaocorrência, por alquil Ci-io, alquil Ci-io halo-substituido,alquenil C2-io, alquinil C2-io, cicloalquil C3_7, cicloalquilC3_7-alquil Ci-io, cicloalquenil C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilCi-10, halogênio, -C (O) , ciano, nitro, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico, hetero-ciclilalquil Ci-10, (CRi0R2o)nOR6, (CRi0R20) nSH, (CRi0R20) nS (0) mR7,(CRi0R20)nN(Rio' ) S (0)2R7, (CRi0R20) nNReRe' , (CRi0R20) nNReRe'alquilCi-4NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20) nS (0) 2NReRe' , (CRi0R20) nC (Z) R6,(CRi0R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC (Z)0R6, (CR10R20) nC (Z ) NReRe',(CR10R2o)nN(Rio' )C(Z)R6, (CR10R2o) nN (Rio' ) C (=N (R10' ) )NReRe' ,
(CRi0R2o)nC(=NOR6)ReRe' , (CRi0R20) nOC (Z) NReRe' , (CR10R20) nN (Rio' )C(Z)NReRe' ou (CR10R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
Numa modalidade, quando X é (CH2)nN(R2') (R2"), umde R2' , ou R2" é hidrogênio, ou metil.
Numa modalidade, quando R2' é uma porção contendoheterociclico ou um heterociclilalquil Ci-io opcionalmentesubstituído é substituído uma ou mais vezes independen-temente por alquil Ci-io, aril, heterociclico, (CRi0R2o)nNReRe', (CRi0R20)nN(Rio')C(Z)OR7 ou (CRi0R20) nC (Z) OR6. Maisespecificamente, metil, etil, NHC(O)O-CCH3, N (CH3)C(O)O-CCH3,amino, metilamino, . dimetilamino, fenil, piperidina,pirrolidina, 1-etilpropil, 4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il,1,4'-bipiperidin-1'-il, morfolino,
Numa modalidade, quando X é (CH2) nN (R2' ) (R2") , R2'éum alquil C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquil,heterociclico, heterociclilalquil Ci_i0, heteroarilalquil.Adequadamente, quando R2' é um cicloalquil opcionalmentesubstituído, ele é um anel cicloexil. Numa modalidade, oanel cicloexil é opcionalmente substituído uma ou mais vezespor (CRi0R2o)nNReRe'.
Adequadamente, quando R2' é um heterociclicoopcionalmente substituído, ou um heterociclilalquil C1-10, oanel é selecionado a partir de tetraidropirrol, tetraidro-pirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno (incluindo versõesoxidadas da porção enxofre), aziridinil, pirrolinil, pirro-lidinil, 2-oxo-l-pirrolidinil, 3-oxo-l-pirrolidinil, 1,3-benzdioxol-5-il, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil,pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil,diazepina, hexaidro-l-H-azepina, morfolino ou tiomorfolino(incluindo versões oxidadas da porção enxofre). Preferi-velmente, o anel é um anel piperidina, piperazina, pirroli-dinil, 2-oxo-l-pirrolidinil, morfolino, hexaidro-l-H-azepina. Numa modalidade, os anéis são substituídos uma oumais vezes, adequadamente de 1 a 4 vezes, independentementepor alquil Ci-io, aril, arilalquil, (CR10R20) nNReRe' ou(CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
Numa modalidade, (CH2) nN (R2' ) (R2") é 1-(f enilmetil)-4-piperidinamina, 2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]etilamina,2-(1-piperidinil)etilamina, 2-(l-metil-2-pirrolidinil)etila-mina, 1-[(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3-[ (1-pirroli-dinil)propil] amina, 3-[(hexaidro-lH-azepin-l-il)propil] ami- na, (l-metil-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-l-pirrolidinil)propil]-amina, 2-[(4-morfo-linil) etil] amina, 2-[(1-pirrolidinil)etil]-amina ou [ (1-etil-2-pirrolidinil)metil]amino.
Numa modalidade, quando X é (CH2)nN(R2') (R2") , e R2' é um alquil C1-10 opcionalmente substituído, o alquil ésubstituído uma ou mais vezes independentemente por (CRi0R2o)nNReRe' ou (CR10R20) nNReRe' alquil Ci-4NReRe'• Numa modalidade, Ree Ref são independentemente um alquil C1-4 opcionalmentesubstituído, tal como metil, etil, isopropil, n-butil ou t- butil, Preferivelmente, (CH2) nN (R2' ) (R2") é 3-(dime-tilamino)propil(metil)amina, 3- (dietilamino)propilamina,propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxipropil)amino, 2-(dimetilamino)etilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3-(dimetilamino)propilamina, 2-(dimetila-mino)etil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [(1-metiletil)amino]etilamina, 3-(dietilamino)propilamina, 3-(dibutilamino)propilamina, 3-[(1-metiletil)amino]propilamina, 3-(1,1-dimetiletil)amino-propilamina, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamina, 4-(dietilamino)-1-metilbutilamina ou 3-[[3-(dimetilamino)propil]-(metil)amino]propil(metil)amina.
Adequadamente, R2" é selecionado dentre uma porçãode hidrogênio, alquil Ci-i0, cicloalquil C3-7, cicloal-quilalquil C3_7, aril, arilalquil Ci-i0, heteroaril, hetero-arilalquil Ci_i0, heterociclico ou um heterociclilalquil Ci_io, e em que as porções, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas 1 a 4 vezes, independentemente emcada ocorrência, por alquil Ci_i0, alquil Ci-io halo-substituido, alquenil C2-io, alquinil C2-io, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3_7-alquil Ci_i0, cicloalquenil C5_7, ciclo-alquenil C5-7-alquil Ci_i0, halogênio, -C(O), ciano, nitro,aril, arilalquil Ci_i0, heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico, heterociclilalquil Ci-io, (CR10R20) nOR^r(CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS (0)mR7, (CR10R20) nN (Rio' ) S (0) 2R7,
(CRi0R2o)nNReRe' , (CRi0R2o)nReRe'alquil d-íNReRe', (CRi0R20)nCN,(CRi0R20)nS (0)2NReRe', (CR10R20) nC (Z) R6, (CRi0R20) n0C (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRi0R2o)nC(Z)NReRe' , (CRi0R20) nN (Rio' ) C (Z) R6,(CRi0R20) nN (Rio' ) C (=N (R10' ) ) NReRe' , (CR10R20) nC (=N0R6) NReRe' ,(CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CRi0R20) nN (Rio') C (Z) NReRe' ou (CRi0R20)nN (Rio') C (Z) 0R7; ou em que R2" é a porção (CRi0R2o)tXi(CRi0R2o)qC(Ai) (A2) (A3) .Adequadamente, t é um número inteiro com um valorde 2 a 6.
Adequadamente, q é 0 ou um número inteiro com umvalor de 1 a 10.
Adequadamente, Ai é um alquil Ci_io opcionalmentesubstituído, heterociclico, alquil Cj-io heterociclico, hete-roaril, heteroarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci_i0.
Adequadamente, A2 é um alquil Ci_io opcionalmentesubstituído, heterociclico, alquil Ci_io heterociclico,heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci-io.
Adequadamente, A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci_i0opcionalmente substituído.
As porções alquil Ci_io Ai, A2 e A3 podem seropcionalmente substituídas uma ou mais vezes, independen-temente em cada ocorrência, preferivelmente de 1 a 4 vezes,com halogênio, tal como cloro, flúor, bromo ou iodo; alquilCi-io halo-substituido, tal como CF3, ou CHF2CF3; alquenil Ca-io, alquinil C2-io, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquilCi-10, cicloalquenil C5_7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10,(CR10R2o)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CRi0R20) nN (Rio' ) S(0)2R7, (CRioR2o)nNR4Ri4, (CR10R20) nCN, (CR10R20) nS (0) 2NR4R14,(CRioR2o)nC(Z)R6, (CRi0R20)nOC(Z)R6, (CRi0R20) nC (Z) 0R6, (CRioR2o)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN(Rio' )C(Z)R6, (CRi0R2o) nN (Rio' ) C (=N (Rio' ) )NR4Ri4, (CRi0R20)nOC(Z)NR4Ri4, (CR10R20) nN (Rio') C (Z) NR4Ri4 ou(CR10R2o)nN(Rio' )C(Z)0R7.
Em outra modalidade da presente invenção, X é R2,e' R2 é (CRi0R2o)q'Xi(CRioR2o)qC(Ai) (A2) (A3) ou (CRi0R20)q'C(Ai) (A2) (A3) . Numa outra modalidade, q'é 0.Em outra modalidade, quando R2 é a porção(CR10R20) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , q' é 0, Xi é nitrogênio, qé 0 ou 1, Aié um heterociclico ou um alquil heterociclicoopcionalmente substituído e A2 é um aril opcionalmentesubstituído. Mais especificamente, R2 é 2-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino ou 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino.
Numa modalidade da invenção, uma ou mais dasporções Ai, A2 e A3 são substituídas com (CRi0R2o) nOR6 • Emoutra modalidade da invenção, o substituinte R6 em(CRi0R2o) nORõ é hidrogênio.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, Xé R2 e R2 é (CRi0R20) q' C (Ai) (A2) (A3) , tal como CH(CH2OH)2 ouC (CH3) CH2OH) 2; ou em que R2 é (CRi0R20) q' Xx (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3)e q' é 0, e a porção é Xx (CRi0R20) qCH (CH20H) 2, ouXi (CRioR2o) qC (CH3) (CH2OH)2; em outra modalidade, Xi é oxigênioou nitrogênio.
Numa modalidade da presente invenção, X é R2, OR2',(CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nN(R2') (R2") .
Em outra modalidade, X é S(0)mR2', (CH2) nNR4Ri4, ou(CH2)nN(R2' ) (R2") .
Em ainda outra modalidade, X é (CH2) nNR4Ri4 ou(CH2)nN(R2' ) (R2") .
Em ainda outra modalidade, X é (CH2) nNR4Ri4.
Em ainda outra modalidade, X é (CH2)nN(R2') (R2") .
Numa modalidade da presente invenção, X é R2, OR2,(CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nN(R2' ) (R2") .
Adequadamente, quando X é (CH2) nNR4R14, então R4 eR14 são alquil Ci_i0, aril, arilalquil Ci-4, heterociclico,alquil Ci_4 heterociclico, heteroaril ou heteroarilalquilC1-4. Adequadamente, o alquil Ci_4 pode ser substituído uma oumais vezes, independentemente em cada ocorrência, comNR4'Ri4'; halogênio, hidroxila, alcóxi, C (0) NR4' R14' ; ouNR4' C (0) alquil Ci-10. Pref erivelmente, o alquil Ci_4 é subs-tituído com NR4'Ri4'.
Numa modalidade, pelo menos um dentre R4 e Ri4 podeser hidrogênio quando R4 e Ri4ão estão ciclizados. Em outramodalidade, nem R4 e nem R14 e hidrogênio.
Numa modalidade, quando X é (CH2) nNR4Ri4f um de R4 eR14 são hidrogênio, e o outro é heteroarilalquil C1-4opcionalmente substituído. Adequadamente, o heteroarilalquilopcionalmente substituído é um imidazolilalquil, tal como umgrupo lH-imidazol-2-ilmetil.
Em outra modalidade, quando X é (CH2) nNR4Ri4/ e umde R4 e R14 é uma porção heteroarilalquil Ci_4, o anelheteroaril é selecionado a partir de um tienil, pirrolil,oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil,pirazolil, triazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil,benzoxazolil, benzimidazolil e benzotiazolil opcionalmentesubstituído. Adequadamente, o heteroarilalquil Ci_4 éselecionado a partir de um pirrolil, oxazolil, tiazolil,isoxazolil, imidazolil, benzoxazolil, benzimidazolil ebenzotiazolil opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, quando X é (CH2)nNR4Ri4 e um deR4 e R14 é uma porção alquil C1-4 heterociclica, então o anelheterociclico opcionalmente substituído é selecionado apartir de um tetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidro-furano, pirrolinil, pirrolidinil, imidazolinil, imidazo-lidinil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil,piperazinil e morfolino opcionalmente substituído. Adequa-damente, a porção alquil C1-4 heterociclica é selecionada depirrolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil emorfolino opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, quando X é (CH2)nNR4Ri4 e R4 eR14, juntamente com o nitrogênio ciclizam para formar umanel opcionalmente substituído, tal conforme descrito acima,tais anéis incluem, mas não estão limitados, a pirrolidina,piperidina, piperazina, diazepina e morfolina.
Numa modalidade, quando H2)nNR4Ri4, os substituintesR4 e R14 ciclizam para formar um heterociclico de 5 a 6membros no anel, cujo anel é opcionalmente substituídoconforme aqui definido. Quando os substituintes R4 e R14ciclizam para formar um anel de 4 a 7 membros, os substi-tuintes opcionais são adequadamente selecionados a partir deum alquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmentesubstituído, um heteroaril opcionalmente substituído, umheterociclico opcionalmente substituído, (CRioR2o)nN(Rio' ) C (Z) 0R7, NR4'Ri4', ou um alquil C1-10 substituído uma oumais vezes por um aril opcionalmente substituído. Taissubsti-tuintes mais especificamente incluem fenil,pirrolidinil, morfolino, piperazinil, 4-metil-l-piperazinil,piperidinil, 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il, 5-cloro-2-OXO-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il, difenilmetil, metil,etil, propil, butil, amino, metilamino, e dimetilamino.Numa modalidade, o substituinte X é um anel 1,4'-bipiperin-l-il, o qual pode ser opcionalmente substituídotal como em 4-metil-l,4'-bipiperin-l-il; 4-piperidinilamino,4-amino-l-piperidinil, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-l-piperazinil, (4-morfolinil)-1-piperidinil,(4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinil, 4-etil-l-piperazinil,(2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidinil, 5-cloro-(2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidinil,4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil, 4-(difenilmetil)-1-pipera-zinil, 4-metilexaidro-lH-l,4-diazepin-l-il, 4-propil-l-piperazinil ou 4-butil-l-piperazinil. Numa outra modalidade,o substituinte X é um anel 1,4'-bipiperin-1'il opcionalmentesubstituído, um 4-amino-l-piperidinil ou um 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino.
Em outra modalidade, quando X é (CH2) nN (IV ) (R2") /e R2" é uma porção alquil C1-10 opcionalmente substituída, eo alquil é substituído por (CR10R2o) nNReRe' t e Re e Re' sãohidrogênio, ou um alquil C1-10 opcionalmente substituído.Adequadamente, a porção X é 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-(metiletil)amino-propilamino, (1,1-dimetiletil)aminopropilamino, (1-metil-etil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou 2- (dimetilamino)etil(metil)amino.
Em outra modalidade, quando X é (CH2) nN (R2' ) (R2") ,e a porção R2' é um heteroarilalquil C1-10 opcionalmentesubstituído, a porção heteroaril é adequadamente um imidazolopcionalmente substituído.Numa modalidade da invenção, pelo menos um de R4 eR14 podem ser hidrogênio quando R4 e Ri4 não são ciclizados.
Numa modalidade, R3 é 2,6-difluorfenil, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência a partir de hidrogênio, flúor ou metil; g é 1 ou 2; e Ri é selecionadode C(Z)N(Ri0') (CRi0R2o)vRb ou C (Z) 0 (CRi0R2o) vRb ou
N (Rio') C (Z) (CR10R20) vRb- Pref erivelmente, Ri é selecionado deC (Z) 0 (CR10R20) vRb- Em outra modalidade, a porção Rb é sele-cionada de tiazolil, alquil C1-10 ou um aril opcionalmentesubstituído. Em outra modalidade, a porção Rb é propil ou 4-fluorfenil. Em outra modalidade, a porção Rb é tiazolil.
Em outra modalidade, X é adequadamente selecionadode (lH-imidazol-2-ilmetil)amino ou 4-metil-l,4'-bipiperidin-l'-il, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-amino-l-piperidinil, 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil) amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-metiletil)aminopropilamino, (1,1-dimetiletil)aminopropilamino, (1-metiletil)aminoetilamino,2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
Numa modalidade, R3 é um 2, 6-dlfluorfenil, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência a partir dehidrogênio, flúor ou metil; g é 1 ou 2; e Ri é selecionadode C (Z) N (Rio') (CR10R20) vRb, a porção Rb é alquil C1-10 ou um aril opcionalmente substituído, preferivelmente propil ou 4-fluorfenil, ou heteroaril opcionalmente substituído, prefe-rivelmente tiazolil; X é (CH2)nN(R2') (R2"), e n é 0. Em outramodalidade, X é (CH2) nN (R2' ) (R2") , R2" é hidrogênio, n é 0 eR2' é um alquil substituído por (CRi0R2o) nNReRe'• Numa outramodalidade, Re e Re' são independentemente selecionados apartir de um alquil Cí-4 opcionalmente substituído, tal comometil, etil, isopropil, n-butil ou t-butil, preferivelmenteetil.
Outra modalidade da invenção é o gênero de compos-tos de fórmula (Ic), um subgênero dos compostos de Fórmula(I) e (Ia), em que Rx é C (Z) N (Rio' ) (CR10R20) vRb, e Rb é umheteroaril opcionalmente substituído, um heteroarilalquilCi-io opcionalmente substituído, um heterocíclico opcio-nalmente substituído e um alquil Ci-io heterocíclico opcio-nalmente substituído. Os grupos remanescentes são os mesmosque os enumerados acima para a Fórmula (I) e (Ia) .
Em outra modalidade para os compostos de Fórmula(Ic), Ri é C (Z) N (R10' ) (CR10R20) vRb, e Rb é um heteroarilopcionalmente substituído, um heteroarilalquil C1-10 opcio-nalmente substituído.
Adequadamente, as porções heteroaril, heteroaril-alquil, heterocíclico e heterociclilalquil são conformedefinido acima para a Fórmula (I) e (Ia). Um anel heteroarilpreferido é um anel tiazolil opcionalmente substituído,piridil ou anel tiofeno.
Na modalidade dessa invenção, para os compostos deFórmula (I), (Ia) e (Ic), assim como para as fórmulasrestantes aqui, Ri' é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, alquil Cí-4 ou alquil C1-4 halo-substituído. Em outra modalidade, Ri' é independentementeselecionado de hidrogênio, flúor, cloro, metil ou CF3. Numamodalidade, quando Ri' é substituído no anel fenil naposição orto, e uma segunda porção Ri' também é substituídano anel, então preferivelmente a segunda substituição nãoestá na outra posição orto.
Numa modalidade da invenção, g é 1 ou 2.
Adequadamente, numa modalidade quando R3está numaporção aril, ele é um anel fenil, e o anel fenil é opcio-nalmente substituído, independentemente em cada ocorrência,uma ou mais vezes, adequadamente de 1 a 4 vezes porhalogênio, alquil Ci_4 ou alquil Ci_4 halo-substituido. 0 anelfenil pode ser adequadamente substituído na posição 2, 4 ou6, ou dissubstituido na posição 2,4-, tal como 2-flúor, 4-flúor, 2,4-diflúor, 2,6-diflúor, 6-diflúor ou 2-metil-4-flúor; ou trissubstituido na posição 2,4,6-, tal como 2,4,6- triflúor. Preferivelmente, R3 é um 2,6-difluorfenil.
Numa modalidade, R3 é 2,6-difluorfenil, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência a partir dehidrogênio, flúor ou metil; g é 1 ou 2.
Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos de Fórmula (s) (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII),(VlIIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI) também podemincluir para o termo X a porção B-Non-Ar-cyc conformerevelado na US 6.809.199, cuja descoberta é aqui incorporada por referência.
Conforme representado pela descoberta na US6.809.199, Non-Ar-Cyc é adequadamente selecionado de:<formula>formula see original document page 65</formula>
em que d é um número inteiro com um valor de 1, 2,3 ou 4;
d' é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2ou 3;
d" é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2ou 3 ;
3 ou 4;
ou 3;
ou 3;
e é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2,
e'é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2
e" é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2
f é 0, ou um número inteiro com um valor de 1, 2ou 3;
d + eé2, 3, 4, 5ou6;
d' + e" = d
e' + e" = m
Adequadamente, R7' , R77 e R77" são cada um indepen-dentemente selecionados de hidrogênio, grupo alquil Ci-6,grupo alquenil C2-è, grupo cicloalquil C4-6-alquil C0-6, grupoN (alquil C0-4) (alquil C0-4) -alquil C1-4-N (alquil C0-4) , grupo-N (alquil C0-4) (alquil C0-4) , grupo alquil Ci_3-CO-alquil C0-4,grupo alquil C0-6-O-C (0)-alquil C0-4, grupo alquil C0-6_C(O)-O-alquil Co-4f grupo N (alquil C0-4) (alquil C0-4)~ (alquil C0_4)C(0) (alquil C0-4) , grupo fenilalquil C0-4, grupo piridilalquilC0-4, grupo pirimidinilalquil C0-4, grupo pirazinilalquil C0-4,grupo tiof enilalquil C0-4, grupo pirazolilalquil C0-4, grupoimidazolilalquil C0-4, grupo triazolilalquil Co-4/ grupoazetidinilaluil C0-4, grupo pirrolidinilalquil C0-4, grupoisoquinolinilalquil C0-4, grupo indanilalquil C0-4, grupobenzotiazolilalquil Co-4, qualquer um dos grupos opcional-mente substituídos com 1-6 substituintes, cada substituinteindependentemente sendo -0H, -N (alquil C0-4) (alquil C0-4) ,alquil Ci_4, alcoxil Ci_6, alquil Ci_6-CO-alquil C0-4,pirrolidinilalquil C0-4 ou halogênio; ou R7 juntamente comuma ligação de um anel sem hidrogênio é =0.
Adequadamente, B é alquil Ci_6, alquil C0-3_O-alquilC0-3, alquil Co-3-NH-alquil C0-3, alquil Co-3-NH-cicloalquil C3_7, alquil C0-3-N (alquil C0-3) -C (0) -alquil C0-3, alquil C0-3-NH-S02-alquil C0-3, alquil C0-3, alquil C0-3-S-alquil C0-3, alquilC0-3-SO2, alquil C0-3, alquil Co-3-PH-alquil alquil C0-3-C(0)-alquil C0-3 ou uma ligação direta.
Adequadamente, Ei é CH, N ou CR66; ou B e Ei juntosformam uma dupla ligação, isto é, -CH=C.
Adequadamente, E2 é CH2, CHR77, C(OH)R77NH, NR77, 0,S, -S(0)- ou -S(0)2-.
Adequadamente, R66 é independentemente selecionadoem cada ocorrência de halogênio, alquil C0-4, -C (0) 0-(alquilC0-4) ou -C (0)-N (alquil C0-4) - (alquil C0-4) •
Numa modalidade alternativa dessa invenção, Nor-Ary Cyc é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
n = 1 a 4m = O a 4n+m = 2 a 6
E1=CH, CR6, N ou B-El pode ser igual a umadupla ligação (C=C); ou
n = 1 a 4m' = 0 a 3n+m = 1 a 5
P =q =q' =
r =
v ' —
q+q'+r+r' = 2 a 6; ou
= 0 a 3
= 0 a 4
= 0 a 4
= 0 a 4
= 0 a 4
q+q'+r'+r" = 2 a 7
Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos de Fórmula (s) (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi) , (VIII),(VHIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI), também podemincluir para o termo X, as porções conforme reveladas em WO2004/073628, publicado em setembro de 2004, Boehm et al.,cuja descoberta é aqui incorporada por referência.
Em outra modalidade da presente invenção,compostos de fórmula (II) e (Ha) são representados pelaestrutura:<formula>formula see original document page 68</formula>
em que
Gi e G2 são nitrogênio:
G3 é CH2;
G4 é CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R20)vRb, C (Z ) 0 (CR10R20) vRb, N(R10')C (Z) (CR10R2o)vRb, N(Rio')C(Z)N(R10') (CRi0R2o)vRb ouN (Rio' )0C (Z) (CRi0R2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil C1-4 halo-substituído, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' , (CR10R2o) v' C (0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' 0R13;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidro-gênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n'N(Rio' )C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n'N (R2') (R2") ouN(Rio') (RhNH-C (=N-CN)NRqRq';
Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (ORio' ) -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-io,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-io, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci-i0,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci-io,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituído; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xx (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_10, heteroaril, heteroarilalquil Ci_io,. heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0,heteroaril, heteroarilalquil Ci_io, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-io, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CRi0R2o)tXi(CRioR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído, heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil C1-10, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído ;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porçõespode ser opcionalmente substituída;
R4 e Ri4 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção dehidrogênio, alquil C1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7- alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4heterociclico, heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, e em quecada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou o R4 e Ri4, juntos com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 4 a 7 membros,cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e Ri4' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e Ri4', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
Ri2 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C;i_4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma - porção alquil C1-4,alquil C1-4 halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci~4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3_6, ou cicloalquil C3-6~alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' / j untamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2; .
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional seu.
Outro aspecto da invenção são compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que
Gi e G2 são nitrogênio;
G3 é CH2;G4 é CH;
G5 e Gè são independentemente selecionados denitrogênio ou CH;
Ri é C(Z)N(Ri0' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) O (CR10R20) vRb,N(R10')C(Z) (CRi0R2o)vRb, N (R10') C (Z) N (R10') (CR10R20) vRb ouN(Rio' )OC(Z) (CRioR2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituído, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R20) v' C (O) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5ou (CR10R2o) v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquil Ci_i0, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil Ci_i0, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) „' N (R2' ) (R2") ou N(Rio') (RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-,-CH2-C(0)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N (R10' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) - CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5_7, cicloalquenil C5_7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero- ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R20)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;R2' é hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CR10R20) tXi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil Ci_i0, aril ou arilalquil Ci-i0;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci-i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porçõespode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril,arilalquil Ci_4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil Ci-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e Ri4' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Ri2 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-4, alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2_4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7/cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci-4, hete-roaril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil Cs_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de O ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Deve ser reconhecido que a diferença entre os com-postos de Fórmula (I) e (Ia), e de fórmula (II) e (lia) eaqueles de fórmulas (III) e (Illa) até os de fórmula (V) e(Va) se baseiam não somente na substituição do anel do grupoRi, mas nas posições do nitrogênio no grupo piridil, porexemplo, as variáveis G5 e Ge• Todas as variáveis restantestêm o mesmo significado para as Fórmulas (III) e (Illa) atéa Fórmula (V) e (Va), conforme aqueles descritos aqui para aFórmula (I) e (Ia), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos de fórmula:RI RI
<formula>formula see original document page 78</formula>d e G2 são nitrogênio:
G3 é CH2;
G4 é CH;
G5 e G6 são independentemente selecionados denitrogênio ou CH;
Ri é C(Z)N(Ri0') (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(Rio')C(Z) (CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(Rio') (CR10R20)vRb ou
N(R10' )OC(Z) (CRi0R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd', (CRi0R2o) v' C (O) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil Ci_i0, cujas porções, excluindo hidrogê-nio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10')S(0)mR2',(CH2)n'N(Rio')C'(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n'N (R2') (R2" ) ouN (Rio' ) (RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C (O)N (Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' )-CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil Ci-m, aril, arilalquil Ci-io,heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil Ci-io, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil Ci-i0, ciclo- alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CR10R20)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci-10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CRi0R20) tXi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci-i0;
A2 é um alquil Ci_i0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci_io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil 03-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10/ aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-io, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e RX4 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção dehidrogênio, alquil Ci_4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7- alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, heterociclico, alquil Ci_4heterociclico, heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, e em quecada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitro-gênio ao qual eles estão ligados, formam um anel hetero-cíclico opcionalmente substituído de 4 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4' eR14' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2-4, . ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil Cs-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil Ci-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil Ci-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil Cs-7-alquil Ci-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3-6~alquil Ci_4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.Exemplos representativos de Fórmula (IV) e (IVa)são:
ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] benzóico
4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluor-fenil)-7-OXO-7,8- diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-propilbenzamida
4-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluor- fenil)-7-OXO-7,8- diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il] -N-(1-metiletil)benzamida
N-ciclopropil-4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzamida
4-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluor-fenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)benzamida
4- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluor-fenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-l, 3- tiazol-2-ilbenzamida
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 84</formula>em que
Gi e G2 são independentemente selecionados denitrogênio ou carbono:
G3 é CH2;
G4 é CH;
G5 e G6 são nitrogênio e CH, com a condição de quesomente um de G5 ou G6 é nitrogênio e o outro é CH;
Ri é C(Z)N(Ri0' ) (CRi0R20)vRb, C (Z ) 0 (CR10R2o) vRb, N(Ri0')C(Z) (CRi0R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(Rio') (CRi0R20)vRb ou N(Ri0')OC(Z)(CR10R20) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil Ci_4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o) v' C (O) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20)v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Ri0' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n' N (R2' ) (R2") ouN (Rio') (RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(Ri0' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10')-CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-io,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hete-rociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CRi0R2o) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CR10R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3.-7, cicloalquilalquil 03-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CRi0R20) tXi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;Ai é um alquil Ci-io opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci-io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci-io;
A2 é um alquil Ci-io opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci-io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci-io;
A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci-io opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil Ci-io/ cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil Ci-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, aril,arilalquil Ci_4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14 ' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4' eR14' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2_4, alquinil C2_4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil Ci-4, aril, arilalquil Ci-4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil Ci-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4/ alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2_4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil Ci-4, aril, arilalquil Ci_4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anelopcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionadodentre oxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4 ;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; eum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 90</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente selecionados denitrogênio ou CH:G3 é CH2;G4 é CH;
um de G5, G6, G7 e G8 é nitrogênio e os outros são CH;
Ri é C(Z)N(Rio') (CRi0R2o)vRb, C (Z) O (CRi0R2o) vRb, N(R10')C(Z) (CR10R20) vRb, N(Rio')C(Z)N(R10') (CR10R2o)vRb ou
N(R10' )OC(Z) (CRi0R2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil C1-4halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' /
(CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'OR13;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) „' N (R2' ) (R2") ouN(Rio') (RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn)f O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (O) -CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(Ri0')CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_i0, cicloalquenilC5_7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil Ci_10, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C3.-10/cicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil Ci_io, heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ouheterociclilalquil Ci-io, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil Ci-io, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ouheterociclilalquil Ci_i0, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CR10R20) tXi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil Ci_i0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci_i0 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porçõespode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3.7-alquil Ci_4, aril, aril-alquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico, hetero-aril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs-tituida; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ounitrogênio;
R4' e Ri4' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e R14', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci_4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd', juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterocíclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;q é O ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal f armaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional seu.
Deve ser reconhecido que a diferença entre oscompostos de Fórmula (I) e (Ia) e de Fórmula (II) e (lia) edaqueles de Fórmulas (VII) até de Fórmula (Vli) se baseiamnão somente na substituição do anel do grupo Rif mas naposição do anel dos dois nitrogênios no anel pirimidina.Todas as variáveis remanescentes têm o mesmo significadopara as Fórmulas (VI) até a Fórmula (Vli) conforme aquelasaqui descritas para a Fórmula (I) e (Ia), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 95</formula>
em que
Gi e G2 são nitrogênio:G3 é CH2;G4 é CH;
G5 e G6 são nitrogênio; eG7 e G8 são CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CR10R20) vRb, N(Ri0')C(Z) (CRi0R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R10') (CRi0R20)vRb ou N(Ri0')OC(Z)(CRi0R20) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R20) v' C (0) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0/ hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil Ci_i0, cujas porções, excluindo hidrogê-nio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(Rio' )C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) (RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, cicloalquenilC5_7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci-io, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil Ci_i0, heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil. Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R20)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CR10R2o) tXi (CRi0R20) qC (Aa) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterocíclico, alquil C1-10 heterocíclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil Ci_i0;A2 é um alquil Ci-io opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci-io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-i0, aril ou arilalquil Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci-io opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7~alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril,arilalquil Ci_4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e r14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e RjV , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil Ci_4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil Ci-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil Ci_4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6/ ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocorrên- cia a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional seu -
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 101</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente selecionados denitrogênio ou CH:
G3 é CH2;
G4 é CH;
G6 e G8 são nitrogênio; e G5 e G7 são CH;Ri é C(Z)N(Rio') (CRi0R20)vRb, C ( Z ) O (CRi0R20) vRb, N(Riq')C(Z) (CR10R20)vRb, N(Ri0')C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb ouN(R10' )OC(Z) (CR10R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o) v' C (O) R12,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R2o)v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2',(CH2)n'N(Rio' )C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n'N (R2' ) (R2") ouN (Rio') RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado a partir de um alquil Ci_i0opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C (O) N (R10' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10') -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CRi0R20) q' Xx (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;'
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquilCi-10, heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil Ci_10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3.7, aril, arilalquil Ci-io,heteroaril, heteroarilalquil Ci-i0, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-io, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção (CR10R20) tXi (CR10R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil Ci-io opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci-io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci_i0;
A2 é um alquil Ci-io opcionalmente substituído, heterociclico, alquil Ci-io heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-io, aril ou arilalquil Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci-io opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil Ci-i0, cicloalquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil Ci-i0, aril, arilalquil Ci-io, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci_io, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, aril, aril-alquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico, hetero-aril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4' eRi4', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anelopcionalmente contém um heteroatomo adicional selecionado deNR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4, alquenil C2-4,alquinil C2_4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil Ci-4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou hetero-cicli-lalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2-4/ alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci_4, hete-roaril, heteroarilalquil Ci-4/ heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3-6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NRg' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 106</formula>
em que
Gi e G2 são nitrogênio;
G3 é CH2;
G4 é CH;
G6 e Gs são nitrogênio;
G5 e G7 são CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) O (CRi0R20) vRb, N(Ri0')
C(Z) (CRi0R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(Rio') (CRi0R2o)vRb ou N(R10')OC(Z)(CRioR2o) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o) T' C (O) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'ORi3;Rb é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidro- gênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)„'N(Ri0' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(Ri0')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2)n'N(R2') (R2") ouN (Rio') RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10
opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,- -CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10') -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, em que todas as porções, exceto por hidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil Ci_io, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil 03-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo- alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo- alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, e em que essas porções, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é aporção (CR10R20) tXi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci_i0 heterociclico, heteroaril, hete- roarilalquil Ci_i0, aril ou arilalquil C1-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci_io, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril,arilalquil Ci_4, heterociclico, alquil Ci_4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e R14' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;Ri2 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_4/ heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-i, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3_6, ou cicloalquil C3-6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NRg' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2 ;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Outro aspecto da invenção são os compostos defórmula:
<formula>formula see original document page 111</formula>em que
Gi e G2 são nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;
Gô e g7 são nitrogênio;.G5 e G8 são CH;
Ri é C(Z)N(R10' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb, N(R10')C(Z) (CRi0R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(Rio') (CR10R2o)vRb ou N(R10')OC(Z)(CR10R20) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' , (CRi0R2o) v' C (0) R12,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3_7,cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil Ci_i0, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil Ci-10f cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n'N(R10' )C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4f (CH2) n' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil Ci_i0opcionalmente substituído, -CH2-C (0) -CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C(0)N(Rio')CH2-CH2-, -CH2-N (R10' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-10,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-?-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R20)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CR10R2o)tXi(CRioR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil Ci-Í0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci_i0, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil Ci_i0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-ío, aril ou arilalquil C1-10;A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci-io opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-io, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil Ci_4,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil C1-4, aril,arilalquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e R14' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-n, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci- clilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-i, ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hete-roaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3-6-alquil C1-4, e em que cada uma1 dessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rdf , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NRg' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional seu.
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (A) e (Al):<formula>formula see original document page 117</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente nitrogênio;
G3 é CH2;
G4 é CH;
Y é C(RX)(RZ), C(0), N(R2), N (Rw) C (Ry) (Rz) ,oxigênio, 0C(Ry)(R2), S(0)m ou S (0) mC (Ry) (Rz) ;
Rx. é hidrogênio, alquil C1-2, N(RV)2, hidroxila,tio, alcóxi C1-2 ou S(0)raalquil C1-2;
Ry é hidrogênio ou alquil C1-2;
Rz' é hidrogênio ou alquil C1-2;
Rw é hidrogênio ou alquil Ci_2;
Rv é independentemente selecionado de hidrogênioou alquil C1-2;
Ri é C(Z)N(R10' ) (CRi0R2o)vRb, C ( Z ) 0 (CRi0R20) vRb, N(Ri0')
C(Z) (CR10R2o)vRb, N(Ri0')C(Z)N(R10') (CRi0R2o)vRb ou N(R10')OC(Z)(CR10R20) vRb/
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o) v' C (0) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'OR13;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil Ci-io, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)„'N(Rio')S(0)nR2',(CH2)n'N(R10' )C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n'N (R2') (R2") ouN (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil Ci_i0opcionalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-,
-CH2-C (0) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (0) CH2-, -CH2-CH (ORio')-CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-io,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CRi0R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CR10R20)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil Ci-io, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CRioRsokXiCCRioRsoJqCÍAx) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci_i0, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0/ e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril,arilalquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e Rn, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigê-nio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio- nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e RiV , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S (0) R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cada o.cor- rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilCi_4 halo-substituído, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil Cs-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3-6_alquil Ci_4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
A presente invenção é direcionada a novoscompostos de Fórmula (A) e Fórmula (Al) , ou a um derivadofarmaceuticamente aceitável seu. Conforme será prontamentereconhecido, a diferença entre os compostos de Fórmula (A) ede Fórmula (Al), e daqueles de fórmula (I) e (Ia) se baseiano ligante Y. Os respectivos termos Ri, R2 e R3, etc. são osmesmos para ambos os grupos. Para os propósitos daqui, tudoaplicável à Fórmula (I) também é aplicável à Fórmula (A), anão ser que sej a indicado de outra forma.
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (B) e (BI):<formula>formula see original document page 1123</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;
Y é C(RX)(RZ), C(0), N(RZ), N (Rw) C (Ry) (Rz) , oxigê-nio, OC (Ry) (Rz) , S (0)m ou S (0)mC (Ry) (Rz) ;
Rx é hidrogênio, alquil C1-2, N(RV)2, hidroxila,tio, alcóxi Ci-2 ou S(0)malquil Ci-2;
Ry é hidrogênio ou alquil Ci_2,*
Rz' é hidrogênio ou alquil Ci-2;
Rw é hidrogênio ou alquil C1-2;
Rv é independentemente selecionado de hidrogênioou alquil C1-2;
Ri é C(Z)N(Rio') (CRi0R20)vRb, C (Z) O (CRi0R20) vRb, N(Ri0') C(Z) (CRi0R20)vRb, N(R10')C(Z)N(Rio') (CRi0R20)vRb ou N(R10')OC(Z)(CR10R20) vRb/
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CR10R20) v' C (0) Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' 0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3_7-alquil Ci-io, aril, arilalquil Ci_10, hetero-aril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclo ou uma porção hete-rociclilalquil Ci_i0, cujas porções, excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(RU), 0, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil Ci_i0opcionalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-,-CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Ri0' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (ORio' ) -CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-i0,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-io, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil Ci_10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10., e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CR10R2o)tXi(CR10R2o)qC(Ài) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil C1-10 opcionalmente substituído, heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil Ci_i0, aril ou arilalquil Ci_i0;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-3.0 heterociclico, heteroaril, hete-roarilalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3_7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil C1-4, aril,arilalquil Ci_4, heterocí clico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e R14' 1 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituído, alquenil C2-4, alquinil C2-4r ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil Cs-7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci-4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilCi_4 halo-substituído, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci-4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil Ci_4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2 ;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Conforme será prontamente reconhecido, as diferen-ças entre os compostos de Fórmula (B) e de Fórmula (BI) , edaqueles de Fórmula (II) e (lia) se baseiam no ligante Y. Osrespectivos termos Rlr R2 e R3, etc. são os mesmos para ambosos grupos. Para os propósitos daqui, tudo aplicável àFórmula (II) também é aplicável à Fórmula (B), a não ser queseja. indicado de outra forma.
Em outro aspecto da invenção, é o ligante Y quepode ser apresentado de uma maneira similar na mesma posiçãopara todas as fórmulas remanescentes. As fórmulas (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi) , etc.aqui. Os respectivos termos Rlf R2 e R3 serão os mesmos paratodos os grupos.Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (VIII) e (VlIIa):
<formula>formula see original document page 129</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente nitrogênio ou CH, masGi e G2 não são ambos nitrogênio;
G3 é CH2;
G4 é CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R20)vRb, C (Z) 0 (CR10R2o) vRb, N(Ri0')C(Z) (CRi0R2o)vRb, N(Ri0')C(Z)N(Rio') (CRi0R2o)vRb ou N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v'NRdRd', (CRi0R2o)v'C(0)Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' 0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidrogê-nio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio') S (0)mR2',(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2-)n/NR4Ri4, (CH2) n' N (R2' ). (R2") ouN (Rio') RhNH-C (=N-CN) NRqRq';
Xi é N(RU), O, S(0)m ou CR10R20;Rh é selecionado a partir de um alquil Ci-io opcio-nalmente substituído, -CH2-C (O) -CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C (0)N (Rio') CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-io, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_io, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CR10R2o) q' Xi (CRi0R20) qC (A2) (A2) (A3) , ou(CR10R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10/heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterocíclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CR10R20) tXi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil Ci_io opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci_i0 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil C1-10;
A2 é um alquil Ci_i0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil C1-10;
A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci_i0 opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, hetero-aril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil C1-4,cicloalquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, aril, aril-alquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4'e R14', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'R14', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, hete-roaril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Ri3 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituído, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3-7/ cicloalquil C3_7-alquil C1-4/ cicloalquenil C5-7/cicloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4,heteroaril, heteroarilalquil Ci-4/ heterociclil ou hetero-ciclilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4,cicloalquil C3_6, ou cicloalquil C3-6-alquil C1-4/ e em quecada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou Rd e Rd', juntamente com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel hete-rociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado dentre oxigênio, enxofre ou NRg' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Em outra modalidade da presente invenção, paracompostos de Fórmula (VIII) e (VlIIa), o termo X também podeestar na porção B-Non-Ar-cyc conforme revelado acima.
Em outra modalidade da presente invenção, paracompostos de Fórmula (VIII) e (VlIIa) , e para as fórmulasremanescentes, o termo X pode também ser a porção X conformerevelada em WO 2004/073628, publicado em setembro de 2004,
Boehm et al. , cu j a descoberta é aqui incorporada porreferência.
Para propósitos daqui, o molde contendo as porçõesGi e G2terão um sistema de numeração que permite quediferentes substituintes (Ri e Ri' ) no anel fenil, piridil epirimidina na posição C4do farmacoforo; o termo X na posiçãoC2 e o substituinte R3 na posição N8.
<formula>formula see original document page 134</formula>
Os respectivos termos Ri, R2, Rx* X e R3, etc. sãoos mesmos para ambos os grupos nas próprias fórmulas, porexemplo, na Fórmula (VIII) e (VIIIa). Para os propósitosdaqui, tudo aplicável à Fórmula (VIII) também é aplicável àFórmula (VlIIa), a não ser que seja indicado de outra forma.
É reconhecido que para os compostos de Fórmula (I)e (Ia), etc. e para aqueles de Fórmula (VIII) e (VlIIa), asdiferenças estão na permissão para as porções Gi e G2 seremcarbono ou nitrogênio, independentemente. Para propósitosdaqui de brevidade, os compostos remanescentes das Fórmulas(II) e (lia), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI)e (VIa-VIi) também podem ter o mesmo molde farmacofórico de:
<formula>formula see original document page 135</formula>
Poderia ser ilustrativo disso a substituição C4dos compostos de fórmula (II) e (lia) nesse molde farmaco-fórico, representado pela estrutura:
<formula>formula see original document page 135</formula>
em que
Gi e G2 são independentemente nitrogênio ou CH, mas
Gi e G2 não são ambos nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;
Ri é C(Z)N(R10' ) (CR10R20)vRb, C(Z)O(CRi0R20)vRb, N(Ri0')C (Z) (CRi0R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10') (CRi0R2o)vRb ou N(Ri0')OC(Z)(CRioR2o) vRb/
Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci_4, alquil Ci_4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd' , (CRi0R2o)v'C(0)Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou uma porçãoheterociclilalquil C1-10, cujas porções, excluindo hidro-gênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N(Rio')C(0)R2', (CH2) n'NR4R14, (CH2) „' N (R2' ) (R2") ouN (Rio' ) RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Ru), O, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10opcionalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-C (O) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (O) CH2-, -CH2-CH (ORi0' ) -CH2-, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil C5-7-alquil Ci_i0, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, em que todas as porções, exceto porhidrogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq',juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5a 7 membros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicionalselecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, uma porção alquil Ci-i0, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ouheterociclilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou
R2 é a porção (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CR10R2o)q' (C(Ai) (A2 ) (A3) ;
R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0, ciclo-alquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, e em que essas porções, excluindo hidro-gênio, podem ser opcionalmente; ou em que R2" é a porção(CRioR2o)tXi(CR10R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é um alquil Ci_i0 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil C1-10 heterociclico, heteroaril, hete- roarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci_i0;
A2 é um alquil C1-10 opcionalmente substituído,heterociclico, alquil Ci_i0 heterociclico, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, aril ou arilalquil Ci-i0;A3 é hidrogênio ou é um alquil Ci-io opcionalmentesubstituído;
R3 é uma porção alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil Ci-io, aril, arilalquil Ci-io, hetero-aril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-io, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de uma porção de hidrogênio, alquil Ci-4,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril,arilalquil Ci_4, heterociclico, alquil Ci_4 heterociclico,heteroaril ou heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmentecontém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são cada um independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e R14', juntamente com o nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujoanel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio-nado de NRg' ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4,alquinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;Rg' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;
Rio e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;
Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4/
Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7,cicloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil Ci_4, hetero-aril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heteroci-clilalquil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, ciclo-alquil C3_7, cicloalquil C3_7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5_7,cicloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, hete-roaril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou hetero-ciclilalquil Ci_4, e em que cada uma dessas porções,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, ciclo-alquil C3-6, ou cicloalquil C3-6_alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentreoxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4 ;
n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;
m é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1ou 2 ;
q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
Conseqüentemente, compostos com a substituição daposição C4 da Fórmula (III) e (Illa) com o molde farmacoforoG1/G2 de carbono ou nitrogênio, poderiam ser consideradoscompostos de Fórmula (X) e (Xa), etc.É para ser entendido que a presente invenção cobretodas as combinações de grupos particulares e preferidosdescritos acima. Também é para ser entendido que a presenteinvenção engloba compostos de fórmula (I) , no qual um grupoou parâmetro particular, por exemplo, R5, Rg, R9, Rio, Rn,Ri2f Ri3/ Pr n ou q, etc, pode ocorrer mais de uma vez. Emtais compostos, será percebido que cada grupo ou parâmetro éindependentemente selecionado dos valores listados. Quandoqualquer variável ocorre mais de uma vez na Fórmula(conforme aqui descrito), sua definição em cada ocorrência éindependente de sua definição em cada outra ocorrência.
Compostos particulares de acordo com a invençãoincluem aqueles mencionados nos exemplos e os seusfarmaceuticamente derivados.
Conforme aqui utilizado, o termo "farmaceutica-mente aceitável" significa um composto o qual é adequadopara o uso farmacêutico e veterinário. Sais e solvatos doscompostos da invenção, os quais são adequados para uso namedicina, são aqueles em que o contra-ion ou solventeassociado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais esolvatos com contra-íons não-farmaceuticamente aceitáveis ousolventes associados estão dentro do escopo da presenteinvenção, por exemplo, para uso como intermediários nopreparo de outros compostos da invenção e de seus sais esolvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme aqui utilizado o termo "derivado farma-ceuticamente aceitável" significa qualquer sal, solvato oupromedicamento farmaceuticamente aceitável, por exemplo, oéster de um composto da invenção, o qual na administração ao receptor, é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto da invenção, ou um metabolito ativo ou um residuo seu. Tais derivados são reconhecíveis para os indivíduos versados na técnica, sem experimentação inadequada . Todavia, é feita referência ao ensinamento de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a edição, Vol. 1: Principies and Practice, o qual é aqui incorporado por referência até a extensão dos ensinamentos de tais derivados. Numa modalidade, derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais, solvatos, ésteres, carbamatos e ésteres de fosfato. Em outra modalidade derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais, solvatos e ésteres. Em ainda outra modalidade da invenção, derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais e ésteres, particularmente sais.
Os compostos da presente invenção podem estar na forma de e/ou podem ser administrados como um sal farmaceuticamente aceitável. Para uma revisão de sais adequados ver Berge et al, J. Farm. Sei., 1977, 66, 1-19.
Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitávelpode ser prontamente preparado pelo uso de um ácido ou base desejada conforme apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou ser recuperado por evaporação do solvente.
Sais dos compostos da presente invenção podem, porexemplo, compreender sais de adição de ácido resultantes da reação de um ácido com um átomo de nitrogênio presente num composto de fórmula (I) . Sais englobados no termo x saisfarmaceuticaraente aceitáveis" se referem a sais não-tóxicos dos compostos dessa invenção. Sais de adição adequados são formados a partir de ácidos os quais se formam de sais não-tóxicos e exemplos são acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavula-nato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidrogenofosfato, iodidrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopo-tássico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trifluoracetato e valerato.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, tais como sal de trimetilamônio, sais de metal alcalino tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, incluindo sais das aminas primária, secundária e terciária, tais como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, . trimetilamina, dicicloexilamina e N-metil-D-glucamina.
Os indivíduos versados na técnica da quimicaorgânica irão perceber que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles reagem ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como "solvatos"- Conforme aqui utilizado, o termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nessa invenção, um composto de fórmula (I) ou um sal seu) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácido acético.. Pref erivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceu-ticamente aceitáveis incluem água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente, o solvente usado é água. Um complexo com água é conhecido como um'"hidrato". Solvatos do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção.
Conforme aqui utilizado, o termo "promedicamento" significa um composto o qual é convertido no corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na sua forma ativa que tem efeitos medicinais. Promecidamentos farmaceuticamente aceitáveis estão descritos em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Assóciation e Pergamon Press, 1987; e em D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada um dos quais são aquiincorporados por referência.
Promedicamentos são quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um composto de fórmula (I) in vivo quando tal promedicamento é administrado ao paciente. Promedicamentos são geralmente preparados pela modificação dos grupos funcionais de uma forma tal que a modificação seja clivada, se j a por manipulação rotineira ou in vivo, produzindo o composto de origem. Promedicamentos incluem, por exemplo, compostos dessa invenção em que grupos hidroxila ou amina estão ligados a qualquer grupo que, quando administrado ao paciente, cliva para formar os grupos hidroxila ou amina. Conseqüentemente, exemplos representativos de promedicamentos incluem (mas não estão limitados) a derivados de acetato, formato e benzoato dos grupos funcionais de álcool e amina dos compostos de fórmula (I) . Além disso, no caso de um ácido carboxilico (-COOH) , podem ser empregados ésteres, tais como ésteres metilicos, ésteres etilicos e semelhantes. Ésteres podem' ser ativos por si próprios e/ou ser hidrolisáveis sob condições in vivo no corpo humano. Grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuti-camente aceitáveis adequados incluem aqueles os quais se quebram prontamente no corpo humano para deixar o ácido de origem ou seu sal.
Conforme aqui utilizado, "opcionalmente substituído" , a não ser que se j a especificamente definido, deve significar tais grupos como halogênio, tais como flúor, cloro, br orno ou iodo; hidroxila; alquil Ci-io hi dróxi-substituído; alcóxi Ci-io, tal como metóxi ou etóxi. alcóxi Ci-iohalo-substituido. S (0)malquil, tal como metiltio, metilsul-finil ou metilsulfonil; uma cetona (-C(O)) ou um aldeído (-C(0)R6'), tal como C(0)alquil Cx-io ou C(0)aril, em que R6' é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3_7, heterociclil, heterociclilalquil Ci-io, aril, arilalquil Ci-i0, heteroaril ou heteroarilalquil Ci-io (e em que as porções R6' , excluindo hidrogênio, podem por si só serem opcionalmente substituídas 1 ou 2 vezes, independentemente em cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquil hidróxi-substituido; alcóxi Ci-4; S(0)malquil Ci_4; amino, alquilamino Ci_4 mono & dissubs-tituido; alquil Ci_4 ou CF3) ; C(0)0R6'; NR4'Ri4', em que R4' e Ri4' são cada um independentemente hidrogênio ou alquil Ci_4, tal como alquil Ci_4 alquil ou mono ou dissubstituido, ou em que R4'Ri4' pode ciclizar juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de O/N/S; alquil Ci_i0, tal como metil, etil, propil, isopropil, t-butil, etc; cicloalquil C3-7, ou grupo cicloalquil C3_7-alquil Ci-io, tal como ciclopropil, ciclobutil ou ciclopropilmetil; alquil Ci-i0 halo-substituido, tal como CF2CF2H ou CF3; um aril opcionalmente substituído, tal como fenil, ou um arilalquil Ci-4 opcionalmente substituído, tal como benzil ou fenetil, em.que essas porções contendo aril também podem ser substituídas uma ou duas vezes, independentemente em cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquil hidróxi-substituido; alcóxi Ci-4; S(0)malquil Ci-4; alquilamino Ci_4amino, mono & dissubstituido; alquil Ci-4 ou CF3.
Sais farmaceuticamente . aceitáveis adequados sãobem conhecidos pelos indivíduos versados na técnica e incluem sais formados tanto com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados a partir do clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoracético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maléico, málico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, derivados do ácido alquilsulfônico, tais como metanossulfônico ou etanossulfônico, derivados do ácido arilsulfônico, tais como p-toluenossulfônico, m-toluenossulfônico, benzenossulfônico, canforsulfônico, 4-clorobenzenossulfônico, 4-bromobenzenos-sulfônico, 4-fenilbenzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenodissulfônico), fenilacético, mandélico, salicílico,glutárico, glicônico, tricarbalílico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo, cinâmico substituído com fenil, metil, ciano, metóxi ou halogênio, incluindo ácido 4-metil e 4-metoxicinâmico) , ascórbico, oléico, naftóico, hidroxinaf-tóico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftóico) , naftaleno-acrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrílico), benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico, 4-fenilbenzóico, benzenoacrílico (por exemplo, 1,4-benzenodia-crílico) e ácidos isetiônicos.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluemsais de amônio, sais de metal alcalino tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, tais como dicicloexilamina e N-metil-D-glucamina.Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) também podem ser formados com um cátion farmaceuticamente aceitável, por exemplo, se um grupo substituinte compreende uma porção carbóxi. Cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos pelos indivíduos versados na técnica e incluem cátions alcalinos, alcalino-terrosos, de amônio e de amônio quaternário.
0 termo "halo" ou "halogenios" é aqui utilizado para significar os halogenios, cloro, flúor, bromo e iodo.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquil Ci-io" ou "alquil" ou "alquil Ci-io" é usado aqui para significar tanto as cadeias de hidrocarbonetos lineares quanto as ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono, por exemplo, alquil Ci-io significa uma cadeia alquilica linear ou ramificada de pelo menos 1, e de no máximo 10 átomos de carbono, a não ser que o comprimento da cadeia seja, de outra forma, limitado. Exemplos de "alquil", conforme aqui utilizados, incluem, mas não estão limitados, a metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, isobutil, isopropil, sec-butil, terc- butil ou t-butil e hexil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquenil" se refere a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo a quantidade especificada de átomos de carbono e contendo pelo menos uma dupla ligação. Por exemplo, um alquenil C2-6 significa um alquenil linear ou ramificado contendo pelo menos 2 e no máximo 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma dupla ligação. Exemplos de "alquenil", conforme aqui utilizados, incluem, mas não estão limitados,a etenil, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil-, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-metilbut-2-enil, 3-hexenil, 1, l-dimetilbut-2-enil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, o termo "alcóxi" se refere a grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo a quantidade especificada de átomos de carbono. Por exemplo, alcóxi Ci_6 significa um alcóxi linear ou ramificado contendo pelo menos 1, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de "alcóxi", conforme aqui utilizados, incluem, mas não estão limitados, a metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-l-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi e hexilóxi.
