BRPI0609685A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE CB1, E UTILIZAçãO DOS MESMOS. Refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula em que X e R^ 1^ até R^ 8^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de CB1, tais como obesidade.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA OTRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES QUE ESTÃOASSOCIADAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE CB1, EUTILIZAÇÃO DOS MESMOS
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de 3-piridinocarboxamida, sua manufatura, com-posições farmacêuticas que os contêm e sua utilizaçãocomo medicamentos. Os compostos ativos da presente in-venção são de utilidade no tratamento de obesidade e deoutros distúrbios.
Com particularidade, a presente invençãorefere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste decicloalquila que é não-substituido ou substituídopox—hidroxiLa _.oualcoxila inf erior,hidroxialquila inferior, hidroxialogenalquila inferior,
-CH2-CR9R10-cicloalquila, e
-CRnR12-COOR13;R9 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, hidroxila ou alcoxila inferior;
R11 e R12 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou alquila inferior;
R13 é alquila inferior;
R2 é hidrogênio;
X é 0 ou NR14;
R14 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,cicloalquila,cicloalquilalquila inferior,alcoxialquila inferior,halogenalquila inferior,carbamoilalquila inferior,fenilalquila inferior,heterociclilalquila inferior,heteroarilalquila inferior, em que o grupo de he-teroarilo é não-substituido ou mono- ou di-substituído por alquila inferior, efenil que é não-substituido ou mono- ou di-substituido por halogênio;
ou R3 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados para fo finarem um "ãnelheterociclico de 5-, 6- ou 7-elementos;
R4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio;R5 e R7 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxilainferior e ciano;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior,halogenalcoxila inferior e ciano;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I da presente in-venção são moduladores do receptor de CBi.
Dois subtipos diferentes de receptores decanabinóides (CBi e CB2) foram isolados e os dois per-tencem à superfamilia receptora acoplada à proteina G.Formas divididas alternat ivas de CBi, CBia, e CBib tam—bém foram descritas, mas elas são expressadas apenassob baixos niveis nos tecidos testados. (D.Shire, C.Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona,G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8)(1995) 372 6-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T.Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjõgren, P. J.Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). 0 receptorde CBi fica localizado principalmente no cérebro, en-quanto que o receptor de CB2 é predominantemente dis-tribuído na periferia e localizado principalmente nobaço e células do sistema imune (S. Munro, K.L. Thomas,M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Conseqüente-mente, a fim de se evitarem efeitos colaterais, é dese-jável um composto seletivo de CBi.O A9-tetraidrocanabinol (A9-THC) é o com-posto psicoativo principal no cânhamo indiano (Y. Gao-ni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soe., 86 (1964) 1646),canajbis savita (maconha) , e é utilizada na medicina (R.Mechoulam (Ed.) in "Canabinóidess as therapeutic A-gents", 1986, pp. 1-20, CRC Press) . A9-THC é um ago-nista receptor de CB1/2 não seletivo e encontra-se dis-ponível nos Estados Unidos como dronabinol (Marinol®)para o alivio da êmese induzida por quimioterapia decâncer (CIE) e a inversão da perda de peso corporeo ex-perimentada pelos pacientes de AIDS através do estimulodo apetite. Na Grã-Bretanha, utiliza-se Nabolinone(LY-109514, Cesamet®) , um análogo sintético de A9-THC,para a CIE (R. G. Pertwee, Farmaceut. Sei. 3 (11)(1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6) (2000) 1303-1314).
A anandamida (araquidoniletanolamida) foiidentificada como o ligante endógeno (agonista) para oreceptor de CBi (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8)(1999) 635-664;W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G.Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Man-delbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)194 6-9). A anandamida e o 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) modulam no terminal do nervo pré^ilTáptTcõ "Tregat-r*vãmente a ciclase de adenilate e canais Ca sensíveisà tensão e estimula o canal de retificação K+ interna-mente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petro-cellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8),afetando, desta forma, a liberação e/ou ação de neuro-transmissor, o que diminui a liberação de neurotrans-missor (A. C. Porter, C.C. Felder, Farmacol. Ther., 90(1) (2001) 45-60).
A anandamida como A9-THC também aumenta aalimentação através do mecanismo mediado por receptorde CBi. Os antagonistas seletivos de receptor de CBibloqueiam o aumento na alimentação associada com a ad-ministração de anandamida (CM. Williams, T. C. Kirkham,Psychofarmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder,E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 90 (16)(1993) 7656-60) e provocaram a supressão de apetite eperda de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobi-na, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sei. 63 (8) (1998)L113-PL117).
A leptina é o sinal principal através doqual o hipotalamo detecta o estado nutricional e modulaa ingestão de alimento e equilíbrio de energia. Em se-guida à restrição temporária de alimento, os camundon-gos amansados por receptor de CB1 comem menos do que osseus semelhantes do tipo arisco, e o antagonista de CBlSR141716A reduz a ingestão de alimento nos camundongosdo tipo arisco, mas não dos amansados. Além disso, asinalização de leptina deficiente está associada comniveis de endocanabinóides hipotalâmicos, mas não cere-belares, elevados, em camundongos e ratos Zucker db/dbe ob/ob obesos. O tratamento de ratos e de camundongosob/ob normais com leptina intensa reduz o glicerol 2-araquidonoil no hipotálamo. Estas descobertas indicamque os endocanabinóides no hipotálamo podem ativar to-nicamente os receptores de CBi para manter a ingestãode alimento e formar parte do circuito neural reguladopor leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J.Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D.Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).
O SR-141716A, um antagonista /agonista in-verso seletivo de CBi está sendo atualmente submetido atestes clínicos de fase III para o tratamento de obesi-dade. Em um estado controlado por placebo cego duplo,sob doses de 5, 10 e 20 mg diárias, o SR 141716 reduziude forma significativa o peso corpóreo quando comparadoao placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H.Heshmati, G. Le Fur, "Canabinóides antagonists: Fromresearch tools to potential new drugs." Abstracts dePapers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, UnitedStates, August 26-30, 2001). O SR-141716 reduziu o pe-so corporal, a circunferência de cintura e parâmetrosmetabolicos aperfeiçoados (HDL de plasma, trigliceri-dios e sensibilidade a insulina) em diversos estudos defase III (RIO-lipids, RIO-Europe e RIO-North America).
Adicionalmente, o SR-141716 mostrou ser eficaz em umaexperiência de fase III para cessação de fumar(STRATUS-US).Pirazóis substituídos que são dotados deatividade contra os receptores de canabinóides encon-tram-se expostos nas patentes US 5624941, 6028084 e6509367, nos Pedidos Internacionais do PCT WO98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO04/192667, WO 04/0099157 e no pedido de patente EP658546.
Piridinas, pirimidinas e pirazinas substi-tuídas que são dotadas de atividade contra os recepto-res de canabinóides encontram-se expostos no pedido depatente US 04/0259887 e nos Pedidos Internacionais doPCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO04/111039 e no pedido de patente FR 2856684.
Outros compostos que foram propostos comoantagonistas receptores de CBi, respectivamente, ago-nistas inversos, são aminoalquilindóis (AAI; M. Pache-co, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward,J. Farmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como6-bromo- (WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Hay-cock, J. Kuster, S. J. Ward, NI DA Res. Monogr. 105(1991) 295-6) ou 6-iodopravadolina (AM630, K. Hosohata,R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyan-nis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, LifeSei. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Griffin, S.Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sei. 56(23-24) (1995) 1949-55). Além disso, derivados de a-rilbenzo[b]tiofeno e benzo[b]furan (LY320135, C. C.Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mac-kie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W.Johnson, M. 0. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J.Farmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) como expostoem WO9602248, US5596106, 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidino-dionas (M. Kanyonyo, S. J. Gova-erts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bio-org. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236.), bemcomo 3-alquil-5-arilimidazolidina-dionas (F. Ooms, J.Wouters, 0. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A.Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9)(2002) 1748-1756) são conhecidos como antagonistas doreceptor de CBi respectivamente funcionam como um ago-nista inverso no receptor de hCBi. Nos WO0015609(FR2783246-A1), WO0164634 (FR2805817-A1) , WO0228346,WO0164632 (FR2805818-A1), e WO0164633 (FR2805810-A1)estão expostos derivados de 1-bis(aril)metil-azetidinassubstituídos como antagonistas de CBi. Na WO0170700estão descritos derivados de 4,5-diidro-lH-pirazol comoantagonistas de CBi. Em várias patentes encontram-sedescritos derivados de 1,5-difenil-3-pirazol-carboxamida ligados e não ligados como antagonistas/agonistas inversos de CBi (WO0132663, WO0046209,WO9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, eUS3940418). Entretanto, permanece ainda uma necessida-de quanto a moduladores de CB1 de baixo peso molecularpotentes que sejam dotados de propriedades farmacociné-ticas e farmacodinâmicas aperfeiçoadas adequadas para ouso como produtos farmacêuticos para humanos.