Conforme aqui utilizado, o termo "cicloalquil" se refere a radicais cíclicos, tais como anel de hidrocar-bonetos não-aromático contendo uma quantidade especificada de átomos de carbono. Por exemplo, cicloalquil C3-7 significa um anel não-aromático contendo pelo menos- três, e no máximo sete átomos de carbono no anel. Exemplos representativos de "cicloalquil", conforme aqui utilizados, incluem, mas não estão limitados, a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil e cicloeptil e semelhantes -
0 termo "cicloalquenil" é aqui utilizado para significar radicais cíclicos, tais como anel hidrocarboneto aromatico contendo uma quantidade especificada de átomos de carbono, pref erivelmente de 5 a 7 carbono s, os quais têm pelo menos uma ligação incluindo, mas sem se limitar, a ciclopentenil, cicloexenil e semelhantes.
0 termo "alquenil" é aqui utilizado em todas asocorrências para significar um radical de cadeia linear ou ramificada de 2-10 átomos de carbono, a não ser que o comprimento da cadeia seja limitado a isso, incluindo, mas sem se limitar, a etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil e semelhantes.
O termo "aril" é usado aqui para significar fenil, naftil e indeno.
Os termos "anel heteroaril", "porção heteroaril" e "heteroaril" são usados aqui para significar um anel dehidrocarboneto insaturado de cinco a sete membros monoci-clico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de anéis heteroaril incluem, mas não estão limitados, a furil, piranil, tienil, pirrolil, oxazoiil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil, oxadiazolil, oxatiadiazolil, triazo-lil, tetrazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, piri-midinil, pirazinil, triazinil e uracil. Os termos "anel heteroaril", "porção heteroaril" e "heteroaril" também devem ser usados aqui para se referir a anéis aromáticos fundidoscompreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Cada um dos anéis fundidos pode conter de cinco a seus átomos no anel. Exemplos de anéis aromáticos fundidos incluem, mas não estão limitados, a indolil, isoindolil, indazolil, indolizinil, azaindolil, benzoxazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, quinolil, isoquinolil, quinazolinil, quino-xalinil, naftiridinil, cinolinil, purinil, e ftalazinil.
Os termos "anéis heterociclicos", "porções hetero-cíclicas" e "heterociclil" são aqui utilizados para significar um anel de hidrocarboneto insaturado, saturado ou não-aromático, de três a sete membros e monociclico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou porções de enxofre oxidadas, tais como S(0)m, e m é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2. Os termos "anéis heterociclicos", porções heterociclicas" e "heterociclil" também devem se referir a anéis fundidos, saturados ou parcialmente insaturados, e em que um dos anéis pode ser aromático ou heteroaromático. Cada um dos anéis fundidos pode ter de quatro a sete átomos no anel. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados, às versões saturadas ou parcialmente saturadas das porções heteroaril conforme definidas acima, tais como tetraidro- pirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno (incluindo versões oxidadas da porção enxofre), azepina, diazepina, aziridinil, pirrolinil, pirrolidinil, 2-oxo-l-pirrolidinil, 3-oxo-l-pirrolidinil, 1,3-benzdioxol-5-il, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, pirazolinil,pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolino e tiomorfolino (incluindo versões oxidadas da porção enxofre).
O termo "arilalquil" ou "heteroarilalquil" ou "heterociclilalquil" é usado aqui para significar um alquil Ci_4 (conforme definido acima) ligado a uma porção aril,heteroaril ou heterociclil (como também definido acima) a não ser que seja indicado de outra forma.
O termo "sulfinil" é aqui utilizado para significar o oxido S (O) do sulfeto correspondente, o termo"tio" se refere ao sulfeto, e o termo "sulfonil" se refere à porção S(0)2 completamente oxidada.
0 termo "aroil" é aqui utilizado para significar C(0)Ar, em que Ar é um derivado fenil, naftil ou arilalquil, tal como definido acima, tal grupo inclui, mas não está limitado, a benzil e fenetil.
0 termo "alcanoil" é aqui utilizado para significar C (0) alquil Ci_io, em que o alquil é conforme definido acima.
Conforme aqui utilizado, o termo "opcionalmente" significa que o (s) evento(s) subseqüentemente descritos podem ou não ocorrer, e inclui tanto o(s) evento(s) os quais ocorrem quanto os eventos que não ocorrem.
Conforme aqui utilizado, o termo "substituído" se refere à substituição com o substituinte ou substituintes nomeados, graus múltiplos de substituição sendo permitidos, a não ser que seja estabelecido de outra forma.
É para ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de grupos particulares e preferidos descritos daqui para cima. Também é para ser entendido que a presente invenção engloba compostos de fórmula (I) no qual um grupo ou parâmetro particular, por exemplo, R5, Re, Rs/ RiOf Riir R12/ Ri3#- Pr n ou q, etc, pode ocorrer mais de uma vez. Em tais compostos, será percebido que cada grupo ou parâmetro é independentemente selecionado dos valores listados. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez na Fórmula (conforme aqui descrito), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.Em consideração aos estereoisômeros, os compostos das fórmulas aqui podem ter um ou mais carbono (s) assimétrico (s) e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais. Todas as tais formas isomericas estão incluídas na presente invenção, incluindo suas misturas.
0 isomerismo eis (E) e trans (Z) também pode ocorrer. A presente invenção inclui os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção e onde apropriado, as suas formas tautoméricas individuais, juntamente com as suas misturas.
A separação de diaster.oisômeros ou isômeros eis e trans pode ser alcançada por técnicas convencionais, por exemplo, por cristalização fracionada, cromatografia ou HPLC Uma mistura estereoisomérica do agente também pode ser preparada a partir de um intermediário oticamente puro correspondente ou por resolução, tal como HPLC do racemato correspondente usando um . suporte quiral adequado ou por cristalização fracionada do(s) sal/sais diastereoisomé-rico(s) formado(s) pela reação do racemato correspondente com um ácido ou base oticamente ativa adequada, conforme apropriado.
Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos das Fórmulas aqui podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos na presente invenção.
Compostos exemplificados dos compostos dessa invenção incluem os racematos, ou formas oticamente ativas dos compostos dos exemplos úteis aqui, e seus saisfarmaceuticaraente aceitáveis.
Os compostos dessa invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo a química padrão, qualquer variável anteriormente definida irá continuar a ter o significado anteriormente definido, a não ser que seja indicado de outra forma. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são estabelecidos abaixo e, a seguir, compostos específicos da invenção são preparados nos exemplos úteis.
MÉTODOS DE PRODUÇÃO
Os compostos de Fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VHIa), (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI) podem ser obtidos pela aplicação dos procedimentos sintéticos aqui descritos. A síntese proporcionada é aplicável aos compostos produtores das fórmulas aqui com uma variedade de diferentes grupos Ri, R2, X e R3, os quais reagem, empregando substitu-intes opcionais os quais são adequadamente protegidos, para alcançar a compatibilidade com as reações aqui destacadas. A desproteção subseqüente, naqueles casos, produz conseqüentemente compostos da natureza descrita de forma geral. Enquanto uma fórmula particular com grupos substituintes particulares é aqui mostrada, a síntese é aplicável a todas as fórmulas e a todos os grupos substituintes aqui.
Uma vez que o núcleo tenha sido estabelecido, outros compostos de Fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI) podem ser preparados pela aplicação das referidas técnicas para ainterconversão do grupo funcional, bem conhecidas na técnica. Por exemplo: C(0)NR4Ri4 do C02CH3 pelo aquecimento com HNR4R14 em CH3OH com ou sem cianeto de metal estequiométrico ou catalitico de trimetil alumínio, por exemplo, NaCN; 0C(0)R6 de OH com, por exemplo, C1C(0)R6 em bases tais como trietilamina e piridina; NR10-C (S) NR4R14 do NHR10 com um alquilisotiocianato, ou ácido tiociânico e C1C (S) NR4R14; NRi0C(O)OR6 do NHR10 com um alquil ou aril clorof ormato; NRi0C(O)NR4H do NHRi0 pelo tratamento com um isotiocianato, por exemplo, R4N=C=0; NRi0-C (O) R6 do NHR10 pelo tratamento com C1-C(0)R6 em piridina; C (=NRi0) NR14R14 do C(NR14Ri4)S com H3NRio+OAc" pelo aquecimento em álcool; C (NR14R14) SR6 do C(S)NR4Ri4 COM Rô-I num solvente inerte, por exemplo, acetona; NR10SO2R7 do NHR10 pelo tratamento com CISO2R7 se aquecendo em bases tais como piridina; NRi0C(S)R6 do NRi0C(O)R6 pelo tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto] ; NR10SO2CF3 do NHR10 cp, anidrido triflico e base, em que R6, Rio/ R4 e R14 são conforme definido na Fórmula (I) aqui.
Precursores dos grupos Ri, R2 e R3 podem ser outrosgrupos Ri, R2 e R3, etc. que podem ser interconvertidos pela aplicação de técnicas padrões para a interconversão do grupo funcional. Por exemplo, em que uma por~c"ao é um alquil C1-10 halo-substituido, pode ser convertido no correspondentederivado alquil Ci-i0IN3 pela reação com um sal de azida adequado, e depois disso, caso desejado, pode ser reduzido no composto alquil Ci-i0-NH2 correspondente, o qual por sua vez pode reagir com R7S(0)2X', em que X' é halo (porexemplo, cloro) para produzir o composto alquil C1-10NHS (0) 2R7 correspondente.
Alternativamente, em que a porção é um alquil C1-10 halo-substituido, ela pode reagir com uma amina R4R14NH para produzir o composto alquil C1-10NR4R14 correspondente, ou pode reagir com um sal de metal alcalino de R7SH para produzir o composto alquil C1-10SR7 correspondente.
Conforme notado acima, pode ser desejável durante a síntese dos compostos dessa invenção derivar grupos funcionais reativos na molécula que sofre reação de forma a evitar reações secundárias indesejáveis. Grupos funcionais, tais como hidroxila, amino e grupos ácidos são tipicamente protegidos com grupos adequados que podem ser prontamente removidos quando desej ado. Grupos protetores comuns adequados para uso com grupos hidroxila e grupos nitrogênio são bem conhecidos na técnica e descritos em muitas referências, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, Nova Iorque, Nova Iorque, (2a edição, 1991 ou a versão anterior de 1981) Exemplos adequados de grupos hidroxila protetores incluem ou grupos de formação tais como benzil, e grupos aril tais como terc-butoxicarbonil (Boc), silil éteres, tais como t-butildimetil ou t-butildifenil, e alquil éteres, tal como metil conectado por uma cadeia alquil ou ligação variável, (CR10R20) n- Grupos amino protetores podem incluir benzil, aril tais como grupos acetil e trialquilsilil. Grupos de ácido carboxilico são tipicamente protegidos pela conversão a um éster que possa ser facilmente hidrolisado, por exemplo, tricloroetil, terc-butil, benzil e semelhantes.
Sais de adição farmaceuticamente ácidos dos compostos das várias fórmulas aqui descritas podem ser obtidas de uma forma conhecida, por exemplo, pelo seu tratamento com uma quantidade apropriada de ácido na presença de um solvente adequado.
Uma ilustração da preparação dos compostos da presente invenção é mostrada no esquema abaixo. Para propósitos aqui, os compostos nos Esquemas I e II são mostrados com um grupo S-metil, . ou S (O) 2~nietil, o qual é considerado representativo do grupo S(O)m-Rg, conforme descrito nas fórmulas abaixo.
A preparação dos compostos com fórmula (Ia) pode ser alcançada através do composto 2, o qual por sua vez pode ser construído a partir do aldeido 1 conforme mostrado no Esquema 1. Grupos de saida (LG, descrito como grupo de saida 1 (LG1) & LG2) no Esquema 1, e em outros lugares, podem ser independentemente selecionados de -Cl, -Br, -I ou -OTf e esses grupos podem ser instalados através da transformação de outro grupo funcional (por exemplo, -OH) seguindo os métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, tratamento do composto -OH com POCI3) .
Método A é para a conversão de 1 em 2. 0 tratamento com 1 com uma amina R3NH2 na presença de um agente formador de olefina, tal como bis (2,2,2-trifluoretil) (metoxicarbonilmetil)fosfonato ou um agente acilante, tal como anidrido de ácido acético, ácido de Meldrum ou acetil-cloreto produzem o composto 2. Enquanto o reagente formadorde olefina bis(2,2,2-trifluoretil)(metoxicarbonilmetil) fosfonato é usado, reagentes de ciclização alternativos incluem, mas não estão limitados, a (2,2,2-trifluoretil) (etoxicarbonilmetil)fosfonato, bis(2,2,2-trifluoretil)(iso- propoxicarbonilmetil)fosfonato, éster metilico do ácido (dietoxifosforil)-acético, éster metilico do ácido (diiso-propoxifosforil)acético, éster metilico do ácido (difenilo-xifosforil)acético, éster etilico do ácido (dietoxifos-foril)acético, éster etilico do ácido (diisopropoxifosforil) acético ou éster etilico do ácido (difeniloxifosforil) acético. Temperaturas elevadas (refluxo ou irradiações por microondas), tempos de reação mais longos (de um dia para o outro ou de 24 horas) e a presença de trietilamina ou diisopropiletilamina ou NaH (ou Na) pode ser necessária para o completamento da reação. Os solventes reacionais podem ser vários solventes orgânicos, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrila, tolueno, DMF ou n-metilpirro-lidina, DCM, THF, tolueno, DMSO ou combinações suas. Enquanto a reação apresenta trietilamina como uma base, bases alternativas adequadas incluem, mas não estão limitadas, a piridina, diisopropiletilamina ou pirrolidona, ou combinações suas.
A temperatura reacional desse passo particular no esquema reacional pode ser variada desde a temperaturaambiente até > 100°C , isto é, temperatura de refluxo do solvente. Alternativamente, esse passo do processo reacional pode ser efetuado sob condições de microondas adequadas.
Método B é para a instalação do grupo -X [porexemplo, 2 a 3, 6 a (Ia) ou 5 a 4] . Isso pode ou não requerer a primeira conversão do sulfeto (-SMe) em sulfóxido (-SOMe) ou sul fona (-S02Me) . Essa conversão pode ser alcançada usando ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA) em elevado rendimento e pureza. Métodos de oxidação adequados para uso aqui incluem o uso de um ou dois equivalentes de ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA) ou Oxone® para produzir ou os sul f oxido s ou as sul fonas ou uma mistura de ambos. A oxidação dos sulfetos em sulfóxidos ou sulfonas pode também ser afetada por 0s04 e N-óxido de amina terciária catalitica, peroxido de hidrogênio, peroxido de hidrogênio/ NaWÜ4 e outros perácidos, oxigênio, ozona, peroxidos orgânicos, permanganato de potássio e zinco, persulfato de potássio e hipoclorito de sódio. 0 subseqüente substituição do grupo sulfona -S02Me (da mesma forma, todas as reações de substituição mencionadas abaixo podem ser alcançadas usando o sulfeto -SMe ou o sulfóxido -SOMe) requer um nucleófilo adequado (por exemplo, amina, álcool) contendo a unidade X. Substituiçãos com aminas foram geralmente feitos com um excesso de amina na N-metilpirrolidona (Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616). Uma ampla faixa de aminas primárias sofreram essa reação com excelentes rendimentos. Em alguns casos (por exemplo, no substituição de O), um ânion do nucleófilo foi preparado com base (geralmente hidreto de sódio) em DMF (ou DMSO) e, a seguir, adicionado à sulfona- Rendimentos para essas reações foram geralmente baixos. A sulfona pode ser deslocada por alquilâminas primárias e secundárias sem a catalise de base adicional,preferivelmente num solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado, a N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) e em temperaturas variantes dependendo da nucleofilicidade da amina. Por exemplo, o substituição da sulfona com etanolamina, em NMP, ocorreu em 30 min. a 65 °C, enquanto que uma amina mais impedida, tal como tris(hidroximetil)aminometano pode requerer temperaturas elevadas e tempos de reação prolongados (80°C num tempo de reação de 24 horas) . A sulfona também pode ser deslocada por uma amina primária ou secundária com uma base não-nucleofilica adicional (por exemplo, DIPEA) em solventes apróticos tais como DCM, CH3CN, NMP, e em temperaturas variantes dependendo da nucleofilicidade da amina.
A sulfona também pode ser deslocada com uma arilamina substituída, ou uma heteroarilamina em temperaturas elevadas, algumas vezes requerendo a formação do ânion heteroarilamina ou aril com hidreto de sódio, ou outra base adequada, em DMSO. Além disso, a sulfona pode ser prontamente deslocada com sais de alumínio de aril ou heteroari lâminas conforme anteriormente descrito na literatura de patente (WO 99/32121, cuja descoberta é aqui incorporada por referência). Da mesma forma, sulfona pode ser deslocada com aril ou heteroaril ou alquiltióis ou álcoois alquilicos ou arilicos ou heteroarilicos. Análogos contendo sulfonas como os substituintes X podem ser deslocados com alcóxido de sódio no álcool, ou alternativamente com nucleófilos de alcóxido ou fenóxido reativos que podem ser gerados a partir do álcool ou fenol com uma base adequada tal como sódio, NaHou bistrimetilsililamida de sódio num solvente aprótico polar tal como DMSO, ou seguir como uma reação pura. Similarmente, a sulfona pode ser deslocada com nucleófilos de carbono. Nucleófilos de carbono adequados incluem, mas não estão limitados, a reagentes arilicos de Grignard, reagentes alquilicos de Grignard ou organometálicos relacionados, tais como organolitio, zinco, estanho, cobre ou boro. Essas reações podem, em alguns casos, requerer a catalise com metais de transição, tais como com catalisadores de Pd ou Ni.
Método C é para o acoplamento com grupos aril apropriados para converter 3 em compostos com Fórmula (Ia) (ou 2 a 6). Essa transformação pode ser alcançada usando, mas sem se limitar, a ácidos borônicos (por exemplo, CIA) sob condições de acoplamento cruzado de Suzuki, empregando um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0).
Alternativamente, o acoplamento cruzado pode ser efetuado usando aril ou heteroarilorganozinco (por exemplo, aril/heteroaril-ZnBr, aril/heteroaril-ZnCl, aril/heteroaril-ZnRl), organocobre, [por exemplo, (aril/heteroaril) 2-CuLi] , organoestanho [por exemplo, aril/heteroaril-Sn(CH3) 3/ aril/ heteroaril-Sn (CH2CH2CH2CH3] , (por exemplo, C1C) ou outros reagentes organometálicos (por exemplo, ClB) conhecidos na técnica [ver, o exemplo, Solberg, J. ; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] .
Método D é para o acoplamento de 2 (ou 3 ou 7) com um grupo aril cuja estrutura tem um precursor adequado (porexemplo, grupo ácido -CO2H, grupo éster -CC^Me) para osubstituinte final Ri na Fórmula (Ia) . Essa transformaçãoode ser alcançada usando, mas sem se limitar, a ácidosborônicos (por exemplo DIA) ou ácidos protegidos (porexemplo, D1C, D1E) sob condições do acoplamento de Suzuki,(THF, H20 e K2C03) empregando um catalisador de paládio, talcomo tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) . Caso desejado,essas reações de acoplamento de Suzuki podem ocorrer sobcondições de microondas. O ácido borônico (DIA ou D1E) ouéster podem ser sintetizados ou por acoplamento catalisadopor paládio de um haleto de arila e 4,4,4' ,4' ,5,5,5',5' -octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano ou pela transmetalaçãode um haleto de arila com um reagente de Grignard, porexemplo, brometo de isopropilmagnésio seguido por umtrialquilborato (por exemplo, trietilborato) num solventeadequado tal como THF.
Adequadamente os ácidos alquilborônicos, ou seusésteres de ácido borônico correspondentes são ácidoarilborônico ou um éster do ácido arilborônico; por exemplo,Aril B(OH)2, Aril-B (O-alquil CX-4)2 ou
<formula>formula see original document page 162</formula>
em que Rlf R10 e R20 são conforme definido para oscompostos de Fórmula (I) aqui; e r é um número inteiro comum valor de 2 a 6.
As condições de acoplamento incluem o uso desolventes apropriados. Esses solventes incluem, mas nãoestão limitados, a dioxano, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona,água ou uma combinação ou uma mistura desses. Preferivel-mente, o solvente é THF/H20 ou dioxano/H20.
As condições de acoplamento também incluem apresença de uma quantidade cataiitica de catalisadores eesses catalisadores incluem, mas não estão limitados, atetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) , PdCl2, Pd(OAc)2t(CH3CN)2PdCl2/ Pd(dppf)2, ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloropaládio (II) .
à reação de acoplamento pode ou não requerer apresença de uma base. Bases adequadas incluem, mas não estãolimitadas, a NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, KOAc ou umacombinação ou mistura desses. Preferivelmente, a base éK2CO3 e KOAc.
A reação de acoplamento pode ou não requerer oaquecimento. O aquecimento pode ser executado com um banhode óleo regular ou irradiações de microondas e a temperaturapode ser variada desde a temperatura ambiente até >10 0°C ,isto é, temperatura de refluxo do solvente. A reação deacoplamento poder ou não requerer um recipiente reacionalfechado e a pressão interna pode variar de uma atmosfera até100 atmosferas.
O ácido aril ou heteroarilborônico ou intermediá-rio e ésteres contendo a porção Ri, usados nas reações deacoplamento de Suzuki podem ou não ser comercialmente dispo-níveis e eles podem ser preparados pelo uso de métodospróprios na literatura conhecidos por aqueles indivíduos comtreinamento apropriado. Exemplos desses métodos incluem, masnão estão limitados, ao acoplamento catalisado por paládiode um haleto de arila e 4,4,4',4',5,5,5',5' -octameil-2,2' -bi-1,3,2-dioxaborolano ou a transmetalação de um haleto dearila com um reagente de Grignard, por exemplo, brometo deisopropilmagnésio seguido por um trialquilborato (porexemplo, trietilborato) num solvente adequado. Esses solven-tes incluem, mas não estão limitados, a CH2C12, clorofórmio,CH3CN, benzeno, THF, hexano, éter etilico, éter terc-butil-metilico, DMSO, DMF, tolueno, n-metilpirrolidina, dioxano. Atemperatura reacional pode variar de -7 8 °C até > 100 °C ,isto é, temperatura de refluxo do solvente. Alternati-vamente, esse passo do processo reacional pode ou não serefetuado sob condições de irradiação de microondasadequadas- Essa reação pode ou não requerer um recipientereacional fechado e a pressão interna pode variar de umaatmosfera até 100 atmosferas.
Alternativamente, o acoplamento cruzado pode serefetuado usando aril ou heteroarilorganozinco, organocobre,organoestanho (por exemplo, DIB) ou outros reagentes organo-metálicos (por exemplo, um D1D) conhecido na técnica [ver,por exemplo, Solberg, J. ; Undheim, K. Acta ChemicaScandinavia 1989, 62-68]. Adequadamente, a desproteção écontinuada se um precursor protegido (por exemplo, D1C, D1D,D1E) for usado.
Essa reação de acoplamento pode ser efetuada usandoaril ou heteroarilorganozinco (por exemplo, Aril-ZnBr, Ri-ZnCl, Aril-Zn-Aril) , organocobre [por exemplo, (Aril) 2-CuLi] ,organoestanho (por exemplo, Aril-Sn (CH3) 3, Aril-Sn (CH2CH2CH2CH3) 3] ou outros reagentes organometálicos para produzir oproduto de acoplamento cruzado. Se o arilorganozinco desej ado(por exemplo, Aril-ZnBr, RiZnCl, Aril-Zn-Aril), organocobre[por exemplo, (Aril) 2-CuLi], organoestanho (por exemplo,Aril- (Sn (CH3) 3, Aril-Sn (CH2CH2CH2CH3) 3] ou outro reagenteorganometálico não for comercialmente disponível, eles podemser prontamente preparados pelo uso de métodos próprios,conhecidos na literatura.
Esses tipos de reações de acoplamento requerem ouso de solventes apropriados. Tais solventes incluem, masnão estão limitados, a dioxano, THF, cloreto de metileno,clorofórmio, benzeno,hexano, éter etílico, éter terc-butilmetílico ou uma combinação ou uma mistura desses. Areação de acoplamento pode ou não requerer a presença de umaquantidade catalítica de um catalisador. Tais catalisadoresincluem, mas não estão limitados, a tetraquis(trifenilfos-fino)paládio (0), PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2, PdCl2, Pd(dppf)2.
A temperatura reacional pode variar de -78°C até >100°C, isto é, temperatura de refluxo do solvente - Alterna-tivamente, esse passo do processo reacional pode ser efetuadosob condições de irradiação de microondas adequadas, casonecessário. Essa reação pode ou não requerer um frascoreacional fechado e a pressão interna pode ser variada deuma atmosfera até 100 atmosferas.
Método E é para a transformação do precursoradequado (por exemplo, grupo ácido -COOH em 4, 5, 9, 11, 15,16, 17 ou 18) para o substituinte final Ri. Esse tipo detransformações pode ser alcançado pelo uso de estratégiasbem estabelecidas na técnica. A transformação pode ser feitaem um passo (tal como no acoplamento com aminas HN (Rio' ) Rbsob condições de acoplamento padrões, por exemplo, EDC/HOBT/ET3N em CH3CN; acoplamento com álcool, HORb sob condições deacoplamento padrões, por exemplo, DCC, DMAP em DCM paraformar ésteres ou a redução a álcool) ou em mais de um passo(por exemplo, rearranjo de Curtuis para formar isocianatosseguido pela formação de uréia com aminas ou formação decloreto de ácido seguido pela adição de uma amina, HN(R10') Rbou um álcool, HORb mais uma base não-nucleof ilica, por exemplo, DIPEA num solvente aprótico como DCM. Essa conver-são pode requerer um passo de desproteção para instalar oprecursor de primeira (por exemplo, hidrólise de -CC>2Me comLiOH/THF/água para preparar -COOH).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 166/formula>Exemplos de reagentes para os métodos C & D
<formula>formula see original document page 167</formula>
A preparação dos compostos com fórmula (Ia) tambémpode ser alcançada através do composto 7, o qual por sua vezpode ser construído a partir do aldeído 1 conforme mostradono Esquema 2. Métodos adequados dos Métodos A - E podem serutilizados para fornecer as conversões apropriadas noEsquema 2.
Método F é para a substituição seletiva do aldeídoadequado 1 com uma amina (R3-NH2) - Esse tipo de substituiçãopode ser alcançado usando trietilamina e a amina desej adaR3NH2 em clorofórmio em temperatura ambiente por 10 minutos.A reação foi muito eficaz para uma faixa de alquilaminas(7 8-95% de rendimento). Para aril ou heteroarilâminas,temperaturas elevadas (refluxo ou irradiações com micro-ondas) , tempos de reação mais longos (de um dia, para o outroou de 24 horas) e a presença de NaH (ou Na) pode sernecessária para o completamento da reação. 0 uso de basepoderia ser omitido quando 3 ou mais equivalentes de aminadesejada foram usados. Outras bases adequadas incluem, masnão estão limitadas, a piridina, diisopropiletilamina oupirrolidina, a qual também pode ser usada num solventeorgânico apropriado, incluindo, mas sem se limitar, a THF,éter dietilico,' DCM, DMF, DMSO, tolueno ou dioxano.
Método G é para a ciclização de 8 a 9. Ele ode serefetuado pela mistura do composto 8 com um agente formadorde olefina (por exemplo, reagente de Wittig) ou um agenteformador de amida (por exemplo, ácido, cloreto de ácido,éster) o um agente com ambas as reatividades potenciais, talcomo bis(2,2,2-trifluoretil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato,bis(2,2,2-trifluoretil)(etoxicarbonilmetil)fosfonato, bis(2,2,2-trifluoretil)(isopropoxicarbonilmetil)fosfonato, éstermetilico do ácido (dietoxifosforil)-acético, éster metilicodo ácido (diisopropoxifosforil)acético, éster metilico doácido (difeniloxifosforil)acético, éster etilico do ácido(dietoxifosforil)acético, éster etilico do ácido (diisopro-poxifosforil)acético, éster etilico do ácido (difeniloxifos-foril)acético, ácido acético, ácido tioacético, anidrido doácido acético, ácido de Meldrum ou cloreto de acetila.Temperaturas elevadas (refluxo ou irradiações de micro-ondas) , tempos de reação mais longos (de um dia para o outroou 24 horas) e a presença de trietilamina, diisopropile-tilamina, NaOAc ou NaH (ou Na) pode ser necessária para ocompletamento da reação. O solvente reacional pode ser DCM,THF, tolueno, DMSO ou DMF. Durante a ciclização, o gruoprotegido (-C02Me em 8) pode ou não ser hidrolisado. Qualquerrendimento pode ser utilizado para a vantagem de expandirestudos de relação estrutura-atividade (SAR). Caso necessá-rio, a hidrólise pode ser alcançada pela mistura com LiOH emTHF/água. Um grupo protetor diferente nessa posição (porexemplo, terc-butil) pode requerer um método de desproteçãodiferente (por exemplo, tratamento com TFA).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 169</formula>
A preparação dos compostos com Fórmula (I) podeser alcançada através do composto 14, o qual por sua vezpode ser construído a partir do aldeído 1 conforme mostradono Esquema 3. Métodos adequados dos Métodos A-G podem serutilizados para fornecer conversões apropriadas no Esquema 3.
Método H é para a redução de uma dupla ligação queestá diretamente conectada com um grupo carbonil [-C(=0)-].Esse tipo de conversão pode ser alcançado pelo uso demétodos adequados bem documentados na literatura para aredução 1,4 de um sistema enona [por exemplo, -CH=CH-C(=0)-]. Esses métodos incluem, mas não estão limitados, a LÍ/NH3,H2 catalisador Rh-Al203) , NaBH4/CoCl2. 6 H20, NaBH3CN / ZnCl2,LiHCu(n-Bu) ou Et3SiH.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 170</formula>
Preparação dos compostos com Fórmula (I) tambémpode ser alcançada através do composto 2, o qual por sua vezpode ser construído a partir do aldeído 1 conforme mostradono Esquema 4. Métodos adequados dos Métodos A-H podem serutilizados para fornecer as conversões apropriadas no Esque-ma 4.Esquema 4
<formula>formula see original document page 171</formula>
Preparação dos compostos com Fórmula (I) tambémpode ser alcançada através do composto 2, o qual por sua vezpode ser construído a partir do aldeido 1 conforme mostradono Esquema 5. Métodos adequados dos Métodos A-H podem serutilizados para fornecer as conversões apropriadas noEsquema 5.Esquema 5
<formula>formula see original document page 172</formula>
Os compostos de Fórmula (II) e (lia) , (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI) e (VIa-VIi) podem serobtidos pela aplicação dos procedimentos sintéticos descri-tos acima nos Esquemas de 1 a 5, exceto reagentes adequadosno Método C & D devem ser utilizados. Exemplos dessesreagentes incluem, mas não estão limitados, àqueles mostra-dos no Esquema 6. Reagentes adequados no Método C & D para opreparo de compostos com Fórmula (VIb - Vli) requerempresença de G5-8 na posição apropriada.
Esquema 6
Exemplos de reagentes no Método C & D para preparo doscompostos com fórmula (II) e (lia)
<formula>formula see original document page 173</formula>
Exemplos de reagentes no método C & D para o preparo doscompostos com fórmula (III) e (Illa)
<formula>formula see original document page 173</formula>
Esquema 6 continuado
Exemplos de reagentes no Método C & D para o preparo doscompostos com Fórmula (IV) & (IVa)<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplos de reagentes no Método C & D para o preparo doscompostos com Fórmula (V) & (Va)
<formula>formula see original document page 174</formula>
Esquema 6 continuadoExemplos de reagentes no Método C & D para o preparo doscompostos - com Fórmula (VI) & (Via)
<formula>formula see original document page 174</formula>O material de partida 1 - Esquema 7 pode serobtido a partir do 4, 6-diidróxi-2-metilmercaptopirimidinacomercialmente disponível pelos procedimentos conhecidos naliteratura, tais como aqueles notados em Santilli et al., J.Heterocycl. Chem. (1971), 445- 53, em que P0C13 e DMF sãousados.
0 intermediário 2 - Esquema 7 foi produzido porduas diferentes vias. Na primeira via, o acoplamento dodicloroaldeido 1 - Esquema 7 com arilaminas na presença deNaH em DMSO (Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971),445-53) produziu o composto desejado 2 -Esquema 7 junta-mente com a imina 13 - Esquema 7. A imina foi convertida noaldeido 2 - Esquema 7 pelo tratamento com HC1 aquoso em THF.A conversão de 1 - Esquema 7 em 2 - Esquema 7 também podeser alcançada usando trietilamina e- a amina desejada emclorofórmio em temperatura ambiente por 10 minutos. A reaçãofoi muito eficaz para uma faixa de aIquilâminas (78 - 95% derendimento). Para arilaminas, temperaturas elevadas (refluxo)e tempo de reação mais longo (24 horas) foram necessáriospara o completamento da reação. 0 uso de base poderia seromitido quando 3 ou mais equivalentes de amina foram usados.Outras bases adequadas incluem, mas não estão limitadas, àpiridina, diisopropiletilamina ou pirrolidina, a qual tambémpode ser usada num solvente orgânico apropriado, incluindo,mas sem se limitar, a THF, éter dietilico ou dioxano.
Numa segunda via, a nitrila 9 - Esquema 7 foi pre-parada em três passos a partir do aldeido 1 - Esquema 7(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445- 53). 0acoplamentò da dicloronitrila 9 - Esquema 7 com arilâminasna presença de NaH em DMSO produziu o composto desejado 10 -Esquema 7. Outras bases adequadas, tais como piridina,diisopropiletilamina ou sódio podem também ser usadas numsolvente orgânico apropriado tal como THF, DMF ou dioxano. Aprodução e o uso da nitrila 9 - Esquema 1 também pode serencontrado em PCT/USO1/06688, requerido em 2 de março de2001, cuja descoberta é aqui incorporada por referência nasua totalidade.
A nitrila 10 - Esquema 7 foi facilmente reduzidacom DIBAL em diclorometano em temperatura ambiente(Boschelliat et al., J. - Med. Chem. (1998), 4 365-4 37 7) paraproduzir a desejada 2 - Esquema 7 juntamente com a iminanão-substituida 13 - Esquema 7 (R = H) . A última foi hidro-lisada em 2 - Esquema 7 in situ com HC1. Outros agentes deredução, tais como hidreto de alumínio e litio, Raney Ni ouSnCl2 podem ser utilizados num solvente orgânico apropriadotal como THF/ éter dietilico ou dioxano para efetuar aconversão de 10 - Esquema 7 em 2 - Esquema 7.
Aldeido 2 - Esquema 7 foi acoplado com ácidosarilborônicos sob as condições de acoplamentò de Suzukiusando um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio ( 0) para produzir rendimentos debons a excelentes de 3 - Esquema 7. Alternativamente, areação de acoplamentò de bi-aril de 2 - Esquema 7 pode serefetuada usando aril ou heteroaril organozinco, organocobre,organoestanho ou outros reagentes organometálicos conhecidospor produzir produtos de acoplamentò cruzado bi-aril, taiscomo 3 - Esquema 7 [ver, por exemplo, Solberg, J.; Undheim,K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. 0 substituição decloro em 2 - Esquema 7 também pode ser" alcançado comnucleófilos de nitrogênio [para aminações relacionadas ver aPatente Americana No, 3.631.045 e 3.910.913], nucleófilos deenxofre, [ver Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705],nucleófilos de oxigênio ou alquil nucleófilos.
3 - Esquema 7 foi, a seguir, convertido na pirido-pirimidinona 5 - Esquema 7 por um dos três procedimentos. Oprimeiro procedimento usou a reação de Wittig, conformemodificada por Horner-Emmons, convertendo 3 - Esquema 7 em 4- Esquema 7. Nessa reação, o aldeido 3 - Esquema 7 foitratado com um ileto de fósforo adequado, tal comotrietilfosfonoacetato ou metildietilfosfonoacetato, paraproduzir o intermediário de olefina 4 - Esquema 7. A reaçãofoi efetuada sob ref luxo, numa base adequada, tal comohidreto de sódio, metoxido de sódio ou hidróxido de sódio, enum solvente orgânico adequado, tal como éter dietilico,dioxano ou etanol. A conversão de 3 - Esquema 7 em 4 -Esquema 7 também pode ser efetuada usando a reação deolefinação de Peterson, ou uma reação de olefinação baseadaem aldol que utiliza anidrido acético, ácido malônico e seusésteres monoalquilicos, ou acetato de etila.
O aquecimento de 4 - Esquema 7 em tolueno a 220°Cnum tubo fechado (Matyus et al. Heterocycles (1985), 2057-64) , seguido pela remoção do solvente, produziu o produtodesejado 5 - Esquema 7. Essa reação pode ocorrer na presençade uma base adequada, tal como DBU ou diisopropiletilamina,piridina, bi(trimetilsilil)amida de lltio ou LDA e numsolvente orgânico apropriado tal como hidrocarboneto orgâ-nico, cresol, dioxano, DMF, piridina ou xileno.
0 segundo procedimento usou uma reação de Horner-Emmons com modificação de Still (Still et al., TetrahedronLett. (1983) , 4405-8;- Jacobsen et al., Tetrahedron (1994) ,4323-34) para produzir uma mistura do produto desejado 5 -Esquema 7 e o isômero trans 4 - Esquema 7. O isômero trans 4
- Esquema 7 foi isolado e convertido no produto desejado 5 -Esquema 7 pelo aquecimento a 220°C em tolueno num tubofechado conforme descrito acima.
O terceiro procedimento envolveu a acetilação de 3
- Esquema 7, seguida pela condensação aldólica intramole-cular, promovido por um agente acetilante (tal como anidridoacético, acetil cloreto ou um ceteno) e uma base adequada(tal como piridina, diisopropiletilamina ou pirrolidina)para gerar 5 - Esquema 7 num rendimento muito bom. O terceiroprocedimento é ótimo quando R3 é um aril opcionalmentesubstituído, ou heteroaril. Quando R3 é um substituinteheteroarilalquil ou arialquil, não é claro que a reação iráformar o intermediário chave de Fórmula (VII), conformemostrado abaixo (3a - Esquema 8), o qual pode ser opcional-mente isolado, conforme mostrado no Esquema 8 abaixo. Oscompostos de Fórmula (VII) são preferivelmente não isolados,mas ainda reagem com uma base ou com calor para ciclizar em5 - Esquema 7. O primeiro e o segundo procedimento deve serutilizado para todas as outras porções R3.
A oxidação do sulfeto 5 - Esquema 7 na sulfona 6 -Esquema 7 também foi efetuada usando ácido metacloroperoxi-benzóico (mCPBA) com alto rendimento e pureza. Métodos deoxidação adequados para isso aqui incluem o uso de um oudois equivalentes de ácido metacloroperoxibenzóico (mCPBA)ou Oxone® para produzir ou os sulf óxidos ou as sul fonas. Aoxidação dos sulfetos em sulfóxidos ou sulfonas também podeser efetuada por 0s04 e por N-óxido de amina terciáriacatalitico, peroxido de hidrogênio, outros perácidos, oxigê-nio, ozônio, peróxidos orgânicos, permanganato de potássio ezinco, persulfato de potássio e hipoclorito de sódio.
Substituiçãos das sulfonas 6 - Esquema 7 nosprodutos finais 7 - Esquema 7 foram geralmente feitos com umexcesso de amina em N-metilpirrolidina (Barvian et al., J.Med. Chem. (2000), 4606-4616). Uma ampla faixa de aminasprimárias sofreu essa' reação com excelentes rendimentos. Emalguns casos (no substituição de 0 ou na formação desulfonamida) um ânion do nucleófilo foi preparado com base(geralmente hidreto de sódio) em dimetilformamida e, aseguir, adicionadas à sulfona. Rendimentos para essasreações foram geralmente baixos. Sulfonas e sulfóxidossimilarmente relacionados dos compostos aqui, em que X é S0-alquil ou S02-alquil foram reportados na literatura paraserem deslocados por uma ampla variedade de nucleófilos.Conseqüentemente, os análogos dos compostos aqui, em que X éuma alquilsulfona ou sulfoxido podem ser deslocados poralquilâminas primárias e secundárias com ou sem catalise debase adicional, preferivelmente num solvente apróticoapoiar, tal como, porém não limitado, a N-metilpirrolidin-2-ona (NM), e em temperaturas variando dependendo da nucleo-filicidade da amina. Por exemplo, a substituição da sulfonaou de análogos dos compostos de Fórmula (I) com etanolamina,em NMP, ocorreu em 30 min, a 65°C, enquanto que uma aminamais impedida tal como tris(hidroximetil)-aminometano poderequerer elevadas temperaturas e tempos de reação prolon-gados (80°C num tempo reacional de 24 horas) . A sulfonatambém pode ser deslocada por uma amina primária ousecundária com uma base não-nucleofilica adicional (porexemplo, DIPEA) em solventes apróticos tais como DCM, CH3CN,NMP e em temperaturas variantes dependendo da núcleofilici-dade da amina.
A sulfona também pode ser deslocada com umaarilamina substituída, ou uma heteroarilamina em tempera-turas elevadas, algumas vezes requerendo a formação do ânionheteroarilamina ou aril com hidreto de sódio, ou outra baseadequada,- em DMSO. Além disso, os análogos de sulfóxido doscompostos de Fórmula (1) podem ser prontamente deslocadoscom sais de alumínio ou aril ou heteroarilâminas conformeanteriormente descrito na literatura de patente (WO99/32121). Da mesma forma, análogos de sulfona e sulfóxidode Fórmula (I) e (Ia) podem ser deslocados com aril ouheteroaril ou alquiltióis ou alquil ou aril ou heteroarilálcoois. Por exemplo, análogos de (I) contendo sulfonas comoos substituintes X podem ser deslocados com alcóxido desódio no álcool, ou alternativamente nucleófilos de alcóxidoou fenóxido reativos podem ser gerados a partir do álcool oufenol com uma base adequada, tal como sódio, NaH oubistrimetilsililamida de sódio num solvente aprótico polartal como DMSO, ou ocorrer como uma reação pura. Similar-mente, sulfonas relacionadas à Fórmula (I) e (Ia), porexemplo, podem ser deslocadas com nucleófilos de carbonotais como reagentes de .Grignard alquilicos ou arilicos ouorganometálicos relacionados tais como organolitio, zinco,estanho ou boro. Essas reações podem, em alguns casos,requerer a catalise com metais de transição tais comocatalisadores de Pd ou Ni. A substituição de 2-pirimidinossulfonas relacionadas com cianeto, ânions malo-nato, enolatos desativados ou nucleófilos C-heterociclicos,tal como o ânion 1-metilimidazol, pela geração do ânion comNaH ou outra base adequada em THF também teve precedente(ver, por exemplo, Chem Pharm Buli. 1987, 4972-4976.). Porexemplo, análogos dos compostos de Fórmula (I) e (Ia), emque X á uma alquilsulfona, podem ser deslocados com o âniondo 1-metilimidazol, gerado pelo tratamento de 1-metilimi-dazol com n-butil-litio num solvente tal como THF emtemperaturas de cerca de -70°C, para produzir o produto C-alquilado substituído no imidazol C-2.
Para os propósitos daqui, os compostos de Fórmulas(I), (Ia), (II) e (lia) , em que X é R2 ou NHS(0)mR2 podem serobtidos a partir dos compostos de 6 - Esquema 7 pelasubstituição da sulfona usando a funcionalidade "X" apropri- ada conforme definido na Fórmula (I) e (Ia). Para obter oscompostos de Fórmulas (I), (Ia), (II) e (lia), em que X éS(0)mR2 e R2 é diferente de metil, a substituição da sulfonano composto correspondente 6 - Esquema 7 por tiol (R2SH) e,a seguir, seguido por oxidação, caso desejada, com um agenteoxidante apropriado, tal como MCPBA, ou KMn04, Métodos deoxidação adequados para uso aqui incluem o uso de umantioxidante tal como um ou dois equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico ou Oxone® para produzir ou os sulfóxidosou as sulfonas. A oxidação dos sulfetos em sulfonas podetambém ser efetuada por 0s04 e N-óxido de amina terciáriacatálitica. Outros métodos para a oxidação de sulfeto incluemo uso de peróxido de hidrogênio, outros perácidos, oxigênio,ozônio, peroxidos orgânicos, permanganato de potássio ezinco, persulfato de potássio e hipoclorito de sódio.
8 - Esquema 7 também pode ser preparado pelo aque-cimento do és ter trans 4 - Esquema 7 em álcool na presençado correspondente alcóxido de sódio. 0 rendimento dessareação foi muito alto para álcoois primários, mas tempos dereação mais longos foram requeridos para álcoois secun-dários . Alcóxidos de sódio podem ser facilmente preparados apartir do álcool e da base correspondentes, tais como sódioou hidreto de sódio.
A redução do éster trans 4 - Esquema 7 com Sml2produz o análogo reduzido 11 - Esquema 7. Essa reduçãotambém pode ser feita na presença de outros agentes redu-tores, tais como gás hidrogênio, litio em amônia liquida,boroidreto de sódio o magnésio no solvente orgânico apro-priado tal como THF, etanol ou éster dietilico.
A ciclização do éster 11 - Esquema 7 pode serfeita utilizando metoxido de sódio em metanol para produziro análogo 12 - Esquema 7. Outras bases orgânicas, tais comosódio, etoxido de sódio ou TEA podem ser usadas num solventeorgânico apropriado tal como metanol, etanol ou dioxano. 0produto 12 - Esquema 7 também pode ser obtido pelo aqueci-mento do éster 11 - Esquema 7 até 150°C num solvente orgânicoapropriado, tal como tolueno, xileno ou isopropanol.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 183</formula>Procedimentos adicionais para produzir interme-diários similares àqueles daqui, os quais o artesão habili-tado pode encontrar podem ser encontrados em WO 99/41253,agora Patente Americana N° 6.200.977; US 6.153.619; US6.268.310; US 5.468.751; US 5.474.996; e EP 1.040.831.
Uma ilustração para um preparo alternativo decompostos de Fórmula (VII) é mostrado no Esquema 8 abaixo.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 184</formula>
A preparação dos compostos com Fórmula (A), (Al),(B) ou (BI) pode ser alcançada a partir dos intermediáriosapropriados no Esquema 1 até o Esquema 5 usando métodossintéticos próprios conhecidos pelos cientistas com treina-mento apropriado na literatura. Um exemplo desses tipos depreparações é demonstrado, mas não limitado, no Esquema 9. Opreparo pode ser alcançado pelo composto reacional 16 (paraA ou B) ou 3 (para Al ou BI) com outro reagente co estru-turas apropriadas conforme mostrado no Esquema 9 empregandoo Método I.
Método I é para a substituição de -LG2 com ocomposto apropriado contendo a unidade estrutural de -Y-H.Isso pode ser conseguido pelo aquecimento das misturasreacionais em solventes apropriados. 0 método de aquecimentopode ser selecionado ou a partir de um banho de óleo comumou a partir de irradiações de microondas. Solventes podemser CH2C12/ DMSO, DMF, tolueno, benzeno, CH3CN ou NMP. Areação pode ou não requerer a presença de bases. Um exemplode base pode ser selecionado de, mas não limitado, atrietilamina, diisopropiletilamina, NaH, n-BuLi, terc-BuLi,terc-BuOK, Li2C03, Cs2C03 e piridina. Essa transformaçãotambém pode requerer a presença de uma quantidade cataliticade catalisador e contendo metais de transição (por exemplo,Pd, Cu, Ni ou W). Esses catalisadores incluem, mas não estãolimitados, a Pd/C, Pd(PPh3)4 e PdCl2. Compostos que têmY=S(0)m ou S (0) mC (Ry) (RJ podem também ser preparados pelaoxidação dos seus compostos correspondentes com Y = S ouSC(Ry) (Rz) . Métodos de oxidação adequados para serem aquiusados incluem, mas não estão limitados, a mCPBA, oxona,0s04, H202, permanganato de potássio e zinco.<formula>formula see original document page 186</formula>em que
Ri é um anel aril substituído conforme definidonos compostos de Fórmula (I) e (II) inclusive;
R3 é um alquil Ci-io, cicloalquil C3-7, cicloal-quilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0, heteroaril, hetero-arilalquil Ci_i0, heterociclo ou uma porção heteroci-clilalquil Ci-10, cujas porções, excluindo hidrogênio, podemtodas ser opcionalmente substituídas;
R12' é um alquil Ci_i0, aril, heteroaril ouarilalquil;
m é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2; eRh é um alquil Ci_4.
Pref erivelmente, Rg é um alquil C1-4, e maispreferivelmente metil.
Preferivelmente, m é 0 ou um número inteiro com umvalor de 1 ou 2. Mais preferivelmente, m é 0 ou 2.
Outro aspecto da invenção são os novos intermediá-rios de fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 187</formula>
em que
R3, R12' , m e Rg são conforme definido para afórmula (VII) acima; e
Rx é um anel substituído conforme definido noscompostos de Fórmula (III) .
Outro aspecto da invenção são os novos intermediá-rios de fórmula (XII)<formula>formula see original document page 188</formula>
R3, R12' /• m e Rg são conforme definido para afórmula (VII) acima; e
Ri é um anel substituído conforme definido noscompostos de Fórmula (IV).
Outro aspecto da invenção são os novos intermediá-rios de fórmula (XIII)
<formula>formula see original document page 188</formula>
em que R3, Ri2' , m e Rg são conforme definido paraa fórmula (VII) acima; e
Ri é um anel substituído conforme definido noscompostos de Fórmula (V).
Outro aspecto da invenção são os novos intermediá-rios de fórmula (XIV)
<formula>formula see original document page 188</formula>
em que R3/ R12' , m e Rg são conforme definido paraa fórmula (VII) acima; e
Ri é um anel substituído conforme definido noscompostos de Fórmula (VI).
Outro aspecto da invenção são os novos intermedia-rios de fórmula
<formula>formula see original document page 189</formula>
em que
Ri é um anel fenílico substituído conforme definidona Fórmula (I) ou (II);
R3 é hidrogênio, alquil Ci-io, cicloalquil C3-7,cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci-io, heteroaril,heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heterociclilalquilC.i-io/ cujas porções são opcionalmente substituídas; com acondição de que quando R3 é hidrogênio, então Ri é diferentede cloro;
m é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2; e
Rg é um alquil Ci_4.
Numa modalidade, R3 é um cicloalquil C3-7, ciclo-alquilalquil C3_7, aril ou alquil C1-10 opcionalmente substituido.
Em outra modalidade, os substituintes R3 opcionaissão independentemente selecionados de halogênio, alquil,hidroxila, alcóxi, amino ou alquil halo-substituido.
Outro aspecto da invenção são os novos intermediários de Fórmula (XVI)
<formula>formula see original document page 189</formula>em que
Ri é conforme definido acima para os compostos deFórmula (I) e (II)/ e R3, Rg e m é uma porção aril ouheteroaril opcionalmente substituída, conforme definido paraos compostos de Fórmula (VII).
Outro aspecto da invenção são os novos intermediá-rios de Fórmula (XVII)
<formula>formula see original document page 190</formula>
em que
Ri é definido acima para os compostos de Fórmula(III) a (VI), e R3, Rg e m é uma porção aril ou heteroarilopcionalmente substituída, conforme definido para os compos-tos de Fórmula (VII).
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (C) e (Cl):
<formula>formula see original document page 190</formula>
em que
Gl, G2, G3 e G4 são conforme descrito para aFórmula (I) e (Ia), em que;
m é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;Rg é um alquil Ci-io;
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;R3 é um alquil Ci-io, cicloalquil C3-7, cicloalquilC3-7-alquil Ci-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, hetero-arilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções podem seropcionalmente substituídas, e são conforme definido para ocomposto de Fórmula (I) e (Ia) aqui.
Numa modalidade, Rg é metil. Em outra modalidade,m é 0 ou 1.
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (D) e (Dl) representados pela estrutura:
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que
Gl, G2, G3, G4 e X são conforme descrito para oscompostos de Fórmula (I) e (Ia), em que;
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;
R3 é um alquil C1-10, cicloalquil C3-7, cicloalquilC3-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, hetero-arilalquil C1-10, heterociclo ou uma porção heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída (e são conforme definido para oscompostos de Fórmula (I) e (Ia) aqui).
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (E) e (El) representados pela estrutura:<formula>formula see original document page 192</formula>
em que
Gl, G2, G3, G4, Ri e (Ri)g são conforme descritopara os compostos de Fórmula (I) e (Ia) aqui; m é 0 ou umnúmero inteiro com um valor de 1 ou 2;
Rg é um alquil Ci-io;
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;
R3 é um alquil Ci-i0, cicloalquil C3_7, cicloalquilC3-7-alquil Ci-io, aril, arilalquil Ci-io, heteroaril, hetero-arilalquil Ci-io, heterociclo ou uma porção heteroci-clilalquil Ci_i0, e em que cada uma dessas porções pode seropcionalmente substituída (conforme definido para oscompostos de Fórmula (I) e (Ia) aqui).
Também é reconhecido que um grupo similar deFórmulas (F) e (Fl) são contempladas quando a porção Ri ésubstituída na posição 3 do anel fenil, conforme mostradonos compostos de Fórmula (II) e (Ha). Intermediáriossimilares também são contemplados para as Fórmulas remanes-centes aqui, em que a posição C4 do farmacoforo ésubstituída com os vários anéis heteroaril, por exemplo,G5/G6, etc. das fórmulas aqui descritas como Fórmula (III) e(Illa), (IV) e (IVa), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (XVIII):<formula>formula see original document page 193</formula>
em que
Rif Ri' r 9 © R3 são conforme definido para aFórmula (I) aqui.
Outro aspecto da invenção são os compostos deFórmula (XIX) :
<formula>formula see original document page 193</formula>
em que
Ri, R1' , g e R3 são conforme definido para a Fórmula(II) aqui.
EXEMPLOS SINTÉTICOS
A invenção será agora descrita por . referência aosseguintes exemplos os quais são meramente ilustrativos e nãosão para serem construídos como uma limitação do escopo dapresente invenção. Todas as temperaturas são dadas em grauscentígrados, todos os solventes são do grau mais elevado depureza e todas as reações ocorrem sob condições anidras ematmosfera de Ar, quando necessário.<table>table see original document page 194</column></row><table>
Outras abreviações conforme aqui usadas são des-critas no ACS Style Guide (American Chemical Society,Washington, DC, 1986), cuja descoberta é aqui incorporadapor referência.
Condições experimentais de CL-EM:Cromatógrafo liquido
Sistema: Sistema Shimadzu LCcom controlador SCL-10A e detector de UV dual
Auto-amostrador: Leap CTCcom um injetor de seisportas Valco
Coluna: Aquasil;Aquasil (C18 40 x 1 mm)
Vol. Inj. (uL): 2,0
Solvente A: H20, TFA 0,02%
Solvente B: MeCN, TFA 0,018%
Gradiente: linear
Canal A: UV 214 nm
Canal B: ELS
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Espectrômetro de massa: PE Sciex Single QuadrupoleLC/MS API-150
Polaridade: PositivaModo de aquisição: Perfil
Procedimentos geraisEspectros de ressonância magnética nuclear foramregistrados a 400 MHz usando um espectrômetro Bruker AC400.CDCI3 é deuterioclorofórmio, DMSO-d6 é hexadeuteriodime-tilsulfoxido e CD3OD (ou MeOD) é tetradeuteriometanol. Alte-rações químicas são reportadas em partes por milhão (8)downfield do padrão interno de tetrametilsilano (TMS) ou dosolvente de RMN. Abreviações para os dados de RMN são comose segue: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q =quarteto, m = multiplete, dd = dublete de dubletes, dt =dublete de tripletes, app = aparente, br = largo. J indica aconstante de acoplamento de RMN medida em Hertz. Osespectros de massa foram tomados em instrumentos usandotécnicas de ionização de electrospray (ES). Todas astemperaturas estão reportadas em graus Celsius.
Placas de camada fina de Analtech Silica Gel e E.Merck Silica Gel 60 F-254 foram usadas para a cromatografiaem camada fina. Foram executadas tanto a cromatografia flashquanto a cromatografia por gravidade em silica gel E. MerckKieselgel 60 (malha 230-400). Foram efetuados HPLCpreparativos usando um sistema preparativo Gilson usando umacoluna de fase reversa Luna 5u C18(2) 100A eluindo com umgradiente de 10-80 (TFA 0,1% em acetonitrila/0,1% de TFAaquoso) ou um gradiente 10-80 (acetonitrila/água). O sistemaCombiFlash usado para purificação nesse pedido foi compradoda Isco, Inc. Combiflash, a purificação foi efetuada usandouma coluna de Si02 pré-empacotada, um detector com compri-mento de onda UV a 254 nm e solventes misturados.
O aquecimento das misturas reacionais com irradia-ções de microondas foram executados em Smith Creator(comprado da Personal Chemistry, Forboro/MA, agora perten-cente à Biotage), um otimizador Emrys (comprado da PersonalChemistry) ou um microondas Explorer (fornecido pela CEMdiscover, Matthews/NC) .
Procedimento Geral para Acoplamentos EDC
0 ácido é dissolvido em CHCI3 e EDC(1,1 equiva-lentes (de agora em diante "eq") é adicionado. A amina (2eq. ) é adicionada gota a gota, seguido pelo DMAP (cat. ) edeixado agitar até a reação ser considerada completa. Amistura reacional é lavada com água. A porção aquosa é extraída com acetato de etila. A porção de acetato de etilaé lavada com salmoura e combinada com a outra porçãoorgânica, seca (MgS04) e concentrada.
Procedimento geral para oxidações de sulfeto
O sulfeto é dissolvido em CHC13 e mCPBA (1,5 eq.) é adicionado. A mistura é deixada agitar por 30 minutos (deagora em diante "min"), a seguir interrompida com NaHC03. Aporção orgânica é lavada com salmoura e seca (MgS04) .
Procedimento geral para substituição de sulfoxido/sulfona
O sul f oxido/sul fona é dissolvido em THF e a amina(5 eq.) é adicionada e deixada agitar por 1 h. A mistura éconcentrada in vácuo.
Exemplo 1
N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamidala) 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)pi-rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onaÀ solução de oxicloreto de fósforo (65 mL, 0,70mol) em tricloroetileno (46,5 mL) foi adicionado DMF (25 mL,0,32 mol) lentamente para manter a temperatura entre 5°C a10°C. A solução foi, a seguir, aquecida até a temperaturaambiente antes de 6-hidróxi-2-(metiltio)-4(1H)-pirimidinona(25 g, 0,16 mol) ser adicionado em porções. A misturareacional resultante foi aquecida a 80°C de um dia para ooutro seguido pela concentração sob vácuo. A pasta resul-tante semelhante a um residuo foi vertida em gelo, agitadapor 2 horas e, a seguir, filtrada para produzir o produtobruto. O produto bruto foi ainda purificado porrecristalização com hexano para produzir 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinocarbaldeido (21,3 g, 61%). ^"H-NMR(CDC13) ô 2,66 (s, 3H) , 10,4 (s, 1H) .
A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinocarbaldeido (10,0 g, 44,8 mmol) em THF (250 mL)foi adicionada 2,6-difluoranilina (5,35 mL, 49,3 mmol, 1,1eq) seguido por Et3N (12,6 mL, 89,6 mmol, 2 eq.). A misturareacional foi aquecida até 55°C por cerca de 22 h antes deser concentrada. A pasta foi redissolvida em DCM (250 mL) elavada com H20 (2 x 100 mL), a seguir concentrada eadicionalmente lavada com acetona (2 x 10 mL) para produzir9,87 g (70%) de 4-cloro-6-[(2,6-difluorfenil)amino]-2-(metiltio)-5-pirimidinocarbaldeido puro. CL-EM m/z 316(M+H)+.
Uma solução de 4-cloro-6-[(2, 6-difluorfenil)amino]-2-(metiltio)-5-pirimidinocarbaldeído (200 mg, 0,63 mmol) emDMF (4,0 mL) e anidrido acético (2,0 mL) foi aquecida nummicroondas (160°C) por cerca de 30 minutos. A misturaresultante foi, a seguir, concentrada. Cromatografia flash(EtOAc/Hexano, 1:5) proporcionou o composto titulo (109 mg,51%); CL-EM m/z 340 (M+H)+.
lb) Ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio) -7-OXO-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico
A uma solução sob agitação de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (60 g, 0,22 mol, 1 eq) em DMF degaseifiçado(1400 mL, 23,3 vol.) foi carregado 4,4,4'/4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (81,4 g, 0,32 mol, 1,4eq) seguido por acetato de potássio (112 g, 1,14 mol, 5 eq)e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II)(18,7 g, 0,02 mol, 0,1 eq). A mistura resultante foi colocadasob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida até 80°C coma exclusão de luz de um dia para o outro. A mistura foi, aseguir, concentrada sob alto vácuo e o residuo foi divididoentre EtOAc e HC1 2 M. A mistura foi, a seguir, filtrada eas camadas foram separadas. A fase aquosa foi reextraida comEtOAc. Os orgânicos combinados foram, a seguir, lavados comsalmoura, secos e evaporados para produzir um sólido marromque foi aplicado ao plugue de silica gel, a seguir eluidocom cicloexano:acetato de etila 2:1. As frações foram, aseguir, combinadas e evaporadas para produzir uma espumamarrom que foi triturada com cicloexano, coletada porfiltração e, a seguir, seca in vácuo para produzir o ácido4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzói-co. Ô (CDC13) 8, 50-8, 49 (1H, d), 8, 05-8, 02 (1H, dd) , 7,27-7,25 (1H, d), 2,61 (3H, s), 1,36 (12H, s).
A solução de 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,70 g, 5,00mmol) em DME (150 mL) e H20 (50 mL) , num frasco de pressão(500 mL, Chemglass) foi adicionado 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (1,97 g, 7,50mmol) e K2CO3 (4,15 g, 30,0 mmol) . A mistura resultante foidegaseifiçada com argônio por 5 minutos, misturada comPd(PPh3)4 (0,232 g, 0,20 mmol) e aquecida com um banho deóleo pré-aquecido (160°C sob agitação vigorosa por 30minutos. A mistura reacional foi filtrada através de Celite,concentrada sob vácuo para remover o DME. Ela foi, a seguir,misturada com EtOAc (200 mL) e AcOH (2,5 mL) e agitada. Ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi coletada,adicionalmente lavada com salmoura (70 mL), seca em Na2S0,j,filtrada, concentrada e purificada através de cromatografiaflash (coluna carregada co DCM, fase móvel EtOAc/hexano)para produzir o composto titulo como um sólido branco 2,15 g(98 mmol). CL-EM (ES) m/z 440 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,27(s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,28 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H) , 8,00(d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,14 (dd, Ji = 7,6 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H) .
lc) N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] - 4-metilbenzóico (246, 0 mg, 0,5 mmol) em CH2C12 (10,0 mL) foiadicionado DMAP (122,0 mg, 1,0 mmol), EDC(115,0 mg, 0,6mmol), HOBT (81,0 mg, 0,6 mmol) e 1-ciclopropilmetanamina(71,0 mg, 1,0 mmol) . A mistura reacional foi agitada porcerca de 14 h em temperatura ambiente e concentrada. Elafoi, a seguir, diluida com H20 (5,0 mL) e EtOAc (10,0 mL) . Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom EtOAc (3 x 10 mL). . As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com NaCl Aq. saturado, secas em Na2S04, filtradas econcentradas. A purificação através do sistema CombiFlash(hexano:acetato de etila = 3:1), dessa forma, produziu N-(ciclopropilmetil)-3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metilbenzamida(210,0 mg, 85%); CL-EM m/z 493 (M+H)+, 2,33 min, (tempo deretenção).<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de N- (ciclopropilmetil)-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metíltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]piri-midin-4-il] -4-metilbenzamida (4 93, 0 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2(15,0 mL) foi adicionado m-CPBA (449, 0 mg, 2,0 mmol). Amistura reacional foi agitada por cerca de 12 h emtemperatura ambiente e concentrada. Ela foi diluida com H20() 5,0 mL) e EtOAc (20,0 mL) • A camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq.saturada, secas em Na2S04, filtradas e concentradas. Apurificação através do sistema CombiFlash (hexano:EtOAc =4:1) produziu o composto sulfona titulo (490,0 mg, 93%). CL-EM m/z 526 (M+H)+, 2,00 min (tempo de retenção).ld) N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difuorfenil)- 2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-metilsulfona-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il)-4-metilbenzamida (50,0 miligramas (de agora, emdiante "mg"), 0,095 milimols (de agora em diante "mmol")) emTHF (5,0 mililitros (de agora em diante "mL")) foi adicio-nado 2-amino3-propanodiol (10,0 mg, 0,105 mmol, 1,1 eq) . Amistura reacional foi agitada por cerca de 4 horas (de agoraem diante "h") em temperatura ambiente e concentrada. Puri-ficação através de um sistema CombiFlash (DCMrMeOH = 1:10),então, produziu o composto titulo: CL-EM m/z 536 (M+H)+, 1,70 min (tempo de retenção).
Exemplo 2
N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-.metilbenzamida
2a) 4-{[4-(5-{[(ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidroipirido[2, 3-d]pirimidin-2-il]amino}-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o proce-dimento do Exemplo ld a partir de .N-(ciclopropilmetil)-3- (8-(2, 6-difluorfenil)-2-metilsulfona-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida e 4-amino-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila.2b) N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução . de 4-{ [4- (5-{ [ (ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-8 - (2,6-difluorfenil)-1-oxo-1, 8-diidroipirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}-1-piperidinocar-boxilato de 1,1-dimetiletila em THF (2 mL) foi adicionadoTFA (3,0 mL) . A mistura reacional foi agitada por cerca de12 h e concentrada. 0 residuo foi misturado com H20 (5,0 mL)e EtOAc (20,0 mL) e a mistura resultante foi basificada comsolução de NaOH 2,5 N aquosa (de agora em diante "aq"). Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraidacom EtOAc (3 x 15 mL) . As fases orgânicas combinadas foramlavadas com NaCl aq. saturado, secas em Na2SC>4, filtradas econcentradas. Purificação pelo sistema CombiFlash (DCM:MeOH= 10:1) produziu, dessa forma, o composto titulo: CL-EM m/z545 (M+H)+, 1,65 min (tempo de retenção).
Exemplo 3
N-(ciclopropilmetil)-3-{8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de. N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfona-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il)-4-metilbenzamida e 2,2,6,6-tetrametil-4- pipe-ridinamina: CL-EM m/z 601 (M+H)+, 1,75 min (tempo deretenção).
Exemplo 4
N-(ciclopropilmetil)-3- (8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperinidil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de N-(ciclopropilmetil)-3- (8 - (2,6-difluorfenil) -2-metilsulfona-7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d]pi-rimidin-4-il)-4-metilbenzamida e N-metil-1, 2- etanodiamina:CL-EM m/z 519 (M+H)+, 1/60 min (tempo de retenção).
Exemplo 5
N-(ciclopropilmetil)-3-{8- (2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamina
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de N- (ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfona-7-oxo-7,8-diliidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida e cloridrato de (1H-imidazol-2-ilmetil) amina: CL-EM m/z 542 (M+H)+, 1,61 min(tempo de retenção).
Exemplo 6
3-[2-[(2-(aminoetil) (metil)amino]-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamidano Exemplo 2 a partir de N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-dif luorf enil) -2-metilsulf ona-7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d]pi-rimidin-4-il)-4-metilbenzamida e 1, l-dimetiletiL[2-(metila-mino)etil]carbamato: CL-EM m/z 519 (M+H)+, 1,62 min (tempode retenção).Exemplo 7
N-{3[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino) -7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida
7a) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2y 3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de 3-iodo-4-metilanilina (110,0 mg,0,47 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi adicionado (sob argônio)trietilamina (0,26 mL, 1,86 mmol), diacetato de paládio (5,2mg, 0, 023 mmol), 2- (diciclofenilfosfino)bifenil (33,0 mg,0,093 mmol) e pinacolborano (0,20 mL, 1,40 mmol). A misturafoi agitada em cerca de 80°C por cerca de 1 hora, esfriadaaté a temperatura ambiente (ta) e adicionada com água (0,2mL), hidróxido de bário octaidratado (440,0 mg, 1,40 mmol) e4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]piri-midin-7 ( 8H) -ona (180,0 mg, 0,47 mmol). A mistura foi aque-cida até cerca de 100°C sob agitação por cerca de 1 hora,esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através deCelite e diluida com salmoura (5,0 mL) . A mistura foi, aseguir, extraída com CH2C12 (3 x 10 mL) . As fases orgânicascombinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas.Purificação através do sistema CombiFlash, então, produziu ocomposto titulo . (155,0 mg, 75%): CL-EM m/z 411 (M+H)+, 2,60min (tempo de retenção).
7b) N-{3-[8-(2r 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tio-fenocarboxamida
<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma solução de 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidim-7(8H)-ona(411,0 mg, 1,0 mmol) em CH2C12 (10 mL) a 0°C foi adicionadaEt3N (200, 0 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq) , DMAP (5,0 mg, 0,2 mmol,0,2 eq) e cloreto de 2-tiofenocarbonila (292,0 mg, 2,0 mmol,2,0 eq) . Depois da adição a mistura reacional foi agitadapor cerca de 14 h em temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada e misturada com H20 (5,0 mL) e EtOAc (20,0 mL).
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com EtOAc (3 x 15 mL) . As fases orgânicas combina-das foram lavadas com solução de NaCl aq. saturada, secas emNa2S04, filtradas e concentradas. A purificação através deum sistema CombiFlash (hexano:EtOAc, 4:1) produziu, dessaforma, o composto titulo: CL-EM m/z 521 (M+H)+, 2,57 min(tempo de retenção).
7c) N-{3-[8-j2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} -2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida (521,0 mg, 1,0 mmol) emCH2C12 (15,0 mL) foi adicionado m-CPBA (449,0 mg, 2,0 mmol,2,0 eq) . A mistura reacional foi agitada por cerca de 14 hem temperatura ambiente, concentrada e misturada com H2O(5,0 mL) e EtOAc (20,0 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl aq.saturada, secas em Na2S04, filtradas e concentradas..Purificação através de um sistema CombiFlash (hexano:EtOAc;4:1) produziu dessa forma o composto titulo: CL-EM m/z 553(M+Hp, 2,30 min (tempo de retençãp).
7d) N-{3-[8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperi- . dinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-fenil}-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de N-{3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida e 1,l-dimetiletil-4-amino-1- piperidinocarboxilato. CL-EM (M+H)+ , 1,90 min (tempode retenção).
Exemplo 8
N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida
0 composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida e 4- piperidinilcarba-mato de 1,1-dimetiletila: CL-EM m/z 573 (M+H)+, .1,90 min(tempo de retenção).
Exemplo 9
N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidinil-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofenocarboxamidaO composto título foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: CL-EM m/z 62 9 (M+H) % 2,0 min (tempo deretenção).
Exemplo 10
N- (3-{8 - (2,6-difluorfenil)-2-[ (lH-imidazol-2-ilmetil) amino] -7-QXO-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2r 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida e dicloridrato de (1H-imidazol-2-ilmetil) amina: CL-EM m/z 57 0 (M+H) \ 1,70 min(tempo de retenção).
Exemplo 11
N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il] -4-me-tilfenil}-2-tiofenocarboxamida e 1,1-dimetiletil(2-amino-etil)metilcarbamato: CL-EM m/z 54 7 (M+H)+ , 1,80 min (tempode retenção).
Exemplo 12
N-{3 - [8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino) -7,8-diidropirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -4-metilf enil} - 4-f lúor-3-metilbenzamida
12a) N-{3-[8-(2f 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-1, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metilfenil}-4-f lúor-3-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 7b a partir de 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2, 6-dif luorfenil)-2 -(metiltio) pi rido [2 , 3-d] pirimidin-7 (8H) -ona ecloreto de 4-flúor-3-metilbenzoíla: CL-EM m/z 547 (M+H)\2 r 7 0 min (tempo de retenção) .12b) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flour-3-3metilbenzamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
0 composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo 7c a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida e m-CPBA: CL-EM m/z 580(M+H)+, 2,40 min (tempo de retenção).
12c) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2- (4-piperi-dinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-fenil}-4-flúor-3-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil) -7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida e 4-amino-l-piperi-dinocarboxilato de 1, 1-dimetiletila: CL-EM m/z 599 (M+H)+,1,98 min (tempo de retenção).
Exemplo 13
N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} - 4-flúor-3-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
0 composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)~7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida e 4-piperidinilcar- bamato de 1,1-dimetiletila: CL-EM m/z 59 (M+H) + , 1, 99 min(tempo de retenção) .
Exemplo 14
6-cloro-N-f3-[8-(2,.6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida
14a) 6-cloro-N~{3- [8- {2, 6-dif luorf enil) -.2- (metil-tio)-7-OXO-7r 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-fenil}-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 214</formula>O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 7b a partir de 4-( 5-amino-2-metilfenil)-8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona ecloreto de 6-cloro-3-piridinocarbonila: CL-EM m/z 550(M+H)+, 2,63 MIN (tempo de retenção).
14b) 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 7c a partir de 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluor-fenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida e m-CPBA: CL-EMm/z 582 (M+H)+, 2,30 min (tempo de retenção).
14c) 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto título foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida e 4-amino-l-piperi-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletila: CL-EM m/z 602 (M+H)+,1,75 min (tempo de retenção).
Exemplo 15
N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-6-cloro-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo 2 a partir de 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil) -2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-11 ] -4-metilf enil } -3-piridinocarboxamida e 4-piperidinil-carbamato de 1,1-dimetiletila: CL-EM m/z 602 (M+H)+, 1,75min (tempo de retenção).
Exemplo 16
6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 216</formula>O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de 6-cloro-N-{3 - [8 - (2, 6-difluor-fenil) -2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: CL-EM m/z 658 (M+H)+, 1,92 min(tempo de retenção).
Exemplo 17
6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-OXO-7;8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de 6-cloro-N-{3-[8-{2,6-difluor-fenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida e diclori-drato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina: CL-EM m/z 599 (M+H)+,1,92 min (tempo de retenção).
Exemplo 18
N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetíl)etil]amino}-7-òxo-7, 8-diidropirido[2r3-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metilbenzamida18a) Ácido 3-flúor-5-iodo-4fmetilbenzôico
<formula>formula see original document page 217</formula>O ácido benzóico (1,54 g, 0, 01 mol) é dissolvidoem ácido trifluormetanossulfônico (10 mL) e esfriado atécerca de 0°C . NIS (2,25 g, 0,01 mol) é adicionado em váriasporções por um periodo de 6 h enquanto mantendo a tempe-ratura reacional em cerca de 0 °C . A mistura é deixadaaquecer até a ta de um dia para o outro. A mistura reacionalé, a seguir, vertida em gelo e extraída com acetato de etila(3x) . As camadas orgânicas são lavadas (Na2S205) e concentra-das. O material é continuado bruto.
18b) N-ciclopropil-3-flúor-5-iodo-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
O produto bruto do Exemplo 18a 1,5 g) édissolvido em cloreto de tionila 75 mL) e aquecido até 80°Cpor cerca de 2 h. A mistura é, a seguir, esfriada até atemperatura ambiente e agitada sob N2 de um dia para ooutro. A mistura é concentrada in vácuo e dissolvida em 15mL de DCM. Na2CÜ3 (3 g) e adicionado j untamente com ciclo-propilamina (0,69 mL, 0,01 mol) (de agora em diante "mol")).
A mistura é deixada agitar de um dia para o outro através decromatografia flash (MeOH 5% / CH2C12) para produzir 0,904 g do composto titulo.
18c) N-ciclopropil-3-flúor-4-metil-5-(4, 4, 5, 5-te-
<formula>formula see original document page 218</formula>O composto de iodo do Exemplo 18b (0,904 g, 2,83mmol) é dissolvido em DMF (30 mL) Bis-pinicalatodiborano(1,44 g, 2,83 mmol) é adicionado seguido por PdCl2-dppf (55mg) e acetato de potássio (1,38 g, 14,15 mmol). A mistura éagitada por cerca de 18 h, concentrada in vácuo e purificadaatravés de cromatografia flash para produzir o compostotitulo (60 mg).
18d) 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução de 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2.7 mmol) emdiclorometano (50 mL) foi adicionado m-cPBA (0,63 g, 4,0mmol) . A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 10 minutos, a seguir concentrada sob vácuo.Cromatografia flash (EtOAc/Hexano, 1:3) produziu 4-cloro-2-metilsulfinil-8-(2,6-difluorfenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (88%): CL-EM m/z 356 (devido à lise por solvente commetanol, M+H)+; 1H-NMR (CDC13) ô 2,85 (s, 3H) , 7,03 (d, J =9,6 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 9,6Hz, 1H).
Uma solução de 4-cloro-2-metilsulfinil-8-(2,6-difluorfenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0.75 mmol) emdiclorometano (30 mL) foi misturada com uma solução deserinol (0,075 g, 0,82 mmol) e Et3N (0,21 mL, 1,5 mmol) emDMF (0,75 mL) . A mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente por cerca de 1 hora, a seguir concentradasob vácuo. Cromatografia flash (EtOAc:hexano, 3:1) propor-cionou o composto titulo 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (42%): CL-EM m/z 383 (M+H)+; 1H-NiMR (CDCI3) ô 1,95(s, br, 2H) , 3,90 (m, br, 5H), 6,05 (m, br, 1H), 6,56 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,94(d, J = 9,6 Hz, 1H).
18e) N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
O cloreto (0,056 g, 0,17 mmol), éster de borato(0,065 g, 0,17 mmol), K2C03 (0,07 g, 0,51 mmol) e tetraquis-trifenilfosfinopaládio (10 mg, 0,05 eq.) são dissolvidos emdioxano/água (3:1, 10 mL) e aquecidos até cerca de 100°C porcerca de 3 h. A mistura é concentrada e purificada por HPLCde fase reversa para produzir o composto titulo (9 mg, póamarelo, pf 214,2-217,5): CL-EM m/z 540 (M+H)+, 1,69 min(tempo de retenção). HPLC indica 96% de pureza.
Exemplo 19
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
19a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil) -4-metilbenzamina
<formula>formula see original document page 221</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir de ácido3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2 , 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico e 4-fluoranilinaseguindo o Procedimento Geral para acoplamentos EDC conformerevelado na seção experimental geral acima. A mistura rea-cional bruta foi purificada por cromatografia flash (EtOAc:hexanos, 2:1) para produzir o composto titulo (0,125 g, 34%).
19b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-qxq-7/ 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 221</formula>
O composto titulo (0,105 g, 79%) foi preparadoseguindo o Procedimento Geral para oxidações de sulfeto,conforme revelado acima.
19c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hi-droximetil)etil]amino}-1-oxo-1,8-diidropirido[2,3-d]pirimi-din-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto titulo é preparado seguindo o Procedi-mento Geral para substituições de sulfoxido/sulfona/sulfonaconforme revelado acima. A mistura reacional concentrada épurificada através de HPLC de fase reversa para produzir ocomposto de se j ado como um sólido branco (.4 3 mg, 39%) . CL-EM m/z 576 (576 (M+H)+, 1,89 min (tempo de retenção). HPLC (254nm) indica 90% de pureza.
Exemplo 20
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida .
<formula>formula see original document page 222</formula>O composto título foi preparado segundo os proce-dimentos conforme descrito no Exemplo 19 usando • 2-fenile-tanamina para a formação de amida: CL-EM m/z 586 (M+H)+,1,82 min (tempo de retenção).
Exemplo 21
3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metilpropil)benzamida
21a) N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(me-tiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-benzamida
<formula>formula see original document page 223</formula>
0 éster borato (0,683 g, 2,27 mmol), cloreto (0,768g, 2,2 7 mmol) , K2C03 (0,941 g, 6,81 mmol) e tetraquistri-fenilfosfinopaládio (131 mg, 0,11 mmol) são dissolvidos emdioxano/água (3:1) e aquecidos em refluxo por cerca de 4 h.A mistura reacional é, a seguir, ressuspensa em acetato deetila e lavada com água, salmoura e seca com Na2SO<3. Amistura concentrada foi purificada através de cromatografiaflash para produzir o produto desejado (0,6 g, 55%) .
21b) N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(me-tilsulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il] - 4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto título é preparado de acordo com oProcedimento Geral para oxidação de sulfeto, conforme reve-lado acima. Ele é concentrado para produzir o produto dese-jado como um pó amarelo (0,3 g, 49%).
21c) 3-{8 - (2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il}-4-metil-N- (1-metilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
o composto título é preparado de acordo com oProcedimento Geral para substituição de sulfoxido/sulfona/sulfona, conforme revelado acima. A mistura reacionalconcentrada é precipitada com DMSO/água e filtrada. O produtodesejado é obtido como um sólido branco (pf 326,3 - 327,9)95% puro por HPLC (55 mg, 45%). CL-EM m/z 587 (M+H)+, 1,74min (tempo de retenção).
Exemplo 22
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
0 composto título é preparado a partir do compostoN-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7- oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamidae 4-piperidinamina seguindo o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido/sulfona/sulfona, conforme reveladoacima. A mistura reacional concentrada é precipitada comacetato de etila/hexanos, e filtrada. 0 produto desejado éobtido como um sólido amarelo (75 mg, 100") 94% puro porHPLC : CL-EM m/z 531 (M+H)+, 1,65 min (tempo de retenção).
Exemplo 23
N-ciclopropil-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H)-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}- 4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
N-ciclopropil-3-[8- (2,6-difluorfenil)-2-(metilsul-fonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-benzamida (0,1 g, 0,2 mmol) é dissolvido em DMF (10 mL) edicloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetii)amina (0,053 g, 0,4mmol) é adicionado seguido por trietilamina (0,167 mL, 1,2mmol). A mistura é aquecida até cerca de 60°C por cerca de 3h." A reação é considerada como estando completa por CLEM e amistura bruta é purificada por HPLC de fase reversa. HPLCindica 95% de pureza (254 nm) e o produto desejado é obtidocomo um pó branco (54 mg, 50%): CL-EM m/z 528 (M+H)+, 1,45min (tempo de retenção).
Exemplo 2 4
N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-f [2-(propilamino)etil]amino}-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
o composto titulo é preparado a partir de N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7~oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida e N-propil-1,2-etanodiamina seguindo o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido/sulfona, revelado acima. A misturareacional concentrada é purificada por JPLC de fase reversa.O produto desejado é obtido como um sólido amarelo (pf 120-134) > 95% de pureza por HPLC (65 mg, 61%): CL-EM m/z 533(M+H)+, 1,84 min,(tempo de retenção).Exemplo 25
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto titulo é preparado a partir dOa partir de N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfonil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-me-tilbenzamida e N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina seguindo oProcedimento Geral para substituição de sulfóxido/sulfona,revelado acima. A mistura reacional concentrada é purificadapor HPLC de fase reversa. O produto desejado é obtido comoum sólido branco sujo (pf 214,7-217,5°C) > 95% puro por HPLC(69 mg, 87%): CL-EM m/z 519 (M+H)+, 1,54 min (tempo deretenção).
Exemplo 26
3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-[2-(4-fluorfenil)etil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 227</formula>O composto título é preparado a partir do ácido apartir de ácido 3-[8-(2, 6- difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico se-guindo os procedimentos no Exemplo 19 usando 2-(4-fluor-fenil)etanamina para a formação de amida e 2 r2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para a reação de substituição:CL-EM m/z 669 (M+H)% 2,03 min (tempo de retenção).
Exemplo 27
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8- (2,6-difluorfenil)-7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 228</formula>
0 composto título é preparado a partir de ácido 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedimen-tos no Exemplo 19 usando (ciclopropilmetil)amina para aformação de amida a 4-piperidinamina para a reação de subs-tituição: CL-EM m/z 545 (M+H)+, 1,63 min (tempo de reten-ção) .
Exemplo 28
3-{ 8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2- [(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) amino] - 7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il} - 4-metil-N-(2-feniletil)benzamida<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto titulo e preparado a partir de acido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedi-mentos no Exemplo 19 usando 2-feniletanamina para a formaçãode amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para a reaçãode substituição: CL-EM m/z 651 (M+H)+, 1,87 min (tempo deretenção).
Exemplo 2 9
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto titulo é preparado a partir de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedi-mentos no Exemplo 19 usando 2-feniletanamina para a formaçãode amida e (2-aminoetil) metilamina para a reação de subs-tituição: CL-EM m/z 569 (M+H)+, 1,69 min (tempo de reten-ção) .
Exemplo 30
3-{8-(2, 6-difluorfenil)-2- [ (lH-imidazol-2-ilmetil)amino] -7-oxo-7, 8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida
<formula>formula see original document page 230</formula>
O composto titulo é preparado a partir de ácido 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d] pirimidin-4-il].-4-metilbenzóico seguindo os procedimen-tos no Exemplo 19 usando 2-feniletanamina para a formação deamida e dicloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil) amina para areação de substituição:. CL-EM m/z 592 (M+H)+, 1,77 min(tempo de retenção)>
Exemplo 31
N-(3- { 8-(2 , 6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) amino] -7, 8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
31a) N-(3-iodo-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 230</formula>
Ácido 3-tiofenocarboxilico (2,0 g, 15, 6 mmol) foidissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e 2 gotas de DMFforam adicionadas. A mistura foi esfriada até cerca de 0°C ecloreto de oxalila (1,5 mL, 17,1 mmol) foi adicionadolentamente e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Foiobservada evolução de gás durante o aquecimento. 3-metil-4-iodoanilina (5,45 g, 23,5 mmol), 4 gotas de piridina e K2C03(2,58 g, 18,7 mmol) são dissolvidos em CH2C12 (10 mL) eesfriados até cerca de 0°C. Depois de cerca de 1 h, amistura de cloreto de ácido é lentamente adicionada àmistura de anilina esfriada e deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada por cerca de 18 h. A misturaresultante é filtrada, lavada com acetato de etila e ofiltrado é concentrado até um óleo marrom. 0 material brutofoi purificado através de cromatografia flash (10 - 30% deacetato de etila em hexanos) para produzir o produtodesejado (1,56 g, 29%) como um sólido branco-sujo.
31b) N-[4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
O iodeto do Exemplo 31a (1,56 g, 4,5 mmol),bis(pinacolato)diboran (2,3 g, 9,0 mmol), acetato depotássio (2,21 g, 22,5 mmol) e PdCl2.dppf (0,15 g, 0,225mmol) são dissolvidos em DMF (50 mL) e aquecidos até cercade 85°C por cerca de 24 h. A mistura foi, a seguir,concentrada até um óleo e acetato de etila e água foramadicionados. A porção orgânica foi lavada com salmoura eseca (Na2S04) . A camada orgânica concentrada foi purificadaatravés de cromatografia flash para produzir o produtodesejado (0,212 g, 13%).
31c) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il3-4-metilfenil}-3-tio-fenocarboxamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
o composto titulo foi preparado a partir do com-posto do Exemplo 31b de acordo com os procedimentos no Exem-plo 1b. Cromatografia flash, seguida por recristalização(acetato de etila) produziu o composto desejado (0,292 g, 90%) .
31d) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
O composto titulo foi preparado a partir docomposto do Exemplo 31c de acordo com o Procedimento Geralpara oxidação de sulfeto. O composto desejado foi obtido sema necessidade de purificação (0,08 g, 63%).
31e) N-(3-{8 - (2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropi-rido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxa-mida e 2,2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinamina de acordo com oProcedimento Geral para substituição de sulfóxido/sulfona,descrito acima. A mistura reacional concentrada foi fluidi-ficada com acetonitrila e filtrada. O sólido foi recris-talizado a partir de metanol/água para produzir o produtodesejado como um sólido cristalino (0,2 g, 16%) . HPLCindicou > 99% de pureza: CL-EM m/z 629 (M+H)+, 1,86 min(tempo de retenção).
31f) Cloridrato de N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxa-mida
<formula>formula see original document page 233</formula>
IPA adicionado (5 mL) ao N-(3-{8-(2,6-difluorfe-nil) -7-oxo-2-[(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidinil)amino]-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofeno-carboxamida (196,5 mg) e aquecido até cerca de 60°C . Ácidoclorídrico foi adicionado (1,1 eq; 1 M em água) e a soluçãofoi muitíssimo clarificada. Depois de alguns minutos a cercade 60°C , a cristalização já havia começado, a seguir foiesfriada até a TA. Agitada por cerca de 3 h em ta, a seguirfiltrada, lavada com IPA e seca para proporcionar o compostotítulo (160,9 mg).
31g) 4-metilbenzenossulfonato de N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
IPA foi adicionado à N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidro-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxa-mida (203,2 mg) e aquecido até 60°C. Ácido p-toluenossul-fônico foi adicionado (1,1 eq., 1 M em água) e a solução foiclarificada. Depois de alguns minutos a 60°C, foi esfriadaaté a temperatura ambiente. Foi agitada por cerca de 3 h emtemperatura ambiente, a seguir filtrada, lavada com IPA eseca em forno a vácuo a 50°C para proporcionar o compostotítulo (123,9 mg). Ponto de fusão (testado com DSC) é de335°C .
31h) Metanossulfonato de N-(3-{8-(2, 6-difluorfe-nil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofeno-carboxamida
Foram adicionados 320 jíL de CH 3CN a N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil) -3-tiofenocarboxamida (16,0 mg) e aquecido até cerca de 60°C.Ácido metanossulfônico foi adicionado (1,1 eq; 1M em IPA) ea solução foi clarificada, exceto por uma pequena quantidadepresa no fundo. Depois de alguns minutos em cerca de 60°C ,foi esfriada até a temperatura ambiente. Foram obtidas boasquantidades de precipitado branco. Foi agitada emtemperatura ambiente. No dia seguinte, fio filtrada e secapara produzido o composto titulo (3,5 mg). 0 ponto de fusão(testado com DSC) é de 331°C.
31i) Bromidrato de N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxa-mida
Foram adicionados 400 uL de acetona em N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidi-nil) amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfe-nil)-3-tiofenocarboxamida (9.8 mg), a maior parte dissol-vida foi adicionado ácido bromidrico (1,1 eq. 1 M em- água).Depois de cerca de 2,5 semanas, pequenas quantidades decristais foram observadas. A tampa foi afrouxada e deixadoevaporar de um dia para o outro. Isso resultou em maiscristais no dia seguinte. A isso foi adicionado de volta 50 uLde acetona, filtrado e seco para produzir o composto titulo.
31j) Sulfato de N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2, 2, 6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2 , 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
Foram adicionados 400 uL de acetona a N-(3-{8-,(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidi-nil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfe-nil)-3-tiofenocarboxamida (9,1 mg), a sua maior partedissolvida. Foi adicionado ácido sulfúrico (1,1 eq. 1 M emágua). Depois de cerca de 2,5 semanas, uma boa quantidade decristais foi vista, e esses foram filtrados e secos paraproduzir o composto titulo.
Exemplo 32
N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 236</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de N-{3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropi-rido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxami-da e 4-piperidinamina, de acordo com o Procedimento Geralpara a substituição de sulfoxido/sulfona, descrita acima. Amistura reacional concentrada foi purificada por HPLC defase reversa para produzir o composto desejado como um pó decor bronze claro (0,041 g, 32%). HPLC indicou o materialcomo sendo > 95% puro (pf 183, 8-187, 9) ; CL-EM m/z 573(M+H)"1", 1,79 min (tempo de retenção).
Exemplo 33
3-[2-[(2-aminoetil) (metil)amino]-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
À uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-f luorfenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0.09 mmol) em THF (5) foi adicionado N-metil-1,2-etanodiamina (0,044 mL, 0,5mmol). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentradasob vácuo. Foi submetida em cromatografia flash (CH2CI2 90%/MeOH 7%/NH4OH 3%) para produzir o composto titulo (8,0 mg, 16%). CL-EM (ES) m/z 559 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,35 (s, 3H) ,2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,35(m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 7,14 (m,2H), 7,25 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (m, 1H) ,7,71 (m, 2H)5 7, 92. (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) .
Exemplo 34
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 237</formula>O composto título foi preparado a partir de ácido3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedi-mentos no Exemplo 19 usando 2-propanamina para a formação deamida e N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina para a reação desubstituição (88%). CL-EM (ES) m/z 549 (M+H)+; 1H-NMR(MeOD) ô1,27 (d, 6H) , 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,22(m, 6H) , 2,33 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,40 (m,1H), 3,70 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,33 (d, 1H) ,7,10 (t, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66(s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 35
N-[3-(8 - (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução de 4-cloro-2-(2-hidróxi-l-hidroxime-tiletilamino)-8-(2,4-difluorfenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40,0 mg, 0,105 mmol) em dioxano/H20 (3:1, 4,8 mL)foi adicionado N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) f enil] -3-tiofenocarboxamida (.53,9 mg,0,157 mmol) e K2C03 (58,0 mg, 0,420 mmol). A misturaresultante foi borbulhada com argônio por 5 minutos, aseguir adicionada por Pd(PPh3)4 (2,4 mg, 0,0021 mmol). Otubo reacional foi fechado e aquecido num "Smith Creator"(microondas, 150°C) por cerca de 15 minutos. A mistura foiconcentrada sob vácuo. Cromatografia flash (EtOÃc/hexano,3:1), a seguir foi produzido o composto titulo (50,0 mg,85%); CL-EM (ES) m/z 564 (M+H)+, 1H-NMR (MeOD) 5 2,24 (s, 3H) ,3,63 (m, 5H), 6,38 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,65(m, 6H), 8,24 (s, 1H).
Exemplo 36
N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-j[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 239</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir de 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]aminojpirido[2,3-d)pirimidin-7(8H)-ona seguindo os pro-cedimentos do Exemplo 35 usando 3-N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida para areação de acoplamento cruzado de Suzuki (29,6 mg, 55%): CL-EM (ES) m/z 522 (M+H)+, 1H-NMR(MeOD) 5 0,65 (m, 2H)5 0,81 (m,2H), 2,31 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,64 (m, 5H), 6,39 (m, 1H) ,7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,78(m, 1H), 7,91 (m, 1H).
Exemplo 37Trifluoracetato de N-[3-(6-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-isoquinolinocarboxamida37a) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfe-nil)-2-(2-hidróxi-l-hidroximetiletilamino)-8H-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona
<formula>formula see original document page 240</formula>
o composto titulo foi preparado a partir de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilinaseguindo os procedimentos no Exemplo 18e.
37b) Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfe-nil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-di-idropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-isoquinoli-nocarboxamida
<formula>formula see original document page 240</formula>
Ao ácido isoquinolino-3-carboxilico (11,5 mg,0, 066 mmol, 1 eq) foi adicionado HATU (38, 02 mg, 0,1 mmol,1,5 eq) em DMF (250 uL) . DIPEA (34, 84 uL, 0,2 mmol, 3 eq)foi a seguir adicionado. A mistura resultante foi, entãodeixada em repouso por cerca de 5 minutos antes de seadicionar 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-l-hidroximetiletilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (30,23 mg, 0,066 mmol, 1 eq). A mistura resultantefoi agitada para assegurar a mistura eficiente dosreagentes, a seguir, foi deixada em repouso de um dia para ooutro. O solvente foi, a seguir, removido ín vácuo. 0residuo foi dissolvido em metanol e foi, a seguir, assentadauma SPE de aminopropil esguichando da coluna com metanol. 0eluato da SPE foi, a seguir, tratado com NaOH (2 M, 200 uL)e a mistura foi deixada em repouso por cerca de 1 h. Issofoi seguido por HC1 (2 M, 200 uL) , a seguir o solvente foiremovido in vácuo. O residuo foi purificado por MDAP. CL-EM(m/z 609 (M+H)+, 3,31 min (tempo de retenção).
Exemplo 38
Trifluoracetato de 6-cloro-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-piridinocarboxamida
<formula>formula see original document page 241</formula>
O composto titulo foi preparado a partir do ácido6-cloro-3-piridinocarboxilico seguindo os procedimentos noExemplo 37b: CL-EM m/z 593 (M+H)+, 2,99 min (tempo deretenção).
Exemplo 39
Trif luoracetato de N- [3-( 8-(2, 6-dif luorf enil) -2-{ [2-hidróxi-1- (hidroximetil) etil] amino} -7-oxo-7 , 8-diidropirido [2,3-d] pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-hidróxi-l-naftalenocarboxamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido2-hidróxi-1-naftalenocarboxilico seguindo os procedimentosno Exemplo 37b: CL-EM m/z 624 (M+H)+, 3,37 min (tempo deretenção).
Exemplo 4 0
Trifluoracetato de N-[3-(8- (2,6-difluorfenil)-2~{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-4-f lúor-1-naftalenocarboxamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto titulo foi preparado a partir do ácido4-flúor-l-naftalenocarboxilico seguindo os procedimentos noExemplo 37b: CL-EM m/z 626 (M+H)+, 3,32 min (tempo deretenção).
Exemplo 41
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-5-metil-2-pirazinocarboxamida
<formula>formula see original document page 243</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido 5-metil-2-pirazinocarboxilico seguindo os procedimentos noExemplo 37b:CL-EM m/z 574 (M+H)+, 2,86 min (tempo de reten-ção) .
Exemplo 42
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-lH-indol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 243</formula>O composto titulo foi preparado a partir do ácidolH-indol-5-carboxilico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 597 (M+H)+, 3,06 min (tempo de retenção).
Exemplo 4 3
Trifluoracetato de 3-amino-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]benzamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
O composto titulo foi preparado a partir do ácido3-aminobenzóico seguindo os procedimentos no Exemplo 37b:CL-EM m/z 573 (M+H)+ , 2,77 min (tempo de retenção).
Exemplo 44
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7f 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-lH-indol-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
O composto titulo foi preparado a partir do ácidolH-indol-7-carboxilico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 597 (M+H)+, 3,27 min (tempo de retenção).
Exemplo 45
Trifluoracetato de N-[3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido(3-metilfenil)acético seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 586 (M+H)+, 3,15 min (tempo de retenção).
Exemplo 4 6
Trifluoracetato de N-[3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3,4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido3,4-dimetilbenzóico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 586 (M+H)+, 3,25 min (tempo de retenção).
Exemplo 4 7
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenii)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
0 composto título foi preparado a partir do ácido3-flúor-4-metilbenzóico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 590 (M+H)+, 3,23 min (tempo de retenção).
Exemplo 4 8
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3,5-diidróxi-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
O composto título foi preparado a partir do ácido3,5-diidróxi-4-metilbenzóico seguindo os procedimentos noExemplo 37b: CL-EM m/z 604 (M+H)+, 2,88 min (tempo deretenção).
Exemplo 4 9
Trifluoracetato de 2- (2,3-difluorfenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]acetamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido(2,3-difluorfenil)acetico seguindo os procedimentos noExemplo 37b: CL-EM m/z 608 (M+H)+, 3,12 min (tempo deretenção).
Exemplo 50
Trifluoracetato de 2-(3,5-difluorfenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]acetamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto titulo foi preparado a partir do ácido(3,5-difluorfenil)acetico seguindo os procedimentos noExemplo 37b: CL-EM m/z 608 (M+H) % 3,17 min (tempo de retenção).
Exemplo 51
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-diflúorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
O composto título foi preparado a partir do ácidol-metil-lH-imidazol-4-carboxílico seguindo os procedimentosno Exemplo 37b: CL-EM m/z 5 62 (M+H)+, 2,65 min (tempo deretenção).
Exemplo 52
Trifluoracetato do ácido 4-[ (3-{ [3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]amino}-3-oxopropil) amino]-4-oxobutanoico
<formula>formula see original document page 248</formula>O composto título foi preparado a partir do ácido3-(2 , 5-dioxo-l-pirrolidinil)-propanóico seguindo os proce-dimentos no Exemplo 37b: CL-EM m/z 607 (M+H)+, 2,56 min(tempo de retenção).
Exemplo 53
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-lH-pirazol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 249</formula>
O composto título foi preparado a partir do ácidolH-pirazol-3-carboxílico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 548 (M+H)+, 2,74 min (tempo de retenção).
Exemplo 54
Trifluoracetato de N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 249</formula>
O composto título foi preparado a partir do ácido2-tiofenocarboxilico seguindo os procedimentos no Exemplo37b: CL-EM m/z 564 (M+H)+, 3,03 min (tempo de retenção).
Exemplo 55
Trifluoracetato de N-[3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2 - [ (2,2,2-trifluoretil)óxi]acetamida
<formula>formula see original document page 250</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir do ácido[(2,2,2-trifluoretil)óxi]acético seguindo os procedimentos no Exemplo 37b: CL-EM m/z 594 (M+H)+, 2,96 min (tempo deretenção).
Exemplo 56
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida
56a) 4-metil-N-propil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 250</formula>Ao ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametii-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (524 mg, 2 mmol, 1 eq) foiadicionado HBTU (642 mg, 2 mmol, 1 eq) em DMF (5 mL). DIPEA(700 uL, 4 mmol, 2 eq) foi, a seguir, adicionado em porçõesde 100 uL. Depois de 10 min, propilamina (328 uL, 4 mmol, 2eq) foi, a seguir, adicionada e a mistura foi agitada de umdia para o outro em temperatura ambiente. 0 solvente foi, aseguir, removido in vácuo. O resíduo foi, a seguir,dissolvido em clorofórmio e purificado por SPE aminopropil.CL-EM m/z 304 (M+H)+, 3,37 min (tempo de retenção).
56b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfanil-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
A 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.589 mmol, 1 eq) e 4-metil-N-propil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (268 mg, 0,883 mmol, 1,5 eq) em isopropanol (6mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (148 mg, 1,76 mmol,3 eq) em água (1,5 mL) . A mistura reacional foi, a seguir,purgada com nitrogênio seguido pela adição de tetraquis(trifenilfosfino)-paládio (0) (34 mg, 0,029 mmol, 5 mol%). Amistura foi, a seguir, aquecida até cerca de 80°C de um diapara o outro. A mistura foi, a seguir, deixada esfriar emtemperatura ambiente antes do solvente ser removido in vácuo.0 residuo foi, a seguir, purificado no Flashmaster 2™: CL-EHm/z (M+H)"1", 3,34 min (tempo de retenção).
56c) 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-metanossulfonil-7-oxo-7/ 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N-propil-benzamida
<formula>formula see original document page 252</formula>
3- [8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfanil-7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N-propilbenzamida(204 mg, 0, 426 mmol, 1 eq) foi suspensa em acetonitrila (6mL) . A suspensão foi adicionada a uma suspensão sob agitaçãode Oxone® (786 mg, 1,28 mmol, 3 eq) em água (3 mL) . A misturaresultante foi agitada de um dia para o outro em cerca de40°C. A mistura reacional foi, a seguir, dividida entrediclorometano e metabissulfito de sódio (sol. aquosa a 10%).
As camadas foram separadas, a seguir, o orgânico foi seco emsulfato de magnésio, filtrado e, a seguir, evaporado paraproduzir o composto titulo: CL-EM m/z 513 (M+H) % 2,9 min(tempo de retenção).
56d} 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil] amino }-7-OXO-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il) -4-metil-N-propilbenzamida<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto titulo foi preparado a partir doExemplo 56c e (2-aminoetil)metilamina seguindo os procedi-mentos no Exemplo 31e: CL-EM m/z 507 (M+H)+, 2,31 min (tempode retenção).
Exemplo 57
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2 - (metilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo os proce- dimentos no Exemplo 56 usando 2-propanamina para a formaçãode amida e (2-aminoetil)metilamina para a substituição. CL-EM m/z 507 (M+H)+, 2,3 min (tempo de retenção).
Exemplo 58
N-ciclopentil-3- (8- (2, 6-dif luorf enil) -2-{ [2-metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto título foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando ciclopentilamina para aformação de amida e (2-aminoetil)metilamina para a subs-tituição: CL-EM m/z 533 (M+H)+, 2,43 min (tempo de retenção).
Exemplo 59
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto título foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando benzilamina para aformação de amida e (2-aminoetil)metilamina para a subs-tituição: CL-EM m/z 555 (M+H)+, 2,48 min (tempo de reten-ção) .
Exemplo 60
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no exemplo 5 6 usando 4-fluoranilina para aformação de amida e (2-aminoetii)metilamina para a subs-tituição: CL-EM m/z 559 (M+H)+, 2,55 min (tempo de reten-ção) .
Exemplo 61
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando 1,3-tiazol-2-mina para aformação de amida e (2-aminoetil)metilamina para a subs-tituição: CL-EM m/z 548 (M+H)+, 2,41 min (tempo de reten-ção).
Exemplo 62
3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) amino] -7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il} -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando 2-propanamina para aformação de amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina paraa substituição: CL-EM m/z 589 (M+H)+, 2,46 min (tempo deretenção).
Exemplo 63
3-{8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) amino] -7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il} - 4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando propanamina para a forma-ção de amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para asubstituição: CL-EM m/z 589 (M+H)+, 2,47 min tempo deretenção).Exemplo 64
N-ciclopentil-3-(6-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2, 2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
0 composto título foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando cielopentilamina para aformação de amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina paraa substituição: CL-EM m/z 615 (M-fH)+, 2,58 min (tempo deretenção).
Exemplo 65
3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
0 composto título foi preparado seguindo osprocedimentos no Exemplo 5 6 usando benzilamina para a forma-ção de amida e 2,2, 6,6-tetrametil-4-piperidinamina para asubstituição: CL-EM m/z 637 (M+ H)+, 2,63 min (tempo deretenção).
Exemplo 66
53-{8-(2,6-diflúorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando 4-fluoranilina para aformação de amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina paraa substituição: CL-EM m/z 641 (M+H)+ , 2,71 min (tempo deretenção).
Exemplo 67
3-{8-(2, 6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando 1,3-tiazol-2-amina para aformação de amida e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina paraa substituição: CL-EM m/z 630 (M+H)+, 2,57 min (tempo deretenção).
Exemplo 68
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 56 usando 2-propanamina para aformação de amida e 4-piperidinamina para a substituição:CL-EM m/z 533 (M+H)+, 2,42 min (tempo de retenção).
Exemplo 69
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8- diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando propanamina para a for-mação de amida e 4-piperidinamina para a substituição: CL-EMm/z 533 (M+H)T/ 2,43 min (tempo de retenção).
Exemplo 70
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando ciclopentilamina para aformação de amida e 4-piperidinamina para a substituição:CL-EM m/z 559 (M+H)+, 2,53 min (tempo de retenção).
Exemplo 71
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8 - (2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando benzilamina para a forma-ção de amida e 4-piperidinamina para a substituição: CL-EMm/z 581 (M+H)+, 2,59 min (tempo de retenção).
Exemplo 72
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 261</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando 4-fluoranilina para aformação de amida e 4-piperidinamina para a substituição:CL-EM-m/z 585 (M+H)+, 2,67 min (tempo de retenção).
Exemplo 73
3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 261</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando 1,3-tiazol-2-amina para aformação de amida e 4-piperidinamina para a substituição:CL-EM m/z 574 (M+H)+, 2,53 min (tempo de retenção).
Exemplo 7 4
3-{ 8-(2, 6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-qxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 5 6 usando 2-propanamina para aformação de amida e cloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina para a substituição: CL-EM m/z 530 (M+H)+, 2,25 min(tempo de retenção).
Exemplo 75
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2- [ (lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando propanamina para a forma-ção de amida e cloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)aminapara a substituição: CL-EM m/z 530 (M+H)+, 2,26 min (tempode retenção).
Exemplo 76
N-ciclopentil-3-{8-(2, 6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7/8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando ciclopentilamina para aformação de amida e cloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina para a substituição: CL-EM m/z -556 (M+H)+f 2,38 min(tempo de retenção) .
Exemplo 77
3-{8-[2, 6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 263</formula>O composto título foi preparado a partir dos pro-cedimentos no Exemplo 56 usando benzilamina para a formaçãode amida e cloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina para asubstituição: CL-EM m/z 578 (M+H)+, 2,44 min (tempo deretenção).
Exemplo 7 8
3-{8 - (2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil) -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
O composto título foi preparado a partir dosprocedimentos no Exemplo 56 usando 4-fluoranilina para aformação de amida e cloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina para a substituição: CL-EM m/z 582 (M+H) % 2, 52 min(tempo de retenção).
Exemplo 7 9
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il}-4-meti-l-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
79a) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-metiltio-7-oxo-7, 8 -diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-me-tilbenzóico (440 mg, 1,00 mmol) em DMF (15 mL) foi misturadacom DIEA (0,697 mL, 4,0 mmol), HATU (418 mg, 1,1 mmol) e 2-aminotiazol (150 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foiagitada de um dia para o outro, diluida com H20 (0,5 mL) econcentrada sob vácuo para remover o DMF. Foi feitacromatografia flash (coluna carregada com DCM, fase móvelEtOAc/hexano), a seguir foi produzido o composto titulo como425 mg de um sólido branco (81%). MS (ES) m/z 522 (M+H)+;1H-NMR (MeOD) 8 2,25 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 6,65 (d, J = 6,0Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ,7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 5 7, 46 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,54 (m,2H) , 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,11 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 =1,6 Hz, 1H).
7 9b) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 265</formula>Uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-tio)-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida (1,65 g, 3,-16 mmol) em DCM (53mL) foi misturada com mCPBA (0, 736 g, 4,75 mmol). A misturafoi agitada em temperatura ambiente por cerca de 10 minutosantes de ser diretamente carregada numa coluna. Cromato-grafia flash (fase móvel EtOAc/hexano) forneceu dessa formao composto titulo como 1,38 g de um sólido branco (81%). MS(ES) m/z 538 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,35 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H), 6,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H) ,7,46 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,66 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H) ,8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H) .
79c) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-il-metil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-me-til-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (1,37 g, 2,54 mmol) em DCM(127 mL) foram adicionados Et3N (1,78 mL, 12,7 mmol) edicloridrato de (lH-imidazol-2-il)-metilamina (0, 625 g, 3,81mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro e concentrada sob vácuo. Cromatografiaflash [fase móvel DCM/DCM (90) + MeOH (7) + NH4OH (3)]forneceu assim o composto titulo como 1,23 g de um sólidobranco(85%). MS (ES) m/z 571 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,16 (s,1,5 H), 2,32 (s, 1,5 H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz, 0,75 H) , 4,11(d, J = 5,2 Hz, 0,25 H), 4,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (m,1H), 6,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,85 (s, 2H), 7,29 (s, 2H),7,43 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 8,18 (m, 3H), 11,60 (s, br, 1H) ,12,64 (s, br, 2H).
79d) Metanossulfonato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Usando material conforme feito acima no Exemplo79c, um recipiente reacional é carregado com a versão livrede base amorfa de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (11,0 mg) e acetonitrila(250 |_iL) em temperatura ambiente (TA) . A mistura é aquecidaaté cerca de 50°C . À mistura aquecida é adicionado 1 eq de solução de ácido metanossulfônico (IN em água). A tempera-tura é mantida por alguns minutos até a solução clarificar.0 aquecimento é descontinuado e a mistura é deixada esfriaraté a temperatura ambiente durante a agitação. A agitação écontinuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Oproduto é filtrado e lavado com THF. 0 bolo é colocado numaplaca de cristalização e seco por várias horas in vácuo(house vacuum, 50°C , escorrimento de N2) - O rendimento é de70,8 % (9,1 mg) de sal de metanossulfonato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7 , 8-di-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-il-benzamida com inicio de fusão em 320°C. (determinado por DSC).