Constitui um objetivo da presente invençãoproporcionar antagonistas, respectivamente, agonistasinversos receptores de CBi capazes de atuarem direta-mente, seletivos. Esses antagonistas/ antagonistas in-versos são de utilidade em terapia médica, particular-mente no tratamento e/ou na prevenção de enfermidadesque se encontram associadas com a modulação de recepto-res de CBX.
A não ser que de outro modo indicado, asdefinições apresentadas em seguida são expostas de for-ma a ilustrarem e definirem o significado e escopo dosvários termos utilizados para se descrever a invençãoneste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é uti-lizado no sentido de significar um grupo que consistede um a sete, de preferência de um a quatro átomos decarbono.
0 termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeiaramificada ou normal de um a vinte átomos de carbono,de preferência de um a dezesseis átomos de carbono, commaior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-7-alquila", individualmente ou em combinação com outrosgrupos, refere-se a um radical de alquila monovalentede cadeia ramificada ou normal, de um a sete átomos decarbono, de preferência de um a quatro átomos de carbo-no. Este termo é ainda exemplificado por radicais taiscomo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexil, 2-etilbutilo e outros assemelhados.
0 termo "alcoxilo" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila. 0 termo "alcoxilo inferior"ou "Ci-7-alcoxila", refere-se ao grupo R'-0-, em que R'é alquila inferior. Exemplos de grupos de alcoxilo in-ferior são, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo,isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo e hexiloxilo, com ometoxilo sendo especialmente preferido.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou uCi-7-alcoxi-Ci-7-alquila" refere-se a um grupo de alquila in-ferior tal como definido anteriormente, que é mono- oumultiplamente substituído com um grupo de alcoxila in-ferior, tal como definido anteriormente. Exemplos degrupos de alcoxialquila inferior são por exemplo, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 e os grupos especi-ficamente exemplificados neste contexto. Com maiorpreferência, alcoxialquila inferior é metoxietil.
0 termo "hidroxialquila inferior" ou "hi-droxi-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila in-ferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um grupo hidroxila. Prefe-ridos são os grupos de C3-7-hidroxialquila. Exemplos degrupos de hidroxialquila inferior são 2-hidroxibutil,3-hidroxi-2,2-dimetilpropil e os grupos especificamenteexemplificados neste contexto.
0 termo "halogenio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, preferentemente a cloro e flúor.
0 termo "halogenalquila inferior" ou "ha-logênio-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos de alquilainferior que são mono- ou multiplamente substituídoscom halogenio, preferentemente com fluoro ou cloro, commaior preferência com fluoro. Exemplos de grupos dehalogenalquila inferior são, por exemplo, -CF3, -CHF2,-CH2C1, -CH2CF3, -CH (CF3) 2, -CF2-CF3 e os grupos especi-ficamente exemplificados neste contexto.
O termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha-logênio-Cx-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxilainferior, tal como definido anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilainferior é substituído por um átomo de halogenio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior preferidoshalogenados encontram-se trifluorometoxi, difluorometo-xi, fluormetoxi and clorometoxi, com trifluorometoxisendo especialmente preferido.
0 termo "hidroxialogenalquila inferior" ou"hidroxi-halogen-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos dehalogenalquila inferior tais como definidos anterior-mente neste contexto que são adicionalmente substituí-dos com um grupo hidróxi. Exemplos de grupos de hidro-xihalogenalquila inferior são, por exemplo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil e os grupos especificamenteexemplificados neste contexto.
0 termo "carbamoil" refere-se ao grupo CO-NH2.
0 termo "carbamoilalquila inferior'7 ou"carbamoil-Ci-7-alquila" refere-se ao grupo de alquilainferior tal como definido anteriormente, em que um dosátomos de hidrogênio de grupo de alquila inferior ésubstituído por um grupo de carbamoil. Exemplos degrupos carbamoilalquila inferior preferidos são 3-carbamoilpropil, 4-carbamoilbutil e 5-carbamoilpentil,com maior preferência 4-carbamoilbutil.
O termo "cicloalquila" ou "C3_7-cicloalquila" refere-se a um radical carbociclico mono-valente de três a sete, preferentemente de três a cincoátomos de carbono. Este termo é ainda exemplificadopor radicais tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ci-clopentilo, cicloexilo e cicloeptilo, com o ciclopropi-lo sendo especialmente preferido.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou"C3-7-cicloalquil-Ci-7-alquila" refere-se ao a grupo dealquila inferior tal como definido anteriormente que émono- ou multiplamente substituído com um grupo de ci-cloalquila, tal como definido anteriormente. Exemplosde grupos de cicloalquilalquila inferior são por exem-plo, -CH2-ciclopropil, -CH2-CH2-ciclopropil, -CH2-ciclopentil e os grupos especificamente exemplificadosneste contexto.
0 termo "heterociclil" refere-se a um anelde 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, saturado ou parcial-mente insaturado, que pode compreender um, dois ou trêsátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênioe/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclil inclu-em piperidinil, piperazinil, azetidinil, azepinil, pir-rolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil,oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil,isothiazolidinil, oxiranil, thiadiazolilidinil, oxeta-nil, dioxolanil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidropi-ranil, tetraidropiranil, e tiomorfolinil. Os grupos deheterociclil preferidos são oxetanil e [1,3]dioxolanil.
O termo "heterociclilalquila inferior" ouheterociclil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de al-quila inferior tais como definidos anteriormente em quepelo menos dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um grupo de heterociclil talcomo definido anteriormente.
O termo "heteroaril" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos aromáticos que pode compreenderum, dois ou três átomos selecionados a partir de nitro-gênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos deheteroarila são, por exemplo, furil, piridil, pirazi-nil, pirimidinil, piridazinil, tienil, isoxazolil, tia-zolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, pirazolil,triazolil, oxadiazolil, oxatriazolil, tetrazolil, pen-tazolil, ou pirrolil. O grupo de heteroaril pode seropcionalmente mono- ou di-substituido por alquila infe-rior. 0 termo "heteroaril" também inclui metades aro-maticas biciclicas dotadas de 9 a 10 atomos de anel com1 a 3 heteroátomos tais como benzofuranil, benzotiazo-lil/ indolil, benzoxazolil, quinolinil, isoquinolinil,benzimidazolil, benzisoxazolil, e benzotienil. Gruposde heteroaril preferidos são isoxazolil, piridil, piri-midinil, imidazolil, triazolil, e tiazolil, grupos es-ses que podem opcionalmente ser mono- ou bi-substituídos bor alquila inferior. Especialmente pre-feridos são 3-metilisoxazolil, 5-metilisoxazolil, piri-dil, 3-metilpiridil, pirimidinil, 1-metilimidazolil, 2-metil[1,2,4]triazolil e 4-metiltiazolil.
0 termo "heteroarilalquil inferior" ou"heteroaril-Ci-s-alquila" refere-se aos grupos de alqui-la inferior, tais como definidos anteriormente em quepelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al-quila inferior é substituído por um grupo de heteroariltal como definido anteriormente.
0 termo "forma um anel heterociclico de 5-6- ou 7-elementos" refere-se a um anel N-heterociclico tal como pirrolidinil, piperidinil ou a-zepanil. Preferido é piperidinil.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" abrange sais dos compostos da fórmula I com áci-dos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídri-co, ácido bromidrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácidomaléico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartári-co, ácido metanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico,e outrosassemelhados os quais são não tóxicos para osorganismos vivos. Sais com ácidos preferidos são for-matos, maleatos, citratos, cloridratos, bromidratos, esais de ácido metanossulfônico, com os cloridratos sen-do especialmente preferidos.