Alternativamente, usando material conforme feitoacima no Exemplo 79c, um recipiente reacional é carregadocom a versão livre de base de 3-{8-(2,6-difiuorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (10,05 g)e acetona (201 mL) em temperatura ambiente (TA). A mistura éaquecida até cerca de 50°C e a temperatura é mantida porcerca de 15 minutos. À mistura aquecida é adicionado 1 eq desolução de ácido metanossulfônico (IN em água). A tempera-tura é mantida por cerca de 5 min até a solução clarificar.À mistura aquecida é adicionada uma pequena quantidade dematerial de semeadura e a temperatura é mantida em cerca de50°C por mais 30 min. O aquecimento é descontinuado e amistura é deixada esfriar até a temperatura ambiente durantea agitação. Continuar a agitação em temperatura ambiente porpelo menos duas horas.
Filtrar usando um funil de Büchner, coletar osólido num filtro Whatman No. 1. Lavar o bolo com 3x1 volde acetona e secar por sucção. Colocar o bolo numa placa decristalização e secar pelo menos 8 h in vácuo (house vacuum,50°C , escorrimento de N2) para fornecer o composto titulo(11,14 g, 94,9%) .
Nos seguintes exemplos, modalidades alternativasde sais do composto titulo foram feitas: cloridrato, bromi-drato, sulfúrico (sulfonato), benzóico, p-toluenossulfônico(metilbenzenossulfonato), benzóico, p-toluenossulfônico (meti Ibenzenos sul fonat o) , citrato, ácido etanossulfônico (eta-nossulfonato), ácido benzenossulfônico (benzenossulfonato) , ácido fumárico (fumarato). Sais adicionais incluem o ácido canforssulfônico, o ácido 1,2-diclorobenzenossulfônico e o ácido 1, 2-naftalenossulfônico. Equivalentes individuais do ácido foram introduzidos para assegurar a protonação do nitrogênio mais básico e para reduzir a probabilidade de protonar os outros nitrogênios menos básicos.
79e) 4-metilbenzenossulf onato_de_3- { 8- (2, 6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7 , 8-di-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-il-benzamida
THF (17,5 mL) foi adicionado à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida do exemplo 79c (762, 2 mg) em temperatura ambiente, resultando numa solução limpida. Ácido p-toluenossulfônico foi adicionado (0,4 equivalente; IN em água), e a mistura foi agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com THF e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um . lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 32,9% (327,0 mg) do composto titulo com um inicio de fusão a 259°C (determinado por DSC) .
79f) Cloridrato de 3-{8- (2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazoI-2-ilbenzamida
Acetona (250 uL) foi adicionada a uma versão livrede base amorfa de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (12,3 mg), e a mistura resultante foi aquecida até cerca de 50°C. Ácido clorídrico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em 1,4-dioxa-no) . A mistura foi esfriada até temperatura ambiente e agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco por várias horas num forno a vácuo a 50°C com um lento escoamento de N2. O rendimento foi de 58,1% (7,6 mg) do composto titulo (fusão começa a < 50°C por DSC).
Alternativamente, acetona (535 uL) foi adicionada a uma versão livre de base amorfa de 3-{8-(2,6-difluor-fenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (26,6 mg), e a mistura resultante foi aquecida até cerca de 50°C. Ácido clorídrico foi adicionado (1,0 equivalente; 1 N em água) resultando numa solução límpida. Os cristais de semeadura foram adicionados, e a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de N2. O rendimento foi de 73,2% (20,7 mg).
7 9g) Sulfato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri- midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Acetonitrila (250 uL) foi adicionado a uma versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (11,2 mg) e a mistura resultante foi aquecida até cerca de 50°C . Ácido sulfúrico foi adicionado (1,0 equivalente; 1 N em água). A mistura foi esfriada até temperatura ambiente e agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco por várias horas num forno a vácuo a cerca de 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. 0 rendimento foi de 72,5% (9,5 mg) de composto titulo (fusão começa por volta de 50°C por DSC).
Alternativamente, THF (550 uL) foi adicionado auma versão livre de base amorfa de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2- [(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (27,4 mg) em temperatura ambiente resultando numasolução límpida. Ácido sulfúrico foi adicionado (1,0 equivalente; 1 N em água). Cristais de semeadura foram adicionados e a mistura foi agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com THF e seco de um dia para o outro num forno a vácuo em cerca de 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 88,9% (28,5 mg).
79h) Bromidrato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-OXO-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Acetonitrila (300 uL) foi adicionada a uma versãolivre de base amorfa de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (16,0 mg) em temperatura ambiente, resultando numamistura. Ácido bromidrico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em água) resultando numa solução limpida. No dia seguinte, um precipitado branco foi observado. 0 produto foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a cerca de 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. 0 rendimento foi de 52,0% (9,5 mg) do composto titulo (fusão inicia a < 50°C por DSC).
79i) Citrato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]piri- midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Isopropanol (200 uL) foi adicionado a uma versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do (10,6 mg), e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. Ácido citrico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em THF) . A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada por vários dias. 0 produto foi filtrado, lavado com isopropanol e seco por várias horas num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. 0 rendimento foi de 61,4% (8,7 mg) de composto titulo com um inicio de fusão a 179°C (determinado por DSC).
Alternativamente, isopropanol (502 JJ.L) foi adicionado à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2- [(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida de (25,1 mg) e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. Ácido citrico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em THF)resultando num precipitado imediato. Cristais de semeadura foram adicionados, e a mistura foi agitada por várias horas. 0 produto foi filtrado, lavado com isopropanol e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. 0 rendimento foi de 71,4% (24,0 mg) .
79j ) Etanossulfonato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Acetona (200 \iL) foi adicionada à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l , 3-tiazol-2-ilbenzamida (25,1 mg), e a mistura resultante foi aquecida até 50°C . Ácido etanossulfônico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em THF e a mistura foi agitada por vários dias. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 70,6% (9,1 mg) de composto titulo com um inicio de fusão em 296°C (determinado por DSC).
Alternativamente, acetona (501 \iL) foi adicionada à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (25,1 mg) e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. Ácido etanossulfônico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em THF). Cristais de semeadura foram adicionados e a mistura foi agitada por vários dias. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com umlento escorrimento de nitrogênio. 0 rendimento foi de 78,1% (23,3 mg) .
7 9k) Benzenossulfonato de 3-{8-(2,6-difluorfenil) -2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3 -d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Acetona (200 \xL) foi adicionada à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida (10,4 mg), e a mistura resultantefoi aquecida até 50°C. Ácido benzenossulfônico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em água) resultando numa solução limpida. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco por várias horas num forno a vácuoa 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 83,2% (5,8 mg) de composto titulo com um inicio de fusão em 317°C (determinado por DSC).
Alternativamente, acetona (4 94 \xL) foi adicionada à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]piri-midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo (24,7 mg) em temperatura ambiente resultando numa mistura. Ácido benzenossulfônico foi adicionado (1,0 equivalente; IN em água) resultando numa solução limpida. Cristais de semeadura foram adicionados e a mistura foi agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com acetona e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 83,2%(26, 3 mg) .
■ 791) Fumarato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]piri-midin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
Isopropanol (200 (J.L) foi adicionado à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (10,5 mg), e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. Ácido fumárico foi adicionado (1,0 equivalente; 0,2N em etanol). A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada por vários dias. O produto foi filtrado, lavado com isopropanol e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 61,4% (6,0 mg) de composto titulo com um início de fusão em 251°C (determinado por DSC).
Alternativamente, isopropanol (488 |iL) foi adicionado à versão livre de base de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida do Exemplo 79c (24,4 mg) e a mistura resultante foi aquecida até 50 °C. Ácido fumárico foi adicionado (1,0 equivalente; 0,2N em etanol) resultando num precipitado imediato. Cristais dé semeadura foram adicionados e a mistura foi agitada por várias horas. O produto foi filtrado, lavado com isopropanol e seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 50°C com um lento escorrimento de nitrogênio. O rendimento foi de 63, 0% (18,.5 mg) .Exemplo 80
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida 80a) Ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il)-4-metilbenzóico
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos no exemplo lb usando 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]piri-midin-7(8H)-ona para a reação de acoplamento cruzado de Suzuki.
8 0b) Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida
Ao ácido do Exemplo 80a (32,3 mg, 0,066 mmol, 1 eq) foi adicionado HATU (28,5 mg, 0, 075 mmol) em DMF (500uL) . DIPEA (34 jiL, 0,2 mmol, 3 eq) foi, a seguir, adicionado . A mistura resultante foi então deixada em repouso por cerca de 5 minutos antes da adição à propilamina (6 mg, 0,1 mmol) em DMF (250 uL). A mistura resultante foi agitada para assegurar uma mistura eficiente dos reagentes, então, foi deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi, a seguir, removido in vácuo. O residuo dissolvido em metanol foi, a seguir, assentado num SPE de aminopropil esguichando a coluna com metanol. O residuo foi purificado por MDAP para produzir o composto nomeado acima (7,4 mg) : CL-EM m/z 524 (M+H)+ , 2,63 min (tempo de retenção).
Exemplo 81
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-15 d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 277</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de 1-metile-tilamina: CL-EM m/z 524 (M+H)+, 2,62 min (tempo de reten-ção).
Exemplo 82
Trifluoracetato de N-ciclobutil-3- (8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de ciclobu-tanamina: CL-EM m/z 536 (M4-H)'r, 2,7 min (tempo de retenção).
Exemplo 83
Trifluoracetato de N-ciclopentil-3-(8-(2, 6-difluorfenil) -2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de ciclo-pentilamina: CL-EM m/z 550 (M+H)+, 2,78 min (tempo de retenção) .
Exemplo 84
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- (4-flúorfenil)-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de 4-f luoranilina: CL-EM m/z 576 (M+H)+, 2,95 min (tempo de retenção).
Exemplo 85
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino} -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin~4-il) -4-metil-N-l, 3-tiazol--2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 279</formula>
O composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de 1,3-tiazol-2-amina: CL-EM m/z 565 (M+H)+, 2,75 min (tempo de retenção).
Exemplo 86
Trifluoracetato de N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il) -4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 8 Ob, exceto pelo uso de ciclo-ropilamina: CL-EM m/z 522 (M+H)+, 2,55 min (tempo de retenção).
Exemplo 87
Trifluoracetato de N-ciclopropilmetil-3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 280</formula>
0 composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 8 0b, exceto pelo uso de ciclopropil-metilamina: CL-EM m/z 536 (M-hH)+, 2,67 min (tempo de retenção).
Exemplo 88
Trifluoracetato de 8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l"(hidroximetil)etil]-amino}-4-[2-metil-5-(4-morfolinilcarbonil)fenil]pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona<formula>formula see original document page 281</formula>
O composto título' foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de morfolina: CL-EM m/z 552 (M+H)+, 2,44 min (tempo de retenção).
Exemplo 89
Trifluoracetato de 3-(8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-heptil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 281</formula>
0 composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de heptilamina: CL-EM m/z 580 (M-fH)+, 3,16 min (tempo de retenção).
Exemplo 90
N-ciclopropilmetil-3- (8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 281</formula>N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(me-tiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-benzamida (13,5mg, 0,027mmol), foi dissolvido em metanol anidro (2 mL) e foi adicionado a um tubo contendo cloreto de niquel hexaidratado (2 mg) . 0 tubo foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e esfriado usando um banho de gelo seco/acetona até cerca de -15°C. Boroidreto de sódio (2 mg) foi, a seguir, adicionado (nitrogênio removido durante a adição e, a seguir, substituído) e a solução ficou preta. A solução foi agitada no banho de gelo seco/acetona por 1,5 h. HC1 IN (4 mL) foi adicionado e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada sob uma atmosfera de ar por cerca de 2 horas. Diclorometano (2 mL) foi adicionado à solução e ela foi agitada vigorosamente por 10 min. A solução foi filtrada através de uma frita hidrofóbica empacotada com Celite e foi lavada com mais diclorometano (2 mL x 2) . O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC para produzir o composto titulo (1 mg, 8,2%). CL-EM m/z 447 (M+H)+, 2,98 min (tempo de retenção). 1H-NMR (d6-DMSO) 6 0,22 (m, 2H) , 0,42 (m, 2H) , 1,01 (br s, 1H) , 2,23 (s, 3H) 5 3,14 (br s, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H), 8,60 (m, 1H), 9,07 (s, 1H) .
Exemplo 91
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-25 (hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(3-piridinilmetil)benzamida<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de (3-piridi-nilmetil) amina: CL-EM m/z 573 (M+H)+/ 2,03 min (tempo de retenção).
Exemplo 92
Triflúoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto título foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de 3-fenil-l-propanamina: CL-EM m/z 600 (M-f-H)* 2,97 min (tempo de retenção) .
Exemplo 93
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-15 (hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (2-feniletil)benzamida<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de (2-fenil-etil) anima : CL-EM m/z 58 6 (M+H)+ , 2,8 8 min (tempo de retenção) .
Exemplo 94
Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto titulo foi preparado a partir dos procedimentos no Exemplo 80b, exceto pelo uso de (fenil-metil) amina: CL-EM m/z 572 (M+H)+, 2,83 min (tempo de retenção).
Exemplo 95
(2-{ [8-(2, 6-difluorfenil)-4-(5-{ [ (4-fluorfenil)amino] carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-2-il]amino}etil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletila<formula>formula see original document page 285</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 1,1-dimetiletil(2-aminoetil)-metilcarbamato (0,09 mL, 0,5 mmol) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH4OH) forneceu dessa forma o composto titulo (61 mg, 100%). CL-EM (ES) m/z 659 (M+H)+; 1H-NMR(CDC13) ô 1,39 (s, 9H) , 1,70 (br, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,65 (s, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 3,60 (br, 1H) , 6,34 (d, 1H), 7,03 (m, 4H)5 7, 34 (m, 1H), 7,48 (m. 2H) , 7,64 (m, 1H), 7,84 (m, 2H)5 8,14 (d, 1H).
Exemplo 96
Ácido 3-(8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]aroino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)benzóico 96a) 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 285</formula>A uma solução de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (4,2g, 18,95 mmol) e trietilamina (5,3 mL, 38mmol) em THF (100 mL) foi adicionado 2,4-difluoranilina (2,1 mL, 20,58 mmol). A mistura foi agitada por 2 h e {bis[(2,2,2-trifluoretil)óxi]fosforil}acetato de metila (6,0 g, 18,95 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 18 h, diluida com DCM (200 mL) e lavada com água (2 x 100 mL) . A fase orgânica seca (Na2S04) foi filtrada e evaporada. Cromatografia flash (EtOAc/hexano, 1:5) forneceu o composto titulo como um sólido creme (2,5 g, 40%) : CL-EM m/z 340 (M+H)+, retenção de 3,24 min.
96b) 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-(metilsulfi-nil}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução de 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-15 (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,5 g, 7,6 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado m-CPBA (2,2 g, 10,2 mmol). A mistura foi agitada por 10 min e evaporada. Cromatografia flash (EtOAc) forneceu o composto titulo como um sólido amarelo (2,1 g, 80%): CL-EM m/z 356 (M+H)+ retenção de 2,43 20 min.
96c) 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução de 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)- pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,0 g, 5,6 nraiol) em DCM (lOOml) foi adicionada uma solução de serinol (650 mg, 7,1 mmol) em DMF (5 mL) . A mistura foi agitada por 2 h, lavada com água (2 x 50 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. Cromatografia flash (EtOAc/Hexano, 3:1) forneceu o composto titulo como um sólido branco (1,1 g, 50%): CL-EM m/z 383 (M+H)+ retenção 2,45 min.
96d) Ácido 3-(8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il)benzóico
<formula>formula see original document page 287</formula>
Uma mistura de ácido 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona (20 mg, 0,047mmol), 3-(diidroxiboranil) benzóico (11,8 mg, 0,07 mmol), K2C03 (20 mg, 0,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (2 mg, 0,0017mmol), dioxano (1,2 mL) e água (0,4mL) foi aquecida num frasco de microondas fechado a 150 graus por 20 min. A solução esfriada foitratada com DCM (3 mL) , passada através de uma frita hidrofóbica diretamente num cartucho de silica (2 g) . 0 cartucho foi eluído com EtOAc seguido por EtOAc/MeOH (9:1) para fornecer o composto titulo como um sólido marrom (20 mg, 80%) CL-EM m/z 469 (M+H)+ retenção de 2,73 min.
Exemplo 97
Trifluoracetato do ácido 3-[2-[2-(aminometil)-IH-imidazol-l-il]-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 288</formula>
97a) Ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil) -7-OXO-7,8-diidropirido[2.3-d]pirimidin-4-il]-4-metilben-zóico
<formula>formula see original document page 288</formula>
A uma solução de .ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4- metilbenzóico (30,0 mg, 0,068 mmol) em CH2C12 (5,0 ml) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (23 mg, 0,103 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Cromatografia flash (EtOAc/Hex = 1:1) forneceu então o composto titulo (20 mg, 64%) - CL-EM (ES) m/z 456 (M+H)+.
97b) Trifluoracetato do ácido 3- [2-[2-(aminometil) -lH-imidazol-l-il]-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metilbenzóico (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado dicloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina (75 5 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC para produzir o produto titulo como o componente menor (8 mg, 15%). CL-EM (ES) m/z 489 (M+H)+; """H-NMR (MeOD) õ 2,39 10 (s, 3H) , 4,26 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H).
Exemplo 98
Trifluoracetato do ácido 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-15 imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il ] -4-metilbenzóico (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 mL) foiadicionado dicloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina (75 mg, 0,44 mmol) , trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC para produzir o composto titulo como o componente principal (20 mg, 37%). CL-EM (ES) m/z 489 (M+H)+; 1H-NMR(MeOD) S 2, 36 (s, 3H) , 4,58 (s, 2H) 5 6, 48 (d, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (d, 1H).
Exemplo 99
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino)etil]) metil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 290</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-diflurofenil)-2-(metil-sulfinil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado N, N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (0,057 mL, 0,44 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH4OH) forneceu então o composto titulo (13 mg, 25%). CL-EM (ES) m/z 587 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,09 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,91 (s, 1H) , 3,22 (s, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 6,38(d, 1H), 7,13 (m, 2H)5 7, 25 (m, 2H), 7,52 (d, 1H) , 7,62 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,92 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) .
Exemplo 100
3-{ 8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino)etil]) metil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 291</formula>
O composto título foi preparado a partir do ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedimentos no Exemplo 19 usando 2-propanamina para a formação de amida e N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina para a reação de substituição. CL-EM (ES) m/z 534 (M+H)+; 1H-NMR(MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,08 (m, 3H), 2,23 (m, 3H), 2,32 (s, 3H) , 2,38 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,90 (s, 1H) , 3,21 (s, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 3,83m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 7,27 (t, 2H) , 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H) .
Exemplo 101
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-[{3-[(1-metiletil)amino] propillamino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 291</formula>O composto titulo foi preparado a partir de 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2 , 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3- tiazol-2-ilbenzamida e N-(1-metiletil)-1,3-propanodiamina seguindo os procedimentos no Exemplo 79c. CL-EM m/z 590 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 1,02 (m, 6H) , 1,68 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,66 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,11 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 8,02 (m, 1H) , 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
Exemplo 102
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-[{3-[(1,1-dimetiletil)amino] propil}amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 292</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de 3-[8- (2, 6-difluorfenil)-2- (metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2 , 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida e N-(1,1-dimetiletil)-1,3-propanodiamina seguindo os procedimentos no Exemplo 79c. CL-EM m/z 604 (M+H)+; """H-NMR (MeOD) 1,09 (m, 9H), 1,70 (m, 2H) , 2,33 (m, 3H), 2,47 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 3,13 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H) , 8,04 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
Exemplo 1033-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino] etil}amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 293</formula>
0 composto titulo foi preparado a partir de 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida e N-(1-metiletil)-1,2-etanodiamina seguindo os procedimentos no Exemplo 79c. CL-EM m/z 576 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 2,31 (m, 3H) , 2,72 (m, 3H) , 3,23 (m, 1H) , 3, 55 (m, 1H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 8,00 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Exemplo 104 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-dimetilamino) propil](metil)amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 293</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (0,04 g, 0, 078mmol), N,N,N'-trimetil-1, 3-propano-diamina (O,134 g, O,115 mmol) e TEA (0,016g, 0,156 mmol) foram combinados em CH 2CI2 (5 mL) e agitados sob argônio em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por bombeamento in vácuo. O residuo foi submetido à cromato-graf ia f lash em silica gel (10 g) eluido com CH2CI2 para 6:1:0,1 de CH2C12: etanol: NH4OH. O composto tinha uma impureza a qual foi removida por filtração através de um plugue de silica gel com 3% de MeOH/CH2Cl2 para produzir o composto titulo como um sólido amorfo branco-sujo. pf 104-109°C . CL-EM m/z 549 (M+H)+, 1,65 min (tempo de retenção).
Exemplo 105
3-{ 8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2 - (dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 294</formula>
8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N-propilbenza-mida (0,07 g, 0,13mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,0173 g, 0,15 mmol) e TEA (0, 026 g, 0,26 mmol) foram combinadas em CH2C12 (5 mL) e agitadas sob argônio em temperatura ambiente por 1 h. Os solventes foram removidos por bombeamento in vácuo. O residuo foi submetido à crornatografia flash em silica gel (10 g) eluido com CH2C12 para 6:1:0,1 de CH2C12: etanol: NH4OH para produzir o composto titulo como um sólido branco amorfo. pf 139-142°C. CL-EM m/z 521 (M+H)+,
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilsulfonil)-7-oxo-7,1,61 min (tempo de retenção).
Exemplo 106
{2-[(8-(2,6-difluorfenil)-4-{2-metil-5-[(propilamino) carbonil]fenil}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 295</formula>
3- [8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenza-mida (1, 59 g, 3, 1 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (140 mL) e agitado sob argônio em temperatura ambiente, 1,1-dimetil etil (2-aminoetil) metilcarbamato (0, 806 g, 4,65 mmol) e TEA (0,87mL, 6,2 mmol) foram combinados em CH2C12 (10 mL) e adicionados à solução de sulfona, A mistura reacional resultante foi agitada sob argônio de um dia para o outro. Os solventes foram removidos por bombeamento in vácuo. Oresíduo foi submetido à cromatografia flash em silica gel (150 g) , eluido com 0-40% de EtOAc/CH2Cl2 para produzir o composto titulo como um sólido branco amorfo. pf 115-118°C. CL-EM m/z 607 (M+H)+, 2,27 min (tempo de retenção).
Exemplo 107
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino) propil] (metil) amino]-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin- 4- il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto título foi preparado a partir de 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida e N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina seguindo os procedimentos no Exemplo 79c. CL-EM m/z 590 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,89-3,21 (m, 3H) , 3, 36-3, 70 (m, 2H) , 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (m, 2H) , 8,01 (s, 1H) , 8,13 (m, 1H).
Exemplo 108
N-[3-(8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto título foi preparado a partir do procedimento no exemplo 96d a partir de 4-cloro-8-(2,4-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona e ácido [3-(acetilamino)fenil] borônico: CL-EM m/z 482 (M + H)+, retenção de 2,69 min.Exemplo 109
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 297</formula>
O composto título foi preparado a partir de 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina seguindo os procedimentos no Exemplo 7 9c. CL-EM m/z 562 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 2,15 (m, 6H) , 2,36 (m, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 3,27 (m, 2H) , 6,38 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H) .
Exemplo 110
4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]pirido
[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 110a) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfe-nil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona
<formula>formula see original document page 297</formula>
A uma solução de 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (170,0 mg, 0,41 mmol) em CH2C12 (20,0 mL) foi adicionado m-CPBA (224,0 mg, 1,0 mmol). A mistura reacional foi agitada por 12 h em temperatura ambiente e concentrada. Ela foi diluída com H20 (5,0 mL) e EtOAc (25,0 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 0 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. saturado, secas em Na2S04, filtradas e concentradas . Purificação com o sistema CombiFlash (hexano:EtOAc = 4:1) produziu então o composto titulo (190,0 mg, 94%): CL-EM m/z 443 (M+H)+, 2,12 min (tempo de retenção).
110b) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfe-nil)-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 298</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descritono Exemplo ld a partir de 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona e 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: CL-EM m/z '519 (M+H)+, 1.8 min (tempo de retenção).
Exemplo 111
4-(5-aminometilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-piperidinilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona<formula>formula see original document page 299</formula>
O composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 2 a partir de 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona e 4-amino-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila. CL-EM m/z 463 (M+H)+, 1.73 min (tempo de retenção).
Exemplo 112
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 299</formula>
A uma solução de 3-[ 8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (15 mg, 0,027 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,009 mL, 0,083 mmol). A mistura resultante foi misturada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada ín vácuo. Cromatograf ia flash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH4OH) forneceu dessa forma o composto (11 mg, 72%). CL-EM (ES) m/z 573 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) ô 2,21 (s, 6H) , 2,30 (s, 3H) , 2,40 (br, 1H) , 2,43 (m, 2H) , 3,17 (m,2H) , 3,55 (br, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,8 9 (m, 1H) , 7,04 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).
Exemplo 113
3-{ 8-(2, 6-difluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
113a) {1-[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-4-piperidinil}metilcarbamato de 1,1-dime-tiletila
<formula>formula see original document page 300</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de ácido 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedimentos no Exemplo 19 usando 2-propanamina para a formação de amida e metil(4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila para a reação de substituição. CL-EM (ES) m/z 647 (M+H)+.
113b) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil] -7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il} -20 4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 300</formula>A uma solução de {1-[8-(2,6-difluorfenil)-4- (2-metil-5-{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-7,8-dii-dropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-4-piperidinilJmetilcarbamato de 1,1-dimetiletila em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,03 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, interrompida com trietilamina (0,5 mL) a -78°C . O resíduo foi misturado com H20 (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL"). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. saturado, secas em Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação através de um sistema CombiFlash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH4OH) forneceu dessa forma o composto titulo. CL-EM (ES) m/z 547 (M+H)+; ^"H-NMR (MeOD) 5 1,20 (m, 2H), 1,26 (d, 6H) , 1,90 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H)5 2,38 (s, 3H) , 2,65 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,23 (m, 1H)5 4,23 (m, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,62 (m, 1H)5 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 1H).
Exemplo 114
3-{8-(2,6Odifluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-flúorfenil)-4-metilbenzamida
114a) {1-[8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [ (4-fluorfe-nil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3 -d]pirimidin-2-il]-4-[piperidinil}metilcarbamato de 1,1-di-metiletila
<formula>formula see original document page 301</formula>A uma solução de 3- [8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (Exemplo 19b, 10 mg, 0,018 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado metil(4-piperidinil) carbamato de 1,1-dimetiletila (19 mg, 0,089 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo. 0 composto titulo foi levado para o próximo passo sem purificação. CL-EM (ES) m/z 699 (M+H)+.
114b) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 302</formula>
A uma solução de {1-[8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [(4-fluorfenil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-7,8-dii-dropirido[2,3-d]pirimidim-2-il]-4-piperidinilJmetilcarbamato de 11-dimetiletil em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,03 mL) . A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, interrompida com trietilamina (0,5 mL) a -78°C . O residuo foi misturado com H20 (5,0 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com DCM (3 x 15 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl a. saturado, secas em Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação através de um sistema CombiFlash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH40H) forneceu dessa forma ocomposto titulo (6 mg, 57%, 2 passos). CL-EM (ES) m/z 599 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,29 (m, 2H) , 1,37 (m, 1H) , 1,95 (m, 2H), 2,39 (s, 3H)5 2,45 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 6,38 (d, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,52 (d, 1H), 7,62 (m, 2H) , 7,71 (m, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) .
Exemplo 115
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 303</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (15 mg, 0,027 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina (0,021 mL, 0,14 mmol). A mistura foi concentrada sob vácuo.
Cromatografia flash (90% de CH2Cl2/7% de MeOH/3% de NH4OH) forneceu dessa forma o composto titulo (10 mg, 63%). CL-EM (ES) m/z 601 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,62 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (m, 4H), 2,89 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H) , 7,52(d, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71 (m, 2H)5 7, 92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H).
Exemplo 116
3-{ 8-(2, 6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida116a) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 304</formula>
Ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (0,15g, 0, 342 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (10 mL) e agitadosob argônio em temperatura ambiente. N-benzilamina (0,11 g,1,03 mmol) foi adicionado, seguido por EDC(0,082 g, 0,41mmol) e HOBT (0, 055 g, 0,41 mmol). A reação foi agitada deum dia para o outro. Os solventes foram removidos porbombeamento in vácuo, e o resíduo foi ressuspenso em EtOAc elavado duas vezes com H20, uma vez com salmoura, seco emNa2S04 anidro filtrado e evaporado. 0 resíduo foi submetidoà cromatografia flash em sílica gel (20 g) eluído com 0 -1,5% de MeOH / CH2C12 para produzir o composto título,, pf(dec) 124 - 130°C . CL-EM m/z 529 (M+H)+, 2,36 min (tempo deretenção).
116b) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil) -7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fe-nilmetil )<formula>formula see original document page 305</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-di-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)ben-zamida (0,12g 0, 227 minol) foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e50 - 60% de ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,106 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min. Ossolventes foram removidos por bombeamento e o residuo foiressuspenso em EtOAc e lavado com H2O, salmoura, seco emNa2S04 anidro, filtrado e evaporado. O produto bruto, o qualcontinha uma pequena quantidade de sulfona, foi esguichadoem silica. gel (20 g) eluido com um gradiente de hexano paraEtOAc para isolar o composto titulo, pf (dec.) 268-270°C.CL-EM m/z 545 (M+H)+, 1,87 min (tempo de retenção).
116c) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 305</formula>
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,084 g, 0,154 mmol) e dicloridrato de (1H-imidazol-2-ilmetil)amina (0,039 g, 0,23 mmol) foram dissol-vidos em CH2C12 (5 mL) e trietilamina (0,7 mL) . A misturaresultante foi agitada sob argônio em temperatura ambientede um dia para o outro. Os solventes foram removidos porbombeamento in vácuo e o resíduo foi ressuspenso em EtOAc eNaOH IN. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca emNa2S04 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi submetidoà cromatografia flash em silica gel (20 g) , eluido com6:1:0,05 de CH2C12 : isopropanol:NH4OH. O material isolado nãoera puro, e foi recromatografado em silica gel (20 g) eluidocom 0-5% de MeOH/CH2Cl2 para produzir o composto titulo comum sólido branco amorfo. pf (dec) 185-190°C . CL-EM m/z 578(M+H)% 1,76 MIN (tempo de retenção).
Exemplo 117
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 306</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de ácido3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico seguindo os procedi-mentos no Exemplo 19 usando 2-propanamina para a formação deamida e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina para a reação desubstituição. LC- MS (ES) m/z 521 (M+H)+; 1H-NMR(MeOD) ô 1,26(d, 6H.) , 2,12 (s, 6H) , 2,30 (m, 2H) , 2,36 (m, 5H) , 3,27 (m,2H) , 4,23 (m, 1H) , 6,38 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (d, 1H),7,49 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H).
Exemplo 118
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
118a) Ácido [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 307</formula>
Ao composto ácido 3- [8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-me-tilbenzóico (600 mg, 1,32 mmol) em diclorometano (30 mL) foiadicionado N, N-dietil-1,3-propanodiamina (0, 62 4 mL, 4,0mol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro. Solvente foi removido por rotaevaporador.Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo (695mg, 85%). CL-EM m/z 522 (M +H)+.
118b) 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] - 4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 307</formula>Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em diclo-rometano (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079 mmol) eisopropilamina (0,032 mL, 0,37 mmol). A mistura foi agitadaem t.a. de um dia para o outro. Solvente foi removido porrotaevaporador. A separação por cromatografia (90% decloreto de metileno/7% de MeOH/3% de amônia) produziu ocomposto titulo (22 mg, 51%). CL-EM m/z 563 (M+H)\
Exemplo 119
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,07 4 mmol) em diclo-rometano (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079 mmol) emetilamina (0,185 mL, 0,37 mmol, 2.0 M soln em THF) . Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Solventefoi removido por rotaevaporador. Separação por cromatografia(90% de cloreto de metileno/7% de MeOH/3% de amônia) pro-duziu o composto titulo (32 mg, 78%). CL-EM m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 120
3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7 , 8-diidropirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -N,N,4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 309</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em diclo-rometano (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079 mmol) edimetilamina (0,185 mL, 0,37 mmol, 2,0M soln em THF) . Amistura foi agitada de um dia para o outro em ta. Solventefoi removido por rotaevaporador. Separação por cromatografia(90% de cloreto de metileno/7% de MeOH/3% de amônia)produziu o composto titulo (42 mg, 99%) . CL»EM m/z 549 (M+H)+.
Exemplo 121
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 309</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em THF (2mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079 mmol) e serinol (35mg, 0,37 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Solvente foi removido por rotaevaporação- Separaçãopor HPLC com TFA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE produziu o composto titulo (40 mg, 88%). CL-EM m/z595 (M+H)+.
Exemplo 122
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 310</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-{2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7f8-diidropirido[2, 3-d] pi»rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em THF (2mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079 mmol) e propilamina(0,031 mL, 0,37 mmol). A mistura foi agitada em ta de um diapara o outro. Solvente foi removido por rotaevaporação. Aseparação por HPLC com TFA, seguida por neutralização comcartucho de amina SPE produziu o composto titulo (16 mg,37%). CL-EM m/z 563 (M+H)+.
Exemplo 123
N-butil-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 311</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2 , 3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,014 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079mmol) e butilamina (0, 038 mL, 0,37 mmol). A mistura foiagitada em ta de um dia para o outro. Solvente foi removidopor rotaevaporação. Separação por HPLC com TFA, seguido pelaneutralização com cartucho de amina SPE produziu o compostotitulo (29 mg, 66%). CL-EM m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 124
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -1-oxo-7 , 8-diidropirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N- (2-metilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 311</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8- (2, 6-dif luorf enil) -7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0, 074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079mmol) e isobutilamina (0,038 mL, 0,37 mmol). A mistura foiagitada em -ta de um dia para o outro. Separação por HPLC comTFA, seguido pela neutralização com cartucho de amina SPEproduziu o composto título (19 mg, 43%) . CL-EM m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 125
N-ciclopentil-3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 312</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-1-oxo-l,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foi borbulhado com nitrogênio por 5 min,a seguir foi adicionado H3TU (30 mg, 0,079 mmol) e ciclo-pentilamina (0,038 mL, 0,37 mmol). A mistura foi agitada deum dia para o outro em ta. Solvente foi removido por rota-evaporação. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutra-lização com cartucho' de amina SPE produziu o composto título(21 mg, 47%). CL-EM m/z 589 (M+H)+.
Exemplo 126
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1,1-dimeti1et i1)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 312</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079' mmol) e t-butilamina (0, 040 mL, 0,37 mmol) . A mistura foiagitada em ta de um dia para o outro. Solvente foi removidopor rotaevaporação. Separação por HPLC com TFA, seguido porneutralização com cartucho de amina SPE produziu o compostotitulo (39 mg, 88%). CL-EM m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 127
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 313</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[ 2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079mmol) e (2,2-dimetilpropil)amina (0,045 mL, 0,37 mmol). Amistura foi agitada de um dia para o outro em ta. Solventefoi removido por rotaevaporação. Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutralização com cartucho de amina SPE,produziu o composto titulo (39 mg, 86%) . CL-EM m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 128
3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida
<formula>formula see original document page 314</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTÜ (30 mg, 0,079mmol) e (2 , 2, 2-trifluoretil)amina (0,031 mL, 0,37 mmol). Amistura foi agitada de um dia para o outro em ta. Solventefoi removido por rotaevaporação. Separação por HPLC com TFÃ,seguido pela neutralização com cartucho de amina SPEproduziu o composto titulo (37 mg, 80%) . CL-EM m/z 603 (M+H)+.
Exemplo 129
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-etil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 314</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (40 mg, 0,074 mmol) em cloretode metileno (2 mL) foram adicionados HBTU (30 mg, 0,079mmol) e etilamina (0,19 mL, 0,37 mmol, 2,0 M soln em THF). Amistura foi agitada de um dia para o outro em ta. Solventefoi removido por rotaevaporação. Separação por cromatografia(90% de cloreto de metileno/7% de MeOH/3% de amônia)produziu o composto titulo (17 mg, 40%) . CL-EM m/z 549 (M+H)+.
Exemplo 130
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 315</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}~8-(2,6~difluorfenil)-7-oxo~7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e (2R)-3-metil-2-butanamina (10,5 uL,0,09 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC co TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE produziu o composto titulo (14 mg,40%). CL-EM m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 131
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) ~7~oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[(1S)-1, 2- dimetilpropil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 315</formula>Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e (2S)-3-metil-2-butanamina (10,5 uL,0,09 mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE produziu o composto titulo (14 mg,40%). CL-EM m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 132
N-(ciclopentilmetil)-3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamidotrifluoracetato
<formula>formula see original document page 316</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3 - (dietilamino)propil] amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e 1-ciclopentilmetanamina (9,9 mg, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo (10mg, 33%). CL-EM m/z 603 (M+H)+.
Exemplo 133
3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(2-fluoretil) -4-metilbenzamidotriflúoracetato
<formula>formula see original document page 317</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e 2-cloridrato de f luoretanamina (10mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo(9 mg, 32%). CL-EM m/z 567 (M+H)+.
Exemplo 134
3-[2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(metilóxi)etil]benzamidotrifluoracetato
<formula>formula see original document page 317</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e 2-(metilóxi) etanamina (8,6 uL, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA produzi o composto titulo (11 mg,38%). CL-EM m/z 579 (M+H)+.
Exemplo 135
N-(cicloexilmetil)-3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamidotriflúoracetato
<formula>formula see original document page 318</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8™(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina (21,1 uL, 0,15 mmol) e (cicloexilmetil) amina (13,0 uL, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo (10mg, 32%). CL-EM m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 136
Trifluoracetato de 3-[2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6~difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N-[(5-metil-2-furanil)metil3benzamida
<formula>formula see original document page 318</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2/3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foi adicionado HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e [(5-meti1-2-furanil)metil]amina (11, 2uL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo(13 mg, 42%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 137
Trifluoracetato de N-ciclobutil-3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 319</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]mino}-8-(2,6-diflúorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina15 (21,1 uL, 0,15 mmol) e ciclobutilamina (8,5 uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA produziu o composto titulo (10 mg, 35%) .CL-EM m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 138
Trifluoracetato de N-ciclopropilmetil-3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8- (2,6-diflúorfenil)-7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilben2amida<formula>formula see original document page 320</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e (ciclopropilmetil)amina (10,3 uL, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo (9 mg,31%). CL-EM m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 139
Trifluoracetato de 3-[2-{[3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-tienilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 320</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e (2-tienilmetil) amina (15,1 uL, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo (11mg, 36%). CL-EM m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 140
Triflúoracetato de 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-11]-N,N-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 321</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e dietilamina (7,4 uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA produziu o composto titulo (7 mg, 24%). CL-EM m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 141
Trifluoracetato de 3-[2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 321</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e (tetraidro-2H-pirano-4- ilmetil)amina(15,4 uL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um diapara o outro. Separação por HPLC com TFA produziu o compostotitulo (8 mg, 26%). CL-EM m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 142
Triflúoracetato de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(tetraidro-2-furanilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 322</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8™(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-piri-midin-4-il] -4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e (tetraidro-2-furanilmetil)amina (10,3uL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA produziu o composto titulo(9 mg, 30%). CL-EM m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 14 3
N-cicloexil-3-[2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 323</formula>
Ao composto ácido 3-[2~{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-diflúorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e cicloexanamina (11,5 uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLG com TFA, seguida com cartucho de amina SPE, pro-duziu o composto titulo (9 mg, 30%). CL-EM m/z 603 (M+H)+.
Exemplo 144
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-diflúorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(etiltio)etil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 323</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-diflúorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi -rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e cloridrato de [2-(etiltio)etil]amina(14,2 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um diapara o outro. Separação por HPLC com TFA, seguido porneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (7 mg, 23%). CL-EM m/z 607 (M+H)+.
Exemplo 145
N-(2-cianoetil)-3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 324</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 inmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e cloridrato de 3-aminopropanonitrila(9,3 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em ta de um diapara o outro. Separação por HPLC com TFA, seguido porneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (6 mg, 21%). CL-EM m/z 560 (M+H)+.
Exemplo 14 6
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 324</formula>Ao composto ácido 3 - [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 iranol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e [2-(lH-imidazol-4-il)etil]amina (22,2mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (26mg, 85%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 147
3- [2 - { [3- (die-ti lamino) propil] amino} - 8- (2, 6-dif luorf enil) - 7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 325</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e anilina (9,1 uL, 0,1 mmol). A misturafoi agitada em ta de um dia para o outro. À mistura foiadicionado 5 mL de diclorometano e 2 mL de água, agitada por3 min. A camada orgânica foi carregada numa coluna de silicagel. Cromatografia (90% de cloreto de metileno/7% de MeOH/3%de amônia) produziu o composto titulo (9 mg, 30%). CL-EM m/z597 (M+H)+.Exemplo 148
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-il]-4-metil-N-[(IR)-1-feniletil]benzamida
<formula>formula see original document page 326</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2 , 3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e [(IR)-1-feniletil]amina (12,9 uL, 0,1 mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida por neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (14 mg,45%). CL-EM m/z 625 (M+H)+.
Exemplo 14 9
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-[(1S)-1-feniletil]benzamida
<formula>formula see original document page 326</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mraol) em DMF (0,5mli) foram adicionados HBTU (28 mg, 0, 075 mmol) , trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e [ (1S)-1-feniletil]amina (12,9 uL, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralização comcartucho de amina SPE produziu o composto titulo (14 mg,45%). CL-EM m/z 625 (M+H)+.
Exemplo 150
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
150a) 4-cloro-8- (2,6-difluorfenil)-2-metilsulfi-nil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 327</formula>
Ao composto 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-tio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,70 g, 5,0 mmol) emdiclorometano (100 mL) foi adicionado mCPBA (1,16 g, 7,5mmol) . A mistura foi agitada em ta por 10 min. Cromatografiacom hexano/acetato de etila produziu o composto titulo (1,59g, 89%). CL-EM m/z 356 (M+H)+.
150b) 4-cloro-2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 327</formula>
Ao composto 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,59 g, 4,47mmol) em diclorometano (89,4 mL) foram adicionados N,N-dietil-1,3-propanodiamina (0,845 mL, 5,36 mol) e trietila-mina (1,26 uL, 8,94 mmol). A mistura foi agitada em ta de umdia para o outro. Algum precipitado branco foi formadodurante a reação. Filtração seguida por lavagem com acetatode etila/diclorometano/metanol produziu o composto titulo(1,028 g, 60%). CL-EM m/z 383 (M+H)+.
150c) Ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 328</formula>
Ao composto ácido 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propil ] amino } - 8- (2, 6-dif luorf enil) pirido [2, 3-d] pirimidin-7(8H) -ona (176 mg, 0,418 mmol) em dioxano (4,5 mL) e água(1,5 mL) foi adicionado 2-meti1-3- (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (173 mg, 0,626 mol), carbonato depotássio (289 mg, 2,09 mmol) e tetraquis(trifenilfos-fino)paládio(0) (24,2 mg, 0,0259 mmol). A mistura foiaquecida com microondas a 150°C por 15 min. A mistura foifiltrada. Separação por HPLC com TFA produziu o compostotitulo (238 mg, 99%). CL-EM m/z 522 (M+H)+.
150d) 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il] -2-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida<formula>formula see original document page 329</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e 1,3-tiazol-2-amina (10,0 mg, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (9 mg,30%). CL-EM m/z 604 (M+H)+.
Exemplo 151
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 329</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e anilina (9,1 uL, 0,1 mmol). A misturafoi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLCcom TFA, seguido por neutralização com cartucho de amina SPEproduziu o composto titulo (18 mg, 60%) . CL-EM m/z 597 (M+H)+.
Exemplo 152
3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil) -2-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 330</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e 4-fluoranilina (9,6 uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguido por neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (14 mg, 46%). CL-EMm/z 615 (M+H)+.
Exemplo 153
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 330</formula>Ao composto ácido 3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e propilamina (8,2 uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguido por neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (15 mg, 53%) . CL-EMm/z 563 (M+H)+.
Exemplo 154
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-(2-metilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 331</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e isobutilamina (10,0' uL, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguido por neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (12,6 mg, 44%). CL-EMm/z 577 (M+H)+.
Exemplo 155
N-ciclopropil-3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzamida
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e ciclopropilamina (6,9 uL, 0,1 mmol).A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (13,5 mg,48%). CL-EM m/z 561 (M+H)+.
Exemplo 156
N-(cianometil)-3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo~7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -2-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 332</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-2-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina (21,1 uL, 0,15 mmol) e aminoacetonitrila (9,3 mg, 0,1 mmol).A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (9,1 mg,33%). CL-EM m/z 560 (M+H)+.
Exemplo 157
N-2-amino-2-oxoetil)-3-[2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 333</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e glicinamida (11,1 mg, 0,1 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguido por neutralização com cartucho deamina SPE produziu o composto titulo (9 mg, 31%). CL-EM m/z578 (M+H)+.
Exemplo 158
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-(2-metilamino)-2-oxoetil]benzamida<formula>formula see original document page 334</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5mL) foram adicionados HBTU (28 mg, 0,075 mmol), trietilamina(21,1 uL, 0,15 mmol) e N1-metilglicinamida (12,5 mg, 0,1mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (9 mg,30%). CL-EM m/z 592 (M+H)+.
Exemplo 159
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-3-piridinilbenzamida
<formula>formula see original document page 334</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,3 mg, 0,06 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (27,3 mg, 0,072 mmol),trietilamina (16,9 uL, 0,12 mmol) e 3-aminopiridina (11,3mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE, produziu o composto título (3,3mg, 9%). CL-EM m/z 598 (M+H)+.
Exemplo 160
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil) -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 335</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,3 mg, 0,06 mmol) em DMF(0,5 itiL) foram adicionados HBTU (27,3 mg, 0, 072 mmol),trietilamina (16,9 uL, 0,12 mmol) e 4-fluoranilina (8,64 uL,0,08 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutrali-zação com cartucho de amina SPE produziu o composto título(10 mg, 27%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 161
N-ciclopropil-3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 335</formula>Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,3 mg, 0,06 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (27,3 mg, 0, 072 mmol), trietilamina (16,9 uL, 0,12 mmol) e ciclopropilamina (6,24uL, 0,08 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (10 mg, 30%). CL-EM m/z 562 (M+H)+.
Exemplo 162
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-
<formula>formula see original document page 336</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil] amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3d]pi-rimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,3 mg, 0,06 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (27,3 mg, 0, 072 mmol) ,trietilamina (16,9 uL, 0,12 mmol) e sec-butilamina (12,12uL, 0,08 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguido pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (3,2 mg, 9%). CL-EM m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 163
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
163a) 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 337</formula>
Ao composto 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(metil-sulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,39 g, 3,9 mmol)em diclorometano (80 mL) foram adicionados 4-metil-l,4'-bipiperidina (0,75 g, 5,85 mol) e trietilamina (1,03 mL,11,7 mmol). A mistura foi agitada a -20°C de um dia para ooutro. A filtração, seguida pela concentração, o produto foipurificado com cromatografia flash para produzir o compostotitulo (0,904 g, 51%). CL-EM m/z 474 (M+H)+.
163b) Ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4' -bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimi-din-4-il]-4-metilbenzóico (GSK1080365A).
<formula>formula see original document page 337</formula>
Ao composto 4-cloro-8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (47,5 mg, 0,1 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL)foram adicionados 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dio-xaborolan-2-il)benzóico (38,4 mg, 0,15 mol), carbonato depotássio (83 mg, 0,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)-paládio(0) (4,6 mL, 0,005 mmol). A mistura foi aquecida commicroondas a 150°C por 15 min. A mistura foi concentrada &foi a seguir adicionado DMSO (0,75 mL) e água (0,25 mL) .Separação por HPLC produziu o composto titulo (39 mg, 68%).CL-EM m/z 574 (M+H)+.
163c) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4' -bi-piperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 338</formula>
Ao composto ácido 3-[8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4-me ti1-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e isopropilamina (7,03 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (16,4mg, 48,5%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 164
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida<formula>formula see original document page 339</formula>
Ao composto ácido 3- [8- (2, 6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e metilamina (41,3 uL,0,0825 mmol, 2M soln em THF). A mistura foi agitada em ta deum dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida porneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (7,2 mg, 22%). CL-EM m/z 587 (M+H)+.
Exemplo 165
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -N, N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 339</formula>
Ao composto ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(4- metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e dimetilamina (41,3 uL,0,0825 mmol, 2M soln em THF). A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguidopela neutralização com cartucho de amina SPE, produziu ocomposto titulo (11,5 mg, 35%). CL-EM m/z 601 (M+H)+.
Exemplo 166
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 340</formula>
Ao composto ácido 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e propilamina (6,78 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (18,6 mg, 55%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 167
N-butil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1' - il)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] - 4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 340</formula>Ao composto ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e butilamina (8,19 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (18,7 mg, 55%). CL-EM m/z 629 (M+H)+.
Exemplo 168
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-metilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 341</formula>
Ao composto ácido 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4- metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e isobutilamina (8,28 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (18,4 mg, 53%). CL-EM m/z 629 (M+H)+.
Exemplo 169
N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l, 4' -bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 342</formula>
Ao composto ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1, 4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2r3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0.5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclopentanamina (8,15uL, 0,0825 mmol).
A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutrali-zação com o cartucho de amina SPE produziu o composto titulo(16,9 mg, 48%). CL-EM m/z 641 (M+H)+.
Exemplo 170
3- [8- (2, 6-dif luorf enil) -2- (4-metil-l, 4' -bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -N-(1,1-dimetiletil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 342</formula>
Ao composto ácido 3- [8 - (2,6-difluorfenil) -2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e t-butilamina (8,71 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguido por neutralizaçãocom cartucho de amina SPE produziu o composto titulo (17,6mg, 51%). CL-EM m/z 629 (M+H)+.
Exemplo 171
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 343</formula>
Ao composto ácido 3 - [8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1, 4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 2,2-dimetil-l-propa-namina (8,65 uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitada em tade um dia para ò outro. Separação por HPLC , com TFA,seguida por neutralização com cartucho de amina SPE produziuo composto titulo (17,8 mg, 50%). CL-EM m/z 643 (M+H)+.
Exemplo 172
3- [8-.(2, 6-difluorfenil) -2- (4-metil-l, 4' -bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida<formula>formula see original document page 344</formula>
Ao composto ácido 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0, 055 itimol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 2,2,2-trifluoretanamina(6,56 uL, 0,0825 mmol) . A mistura foi agitada em ta de umdia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pelaneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (24,6 mg, 68%). CL-EM m/z 655 (M+H)+.
Exemplo 173
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4'-bipiperidin-1' -il) -7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-etil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 344</formula>
Ao composto ácido 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4-meti1-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0, 055 mmol) em DMF.(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol) ,trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e etilamina (41,3 uL,0, 0825 mmol, 2M soln em THF) . A mistura foi agitada em ta deum dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguidapela neutralização com cartucho de amina SPE, produziu ocomposto titulo (26,2 mg, 78%). CL-EM m/z 601 (M+H)+.
Exemplo 174
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il) -7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 345</formula>
Ao composto ácido 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 4-fluoranilina (7,92 uL,0, 0825 mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida por neutralização com cartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (26,4mg, 72%). CL-EM m/z 667 (M+H)+.
Exemplo 175
N-ciclobutil-3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l, 4' -bipiperidin-1' -il) -7-oxo-7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 346</formula>
Ao composto ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1, 4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclobutanamina (7,04uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia parao outro. Separação por HPLC com TFA, seguida por neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (24,8 mg, 72%). CL-EM m/z 627 (M+H)+.
Exemplo 17 6
N-ciclopropilmetil-3- [8- (2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 346</formula>
Ao composto ácido 3-[8-(2, 6-difluorfenil) -2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 1-ciclopropilmetanamina(7,15 uL, 0, 0825 mmol) . A mistura foi agitada em ta de umdia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pelaneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (6,2 mg, 18%). CL-EM m/z 627 (M+H)+.
Exemplo 177
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (4-metil-l,4/-bipiperidin-1'-il)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(2-fluoretil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 347</formula>
Ao composto ácido 3- [8-{2, 6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e cloridrato de 2-fluoretilamina (8,09 mg, 0,0825 mmol). A mistura foi agitadaem ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA,seguida pela neutralização com cartucho de amina SPE,produziu o composto titulo (11,1 mg, 33%) . CL-EM m/z 619(M+H)+.
Exemplo 178
N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l,4'-bipiperidinil-l-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 347</formula>Ao composto ácido 3-[8 - (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (31,6 mg, 0,055 mmol) em DMF(0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclopropilamina (5,71uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia parao outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pelaneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (13,8 mg, 41%). CL-EM m/z 613 (M+H)+.
Exemplo 179
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-meti1-N-(1-metiletil)benzamida
179a) Trifluoracetato de 3-[2-{[3-(dietilamino) propil]amino}-8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzoato de 1,1-dime-tiletila
<formula>formula see original document page 348</formula>
Ao composto 4-cloro-2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6- difluorfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona(600 mg, 1,422 mmol) em dioxano (15 mL) e água (5 mL) foramadicionados 3-flúor-4-meti1-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)benzoato de 1,1-dimetiletila (542 mg,2,132 mol), carbonato de potássio (590 mg, 4,26 mmol) etetraquis(trifenilfosfino)- paládio(0) (82 mg, 0,071 mmol).<formula>formula see original document page 349</formula>
A mistura foi aquecida com microondas a 150°C por 15minutos. A mistura foi filtrada. Separação por HPLC com TFAproduziu o composto titulo bruto.
179b) Trifluoracetato do ácido 3- [2-{[3-(dietila-mino)propil]amino}-8- (2/6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropi-rido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 349</formula>
Ao composto bruto trifluoracetato de 3-[2-{[3-(dietilamino)-propil]amino}-8- (2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzoatode 1, 1-dimetiletila em diclorometano (1,5 mL, 23,3 mmol)foram adicionados TFA (0,703 mL, 9,5 mmol) e trietilsilano(0,281 mL, 1,82 mmol). A mistura foi agitada em ta de um diapara o outro. Separação por HPLC com TFA produziu o compostotitulo (301 mg, 40%, rendimento de 2 passos) . CL-EM m/z 540(M+H)+.
179c) 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -5-flúor-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 349</formula>
Ao composto trifluoracetato do ácido 3-[2-{[3-(dietilamino) propil] amino}-8- (2, 6-dif luorf enil) -7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico(30 mg, 0, 055 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU(25 mg, 0,066 mmol), trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) eisopropilamina (7,03 uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitadaem ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA,seguida pela neutralização com cartucho de amina SPE, produziuo composto titulo (19,3 mg, 60%). CL-EM m/z 581 (M+H)+.
Exemplo 180
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 350</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e metilamina (41,5 uL,0,0825 mmol, 2M soln em THF). A mistura foi agitada em ta deum dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguidapela neutralização com cartucho de amina SPE, produziu ocomposto titulo (9,6 mg, 31,5%). CL-EM m/z 553 (M+H)+.
Exemplo 181
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metil-N-propilbenzamida<formula>formula see original document page 351</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol) ,trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e propilamina (6,78 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (18,7 mg, 58%). CL-EM m/z 581 (M+H)+.