Em detalhe, a presente invenção refere-seaos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste decicloalquila que é não-substituído ou substituídopor hidroxila ou alcoxila inferior,hidroxialquila inferior, hidroxialogenalquila in-ferior,
-CH2-CR9R10-cicloalquila, e
-CR11R12-COOR13;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, hidroxila ou alcoxila inferior;
R11 e R12 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou alquila inferior;
R13 é alquila inferior;R é hidrogênio;X é 0 ou NR14;
R14 é hidrogênio ou alquila inferior;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,cicloalquila,
cicloalquilalquila inferior,alcoxialquila inferior,halogenalquila inferior,carbamoilalquila inferior,fenilalquila inferior,heterociclilalquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o grupo de he-teroarilo é não-substituído ou mono- ou di-substituído por alquila inferior, efenil que é não-substituido ou mono- ou di-substituido por halogênio;
ou R3 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados para formarem um anelheterociclico de 5-, 6- ou 7-elementos;
R4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio;
R5 e R7 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxilainferior e ciano;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior,halogenalcoxila inferior e ciano;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula I de acor-do com a presente invenção são aqueles em que X é 0.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I da invenção, em que R1 é cicloalquila que énão-substituido ou substituído por hidroxi ou alcoxilainferior, com aqueles compostos, em que R1 é cicloal-quila substituído por hidroxi, sendo especialmente pre-feridos.
Um outro grupo de compostos de fórmula Ipreferidos de acordo com a presente invenção são aque-les em que R1 é -CH2-CR9R10-cicloalquila e em que R9 éhidrogênio ou alquila inferior e R10 é hidrogênio, hi-droxi ou alcoxila inferior, com aqueles compostos dafórmula I, em que R1 é -CH2-CR9R10-cicloalquila e em queR9 é hidrogênio e R10 é hidroxi, sendo os de maior pre-ferência.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a invenção em que R é selecio-nado a partir do grupo que consiste de alquila inferi-or, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, alcoxi-alquila inferior, halogenalquila inferior, carbamoilal-quila inferior, fenilalquila inferior, heterociclilal-quila inferior, heteroarilalquila inferior em que ogrupo de heteroaril é não-substituido ou mono- ou di-substituído por halogênio, e fenil que é não-substituído ou mono- ou di-substituído por halogênio,com aqueles compostos da fórmula I , em que R é sele-cionado a partir de cicloalquilalquila inferior, alco-xialquila inferior e heteroarilalquila inferior, sendoos de maior preferência.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I, em que R3 é cicloalquilalquila inferior,ou em que R3 é alcoxialquila inferior.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I da presente invenção em que R4 e R8 indepen-dentemente um do outro são hidrogênio ou halogênio, R5e R7 independentemente um do outro são selecionados apartir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio,halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ci-ano, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior, haloge-nalcoxila inferior e ciano, e nem todos de R4 a R8 sãohidrogênio.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I de acordo com a invenção, em que R6 é halogê-nio ou halogenalquila inferior e R4, R5, R7 e R8 são hi-drogênio.
Compostos da fórmula I de acordo com a in-venção igualmente preferidos são aqueles, em que R4 éhalogênio, R7 é halogênio ou halogenalquila inferior eR5, R6 e R8 são hidrogênio.Adicionalmente, são preferidos os compos-tos da fórmula I de acordo com a invenção em que X éNR14, e R14 é hidrogênio ou alquila inferior ou R14 emconjunto com R3 e com o átomo de nitrogênio ao qual e-les estão vinculados para formarem um anel heterocicli-co de 5-, 6- ou 7-elementos.
Um outro grupo of compostos of fórmula Ipreferridos da presente invenção compreende os compos-tos que são dotados da fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
é selecionado a partir do grupo que consxste decicloalquila que é não-substituído ou substituídopor hidroxila ou alcoxila inferior,-CH2-CR9R10-cicloalquila, e-CRnR12-COOR13;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
é hidrogênio, hidroxila ou alcoxila inferior;
R11 e R12 independentemente um do outro são hidrogênio ou alquila inferior;R13 é alquila inferior;é hidrogênio;R é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,cicloalquila,
cicloalquilalquila inferior,alcoxialquila inferior, e
fenil que é não-substituido ou mono- ou di-substituido por halogênio;R4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio;
R5 e R7 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio e halogenalquila inferior;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio e halogenalquila inferior;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula I-Atais como definidos anteriormente, em que R1 é cicloal-quila que é não-substituido ou substituído por hidroxiou alcoxila inferior. Especialmente preferidos são a-queles compostos da fórmula I, em que R1 é cicloalquilasubstituído por hidroxi. Com maior preferência, R1 écicloexil substituído por hidroxi.
Preferidos são também os compostos da fór-mula I-A de acordo com a presente invenção, em que R1 é-CH2-CR9R10-cicloalquila e em que R9 é hidrogênio ou al-quila inferior e R10 é hidrogênio, hidroxi ou alcoxilainferior. Especialmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é -CH2-CR9R10-cicloalquila e em queR9 é hidrogênio e R10 é hidroxi. Para este grupo decompostos, o cicloalquila de maior preferência é ciclo-propil.
Além disso, são igualmente preferidos oscompostos da fórmula I-A de acordo com a presente in-venção em que R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, cicloalquila e cicloal-quila lqui la inferior.
De maior preferência são aqueles compostosda fórmula I-A, em que R3 é alquila inferior ou ciclo-alquila lqui 1 a inferior.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I-A, em que R3 é alquila inferior. Com mai-or preferência, R3 é butil.
Também especialmente preferidos são oscompostos da fórmula I-A, em que R3 é cicloalquilalqui-la inferior. Com maior preferência, R3 é cicloalquila-metil. Com maior preferência, R3 é ciclopropilmetil.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I-A de acordo com a presente invenção, em queR4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio, R5 e R7 independentemente um do outro sãoselecionados a partir do grupo que consiste de hidrogê-nio, halogênio e halogenalquila inferior; R6 é selecio-nado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio e halogenalquila inferior, e nem todos de R4 aR8 são hidrogênio.Especialmente preferidos são aqueles com-postos da fórmula I-A, em que R6 é halogênio ou haloge-nalquila inferior e R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio. Commaior preferência, R6 é halogênio. Com maior preferên-cia, R6 é fluoro ou cloro.
Ainda outros compostos da fórmula I-A dapresente invenção especialmente preferidos são aqueles,em que R4 é halogênio, R7 é halogênio ou halogenalquilainferior e R5, R6 e R8 são hidrogênio. Com maior prefe-rência, R4 é halogênio, R7 é halogenalquila inferior eR5, R6 e R8 são hidrogênio. O R4 de maior preferênciacompreende fluoro e R7 é trifluorometil.
Os compostos preferidos da formula geral Ide acordo com a presente invenção compreendem os se-guintes compostos:
5- (2-cloro-5-trif luorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-Af-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6- butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
6-butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- ( {1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6-butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-Aí- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6-butóxi-5- (2-cloro-5-trif luorometil-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6- butóxi-5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- propoxi-nicotinamida,
5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- pentiloxi-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ( {IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
6-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-amino)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(3,4-difluoro-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-W- ( (trans)-2-hidroxi-cicloexil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-iV- ( (trans) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-A7- ( (1S, 2S) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
6-benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
{RS)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-metoxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((1SR,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (1-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
( + )-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopentilmetoxi-N- ( (li?, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -6- (2-ciclopropil-etoxi) -N- ( (liR, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -6-ciclobutilmetoxi-W- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -6- (3, 3-dimetil-butóxi) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?S, 2i?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-6- (1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
6- benziloxi-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?S, 2i?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -Ai- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6- ( [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -N- ( (li?,2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-isobutóxi-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -6- (2-etoxi-etoxi) -N- { (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (3-metil-butóxi)-nicotinamida,
(-) -cis-5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-2\/-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
6- (4-carbamoil-butóxi) -5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2- hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,
5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,
N-{[IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
N- ( (11?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2, 2, 2-trif luoro-etoxi) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
(-) -cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,(-)-cis-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-6- (ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-( (IjRS, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida,
6- (ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-((1RS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-Aí- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida,
(RS) -Aí- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-AÍ- ( {1R,2R) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -Aí- ( {IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-Aí- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-) -cis-6-ciclopropilmetoxi-AÍ- ( (2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
Aí- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
5- (4-f luoro-fenil) -Aí- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
Aí- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-f luoro-fenil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
Aí- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-nicotinamida,( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -amida de ácido 3!-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetraídro-2H-[1,21]bipiridinil-5'-carboxilico,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-f enil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-N- ( (li?S, 2i?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-f enil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,(-) -cis-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
5- (4-ciano-f enil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1.RS, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(piridin-4- ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(JRS) -6-ciclopropilmetoxi-AÍ- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
(-) -6-ciclopropilmetoxi-AÍ- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,(-) -cis-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
(+)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(+)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
( + )-5-(4-ciano-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(-) -6-ciclopropilmetoxi-AT- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5- (4-fluoro-fenil)-N- ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida,
(RS)-N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(RS) -6-ciclopropilmetoxi-iV- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluoro-fenil)-N- ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de compostos preferidos é compre-endido pelos seguintes:5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-( (li?, 2i) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6- butóxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-((li?,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
6-butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6-butóxi-5- (4-cloro-fenil)-W- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5- (4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-f enil) -N- ( (1JR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
6-butóxi-5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -Aí- ( (li?, 21?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N- ( (li?, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,
e todos os seus seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos é compreendidopelos compostos que são selecionados a partir do grupoque consiste de:
5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,
6- ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -Aí- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,
N-({R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
e todos os seus seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também se refere a umprocesso para a manufatura de compostos da fórmula Itais como definidos anteriormente, processo esse quecompreende:
acoplar um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que X e R3 até R8 são tais como definidos anteri-ormente neste contexto, com uma amina da fórmula
H-NR1R2 III
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormen-te, com o auxilio de um agente de acoplamento sob con-dições básicas,
e, se desejado, converter o composto re-sultante da fórmula I em um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
Agentes de acoplamento para a reação doscompostos da fórmula II com aminas da fórmula III são,por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N' -dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio-3-oxido hexafluorofosfato (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), ou O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU) .