Exemplo 182
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 351</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 4-fluoranilina (7,92 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (20,1 mg, 58%). CL-EM m/z 633 (M+H)+.
Exemplo 183
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil) -7- oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor- 4-meti1-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 352</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-[2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e 2-aminotiozol (8,26 mg,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (15,6 mg, 46%). CL-EM m/z 622 (M+H)\
Exemplo 184
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor- 4-meti1-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 352</formula>Ao composto ácido 3 - [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e anilina (7,51 uL, 0,0825mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (14,1 mg,42%). CL-EM m/z 615 (M+H)+.
Exemplo 185
N-ciclopropil-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -5-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 353</formula>
Ao composto ácido 3 - [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) foram adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol.) ,trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclopropilamina (5,71uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia parao outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (20 mg, 60%). CL-EM m/z 579 (M+H)+.
Exemplo 186
N-ciclopentil-3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2, 3-d]pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 354</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6- difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol)em DMF (0,5 mL) forma adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol),trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclopentanamina (8,15uL, 0,0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia parao outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pelaneutralização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (18,2 mg, 56%). CL-EM m/z 607 (M+H)+.
Exemplo 187
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1,1- dimetiletil)-5-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 354</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]-5-flúor-4-metilbenzóico (30 mg, 0,055 mmol) emDMF (0,5 mL) forma adicionados HBTU (25 mg, 0, 066 mmol) ,trietilamina (15,5 uL, 0,11 mmol) e t-butilamina (8,71 uL,0, 0825 mmol). A mistura foi agitada em ta de um dia para ooutro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutra-lização com cartucho de amina SPE, produziu o compostotitulo (14,8 mg, 46%). CL-EM m/z 595 (M+H)+.
Exemplo 188
4 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-propilbenzamida188a) Ácido 4- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzóico
<formula>formula see original document page 355</formula>
Ao composto ácido 4-cloro-2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (168,75 mg, 0,40 mmol) em dioxano (12 mL) e água (4mL) forma adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabo-rolan-2-il)benzóico (148,85 mg, 0,60 mol), carbonato depotássio (208 mg, 1,20 mmol) e tetraquis(trifenilfosfi-no)paládio (0) (23 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida commicroondas a 150°C por 15 min. A mistura foi concentrada.Ela foi misturada com DMSO (0,75 mL) e água (0,25 mL) .Separação por HPLC produziu o composto titulo (147 mg, 72%) .CL-EM m/z 508 (M+H)+.
188b) 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 356</formula>
Ao composto ácido 4 - [2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (28 mg, 0,055 mmol) em DMF (0,5 mL)forma adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina(15,5 uL, 0,11 mmol) e propilamina (6,78 uL, 0,0825 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE produziu o composto titulo (16,1 mg, 53%) . CL-EMm/z 549 (M+H)+.
Exemplo 189
4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 356</formula>
Ao composto ácido 4 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (28 mg, 0, 055 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina(15,5 uL, 0,11 mmol) e isopropilamina (7,03 uL, 0, 0825mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (16,1 mg,53%). CL-EM m/z 549 (M+H)+.
Exemplo 190
N-ciclopropil-4- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzamida
<formula>formula see original document page 357</formula>
Ao composto ácido 4— [2—{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (28 mg, 0, 055 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina(15,5 uL, 0,11 mmol) e ciclopropilamina (5,71 uL, 0, 0825 mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (17,8 mg,59%). CL-EM m/z 547 (M+H)\
Exemplo 191
4- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)benzamida<formula>formula see original document page 358</formula>
Ao composto ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (28 mg, 0, 055 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina(15,5 uL, 0,11 mmol) e 4-fluoranilina (7,92 uL, 0,0825mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto título (15,8 mg,48%). CL-EM m/z 601 (M+H)+.
Exemplo 192
4-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7, 8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 358</formula>
Ao composto ácido 4 - [2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (28 mg, 0, 055 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (25 mg, 0,066 mmol), trietilamina(15,5 uL, 0,11 mmol) e 2-aminotiazol (8,26 mg, 0, 0825 mmol).A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (5,8 mg,18%). CL-EM m/z 590 (M+H)+.
Exemplo 193
3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-metilbenzamida193a) Ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-benzóico (GSK1120344A)
<formula>formula see original document page 359</formula>
Ao composto 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propil]amino}~8-(2,6-difluorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona(210,5 mg, 0,50 mmol) em dioxano (15 mL) e água (5 mL) foramadicionados ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (125 mg, 0,75 mol), carbonato de potássio (210mg, 1,20 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 9mg, 0,025 mmol). A mistura foi aquecida com microondas a150 °C por 15 min. A mistura foi concentrada, a seguirmisturada com DMSO (0,75 mL) e água (0,25 mL) . Separação porHPLC produziu o composto titulo (467 mg, 32%). CL-EM m/z 508(M+H)+.
193b) 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-metilbenzamida<formula>formula see original document page 350</formula>
Ao composto ácido 3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pi-rimidin-4-il]benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e metilamina (45 uL, 0,09 mmol, 2M solnem THF). A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (9,6 mg,31%). CL-EM m/z 521 (M+H)+.
Exemplo 194
3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8 - (2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 350</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0, 072 mmol) , trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e propilamina (7,40 uL, 0,09 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto título (20,8 mg, 63%). CL-EMm/z 549 (M+H)+.
Exemplo 195
3-[2- { [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 361</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e isopropilamina (7, 67 uL, 0,09 mmol) .A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto título (20,5 mg,62%). CL-EM m/z 549 (M+H)+.
Exemplo 196
3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)benzamida
<formula>formula see original document page 361</formula>Ao composto ácido 3- [2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e 4-fluoranilina (8,64 uL, 0,09 mmol).A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (20 mg,55,5%). CL-EM m/z 601 (M+H)+.
Exemplo 197
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 362</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil] amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e 2-aminotiazol (9,01 uL, 0,09 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (20,5 mg, 58%) . CL-EMm/z 590 (M+H)+.
Exemplo 198
3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 363</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e anilina (8,21 uL, 0,09 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TEA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (17,2 mg, 49%). CL-EMm/z 583 (M+H)+.
Exemplo 199
3-[2~{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8- (2,6-difluorfenil) -7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1,1-dimetiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 363</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il]benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e t-butilamina (9,54 uL, 0,09 mmol). Amistura foi agitada em ta de um dia para o outro. Separaçãopor HPLC com TFA, seguida pela neutralização com cartucho deamina SPE, produziu o composto titulo (17,4 mg, 52%). CL-EMm/z 563 (M+H)+.
Exemplo 200
N-ciclopentil-3 - [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -benzamida
<formula>formula see original document page 364</formula>
Ao composto ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e ciclopentanamina (8, 91 uL, 0,09mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (6,0 mg,17%). CL-EM m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 201
N-ciclopropil-3 - [2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-dif luorf enil) -7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] - benzamida
<formula>formula see original document page 364</formula>Ao composto ácido 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pi-rimidin-4-il] benzóico (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,5 mL)foram adicionados HBTU (27 mg, 0,072 mmol), trietilamina(16,9 uL, 0,12 mmol) e ciclopropilamina (6,24 uL, 0,09mmol) . A mistura foi agitada em ta de um dia para o outro.Separação por HPLC com TFA, seguida pela neutralização comcartucho de amina SPE, produziu o composto titulo (15 mg,46,6%). CL-EM m/z 547 (M+H)+.
Exemplo 202
2-{ [8-(2, 6-difluorfenil)-4- (2-metil-5-{ [ (2-feniletil)amino]carbonil} f enil) -7-oxo-7 , 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-2-il]amino}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
202a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-OXO-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N- (2-feniletil)benzamida
<formula>formula see original document page 365</formula>
A uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio) -7-OXO-7 , 8-diidropirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - 4-metilbenzóico (220 mg, 0,50 mmol) em diclorometano (5 mL)foi adicionado (2-feniletil)amina (69,1 uL, 0,55 mmol),EDC(105 mg, 0,55 mmol), HOBt (6,8 mg, 0,05 mmol) e Et3N (281uL, 2,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 20 horas. A seguir, foi interrompida com H20, extraídacom DCM, seca em Na2S04, filtrada, concentrada e aplicada àcromatografia flash para produzir 202 mg do composto titulo(74%) .
202b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2~feniletil)benzamida
<formula>formula see original document page 366</formula>
A uma solução de 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metil-tio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida (200 mg, 0,369 mmol) em diclorometano (7 inL) foi adicionado m-CPBA (86,1 mg, 0, 553 mmol) . Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos.
A seguir, a mistura reacional foi aplicada em cromatografiaflash para produzir 157 mg do composto titulo (76%).
202c) (2-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(2 -feniletil)amino]carbonil}-fenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)metilcarbamato de 1,1-dime-tiletila
<formula>formula see original document page 366</formula>A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida (156 mg, 0,28 mmol) emdiclorometano (11 mL) foi adicionado 1,1-dimetiletil(2-aminoetil) metilcarbamato (75 uL, 0,42 mmol) e trietilamina(78,7 uL, 0,56 mmol). A mistura foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro por 16 horas, a seguiraplicada à cromatografia flash para produzir 147 mg docomposto titulo (79%) . . CL-EM m/z 669 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD)1,30 (m, 9H), 2,31 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 1H) , 2,92(m, 2H) , 3,22 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 6,35 (m,1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 1H) ,7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,97 (m, 1H).
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Os compostos de Fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia),(III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VIa-VIi), (VIII),(VHIa) , (IX), (IXa), (A), (Al), (B) e (BI), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiolo-gicamente funcional seu pode ser usado na produção de ummedicamento para o tratamento profilático ou terapêutico dequalquer estado de doença num ser humano ou em outro animal,o qual é exacerbado ou causado pela produção excessiva oudesregulada de citocina por tais células de mamíferos, taiscomo, porém não limitadas a monócitos e/ou macrófagos.
Para os propósitos daqui, compostos de Fórmula (I)e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e(Va), (VIa-VIi), (VIII), (VHIa) , (IX), (IXa), (A), (Al),(B) e (BI) serão todos referidos como compostos de Fórmula(I) aqui, a não ser que seja indicado de outra forma.
Compostos de Fórmula (I) são capazes de inibircitocinas proinflamatórias, tais como IL-1, IL-6, IL-8 e TNFe são, consequentemente, de uso na terapia. IL-1, IL-6, IL-8e TNF afetam uma ampla variedade de células e tecidos eessas citocinas, assim como outras citocinas derivadas deleucócitos, são mediadores inflamatórios importantes ecríticos de uma ampla variedade de estados e condições dedoença. A inibição dessas citocinas proinflamatórias é debeneficio no controle, redução e alivio de muitos dessesestados de doença.
Concordantemente, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento de uma doença mediada por citocina aqual compreende a administração de uma quantidade inter-ferente de citocina eficaz de um composto de Fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável seu.
Compostos de Fórmula (I) são capazes de inibirproteínas proinflamatórias induziveis, tais como COX-2,também referidas por muitos outros nomes tais como prosta-glandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2) e são, conse-qüentemente, para uso na terapia. Esses mediadores delipideo proinflamatórios da via da cicloxigenase (CO) sãoproduzidos pela enzima COX-2 induzivel. Regulação,conseqüentemente da COX-2, a qual é responsável por essesprodutos derivados do ácido araquidônico, tais como prosta-glandinas, afetam uma ampla variedade de células e tecidossão mediadores inflamatórios importantes e críticos de umaampla variedade de estados e condições de doença. Expressãoda COX-1 não é efetuada pelos compostos de Fórmula (I). Essainibição seletiva da COX-2 pode aliviar ou isentar aresponsabilidade ulcerogênica associada com a inibição daCOX-1, inibindo dessa forma as prostaglandinas essenciaispara os efeitos citoprotetores. Conseqüentemente, a inibiçãodesses mediadores proinflamatórios é de beneficio nocontrole, redução e alivio de muitos desses estados dedoença. Mais notavelmente, esses mediadores inflamatórios,particularmente prostaglandinas, foram implicados na dor,tal como na sensibilização de receptores de dor, ou edema.Esse aspecto de manejo da dor, conseqüentemente, inclui otratamento de dor neuromuscular, dor de cabeça, dor decâncer e dor de artrite. Compostos de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável seu são de uso na profilaxia outerapia num humano, ou outro mamifero, pela inibição dasíntese da enzima COX-2.
Concordantemente, a presente invenção fornece ummétodo de inibição da sintese da COX-2, o qual compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto deFórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu, Apresente invenção também proporciona um método de tratamentode profilaxia num humano, ou outro mamifero, pela inibiçãoda sintese da enzima COX-2.
Particularmente, compostos de Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável seu são de uso na profilaxiaou terapia de qualquer estado de doença num humano, ou outromamifero, o qual é exacerbado por ou causado pela produçãoexcessiva ou desregulada de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF por taiscélulas de mamíferos, tais como, porém não limitadas, amonócitos e/ou macrófagos.
Concordantemente, em outro aspecto, essa invençãose refere a um método de inibição da produção de IL-1 nummamífero necessitado disso, o qual compreende aadministração ao referido mamífero de uma quantidade eficazde um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamenteaceitável seu.
Existem muitos estados de doença nos quais aprodução de IL-1 excessiva ou desregulada é implicada naexacerbação e/ou causa da doença. Esses incluem artritereumatóide, osteoartrite, meningite, apoplexia isquêmica ehemorrágica, neurotrauma/ferimento da cabeça fechado, apo-plexia, endotoxemia e/ou sindrome do choque tóxico, outrosestados de doença inflamatória aguda ou crônica, tais como areação inflamatória induzida por endotoxina ou doença dointestino inflamatória, tuberculose, aterosclerose, degene-ração muscular, esclerose múltipla, caquexia, reabsorçãoóssea, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, artritetraumática, artrite em rubéola e sinovite aguda. Evidênciarecente também liga a atividade da IL-1 à diabetes, doençasda célula P pancreática e doença de Alzheimer.
O uso de um composto inibidor da CSAID para otratamento dos estados de doença mediados pela CSBP podemincluir, mas não estão limitados, a doenças neurode-generativas, tais como Doença de Alzheimer (conforme notadoacima), doença de Parkinson e esclerose múltipla, etc.
Num outro aspecto, essa invenção se refere a ummétodo de inibição da produção de TNF num mamífero necessi-tado disso o qual compreende a administração ao referidomamífero de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula(I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu.
A produção excessiva ou desregulada de TNF foiimplicada na mediação ou exacerbação de uma variedade dedoenças, incluindo artrite reumatóide, espondilite reuma-tóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condiçõesartriticas, sepsia, choque séptico, choque endotóxico,sepsia gram-negativa, sindrome do choque tóxico, sindrome daangústia respiratória adulta, doença inflamatória pulmonarcrônica e doença pulmonar obstrutiva crônica, silicose,sarcoisose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, tais comoosteoporose, injúria de reperfusão renal, cardiaca e cere-bral, reação de enxerto vs. hospedeiro, rej eições alo-enxerto, febre e mialgias devido à infecção, tais comoinfluenza, infecções cerebrais incluindo encefalite (inclu-indo formas induzidas por HIV), malária cerebral, meningite,apoplexia isquêmica e hemorrágica, caquexia secundária àinfecção ou malignidade, caquexia secundária a uma sindromeda imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexorelacionado com a AIDS), formação de quelóide, formação detecido de cicatrização, doença do intestino inflamatória,doença de Crohn, colite ulcerativa e pirese.
Compostos de Fórmula (I) também são úteis notratamento de infecções virais, onde tais virus são sensí-veis à supra-regulação por TNF ou irão eliciar a produção deTNF in vivo. Os virus contemplados para tratamento aqui sãoaqueles que produzem TNF como resultado de infecção, ouaqueles os quais são sensíveis à inibi ção, tal como porreplicação diminuída, diretamente ou indiretamente, peloscompostos inibidores de TNF de Fórmula (1) . Tais virusincluem, mas não estão limitados, ao HIV-1, HIV-2, HIV-3,citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus e ao grupoHerpes de virus, tais como, porém não limitados, ao HerpesZoster e ao Herpes Simplex. Concordantemente, num outroaspecto, essa invenção se refere a um .método de tratamentode um animal afligido com um virus de imunodeficiênciahumana (HIV) o qual compreende a administração a talmamífero de uma quantidade eficaz inibidora de TNF de umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável seu.
Também é reconhecido que tanto a IL-6 quanto a IL-8 são produzidas durante infecções por rinovirus (HRV) econtribuem para a patogênese do frio comum e para aexacerbação de asma associada com infecção por HRV (Turneret al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren etal. (1997) , Am. J. Respir. Crit. Care Med. , Vol. 155, p1362; Grunberg et al. , (1997) , Am. J. Respir. Crit. CareMed. Vol. 156, p 609 e Zhu et al, J Clin. Invest (1996) ,97:421). Também foi demonstrado in vitro que a infecção dascélulas epiteliais pulmonares com HRV resulta na produção deIL-6 e de IL-8 (Subauste et al-, J. Clin. Invest. 1995, 96:549.) Células epiteliais representam o sitio primário deinfecção de HRV. Conseqüentemente, outro aspecto da presenteinvenção é um método de tratamento para reduzir a inflamaçãoassociada com uma infecção por rinovirus, não necessaria-mente um efeito direto no virus por si só.
Compostos de Fórmula (I) também podem ser usadosem associação com o tratamento veterinário de mamíferos,diferentes de humanos, necessitados de inibição da produçãode TNF. Doenças mediadas por TNF para tratamento, terapeu-ticamente ou profilaticamente, em animais incluem estados dedoença tais como aqueles notados acima, mas particularmenteinfecções virais. Exemplos de tais virus incluem, mas nãoestão limitados, a infecções por lentivirus, tais como virusde anemia infecciosa eqüina, virus da artrite caprina, virusvisna ou virus maedi ou infecções por retrovirus, tais como,porém sem se limitar, a virus da imunodeficiência felina(FIV), virus da imunodeficiência bovina ou virus da imuno-def iciência canina ou outras infecções retrovirais.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser usadostopicamente no tratamento ou profilaxia de estados de doençatópicas mediadas ou exacerbadas pela produção de citocinaexcessiva, tal como pela IL-1 ou TNF, respectivamente, taiscomo juntas inflamadas, eczema, psoriase e outras condiçõesde pele inflamatórias tais como queimadura; condições devista inflamatórias incluindo conjuntivite; pirese, dor eoutras condições associadas com a inflamação. Doença perio-dontal também foi implementada na produção de citocina, tantotipicamente quanto sistematicamente. Dessa forma, o uso decompostos de Fórmula (I) para controlar a inflamação asso-ciada com a produção de citocina em tais doenças perorais,tais como gengivite e periodontite, é outro aspecto dapresente invenção.
Compostos de Fórmula (I) também foram demonstradoscomo inibidores da produção de IL-8 (Interleucina 8, NAP) .Concordantemente, em outro aspecto, essa invenção se referea um método de inibição da produção de IL-8 num mamíferonecessitado disso, o qual compreende a administração aoreferido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto deFórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu.
Existem muitos estados de doença nos quais aprodução excessiva ou desregulada de IL-8 é implicada naexacerbação e/ou causa da doença. Essas doenças sãocaracterizadas pela infiltração massiva de neutrófilos, taiscomo psoriase, doença do intestino inflamatória, asma,inj úria por reperfusão renal, cardíaca e cerebral, sindromeda angústia respiratória adulta, trombose e glomérulo-nefrite. Todas essas doenças estão associadas com a produçãode IL-8 aumentada, a qual é responsável pela quimiotaxia deneutrófilos no sitio inflamatório. Em contraste com outrascitocinas inflamatórias (IL-1, TNF E IL-6), IL-8 tem a únicapropriedade de promover a quimiotaxia e ativação deneutrófilos. Conseqüentemente, a inibição da produção de IL-8 poderia levar a uma redução direta na infiltração porneutrófilos.
Os compostos de Fórmula (I) são administrados numaquantidade suficiente para inibir a produção de citocina,particularmente, de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF, e forma que elaseja infra-regulada para niveis normais, ou em alguns casospara niveis subnormais, de forma a melhorar ou prevenir oestado de doença. Niveis anormais de IL-1, IL-6, IL-8 ouTNF, por exemplo, no contexto da presente invenção, consti-tuem: (i) niveis de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF livre (não ligadoa célula) maiores do que ou iguais a 1 picograma por mL;(ii) qualquer IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF associado a célula; ou(iii) a presença de niveis acima dos basais de RNAm de IL-1,IL-6, IL-8 ou TNF em células ou tecidos nos quais IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF, respectivamente, é produzido.
A descoberta de que os compostos de Fórmula (I)são inibidores de citocinas, especificamente de IL-1, IL-6,IL-8 e TNF, é baseada nos efeitos dos compostos de Fórmulas(I) na produção dos ensaios de IL-1, IL-8 e TNF in vitro, osquais são aqui descritos.
Conforme aqui utilizado, o termo "inibindo aprodução de IL-1 (IL-6, IL-8 ou TNF)" se refere a:
a) um decréscimo de niveis in vivo excessivosda citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) num humano até niveisnormais ou sub-normais pela inibição da liberação in decitocina por quaisquer células, incluindo, mas sem selimitar, a monócitos ou macrófagos;
b) uma infra-regulação, no nivel genômico, dosniveis in vivo excessivos da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ouTNF) num humano até niveis normais ou subnormais;.
c) uma inf ra-regulação, pela inibição da sin-tese direta da ' citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) como umevento pós-traducional; ou
d) uma infra-regulação, no nivel traducional,de niveis in vivo excessivos da citocina (IL-1, IL-6, IL-8ou TNF) num humano até níveis normais ou subnormais.
Conforme aqui utilizado, o termo "doença mediadapor TNF ou estado de doença" se refere a qualquer e todos osestados de doença nos quais TNF desempenha um papel, sejapela produção do próprio TNF, ou pelo TNF que faz com queoutra monocina sej a liberada, tal como, porém não selimitando, a 1L-1, IL-6 ou IL-8. Um estado de doença noqual, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cujaprodução ou ação é exacerbada ou secretada em resposta aoTNF, poderia, conseqüentemente, ser considerado um estado dedoença mediado por TNF.
Conforme aqui utilizado, o termo "citocina" serefere a qualquer polipeptideo secretado que afete asfunções das células e seja uma molécula a qual moduleinterações entre células na resposta imune, inflamatória ouhematopoiética. Uma citocina inclui, mas não está limitada,a monocinas e a linfocinas, independentemente de quaiscélulas as produzem. Por exemplo, uma monocina é geralmentereferida como sendo produzida e secretada por uma célulamononuclear, tal como um macrofago e/ou monócito. Muitasoutras células, entretanto, também produzem monocinas, taiscomo células destruidoras naturais, fibroblastos, basófilos,neutrófilos, células endoteliais, astroeitos cerebrais,células estromais da medula óssea, queratinócitos epidér-micos e B-linfócitos. Linfócitos são geralmente referidoscomo sendo produzidos por células de linfócitos. Exemplos decitocinas incluem, mas não estão limitadas, a interleucina-1(IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (1L-8), Fatorde Necrose Tumoral alfa (TNF-a) e Fator de Necrose Tumora1beta (TNF-p).
Conforme aqui utilizado, o termo "citocinainterferente" ou "quantidade supressora de citocina" serefere a uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I)o qual irá causar um decréscimo nos niveis in vivo dacitocina até niveis normais ou subnormais, quando dada a umpaciente para a proflaxia ou tratamento de um estado dedoença o qual é exacerbado por ou causado pela produçãoexcessiva ou desregulada de citocina.
Conforme aqui utilizada, a citocina referida nafrase Minibição de uma citocina, para uso no tratamento deum humano infectado com HIV" é uma citocina a qual é impli-cada (a) no inicio e/ou manutenção da ativação da célula Te/ou na expressão e/ou replicação do gene de HIV mediada porcélula T ativada e/ou (b) qualquer problema associado comdoença mediada por citocina, tal como caquexia oudegeneração muscular.
Uma vez que o TNF-p (também conhecido como linfo-toxina) tem uma homologia estrutural intima com o TNF-a(também conhecido como caquectina) e uma vez que cada uminduz respostas biológicas similares e se liga ao mesmoreceptor celular, tanto TNF-a quanto TNF-p são inibidospelos compostos da presente invenção e, conseqüentemente,são aqui referidos coletivamente como "TNF", a não ser queseja especificamente delineado de outra forma.
Um membro da familia MAP quinase, alternativamentenomeado CSPB, p38 ou RK, foi identificado independentementepor vários laboratórios. A ativação dessa nova proteínaquinase através de fosforilação dual tem sido observada emdiferentes sistemas celulares no estimulo através de umamplo espectro de estímulos, tais como estresse fisico-químico e tratamento com lipopolissacarideos ou citocinasproinflamatórias, tais como interleucina-1 e fator denecrose tumoral. Os inibidores da biossíntese de citocina dapresente invenção, compostos de Fórmula (I) foram determi-nados como sendo potentes e inibidores seletivos da ativi-dade da CSPB/P38/RK quinase. Foi descoberto que- alguns doscompostos de Fórmula I exibem inibição dependente de temporeversível da p38 quinase devido à cinética de ligação lentae/ou dissociação lenta, resultando numa IC50 aparente melho-rada quando um composto foi pré-incubado com a enzima ou comas células. Essa propriedade de ligação baixa, firme, podecontribuir para a potência aumentada de tais compostos tantoin vitro quanto in vivo.
Esses inibidores são de ajuda na determinação doenvolvimento das vias de sinalização nas respostas inflama-tórias . Particularmente, pela primeira vez, uma via detransdução de sinal definitiva pode ser prescrita na ação dolipopolissacarideo na produção de citocina em macrofagos.Além daquelas doenças já notadas, o tratamento de apoplexia,neurotrauma, injúria por reperfusão cardíaca e renal, falên-cia cardíaca congestiva, cirurgia de enxerto de ponte naartéria coronária (CABG), falência renal crônica, angio-gênese e processos relacionados, tais como câncer, trombose,glomerulonefrite, diabetes e células P pancreáticas, escie-rose múltipla, degeneração muscular, eczema, psoríase,queimadura solar e conjuntivite também são incluídos.
Os inibidores da CSBP foram subseqüentementetestados numa variedade de modelos animais para atividadeantiinflamatória. Sistemas de modelos foram escolhidos queforam relativamente insensíveis aos inibidores dacicloxigenase para revelar as atividades únicas dos agentessupressores de citocina. Os inibidores exibiram atividadesignificativa em muitos de tais estudos in vivo. São mais notórios a sua eficácia no modelo de artrite induzida porcolágeno e a inibição da produção de TNF no modelo de choqueendotóxico. No último estudo, a redução no nivel plasmáticode TNF correlacionada com a sobrevivência e proteção damortalidade relacionada com choque endotóxico. Também degrande importância são as eficácias dos compostos nainibição da reabsorção óssea num sistema de cultura de órgãode osso longo fetal de rato. Griswold . et al., (1988)Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ.Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15,533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sei. 696,149-170.
Doenças crônicas, as quais têm um componenteangiogênico inapropriado, são várias neovascularizaçõesoculares, tal como retinopatia diabética e degeneraçãomacular. Outras doenças crônicas, as quais têm uma proli-feração excessiva ou aumentada da vasculatura, são o cres-cimento tumoral e a metástase, aterosclerose e certas condi-ções artriticas. Conseqüentemente, os inibidores da CSBPquinase serão de utilidade no bloqueio do componente angio-gênico desses estados de doença.
0 termo "proliferação excessiva ou aumentada deangiogênese inapropriada de vasculatura", conforme aquiutilizado inclui, mas não está limitado, a doenças as quaissão caracterizadas por hemangiornas e doenças oculares.
0 termo "angiogênese inapropriada", conforme aquiutilizado inclui, mas não está limitado, a doenças as quaissão caracterizadas pela proliferação de vesícula com seguidode proliferação tecidual, tal como ocorre no câncer, metas-tase r artrite e aterosclerose.
Concordantemente, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento de uma doença mediada pela CSBP quinasenum mamífero necessitado disso, preferivelmente num humano,o qual compreende a administração ao referido mamífero deuma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de umsal farmaceuticamente aceitável seu.
Para usar um composto de Fórmula (i) ou um salfarmaceuticamente aceitável seu na terapia, ele será normal-mente formulado numa composição farmacêutica de acordo com aprática farmacêutica padrão. Essa invenção, conseqüen-temente, também se refere a uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz e não-tóxica de umcomposto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamenteaceitável seu, e de um veiculo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
Compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamenteaceitáveis seus e composições farmacêuticas incorporando ostais podem ser convenientemente administradas por qualqueruma das vias convencionalmente usadas para a administraçãode fármacos, por exemplo, oralmente, topicamente, parente-ralmente ou por inalação. Os compostos de Fórmula (i) podemser administrados em formas de dosagem convencionais prepa-radas pela combinação de um composto de Fórmula (I) comveículos farmacêuticos padrões de acordo com procedimentosconvencionais. Os compostos de Fórmula (I) também podem seradministrados em dosagens convencionais em combinação com umsegundo composto conhecido, terapeuticamente ativo. Essesprocedimentos podem envolver a mistura, a granulação e acompressão ou dissolução dos ingredientes conforme apro-priado para a preparação desejada. Será percebido que aforma e caráter do caráter ou diluente farmaceuticamenteaceitável é ditada pela quantidade de ingrediente ativo coma qual ela é combinada, pela via de administração e poroutras variáveis bem conhecidas. 0(s) veiculo(s) devem ser"aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outrosingredientes da formulação e não deletério para o seureceptor.
0 veiculo farmacêutico empregado pode ser, porexemplo, ou um sólido ou um liquido. Exemplos de veículossólidos são a lactose, terra alba, sacarose, talco, gela-tina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácidoesteárico e semelhantes. Exemplos de veículos líquidos sãoxarope, óleo de amendoim, água e semelhantes. Similarmente,o veiculo ou diluente pode incluir materiais retardadores detempo bem conhecidos na técnica, tais como monoestearato deglicerila ou diestearato de glicerol sozinho ou com uma cera.
Uma ampla variedade de formas farmacêuticas podeser empregada. Conseqüentemente, se um veiculo sólido forusado, a preparação pode ser compressa, colocada numacápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pélete ou naforma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veiculosólido irá variar amplamente, mas preferivelmente será decerca de 25 mg até cerca de 1 g. Quando um veiculo liquidofor usado, a preparação estará na forma de um xarope,emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido inj etávelestéril, tal como uma ampola ou uma suspensão liquida não-aquosa.
Compostos de Fórmula (1) podem ser administradostopicamente, isto é, por administração não-sistêmica. Issoinclui a aplicação de um composto de Fórmula (I), externa-mente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de talcomposto na orelha, olho e nariz, de forma que o compostonão entre significativamente na corrente sanguinea. Aocontrário, a administração sistêmica se refere à adminis-tração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Formulações adequadas para a administração tópicaincluem preparações liquidas ou semi-liquidas adequadas parapenetração através da pele no sitio de inflamação, tais comolinimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas, e gotasadequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. 0ingrediente ativo pode compreender, para administraçãotópica, de 0,001% até 10% p/p, por exemplo, de 1% até 2% empeso da formulação. Ele pode, entretanto, compreender tantoquanto 10% p/p, mas preferivelmente irá compreender menos doque 5% p/p, mais pref erivelmente de 0,1% até 1% p/p daformulação.
Loções de acordo com a presente invenção incluemaquelas adequadas para aplicação na pele ou no ouvido. Umaloção ocular pode compreender uma solução aquosa estérilopcionalmente contendo um bactericida e pode ser preparadapor métodos similares àqueles para a preparação de gotas.Loções ou linimentos para aplicação na pele também podemincluir um agente para acelerar a secagem e para esfriar apele, tal como um álcool ou acetona, e/ou um umectante, talcomo glicerol ou um óleo, tal como óleo de ca st óreo ou óleode araquis.
Cremes, ungüentos ou pastas de acordo com apresente invenção são formulações semi-sóiidas do ingre-diente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitospela mistura do ingrediente ativo na forma finamentedividida ou em pó, sozinho ou em solução ou suspensão numfluido aquoso ou não-aquoso, com a aj uda de maquinariaadequada, com uma base graxa ou não-graxa. A base podecompreender hidrocarbonetos tais como parafina dura, maciaou liquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metálico; umamucilagem; um óleo de origem natural tal como de óleo deamêndoa, milho, araquis, castóreo ou de oliva; gordura de lãou suas derivadas ou um ácido graxo, tal como ácido esteá-rico ou oléico, juntamente com um álcool, tal como propi-lenoglicol ou um macrogel. A formulação pode incorporarqualquer agente ativo de superfície adequado tal como umtensoativo aniônico, catiônico ou não-iônico, tal como uméster de sorbitan ou um derivado de polioxietileno seu.Agentes suspensores, tais como gomas naturais, derivados decelulose ou materiais inorgânicos, tais como silicas silica-ceas e outros ingredientes, tais como lanolina, também podemser incluídos.
Gotas de acordo com a presente invenção podem com-preender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreise podem ser preparadas pela dissolução do ingrediente ativonuma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/oufungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e prefe-rivelmente incluindo um agente ativo de superfície. A soluçãoresultante pode, então, ser clarificada por filtração,transferida para um recipiente adequado, o qual é entãofechado e esterilizado por autoclavação ou mantendo a 98 -100 °C por meia hora. Alternativamente, a solução pode seresterilizada por filtração e transferida para o recipientepor uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidase fungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitratoou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio(0,01%) e acetato de cloroexidina (0,01%). Solventes adequa-dos para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol,álcool diluído e propilenoglicol.
Compostos de Fórmula (I) podem ser administradosparenteralmente, isto é, por administração intravenosa,intramuscular, subcutânea intranasal, intra-retal, intrava-ginal ou intraperitoneal. As formas subcutânea ou intramus-cular de administração parenteral são geralmente preferidas.Formas de dosagem apropriadas para tal administração podemser preparadas por técnicas convencionais. Compostos deFórmula (I) também podem ser administrados por inalação,isto é, por administração intranasal e inalação oral. Formasde dosagem apropriadas para tal administração, tais como umaformulação de aerossol ou um inalador de dose medida, podemser preparadas por técnicas convencionais.
Numa modalidade da presente invenção, os agentesda presente invenção são distribuídos através de adminis-tração de inalação oral ou intranasal. Formas de dosagemapropriadas para tal administração, tais como formulação deaerossol ou um inalador de dose medida, podem ser preparadaspor técnicas convencionais.
Para administração por inalação, os compostospodem ser distribuídos na forma de uma apresentação depulverizador de aerossol a partir de embalagens pressuri-zadas ou de um nebulizador, com o uso de um prope lenteadequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluor-metano, diclorotetrafluoretano, um hidrofluoralcano tal comotetraflúoretano ou heptafluorpropano, dioxido de carbono ououtro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, aunidade de dosagem pode ser determinada fornecendo umaválvula para distribuir uma quantidade medida . Cápsulas ecartuchos de, por exemplo, gelatina para uso num inalador ouinsuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de póde um composto da invenção e uma base de pó adequada, talcomo lactose ou amido.
Composições de pó secas para distribuição tópicaao pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadasem cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina ouvesicuias de, por exemplo, folha de aluminio laminada, parauso num inalador ou num insuflador. Formulações de misturasem pó geralmente contém uma mistura de pó para inalação docomposto da invenção e uma base de pó adequada (substânciaveiculo/diluente/excipiente) tais como mono-, di- oupolis sacar ide os (por exemplo, lactose ou amido) . 0 uso delactose é preferido.
Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conterentre 20 \xg - 10 mg do composto de Fórmula (I) ou (Ia),opcionalmente em combinação com outro ingrediente terapeu-ticamente ativo. Alternativamente, o composto da invençãopode ser apresentado sem excipientes.
Adequadamente, a embalagem/dispensador de medica-mento/é de um tipo selecionado do grupo consistindo de umreservatório de inalador de pó seco (RDPI), um inalador de póseco multi-dose (MDPI) e de um inalador de dose medida (MDI) .
Por reservatório de inalador de pó seco (RDPI) seentende um inalador com uma embalagem na forma de reser-vatório adequada para compreender múltiplas (doses não-medidas) de medicamento na forma de pó seco e incluindomeios para medir a dose do medicamento do reservatório parauma posição de distribuição. As formas de medição podem, porexemplo, compreender um copo de medição, o qual é móvel deuma primeira posição onde o copo pode ser enchido com medi-camento do reservatório para uma segunda posição onde a dosede medicamento medida é disponibilizada ao paciente parainalação.
Por inalador de pó seco multi-dose (MDPI) seentende um inalador adequado para dispensar medicamento naforma de pó seco, em que o medicamento é compreendido numaembalagem multi-dose contendo (ou, de outra forma, carre-gando) doses múltiplas definidas (ou suas partes) de medica-mento. Num aspecto preferido, o veiculo tem uma forma deembalagem de vesicula, mas ele poderia também, por exemplo,compreender uma forma de embalagem baseada em cápsula ou umveiculo no qual medicamento tenha sido aplicado por qualquerprocesso adequado incluindo impressão, pintura e oclusão avácuo.
No caso de distribuição de múltiplas doses, aformulação pode ser pré-medida (por exemplo, como em inala-dores de pó seco (Diskus), GB 2242134, Patentes AmericanasNos. 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 e 5.590.645 ou uminalador de pó seco que pode distribuir doses múltiplas deum medicamento (diskhaler) ver GB 2178965, 2129691 e 2169265,Patentes Americanas Nos. 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237, asdescobertas dos quais são por meio disto .incorporadas porreferência) ou medida no uso (por exemplo, como numdispositivo usado para distribuir medicação inalatória de póseco (Turbuhaler), ver EP 69715 ou nos dispositivos descri-tos nas Patentes Americanas N° 6.321.747, as descobertas dasquais são por meio disto incorporadas por referência) . Umexemplo de um dispositivo de dose unitária é o Rotahaler(ver GB 2064336 e Patente Americana No. 4.353.656, asdescobertas das quais são por meio disto incorporadas porreferência).
O dispositivo de inalação Diskus compreende umatira alongada formada a partir de uma folha de base com umapluralidade de recessos espaçados ao longo de seu compri-mento e uma folha de tampa fechada hermeticamente, porém deforma que se possa desgarrar dela para definir uma plura-lidade de recipientes, cada recipiente, nesse ponto, com umaformulação inalável contendo um composto de fórmula (I) ou(Ia) preferivelmente combinada com lactose. Preferivelmente,a tira é suficientemente flexivel para ser enrolada numcilindro. A folha da tampa e a folha da base irão prefe-rivelmente ter porções de extremidade principais as quaisnão estão fechadas uma na outra e pelo menos uma dasreferidas porções de extremidade principais é construídapara estar ligada a um instrumento de enrolamento. Também,preferivelmente, o fechamento hermético entre as folhas debase e da tampa se estende sobre seu próprio comprimento. Afolha da tampa pode ser pref erivelmente desgarrada da folhade base numa direção longitudinal a partir de uma primeiraextremidade da referida folha de base.
Em outro aspecto, a embalagem muiti-dose é umaembalagem de vesicula compreendendo múltiplas vesiculas paraconter o medicamento na forma de pó seco. As vesiculas sãotipicamente dispostas de uma forma regular para facilidadede liberação do medicamento delas.
Em um aspecto, a embalagem de vesicula muiti-dosecompreende várias vesiculas dispostas de um modo usualmentecircular numa embalagem de vesicula em forma de disco. Emoutro aspecto, a embalagem de vesícula muiti-dose é alongadana forma, por exemplo, compreendendo uma tira ou uma fita.
Em um aspecto, a embalagem de vesícula muiti-doseé definida entre dois membros preferivelmente seguros um nooutro. Patentes Americanas Nos. 5.860.419, 5.873.360 e5.590.645 descrevem embalagens de medicamentos desse tipogeral. Nesse aspecto, o dispositivo é geralmente fornecidocom um lugar de abertura compreendendo instrumentos dedesgarramento para soltar os membros em fragmentos paraacessar cada dose de medicamento. Adequadamente, o disposi-tivo é adaptado para uso onde os membros desgarráveis sãofolhas alongadas as quais definem uma pluralidade de recipi-entes de medicamentos espaçados ao longo do seu comprimento,o dispositivo sendo fornecido com formas de indexação paraindexar cada recipiente por sua vez. Mais preferivelmente, odispositivo é adaptado para uso onde uma das folhas é umafolha de base com uma pluralidade de bolsos ali, e a outradas folhas é uma folha de tampa, cada bolso e a parteadjacente da folha de tampa definindo uma respectiva unidadedos recipientes, o dispositivo compreendendo formas dedirecionar para romper a folha de tampa e a folha de base nolocal de abertura.
Por inalador de dose medida (MDI) se entende umdispensador de medicamento adequado para dispensar medica-mento na forma de aerossol, em que o medicamento écompreendido num recipiente de aerossol adequado para conteruma formulação de medicamento de aerossol baseado empropelente. O recipiente de aerossol é tipicamente fornecidocom uma válvula de medição, por exemplo, uma válvula dedeslizamento, para liberação do aerossol da formulação domedicamento para o paciente. 0 recipiente de aerossol égeralmente projetado para distribuir uma dose predeterminadade medicamento em cada acionamento através da válvula, aqual pode ser aberta ou pelo abaixamento da válvula enquantoo recipiente é mantido parado ou pelo abaixamento dorecipiente enquanto a válvula é mantida parada.
Onde o recipiente do medicamento é um recipientede aerossol, a válvula tipicamente compreende um corpo deválvula com uma porta de entrada através da qual umaformulação de aerossol de medicamento pode entrar peloreferido corpo da válvula, uma porta de saida através daqual o aerossol pode sair do corpo da válvula e um mecanismode abrir/fechar através do qual o fluxo através da referidaporta de saida é controlável.
A válvula pode ser uma válvula de deslizamento emque o mecanismo de abrir/fechar compreende um anel devedação e aceitável pelo anel de vedação de uma haste daválvula com uma passagem dispensadora, a haste da válvulasendo móvel através de deslizamento no anel de uma posiçãode válvula fechada para válvula aberta na qual o interior docorpo da válvula está em comunicação com o exterior do corpoda válvula através da passagem dispensadora.
Tipicamente, a válvula é uma válvula de medição.Os volumes medidos são tipicamente de 10 a 100 pi, tais como25 ^L, 50 ^iL ou 63 |iL. Adequadamente, o corpo da válvuladefine uma câmara de medição para medir uma quantidade deformulação de medicamento e um mecanismo de abrir/fecharatravés do qual o fluxo através da porta de entrada para acâmara de medição é controlável. Preferivelmente, o corpo daválvula tem uma câmara de amostragem em comunicação com acâmara de medição através de uma segunda porta de entrada, areferida porta de entrada sendo controlável através de ummecanismo de abrir/fechar, regulando dessa forma o fluxo daformulação de medicamento na câmara de medição.
A válvula também pode compreender uma "válvula deaerossol de fluxo livre" com uma câmara e uma haste deválvula se estendendo para dentro da câmara e móvel emrelação à câmara entre as posições de dispensação e de não-dispensação. A haste da válvula tem uma configuração e acâmara tem uma configuração interna de forma que um volumemedido seja definido ali entre e de forma que durante omovimento entre sej am as posições não-dispensadoras edispensadoras da haste da válvula seqüencialmente: (i)permita o fluxo livre de formulação de aerossol para dentroda câmara, (ii) defina um volume medido fechado para aformulação de aerossol pressurizado entre a superfícieexterna da haste da válvula e a superfície interna dacâmara, e (iii) se mova com o volume medido fechado nacâmara sem diminuir o volume do volume medido fechado atéque o volume medido se comunique com uma passagem da saida,permitindo dessa forma a dispensação do volume medido daformulação de aerossol pressurizada. Uma válvula desse tipoé descrita na Patente Americana N° 5.772.085. Adicio-nalmente, a distribuição intranasal dos presentes compostosé eficaz.
Para formular uma composição nasal farmacêuticaeficaz, o medicamento deve ser distribuído prontamente atodas as porções das cavidades nasais (os tecidos alvo) ondeele desempenha sua função farmacológica. Adicionalmente, omedicamento deve permanecer em contato com os tecidos alvospor períodos relativamente longos de tempo, quanto maistempo o medicamento permaneça em contato com os tecidosalvos, o medicamento deve ser capaz de resistir àquelasforças nas passagens nasais que funcionam, para removerpartículas do nariz. Tais forças, referidas como "depuraçãomucociliar", são reconhecidas como sendo extremamenteeficazes na remoção de partículas do nariz de uma formarápida, por exemplo, em 10-30 minutos do momento que aspartículas entram no nariz.
Outras características desejadas de uma composiçãonasal são que ela não deve conter ingredientes os quaiscausem desconforto ao usuário, que ela tenha uma estabili-dade e propriedades de vida de prateleira satisfatórias e queela não inclua constituintes que sej am consideradosprejudiciais ao ambiente, por exemplo, esgotadores de ozônio.
Um regime de dosagem adequado para a formulação dapresente invenção quando administrada ao nariz poderia serpara o paciente inalar profundamente subseqüentemente àcavidade nasal sendo limpa. Durante a inalação da formu-lação, poderia ser aplicado a uma narina enquanto a outra émanualmente comprimida. Esse procedimento poderia, dessaforma, ser repetido para a outra narina.Uma forma de aplicar a formulação da presenteinvenção nas passagens nasais é pelo uso de uma bomba depré-compressâo. Mais preferivelmente, a bomba de pré-compressão será de um modelo VP7 produzido pela Valois SA.Tal bomba é benéfica uma vez que ela assegura que aformulação não seja liberada até que uma força suficientetenha sido aplicada, de outra forma, doses menores podem seraplicadas. Outra vantagem da bomba de pré-compressão é que aatomização do borrif o é assegurada, uma vez que ele nãolibera a formulação até que o limiar de pressão para aatomização eficaz do borrifo tenha sido alcançado. Tipica-mente, o modelo VP7 pode ser usado com uma garrafa capaz desegurar 10-50 mL de uma formulação. Cada pulverização irátipicamente distribuir 50-100 jiL de tal formulação; conse-qüentemente, o modelo VP7 é capaz de fornecer pelo menos 100doses medidas.
Composições de pulverização para distribuiçãotópica para o pulmão por inalação podem, por exemplo, serformuladas como soluções ou suspensões aquosas ou comoaerossóis distribuídos a partir de embalagens pressurizadas,tais como um inalador de dose medida, com o uso de umpropelente liqüefeito adequado. Composições de aerossoladequadas para inalação podem ou ser uma suspensão ou umasolução e, geralmente, contêm o composto de Fórmula (I) ou(Ia) opcionalmente em combinação com outro ingrediente tera-peuticamente ativo e um propelente adequado, tal comofluorcarbono ou clorofluorcarbono contendo hidrogênio ou'suas misturas, particularmente hidrofluoralcanos, porexemplo, diclorofluormetano, triclorofluormetano, diclorote-trafluoretano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoretano,
1,1,1,2, 3,3,3-heptaflúor-n-propano ou uma mistura desses.Dióxido de carbono ou outro gás adequado também podem serusados como propelente. A composição de aerossol pode serlivre de excipiente ou pode opcionalmente conter excipientesde formulação adicionais bem conhecidos na técnica tais comotensoativos, por exemplo, ácido oléico ou lecitina e co-solventes/ por exemplo, etanol. Formulações pressurizadasserão geralmente retidas numa vasilha (por exemplo, numavasilha de alumínio) fechada com uma válvula (por exemplo,uma válvula de medição) e ajustada num acionador fornecidocom um bocal. Medicamentos para administração por inalaçãodesej avelmente têm um tamanho de partícula controlado. 0tamanho de partícula ótimo para inalação no sistemabronquial é de geralmente 1-10 jam, pref erivelmente 2-5 pm.Partículas com um tamanho acima de 20 }im são geralmentemuito grandes quando inaladas para alcançar as vias aéreaspequenas. Para alcançar esses tamanhos de partícula, aspartículas do ingrediente ativo uma vez produzidas, podemser reduzidas em tamanho por meios convencionais, porexemplo, por micronização. A fração desejada pode ser remo-vida por separação por classificação de ar ou peneiração.Adequadamente, as partículas serão cristalinas quanto aoformato. Quando um excipiente, tal como lactose, é empre-gado, geralmente, o tamanho de partícula do excipiente deveser muito maior do que o medicamento inalado na presenteinvenção- Quando o excipiente é lactose, ele estará tipica-mente presente como lactose moída, em que não mais do que85% de partículas de lactose terão um MMD de 60-90 ;om e nãomenos do que 15% terão um MMD de menos do que 15 um.
Pulverizadores intranasais podem ser formuladoscom veículos aquosos ou não-aquosos com a adição de agentestais como agentes espessantes, sais de tampão ou ácido ouálcali para ajustar o pH, agentes ajustadores de isotonici-dade ou antioxidantes.
Soluções para inalação por nebulização podem serformuladas com um veículo aquoso com a adição de agentestais como ácido ou álcali, sais de tampão, agentes ajusta-dores de isotonicidade ou antimicrobianos. Elas podem seresterilizados por filtração ou aquecimento numa autoclave,ou apresentadas como um produto não-estéril.
Adequadamente, a administração por inalação podepreferivelmente alvej ar o órgão de interesse para doençasrespiratórias, isto é, o pulmão, e fazendo isso, pode reduzira dose eficaz necessária para ser distribuída ao paciente.Além disso, a administração por inalação pode reduzir aexposição sistêmica do composto, evitando dessa forma efeitosdo composto fora do pulmão.
Para todos os métodos de uso aqui revelados paraos compostos de Fórmula (I), o regime de dosagem oral diárioirá pref erivelmente ser de cerca de 0,05 até cerca de 80mg/Kg de peso corporal total, preferivelmente de cerca de0,1 até 30 mg/Kg, mais pref erivelmente de cerca de 0,5 mgaté 15 mg/Kg, administrados em uma ou mais doses diárias. Oregime de dosagem parenteral diário de cerca de 0,1 atécerca de 80 mg/Kg de peso corporal total, preferivelmente decerca de 0,2 até cerca de 30 mg/Kg, e mais pref erivelmentede cerca de 0,5 mg até 15 mg/Kg, administrados em uma oumais doses diárias. O regime de dosagem tópica diário serápreferivelmente de 0,01 mg até 150 mg, administrado de uma aquatro vezes diariamente. O regime de dosagem de inalaçãodiário será de cerca de 0,05 mi cr ogr ama/Kg até cerca de 1mg/Kg por dia, preferivelmente de cerca de 0,2 micrograma/Kgaté cerca de 20 microgramas/Kg, administrados em uma ou maisdoses diárias. Será também reconhecido por uma pessoaversada na técnica que a quantidade ótima e o espaçamentodas dosagens individuais de um composto de Fórmula (1) ou deum sal farmaceuticamente aceitável seu serão determinadospela natureza e extensão da condição a ser tratada, daforma, via e sitio de administração, e do paciente parti-cular sendo tratado, e que tais ótimos podem ser determi-nados por técnicas convencionais. Será também percebido poruma pessoa versada na técnica que o andamento ótimo dotratamento, isto é, a quantidade de doses de um composto deFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu dadapor dia por um número definido de dias pode ser determinadapelos indivíduos versados na técnica usando o andamentoconvencional dos testes de determinação de tratamento.
Os novos compostos de Fórmula (I) também podem serusados em associação com o tratamento veterinário de animais,diferentes de humanos, necessitados da inibição da CSBP/p38ou da inibição ou produção de citocina. Particularmente,doenças mediadas por CSBP/p38 para tratamento, terapêutica-mente ou profilaticamente, em animais inclui estados dedoença tais como aqueles aqui notados na seção de Métodos deTratamento, mas particularmente infecções virais. Exemplosde tais virus incluem, mas não estão limitados, a infecçõespor lentivirus tais como virus de anemia infecciosa eqüina,virus da artrite caprina, virus visna ou virus maedi ouinfecções por retrovirus, tais como, porém sem se limitar, avirus da imunodeficiência felina (FIV), virus daimunodeficiência bovina ou virus da imunodeficiência caninaou outras infecções retrovirais.
Outro aspecto da presente invenção é um método detratamento do frio comum ou da infecçâo viral respiratóriacausada pelo rinovirus humano (HRV), outros enterovirus,coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virussincicial respiratório ou adenovirus num humano necessitadodisso, cujo método compreende a administração ao referidohumano de uma quantidade eficaz de um inibidor da CBSP/p38.
Outro aspecto da presente invenção é um método detratamento, incluindo a profilaxia da pneumonia induzida porinfluenza, num humano necessitado disso, cujo método compre-ende a administração ao referido humano de uma quantidadeeficaz de um inibidor da CBSP/p38.
A presente invenção também se refere ao uso doinibidor da CSBP/p38 quinase para o tratamento, incluindo aprofilaxia, de inflamação associada com uma infecção viralde um rinovirus humano (HRV), outros enterovirus, corona-virus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincicialrespiratório ou adenovirus.Particularmente, a presente invenção é direcionadaao tratamento de uma infecção viral num humano, a qual écausada pelo rinovirus humano (HRV), outros enterovirus,coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virussincicial respiratório ou um adenovirus. Particularmente, ainvenção é direcionada a infecções virais respiratórias queexacerbam asma (induzida por tais infecções), bronquitecrônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite média esinusite. Enquanto a inibição da IL-8 ou outras citocinaspode ser benéfica no tratamento de um rinovirus pode serconhecida, o uso de um inibidor da p38 quinase para tratarRHV ou outras infecções virais respiratórias causando o friocomum é considerado novo.
Deve ser notado que a infecção viral respiratóriaaqui tratada também pode estar associada com uma segundainfecção bacteriana, tal como otite média, sinusite oupneumonia.
Para uso aqui, o tratamento pode incluir a profi-laxia para uso num grupo de tratamento suscetível a taisinfecções. Ele também pode incluir a redução dos sintomasde, melhoria dos sintomas de, redução da severidade de,redução da incidência de ou qualquer outra alteração nacondição do paciente, o que melhora o resultado terapêutico.
Deve ser notado que o tratamento aqui não é dire-cionado para a eliminação ou tratamento do organismo viralpor si só, mas é direcionado para o tratamento da infecçãoviral respiratória que exacerba outras doenças ou sintomasda doença, tais como asma (induzida por tais infecções) ,bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, otitemédia e sinusite.
Deve ser entendido que além dos ingredientes par-ticularmente mencionados acima, as formulações dessa invençãopodem incluir outros agentes convencionais na técnica emconsideração ao tipo de formulação em questão, por exemplo,aquelas adequadas para administração oral podem incluiragentes flavorizantes.
Os compostos e formulações farmacêuticas de acordocom a invenção podem ser usados em combinação com ou incluirum ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, selecionadosde agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (par-ticularmente um antagonista do receptor Mi, M2, Mi/M2 ou M3) ,agonistas do p2-adrenoreceptor, agentes antiinfectivos (porexemplo, antibióticos, antivirais) ou antiistaminas.A inven-ção dessa forma fornece, num outro aspecto, uma combinaçãocompreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional seu j untamente com um ou mais outros agentesterapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados de umagente antiinflamatório (por exemplo, um corticosteróide ouum AINES), um agente anticolinérgico, um agonista p2-adreno-receptor, um agente antiinfectivo (por exemplo, um antibió-tico ou um antiviral) ou uma antiistamina. Um aspecto dapresente invenção são combinações compreendendo um compostode Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou derivado fisiologicamente funcional seu junta-mente com um corticosteróide, e/ou um anticolinérgico, e/ouum inibidor da PDE-4. Combinações preferidas são aquelascompreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.
Será claro para uma pessoa versada na técnica que,onde apropriado, o (s) outro(s) agente(s) terapêutico(s)pode (m) ser usado (s) na forma de sais (por exemplo, comosais de metais alcalinos ou de amina ou como sais de adiçãode ácido), ou promedicamentos, ou como ésteres (por exemplo,ésteres de alquil inferiores) ou como solvatos (por exemplo,hidratos) para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/oucaracterísticas fisicas (por exemplo, solubilidade) doingrediente terapêutico. Será também claro que onde apro-priado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados numaforma oticamente pura.