O agente de acoplamento preferido é TBTU. Bases quesão adequadas incluem trietilamina, diisopropiletilami-na e, preferentemente, base de Hünig.
Alternativamente, a presente invenção tam-bém se refere a um processo para a manufatura de com- postos da fórmula I tal como definida anteriormente,processo esse que compreende
acoplar um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que X e R3 são tais como definidos anteriormenteneste contexto, com uma espécie de metal aril da fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R4 até R8 são tais como definidos anterior-mente neste contexto e M significa ácido boronico ou uméster de ácido boronico, na presença de um catalisadorde Pd sob condições básicas,
e, se desejado, converter o composto resultante da fór-mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A espécie de metal de aril é preferente-mente um ácido boronico de aril ou éster de ácido aril-borônico. O catalisador de paládio é preferentementeum complexo de cloreto de paládio (II) -dppf, o qual éusado na presença de uma base, preferentemente carbonato de sódio.
Desta forma, os compostos da fórmula I po-dem ser manufaturados pelos métodos apresentados adian-te, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por meiode métodos análogos. Condições de reação apropriadaspara as etapas de reação individuais apropriadas sãoconhecidas para a pessoa versada na técnica. Os mate-riais de partida são ou encontrados disponíveis comer-cialmente ou podem ser preparados por métodos análogosaos métodos expostos adiante ou nos exemplos ou pormeio de métodos conhecidos na técnica.A síntese dos compostos com a estruturageral I pode ser realizada de acordo com os esquemas 1a 4 seguintes.
Seguindo-se o procedimento de acordo com oesquema 1, o composto AA metil ester de ácido (5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxílico, CAS RN 78686-77-8) podeser usado como material de partida. AA é encontradodisponível comercialmente ou pode, alternativamente,ser preparado por uma seqüência de três etapas a partirde ácido 6-hidroxi-3-piridinocarboxílico seguindo-seprocedimentos da literature mediante bromação com bromoem ácido acético, preparação do cloreto de ácido 5-bromo-6-chloro-3-piridina carboxílico com oxicloretofosforoso e/ou pentacloreto fosforoso e solvólise commetanol.
O composto AC pode ser preparado a partirde AA mediante reação com um álcool primário ou secun-dário adequadamente substituído da fórmula AB ou um fe-nol da fórmula AB na presença de uma base, por exemplohidreto de sódio, em um solvente inerte, por exemplodimetilformamida, sob temperaturas desde temperaturaambiente até temperatura de refluxo do solvente, prefe-rentemente sob temperatura ambiente.
O composto AE pode ser preparado medianteacoplamento de uma espécie de metal de aril adequada-mente substituído da fórmula AD, preferentemente um á-cido arilborônico ou éster de ácido arilborônico, comAC na presença de um catalisador adequado, preferente-mente um catalisador de paládio e mais preferentementemisturas de acetato de paládio(II)acetato/ trifenilfos-fina ou complexos de cloreto de paládio(II)-dppf (l,lf-bis(difenilfosfino)ferroceno) e uma base, preferente-mente trietilamina ou carbonato de sódio em um solventeinerte, tal como dimetilformamida ou tolueno.
0 composto AF pode ser então obtido pormeio de saponificação do composto AC por métodos conhe-cidos na técnica, por exemplo por saponificação com umhidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido desódio, em um solvente adequado, por exemplo uma misturade dioxana e água.
Na etapa seguinte são obtidos os compostosda fórmula I a partir do composto AF e a correspondenteamina da fórmula III por meio de reações de formação deligação de amida adequadas- Estas reações são conheci-das na técnica. Por exemplo reagentes de acoplamentotais como N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexaflu-orofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), e tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) po-dem ser empregados para realizar essa transformação.
Um método conveniente consiste em usar, por exemplo,TBTU e uma base, por exemplo base de Hünig base (N-etildiisopropilamina) em um solvente inerte, tal como,por exemplo, dimetilformamida sob temperatura ambiente.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 43</formula>
Alternativamente, compostos da fórmula Ipodem ser preparados de acordo com o esquema 2 partin-do-se do composto BA (5-bromo-6-cloro-3-picolina, CASRN 17282-03-0), que se encontra disponível comercial-mente ou pode ser preparado partindo-se de 6-hidroxi-3-picolina seguindo-se procedimentos da literatura pormeio de bromação com N-bromossuccinimidae (NBS) e rea-ção com oxicloreto fosforoso.Esquema 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto BB é preparado a partir de BApor reação com um álcool primário ou secundário da fór-mula AB adequadamente substituído, ou um fenol da fór-mula AB na presença de uma base, por exemplo, hidretode sódio, em um solvente inerte, por exemplo dimetil-formamida, sob temperaturas variáveis desde a tempera-tura ambiente até temperatura de refluxo do solvente,preferentemente a 70°C.
O composto BC pode ser então preparado me-diante acoplamento de uma espécie de metal de aril ade-quadamente substituída, preferentemente um ácido aril-borônico ou éster de ácido arilborônico da fórmula AD,com BB na presença de um catalisador adequado, prefe-rentemente um catalisador de paládio e ainda com maiorpreferência complexos de cloreto de paládio(II)-dppf euma base, preferentemente carbonato de sódio em um sol-vente inerte, tal como tolueno.
Partindo-se de BC o composto AD pode serobtido por oxidação direta ou de várias etapas do grupode metil por meio de métodos conhecidos na técnica,tais como, por exemplo, aqueles revistos em março, Ad-vanced Organic Chemistry, 5th ed. 2001, Wiley & Sons.
Mais especificamente, o composto BC pode ser bromadocom N-bromossuccinimida (NBS) na presença de um inicia-dor de cadeia de radical, tal como, por exemplo, azo-bisisobutironitrilo (AIBN) em um solvente inerte, porexemplo, tetracloreto de carbono, por meio de irradia-ção e aquecimento, saponificação do mono- ou dibrometoproduzido com, por exemplo, hidróxido de amônio para oaldeido ou álcool e finalmente por oxidação com um a-gente de oxidação adequado, por exemplo, permanganatode tetrabutilamônio, em um solvente inerte, tal comopiridina.Esquema 3
<formula>formula see original document page 46</formula>
Alternativamente, compostos da fórmula Ipodem ser preparados de acordo com o esquema 3 partin-do-se do composto CA (ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, CAS RN 29241-62-1) que é encontra-do comercialmente ou que pode ser obtido por meio deprocessos da literatura ou por oxidação do composto BAcom permanganato de tetrabutilamônio em piridina.
O composto CB é obtido a partir do compos-to CA por reação com um álcool primário ou secundárioadequadamente substituído da fórmula AB ou uma fenol dafórmula AB na presença de dois ou mais equivalentes deuma base, por exemplo, hidreto de sódio, em um solventeinerte, por exemplo, dimetilformamida, sob temperaturasvariáveis desde a temperatura ambiente até à temperatu-ra de refluxo do solvente, preferentemente a 70°C.O composto AF pode ser então preparado me-diante acoplamento de uma espécie de metal de aril ade-quadamente substituído, preferentemente um ácido aril-borônico ou éster de ácido arilborônico da fórmula AD,com CB na presença de um catalisador adequado, prefe-rentemente um catalisador de paládio e mais preferente-mente complexos de cloreto de paládio(II)-dppf, e umabase, preferentemente carbonato de sódio, em um solven-te inerte, tal como tolueno.
Alternativamente, os compostos da fórmulaI podem ser preparados partindo-se do composto CA porproteção do grupo ácido com um grupo de proteção ade-quado (P) para proporcionar o composto DA por meio demétodos conhecidos na técnica (Esquema 4). Grupos deproteção de ácido adequados são, por exemplo, benzil(Bn) , benziloximetil (BOM), metoxietoximetil (MEM) ougrupos de alil e grupos de silil, tais como trimetilsi-lil, trietilsilil e tert-butildimetilsilil ésteres (pa-ra maiores detalhes vide T.W. Greene et al., ProtectiveGrupos in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc.New York 1999, 3rd edition) .
O composto DB pode ser preparado a partirde DA por reação com um álcool primário ou álcool se-cundário adequadamente substituído da fórmula AB ou umfenol ode fórmula AB na presença de uma base, por exem-plo hidreto de sódio, em um solvente inerte, por exem-plo dimetilformamida, a temperaturas variáveis da tem-peratura ambiente até a temperatura de refluxo do sol-vente, preferentemente sob temperatura ambiente.
Mediante acoplamento de uma espécie de me-tal de aril adequadamente substituída, preferentementeum ácido arilborônico ou um éster de ácido arilborônicoda fórmula AD, com DB na presença de um catalisador a-dequado, preferentemente a catalisador de paládio emais preferentemente complexos de cloreto de palá-dio ( II ) -dppf, e uma base, preferentemente carbonato desódio em um solvente inerte tal como tolueno, obtém-seum composto DC. O composto AF pode, por sua vez, serpreparado pela desproteção do composto DC pormeio demétodos conhecidos na técnica.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 48</formula>Alternativamente, os compostos da fórmulaI podem ser preparados de acordo com o esquema 5 par-tindo-se do composto EA por alquilação direta com umagente de alquilação EB para proporcionar um intermedi-ário EC. Vantajosamente, essa alquilação pode ser con-seguida na presença de uma base, por exemplo, hidróxidode potássio em um solvente inerte, por exemplo dimetil-sulfoxido, sob temperaturas elevadas em um aparelho demicroondas.
0 composto AF pode ser preparado a partirde EC mediante acoplamento de uma espécie de metal dearil adequadamente substituído, preferentemente um áci-do arilborônico ou éster de ácido arilborônico da fór-mula AD, com EC na presença de um catalisador adequado,preferentemente a catalisador de paládio e mais prefe-rentemente complexos de cloreto de paládio(II)-dppf, euma base, preferentemente carbonato de sódio em um sol-vente inerte, tal como tolueno.Esquema 5
<formula>formula see original document page 50</formula>
Alternativamente, compostos da fórmula Ipodem ser preparados de acordo com o esquema 6 partin-do-se do composto EC mediante reação primeiramente comuma amina da fórmula AG utilizando-se reações de forma-ção de ligação de amida adequadas para proporcionar umcomposto da fórmula FA. Estas reações são conhecidasna técnica. Por exemplo, reagentes de acoplamento taiscomo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N, N' -dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexaflu-orofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1, 2, 3-triazol[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), e tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) po-dem ser empregados para realizar essa transformação.Um método conveniente consiste em usar, por exemplo,TBTU e uma base, por exemplo, base de Hünig (N-etildiisopropilamina) em um solvente inerte, tal como,por exemplo, dimetilformamida, sob a temperatura ambi-ente.
Os compostos da fórmula I podem ser prepa-rados a partir de FA mediante acoplamento de uma espé-cie de metal de aril adequadamente substituída, prefe-rentemente um ácido arilborônico ou éster de ácido a-rilborônico da fórmula AD, com FA na presença de um ca-talisador adequado, preferentemente um catalisador depaládio e mais preferentemente complexos de cloreto depaládio(II)-dppf, e uma base, preferentemente carbonatode sódio em um solvente inerte, tal como tolueno.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 51</formula>
Alternativamente, compostos da fórmula Ipodem ser preparados de acordo com o esquema 7 partin-do-se do composto GA por alquilação do tipo Mitsunobuutilizando-se um álcool da fórmula AB como agente dealquilação na presença de um agente de hidratação, porexemplo, utilizando-se trifenilfosfina e azodicarboxi-latos como agentes de desidratação e de ativação, paraproporcionar um intermediário GB.
Compostos da fórmula AE podem ser prepara-dos a partir de GB mediante acoplamento a uma espéciede metal de aril adequadamente substituída, preferente-mente um ácido arilborônico ou um éster de ácido aril-borônico da fórmula AD, com FA na presença de um cata-lisador adequado, preferentemente um catalisador de pa-ládio e mais preferentemente complexos de cloreto depaládio(II)-dppf, e uma base, preferentemente carbonatode sódio em um solvente inerte, tal como tolueno.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 52</formula>
A invenção refere-se ainda aos compostosda fórmula I tais como definidos anteriormente, quandomanufaturados de acordo com um processo tal como defi-nido anteriormente.
Alguns compostos da fórmula I podem possu-ir centros assimétricos e são, conseqüentemente, capa-zes de existirem em mais do que uma forma estereoisomé-rica. Deste modo, a invenção também se refere aos com-postos na forma isomerica substancialmente pura em umou mais centros assimétricos, bem como na forma de mis-turas, incluindo as suas misturas racêmicas. Esses i-sômeros podem ser preparados por meio de sintese assi-métrica, por exemplo utilizando-se intermediários qui-rais ou misturas podem ser decompostos por meio de mé-todos convencionais, por exemplo, cromatografia (croma-tografia com um adsorvente ou eluente quiral) , ou usode um agente de dissolvimento.
Será apreciado que os compostos de acordocom a fórmula geral I nesta invenção podem ser deriva-dos nos grupos funcionais para proporcionarem derivadosque são capazes de conversão de volta ao composto deorigem in vivo.
Tal como se descreveu anteriormente, oscompostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis podem ser usados como medicamentos para otratamento e/ou profilaxia de enfermidades que se en-contram associadas com a modulação dos receptores deCB1.
A invenção conseqüentemente, também se re-fere às composições farmacêuticas que compreendem umcomposto tal como definido anteriormente e um carreadore/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como definidos anteriormente para o uso co-mo substâncias ativas terapêuticas, com particularidadecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamentoe/ou profilaxia de enfermidades que se encontram asso-ciadas com a modulação dos receptores de CB1.Em uma outra concretização, a invenção re-fere-se a um método para o tratamento e/ou profilaxiade enfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores de CB1, método esse que compreende adminis-trar um composto tal como definido anteriormente a umser humano ou animal.
A invenção refere-se ainda ao uso dos com-postos tais como definidos anteriormente para o trata-mento e/ou profilaxia de enfermidades que se encontramassociadas com a modulação de receptores de CB1.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos tais como definidos anteriormente paraa preparação de medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que se encontram associadascom a modulação de receptores de CB1. Esses medicamen-tos compreendem um composto tal como ficou definido an-teriormente.
Neste contexto, a expressão "enfermidadesassociadas com a modulação de receptores de CB1" signi-fica enfermidades CB1 que podem ser tratadas e/ou impe-didas por meio da modulação dos receptores de CB1. Es-sas enfermidades abrangem, sendo que não se fica limi-tado às mesmas, distúrbios psíquicos, especialmente an-siedade, psicose, esquizofrenia, depressão, abuso depsicotrópicos, por exemplo, abuso e/ou dependência desubstâncias, incluindo dependência alcoólica e depen-dência de nicotina, neuropatias, enxaqueca, estresse,epilepsia, disquinesias, doença de Parkinson, amnésia,distúrbios cognitivos e de memória, demência senil, do-ença de Alzheimer, distúrbios de alimentação, obesida-de , diabetes do tipo II ou não dependentes de insulina(NIDD), enfermidades gastrintestinais, vômito, diarréi-a, distúrbios urinários, distúrbios cardiovasculares,distúrbios de infertilidade, inflamações, infecções,câncer, distúrbios relacionados com demielinisação,neuro-inflamação, com particularidade em aterosclerose,ou a sindrome de Guillain-Barré, encefalite virulenta,incidentes vasculares cerebrais e trauma craniano.
De acordo com um aspecto preferido, a ex-pressão "enfermidades associadas com modulação de re-ceptores de CB1" refere-se a distúrbios alimentares,obesidade, diabetes do tipo II ou diabetes não depen-dente de insulina (NIDD), neuro-inflamação, diarréia,abuso e/ou dependência de uma substância, incluindo de-pendência de álcool e dependência de nicotina. Em umaspecto de maior preferência, o referido termo está re-lacionado com distúrbios alimentares, obesidade, diabe-tes do tipo II ou diabetes não dependente de insulina(NIDD), abuso e/ou dependência de uma substância, in-cluindo dependência de álcool e de nicotina, com a obe-sidade sendo especialmente preferida.