Outra combinação adequada da presente invençãocompreende do composto da invenção juntamente com um agonistap2-adrenoreceptor.
Exemplos de agonistas p2-adrenoreceptores incluemsalmeterol (o qual pode ser um racemato ou um enantiômeroindividual, tal como um R-enantiômero), salbutamol, formo-terol, salmefamol, fenoterol ou terbutalina e seus sais, porexemplo, o sal de xinafoato do salmeterol, fenoterol outerbutalina e seus sais, por exemplo, o sal de xinafoato dosalmeterol, o sal de sulfato ou base livre do salbutamol ouo sal de fumarato do formoterol. Agonistas p2-adrenorecep-tores de ação prolongada são preferidos, especialmenteaqueles com um efeito terapêutico em relação a um periodo de24 horas, tal como salmeterol ou formoterol.
Agonistas p2-adrenoreceptores de ação prolongadaadequados incluem aqueles descritos em WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204,WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 e WO03/042160,cujas descobertas são aqui incorporadas por referência.
Agonistas p2-adrenoreceptores de ação prolongadasão:
3- (4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)heptil]óxi}propil)benzenossulfonamida;
4- {(IR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)óxi]etóxi}he-xil ) amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(IR)-2-[(6-{4-[(3-ciclopentilsulfonil)fenil]bu- tóxijhexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(IR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenilforami-da, e
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}- 2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
Agentes antiinflamatórios adequados incluem corti-costeróides. Corticosteróides adequados os quais podem serusados em combinação com os compostos da invenção sãoaqueles corticosteróides orais e inaláveis e seus promedica-mentos, os quais têm uma atividade antiinflamatória. Exem-plos incluem metilprednisolona, prednisolona, dexametasona,propionato de fluticasona, éster S-fluormetilico do ácido6a, 9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-lip-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17B-carbotióico, éster S-(2-oxotetraidrofuran-3S-il) do ácido 6a,9a-diflúor-llB-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l,4-dieno-17p-car-botióico, éster S-fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-HB-hidróxi-16a-metil-17a- (1-metilcilopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17B-carbotióico, éster cianometilico doácido 6a, 9a-diflúor-llB-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a- (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxiandrosta-1,4-dieno-17B-car-boxilico, ésteres de beclometasona (tais como o éster 17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato), budesonida, flu-nisolida, ésteres de mometasona (tais como o éster de furo-ato) , triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida(16a,17 - [ [ (R)-cicloexilmetileno]bis (óxi)-lip,21-diidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 e ST-126. Corticosteróides preferidos incluemproprionato de fluticasona, éster S-fluormetilico do ácido6a, 9a-diflúor-llB-hidróxi-16a-metil-17a-(4-metil-l,3-tiazol-5-carbonil)óxi-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17B-carbotióico, eéster S-fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-llp-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dieno-17p-carbotióico, mais preferivelmente éster S-fluor-metilico do ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-lip-hidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17p-carbo-tióico.
Compostos não-esteroidais com agonismo glicocorti-cóide que podem possuir seletividade para a transrepressãosobre a transativação e que podem ser úteis na terapia decombinação incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes:WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787,WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651,WO03/08277.
Agentes antiinflamatórios adequados incluem fárma-cos antiinflamatórios não-esteroidais (AINESs).
AINESs adequados incluem cromoglicato de sódio,nedocromil sódico, inibidores da fosfodiesterase (PDE) (porexemplo, teofilina, inibidores da PDE4 ou inibidores daPDE3/PDE4 misturados), antagonistas do leucotrieno, inibi-dores da síntese de leucotrieno (por exemplo, montelucast) ,inibidores da iNOS, inibidores da triptase e da elastase,antagonistas da beta-2 integrina e agonistas ou antagonistasdo receptor de adenosina, tais como antagonista CCR3) ouinibidores da sintese de citocina, ou inibidores da 5-lipoxigenase. Outros agonistas P2~adrenoceptores adequadosincluem salmeterol (por exemplo, como o xinafoato), salbu-tamol (por exemplo, como o sulfato ou a base livre) , formo-terol (por exemplo, como o fumarato), fenoterol ou terbuta-lina e seus sais. Um iNOS (inibidor da oxido nitrico sintaseinduzivel) é preferivelmente para administração oral.Inibidores da iNOS adequados incluem aqueles descritos emWO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 e W099/62875.
Inibidores de CCR incluem aqueles revelados na WO02/26722.
Outra modalidade da invenção é o uso do compostode uma Fórmula (I) ou (Ia) em combinação com um inibidor dafosfodiesterase 4 (PDE4) ou com um inibidor da PDE3/PDE4combinado - O inibidor PDE4 especifico útil nesse aspecto dainvenção pode ser qualquer composto que seja conhecido porinibir a enzima PDE4 ou o qual seja descoberto por agir comoum inibidor da PDE4, e os quais são somente inibidores daPDE4, não compostos os quais inibem outros membros dafamilia da PDE assim como a PDE4. Geralmente, é preferívelusar um inibidor da PDE4 o qual tenha uma proporção de IC50de cerca de 0,1 ou mais quanto à lC5o para a formacatalitica da PDE4 a qual se liga ao rolipram com uma altaafinidade dividida pela IC50 para a forma a qual se liga aorolipram com uma baixa afinidade. Para os propósitos dessadescoberta, o sitio cataiitico do AMPc o qual se liga aorolipram R e S com uma baixa afinidade é denominado o sitiode ligação de "baixa afinidade" (LPDE4) e a outra formadesse sitio catalitico a qual se liga ao rolipram com umaalta afinidade é denominada o sitio de ligação de "altaafinidade" (HPDE4). Esse termo "HPDE4" não deve ser confun-dido com o termo "hPDE4" o qual é usado para denotar a PDE4humana.
Um método para determinar as proporções de IC50S éestabelecido na Patente Americana N° 5.998.428, a qual éincorporada aqui completamente por referência conforme ensi-nado na demonstração aqui. Ver também o pedido PCT WO00/51599 para outra descrição do referido ensaio. Numamodalidade, os inibidores da PDE de uso nessa invenção serãoaqueles compostos os quais têm uma proporção terapêuticasalutar, isto é, compostos os quais preferivelmente inibem aatividade catalitica do AMPc onde a enzima está na forma quese liga ao rolipram com uma baixa afinidade, reduzindo dessaforma os efeitos colaterais os quais aparentemente estãoligados à inibiçâo da forma a qual se liga ao rolipram comuma alta afinidade. Outra forma de estabelecer isso é que oscompostos terão uma proporção de IC50 de cerca de 0,1 oumaior quanto à IC50 para a forma catalitica da PDE4 a qualse liga ao rolipram com uma alta afinidade dividida pelaIC50 para a forma a qual se liga ao rolipram com uma baixaafinidade.
Uma outra distinção desse padrão é aquele em que oinibidor da PDE4 tem uma proporção de IC50 de cerca de 0,1 oumaior; a referida proporção é a proporção do valor de IC50para competir com a ligação de 1 nM de [3H] R-rolipram à umaforma de PDE4 a qual se liga ao rolipram com uma altaafinidade em relação ao valor de IC50 para inibir a ativi-dade catalitica da PDE4 de uma forma a qual se liga aorolipram com uma baixa afinidade usando 1 pJM de [3H]AMPccomo o substrato.
Compostos da PDE adequados são ácido eis 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexan-l-carboxilico, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxi-fenil)cicloexano-l-ona e eis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilme-tóxi-4-difluormetoxifenil)cicloexano-l-ol]; esses são exem-plos' de compostos os quais se ligam preferivelmente ao sitiode ligação de baixa afinidade e os quais têm uma proporçãode IC50 de Oml ou maior.
Outros compostos de interesse incluem: compostosestabelecidos na Patente Americana N° 5.552.438, emitida em3 de setembro de 1996; essa patente e os compostos que elarevela são aqui incorporados por completo por referência. Ocomposto de interesse particular, o qual é revelado naPatente Americana No. 5.552.438, é o ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]cicloexano-l-carboxilico (tam-bém conhecido como cilomalast) e seus sais, ésteres, prome-dicamentos ou formas fisicas; AWD da elbion (Hofgen, N. etal. 15° EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10 Set, Edinburgh)1998, Abst. P.98; No. de referência CAS 247584020-9); umderivado de 9-benziladenina nomeado NCS- 613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor da PDE4de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) eatribuído à Pfizer; um derivado de benzodioxol revelado porKyowa Hakko em W099/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V-11294A daNapp (Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur RespSoe (19-23 Set, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): AbstP2393); roflumilast (N° de referência CAS 162401-32-3) e umaftalazinona (WO99/47505, a descoberta da qual é por meiodisto incorporada por referência) de Byk-Gulden; Pumafen-trina, (-) -p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-l,2,3,4,4a,lOb-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopro-pilbenzamida a qual é uma mistura de inibidor PDE3/PDE4 aqual foi preparada e publicada por Byk-Gulden, agora Altana;arofilina sob desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma;VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K.et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162) e T2585.Outros inibidores da PDE-3/PDE4 misturados e PDE-4 incluemaqueles listados na WO01/13953, a descoberta do qual é pormeio disto incorporada por referência.
Agentes anticolinérgicos adequados são aquelescompostos que agem como antagonistas no receptor muscari-nico, particularmente aqueles compostos os quais são antago-nistas dos receptores Mi e M2. Compostos exemplares incluemos alcalóides das plantas beladona, conforme ilustrado pelasrelações de atropina, escopolamina, homatropina, isociamina;esses compostos são normalmente administrados como um sal,sendo aminas terciárias. Esses fármacos, particularmente as formas de sal, são prontamente disponíveis a partir de umavariedade de fontes comerciais ou podem ser feitos oupreparados a partir de dados de literatura, a saber:
Atropina - CAS-51-55-8 ou CAS-51-48-1 (formaanidra), sulfato de atropina -CAS-5908-99-6; oxido deatropina - CAS-4438-22-6 ou seu sal de HC1 - CAS-4574-60-1 enitrato de metilatropina - CAS-52-88-0; Homatropina - CAS-87-00-3, sal de bromidrato - CAS-51-56-9, sal de metilbro-meto - CAS-80-49-9; hiosciamina (d,I) - CAS-101-31-5 sal debromidrato - CAS-306-03-6 e sal de sulfato - CAS-6835-16-1;e escopolamina - CAS-51-34-3, sal de bromidrato - CAS-6533-68-2, sal de metilbrometo - CAS-155-41-9.
Anticolinérgicos adequados para uso aqui incluem,mas não estão limitados, a ipratrópio (por exemplo, como obrometo), vendido sob o nome Atrovent, oxitrópio (porexemplo, como o brometo) e tiotrópio (por exemplo, como obrometo) (CAS-139404-48-1) . Também de interesse são: metan-telina (CAS-53-46-3), brometo de propantelina (CAS-50-34-9) ,brometo de metil anisotropina ou Valpin 50 (CAS-80-50-2) ,brometo de clidínio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato(Robinul), iodeto de isopropamida (CAS-71-81-8), brometo demepenzolato (Patente Americana No. 2.918.408), cloreto detridiexetila (Pathilone, CAS-4310-35-4), e metilsulfatohexociclium (Trai, CAS-115-63-9). Ver também cloridrato deciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4) ,cloridrato de triexifenidila (CAS-144-11-6) , pirenzepina(CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9) , AF-DX 116 oumetoctramina, e os compostos revelados na WO 01/04118, adescoberta dos quais é por meio disto incorporada por referência.
Outros agentes anticolinérgicos adequados incluemcompostos de fórmula (XXI), os quais são revelados no pedidode Patente Americana No. 60/487981:
<formula>formula see original document page 408</formula>
nos quais a orientação preferida da cadeia alquilica ligada ao anel tropano é endo;
R31 e R32 são, independentemente, selecionados dogrupo consistindo de grupos alquil de cadeia linear ouramificada com preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,grupos cicloalquil com de 5 a 6 átomos de carbono,cicloalquil-alquil com de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienil, 2-piridil, fenil, fenil substituído com um grupoalquil não tendo em excesso de 4 átomos de carbono e fenil.substituído cm um grupo alcóxi não tendo em excesso de 4átomos de carbono;
X~ representa um ânion associado com a cargapositiva do átomo N.
X" pode ser, mas não está limitado, a cloreto,brometo, iodeto, sulfato, benzenossulfonato e toluenossul-fonato, incluindo, por exemplo:
brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-
dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;4-metilbenzenossulfonato de (3-endo)-3-(2,2-dife-niletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2- tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; e/ou
brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos adequados incluemcompostos de fórmula (XXII) ou (XXIII), os quais são reve- lados no pedido de patente americana 60/511009:
<formula>formula see original document page 409</formula>
em que:
o átomo H indicado está na posição exo;
R41 representa um ânion associado com a cargapositiva do átomo N, R pode estar, mas não é limitado, acloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzenossulfonato etoluenossulfonato;
R42 e R43 são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cadeia linear ou ramificada de gruposalquil inferiores (com preferivelmente de 1 a 6 átomos decarbono), grupos cicloalquil (com de 5 a 6 átomos de carbo-no) , cicloalquil-alquil (com de 6 a 10 átomos de carbono),heterocicloalquil (com de 5 a 6 átomos de carbono) e N ou Ocomo o heteroátomo, heterocicloalquil-alquil (com de 6 a 10átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, aril, arilopcionalmente substituído, heteroaril e heteroaril opcional-mente substituído;
R44 é selecionado do grupo consistindo de alquil(Ci-C6) , cicloalquil (C3-C12) , heterocicloalquil (C3-C7) ,alquil (Ci-C6) cicloalquil (C3-C12) , alquil (Ci-C6) heterociclo-alquil (C3-C7) , aril, heteroaril, alquil (Ci-Ce)aril, alquil(Ci-C6) -heteroaril, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20(CO)R46, -C02R47/ -CH2NH2/ -CH2N (R47) S02R45, -S02N (R47) (R48) , -CON (R47) (R48) , -CH2N(R48)CO(R46) , -CH2N (R48) S02 (R46) ,CH2N (R48) C02 (R45) , -CH2N (R48) CONH (R47) ;
R45 é selecionado do grupo consistindo dealquil (Ci-Ce) , alquil (d-C6) cicloalquil (C3-C12) , alquil(Ci-C6) heterocicloalquil (C3-C7) , alquil (Ci-C6) -aril, alquil(Ci-C6) heteroaril;
R46 é selecionado do grupo consistindo de alquil(Ci-C6) , cicloalquil (C3-C12) , heterocicloalquil (C3-C7) ,alquil (Ci-Cô) cicloalquil (c3-C12) / alquil (Ci-C6) heterociclo-alquil (C3-C7), aril, heteroaril, alquil (Ci-C6) -aril, alquil(Ci-C6) -heteroaril;
R4/ e R48 são, independentemente, selecionados dogrupo consistindo de H, alquil (Ci-Ce) , cicloalquil (C3-C12) ,heterocicloalquil (C3-C7) , alquil (Ci-C6) cicloalquil (C3-C12) ,alquil (Ci-C6) heterocicloalquil (C3-C7), alquil {C-±-C6) -aril ealquil (Ci-C6)-heteroaril.
Exemplos representativos incluídos são:Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-ditiofen-2-ile-til)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionitrila;
(Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifeniletil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionamida;
Ácido 3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenilpropiônico;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Brometo de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2- difenilpropan-1-ol;
N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3- il)-2,2-difenilpropionamida;
Iodeto de (Endo)-3- (2-carbamoil-2,2-difeniletil) -8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;l-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1Joct-3-il)-2,2-difenilpropil]-uréia;
l-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2, 1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-uréia;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -2,2-difenilpropil]-acetamida;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-benzamida;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-il)-2,2-ditiofen-2-ilpropionitrila;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-ditiofen-2-iletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3,2,1]octano;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -2,2-difenilpropil]-benzenossulfonamida;
[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-uréia;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -2 , 2-difenilpropil]-metanossulfonamida; e/ou
Brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenilmeta-noil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octa-no .
Compostos preferidos úteis na presente invençãoincluem:
Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-ditiofen-2-ile-til)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Brometo de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Iodeto de (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-ditiofen-2-ile-til)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; e/ou
Brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenilmeta-noil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano.
Antiistaminas adequadas (também referidas comoantagonistas do receptor Hi) incluem qualquer um ou mais dosnumerosos antagonistas conhecidos os quais inibem os recep-tores Hi, e que sejam seguros para uso humano. Todos sãoinibidores reversíveis e competitivos da interação da hista-mina com os receptores Hx. A maioria desses inibidores, amaioria antagonistas de primeira geração, têm uma estruturacentral, a qual pode ser representada pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 413</formula>
Essa estrutura generalizada representa três tiposde antiistaminas geralmente disponíveis: etanolaminas,etilenodiaminas e alquilaminas. Além disso, outras antiis-taminas de primeira geração incluem aquelas as quais podemser caracterizadas como baseadas em piperizina e emfenotiazinas. Antagonistas de segunda geração, os quais sãonão-sedativos, têm uma relação de estrutura-atividade pelofato de que eles retêm o grupo etileno central (asalquilaminas) ou mimetizam o grupo amino terciário compiperizina ou piperidina. Antagonistas exemplares são comose segue:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato declemastina, cloridrato de difenilidramina e dimenidri-nato.
Etilenodiaminas: maleato de pirilamina, HC1 de tripelenamina e citrato de tripelenamina.
Alquilâminas: clorofeniramina e seus sais, taiscomo o sal de maleato, e acrivastina.
Piperazinas: HC1 de hidroxizina, pamoato dehidroxizina, HC1 de ciclizina, lactato de ciclizina, HC1 de meclizina e HC1 de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HC1 de levocabastina,loratadina ou seu análogo descarboetóxi e terfenadina ecloridrato de fexofenadina ou outro sal farmaceuticamenteaceitável.
Cloridrato de azelastina é ainda outro antagonistado receptor Hi o qual pode ser usado em combinação com uminibidor da PDE4.
As combinações referidas acima podem ser conveni-entemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, conseqüentemente, formulações farmacêuticascompreendendo uma combinação conforme definido acima, junta-mente com um diluente ou veiculo fisiologicamente aceitávelrepresentam um outro aspecto da invenção.
Os compostos individuais de tais combinações podemser administrados ou seqüencialmente ou simultaneamente emformulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Dosesapropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serãoprontamente percebidas pelos indivíduos versados na técnica -A invenção será agora descrita por referência aosseguintes exemplos biológicos os quais são meramenteilustrativos e não são para serem construídos como umalimitação do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibitórios da citocina dos compostosda presente invenção podem ser determinados pelos seguintesensaios in vitro:
Ensaios para interleucina-1 (IL-1 beta), interleu-cina-8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral (TNFalfa) são bemconhecidos na técnica, e podem ser encontrados numa varie-dade de publicações e patentes. Ensaios representativos ade-quados para uso aqui estão descritos em Adams et al., US5.593.992, cuja descoberta é incorporada por referência nasua totalidade.
É reconhecido que os respectivos ensaios aquipodem correr múltiplas vezes para compostos particulares deFórmula (I) a (Ia), etc. conforme descrito aqui. A deter-minação da atividade, conforme reportada nesses ensaios,será baseada na média ou mediana desses valores.
Interleucina-1 (IL-1)Monócitos do sangue periférico humano são isoladose purificados ou a partir de preparações de sangue fresco apartir de doadores voluntários, ou a partir de plasma coagu-lado de banco de sangue, de acordo com o procedimento deColotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984), ou outroprocedimento adequado, tal como a seleção positiva usandocontas de MACS CD14+. Esses monócitos (1 x IO6) sãoplaqueados em placas de 24, 48, 96 ou 384 poços numaconcentração de 1-2 milhões/mL por poço. As células sãodeixadas aderir por 2 horas, depois do tempo no qual célulasnão-aderentes podem ser removidas por lavagem suave. Compos-tos de teste são, a seguir, adicionados às células por 1 hantes da adição de lipopolissacarideo (50-200 ng/mL), e asculturas são incubadas a 37°C por mais 24 h. No final desseperiodo, os sobrenadantes da cultura são removidos e clari-ficados de células e de todos os fragmentos. Os niveis deIL-1 beta no sobrenadante livre de células são, a seguir,determinados pelo imunoensaio ligado a enzima (ELISA) ououtro procedimento baseado em anticorpo.
Ensaio de TNF in vivo:
(1) Griswold et al, Drugs Under Exp, andClinicai Res., XIX (6), 243-248 (1993); ou
(2) Boehm, et al, Journal of Medicinal Chemistry39, 3929-3937 (1996)cujas descobertas são incorporadas aqui porreferência na sua totalidade.
Produção de TNFa induzida por LPS em camundongos e ratos
Para avaliar a inibição in vivo da produção deTNFa induzida por LPS em roedores, tanto camundongos quantoratos são injetados com LPS.
Método do camundongo
Camundongos machos Balb/c do Charles RiverLaboratories são pré-tratados (30 minutos) com composto ouveiculo. Depois do tempo de pré-tratamento de 30 min, é dadoaos camundongos LPS lipopolissacarideo de Escherichia colide sorotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 25ug/camundongo em 25 uL de salina tamponada com fosfato (pH7,0) intraperitonealmente. Duas horas depois os camundongossão mortos por inalação de CO2 e as amostras de sangue sãocoletadas por dessangramento em tubos de coleta de sangueheparinizado e estocadas - em gelo. As amostras de sangue sãocentrifugadas e o plasma é coletado e estocado a -20 °C atéser ensaiado para o TNFa por ELISA.
Método do rato
Ratos machos Lewis do Charles River Laboratoriessão pré-tratados em vários momentos com composto ou veiculo.Depois do tempo de pré-tratamento determinado, é dado aosratos LPS (lipopolissacarideo de Escherichia coli de sorotipo055-B5, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 3,0 mg/Kgintraperitonealmente. Os ratos são mortos por inalação deC02 e as amostras de sangue são coletadas de cada rato porpunção cardíaca 90 minutos depois da inj eção de LPS. Asamostras de sangue são centrifugadas e o plasma é coletadopara análise por ELISA para os niveis de TNFa.
Método de ELISA
Os niveis de ELIS foram medidos usando um ELISAsanduíche, Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992),cuja descoberta é incorporada por referência na sua tota-lidade aqui, usando um TNFa anti-murino monoclonal de hâmster(Genzyme, Boston, MA) como o anticorpo de captura e um TNFaanti-murino de coelho policlonal (Genzyme) como o segundoanticorpo. Para a detecção, um anticorpo anti-coelho de cabraconj ugado com peroxidase (Pierce, Rockford, IL) foi adicio-nado, seguido por um substrato para a peroxidase (1 mg/mL deortofenilenodiamina com 1% de peroxido de uréia). Os niveisde TNFa nas amostras de plasma de cada animal foramcalculados a partir de uma curva padrão gerada com TNFa demurino recombinante (Genzyme).
Produção de citocina estimulada por LPS em sangue total humano
Ensaio: Concentrações do composto teste foram pre-paradas em concentrações de lOx e LPS preparado em 1 ug/mL(cone, final de 50 ng/mL de LPS) e adicionadas em volumes de50 uL em tubos de eppendorf de 1,5 mL. Sangue total humanoheparinizado foi obtido a partir de voluntários saudáveis efoi dispensado em tubos de eppendorf ou em placas commúltiplos poços contendo compostos e LPS em volumes de 0,2-0,4 mL e os tubos foram incubados a 37°C. Em alguns estudos,o composto foi incubado com sangue por até 30 min antes daadição de LPS. Depois de 4 horas de incubação, os tubos ouplacas foram centrifugados para remover as células e oplasma foi retirado e congelado a -80°C.
Medição de citocina: IL-beta ou TNF alfa foramquantificados usando um ELISA padronizado, ou uma tecnologiasimilar- Concentrações de IL-beta ou de TNF alfa foramdeterminadas a partir de curvas-padrão de citocina apropria-da e os valores de IC50 para o composto teste (concentraçãoque inibiu 50% da produção de citocina estimulada por LPS)foram calculados por análise de regressão linear.
Resultados
Os compostos poderiam ser considerados ativos nesseensaio se eles demonstrassem uma IC50 menor do que 10 uM atécerca de uma IC50 menor do que 0,0001 uM.
Compostos representativos de Fórmula (I) e (Ia),conforme descrito nos Exemplos 3, 4, 21 (c) , 22, 24, 25, 27,29, 30, 31(e), 32, 35, 37(b), 38, 40, 44, 46, 47, 54, 56(d),57- 66, 68-78, 79(c), 82, 87, 99, 101-105, 107, 109, 118 (b).122-125, 128 e 129 foram testados no ensaio acima e foramconstatados como ativos.
Os compostos dos Exemplos 93, 97(b) e 100 demons-traram uma IC50 maior do que 1,0 uM nesse ensaio. Enquantoesses compostos foram descobertos como inibidores de mais doque 50% em 1 uM de TNF-alfa, poderia esperar que algunsdesses, no reteste, com concentrações crescentes,alcançassem 50% de inibição.
Ensaio da CSBP/p38 quinase:
Esse ensaio mede a transferência de 32P catalisadapela CSBP/p38 de [a-32P]ATP para um residuo de treonina numreceptor de fator de crescimento epidérmico peptideoderivado do (EGFR) (T669) com a seguinte seqüência:KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (resíduos 661-681). (Ver Gallagher etal., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production byPyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic& Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
As reações foram executadas numa placa de 96 poçosde fundo redondo (da Corning) num volume de 30 mL. Asreações continham (na concentração final): HEPES 25 mM, pH7,5; MgCl2 8 mM; ATP 0,17 mM (o Kra[ATP] da P38 (ver Lee et al.,Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dez. 1994)); 2,5 uCi de [g-32P] ATP; ortovanadato de sódio 0,2 mM; DTT 1 mM; 0,1% deBSA; 10% de glicerol; peptideo T669 0,67 mM; e 2-4 nM de p38ativada e purificada expressa por leveduras. As reaçõesforam iniciadas pela adição de [gama-32P]Mg/ATP, e incubadaspor 25 min a 37°C. Inibidores (dissolvidos em DMSO) foram incubados com a mistura reacional em gelo por 30 minutosantes da adição de 32P-ATP. A concentração final de DMSO foide 0,16%. As reações foram terminadas pela adição de 10 uLde ácido fosfórico 0,3 M, e o peptideo fosforilado foiisolado a partir das reações pela sua captura em filtros defosfocelulose p81. Filtros foram lavados com ácidos fosfó-ricos de 75 mM, e o 32P incorporado foi quantificado usandoum contador de cintilação beta. Sob essas condições, aatividade especifica da p38 foi de 400-450 pmol/pmol deenzima, e a atividade foi linear por até 2 horas de incubação. Os valores da atividade da quinase foram obtidosdepois de subtrair os valores gerados na ausência desubstrato, os quais foram de 10-15% dos valores totais.Ensaio de ligação da quinase de anisotropia defluorescência - Volume padrão
A enzima quinase, o ligante fluorescente e umaconcentração variável de composto teste são incubados juntospara alcançar o equilíbrio termodinâmico sob condições deforma que na ausência do composto teste o ligante fluores-cente esteja significativamente ligado à enzima (> 50%) e na presença de uma concentração suficiente (> 10 x Kj.) de umpotente inibidor a anisotropia do ligante fluorescente não-ligado é mensuravelmente diferente do valor ligado.
A concentração da enzima quinase deve ser preferi-velmente > 2 x Kf. A concentração de ligante fluorescenterequerida irá depender da instrumentação usada, e das pro-priedades fluorescentes e fisico-quimicas. A concentraçãousada deve ser mais baixa do que a concentração da enzimaquinase, e preferivelmente menor do que a metade da concen-tração da enzima quinase.
o qual é derivado de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il]-2-clorofenol e verde rodamina.
p38a recombinante humana foi expressa como umaproteína marcada com GST. Para ativar essa proteína, 3,5 \xMde p38a inativada foi incubado em 50 mM de Tris-HCl pH 7,5,0,1 mM de EGTA, 0,1% de 2-mercaptoetanol, 0,1 mM de vanadatode sódio, 10 mM de MgAc, 0,1 mM de ATP com 200 nM de MBP-MKK6 DD a 30 graus por 30 min. Depois da ativação, a p38afoi repurificada e a atividade foi avaliada usando um ensaiode ligação a um filtro padrão.
tampão de composição HEPES 62,5 Mm, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM,DTT 1 mM, MgCl2 12,5 mM com concentrações finais de 12 nM dep38a e 5 nM de ligante fluorescente. 30 \xL dessa misturareacional é adicionado aos poços contendo 1 ^iL de váriascomposições de composto de teste (0,28 nM-16,6 [iM final) ou
O ligante fluorescente é o seguinte composto:
<formula>formula see original document page 421</formula>
Protocolo: todos os componentes são dissolvidos emveículo DMSO (3% final) em placa de microtitulação preta de384 poços NUNC e equilibrada por 30-60 min em temperaturaambiente. Anisotropia de fluorescência é lida no MolecularDevices Acquest (excitação a 485 nm/emissão a 535 nm).
Definições: Ki = constante de dissociação paraligação do inibidor
Kf = constante de dissociação para a ligação doligante fluorescente
Ensaio de pequeno volume de ligação da quinase deanisotropia de fluorescência
A enzima quinase, ligante fluorescente e umaconcentração variável de composto teste foram incubadosjuntos para alcançar o equilíbrio termodinâmico sob condi-ções de forma que na ausência do composto teste o ligantefluorescente esteja significativamente ligado à enzima (>50%) e na presença de uma concentração suficiente (> 10 xKi) de um inibidor potente a anisotropia do ligante fluo-rescente não-ligado é mensuravelmente diferente do valorligado.
A concentração da enzima quinase deveria ser depreferivelmente 2 x Kf. A concentração do ligante fluores-cente requerida irá depender da instrumentação usada, e daspropriedades fluorescentes e físico-químicas. A concentraçãousada deve ser mais baixa do que a concentração da enzimaquinase, e preferivelmente menor do que metade da concen-tração da enzima quinase,
O ligante fluorescente é o seguinte composto:<formula>formula see original document page 423</formula>
o qual é derivado de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il]-2-clorofenol e verde rodamina.
p38a humana recombinante foi expressa como umaproteína marcada com GST. Para ativar essa proteína, 3,5 \iMde p38p inativa foi incubada em 50 mM de Tris-HCl pH 7,5,0,1 mM de EGTA, 0,1% de 2-mercaptoetanol, 0,1 mM de vanadatode sódio, 10 mM de MgAc, 0,1 mM de ATP com 200 nM de MBP-MKK6 DD a 30 graus por 30 min. Depois da ativação, a p38afoi repurificada e a atividade foi avaliada usando um ensaiode ligação a filtro padrão.
Protocolo: todos os componentes são dissolvidos emtampão de composição HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM,DT.T 1 mM, MgCl2 12,5 mM com concentrações finais de 12 nM dep38oc e 5 nM de ligante fluorescente. 30 }iL dessa misturareacional é adicionado aos poços contendo 0,1 |iL de váriascomposições de composto de teste (0,02 nM-25 \M final) ouveiculo DMSO (1,7% final) em placa de microtitulação pretade 384 poços de baixo volume Greiner e equilibrada por 30-60min em temperatura ambiente. Anisotropia de fluorescência élida no Molecular Devices Acquest (excitação a 485nm/emissão a 535 nm).
Definições: Ki = constante de dissociação paraligação do inibidor1 Kf = constante de dissociação para a ligação doligante fluorescente
É notado que há dois formatos de ensaio acima parao ensaio de ligação da quinase de anisotropia fluorescente.
A única diferença entre esses dois ensaios é o volume usadoe o tipo de placa. Foi demonstrado que não há diferença napotência entre os dois formatos, e que os ensaios são consi-derados como sendo equivalentes. Os resultados aqui des-critos podem ter sido efetuados em qualquer um de formatosdo ensaio e não são diferenciados como para qual.
Resultados
Compostos são considerados ativos nesse ensaio seeles demonstram uma pIC50 maior do que 4,6 até cerca de umapIC50 de 9,0.;
Compostos representativos de Fórmula (I) e (Ia),conforme descrito nos Exemplos 1(d), 2 (b), 3 a 6, 7(c),7(d),8, 11, 12c, 13, 17, 18e, 19(a), 19(c), 20, 21 (a), 21(c), 22a 30, 31(e), 32, 34, 35, 36, 37a, 37b, 38 a 55, 56(d), 57 a61 a 78, 79(c), 80(a), 80 (b) , 81 a 95, 97 (b) , 98 a 112,113(b), 114(b), 115, 116b, 116(c), 117, 118a, 118b, 119 a121, e 202c foram testados no ensaio acima e os valores de/ , pIC50 foram demonstrados como estando entre 5,1 e 8,4.
I Os compostos do Exemplo 1 (a), Exemplo 9, Exemplo
96(d) e Exemplo 114d não demonstraram uma IC50 numa concen- tração inferior do que cerca de 16 (J.M resultando numa pIC50menor do que 4,8 nesse ensaio.
ENSAIO DE TR-FRET
Ensaio de quinase padrão de transferência de energia deressonância de fluorescência separado por tempo
A p38a recombinante humana foi expressa como umaproteina marcada com His. Para ativar essa proteína, 3 |iM dep38a inativado foi incubado em 200 mM de ' Hepes pH 7,4, 625mM de NaCl, 1 mM de DTT com 27 nM de MKK6A ativo (üpstate) ,1 mM de ATP e 10 mM de MgCl2 - A atividade da p38a ativadapor MKK6 foi avaliada usando um ensaio de transferência deenergia de ressonância de fluorescência separada por tempo(TR-FRET).
GST-ATF2 biotinilado (resíduos 19-96, 4 00 nMfinal), ATP (125 M final) e MgCl2 (5 mM final) em tampão deensaio (40 HEPES pH 7,4, 1 mM de DDT) foram adicionados aospoços contendo 1 uL de várias concentrações de composto ouveiculo DMSO (3% final) em placa preta de 384 poços NUNC. Areação foi iniciada pela adição de p38 MKK6 ativada (100 pMfinal) para produzir um volume total de 30 uL. A reação foiincubada por 120 minutos em temperatura ambiente, a seguirterminou pela adição de 15 uL de EDTA 100 mM pH 7,4. 0reag.ente de detecção (15 fiL ) em tampão (HEPES 100 mM pH7, 4, NaCl 150 mM, 0,1% p/v de BSA, 1 mM de DTT) contendoanticorpo policlonal antifosfotreonina-ATF2-71 (Ce 11Signalling Technology, Beverly Massachusetts, EUA) marcadocom quelato de európio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlândia)e estreptavidina marcada com APC (Prozyme, São Leandro,Califórnia, EUA) foi adicionado e a reação foi aindaincubada por 60 minutos em temperatura ambiente. O grau defosforilação de GST-ATF2 foi medido usando um leitor deplacas Packard Discovery (Perkin-Elmer Life Sciences,Pangbourne, RU) como uma proporção de sinal de transferênciade energia a 665 nm específica em relação ao sinal a 620 nmde európio de referência.
Ensaio de pequeno volume de quinase de energia deressonância de fluorescência separada pelo tempo
A p38ot recombinante humana foi expressa como umaproteína marcada com His. Para ativar essa proteína, 3 |iM dep38a inativado foi incubado em 200 mM de Hepes pH 7,4, 625mM de NaCl, 1 mM de DTT com 27 nM de MKK6A ativo (üpstate) ,1 mM de ATP e 10 mM de MgCl2- A atividade da p38a ativadapor MKK6 foi avaliada usando um ensaio de transferência deenergia de ressonância de fluorescência separada por tempo(TR-FRET).
GST-ATF2 biotinilado (resíduos 19-96, 4 00 nMfinal), ATP (125 M final) e MgCl2 (5 mM final) em tampão deensaio (40 HEPES pH 7,4, 1 mM de DDT) foram adicionados aospoços contendo 0,1 uL de várias concentrações de composto ouveículo DMSO (1,7% final) em placa preta de 384 poços depouco volume Greiner. A reação foi iniciada pela adição dep38 MKK6 ativada (100 pM final) para produzir um volumetotal de 6 uL. A reação foi incubada por 120 minutos emtemperatura ambiente, a seguir foi terminada pela adição de3 uL de reagente de detecção em tampão (100 mM de HEPES pH7,4, NaCl 150 mM, 0,1% p/v de BSA, 1 mM de DTT) contendoanticorpo policlonal antifosfotreonina-ATF2-71 (CellSignalling Technology, Beverly Massachusetts, EUA) marcadocom quelato de európio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlândia)e estreptavidina marcada com APC (Prozyme, São Leandro,Califórnia, EUA). A reação foi ainda incubada por 60 minutosem temperatura ambiente. O grau de fosforilação de GST-ATF2foi medido usando um leitor de placas BMG Rubystar (BMG, RU)como uma proporção de sinal de transferência de energia a665 nm especifica em relação ao sinal a 620 nm de európio dereferência.
É notado que existem dois formatos de ensaio mos-trados acima para o ensaio de quinase de transferência deenergia de ressonância de fluorescência separada por tempo.
A única diferença entre esses dois ensaios é o volume usadoe o tipo de placa. Foi demonstrado que não há diferença napotência entre os dois formatos, e que os ensaios são consi-derados como sendo equivalentes. Os resultados aqui des-critos podem ter sido efetuados - em qualquer um de formatosdo ensaio e não são diferenciados como para qual.
Resultados
Compostos são considerados ativos nesse ensaio seeles demonstrem uma pIC50 maior do que 4,6 até cerca de umapIC50 de 10,0;
Compostos representativos de Fórmula (I) e (Ia),conforme descrito nesse ensaio, e conforme descrito nosExemplos 9, 10, 15, 18(e), 31(e), 34, 36, 56(d), 57, 60 a62, 66, 74, 78, 79(c), 98 a 107, 109, 112, 113 (b) , 114 (b) ,117, 118(a), 118 (b), 119 a 149, 150 (d) , 151 a 156, 158 a160, 162, 163(b), 163(c), 164 a 178, 179(b), 179(c), 180 a187, 188(b), 189 a 192, 193(a), 193(b), 194 a 201 são ativosnesse ensaio.
O Exemplo 97(b) e o Exemplo 115 em múltiplascorridas forneceu uma ampla faixa de dados, variando de 7,4até menos do que 4,6 de uma pIC50 nesse ensaio. 0 Exemplo188 (a) não demonstrou uma 1C50 numa concentração menor doque 16 uM resultando uma pIC50 menor do que 4,8 nesseensaio.
Para propósitos daqui, o ensaio de HTRF e o ensaiode ligação da quinase de anisotropia fluorescente:_
<table>table see original document page 428</column></row><table>
Produção de 1L-8 estimulada por TNF a partir de neutrófiloshumanos
O efeito dos compostos de teste na produção de IL8estimulada por TNF pelos neutrófilos humanos é medida comose segue. Neutrófilos são preparados a partir do sangueobtido de doadores com consentimento, usando métodos padro-nizados. Sangue é coletado em seringas heparinizadas e dei-tado em histopaque (30 mL/20 mL). Depois da centrifugação, opélete de células vermelhas é ressuspenso em PBS e purifi-cado num gradiente de dextrana. As hemácias são usadas comágua por 4 0 min, permanecendo os granulócitos coletados porcentrifugação e ressuspensos em 1,5 x 10° células/mL. Ascélulas são adicionadas (0,5-1 mL) em placas de 48 poços jácontendo o composto numa concentração final de lOOOx em DMSOpuro ou em 10% de DMSO em RPMI1640 com 10% de FBS. TNF(concentração final de 100 ng/mL) é usado como estimulo. Ascélulas foram incubadas por aproximadamente 20 h a 37 °C, 5%de CO2. Os niveis de IL-8 no sobrenadante sem células sãodeterminados por ELISA sanduíche, e a inibição relativa aocontrole com DMPO, mas nenhum composto é calculado.
Resultados
Os compostos devem ser considerados como ativosnesse ensaio se eles demonstrassem uma IC50 menor do que 10uM até cerca de uma IC50 menor do que 0, 0001 uM, e foramvarridos em concentrações de até 100 nM.
Compostos representativos de Fórmula (I) e (Ia),conforme descrito nos Exemplos 2 (b), 3, 5, 6, 8, 13, 18 (e),21(c), 22-26, 28-30, 31(e), 32-36, 37(a) e (b), 38-47, 54,56(d), 57-66, 68-78, 79(c), 80(b), 81-85, 87, 95, 99-105,107, 109, 112, 113(b), 114 (b), 115, 117, 118 (b) , 119, 122-129, 132-145, 147-149, 150(d), 151, 158-160, 162, 163(c),164-170, 172-178, 179(c), 180-187, 193(b) e 194-201 foramtestados no ensaio acima e descobertos como sendo ativos.
Compostos dos Exemplos l(a), 7 (c) e (d), 9-11,12(c), 14(c), 15-17, 51-53, 80(a), 110, 111, 116(b), 118 (a),146, 152-157, 163(b), 171, 170(b), 188(a) e (b), 193(a),189, e 191-192 demonstraram uma IC50 maior do que 0,01 uMnesse ensaio. Compostos dos Exemplos 130 e 131 demonstraramuma IC50 maior do que 0,01 uM nesse ensaio. O Exemplo 190demonstrou uma IC50 maior do que 0,03 uM nesse ensaio. Essesúltimos compostos foram testados numa concentração superiordiferente do que o agrupamento acima. Enquanto essescompostos não foram descobertos como inibidores da produçãode IL-8 em mais do que 50% em 100 nM, alguns deles poderiamser esperados no reteste com concentrações crescentes paraalcançar 50% de inibição.
Os compostos dos Exemplos 202(c) em múltiplascorridas forneceram uma ampla faixa de dados, variando deuma IC50 de 0,01 uM até uma IC50 maior do que 0, 1 uM nesseensaio. Exemplo 120, em múltiplas corridas, forneceu umaampla faixa de dados, variando de uma IC50 maior do que0,001 uM até uma maior do que 0,1 uM nesse ensaio.
Modelo de neutrofilia de PLC em rato
O efeito dos compostos no influxo de neutrófilospara o pulmão em ratos desafiados com LPS é avaliado como sesegue: O composto teste é suspenso em uma das seguintessoluções: 0,5% de Tween 80/PBS, 0,5% de Tween 80/salina, 10%de EtOH/salina (com pH ajustado para 2,0, ou 8,0 com HC1, ounão-ajustado), salina @ pH 2,0, 6,5 ou 8,0, 0,5% detragacanto, 1% de DMSO/20% de encapsina/salina ou 5% detragacanto acidificado. O processo da suspensão pode serauxiliado pelo uso de um homogeneizador de vidro. Paraadministração intratecal, os animais são anestesiados comisoflurano inalado e colocados numa posição supina, atraqueia é entubada com uma agulha de alimentação de aço(1, 5 polegada, medida 22, bola pequena) ou um AerosolizadorPenn-Century Microsprayer (modelo IA-IB) e 200 uL de soluçãode dosagem é distribuída, Os animais são visualmentemonitorados durante o processo de recuperação, o qualtipicamente ocorre em dois minutos. É notado que oscompostos de teste podem ser alternativamente administradosatravés do micropulverizador numa mistura de pó seco com umexcipiente adequado, tal como lactose.
Ratos tratados com o composto ou veiculo (15 min-24 horas de pré-tratamento) são expostos a um aerossol deLPS (100 ug/mL) por 15 min. Quatro horas mais tarde, osratos são eutanasiados com fenobarbital (100 mg/Kg, i.p.) eas vias aéreas são lavadas com 5 lavagens de 5 mL de salinatamponada com fosfato. As células coletadas são manchadas(Diffquick) e contadas para determinar os dados de célulastotais e diferenciais. Num estudo típico, macrófagosrepresentam 40-70% das células totais, e as célulaspolimorfonucleares 30-60% das células totais. A inibição dosníveis de neutrofilo em relação a controles sem compostos écalculada baseando-se em contagens diferenciais.
O ensaio tem condições variáveis, tais comoconcentração, tempo de pré-tratamento, forma do composto(cristalina, amorfa, sais, micronizada) , e uma aplicaçãoúmida ou seca do composto.
0 dado é obtido como % de inibição usando umaconcentração particular e tempo de pré-tratamento. Enquantouma variedade dos compostos foram descobertos como sendoestatisticamente não-significativos (p > 0,05) , é esperadoque no reteste ou com concentrações crescentes, e/ou umaalteração no tempo de pré-tratamento que alguns deles podemalcançar significância estatística (p < 0,05).
Compostos representativos da invenção foramtestados nesse ensaio. Compostos dos Exemplos 4, 22, 27, 29,31(e), 34, 44, 56(d), 57, 58, 59, 60, 61, 66, 68, 69, 72,73, 77, 78, 79(c), 101, 103, 104, 105, 107, 109, 117, 119,124, 133, 137, 160, 166, 167, e 173 foram descobertos comoapresentando inibição estatisticamente não-significativa daneutrofilia em pelo menos uma das faixas de condiçõestestadas nesse ensaio.
Compostos dos Exemplos 23, 24, 25, 28, 32, 67, 70,71, 76, 95, 99, 100, 102, 112, 113 (b) , 115, 118 (b) , 120,122, 125, 129, 130, 132, 134, 138, 147, 162, 163 (c) , 169,178, 181, e 185 foram descobertos
Compostos dos Exemplos 120, 128, 135, 149, 168,172, 174 e 175 foram descobertos como sendo inativos nesseensaio.
TNFa em ensaio de injúria cerebral traumática
Esse ensaio proporciona o exame da expressão doRNAm do fator de necrose tumoral em regiões cerebraisespecificas as quais seguem a injúria cerebral traumática depercussão de fluido experimentalmente induzida (TBI) emratos. Uma vez que o TNF-a é capaz de induzir o fator decrescimento de nervo (NGF) e estimula a liberação de outrascitocinas a partir de astrócitos ativados, essa alteraçãopós-traumática na expressão gênica de TNF-a desempenha umimportante papel tanto na resposta aguda quanto regenerativaao trauma do SNC. Um ensaio adequado pode ser encontrado naWO 97/35856, cuja descoberta é aqui incorporada porreferência.
Modelo de injúria para o RNAm IL-b
Esse ensaio caracteriza a expressão regional doRNAm da interleucina ip (IL-lp) em regiões cerebraisespecificas após a injúria cerebral traumática de percussãode fluido experimentalmente induzida (TBI) em ratos.Resultados desses ensaios indicam que após a TBI, aexpressão temporal do RNAm de IL-1(3 é regionalmente estimu-lada em regiões cerebrais especificas. Essas alteraçõesregionais em citocinas, tais como IL-ip, desempenham umpapel nas seqüelas patológicas ou regenerativas pós-traumáticas da inj úria cerebral. Um ensaio adequado pode serencontrado em W70 97/35856, cuja descoberta é aquiincorporada por referência.
Ensaio de angiogênese:
Descrito em WO 97/32583, cuja descoberta é aquiincorporada por referência, é um ensaio para a determinaçãoda angiogênese inf lamatória a qual pode ser usada paramostrar que a inibição de citocina irá parar com a destrui-ção tecidual de proliferação excessiva ou inapropriada dosvasos sangüíneos.
Ensaio de Rinovírus/Influenza:
Linhagens celulares, rinovirus sorotipo 39 e virusinfluenza A/PR/8/34 foram comprados da American Type CultureCollection (ATCC). Células BEAS-2B foram cultivadas deacordo com as instruções fornecidas pela ATCC usando BEGM(meio de crescimento epitelial bronquial) comprado daClonetics Corp. Culturas de células HELA, usadas para adetecção e titulação de virus, foram mantidas em meioessencial minimo Eagle contendo 10% de soro de bezerrofetal, 1-glutamina 2 mM e tampão HEPES 10 mM.Uma modificação do método reportado por Subausteet ai., acima, para infecção in vitro de células epiteliaisbronquiais humanas com rinovirus foi usada nesses estudos.Células BEAS-2B (2 x 105/poço) foram cultivadas em poçosrevestidos com colágeno por 24 horas antes da infecção comrinovirus. Rinovirus de sorotipo 39 foi adicionado àsculturas celulares por uma hora de incubaçâo a 34°C, depoisdo que o inóculo foi substituído com meio fresco e asculturas foram incubadas por mais 72 horas a 34°C. Ossobrenadantes coletados em 72 horas após a infecção foramensaiados para a concentração de proteina citocina por ELISAusando kits comercialmente disponíveis (R & D Systems). 0 rendimento viral também foi determinado a partir de sobrena-dantes de cultura usando um ensaio de microtitulação emculturas de células HELA (Subauste et ai. , supra 1995). Emculturas tratadas com inibidores da p38 quinase, o fármacofoi adicionado 30 minutos antes da infecção. Estoques decompostos foram preparados em DMSO (10 mM de fármaco) eestocados a -20°C.
Para a detecção da p38 quina se, as culturas foramincubadas em meio basal sem fatores de crescimento eaditivos para reduzir os niveis endógenos de p38 quinaseativada. As células foram colhidas em vários pontos de tempodepois da adição do rinovirus. A detecção da tirosina p38quinase fosforilada por imunoblot foi analisada por um kitcomercialmente disponível e foi efetuada de acordo com asinstruções do fabricante (Kit de anticorpos PhosphoPlus p38MAPK: New England BioLabs Inc.).Em alguns experimentos, células BEAS-2B foraminfectadas co virus influenza (cepa A/PR/8/34) no lugar dorinovirus). 0 sobrenadante da cultura foi coletado 48 e 72horas após a infecção e testado por ELISA para citocinaconforme descrito acima -
Células e virus: Influenza A/PR/8/34, subtipo H1N1(VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD)cresceu na cavidade alantóica de ovos de galinha de 10 diasde idade. Após incubação a 37°C, e de refrigeração por 2 1/2
horas a 4°C, o fluido alantóico foi coletado, reunido ecentrifugado (1.000 rcf; 15 min; 4°C) para remover ascélulas. O sobrenadante foi aliquotado e estocado a -7 0 °C. Otitulo da cultura estoque de virus foi de 1,0 x 1010 de doseinfectiva de cultura de tecido/mL (TCID50) -
Procedimento de inoculação: Camundongos Balb/cAnNcrlBr fêmeas de quatro - seis semanas de idade foramobtidos de Charles River, Raleigh, NC. Os animais foraminfectados intranasalmente. Os camundongos foram anestesia-dos por injeção intraperitoneal de Cetamina (40 mg/Kg; FortDodge Labs, Fort Dodge, Ia) e Xilazina (5 mg/Kg, ShawneeMission, Ks) e a seguir foram inoculados com 100 TCID50 dePR8 diluído em PBS em 20 uL. Os animais foram observadosdiariamente por sinais de infecção. Todos os estudos comanimais foram aprovados pelo SmithKline Beecham
Pharmaceuticals Institutional Animal Care e pelo Comitê de Uso.
Titulação viral: Em vários tempos após a infecção,os animais foram sacrificados e os pulmões foram assepti-camente coletados. Os tecidos foram homogeneizados em frascoscontendo contas de vidro de 1 micron (Biospec Products,Bartlesville, OK) e 1 mL de meio essencial minimo Eagles. Osfragmentos celulares foram limpos por centrifugação a 1.000rcf por 15 minutos a 4 °C, e os sobrenadantes foram diluidosem série em células de rim canino Madin-Darby (MDCK). Depoisde 5 dias de incubação a 37 °C (5% de C02) / 50 |il de célulasde hemácias de galinha 0,5% foram adicionadas por poço, e aaglutinação foi lida depois de 1 hora em temperaturaambiente. O titulo do virus é expresso como 50% da doseinfectiva de cultura tecidual (TCID50) calculado porregressão logística.
ELISA: Os niveis de citocina foram medidos porELISA quantitativo usando kits comercialmente disponíveis.Amostras de orelha foram homogeneizadas usando um minsertecido em PBS. Os fragmentos celulares foram limpos porcentrifugação a 14.000 rpm por 5 minutos. As concentraçõesde citocina e os limiares foram determinados conformedescrito pelo fabricante; IL-6, IFN-y e KC (R&D Systems,Minneapolis, MN).
Ensaio da mieloperoxidase: A atividade damieloperoxidase (MPO) foi determinada cineticamente conformedescrito por Bradley et al (1982). Resumidamente, córneas decoelho foram homogeneizadas em brometo de hexadeciltrime-tilamônio (HTAB) (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) , o qualfoi dissolvido em tampão de fosfato de potássio 0,5 m (J.T.Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Depois da homogenei-zação, as amostras foram submetidas ao congelamento-descon-gelamento-ultra-som (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, VernonHills, II) 3 vezes. As suspensões foram, então, limpas porcentrifugação a 12.500 x g por 15 minutos a 4°C. A atividadeenzimática MPO foi determinada por alteração colorimétricana absorvância durante uma reação do dicloridrato de 0-dianisidina (ODI) 0,175 mg/mL (Sigma Chemical Co., St.Louis, Mo) com 0,0002% de peróxido de hidrogênio (SigmaChemical Co. St. Louis, Mo) . As medições foram efetuadaspelo uso de um espectrofotômetro Beckham Du 640 (Fillerton,Ca.) ajustado com um dispositivo controlador de temperatura.50 uL de material a ser ensaiado foi adicionado a 950 uL deODI e foi medida a alteração na absorvância num comprimentode onda de 460 nm por 2 minutos a 25°C.
Pletisomografia de corpo total: Camundongos infec-tados com vírus influenza foram colocados numa caixa depletisomografo de corpo total com um volume interno deaproximadamente 350 mL. Uma tendência de fluxo de ar de umL/min foi aplicada à caixa e as alterações de fluxo forammedidas e registradas com um sistema de análise respiratóriae aquisição de dados Buxco XA (Buxco Electronics, Sharon,CT) . Os animais foram deixados aclimatar à caixa dopletismógrafo por 2 min antes dos dados de fluxo de ar seremregistrados. As medições das vias aéreas foram calculadascomo Penh (pausa aumentada). Penh foi anteriormente demons-trado como um índice de obstrução de vis aéreas e écorrelacionado com a pressão intrapleural aumentada. Oalgoritmo para o cálculo de Penh é como se segue: Penh =[(tempo de expiração/tempo de relaxamento) - 1] x (pico dofluxo expiratório/pico do fluxo inspiratório) onde o tempode relaxamento é a quantidade de tempo necessária para 70%do volume de fluxo e refluxo a ser expirado.
Determinação da saturação do oxigênio arterial: Umoximetro de pulso manual veterinário Nonin 8500V com sensorlingual (Nonin Medicai, Inc., Plymouth MN) foi usado paradeterminar a saturação de oxigênio arterial diária %Sp02conforme descrito (Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 36:473-476).
Dados adicionais e modificações de ensaio podemser encontradas em PCT/US00/25386 (WO 01/19322), requeridoem 15 de setembro de 2000, cuja descoberta é aqui incor-porada por referência na sua totalidade.
Todas as publicações, incluindo mas sem se limitara patentes e pedidos de patentes, citadas nessa especifi-cação são por meio disto incorporadas por referência como secada publicação individual fosse especificamente e individu-almente indicada para ser incorporada por referência aquiconforme como completamente estabelecido.