Constitui um outro objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de obe-sidade e distúrbios relacionados com obesidade, o qualcompreende a administração de uma quantidade terapeuti-camente efetiva de um composto de acordo com a fórmulaI em combinação ou associação com uma quantidade tera-peuticamente efetiva de outras drogas para o tratamentode obesidade e distúrbios alimentares, de forma que emconjunto eles proporcionam um alivio efetivo. Outrasdrogas adequadas incluem, sendo que não se fica limita-doaos mesmos, agentes anoréticos, inibidores de lipa-ses, e inibidores de reapreensão de serotonin seletivos(SSRI). Combinações ou associações dos agentes suprapodem abranger a administração separada, sucessiva ousimultânea.
O inibidor de lipases preferido é tetrai-drolipstatin.
Agentes de uso anoréticos que são adequa-dos em combinação com um composto da presente invençãoincluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, a-minorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina clorfen-termina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermi-na, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbu-trazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludo-rex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetami-na, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepra-mona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fen-dimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanola-mina, picilorex e sibutramina, e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferênciacompreendem sibutramina e fentermina-Os inibidores de reapreensão de serotoninseletivos adequados para o uso em combinação com umcomposto da presente invenção incluem: fluoxetina, f lu-voxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis.
Constitui um outro objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de dia-betes do tipo II (diabetes mellitus não dependentes deinsulina (NIDDM)) em um ser humano; o qual compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto de acordo com a fórmula I em combina-ção ou associação com uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um inibidor de lipases, com particularidadeem que o inibidor de lipases é orlistat. Também um ob-jetivo da invenção é o método tal como descrito anteri-ormente para a administração simultânea, separada ousucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uminibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips-tatin.
Constitui um outro objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de dia-betes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente deinsulina (NIDDM) em um ser humano, que compreende a ad-ministração de uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto de acordo com a fórmula I em combinaçãoou associação com uma quantidade terapeuticamente efe-tiva de um agente anti-diabético selecionado a partirdo grupo que consiste de 1) agonistas de PPARy tais co-mo pioglitazona ou rosiglitazona, e assemelhados; 2)biguanidas tais como metformina, e assemelhados; 3)sulfoniluréias, tais como glibenclamida, e assemelha-dos; 4) agonistas de PPARoc/y tais como GW-2331, e asse-melhados 5) inibidores de DPP-IV- tais como LAF-237(Vildagliptin) ou MK-0431, e assemelhados; 6) ativado-res de Glucokinase tais como os compostos expostos, porexemplo, em WO 00/58293 Al, e assemelhados. Igualmen-te, um objetivo da invenção é o método tal como descri-to anteriormente para a administração simultânea, sepa-rada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmu-la I e uma quantidade terapeuticamente efetivade um a-gente anti-diabético tal como 1) agonistas de PPARytais como pioglitazona ou rosiglitazona, e assemelha-dos; 2) biguanidas tais como metformin, e assemelhados;3) sulfoniluréias, tais como glibenclamida, e asseme-lhados; 4) agonistas de PPARa/y tais como GW-2331 GW-2331 e assemelhados; 5) inibidores de DPP-IV- tais comoLAF-237 (Vildagliptin) ou MK-0431, e assemelhados; 6)ativadores de Glicoquinase, tais como os compostos ex-postos em, por exemplo, WO 00/58293 Al, e outros asse-melhados .
Constitui um outro objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis-lipidemias em um ser humano, o qual compreende a admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente efetivadeum composto de acordo com a fórmula I em combinação ouassociação com uma quantidade terapeuticamente efetivade um agente de abaixamento de lipideos, tal como 1)seqüestrantes de ácido de bilis, tais como colestirami-na, e assemelhados; 2) inibidores de reductase HMG-CoAtais como atorvastatin, e assemelhados; 3) inibidoresde absorção de colesterol, tais como ezetimibe, e asse-melhados; 4) inibidores de CETP tais como torcetrapib,JTT 705, e assemelhados; 5) agonistas de PPARa-, taiscomo beclofibrato, fenofibrato, e assemelhados; 6) ini-bidores de síntese de lipoproteinas, tais como niacina,e assemelhados; e 7) agonistas receptores de niacina.Um outro objetivo da invenção é o método tal como des-crito anteriormente para a administração simultânea,separada ou sucessiva de um composto de acordo com afórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva deum agente de abaixamento de lipideos 1) seqüestrantesde ácido de bilis, tais como colestiramina, e asseme-lhados; 2) inibidores de reductase HMG-CoA, tais comoatorvastatin, e assemelhados; 3) inibidores de absor-ção de colesterol, tais como ezetimibe, e assemelhados;4) inibidores de CETP, tais como torcetrapib, JTT 705,e assemelhados; 5) agonistas de PPARa, tais como beclo-fibrato, fenofibrato, e assemelhados; 6) inibidores desintese de lipoproteinas, tais como niacina, e asseme-lhados ; e 7) agonistas receptores de niacina.
Demonstração de atividades biológicas adi-cionais dos compostos da presente invenção pode ser re-alizada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivoque são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo,para se demonstrar a eficácia de um agente farmacêuticopara o tratamento de distúrbios relacionados com obesi-dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a-terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi-pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir deJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pela veia do olho ou da cauda) e agrupados de a-cordo com niveis de glicose no sangue médios. Eles sãodosados oralmente (por dosagem em um veiculo os seussais farmaceuticamente aceitável) com o composto deteste uma vez por dia durante de 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pela veia doolho ou da cauda e os niveis de glicose do sangue sãodeterminados.
Método para Medição dos Niveis de Triglicerideos
Camundongos hApoAl (obtidos a partir deJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pela veia do olho ou da cauda) e agrupados de a-cordo com niveis de triglicerideos de soro médio equi-valentes. Eles são dosados oralmente (por dosagem emum veiculo farmaceuticamente aceitável) com o compostode teste uma vez por dia durante de 7 a 14 dias. Osanimais são então sangrados novamente pela veia do olhoou da cauda e os niveis de triglicerideos do soro sãodeterminados.
Método para Medição dos Niveis de Colesterol-HDL
Para se determinarem os niveis de coleste-rol-HDL do plasma, camundongos hApoAl são sangrados eagrupados com niveis de colesterol-HDL de plasma mé-dios. Os camundongos são dosados oralmente uma vez di-ariamente com veiculo ou composto de teste durante 7 a14 dias e, então, sangrados no dia seguinte. .0 plasmaé analisado quanto ao colesterol-HDL.
Adicionalmente, para demonstrar as ativi-dades de CNS dos compostos da presente invenção, podemutilizar-se os seguintes ensaios in vivo.
Método para Testar Aprendizado de Tarefa e MemóriaEspacial
O Morris Water Maze é usado rotineiramentepara se avaliar aprendizado de tarefas e memória espa-cial (Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153,1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984).
Neste ensaio, os animais são colocados em uma piscinacom água que é dividida em quadrantes. Uma plataformafica oculta em um dos quadrantes. 0 animal é colocadona piscina com água e fica-se esperando que localize aplataforma oculta dentro de um tempo predeterminado.
Durante um número de tentativas de adestramento, o ani-mal aprende a localização da plataforma e escapa dapiscina. O animal passa por várias tentativas nestatarefa. A distância total percorrida, número de tenta-tivas para localizar a plataforma, latência para encon-trar a plataforma e o percurso que o animal nadou é re-gistrado para cada animal. A capacidade de aprendiza-gem do animal é medida pela extensão de tempo ou númerode tentativas requeridas para encontrar a plataformaoculta. 0 déficit ou aperfeiçoamento de memória é de-terminado pelo número de tentativas ou pela latênciapara encontrar a plataforma em um nivel de tempo prede-terminado depois da aquisição. A propensão e memóriapodem ser medidas pelo número de vezes que o animalpercorre o quadrante onde a plataforma estava localiza-da durante a fase de aquisição.
Método para Testar a Dependência de Drogas
A auto-administração em animais é um pro-cedimento para prognosticar o potencial de abuso docomposto em seres humanos. Modificações para este pro-cedimento também podem ser usadas para identificar com-postos que impedem ou que bloqueiam as propriedades dereforço de drogas que têm potencial de abuso. Um com-posto que suprime a auto-administração de uma droga po-de impedir o abuso dessa droga ou a sua dependência.(Ranaldi et al. , Psychopharmacol. 161:442-448, 2002;Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25,2000). Em um teste de auto-administração, animais sãocolocados nas câmaras operantes que contêm uma alavancaativa e inativa. Cada resposta na alavanca ativa fazcom que uma infusão, seja ela do composto de teste oude uma droga conhecida, seja auto-administrada. Pres-sões na alavanca inativa não têm efeito, mas elas tam-bém são registradas. Os animais são então treinadospara auto-administrarem composto /droga durante um pe-ríodo de tempo fixado em que têm acesso à droga em cadasessão diária. A iluminação da luz das câmaras assina-la o inicio da sessão e a disponibilidade do composto/droga. Quando a sessão termina, a luz da casa é des-ligada. Inicialmente, a infusão de droga ocorre com ca-da uma das pressões da alavanca ativa. Uma vez que te-nha sido estabelecido o comportamento de prensagem dealavanca, o número de prensagens de alavanca para pro-duzir uma infusão de droga é aumentado. Depois que seobtém uma auto-administração de composto /droga está-vel, o efeito de um segundo composto no efeito reforça-do por droga poderá ser avaliado. A administração des-te segundo composto antes da sessão poderá ou potenci-ar, ou extinguir, ou não produzir alteração no compor-tamento de auto-administração.
Os testes seguintes foram realizados com afinalidade de determinar a atividade dos compostos dafórmula I.
A afinidade dos compostos da invenção comos receptors de CB1 canabinóides foi determinada utili-zando-se preparados de membrana de rim embrionário hu-mano (HEK) em que o receptor de CBl canábis humano étransitoriamente transfectado utilizando-se o sistemaSemliki Forest Virus em conjunto com [3H]-CP-55.940 co-mo rádio-ligante. Depois de incubação de um preparadode membrana de células recém preparadas com o ligante[3H] , com ou sem adição de compostos da invenção, rea-lizou-se a separação do ligante aglutinado e livre porfiltragem sobre filtros de fibra de vidro. A radioati-vidade no filtro foi medida por meio de contagem porcintilação de liquido.
A afinidade dos compostos da invenção comos receptores de CB2 canabinóides foi determinada uti-lizando-se preparados de membrana de rim embrionáriohumano (HEK) em que o receptor de CB2 canábis humano étransitoriamente transfectado utilizando-se o sistemaSemliki Forest Virus em conjunto com [3H]-CP-55.940 co-mo rádio-ligante. Depois de incubação de um preparadode membrana de células recém preparadas com o ligante[3H], com ou sem adição de compostos da invenção, rea-lizou-se a separação do ligante aglutinado e livre porfiltragem sobre filtros de fibra de vidro. A radioati-vidade no filtro foi medida por meio de contagem decintilação de liquido.
A atividade antagonista de CB1 canabinóidedos compostos da invenção foi determinada por meio deestudos funcionais utilizando-se células de CHO em quereceptores de CB1 canabinóide humano são expressados demaneira estável (vide M. Rinaldi-Carmona et. ai., J.Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). A expressão es-tável do receptor canabinóide humano em sistemas de cé-lulas foi primeiro descrito em Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) e em Nature 1993, 365, 61-65 (CB2), respecti-vamente. A ciclase de denilil foi estimulada utilizan-do-se forskolin e medida pela quantificação da quanti-dade de AMP cíclica acumulada. A ativação concomitantedos receptores de CB1 pelos agonistas dos receptores deCB1 (por exemplo, CP-55,940 ou (R)-WIN-55212-2) podeatenuar o acúmulo de cAMP induzido por forskolin de umamaneira dependente de concentração. Esta resposta me-diada por receptor de CB1 pode ser antagonizada pelosantagonistas dos receptores de CB1, tais como os com-postos da invenção.
Os compostos da fórmula (I) exibem uma ex-celente afinidade para o receptor de CB1, determinadacom as condições experimentais descritas em Devaneet.al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Os compostosda presente invenção ou os seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são antagonistas e seletivos para o receptorde CB1 com afinidades abaixo de IC50 = 0,5 juM, de pre-ferência abaixo de 200 nM, com maior preferência 1 nM a100 nM. Eles exibem pelo menos uma seletividade de 10vezes contra o receptor de CB2.
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Efeito do antagonista receptor de CB1agonista inverso em hipotermia induzida por CP 55.940-em camundongos NMRI
Animais
Utilizaram-se camundongos NMRI macho nesteestudo, os quais foram obtidos a partir da ResearchConsulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Switzer-land). Neste estudo utilizaram-se camundongos, pesando30-31g. A temperatura ambiente é de aproximadamente20-21°C e a umidade relativa 55-65%. Mantém-se um ci-clo de claro-escuro de 12 horas nos recintos, com todosos testes sendo realizados durante clara. 0 acesso aágua corrente e alimento é mantido à vontade.
Método
Todas as medições foram realizadas entre12:00 am e 5:00 pm. Os camundongos foram trazidos paraeste ambiente e aclimatados durante pelo menos duas ho-ras antes de se iniciar a experiência. Eles tiveramsempre livre acesso ao alimento e à água. Para cadadose, utilizaram-se 8 camundongos. As medições de tem-peratura corpórea retal foram registradas por meio deuma sonda retal (RET2 da Physitemp) e de um termômetrodigital (Digi-sense n°8528-20 da Cole Parmer, ChicagoUSA) . A sonda foi inserida cerca de 3,5 cm em cada ca-mundongo.A temperatura do corpo foi tirada 15 minu-tos antes da administração, seja do Veiculo ou do anta-gonista/agonista inverso receptor de CB1. 30 ou 90 mi-nutos depois i.p. ou p.o. da administração deste com-posto, respectivamente, a temperatura corpórea retalfoi registrada a fim de se avaliar qualquer influênciado composto propriamente dito. O agonista receptor deCB, CP 55.940 (0.3 mg/kg) foi imediatamente administra-do de forma intravenosa, então, 20 minutos depois daadministração i.v. de CP 55.940, a temperatura do corpofoi medida novamente.
A atividade in vivo dos compostos de fór-mula (1) foi avaliada quanto à sua capacidade de regu-lar o comportamento de alimentação pelo registro deconsumo de alimento em animais privados de alimento.
Treinaram-se ratos para terem acesso a a-limento durante 2h por dia e foram privados de alimentodurante 22 horas. Quando eles foram treinados dentrodeste programa, a quantidade de alimento tomada a cadadia durante esta sessão de ingestão de alimento de 2hfoi sistemática, dia após dia.
Para se testar a capacidade dos compostosda fórmula I diminuir a ingestão de alimento, utiliza-ram-se 8 animais em um estudo de cruzamento. Os ratosforam alojados individualmente em caixas de Plexiglascom uma grade no piso e colocou-se um papel abaixo dofundo da gaiola para coletar qualquer vertedura. Umdistribuidor de alimento (comedouro) preenchido com umaquantidade de alimento pré-pesada foi apresentado aosanimais durante 2 h. Ao final da sessão de ingestão dealimento, os ratos retornaram para a sua gaiola de ba-se. Cada um dos ratos foi submetido a pesagem antes doinicio da experiência e registrou-se a quantidade dealimento consumido durante esta sessão de ingestão dealimento de 2h. Uma de diferentes doses de composto deteste ou de veiculo foi administrada oralmente 60 minu-tos antes da sessão de ingestão de alimento de 2h. Umcontrole positivo Rimonabant (SR141716) foi incluido naexperiência. Utilizou-se uma análise Anova com medi-ções repetidas seguidas por um teste posthoc StudentNeumann-Keuls. * P < 0,05 comparado com ratos tratadoscom Salina.
Além disso, a utilidade dos compostos dafórmula (1) em distúrbios ou enfermidades pode ser de-monstrada em modelos de enfermidades em animais que fo-ram reportados na literatura. Os seguintes são exem-plos desses modelos de enfermidades em animais: a) re-dução de ingestão de alimento açucarado em sagüins (Be-havioural Pharm, 1998, 9,179-181); b) redução de inges-tão de sacarina e de etanol em camundongos (Psycho-pharm. 1997, 132, 104-106); c) atividade motora aumen-tada e condicionamento local em ratos (Psychopharm.1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30) ;d) atividade locomotora espontânea em camundongos (J.Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 58 6-594); e) redução naauto-administração de opiato em camundongos (Sei. 1999,283, 401-404).