A descrição acima revela completamente a invenção,incluindo suas modalidades preferidas. Modificações e melho-rias das modalidades especificamente reveladas aqui estãodentro do escopo das seguintes reivindicações. Sem elabo-ração adicional, acredita-se que uma pessoa versada natécnica pode, usando a descrição precedente, utilizar apresente invenção na sua total extensão. Conseqüentemente,os exemplos aqui são para serem construídos como meramenteilustrativos e não como uma limitação do escopo da presenteinvenção sob qualquer forma. As modalidades da invenção nasquais uma propriedade ou privilégio exclusivo é reivindicadasão definidas como se segue.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
<110> Tecnologia de sinalização celularGuo, AilanRikova, KlarisaMorit.z, Albrecht.Farnsworth / CharlesLi, Yu
Lee, KimberlyPòiakiewicz, Roberto
<120> RE AGENTES PARA A DETECÇÃO DE FOSFORILAÇÀO DE PROTEÍNA EMVIAS DE SINALIZAÇÃO DE CARCINOMA
<13Ô> CST-222 PCT
<16Ô> 214
<170> Patente na versão 3.3
<210> 2<211> 27<212> PRT<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RSS
<222> {17) . . (17)
<223> FOSFORILAÇÀO; tirqsina na posição 17 é fosforilada
<400> 1
Lys Leu Met Leu Ala Vai Árg Lys Leu Aia Glu Leu Gln. £ys ÂIsl, Glu1 5 10 15:
Tyr Ala Lys. Tyr Glu Gly Gly Pro Leu Arg Arg20 25
<210> 2
<21l> 27
<212> PRT
<213> Horto sapiens
<220>
<221> MOD^RES
<222> (20):. . (20) ^
<223> FOSFORILAÇÀO; tiròsina na posição 20 é fosforilada
<400> 2
Lys Leu Met Leu Ala Vai Arg Lys Leu Ala Glu Leu Gln Lys Ala Glu.1 5 10 15
Xyr Ala Lys Tyr Glu Gly Gly Pro Leu Arg Arg20 25
<210> 3
<222> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens<220>
<221> MODJtSS
<222> (4) (4)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 4 é fosfórilada
<400> 3
Glu Lys As-o Tyr Asp Phe Pro Pro Pro Met Arg1 5 10
<210> 4
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8) (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosfórilada
<400> 4
Ser Trp Met Asp Asp Tyr Asp Tyr Vai His Leu Gln Gly Lys Glu Glu
1 5 10 15
Phe Glu Arg
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> Banso sarslejis
<220>
<221> KQD_RB5
<222> (2) .. . (12) .
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 12 é fosfórilada
<400> 5
Ala Gln Thr Gln Glu. Phe Gln Gly Ser Glu .Asp fyr Glu Thr: Ala Leu15 10 15
Ser Gly Lys
<210> 6
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapièns
<220>
<221> MQT)_m$
<222> 113} . . (13) .
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 13 é fosfórilada
<400> 6
Gln Ser Ala Arg Lys Pro Leu Leu Gly Leu Pro Ser Tyr Met Leu Gln1 5 10 15Ser Glu Glu Leu Arg Ala Ser Leu Leu Ala Arg Tyr Pro Pro Glu Lys20 25 30
<210> 7
<211> 32
<212>- PRT
<213> Homo sapiens
<22C>
<221> MOD_RES.<222> (285 -;{28}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 28 é fosforilada
<400> 7
Gln Ser Ala Arg Lys Pro Leu Leu Gly Leu Pro Ser Tyr Met Leu Gln15 10 15
Ser Glu Glu Leu Arg Ala Ser Leu Leu Ala Arg Tyr Pro Pro Glu Lys20 25 30
<2l0> 8
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22G>
<221> MODJRBS:; i
<221>. (6) . . (6)
<223> FOSFORILAÇÃO ; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 8;
Gly Ser Vai Ala Asp Tyr Gly Asn Leu" Met Glu Asn Gln Asp Leu. Leu.
5 10 15
Gly Ser Pro Thr Pro Pro^ Pro' Pro Pro. Pro Hís Gln Arg20 25
<210> 9
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22Q>
<221> MOD_RÈS
<222> (7) (7)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição. 7 é fosforilada
<400> 9
Vai Pro Ser Ser Gly Pro Tyr Asn Cys Pro Ala Ser Phe Sèr Eis Pro1 5 10 15
Leu Thr Arg210> 10
211> 17
212> PRT
213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4) , . (4)
<223> FHOSPHORYLATION; tyrosirte at posxtíon. 4 is pnosphorylated
<400> 10
As d Phe Gln Tyr Vai Aso Arg Asp Gly Lys Asp Gln Gly Vai Asn Vai1 5 10 15
Arg
<210> 11
<211> 26
<212> PM
<213> Homo sapiens
<22G>
<22l> .MODJRES
<222> {24).-(24)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 24 é fosforilada
<22Q>
<2-2Í> MOD_RES
<222> (24) . . (24)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 24 é fosforilada
<400> 11
Leu. Ser- Thr Glu His Ser Ser Vai Ser Glu Tyr!-His Pro Ala Asp Gly
1 5 10 15
Tv.r Ala lhe Ser 5er: Asn lie. Tyr Thr Arg20 25
<210> 12
<211> 18
<212> PKT
<213> Korno sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> {11} .- (11)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 12
Asp Ala Ser Arg Pro His Vai Vai Lys Vai Tyr Ser Glu Asp Gly Ala1 5 10 15
Cys Arg2.1C> 13
2X1> 10
2I2> FRT
:2X3> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RSS
<222> {6).,(6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 13
Vai Vai Gln Asp Thr Tyr Gln Xle Met Lys15 10
<210> 14
<211> 23
<212> POT
<213> Hoxno sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11) „ (11).
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<4Q0> 14
Asn Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Tyr Gly Tyr Met Thr Met Asp Ara1 * 5 10 15
Pro Leu Ser Hia Cys Gly Axg
iú
<21Q> 15
<211> 37
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<22G>
<221> MQD__RSS
<Z22> (?) (7)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 15
leu leu Pro Asn Gly Asp Tvx Leu Asn Vai Ser Pro Ser Asp Ala Vai
1 5 .10 15
thr Thr Gly Thr Pro Pro Àsp Phe Phe Ser Ala Ala Leu His Pro Gly20 25 30
Gly Glu ?ro Leu Arg35
<210> 16
<-21X> 19
<212> POT
<213> Homo sapien3<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<400> 16
Gln Arg Pro Vai Pro Gln Pro Ser Ser Ala Ser ieu Asp Glu Tyr Thr15 10 15
Leu Ket Arg
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> HOD_RE5
<222> (14).. (143
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 14 é fosforilada
<400> 16
Ala Ser Ser Pro Ala Glu Ser Ser Pro Glu. Asp Ser Gly Tyr Met Arg1 5 10: 13
<21Õ> 18.
<211> 20;
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> FOSFORILAÇÃO,; tirosina na posição 14 é fosforilada
<400> 18
Ser Gly Phe -Glú Pro Pro Gly Asa Phe Pro Phe Glu Asp Tyr Ser Gln1 5 10 15
His lie Tyr Arg20
<210> 19
<222> 14
<212> PR?
<213> Homo sapiens
<220>
<221> HQD_R%5
<222> (10) (10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 19LeuAsn GIu. Vai Glu Gln Leu Leu Tyr Tyr Leu Gln Asn Arg5 10
<210> 20
<212> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJtSS<222> (9),(9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 20
Leu Asn Glu Vai Glu. Gln Leu Leu Tyr Tyr Leu Gln Asn Arg
<210> 21
<211> 26
<212> P&T
<2X3> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18) , ..(18-)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 18 é fosforilada
<400> 21
ã&p Lys Leu Leu Gln. Phe Tyr Ero Ser: Léu Glu Asj> Pro Alai Ser Ser5 10 IS
Arg Tyr Gln Asn Phe Sbx Lys Gly Ser Arg20 25
<210> 22
<211> 16
<222> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8) .. (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 22
Lys Ala Gln Ser Asn Pro Tyr Tyr Asn Gly Pro Eis Léu Asn. Leu Lys1 5 10 15
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> (7)..(7)<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 23
LYS-Ala Gln Ser Asn Pro Tyr Tyr Asn Gly Bro His Leu. Asn. Leu Lys5 10 15
<210> 24
<211> 20
<212> FRT
<2X3> Homo sapiens
<220>
<221> HC-D_RE3
<222> {12}..{12) .
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 12 é fosforilada
<40O> 24
Gly Pro Asn Gly Arg; Asp ,Pro Leu Leu Glu Vai Tyr Asp Vai Pro Pro
1 5 10 15
Sér: Vai. -Glu Lyá 20
<2"1'0> -25.<2ii> 12
<213> -Homo- .s-api.ens
<220>
<221> MODJtES<222> (4).,(4)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição; 4: é fosforilada
<400> 25
Glu Arg Asp Tyr Ala Glu .íie: Gln Asp Phe: His Arg
<210> 26
<211> 18
<212> £j&F
<213>- Homo sapiens
<220>
<221> MOD^RBS
<222> (S)-.{6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 26
Ile- Ser His -B:er Leu Tyr .Ser Gly*- Ile Glu Gly Leu Asp- Glu Ser Pro1 5 10 15
Ser Arg
<210> 27<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> {10}..(10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 21
Krg Asp Tyr Glu Vai Asp Gly Arg Asp Tyr His Phe Vai Thr Ser Arg1 5 10 15
<210> 28
<211> 23
<212> PRT
<213>: fíomo sapiens
<220>
<221> MOD_KES
<222> (11) .. (11).
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 28
Ser Tyr l*eu Ala Asp Asn Asp Gly Glu lie Tyr Asp Asp lie Ala Asp1 5 10 15
Gly Cys lie Tyr Asp Asn Asp20
<210> 29
<211> 28
<212> PRT.
<2l1>; ;Hoia6 sapiens
<220>
<221>. MOJD_RES<222> (25) (25)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 25 é fosforilada
<400> 29
Cys Thr Thr Tyr Asp Gly lie ,Asp Gly Leu Pro Leu Pro Ser Het LeU:1 5 10 15
Gia Asn Phe. Leu Lvs Glu Tyr His Tyr Lys Gln Lys20 25
<210> 30
<211> 19
<212> PRT
<213> K.omo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> {17} (17)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 17 é fosforilada<400> 30
Glu Ser Met Cys Ser Thr Pro Ala Phe Pro Vai Ser Pro Glu Thr Pro5 10 15
Tyr Vai Lys
C210> 31
C211> 21
C212> PRT
C213> Homo sapiens
<220>
<221> MOB_RBS
<222> (7) (7)
<223> FOSFORILAÇÃG; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 31
Ser Tyr Ser Pro Tyr Asp Tyr Gln Pro Cys Leu Ala Gly Pro Asn Gln1 5 10 13
Aap Phe His Ser Lys20
<210> 32
<2ll> 20
<212> pht
<213> Èomo sapiens
<220>
<22l> MOD__RES<222> (195 (19:) ,
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 19 é fosforilada
<400> 32
Ala Lys Pro Asn Leu Glu Cys Phe Ser Pro Ala Phe Tyr Thr His. Lys15 10 15
Tyr Gly Tyr Xys20
<210> 33
<211> 18
<212> PRT
<213> Hoiuo saoíens
<220>
<221> MOB_RES
<222> (7). (7.)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 7 e fosforilada
<400> 33
Phe Tyr Met Va"? Ser Tyr Tyr Glu Arg Asn His Arg lie Ala Vai Gly1 5 10 15Ala Arg
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8) (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 34
Thr Gln Asn Lys Glu Glu Ser Tyr Asp Phe. Ser Lys1 5 10
<21t» 35
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10) (10)
<223> FOSFORTLAÇÃO;; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 35
Gly Gly Pro Glv Ser Ala Vai Ser Pro Tyr Pro Thr Phe Asn iPxo Ser1 5 10 15
Ser Asp. Vai Ala Ala Leu Bis Lys20
<21G> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<2ZQ>
<221> MOD_RES
<222> {9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 36
Ala Glu Asp Gly Ser Vai lie Asp Tyr Glu Leu lie Asp Gln Asp Ala1 5 10 15
Arg
<210> 37
<211> 16
<212> PRT<213> Koztio sapiens
<220>
<221> MOD_RBS
<222> (3) (3)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<400> 37
Arg Lys Tyr Gly Lys Ser Leu Tyr Tyr Tyr lie Gln Gln Asp Thr Ly5 10 15
<210> 38
<212> 31
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RE5
<222> (8).v(8)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 38
Phe Vai Ala Vai Leu Ala Lys Tyr Phe Pro Gly Arg Pro Leu Vai Gln1 5 10 15
Asn Pne Leu His Ser Vai Asn Glu: Trp Leu Lys Arg Gln Lys Arg20 25 30
<218> 39.
<211> 25
<212> PRT
<213> Hoxno sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) . . (X)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 1 é fosforilada
<400> 39
Tyr Gly Gln Lys Pro Glu Vai Pro Asn Gly Vai Ser Pro Gly His Arg1 5 10 15
Leu Pro His Gly Tyr His Ser Asp Lys20 25
<210> 40
<211> 14
<212> PRT
<213> fíomo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> Í12) .. (12)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 12 é fosforilada
<400>
40Met Leu Gly Glu Ala Leu Ser Lys Asn Pro Gly Tyr lie Lys15 10
<210> 41<211> 14<212> ?RT
<213> Hoiuo sapiens
<220>
<22l> MODJRES<222> (6) (6}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 41
Gln lie Ser Gln Ala Tvr Glu Vai Leu Ser Asp Ala Lys Lys5 10
<210> 42
<211> 15
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> M0D_RES
<222> (3).. {3}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<400> 42
His lie Tyr Ala lie Ser Ser Ala Ala Leu Ser Ala Ser Tyr Lys
1 5 10 15
<210> 43
<211> :;2:o
<212> 'FHT
<213> Hoiao. sapiens
<220>
<221> MODJKBS
<222> (19)..{19}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 19 é fosforilada
<4G0> 43
Leu He Vai Thr Lys Gln lie Gly Gly Asp Gly Met Met Asp lie Thr
1 5 10 15
Asp Thr Tyr Lys20
<210> 44
<211> 30<212>
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> (22) . . (22)^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 22 é fosforilada
<400> 44
Thr Thr Gly lie Vai Met Asp Ser Gly Asp Gly Vai Thr His Thr Vai5 10 15
Pro He Tvr Glu Gly Tyr Ala .Leu Fro Kis Ala lie Leu Arg20 25 30
<210> 45
<212> 30
<212> PRT
<213> Hosno sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (.22).. (22)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 22 é fosforilada
<400> 45
Ala Asp lie Vai Gln Gln Leu Leu Gln Gln Gly Ala Ser Pxo Asn Ala1 5 10 15
Ala Thr Thr Ser Gly Tyr Thr Pro Leu His Leu Ser Ala Arg20 25 30
<210> 46
<2l1> 13
<212> PRT
<213> Homo sapier.s
<220>
<221> MOD_RSS
<222> (10)(10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 46
Asd Thr Asp lie Vai Asp Glu .Ala -lie 2yx Tyr Ph-e Lys1 5 10
<210> 47
<211> 37
<212> PRT
<213> Home sapíens
<220>
<221> MÒD_RES
<222> (30)..(30)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 30 é fosforilada
<400> 47
Tyr Cys Pro Gln Gly Thr Vai Ala Asp Gly Ala Fro Ser Gly Thr Gly1 5 10 15Asp Cys Pro Asp ?ro Gly Glu Vai Pro Glu Tyr Pro Pro Tyr Tyr Gln20 25 30
Glu Glu Ala Gly Tyr
35
<210> 48
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> (22) . (22.)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 22 é fosforilada
<400> 48
Gly Ala Asn Asp Gln Gly Ala Ser Gly Ala Leu Ser Ser Asp Leu Glu1 5 10 15
Leu Pro Glu Asa Pro- Tyr Ser Gln Vai Lys
20 25:
<210> 4:9
<2ll> 31
<212> PRT
<213> /Horno sapiexxs
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22) ,..(22) .
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 22 é fosforilada
<400> 4a
Ser Leu Gly Ser Vai Gln Ala Pro Ser Tyr Gly Ala Arg Pro Vai Ser1 5 10 15
Ser Ala Ala Ser Vai Tyr Ala Gly Ala Gly Gly Ser Gly Ser Arg20 25 30
<210> 50
<211> 19
<212> PRT
<213> Hòmo sapiens
<220>
<221> MOD_B£S
<222> (11) (11)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 50
Gly Vai Il-e Thr Asp Gln Asn Ser Asp Gly Tyr: Cys Gln Thr Gly Thr1 5 10 15
Met Ser Arg.<2I0> 51
<211> 21
<212> PKT
<213> Komo sapiens
<220>
<221> MQDJfcES<222> (15) .. (15)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<400> 51
Xle Pro Glu Met Leu Phe Ser Glu Thr Gly Gly Gly Glu Lys Tyr Asn15 10 15
Asp Lys Lys Arg Lys20
<21D> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> Hozno sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> .($)".. . (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<4QQ> 52
'Xle Arg Pro Gly Glu Tyr Glu Gln Phe Glu Ser Thr lie Gly Phe Lys
.1 5 10 15
<2I0> :53
<211> 26
<212> PRX
<213> Horaõ sapiens
<2Z0>
<221> MODJRES<222> {11),/(ll)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<4Õ-0> 53
Vai Thr Ala Ser Gly Pro Gly Leu Ser Ser Tyr Gly Vai Pro Ala Ser
1
5
10
15
Leu Pro Vai Asp Phe Ala lie Asp Ala Arg20 " 25
<210><211><2 12 ><213>
Hoxtio sapiens<220><221> MOD_RES<222> (12) (12)<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 12 é fosforilada
<400> 54
Vai Ser Leu Ala Gly Ala Cys Gly Vai Gly Gly Tyr Gly Ser Arg15 10 15
<210> 55
<211> 19
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> {11} (11)
<22-3> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 55
Ala Ala Glu Ala Gly Gly Ala Glu Glu Gln Tyr Gly Phe Leu Thr Thr1 5 10 15
Fro Thr Lys
<220> 56
<211> 17
<212> FRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> "MÓD_RES
<222>(10) (10)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 56
Thr Thr Lys Thr Pro Glu Asp Gly Asp Tyr Ser Tyr Glu lie lie Glu1 5 10 15
Lys
<210> 57
<211> 14
<212> PHT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9) .. . (9)
<223> FOSFORILAÇAO.; tirosina nà posição 9 é fosforilada
<400> 57
Ser Pro Asp Glu Glu Asp Tvr Asp Tyr Glu Ser Tyr Glu Lys1 5 10<210> 53
<211> 14
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOOJRES
<222> (3)(9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirqsina na posição 9 é fosforilada
<400> 58
Thr Pro Asp Thr Ser Thr Tyr Cys Tyr Glu Thr Ala Glu Lys
1. 5 10
<210> 59
<Zll> 14
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<220>
<222> MOD_RfíS
<222> (.9) . . (9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 59
Thr Pro Glu Asp Gly Asp Tyr Ser Tyr Glu lie lie Glu Lys1 5 10
<210> 60
<21X> 14
<212> P.KT-'
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> (9)... (9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<10G> 60
Ser Pro Ser Asp Ser Gly Tyr Ser Tyr Glu Thr"lie Gly Lys1 " 5 10
<210> 61
<211> 14
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
.<221> MOB_RES
<222> (7) . - (7)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 61
Ser Pro Asp. Glu Glu Asp Tyr Asp Tyr Glu Ser Tyr Glu Lys1 5 10<210> 62
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<22l> MOD_RES
<222> (13).. (13)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 13 é fosforilada
<400> 62
Phe ile Eis Gin Gln Pro Gln. Ser Ser Ser Pr o Vai Tyr Giy Ser Se:
1 5 10 15
Ala Lys
<210> 63
<211> iè
<212> FHT
<213> Homo sapiens.
<220>
<221> MÒBJMSS
<222> (6) . , (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 63:
Met, Met. Asn Asn Asn. Tyr Asp -Cys pia: Leu fero Glu íGlú GluJ -TEr Asn1 5 10 15
<210> 64
<211> 17
<212> BRT
<223> Homo sapiens
<220>
<22l> MQD_KBS
<222> (15) (16)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 16 e fosforilada
<400> 64
Tyr Ser Leu Vai Ser Glu Gln Leu- Glu. JPro~A£à.Alá Thr' Ser Thr Tyr
1 5 10 15
Ar cr
<210> 65<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> (13) .. (13)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 13 é fosforilada
<400> 55
Ser Ala Vai Ser Pro Asp Leu Hís Xle Thr Pro Xle Tyr Glu Gly Arg5 10 15
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> {12} {12}
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 12 é fosforilada
<400> 66
Gln Thr Ser Asn Pro Asa Gly &zo. Thr Pro Gln Tyr Gln Thr Thr Ala1 5 10 15
Arg
<210> 67
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina ná posição 7 é fosforilada
<400> 67
Leu Gln His Gln Gln Leu Tyr Tyr Ser Gln Asp Asp Ser Asn Arg Lys
1 5 10 15
<210> 68
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2) . . (2}
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 2 é fosforilada
<400> 68
Tvr Tyr Arg Glu Ser Ala Asp Pro Leu Gly Ala Trp Leu Gln Asp Ala1 5 10 15Arg Arg
<21Q> 69
<211> 18
<212> ?M
<213> Hotno sapiens
<220>
<221> MOD_RES.
<222> .<!)/. {lj ^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina nà posição 1 é fosforilada
<400> 69
Tyr Tyr Arg Glu Ser Ala Asp Pro Leü Gly Ala Trp Leu Gln Asp Ala15 10 15
Arg Arg
<210> 70
<21X> 34
<212> PHT
<2X3>- Hoitio sapians
<220>
<221> HOD_RBS
<222> (2 6).. . <2 6) ^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 26 é fosforilada
<400> 70
Lys Leu Asp Asp Gln Ser Glu Asp Glu Ala Leu Glu Leu Glu Gly Pro1 5 10 15
Leu lie Thr Pro Gly Ser Gly Ser lie Tyr Ser Ser Pro Gly Leu Tyr
20 25 30
Ser Lys
<2XQ> 71
<211> 10
<212> ?KT
<213> Home .sapiens
<22G>
<22I> M0D__HES<222> d).. ÍD
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina .na posição 1 é fosforilada
<400> 71
Tyr Gly Asp Tyr Asn Lys Glu lie His Lys15 10<210> 72
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiéns
<220>
<221> MODJUSS
<22;2> (IO) .. (10) ^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 72
^ro Asp Trp Lys Cys Vai Tyr. Xhr Tyr Xle Gln Glu. Phe Tyr Arg2 5 10 15
<210> 73
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sâpiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15) (15)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<400> 73
Glu Pro Asp Trp "tys- Cys Vàl Tyr: Thr 'Tyr lie Gln :Glu Phe Tyx Arg1 5 10 15
<210> 74
<221> 39
<212>- PRT
<213> Koxno Sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15}_{15)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15, é,fosforilada
<400> 74
Thr -Gly Pro- Ser Gly Gln Ser- I»eu Ala' Pro .:Fro Pro' Pro Pro Tyr- Arg.1 5 10 15
Gln /Pro Pro- Gly Vai Pro Âsn. Gly Pro. Ser "Ser Pio :Thr -Asn :;Glü Ser'20 25 30
Ala Pró Glü Leu Pro Gln Arg35
<210> 75
<2U> 18
<212> PHT
<213> Homó sapiens
<220>
<222> (10). . (10)<223> FOSFORILÁÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 75
Gln Sar Leu Thr His Gly Ser Ser Gly Tyr lie Asn Ser Thr Gly Ser15 10 15
Thr Arg
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo saoiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11).. (11)
<223> FOSFORILÁÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 76
Thr Asp Ser Cys Ser Ser Ala Gln Ala Gln Tyr Asp Thr Pro Xys
1 5 10 15
<210> 77
<211> 19
<212> PRT
<213> Hoitto sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13}..(13)
<223> FOSFORILÁÇÃO; tirosina na posição 13 é fosforilada
<400> 77
Ala Thr Gly Asn Gln Pro ?ro Pro Leu Vai Gly Thr Tyr Asn Thr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Arg
<210> 73
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221>- M0D_RES
<222> [1) ... íl)
<223> FOSFORILÁÇÃO; tirosina na posição 1 é fosforilada><400> 78
Tyr Xhr Tyr Ser Glu Trp His Ser ?he Thr Gln Pro Arg1 5 10
<210> 79<21X> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RSS
<222> (1}-.(1)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 1 é fosforilada
<400> 79
Tyr Met Vai Trt> Ser Asp Glu Met Vai Lys~ 5 XO
<210> 80
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD__RE'S
<222> (14) .. (14)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 14 é fosforilada
<4Q0> 80
Arg Pro Vai Asn Leu Lys Lys Trp Ser lie Thr Asp Gly Tyr Vai Pro
1 5 10 15
íle Leu Gly Asn Lys Thr Leu Pro Ser Arg20 25
<2Í0> 81
<2ll> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRÊS
<22'2> (19) .-..'(19)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição Í9 é fosforilada
<400> 81
His Gly <3lu Thr Phe Thr Phe Arg Asp Pro His Leu Leu Asp Pro Thr1 5 10 15
Vai Glu Tyr Vai Lys
20
<210> 82
<211> 23
<212> ?RX
<213> Homo sapiens
<22'0>
<221> MOD_R£S
<222> (15) .. (15)^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15 é fosforilada<400> 82
Vai Pro Ser Ser Pro. Ser Ala Trp Leu Asn Ser Glu Ala Asn Tyr Cys15 10 15
Glu Leu Asn Pxo Ala Phe Ala Thr Gly Cys Gly Arg
20 25
<210> 83
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RSS
<222> (8). . . (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 83
Eis Tyr. Glu Glu lie Pro Glu Tyr Glu Asn Leu Pro Phe Xle Met Ala1 5 20 15
Xle Arg
<210> 84
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> (10.) . . (10) .
<223> FOSFORILAÇÃO;: tirosina ria posição 10 é fosforilada
<400> 8 4
Ser Val Thr Ser Leu Cys Ala Pro Glu Tyr Glu Asn lie Âr.g15 10
<21Q> 85
<211> 24
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9). . (9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 85
His Gly Ser Gly Ala Asp Ser Asp Tyr Glu Asn Thr Gln Ser Gly Asp1 3 10 15
Pro Leu Leu Gly Leu Glu Gly Lys20<210> 86
<211> 16
<212> prt
<213> Homo sapiens
<220>
<221> kod__rbs<222> (11) •, {11)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada<400> 36
Ser Leu Cys Pro Phe Tyr Gly Glu Asp Phe Tyr Cys Glu lie Pro Arg15 10 15
<210> 87
<211> 26
<212> prt
<213> Hqiüo sapiens
<220>
<22i> mostres
<222> (19).. . (19)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 19 é fosforilada
■<40Ò> 87
Gly Glu Leu Glu Gly Leu lie- Pro Vai Asp Leu Ala Glu Leu Leu lie1 5 10 15
Ser Lys Tyr Gly Glu Lys Glu Ala Vai Lys
'::20" 25
<210> 88
<211> 14
<2i2> prt
<213> Hcmo saciens
<22Ó>
<221> MQÜJK&S<222> . ('9} . . (9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 38
lie- Asn Ser Aso Asp Ser Asn Leu. Tyr Leu Thr Ala Sex Lys:1 5 1.0
<210> SS
<211> 20
<212> prt
<213> ■ Hqiro sapiens
<220>
<221> HOD_RE3
<222> (5.) . . (5)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada<4'C0> 83
Asn Tyr Gly Ser Tyr Ser Thr Gln Ala Ser Ala Ala Ala Ala Thr Ala15 10 15
Glu "Leu Leu Lys20
C2XQ> 90
<211> 32
C2X2> PB.X
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19).,(19)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 19 é fosforilada
<4Q0> 90
Leu Thr Het Leu Asn Thr Vai Ser Lys lie Arg Gly Gln Vai Lys Asn1 5 10 15
Pro Gly Tyr Pro Gln Ser Glu Gly Leu Leu Gly Glu- Cys -Het ,Xle Arg20 25 30
<21Ò>-= 91
<21X> 24
<212> ERT
<213>: Homo sapiens
<220>
<22X> M0X>_RES<2Z2> ■Céi-i,- (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é; fosforilada
<400>- 91
Gln Gly Gln Pro lie Tyr Asn lis Ser Ser Leu Leu Arg Gly Cys Cys15 10 15
Thr. Vai Ala Leu His Ser lie Arg20
<2iQ> 92
<2ll> 11
<212> PHT
<213> Homo sapiens
<22 0>
<22I> MOD_RES
<222> (10) . . (10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<4O0> 32
Xle Gly Glu Gly Thr Tyr Glv Vai Vai Tyr Lys1 5 10<2lô> 93
<211> 11
<212> PR?
<213> Komo sapiens
<22Q>
<22l> M0D__RE5<222> (.6).. £6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforiláda
<400> 93
lie Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Vai Vai Tyr Lys15 10
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> Hoxno sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> (1) * . (1) _ .
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição i é fosforiláda
<4Ü0> 94
Tyr Leu Gly lie Leu Asn Ser Vai Leú Leu -.Asp Leu Met Lys1 5 10.
<210> 95
<211> 29
<212> PRT
<213>; Hómõ &&p±ens
<220><221>
<222> (9) (3)
<223> FÓSFORILAÇÀO; tirosina na posição 9 é fosforilada:
<400> 95
Asn Gly Glu Lys Trp Met Asp Arg Tyt Glu lie Asp Ser Leu lie Gly1 5 10 15
Lys Gly Ser Phe Gly Gln Vai Vai Lys Ala Tyr Asp Arg20 25
<2Í0> 96
<2.11> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> í!OD_JRES
<222> (4) .. (4)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 4 é fosforiláda
<4Q0> 96Vai Tyr Thr Tyr Ile Gln Ser Argi 5
C21Q> 97
í211> lô
<212> PRT
<213> Homo sar>iens
<220>
<221> MOD_KES<222> (14) . . {14}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 14 é fosforilada<40G> 97
Leu Gln Ala Tyr His Thr Gln Thr Thr Pro Leu Ile Glu Tyr Tyr Arg15 10 15
<210> 98
<2T1> 23
<2X2> BRT
<2X3> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RKS
<222> (10),, (10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 98.
Ile Gly Vai Vai Gly Gly Cys Gln Glu: Tyr Thr Gly Ala Pro Tyr P.hè1 5 10 15
Ala Ala Xle Ser Ala Leu Lys20
<2.1G> 99
<21I> 19
<2X2> PRT
<2X3> Homo sapiens
<22G>
<22l> MOD_RES
<222> {15} . , (15).
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<4Ô0> 99
Pro Ala Glu .Glu Leu Fhe Met Ile Vai Met Asp Arg Leu Lys Tyr Leu1 5 10 15
Asn Xeu Lys
<210> 100
<2X1> U
<212> FRT
<213> Homo sapiens<220>
<221> MOD_RBS
<222> (2) . . (2.)
<22 3> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 2 é fosforilada
<400> 100
Vai Tyr Glu Ser lie Glv Gln Tyr Gly Gly Glu Thr-Val LysX 5 10
<210> 101
<211> 14
<212> PR?
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MQD_RE5
<222> {9} * • (.9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosiná na posição 9 é fosforilada
<400> 101
Ásp! Gln Glu- Vai- Ala GXy Arg Aso Tyr': His 2hé- Vai Ser Arg
1 "5 ' ' ""' 10'
<21G> 102
<211> 13
<212> JPRÍ
<2X3> Homo .sapiens
<22:0>
<22X> HOD_RSá'-:<222> (.6) ; . (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<40Q> 102
.Ser Thr.Asn.Val Vai Tyr Gln Aia.His His Vai Ser Arg;'15 10
<210> 103
<211> 22
<2.12> ÍRf -
<213> Homo sapiens
<226>
<221> KOD_R£5
<222>: {20} . . (2.G.)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 20 é fosforilada
<400> 103
hys Tyr Ala. Pro Ser Glu Asn Gly Pro. Asn Gly. IXe .Ser Ala Glu- Vai1 .5 '10 15
Met Asp- Thr Tyr Vai- Lys20<210> 104
<211> 7
<212> ?RT
<213> Horuo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> fS) . (5)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada
Z4QQ> ÍO-4
Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr Axg
1 5
<210> 105
<2li> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> {5} . ..'{&)
<2Z3> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada
<4O0> 105
Xle Gln Gly Glu Tyr Thr Leu Thr Leu Arg Lys Gly Gly Asn Asn Lys
1. 5 .10 15
<210> 106
<211> 21
<212> ?RT
<213> Komo -sapiens
<220>
<221> KOD_m'S-
<222> (20) , /(-20:)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 20 é fosforilada
<400> ÍÒ6
Asn Ala lie Lys Vai Pro lie Vai lie Asn Pro" Asn Ala Tyr Asp Asn1 5 .10 15
Leu Ala lie tyr Lys
20
<210> 107
<211> 21
<212> PR?
<213> Koiao sapiens
<22G>
<221> MDDJRSS-
<222> '(3) . . (3)
<223> FOSFORILAÇÀO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<4G.0> 107Arg Lys Tyr Ser Ala Gln Vai Vai Ala Leu Lys Phé lie Pro Lys Leu 15 10 15
Gly Arg Ser Glu Lys 20
<210> 108
<211> 16
<212> ?RT
<213> Homo sapíens
<22Q>
<22l> MOD RES
<222> (1)..{!)
<223> FOSFORILAÇÃÒ;! tirosina na posição 1 é fosforilada
<4Q0> 108
Tyr Arg Vai Pro Phe Tyr Met Ser Thr Asp Cys Glu Ser lie Leu Arg 1 5 10 15
<210> 109
<21i> 22
<21;2>- PRT
<213> Hoiao sapien.s
<22:0>
<221> K0D_51ES
<222> (!) . . (1)
<223> FOSFORILAÇÃÒ; tirosina na posição 1 é fosforilada
<400> 109
Tyr Arg Glu Lys Ser Leu Tyr Gly Asp Asp Leu Asp Pro Tyr Tyr Arg 1 5 10 15
Gly Ser His Ala Ala Lys 2 0
<210> 110
<21X> 22
<21Z> FR'£
<213> Horao sapiens
<220>
<2.21> MOD__RBS
<222> (15)..(15)
<223> FOSFORILAÇÃÒ; tirosina na posição 15 é fosforilada
<4Dó> 110
Tyr Arg Glu Lys Ser Leu Tyr Gly Asp Ásp Leu Asp Pro Tyr Tyr Arg 1 5 10 15
Gly Ser Hás Ala Ala Lys 20
<210> 111<21I> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14) . . {14}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 14 é fosforilada
<400> 111
Tyr Arg Glu Lys Ser Leu Tyr Gly Asp Asp Leu Asp Pro Tyr Tyr Arg
1 5 10 15
Gly Ser His Ala Ala Lys 20
<210> 112
<211> 11
<212> PHT
<213> Hojtio sapiens
<220>
<222> .M0D_RES ...
<222> (6) (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 112
Leu Gly Glu Gly Thr Tyr Ala Thr Vai: Tyr Lys 1- 5 10.
<210> 113
<211> 11
<212> PHT
<213> Koxrvo sapiens
<220>
<221> KOP_RES <222> (6) . ..(6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<4ÒÓ> 113
Leu Gly Glu Gly Thr Tyr Ala Thr Vál Tyr Lys .1 5 10
<21G> 114
<211> 26
<212> PRT
<213> Komo: sapiens
<220>
<221> MOERES <222> (16)..(16)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 16 è fosforilada
<4:00> 114
Ser Gln Ser Glu Tyr Lys Pro Asp Thr Pro Gin Ser Gly Leu Glu Tyr10
15
Ser Gly lie Gln Glu Leu Glu Asp Arg Arg 20 25
<210> 115
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22Q>
<221> MOD_RES <222> (1) (1)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 1 é fosforiiada
<400> 115
Tyr Met Asn Ser Gly Gly Leu Leu Thr Met Ser Leu Glu Arg Asp Leu 15 10 15
Leu Asp Ala -Glu Pio Met Lys 20
<210> 116
<211> 7
<212> PKT
<213>- Hoirvo sapiens
<220>
<22I> MODJRES
<222> (6) .... (6)
-<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6; é fosforiiada
<400> 116
Lys Leu Zys Gly Lys Tyr Lys
1- 5
<210> 117
■<2U> 12
<212> POT
<213> Komo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> (4)..(4)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 4 é fosforiiada
<4QQ> 117
Ser Ser Ser Tyr Ala Aso Ero Trp Thr Pro Pro Arg 1 5 10
<210> 116
<2ia> 16
<212> PRT
<213> Eott.o sapiens<22Q>
<221> MOSTRES <222> (3).. (3)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<40D> lia
Lys lie Tyr Gly Ser Gln Pro Asn Phe Asn Met Gln Tyr lie Pro Arg
10
15-
<210> 119
<211>
<Z12>
14 PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> KQD RBS
<222> (7)7. {7}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 11.9
£eu Tyr Leu Ala Glu Asn Tyr Cys Phe. Asp Ser ile Pro Lys
.1 5 10;
<2io> laõ
<211> 21
<2.12> PRT
<213> Homo- sapi.ens..
■<-2"20> "<221> <Í22> <223>
HGD :R3S (13)7, (13)..,
FOSFORILAÇÃO-; tirosina. na posição 13 ©fosforilada
<$.p;o>- 120-
Trp Lys Leu ôlu: As d Tyr: Phe Giü, Thr Asp Ser Ser: Tyr Ser Asp Ala
Asn Asn: Phe.. Ilc Arg 20
■<2.1G> 121-
<Z1Í> 11
<212> ■■PRT;
<213> Komo. sapiens-
<22':D> <22i> <222> <2 2'3>
MGD__KES:
FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 12.1
Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ala Leu Tyr Gly Arg
i s io:
<21D> 122 <2.1l> 12<212> PRT
<2X3> Honto sapiens
<220>
<221> MOD__RES <222> (8)., (8)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 8 é fosforilada 400> 122
Ser ieu Asp Asn Gly Gly Tyx Tyr Xle Ser Pro Arg 5 10
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> KOB_RES
<222> (7).. (7)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<4QQ> -123
lie Tyx Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg
1 5
<21C> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> Konto sapiens
<220>
<221> MÒDJIÉS <222> (4).-{4-)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina ha posição 4 é fosforilada
<S00> 124
Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Issu Pro Sex Ser. Ser Arg
<210> 125
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo. sapiens
<220>
<22i> MOD_RBS <222> {'20} ..(20) ^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 20 é fosforilada <400> 125
lie lie Glu Sex Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe lie Asp Pro Thr 15 10 15
Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Xys Trp Glu Phe Pro Arg 20 25<210> 126
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RBS
<222> (5) .. (5)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 5 é fosforilada
<400> 126
He lie Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe lie Asp Pro Thr 1 5 10 15
Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys
20
210> 127
2ll> 13
212> PRT
213> Homô sapiens
<220>
<221> HO0_EES
<222> (3.) . • (3)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<40G> 12,7
Asp Gly Tyr. Gln Met Ala Gln Pro ..Ala. Phe Ala :Pro Lys 1 5 - 10
<2.1.0> 12.8
<211> 23
<212> PRI:
<;213> Homo sapiens
<220>
<221> HQDJZ&S
<222> (3). ..(3)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 3 e fosforilada
<400> 128
Cys Gly Tyr Ser Lys Ala Lys Gln Asp Pro Glu Glu: Glu Lys Met His
1 5 10 .15
Phe His Asn Gly His lie. Lys 20
<21Q> 129
<211> 20
<212> PRT
<213> Homp sapiens
<Z20><221> MOD_RES <222> (10) .. (10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<40C> 129
Vai lie Giu Asp Asp Pro Giu Ala Vai Tyr Thr Thr Thr Gly Qiy Lys 1 5 10 15
lie Pro Vai Arg 20
<21Q> 130
<211> 13
<£212> PRT
<2T3> Homp sapiens
<220>
<221> KOD__RS3
<Z2'Í> (2) . . (2)
<Z23> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 2 é fosforilada
<mo> i3o
$hr Tyr. XI e Asp .Frq :GÍu Thr Tyr; Giu Asp Pro Asn Arg
5 10.
<2X0> 131
<2U> 18
<;£Í2> PRT
<213> Homo sapiens
<22Q>
<:2Ü> MQP_RHS
<222> (1.1):,
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição: 11 é fosforilada
<400> 131
GIU Ala Giu Tyr Ser Asp Lys His Gly Gln. Tyr Leu lie Gly His Gly
1 510 15
<210> 132
<211> 31
<212> ?RT
<:2'13>- Homo. sápiens
<220>
:<221> MOD_RES
<222> (23)..(23) ^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 23 é fosforilada
<400> 132
His Ser Leu. Leu Thr Pro Vai Thr Pro Leu Ser Pro Pro Gly Leu. Giu 1 5 10 15riu Glu Asp Vai -Asn Gly Tyr Vai Met Pro Asp Thr Hís Leu X>y3 2.0 25 30
í210> 133 <211> 25
<212> PRT
c213> Homo sapiens
<220>
<221> HO0_RES
<222> (20) . • (20)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 20 é fosforilada
<400> 133
Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met X.ys Pr o 1 5 10: 15
Gly Vai Ser Tyr Vai Vai Pro Thr X*ys 20 25
<210> 134
<211> 2.8
<2.12> PRí.
<213> Homo saoiens
<ZZQ>.
<221> HÓÚjàÈS
<222> (20)..,. {20)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 20 é,fosforilada
<"4:Q'0> 134
Vai Vai Glú Glu. Xle Asn G-ly Asn Asn Tyr Vai Tyr Xle As^ Pro Thr
■1 5 1.0 15
ilxx- Seu Pró- .Tyr .Asp- Hi.s, Lys Trp Glu.; Shè- Pro Arg: 20 25
<210> :I3S;
<211>'
<212> PRT.
<213> Homo sapiens
<220>
<22.í> MÒB^RBS-
<222> (4.5 . . {4}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 4 é fosforilada
<400> 135
lie, Gly Ser Tyr lie Glu Arg
1 5'
<210> 136
<211> 13
<212> PHT
<213> Hcmo sapiens<22Ó>
<221> MODjaES
<222> (1)..(1)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 1 é fosforilada
<400> 136
Tyr Phe Asp Leu lie Tyr Vai His Asn Pro Vai Phe Lys 1 5 10
<210> 137
<21X> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODjms <222> (6) , (6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<4QÇ» 137
Tyr Phe Asp Leu lie Tyr Vai His Asn Pro Vai Phe Lys
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> Kortio sapiens
<220>
<221> MCB_RES
<222> (8)-, <B)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 138
Asp Xle Met HÍs Asp Ser Asn Tyr Vai Ser lys 1 5 10
<210> 139
<211> 18
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> HOD_BE5
<222> (3)..(05
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 139
leu Pró Pxo Arg Ser Glu Aso Xle Tyr Ala Asp Pro Ala Ala Tyr Vai 1 5 10 15
Met Arg<210> 140
<211> 22
<212> PRT
<213> fíoitto sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22.) • . (22)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 22 é fòsforilada
<<300> 140
Tyr Thr Pro Ser Gly Gln Ala. Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe 1 5 10 15
Vai Ser Asn His Ala Tyr 20
<210> 141
<211> 19
<212> PRT
<213> Momo sapiens
<220>
<221> MODEMS
<222> (18) ... (18)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 18 é fòsforilada
<4ÒÒ>- 13!
Met Ala Lys Gly Thr Vai Thr Tyr Arg Ser Lys Phe Leu Gln Ser Asp 1 5 10 15
Thr Tyr Lys
<210> 142/
■<21.Í> Í6
<2X2> PRT'
<213> Homo sapiens
<2'20>
<221> MOD_RSS
<222> (6)..(6)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fòsforilada
<40.Ó> 142
Trp Asp lie Gln Lys Tyr Ala Arg Glu Ala Tyr Asn Leu Gly Vai Arg 1 5 10 15
<210> X43
<211> 20
<212> P.RÍ:
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOB_KE5 <222> (13) . . (.13).<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 13 é fosforilada <400> 143
Ala Asa Pro Asa Glu Pro Ala Lys Met Asn Phe Ser Tyr Gly Leu Th; 1 5 10 15
le Lys Pro Lys 20
<210> 144
<211> 24
<212> PHT
<213> Homo sapiens
<22£»
<221> M0t>_RE5
<222> {6} ,.(6)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 6 e fosforilada
<4D0> 144
Gly Gly Pro Met Phe Tyr Ala Ser Thr Vai Gly Lsu Pro Thr Vai Leu
1 5 .10 15
Glu Lys Leu Gln Lys Tyr Tyr Arg 20
<210> 14-5
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<22.1> M0D_RBS
<22'2> (23). . (23)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 23 é fosforilada
<A00> 145
Gly Gly Pro Met Phe Tyr Ala Ser Thr Vai.Gly Leu Pro Thr Vai Leu 1 5 10 15
Glu Lys: Leu Gln Lys Tyr. Tyr Arg 20
<210> 146'
<2U> 28
<212> FRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES <222> (21) • . (21)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina ha posição 21 é fosforilada
<4Ò0> '146
Vai Lsu Ala Met Asp Met Lys Gly Tyr Gly Glu Ser Ser Ala Pro Prox
xo
15
Glu lie Glu
Glu Tyr Cys Met Glu Vai Leu Cys Lys 20 25
<210> 147
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD__RSS <222> Í9)..(9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforiláda
<400> 147
Leu Gln Lys Leu Leu Glu Ser Aso Tyr ?he Arg 15 10
<210> 148
<211> 21
<2X2> . PRT
<213> Homo sapiens
<22t»
<221> MOD RSS
<ZZZ> {8)7/(8*
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 8 é fosforiláda
<40G> 148
Glu Thr Ala lie Glu Leu Gly Tyr Leu Thr Ala Glu Gln Phe Asp Glu
1 5 10 15
t'ro-= Vai Íjvs" P.ro .Lys 20
<210> 149
<2X1> 15.
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD RES <222> (5)7.(5:)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 5 é fosforiláda
<4QQ> 149
Lys Tyr Pro Asp Tyr lie Gln He Ala Met Pro Thr Glu Ser Arg
5
10
15
<210> <211> <212> <2'13>
Homo sapiens
150
26
?RT<220>
<221> MOD_ESS <222> (25) . . {25)^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 25 é fosforilada
<400>. 150
Glu Arg Ser Gly Phe Thr Vai Arg Pro Vai Ala Gly Tyr Leu Ser Pro 5 10 15
Arg Asp Phe Leu Ala Gly Leu Ala Tyr Arg 20 25
<210> 151
<2U> 20
<212> PRT
<213> Hoino sapiens
<22Q>
<221> KOB_RES
<222> (4),«(4)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 4 é fosforilada
<4BQ> 151
Ser Ala Asp Tyr Met Asn Leu His Phe Lys Vai Lys Trp Leu His Asn 1 5 10 15
■Glü- Tyr Vál Axg 20
<210> 152
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens'
<220>
<221> MOD_EES
<22!2">- (18) . . (18)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 18 é fosforilada.
<400> 152
Se^r Ala Asn Tyx-Met Asn Leu His Phe Lys Vai Lys Trp Leu His Asn 1. 5 10 15
Glu Tyr Vai Arg 20
<210> 153
<211> 19
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<2ZQ>
<221> KOD_RSS
<222> (7).,í?)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 7 é fosforilada<400> 153
Leu His Tyr Pro Glu Leu Tyr Vai Leu Lys Gly Gly Tyr Lys Glu Phe1 5 10 15
?he Met Lys
<210> 154
<2Í1> 1S
<212> PRT
<213> Homo sapierts
<22Q>
<221> MODJRBS
<2'2.2> (13) . . (13)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 13 é fosforilada
<400> 154
Leu His Tyr Pro Glu Leu Tyr Vai Leu Lys Gly Gly Tyr Lys Glu Phe1 5 10 15
Phe Met Lys
<210> 155
<211> 13
<Z12> PHT
<2.13> Homo sapíeris
<220>
<221> MGD_RES
<222> :{3):. . (3)
<223> FOSFORILAÇÃO,* tirosina na posição 3 é fosforilada
<400> 155
Leu Kis Tyr Pro Glu Leu Tyr Vai Leu Lys Gly Gly Tyr Lys Glu Phe1 5 10 15
Phe Xet: Vys
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_R£S
<222> (9)..(9)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<êoo> isè
Arg Leu Asp Glu Asp Leu Ala Ala TyrCys Arg1 5 10.<21G> 157
<211> 19
<212> ?RT
<213> Homo sapien.3
<22C>.
<221> MODJRES
<222> (13).•(13) ^
<223> FOSFORILAÇÃO; tirósina na posição 13 é fosforilada
<400> 157
Met Ala Leu Asp Lys lie Ala Phe lie Pro Phe Ser Tyr Leu Vai Asp1 5 10 15
Sln Trp Arg
<21Ü> 158
<211> 13
<212> PRT:
<213> ■ H.omo sapiens:
<220>
<221> MODJRES.
<222> :(3) .,. ("3")
<223> FOSFORILAÇÃO; .tirósina ria posição 3 e fosforilada
<40Ò> 158
Thr Gln Tyr Asn Gln Vai Pro Ser Glu Asp Phe Glu Arg1 5 10
<2!0> 159
<2Í1>: 18
<2:í"2> PHT
■<213> Hcmo sapiens
<22G>
■<221> MODJRES
<222->. (10:):. . {10} ^.
<223> FOSFORILAÇÃO; tirósina na posição 10 é fosforilada
<4 00> 153
lie Gln Cys Gln Ala lie Arg Glu Ala Tyr Leu Thr Gln Leu Met lie
1 5 10 15
lie Lys
<210> 150
<211> 15-
<2I2> ?RT
<2i3> Homo sapiens
<220>
<22Í> MOD: RSS<222> (12).,(12)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 1.2 é fosforilada<4-00> 160
Ser Ser Pro Glu Gln Ser Tyr Gln Gly Asp Met Tyr Pro Xhr Arg
1 5 10 15
<21Q> 161
<211> 24
<212> PRT'
<213> Homo sapiens
<22G>
<22.1> MODJRES<222> (21) . . (21)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 21 é fosforilada
<4Q0> 161
Glu Ser Sex Ser Pro leu Sex Ser Asn Gln Ser Glu Pró Gly Ser Xle15 10 15
Ala Leu Asn Ser Tyt- Bis Sex Arg20'
<210> 162
<2I1> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> M0DJIE5<222> (15) ... (15) ^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<4GG> 162
Vai Gln Glu Gly Asn Glu Ser Tyr Gln Gln. Ser Cys Gly Thr Tyr Leu15 10 15
Arg Vai Arg Gln Pro Pro pro Arg20
<210> 163
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22.0>
<221> HOD RSS
<222> (lOf - . (10)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina ná posição 10 é fosforilada
<400> 163
Tyr Vai Asp Gln Vai Leu Gln Leu Vai Tyr Lys1 5 10<210> 164
<211> 26
<2i2> mu
<213> Homo sapiens.
<22Q>
<2.2Í> MOX) RES
■<222> (18) . . (18)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 18 é fosforilada<400> 164
IIe Thr His Pro Ser Gln Arg Pro I>ys Thr Pro Pro Thr Asp lie lie
1 5' 10 15
Vai Tyr Thr Glu Leu Pro Asn Ala Glu Pro20 25
<210> 165
<2Í1> 20
<2.1'2> PRT
<213> Hcxnò áapiens
<220>
<221> MODJRES
«22 2> (.17) . . (17)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 17 é fosforilada
<400> 165
Thr Thr! Glu Asp- Glti- Vai: Eis: Xle Gyls -Hiá Ash. Gln. Asp.Gly .Tyr -:S'er
■i '5: ' io ia
.T^r' /Pro S;er Arg20
<2l0> 156
<211> 14
<2,12> PRT
<'2-Í3> Homo: .sapi-ehs-
<22Ü>
<22t> MOD RES<2 22> (12f.-(12j
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 12 é fosforilada
■<4QQ> 166.
Asn .lie Asn Ser lie Ash iPhè Ãsp Asp* Pro Vai. Tyr Gln- £ys
<21Ô> 167
<211> 16
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<22-0>
<221> MOD RES<222> (1)7. (!)<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 1 é fosforilada
<40Ü> 167
Tyr Ala Cys Arg Gly Gly Gly Thr Cys Gln Met Asp Ala Phe Met Argi 5 10 15
C210> 168
C211> 25
<212> PRT
<223> Kobio sapiens
<220>
<221> MODJRES<222> (24).. (24)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 24 é fosforilada<400> 168
Leu Ala teu Pro Pro Pro Thr Glu Asn Ser Ser Leu Ser Ser lie. Thr5 10 15
Leu Leu Asp Pro Gly Glu His Tyr Cys20 25
<21Q> 169
<21l> 18
■<212> PRT
<213> Homo .sapiens
<220>
<221> :MOU_RES . -
<222> (17) . . (17)
<22 3> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 17 é fosforilada
<400> 16.9
Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pxo Thr Lys Gln Glu Glu Phe
1 5 10 15
Tyr Ala
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> Komo sapiens
<22D>
<221> MOD_RSS
<222> (8) ,. {8}
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<40ô> 170
Lys Ala Pro Thr Asn Glu Phe Tyr Ala,1 S
<210> 1,71<211> 11
<212> PRT
<213> Homo saoiexxs
<220>
<221> MODJIES
<222> (4)..(4)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 4 é fosforilada
<400> 171
Glu Ala Gln Tyx Ser Met Leu Ala Thr Trp Arg
i 5 10
<2ld> 172
<2I1> 21
<212> PRT
<213> HoitiO sapiens
<220>
<221> MODJIES<222> U7) . . (17}
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 17 é fosforilada
<40Q> 172
-Met Vai Asn Leu Gln Vai Glu Asp Ser Giy Leu Tyr Gln Cys Vai lie15 10 15
tyr Gln Pro Pro Lys
20 >
<21Q> 173
<2X1> 27
<212> ?RT
<213> Horao- sapiens
<220>
<221> MOD_RES<222> Í25)..(25)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 25 é fosforilada
<4.00> 173
Vai Ser Giy Asp Tyr Gly His Pro Vai ?yr XIe Vai Gln Glu Met Pro15 10 15
Pro Gln Ser Pro Ala Asnlle Tyr Tyr Lys Vai20 25.
<210><2X1><222>
174.2 8'
<213> ■ Hoitio sapiens
<220>
<221> MCB_RES
<222> (9)-. (S)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 9 é fosforilada<400> 174
Gly Phe Gly Asp Gly Tyr Asa Gly Tyr Gly Gly Gly Pro Gly*Gly Gly15 10 15
Asn Phe Gly Gly Ser Pro Gly Tyr Gly Gly Gly Arg20 25
<210> 175
<2I1> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22ü>
<22Í> MOXURES
<222> (6),, Í61
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 175
Asa Met Gly Gly Pro Tyr Gly Gly Gly Asn Tyr Gly Pro Gly Gly Ser1 5 10 1.5-
Gly Gly Ser Gly Gly Tyr Gly Gly Arg20 25
<210> 176
<21i> 22
<2X2> PRT
<213>: Homo sapiens
<220>
<221> KOD_RSS
<222> (6) . . <6)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 176
Ser Ser Gly Ser Pro Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly .Ser Gly Gly Gly Ser.1 5 10 15
Gly Gly Tyr Gly Ser Arg
20
<21Q> 177
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> (10) *.(10)^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 177
Ser Ser Gly Ser Pro Tyr Gly Gly Glv Tyr Gly Ser Gly Gly Gly Ser1 5 10 15Gly Gly Tyr Gly Ser Arg20
<210> 178
<211> 17
<212> PHT
<213> Homo saoier-s
<220>
<221> MOD_RES
<222> {7}-.(7)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<40Q> 178
Ala Thr Glu Asn As-o lie Tyr Asn Phe Phe Ser Pro Leu Asn Pro Vai
1 5 * 10 15
Arg
<210> 179
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD__RES
<222> (13) .. (13) _
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina ná posição 13 é fosforilada
<400> 179
Met Arg Pro Gly Ala Tyr Ser Thr Gly Tyr Gly Gly Tyr Glu Glu Tyr:.1 5 10 15
Ser Gly lúeu Ser Asp Gly Tyr Gly Phe Thr Thr Âsp £eu Phe Gly Arg'20 25: 30
<210> 180
<211> 27
<2Í2> ?RT
<213> Homo saplens
<220>
<221> MOD_RBS
<222> Í4)..(4)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 4 é fosforilada
<400> 180
Arg Gly Ala Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Gly1 5 10 25
Tyr Asn Asp Gly Tyr Gly Phe Gly Ser Asp Arg
20 .25<210> 181
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRES<222> (11) . , (11)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 181
Arg Gly Ala Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Gly15 10 15
Tyr Aan Asp Gly Tyr Gly Phe Gly Ser Asp Arg.20 25
<210> 182
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..{5.)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada
<400> 182
Gly Tyr -Phe Glu Tyr lie- Glu Glu Asn l*ys Tyr Ser Arg1 5 10
<210> 133
<"21í> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<2 2'0>
<221> MOD_RSS
<222> (5) . . <5')
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada
<400> 183
Asn Gln Gly Gly Tyx Gly Gly Ser Ser Ser Sei Ser Ser Tyr Gly Ser1 5 10 15
Gly Arg
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<22T> MQD RBS<222> (12). . (12)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 12 é fosforilada
<400> 184
Lys Leu Leu Asp Leu Vai Gln Gln Ser Cys Asn Tyr Lys5 10
<210> 183
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> KODJRES
<2Z2> (9)..(9.)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<400> 285
Bhe Ala Gln His Gly Tnr Phe Glu Tyr GIu Tyx Ser Gln Arg
1 -5= 10
<2Í0> 18.6
<211> 17
<2i2> pkt
<213> Homo sapiens
<220>
< 2-21 > ,HOD_RSS
<Z2Z> '{X%.y9%í)-
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição: 1 e: fosforilada
<4Q0> ÍS"6
^yr Tyr Asp Ser Ãrg Pto Gly- Gly Tyr iGly Tyr Gly Tyr: Gly Xrg -Ser
1 5 10 15
■Axg
<21C> 18:7
<211> 17
<212> ?ht
<213> Homo saciens
<220>
<22l> MODJRES:
<22~2> (11) . íll):
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 11 é fosforilada,
<40e> 187
Tyr Tyr Asp Ser Arg Pro Gly Gly Tyr fciy Tyr Gly Tyr Gly Arg Ser1 5 10 15
Axg<210> 188
<211> 19
<212> PRT
<213> Home sapiens
<22G>
<221> MO&JUES<222> í"5) (5):
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 5 e fòsforilada<4CQ> 188
ttet Arg Glu Asp Tyr Asp Ser Vai Glu Gln Asp Giy Asp Glu Pxo Gly1 5. 10 *5
PrD Gln Arg
<210> 189
■<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> M0D__RES
<222> :Í9): ... (S)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 9 e fòsforilada
<4;00> 18?
Txp Gln :Pro .Asp: Thr Glu Glu -Glu Tyr' 'Glu: Asp Ser': -Ser" Gly -As.h: Vai
i & " io;15"
■Va.l- Asn Lya ■Lys20
<2ÍQ>- 190
:<211> 2'6.;:
<212> _3?RT:
<2Í3> Homo sapiens.
<220>
<221> .MOD_R£S
<222> {25}..(25)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 25 é fòsforilada
<400> 190
.Lys Vai Glu Gly Asp Mefc- Tyr Glu Ser Ála Ash S:ex .Arg" Asp. Glu Tyr■1 . 5', 10 15
Tyr Mis Leu Leu Ala Glu Lys Xlé Tyr Xys
20 25:
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> Hoina sapiens<220>
<221> MOD_RBS<222> {5)(5)
<223> FOSFORILAÇÀO; tirosina na posição 5 é fosforilada
C4C0> 191
Pro Pro Phe Ser Tyr Asn Ai a. Leu lie Met Ket Ala lie Arg15 10
<21G> 192
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD RBS
<222> (li"..(11)^
<223> FOSFORILAÇÀO; tirosina na posição 11 é fosforilada
<400> 192
His Gln lie lie His Thr Gly Glu Thr Pro Tyr Lys Cys Asn Glu Cys1 5 10 15
Gly Lys
<210> 193
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJXÉS
<222> (18) . . (18.)
<223> FOSFORILAÇÀO; tirosina: na posição 18 é fosforilada
<4Q0>. 193
Met Vai Gln Phe His Phe Thr Asn Lys Asp Leu Glu Ser Leu Lys GÍy1 5 10 15
Leu Tyr Arg
<21C> 194
.<2il> 12
<2X2> PRT
<2%3> Homo sapiens
<220>
<22i> MODEMS<222> (1)..(1)
<223> FOSFORILAÇÀO; tirosina na posição 1 é fosforilada
<40-G> 134
Tyr Tyr Vai Sér Pro Ser Asp Leu Leu Asp Asp Lys10
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo saciens
<220>
<221> MOEMRES<222> (2) •. (2)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 2 e fosforilada
<40D> 195
Tyr Tyr Vai Ser Pro Ser Asd Leu Leu Asp Asp Lys1 5 " 10
<210> 196
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220><221><222><Z23>
MOD RES(167..(16)
FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 16é fosforilada
<400> 196
He Leu Glu Pro Asp Asp. Phe Leu Asp Asp Leu, Asp. Asp Glu Asp Tyr1 5 i0: 15:
Glu Glu Asp Thr Pro Lys20
<210> 197
<211> 28
<212> PRT
<213> fíòino sapiens
<ZZ0>
<221> MCD_RES
<222> (21) . . (21)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 21 é fosforilada
<400> 197
Arg Phe Trp Ser Leu Gln Asp Leu Thr Arg Mis. Met Arg Ser Eis Thr1 5 10 15
Gly Glu Arg Pro Tyr Lys Cys Gln Thr Cys Glu Arg20 25
<210> 198
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo aapiens<220>
<221> MOD_RES<222> (15) . .-(15)^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 15 é fosforilada<400> 198
Arg Leu Axg Ala Glu His Met Lys Glu His Pro Asp Tyr Lys Tyr Arg15 10 15
Pro Arg
<210>. 199
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo s&piens
<220>
<221> MOÔJRES
<222> MS) . . M5}__
<22 3> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 15 é fosforilada
<4Q0> 199
His Gly Gly Phe lie Leu Asp Glu Ala Asp Vai Asp Asp- Glu Tyr Glu
1. 5 10 15
Asp Glu Aso Gln Trp Glu Asp Gly Ala. Glu Asp lie Leu Glu Lys^20 25 30
<2l0> 200
<211> 18
<Z-l;Z> PRT
<213> ^Hoiao: -sapiena
<220>
<221> MOD RSS
<222> (14f... (14) ^
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 14 é fosforilada
<40Q> 200
Phe Kis lie Vai Arg Ala Asn Asp lie Leu Lys Leu Pro Tyr. Ser .Thr1 5 10 15
Phe Arg
<210> 201
<2ii> ia
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<22Q>
<221> MOD_RES'
<222> Í3) ., (3)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 3 é fosforilada<40Q> 201
His Vai Tyr Leu Thr Tyr Glu Asn Leu Leu Ser Glu Pro Vai Gly Gly5 10 15
Arg Lys
<210> 202
C2X1> 18
<212> PM
<213> Homo saplens
<220>
<221> KOD__R£S
<222> (6)..(õ)
<223> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 202
His Vai Tyr Leu Thr Tyr Glu Ash- Leu. Leu Ser Glu Pro .Vai Gly Gly
1 5l 10 15:
Arg Lys
<210> 203
<211> 1?
:<2,1Í>- ?RT
:.<"2.Í3>-' Homo sapíen^
<220>
■ <2."2l»-i MOD^KES<222> (6) . . (6)
<:2:23> FOSFORILAÇAO; tirosina ria posição 6 é fosforilada
<40D> 203
Vai Arg Gys Ser :Arg '"Syr Leu Tyx, -Th£ Leu Vai- He-Thr Asp Lys vGlu
Lys;
<210> 204<211> 16-
<213> Homo: sapiens
<22G>
<221> .MCDJRES<222> (10) . . Í10).^
<223> FOSFORILAÇAO;: tirosina na posição 10 é fosforilada
<4'00> 204
Ser Vai Phe Ala Leu Thr Asn Gly Lie Tyr Pro His Lys Leu Vai P.he<210> 205
<211> 13
<212> PB.T
<213> Horao sapiens
<22Õ>
<221> MOD__RES
<222> (8) .. (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 8 é fosforilada
<400> 205
Leu Vai Gln Ser Pro Asn Ser Tyr: phe Met Asp Vai Lys1 5 10
<210> 206
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<2.21> -MODJU35
<222> (5) .. (5)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 5 é fosforilada
<400> 206
Asp Gly Arg Lys Tyr Pro Glu Leu Vai Leu Asp Lys1 5 10
<21G> 207
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD__RES
<222> (7) *. . (7)
<22.3> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 7 é fosforilada
<400> 207
Gly Pro Ala Vai Gly lie Tyr Asn Asp Asn lie Asn Thr Glu Met Pro1 5 10 15
<210> 203
<211> 13
<212> PKT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3) -. {3}
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 3 é fosforilada
<4-00> 208Ala He Tyr Ser Ser Phe Lys Asp Asp Vai Asp Leu Lys15 10
<210> 209<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD RES
<222> (10),-(10)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 10 é fosforilada
<400> 209
Met Pr© Glu Lys Glu Pro Pro Pro Pr© Tyr Leu Pro Ala15 10
<210> 210
<211> 19
<212> ?RT
<213> Homo sapiens
<220>
■<221> MtíDJRES<222> (2)..(2)
<223> FOSFORIIiAÇÃO; tirosina na posição 2 é fosforilada
<400> 210
Kis Tyr Arg Gly Pro Ala Gly Asp Ala Thr Vai Ala Ser Glu Lys Gluí 5 10 15
Ser Vai Met
<210> 211
<211> 10
<212> P.RT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MODJRES
<222> (9}..Í9)
<22 3> FOSFORILAÇAO; tirosina na posição 9 é fosforilada
<aoo> 2ii
Met Gln Gly Leu Glu Ala His Lys Tyr Arg
.15 10
<210> 212
<211> 21
<212> PBT
<213> Homo saoíens
<220>
<221> MOD RES<222> {3},.(3)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 3 é fosforilada<400> 212
Ser Kis Tyr Ala Asp Vai Asp Pro Glu Asn Gln Asn ?he Leu Leu Glu15 10 15
Ser Asn Leu Gly Lys20
<210> 213
<211> 11
<2l2> ?RT
<213> Homo .sapiens
<220>
<221> M0D__RES
<222> Í6) . . (8)
<223> FOSFORILAÇÃO; tirosina na posição 6 é fosforilada
<400> 213
Gly Phe Gly Vai Thr Tyr Gln Leu Vai Ser Lys1 5 10
<210> 214
<211> 15
<212> PKT
<213> Hozno sapiens
<220>
<221> HÒD^RBS
<222> (2) .. (2)
<223> FOSFORILAÇÃO,* tirosina na: posição 2 é fosforilada
<40Q> 214
Cys Tyr Gly Asp Leu Vai Gln Glu Leu Trp Ser Gly Thr Gln Lys1 5 .10 15

Claims (94)

1. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 502</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queGi, e G2 são independentemente hidrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;R1 é C(Z)N(R10' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(R10')C(Z) (CRi0R20)vRb, N (Rio' ) C (Z) N (R10' ) (CR10R20) vRb ouN(Rio' )OC(Z) (CRi0R20) vRb; Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil C1-4, alquil Ci_4 halo-substituido, ciano, nitro, (CRioR2o) v' NRdRd' >(CRi0R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'OR13;Rb é hidrogênio, alquil C1-10, cicloalquil C3-7- alquil Ci-10, aril, arilalquil Ci-10, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, heterociclo ou uma porção heterociclilalquilCi-10, cujas porções, excluindo hidrogênio, podem todas seropcionalmente substituídas;X é R2, OR2', S(0)raR2', (CH2)n'N(Rio' )S(0)mR2' , (CH2)n'N(Ri0')C(O)R2', (CH2) n'NR4Ri4, (CH2) „' N (R2' ) (R2" ) ouN(Rio') (RhNH-C (=N-CN)NRqRq';Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R2o;Rh é selecionado a partir de um alquil Ci-io opcio-nalmente substituído, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio')CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10') -CH2-, -CH2-C (0) O-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-O-C (0) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil C1-10, cicloalquenilC5-7, cicloalquenil Cs-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou hetero-ciclilalquil C1-10, em que todas as porções, exceto por hi-drogênio, são opcionalmente substituídos, ou Rq e Rq', junta-mente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel heterociclico opcionalmente substituído de 5 a 7 mem-bros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicional sele-cionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10/ he-teroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Cx-io, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, possa ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CRi0R20) q'Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R20)q' (C(A!) (A2) (A3) ;R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10, he-teroaril, heteroarilalquil Ci_io, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;R2' ' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0, he-teroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou em queR2" é a porção (CR10R2o) tXi (CR10R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ;Ai é opcionalmente alquil Ci_i0 substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;A2 é opcionalmente alquil Ci_i0 substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7, ci-cloalquil C3-7~alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, heteroa-ril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heterociclilal-quil Ci-10, e em que cada uma dessas porções pode ser opcio-nalmente substituída;R4 e R14 são cada um independentemente selecionadoem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção de alquilC1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril, ari-lalquil C1-4, heterociclico, alquil C1-4 heterociclico, hete-roaril ou de heteroarilalquil C1-4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs-tituída; ou o R4 e Ri4, juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ounitrogênio;R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4' e R14' ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, for-mam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de NR9' ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4, al-quinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;Rio e R20 são independentemente selecionados em ca-da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3-7~alquil C1-4, cicloalquenil C5-7, ci-cloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, heteroa-ril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heterociclilal-quil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituído, alquenil C2-4, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, cicloalquenil C5-7, ci-cloalquenil C5_7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, heteroa-ril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heterociclilal-quil Ci_4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;Rd".e Rd' são cada um independentemente selecionadoa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, cicloal-quil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentre o-xigênio, enxofre ou NR9' ;g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4 ;r n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é O ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de oxigênio ou enxofre; eum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiòlogicamente funcional seu.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula (I), e um sal far-maceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiòlogica-mente funcional seu.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula (Ia), e um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiòlogi-camente funcional seu.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri éC(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb, ou N (R10' ) G ( Z ) (CR10R20) vRb;
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é C(Z)N(Ri0') (CRi0R2o) vRb-
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 5,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é selecionado a partir deum alquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmen-te substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquilCi-io opcionalmente substituído ou um cicloalquil C3_7-alquilCi-io opcionalmente substituído.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é alquil opcionalmentesubstituído, heteroaril opcionalmente substituído ou um arilopcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é propil, isopropil, tia-zolil, fenil ou 4-F fenil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que v é 0; Rb é tiazolil; Z é o-xigênio, e Ri0' é hidrogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri' é independentementeselecionado em cada ocorrência a partir de halogenio, alquilCi-4 ou alquil Ci_4 halo^substituido.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri' é independentemente sele-cionado em cada ocorrência a partir de flúor, metil ou CF3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 3 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Xé S(0)mR2.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 3 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Xé (CH2)n'NR4R14, ou (CH2)nN(R2' ) (R2" ) -
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que as porções R4 e R14, são op-cionalmente substituídas, de 1 a 4 vezes, independentementeem cada ocorrência, por halogenio; hidroxila; alquil C1-10hidróxi substituído; alcóxi C1-10; alcóxi C1-10 halo-substituido; alquil Ci-i0; alquil Ci_4 halo-substituído; SR5;S(0)R5; S(0)2R5; C(0)Rj; C(0)ORj; C (O) NR4' R14' ; NR4' C (O) alquilCi-io; NR4'C (O) aril; NR4'Ri4'; ciano, nitro, alquil Ci_io, ci-cloalquil c3-7 OU cicloalquil c3-7-alquil Ci_i0; alquil C1-10halo-substituido; e aril não-substituido ou substituído, ouarilalquil Ci_4; um heteroaril não-substituido ou substituídoou heteroalquil Ci-4; um heterociclico ou alquil C1-4 hetero-ciclico substituído ou não-substituido; e em que essas por-ções contendo aril, heteroaril ou heterociclico são substi-tuídas uma ou duas vezes independentemente em cada ocorrên-cia por halogênio; alquil Ci_4, hidroxila; alquil C1-4 hidró-xi-substituido; alcóxi Ci_4; S(0)malquil; amino, alquilaminoC1-4 mono e di-substituido, ou CF3;e em queR4' e Ri4' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil C1-4, ou R4' eR14' podem ciclizar juntos com o nitrogênio ao qual eles es-tão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual op-cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR9' ;Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção de hidrogênio, alquil Ci_4, a-ril, arilalquil C1-4, heteroaril, heteroarilalquil C1-4, hete-rociclico, ou alquil C1-4 heterociclico, e em que essas por-ções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substi-tuidas.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R14 são independentementeselecionados de hidrogênio, alquil C1-10 opcionalmente subs-tituido, aril opcionalmente substituído, arilalquil Ci_4 op-cionalmente substituído, heterociclico opcionalmente substi-tuído, alquil C1-4 heterociclico opcionalmente substituído,heteroaril opcionalmente substituído ou heteroarilalquil C1-4opcionalmente substituído.-
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que o alquil Ci_io é substituídouma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência, comNÍVR14'; halogênio, hidroxila, alcóxi, C (0) NR4'Ri4'; ouNR4C (0) alquil Ci-i0.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n' NR14Ri4; um de R4 eR14 é um heteroarilalquil C1-4 opcionalmente substituído, e aporção heteroaril é selecionada de tienil, pirrolil, oxazo-1111, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazo-lil, triazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzo-xazolil, benzimidazolil e benzotiazolil.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou15, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção heteroarilalquil C1-4 é imidazolilmetil; o outro de R4 e R14 é hidrogênio; e n'é 0.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n' NR4R14 e um de R4 eR14 é uma porção heterociclica ou alquil C1-4 heterociclica opcionalmente substituída selecionada dentre tetraidropir-rol, tetraidropirano, tetraidrofurano, pirrolinil, pirroli-dinil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, pirazolinil,pirazolidinil, piperidinil, piperazinil e morfolino, tetrai-dropirrolalquil Ci_4, tetraidropiranalquil Ci-4, tetraidrofu-ranalquil Ci_4, pirrolinilalquil Ci-4, pirrolidinilalquil Ci-4,imidazolinilalquil Ci-4, imidazolidinilalquil Ci_4, indolini-lalquil Ci_4, pirazolinilalquil Ci_4, pirazolidinilalquil Ci_4,piperidinilalquil Ci_4, piperazinilalquil Ci-4 e morfolinoal-quil C1-4.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a porção heterociclica ou al-quil C1-4 heterociclica opcionalmente substituída é selecio-nada de pirrolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil,morfolino, pirrolinilalquil Ci -4, pirrolidinilalquil Ci_4,piperidinilalquil Ci_4, piperazinilalquil Ci-4 . e morfolinoal-quil C1-4.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n'NR4Ri4 e R4 e Ri4juntamente com o nitrogênio ciclizam para formar um anel op-cionalmente substituído selecionado de pirrolidina, piperi-dina, piperazina e morfolino.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que X é 1,4'-bipiperin-1'il ou 4-metil-1,4'-bipiperin-1' -il.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou13, CARACTERIZADO pelo fato de que as porções R2' , excluindohidrogênio, são opcionalmente substituídas de 1 a 4 vezes, independentemente, por alquil C1-10, alquil C1-10 halo-substituido, alquenil C2-io, alquinil C2-10Í cicloalquil C3-7,cicloalquil C3_7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7, cicloalque-nil C5-7-alquil C1-10, halogênio, -C(O), ciano, nitro,(CRi0R2o)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CR10R20) nS (O) nS (O) raR7,(CRi0R2o)nN (Rio' )S(0)2R7, (CR10R20) nNReRe', (CRi0R20) nNReRe' alquilCi-4-NReRe', (CRi0R20)nCN, (CRi0R20) nS (O) 2NReRe', (CRi0R20) nC (Z) R6,(CR10R20)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe',(CR10R20)nN (Rio' )C(Z)R6, (CRi0R20) nN (Rio' ) C (=N (R10' ) ) NReRe-,(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe' , (CR10R20)nOC(Z) NReRe' ,(CRi0R20) nN (Rio' )C(Z) NReRe' ou (CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)OR7; eem que Re e Re' , são cada um independentemente se-lecionados em cada ocorrência de hidrogênio, de uma porçãoalquil Ci-4, cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-4, a-ril, arilalquil Ci_4, heteroaril ou heteroarilalquil Ci_4, cu-jas porções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas; ou Re e Re', juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigê-nio, enxofre ou NRg;R7 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção alquil Ci-6, aril, arilalquilCi_6, heterociclico, alquil Ci-6 heterociclico, heteroaril ouheteroarilalquil Ci-6, e em que cada uma dessas porções podeser opcionalmente substituída; en é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n' N (R2' ) (R2" ) ; R2 éuma porção alquil Ci_i0 opcionalmente substituída, e o alquilé substituído por (CRi0R2o) nNReRe' ou (CRi0R2o) nNReRe' alquil Ci-4NReRe' .
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que Re e Re' são independentemen-te selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, ou de al-quil Ci-4.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a porção X é 3- (dietilami-no)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino,-1- metiletil)aminopropilamino, (1,1- dimetiletil)aminopropilamino, (1-metiletil)aminoetilamino,-2- (metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou um 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é opcionalmente substitui-do uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,com alquil Ci-io, alquil Ci_io halo-substituido, alquil Ci-io,alquenil C2-io, alquinil C2-io, cicloalquil C3_7, cicloalquilC3-7-alquil Ci-io, cicloalquenil C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilCi-io, halogênio, -C(O), ciano, nitro, (CR10R20) nOR6,(CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(Ri0')S(0)2R7,(CR10R2o)nNReRe' , (CRi0R2o)nNReRe' alquil Ci-4-NReRe', (CRi0R20) nCN,(CR10R2o)nS(0)2NReRe' , (CR10R20) nC (Z) R6,. (CR10R20) nOC (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe' , (CR10R20) nN (Rio' ) C (Z) R6,(CR10R20)nN(Rio')C(=N(R10') )NReRe', (CR10R20) nC (=NOR6) NReRe',(CRi0R2o)nOC(Z)NReRe' , (CR10R20)nN(Rio')C(Z)NReRe' ou(CR10R2o)nN(R10')C(Z)OR7; eem que R7 é independentemente selecionado em cadaocorrência a partir de uma porção alquil C1-6, aril, arilal-quil Ci-6f heterociclico, heterociclilalquil Ci-6, heteroarilou heteroarilalquil Ci-g, e em que cada uma dessas porçõespode ser opcionalmente substituída; en é 0 ou um número inteiro com um-valor de 1 a 10.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um alquil C1-10 opcional-mente substituído por (CR10R20) nC (Z) OR6, (CR10R20) nOR6 ou(CR10R20) nNR4Ri4 .
29. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é o(CR10R2o)q'X1(CRi0R2o)qC(Ai) (A2) (A3) , ou (CRi0R2o)q/ (C(Ai) (A2-) (A3) .
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é oxigênio ou N(Rio).
31. Composto, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de . que R2 é(CR10R20) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) , pelo menos um de Ai, A2 ouA3 é substituído por (CR10R20) nORõ/ q é 1 ou 2, e q' é 0.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umcicloalquil C3_7, cicloalquilalquil C3_7, aril ou alquil C1-10opcionalmente substituído.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,com em que essas porções são todas opcionalmente substituí-das uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,por hidrogênio, halogênio, nitro, alquil Ci-io, alquil C1-10halo-substituído, alquenil C2-io/ alquinil C2-10/ cicloalquilC3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7, ciclo-alquenil C5-7-alquil C1-10, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH,(CRi0R20)nS (0)mR7, (CR10R2o)nN(Rio' ) S (0)2R7, (CR10R20) nNRi6R26,(CRi0R20)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NRi6R26, (CRi0R20) nC (Z) R6,(CR10R2o)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o) nC (Z) NR16R26,(CRi0R20)nN(Rio' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio' ) C (=N (R10' ) ) NR16R26,(CRi0R2o)nOC(Z)NR15R26, . (CR10R20) nN (Rio') C (Z) NRi5R26 ou(CRi0R2o)nN (Rio' )C(Z)OR7; e em queR16 e R26 são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;ou o Ri6 e R26f juntamente com o nitrogênio ao qual eles es-tão ligados, formam um anel heterociclico não-substituido ousubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, enxo-fre ou NR9' .R7 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de uma porção alquil Ci_6, aril, arilalquil C1-6, hete-rociclico, heterociclilalquil Ci-6, heteroaril ou heteroari-lalquil Ci_6, e em que cada uma dessas porções pode ser op-cionalmente substituída; en é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte opcional é in-dependentemente selecionado em cada ocorrência a partir dehalogênio, alquil C1-10, (CRi0R2o) nOR6, (CR10R20) nNRi6R26 ou al-quil Ci-10 halo-substituido.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 33 ou34, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um fenil substituídouma ou três vezes por independentemente, em cada ocorrência,por flúor, cloro, hidroxila, metóxi, amino, metil ou triflu-ormetil.35.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou-34, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um 2, 6-dif luorf enil.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um anel aril substituídode 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrência por ha-logênio, alquil Ci_i0, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nNRi6R26f ou alquilCi_io halo-substituído; Ri' é independentemente selecionadoem cada ocorrência a partir de halogênio, alquil C1-4 ou al-quil C1-4 halo-substituído; g é 0, ou 1; Ri éC (Z) N (Rio' ) (CR10R20) vRt>; v é 0; Rb é tiazolil; Z é oxigênio; R10' é hidrogênio; X é (CH2) n' NR4Ri4; um de R4 e Ri4 é um hete-roarilalquil C1-4 opcionalmente substituído, e o outro de R4e R14 é hidrogênio.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin--4-il]-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida;N-ciclopropilmetil-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diiidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4- metilbenzamida;3-[2-[(2-aminoetil) (metil)amino]-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida;N-{3- [8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida;N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-.tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofenocarboxamida;N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofenocarboxamida;N-[3-(8- (2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] - 4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida;-6-cloro-N-{3-[8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-6-cloro-3-piridinocarboxamida;-6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-piridinocarboxamida;-6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-piridinocarboxamida;N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metilbenzamida-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo--7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metilpropil)benzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)--7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopropil--4-metilbenzamida;N-ciclopropil-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida;N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{[2-propilamino)etil]amino}-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metilpropil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-N'-[2-(4-fluorfenil)etil]-4-metilbenzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)--7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2- (metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}--4-metil-N-(2-feniletil)benzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3tiofenocarboxamida;N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il ]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;-3-[2-[(2-aminoetil)(metil)amino]-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-tiofenocarboxamida;N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-isoquinolinocarboxamida;-6-cloro-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-piridinocarboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-hidróxi-l-naftalenocarboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-4-flúor-1-naftalenocarboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-í[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-5-metil-2-pirazinocarboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-lH-indol-5-carboxamida;-3-amino-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]benzamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il) -4-metilfenil] -lH-indol-7-carboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il) -4-metilf enil] -2- (3-metilf enil) acetamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3,4-dimetilbenzamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-flúor-4-metilbenzamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3,5-diidróxi-4-metilbenzamida;-2-(2,3-difluorfenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]acetamida;-2-(3, 5-difluorfenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]acetamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d] pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida;Ácido 4-[(3-{[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]amino}-3-oxopropil)amino]-4-oxobutanóico;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil] amino} - 7-oxo-7, 8-diidropirido [2, 3-d] pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-lH-pirazol-3-carboxamida;N-[3-(8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-tiofenocarboxamida;N-[3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-[(2,2,2-trifluoretil)óxi]acetamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;-3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzamida;N-ciclopentil-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametliil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) 7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) 7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida ;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) 7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-4-metilbenzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) 7-OXO-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzamida;N-ciclopentil-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida;- 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetilil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida;N-ciclobutil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;-N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7 , 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;-8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-4-[2-metil-5-(4-morfolinilcarbonil)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H) -ona;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-N-heptil-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(3-piridinilmetil)benzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;e um sal farraaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser:N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;N-{ 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-flúor-3-metilbenzamida;-6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida;-6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridinocarboxamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-metilsulfanil-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-metanossulfonil-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo--7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol--2-ilbenzamida;e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser definido em qualquer um dosexemplos de acordo com a Fórmula (I) ou (Ia).
41. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto, oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofisiologicamente funcional seu, de acordo com a reivindica-ção 1, em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
42. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto, oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofisiologicamente funcional seu, de acordo com a reivindica-ção 1, em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis, para administraçãopelas vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrana-sal, inalação oral, intra-retal, intravaginal ou intraperi-toneal.
43. Método de tratamento, incluindo profilaxia, deuma doença mediada pela CSBP/RK/p38 quinase num mamífero ne-cessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender aadministração ao referido mamífero de uma quantidade eficazde um composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 40.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mediada pelaCSPB/RK/p38 quinase é artrite psoriática, sindrome de Rei-ter, gota, artrite traumática, artrite na rubéola, sinoviteaguda, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoar-trite, artrite gotosa e outras condições artriticas, sepsia,choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa,sindrome do choque tóxico, malária cerebral, meningite, apo-plexia isquêmica e hemorrágica, neurotrauma/lesão fechada dacabeça, asma, sindrome da angústia respiratória adulta, do-ença inflamatória pulmonar crônica, doença pulmonar obstru-tiva crônica (DPOC), silicose, sarcososis pulmonar, doençade reabsorção óssea, osteoporose, restenose, injúria de re-perfusão cardiaca e cerebral e renal, falência cardiaca con-gestiva, cirurgia de enxertamento de derivação arterial co-ronária (CABG), trombose, glomerulonefrite, falência renalcrônica, diabetes, retinopatia diabética, doença do intesti-rio inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doençaneurodegenerativa, degeneração muscular, aterosclerose, re-tinopatia diabética, degeneração macular, crescimento e me-tástase tumoral, doença angiogênica, pneumonia induzida porinfluenza, eczema, dermatite de contato, psoriase, queimadu-ra solar ou conjuntivite.
45. Método para tratar artrite traumática, artritena rubéola, sinovite aguda, artrite reumatóide, espondilitereumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condiçõesartriticas, num mamífero necessitado disso, CARACTERIZADOpelo fato de compreender a administração ao referido mamífe-ro de uma quantidade eficaz de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 40.
46. Método para tratar sindrome da angústia respi-ratória adulta, doença inflamatória pulmonar crônica, doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC), num mamífero necessitadodisso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administra-ção ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 40.
47. Método para tratar aterosclerose, doença dointestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativanum mamífero -necessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato decompreender a administração ao referido mamífero de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 40.
48. Método para tratar inflamação associada com ofrio comum ou uma infecção viral respiratória causada pelorinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavírus, ví-rus influenza, virus parainfluenza, vírus sincicial respira-tório ou adenovirus num humano necessitado disso,CARACTERIZADO pelo fato do método compreender a administra-ção ao referido humano de uma quantidade eficaz de um com-posto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral respiratóriaexacerba a asma, exacerba a bronquite crônica, exacerba adoença pulmonar obstrutiva crônica, exacerba a otite média,exacerba a sinusite, ou em que a infecção viral respiratóriaestá associada com uma infecção bacteriana secundária, otitemédia, sinusite ou pneumonia.
50. Método para tratar uma inflamação num mamíferonecessitado disso, CARACTERIZADA pelo fato de compreender aadministração ao referido mamífero de uma quantidade eficazde um composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 40.
51. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 532</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queGi e G2 são independentemente nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;R1 é C(Z)N(R10') (CRi0R2o)vRb;R1' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, halogênio, alquil C1-4, alquilC1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' ,(CR10R2o)v' C(0)Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R2o) v' OR13;Rb é um heteroaril opcionalmente substituído, umheteroarilalquil C1-10 opcionalmente substituído, um hetero-cíclico opcionalmente substituído ou um alquil Ci-io hetero-ciclico opcionalmente substituído;X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n'N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4/ (CH2) n'N (R2') (R2" ) ouN(Rio') (RhNH-C (=N-CN) NRqRq';Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10 opcio-nalmente substituído, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2_0-CH2-CH2-, -CH2-C (0) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N (R10' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados a par-tir de hidrogênio, de uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenil C5_7, cicloal-quenil C5_7-alquil C1-10, aril, arilalquil Ci_i0, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heterociclilalquilCi-10, em que todas as porções são opcionalmente substituí-das, ou Rq e Rq', juntamente com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 5- a 7 membros, cujo anel pode conter um hete-roátomo adicional selecionado dentre 0/N/S;R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10, he-teroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CRi0R20) q' Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R2o)q' (C(Ai) (A2) (A3) ;R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10, he-teroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-io, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;R2' ' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7,' cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10, he-teroaril, heteroarilalquil C1-10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que essas porções, excluindo hidrogê-nio, podem ser opcionalmente substituídas de 1 a 4 vezes,independentemente, por alquil C1-10, alquil C1-10 halo-substituido, alquenil C2-io, alquinil C2-io, cicloalquil C3-7,cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7, cicloalque-nil C5-7-alquil Cx-io, halogênio, -C (O) , ciano, nitro,(CRi0R2o)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CRi0R20) nS (O) mR7,(CR10R20)nN(R10')S(0)2R7, (CRi0R20)n NReRe' , (CR10R20) nCN,(CRi0R20)nS (0)2NReRe' (CR10R20) nC ( Z ) R6, (CRi0R20) nOC (Z) R6,(CRi0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)ReRe', (CRi0R20)n N(Rio')C(Z)R6,(CRi0R20) nN (Rio' ) C (=N (Rio' ) ) NReRe' , (CRi0R20) nC (=NOR6) NReRe' ,(CRi0R20) nOC(Z) NReRe', (CRi0R20) nN (Rio')C(Z) NReRe' ou(CRi0R20) nN (Rio') C (Z) OR7; ou em que R2'' é a porção(CR10R20) tXi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;Ai é opcionalmente alquil C1-10 substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;A2 é opcionalmente alquil C1-10 substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil C1-10;A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;R3 é uma porção alquil Ci-io, cicloalquil C3_7, ci-cloalquil C3_7-alquil Ci-io, aril, arilalquil Ci-io, heteroa-ril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou heterociclilal-quil Ci-io, e em que cada uma dessas porções pode ser opcio-nalmente substituída;R4 e R14 são cada um independentemente selecionadoem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção de alquilCi_4, cicloalquil C3_7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, aril, ari-lalquil C1-4, heterociclico, alquil Ci_4 heterociclico, hete-roaril ou de heteroarilalquil Ci_4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs-tituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ouNR9;R4' e Ri4' são, cada um, independentemente selecio-nados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4'e Ri4' , juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga-dos, formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo a-nel opcionalmente contém um heteroátomo adicional seleciona-do de NR9' ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil Ci_4/ alquenil C2-4, al-quinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;Rê é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção de alquil Ci-io,cicloalquil C3-7, heterociclil, heterociclilalquil C1-10, a-ril, arilalquil C1-10, heteroaril ou heteroarilalquil Ci_io, eem que cada uma dessas porções, excluindo hidrogênio, podeser opcionalmente substituída;R9 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, C(Z)R6, alquil C1-10 opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído ou um arilalquilC1-4 opcionalmente substituído;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, ou alquil C1-4;Rio e R20 são independentemente selecionados em ca-da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquénil C2-4, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5-7, ci-cloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, heteroa-ril, heteroarilalquil C1-4, heterociclil ou heterociclilal-quil Ci-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilC1-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil Ci-4, cicloalquenil C5-7, ci-cloalquenil C5-7-alquil C1-4, aril, arilalquil C1-4, heteroa-ril, heteroarilalquil Ci_4, heterociclil ou heterociclilal-quil Ci-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituida;Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadoa partir de hidrogênio, uma porção de alquil C1-4, cicloal-quil C3-6, ou cicloalquil C3_6-alquil C1-4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituida; ou Rd e Rd' , juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentre o-xigênio, enxofre ou NR9' ;g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4;n é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de 0 ou um número inteiro com um ' valor de 1 a10;n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1a 10;m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou2;q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;qf é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de 1 ou 2;s é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de um número inteiro com um valor de 1, 2 ou 3;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;Z é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de oxigênio ou enxofre; eum sal farmaceuticamente aceitável seu, solvato ouderivado fisiologicamente funcional seu.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologi-camente funcional seu.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula (Ia) , ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologi-camente funcional seu.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é umheteroaril opcionalmente substituído, ou um heteroarilalquilCi-io opcionalmente substituído.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é um pirrolil, oxazolil,tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil,triazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzoxazo-lil, benzimidazolil, benzotiazolil, pirrolilalquil Ci-4, oxa-zolilalquil Ci_4, tiazolilalquil C1-4, isoxazolilalquil Ci_4,isotiazolilalquil C1-4, imidazolilalquil C1-4, pirazolilalquilC1-4, triazolilalquil C1-4, piridazinilalquil C1-4, pirimidini-lalquil C1-4, pirazinilalquil Ci_4, benzoxazolilalquil C3.-4,benzimidazolilalquil Ci_4 ou benzotiazolilalquil C1-4.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 51 ou-54, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é um tiazolil opcio-nalmente substituído, v é zero, Z é oxigênio e Rio' é hidro-gênio.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 51 ou-54, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri' é independentementeselecionado, em cada ocorrência, dentre halogênio, alquilC1-4 ou alquil C1-4 halo-substituido.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri' é independentemente sele- cionado em cada ocorrência de flúor, metil ou CF3.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que X éS (0)mR2.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que X é(CH2)nNR4Ri4, ou (CH2)nN(R2') (R2" ) •
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que as porções R4 e R14, são op-cionalmente substituídas, de 1 a 4 vezes, independentementeem cada ocorrência, por halogênio; hidroxila; alquil C1-10hidróxi substituído; alcóxi Ci_i0; alcóxi C1-10 halo-substituido; alquil C1-10; alquil Ci_4 halo-substituido; SR5;S(0)R5; S(0)2R5; C(0)Rj; C(0)ORj; C(0)NR4'Ri4' ; NR4'C (O) alquilCi-io; NR4' C (O) aril; NR4'Ri4'; ciano, nitro, alquil Ci-io, ci-cloalquil C3-7 ou cicloalquil c3-7-alquil C1-10; alquil C1-10halo-substituido; um aril não-substituido ou substituído, ouarilalquil C1-4; um heteroaril não-substituido ou substituídoou heteroalquil Ci_4; um heterociclico ou alquil C1-4 hetero-ciclico substituído ou não-substituido; e em que essas por-ções contendo aril, heteroaril ou heterociclico são substi-tuídas uma ou duas vezes independentemente em cada ocorrên-cia por halogênio; alquil Ci_4, hidroxila; alquil C1-4 hidró-xi-substituido; alcóxi Ci_4; S (0) malquil; amino, alquilaminoC1-4 mono e di-substituido, ou CF3;e em queR4' e Ri4' são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4' eR14' podem ciclizar juntos com o nitrogênio ao qual eles es-tão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual op-cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NRg' ;Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de uma porção de hidrogênio, alquil Ci_4, a-ril, arilalquil C1-4, heteroaril, heteroarilalquil Ci_4, hete-rociclico, ou alquil C1-4 heterociclico, e em que essas por-ções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substi-tuídas.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R14 são independentementeselecionados de hidrogênio, alquil Ci_i0 opcionalmente subs-tituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil Ci_4 op-cionalmente substituído, heterociclico opcionalmente substi-tuído, alquil C1-4 heterociclico opcionalmente substituído,heteroaril opcionalmente substituído ou heteroarilalquil C1-4opcionalmente substituído.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62,CARACTERIZADO pelo fato de que o alquil C1-10 pode ser subs-tituído uma ou mais vezes, independentemente em cada ocor-rência, com NR4'Ri4; halogênio, hidroxila, alcóxi,C (O) NR4'RX4'; ou NR4' C (O) alquil Ci_10.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n' NR4Ri4; um de R4 eR14 é um heteroarilalquil C1-4 opcionalmente substituído, e aporção heteroaril é selecionada de tienil, pirrolil, oxazo-lil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazo-lil, triazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzo-xazolil, benzimidazolil, e benzotiazolil.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 64,CARACTERIZADO pelo fato de que a porção heteroarilalquil C1-4é imidazolilmetil; a outro de R4 e R14 é hidrogênio; e n é 0.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n' NR4Ri4 e um de R4 eR14 é uma porção alquil C1-4 heterociclica ou heterociclicaopcionalmente substituída selecionada de tetraidropirrol,tetraidropirano, tetraidrofurano, pirrolinil, pirrolidinil,imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, pirazolinil, pira-zolidinil, piperidinil, piperazinil e morfolino, tetraidro-pirrolalquil Ci_4, tetraidropiranoalquil Ci_4, tetraidrofura-noalquil Ci_4, pirrolinilalquil Ci-4, pirrolidinilalquil C1-4,imidazolinilalquil Ci_4, imidazolidinilalquil Ci_4, indolini-lalquil C1-4, pirazolinilalquil Ci-4, pirazolidinilalquil Ci_4,piperidinilalquil Ci_4, piperazinilalquil Ci-4 e morfolinoal-quil Ci-4.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66,CARACTERIZADO pelo fato de que a porção alquil Ci_4 heteroci-clica ou heterociclica opcionalmente substituída é selecio-nada dentre pirrolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazi-nil, morfolino, pirrolinilalquil Ci-4, pirrolidinilalquil Ci-4, piperidinilalquil Ci_4, piperazinilalquil Ci_4 e morfolino-alquil C1-4.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) n'NR4Ri4 e R4 e Ri4juntamente com o nitrogênio ciclizam para formar um anel op-cionalmente substituído selecionado de pirrolidina, piperi-dina, piperazina e morfolino.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de, que X é 1,4'-bipiperin-1'il ou 4-metil-l,4'-bipiperin-1'-il.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que, X é (CH2) nN (R2' ) (R2" ) ; R2' éuma porção alquil C1-10 opcionalmente substituída, e o alquilé substituído por (CR10R20) nNReRe' ou (CR10R20) nNReRe' alquil Ci-4NReRe' .
71. Composto, de acordo com a reivindicação 70,CARACTERIZADO pelo fato de que Re e Re' são independentemen-te selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio,ou um alquil C1-4 opcionalmente substituído.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que X é 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2- (dimetilamino)etilamino,(1-metiletil)aminopropilamino, (1,1-dimetiletil)aminopropilamino, (1-metiletil)aminoetilamino,2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou um 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente de cada ocorrência,com alquil Ci_i0, alquil Ci_i0 halo-substituido, alquenil C2-io,alquinil C2-10, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3_7-alquil C1-10,cicloalquenil C5_7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, halogênio,-C(0), ciano, nitro, (CR10R2o) n0R6, (CR10R20) nSH,(CR10R2o)nS (0)„S.(0)mR7, (CRi0R2o)nN(Rio' )S(0)2R7, (CR10R20) nNReRe' ,(CR10R2o)nNReRe' alquil Ci-4-NReRe', (CRi0R20) nCN,(CRi0R20)nS (0)2NReRe' , (CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) n0C (Z ) R6,(CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe' , (CRi0R20) nN (Rio' ) C (Z) R6,(CRi0R2o)nN(Rio' )C(=N(R10' ) )NReRe-, (CR10R20) nC (=NOR6) NReRe' ,(CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20) nN (Rio') C (Z) NReRe' ou(CRi0R20)nN(Rio')C(Z)OR7; eem que R7 é independentemente selecionado em cadaocorrência a partir de uma porção alquil C1-6, aril, arilal-quil C1-6, heterociclico, heterociclilalquil Ci_6, heteroarilou heteroarilalquil C1-6, e em que cada uma dessas porçõespode ser opcionalmente substituída; en é O ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;
74. Composto, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um alquil C1-10 opcional-mente substituído por (CR10R20) nC'(Z) 0R6, (CR10R2o)OR6 ou(CRi0R2o)nNR4Ri4.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 51 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umcicloalquil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril ou alquil C1-10opcionalmente substituído.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 75,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,com em que essas porções são todas opcionalmente substituí-das uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,por hidrogênio, halogênio, nitro, alquil C1-10, alquil C1-10halo-substituido, alquenil C2-io, alquinil C2-10/ cicloalquilC3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenil C5-7, ciclo-alquenil C5-7-alquil Ci_io, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nSH,(CRi0R20)nS (0)mR7, (CR10R2o)nN (Rio') S (O2R7, (CR10R20) nNRi6R26,(CR10R2o)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NRi6R26, (CR10R2o) nC (Z) R6,(CRi0R2o)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R20) nC ( Z ) NRi6R26,(CRi0R20)nN (Rio' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio' )C(=N(R10' ) )NRi6R26,(CRi0R2o)nOC (Z)NRi6R26, (CR10R2o) nN (Rio') C (Z) NRi6R26 ou(CR10R20) nN (Rio') C (Z) OR7; e em queR16 e R26 são cada um independentemente seleciona-dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;ou o Ri6 e R26, juntamente com o nitrogênio ao qual eles es-tão ligados, formam um anel heterociclico não-substituido ousubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, enxo-fre ou NR9' .R7 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de uma porção alquil Ci-6, aril, arilalquil Ci-6, hete-rocíclico, heterociclilalquil Ci-e, heteroaril ou heteroari-lalquil Ci-6f e em que cada uma dessas porções pode ser op-cionalmente substituída; en é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76,CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte opcional é in-dependentemente selecionado de halogênio, alquil Ci-i0,(CRi0R2o)6f (CR10R20) nNRieR26 ou alquil C1-10 halo-substituído.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um anel fenil substituí-do uma ou mais vezes por, independentemente em cada ocorrên-cia, por flúor, cloro, hidroxila, metóxi, amino, metil outrifluormetil.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 7 8,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um anel fenil substituí-do uma ou mais vezes por flúor ou metil.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 79,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um 2, 6-dif luorf enil.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um anel aril substituídode 1 a 4 vezes, independentemente em cada ocorrência por ha-logênio, alquil Ci-10, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nNRi6R26 ou alquilCi-10 halo-substituído; Ri' é independentemente selecionado emcada ocorrência a partir de halogênio, alquil C1-4 ou alquilC1-4 halo-substituido; g é 0, 1 ou 2; v é 0; Rb é tiazolil; Zé oxigênio, e Ri0' é hidrogênio.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de ser 3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-iperidinil)amino]-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]-pirimidin-4-il]-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil}amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-7, 8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-[(5-metil-2-furanil)metil]benzamida;-3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4- metil-N-(2-tienilmetil)benzamida,-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-4-metilbenzamida;-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -2-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]--5- flúor-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-4 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcionalseu.
83. .Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto, oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofisiologicamente funcional seu, de acordo com a reivindica-ção 51, misturado com um ou mais veiculos, diluentes ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
84. Método para tratar, incluindo a profilaxia,uma doença mediada pela CSPB/RK/p38 quinase num mamífero ne-cessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender aadministração ao referido mamifero de uma quantidade eficazde um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 82.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mediada pelaCSPB/RK/p38 quinase é artrite psoriática, sindrome de Rei-ter, gota, artrite traumática, artrite na rubéola, sinoviteaguda, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoar-trite, artrite gotosa e outras condições artriticas, sepsia,choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa,sindrome do choque tóxico, malária cerebral, meningite, apo-plexia isquêmica e hemorrágica, neurotrauma/lesão fechada dacabeça, asma, sindrome da angústia respiratória adulta, do-ença inflamatória pulmonar crônica, doença pulmonar obstru-tiva crônica (DPOC), silicose, sarcososis pulmonar, doençade reabsorção óssea, osteoporose, restenose, injúria de re-perfusão cardiaca e cerebral e renal, falência cardíaca con-gestiva, cirurgia de enxertamento de derivação arterial co-ronária (CABG), trombose, glomerulonefrite, falência renalcrônica, diabetes, retinopatia diabética, doença do intesti-no inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doençaneurodegenerativa, degeneração muscular, aterosclerose, re-tinopatia diabética, degeneração macular, crescimento e me-tástase tumora1, doença angiogênica, pneumonia induzida porinfluenza, eczema, dermatite de contato, psoriase, queimadu-ra solar ou conjuntivite.
86. Método para tratar artrite traumática, artritena rubéola, sinovite aguda, artrite reumatóide, espondilitereumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condiçõesartriticas, num mamifero necessitado disso, .CARACTERIZADOpelo fato de compreender a administração ao referido mamífe-ro de uma quantidade eficaz de um . composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 51 a 82.
87. Método para tratar sindrome da angústia respi-ratória adulta, doença inflamatória pulmonar crônica, doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC), num mamífero necessitadodisso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administra-ção ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 51 a-82.
88. Método para tratar aterosclerose, doença dointestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativanum mamifero necessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato decompreender a administração ao referido mamifero de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações de 51 a 82.
89. Método para tratar uma inflamação num mamiferonecessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a'administração ao referido mamifero de uma quantidade eficazde um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 82.
90.Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 550</formula>CARACTERIZADO pelo fato de qued e G2 são independentemente nitrogênio;G3 é CH2;G4 é CH;Ri é C(Z)N(R10/ ) (CR10R2o)vRb, C (Z) O (CRi0R2o) vRb,N(R10')C(Z) (CR10R20)vRb, N (R10') C ( Z ) N (Rio') (CR10R20)vRb ouN(Ri0' )OC(Z) (CRi0R20)vRb;Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de halogênio, alquil Ci-4, alquil C1-4 halo-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' ,(CRi0R2o)v'C(0)Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'0R13;Rb é hidrogênio, uma porção de alquil C1-10, ciclo-alquil C3_7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10, heteroaril,heteroarilalquil C1-10, heterociclo ou heterociclilalquil Ci-10, cujas porções, excluindo hidrogênio, podem todas ser op-cionalmente substituídas;X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(R10')S(0)mR2',(CH2)n'N(R10' )C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n' N (R2' ) (R2" ) ouN (R10' ) (RhNH-C (=N-CN) NRqRq' ;Xi é N(Ru), O, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado a partir de um alquil C1-10 opcio-nalmente substituído, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N (R10' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2-, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_i0,cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-10, cicloalquenilC5_7, cicloalquenil C5-7-alquil C1-10, aril, arilalquil C1-10,heteroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou hetero-ciclilalquil Ci-10, em que todas as porções, exceto por hi-drogênio, são opcionalmente substituídas, ou Rq e Rq , junta-mente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel heterociclico opcionalmente substituído de 5 a 7 mem-bros, cujo anel pode conter um heteroátomo adicional sele-cionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil C1-10, he-teroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a porção (CRi0R20) q'Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CRi0R20)q' (C(Ax) (A2) (A3) ;R2' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3_7, aril, arilalquil C.1-10, he-teroaril, heteroarilalquil Ci_10, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que cada uma dessas porções, excluindohidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;R2' ' é hidrogênio, uma porção alquil C1-10, cicloal-quil C3-7, cicloalquilalquil C3-7, aril, arilalquil Ci_i0, he-teroaril, heteroarilalquil Ci_i0, heterociclico ou heteroci-clilalquil Ci-10, e em que essas porções, excluindo hidrogê-nio, podem ser opcionalmente substituídas; ou em que R2' ' éa porção (CRi0R20) tXi (CRi0R20) qC (Ax) (A2) (A3) ;A1 é alquil Ci_i0 opcionalmente substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil Ci-i0;A2 é alquil C1-10 opcionalmente substituído, hetero-ciclico, alquil Ci-10 heterociclico, heteroaril, heteroari-lalquil Ci-10, aril ou arilalquil Ci_i0;A3 é hidrogênio ou é um alquil C1-10 opcionalmentesubstituído;R3 é uma porção alquil C1-10, cicloalquil C3-7, ci-cloalquil C3-7-alquil Ci-io, aril, arilalquil Ci_i0, heteroa-ril, heteroarilalquil Ci-io, heterociclico ou heterociclilal-quil Ci-io, e em que cada uma dessas porções pode ser opcio-nalmente substituída;R4 e Ri4 são cada um independentemente selecionadoem cada ocorrência de hidrogênio, de uma porção de alquilC1-4, cicloalquil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-4, aril, ari-lalquil C1-4, heterociclico, alquil Ci_4 heterociclico, hete-roaril ou de heteroarilalquil Ci_4, e em que cada uma dessasporções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs-tituída; ou o R4 e R14, juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ounitrogênio;R4' e Ri4' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquil Ci_4, ou R4' e Ri4' ,juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, for-mam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado deNR9' ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4, al-quinil C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as porções SR5 sendoSNR4'Ri4'/ S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil C1-4;Rio e R20 são independentemente selecionados em ca-da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;Rio' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci-4;Rn é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio ou alquil Ci_4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci_4, alquilCi-4 halo-substituido, alquenil C2-4, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci-4, cicloalquenil C5_7, ci-cloalquenil C5_7-alquil Ci_4, aril, arilalquil C1-4, heteroa-ril, heteroàrilalquil Ci-4, heterociclil ou heterociclilal-quil Ci-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de hidrogênio, uma porção alquil Ci-4, alquilCi_4 halo-substituido, alquenil C2-.3, alquinil C2-4, cicloal-quil C3-7, cicloalquil C3-7-alquil Ci_4, cicloalquenil C5_7, ci-cloalquenil C5-7-alquil Ci_4, aril, arilalquil Ci_4, heteroa-ril, heteroàrilalquil Ci-4, heterociclil ou heterociclilal-quil C1-4, e em que cada uma dessas porções, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosa partir de hidrogênio, uma porção de alquil Ci-4, cicloal-quil C3-6 ou cicloalquil C3_6-alquil Ci_4, e em que cada umadessas porções, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd', juntamente com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel heterociclico opcio-nalmente substituído de 5 a 6 membros, cujo anel opcional-mente contém um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio, enxofre ou NR9' ;g é 0 ou um número inteiro com um valor de 1, 2, 3ou 4 ;n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;q é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 a 6;t é um número inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um número inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir de 0 ou de um número inteiro com um valor de 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia a partir de oxigênio ou enxofre; eum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fÍsiologicamente funcional seu.
91. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto, oude um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofÍsiologicamente funcional seu, de acordo com a reivindica-ção 90, em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
92. Método para tratar, incluindo a profilaxia,uma doença mediada pela CSPB/RK/p38 quinase num mamífero ne-cessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender aadministração ao referido mamífero de uma quantidade eficazde um composto de acordo com a reivindicação 90.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mediada pelaCSPB/RK/p38 quinase é artrite psoriática, sindrome de Rei-ter, gota, artrite traumática, artrite na rubéola, sinoviteaguda, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoar-trite, artrite gotosa e outras condições artriticas, sepsia,choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa,sindrome do choque tóxico, malária cerebral, meningite, apo-plexia isquêmica e hemorrágica, neurotrauma/lesão fechada dacabeça, asma, sindrome da angústia respiratória adulta, do-ença inflamatória pulmonar crônica, doença pulmonar obstru-tiva crônica (DPOC), silicose, sarcososis pulmonar, doençade reabsorção óssea, osteoporose, restenose, injúria de re-perfusão cardíaca e cerebral e renal, falência cardíaca con-gestiva, cirurgia de enxertamento de derivação arterial co-ronária (CABG), trombose, glomerulonefrite, falência renalcrônica, diabetes, retinopatia diabética, degeneração macu-lar, aterosclerose, reação de enxerto versus hospedeiro, re-jeição de aloenxerto, doença do intestino inflamatória, do-ença de Crohn, colite ulcerativa, doença neurodegenerativa,degeneração muscular, aterosclerose, retinopatia diabética,degeneração macular, crescimento tumoral e metástase, doençaangiogênica, pneumonia induzida por influenza, eczema, der-matite de contato, psoriase, queimadura solar ou conjuntivi-te.
94. Método de tratamento de inflamação num mamífe-ro necessitado disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreendera administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 90.
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