Os compostos da fórmula (I) e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me-dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma-cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó-pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina durae macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente,por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente,por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou solu-ções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na formade ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a adminis-tração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula (I) e/ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combina-ção com outras substâncias terapeuticamente valiosas, auma forma de administração galênica, em conjunto commateriais condutores sólidos ou líquidos terapeutica-mente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêu-ticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorgânicos,mas também materiais condutores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti-lizados como materiais condutores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sóiidos e liquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais carreadores quesão adequados para soluções inj etáveis compreendem, porexemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais carreadores que são adequados parasupôsitórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semiliquidosou liquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicéridos,glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidroge-nados, ceras liquidas, parafinas liquidas, álcoois gra-xos liquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivadosde celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e doperfil fármaco-cinético exato, o composto poderá seradministrado com uma ou várias unidades de dosagem diá-ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-100mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
Exemplos
MS = espectrometria de massa; EI = impacto de elé-trons; ISP = spray de ions, corresponde a ESI (eletro-spray); dados de NMR são reportados em partes por mi-lhão (ô) em relação ao tetrametilsilano interno e sãoreferenciados com o sinal de bloqueio de deutério pro-veniente do solvente de amostra (d6~DMS0 a não ser quede outro modo estabelecido); as constantes de acopla-mento (J) são em Hertz, pf = ponto de fusão; bp = pontode ebulição; TBTU = 0-(Benzotriazol-l-il)-N, N' , N'-tetrametil-urônio-tetrafluoroborato; DMF = dimetilfor-mamida, dppf = 1,11-bis (difenilfosfino)ferroceno, DIPEA= diisopropiletilamina.
Exemplo 1
5-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
a) Ácido 5-bromo-l,6-diidro-6-oxo-3-piridinocarboxilico
A uma suspensão de ácido 1,6-diidro-6-oxo-piridinocarboxilico (40 g, 288 mmol) em ácido acético(75 ml) adiciona-se bromo (69 g, 431 mmol) gota a gotacom agitação. A temperatura aumentou para 45°C e Umamistura foi submetida a agitação durante a noite a50°C. Uma mistura de reação foi concentrada in vácuo eo residuo bruto de ácido 5-bromo-l,6-diidro-6-oxo-3-piridinocarboxilico foi usado na etapa seguinte sem purificação .
b) Metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico
A 63 g do material bruto anterior foi adi-cionado com agitação mecânica oxicloreto fosforoso (75ml) e então pentacloreto fosforoso (120 g) em partes deforma tal que a temperatura não se elevou acima de30°C. Uma mistura foi submetida a agitação durante anoite a 95°C e concentrada in vácuo. O resíduo foidissolvido em diclorometano (150 ml) e metanol (150 ml)foi adicionado gota a gota. Uma mistura foi submetidaa ebulição durante 2 horas e os solventes foram removi-dos in vácuo. O residuo foi repartido entre dietil é-ter e solução de bicarbonato de sódio. As fases orgâ-nicas foram agrupadas, secadas com MgS04 e o solventefoi evaporado. O residuo foi purificado por cromato-grafia de coluna em silica (n-heptano/etil acetato 6:1)para proporcionar 4 g do O composto do titulo na formade um sólido incolor, pf 78-79°C.
c) Metil ester de ácido 5-bromo-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico
Dissolveu-se ciclopentanol (1 ml, 11 mmol)em DMF (25 ml) e uma dispersão de hidreto de sódio emóleo (55-65%, 480 mg) foi adicionada sob temperaturaambiente. Uma mistura foi submetida a agitação durante1 hora sob temperatura ambiente e adicionou-se metilester de ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico(2,5 g, 10 mmol). Prosseguiu-se com agitação durante 1hora sob temperatura ambiente e Uma mistura foi depoisdisso partilhada entre água e dietil éter. As fasesorgânicas foram agrupadas, secadas com MgS04 e o sol-vente foi evaporado. O residuo foi purificado por cro-matografia de coluna em silica (n-heptano/etil acetato9:1) para proporcionar 0,8 g do composto do titulo naforma de um óleo incolor, MS (EI) 299,0, 301,0 (M)+.
d) Metil ester de ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico
Dissolveu-se metil ester de ácido 5-bromo-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico (0,33 g, 1,1mmol) em DMF (3,5 ml) . A esta solução foi adicionadoácido [2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-borônico (370mg, 1,6 mmol), paládio(II)acetato (7 mg), trifenilfos-fina (18 mg) e trietilamina (0,46 ml). Uma mistura to-da foi aquecida com agitação a 100°C durante 20 horas,refrigerada para a temperatura ambiente e repartida en-tre diclorometano e umUma mistura de água e solução dehidróxido de amônio concentrada (água/ ammonia 4:1v/v) . As fases orgânicas foram agrupadas, secadas comMgS04 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em silica (n-heptano/etil acetato 6:1) para proporcionar 0,27 g docomposto do titulo na forma de um óleo amarelo claro,MS (ISP) 400,4 (M+H)+.
e) Ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico
Dissolveu-se metil éster de ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico (0,27 g, 0,7 mmol) em dioxana (6ml) . Water (6 ml) e solução de hidróxido de sódio (2ml, 2N) foi adicionada e Uma mistura foi submetida aebulição com agitação durante 2,5 h, refrigerado paratemperatura ambiente e repartida entre dietil éter eácido clorídrico (IN) . As fases orgânicas foram agru-padas, secadas com Na2S04 e o solvente foi evaporado.O residuo, 0,27 g do composto do titulo na forma de umsólido laranja-amarelo foi introduzido na etapa seguin-te sem purificação, MS (ISP) 386,5 (M+H)+.f) 5-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((li?,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
Dissolveu-se ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinocarboxilico (0,14 g, 0,3 mmol) em DMF (5 ml).À solução foi adicionado TBTU (0,12 g, 0,4 mmol), N,N-diisopropiletil amina (0,3 ml, 1,7 mmol) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (58 mg, 0,4 mmol) . Uma mistura dereação foi submetida a agitação durante 18 horas sobtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vá-cuo e o residuo foi purificado por cromatografia de co-luna em silica (gradiente n-heptano/etil acetato) paraproporcionar 0,11 g do composto do titulo na forma deum óleo sólido incolor, MS (ISP) 483,4 (M+H)+.
Exemplo 2
6-Butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
a) 3-Bromo-5-metil-2(1H)-piridinona
Colocou-se em suspensão 5-metil-2(1H)-piridinona (50 g, 0,46 mol) em diclorometano (500 ml) .N-bromossuccinimida (82 g, 0,46 mol) foi adicionado empartes com resfriamento. A adição foi cincluida depoisde 15 minutos; Uma mistura foi submetida a agitação du-rante 1 hora sob temperatura ambiente e depois dissorepartida entre diclorometano e água. As fases orgâni-cas foram agrupadas, secadas com Na2SC>4 e o solventefoi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cristali-zação a partir de etil acetato para proporcionar 55 gdo composto do titulo na forma de um sólido amareloclaro, pf 156-161°C.
b) 3-Bromo-2-cloro-5-metil-piridina
UmUma mistura de 3-bromo-5-metil-2(1H)-piridinona (25 g, 0,13 mol) e oxicloreto fosforoso (500ml) foi submetida a ebulição com agitação durante 20horas. Removeu-se o oxicloreto fosforoso por meio dedestilação e o resíduo foi vazado em gelo/água (800ml). Uma mistura foi adjustada para pH 8,5 com soluçãode hidróxido de sódio 2 N e extraida com dietil éter.As fases orgânicas foram agrupadas, secadas com Na2S04e o solvente foi evaporado. O residuo, 23,4 g do com-posto do titulo na forma de um sólido esverdeado foiintroduzido na etapa seguinte sem purificação, MS (EI)204, 9, 206, 9 (M).
c) 3-Bromo-2-butóxi-5-metil-piridina
Uma dispersão de hidreto de sódio em óleo(55-65%, 1,16 g) foi adicionada em partes a uma soluçãobem dispersada de 1-butanol (2,4 ml, 27 mmol) em DMF(50 ml) . Depois de se submeter a agitação Uma misturadurante 1 hora sob temperatura ambiente adicionou-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina (5,0 g, 24 mmol) e pros-seguiu-se com a agitação durante 18 horas sob tempera-tura ambiente e durante 4 horas a 70°C. Uma misturarefrigerada foi vazada em solução saturada de bicarbo-nato de sódio e extraida com dietil éter. As fases or-gânicas foram agrupadas, secadas com Na2S04 e o solven-te foi evaporado- 0 resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna em silica (n-heptano/etil acetato8:1) para proporcionar 4,2 g do composto do titulo naforma de um oleo vermelho claro, MS (EI) 243, 1, 245,1(M).
d) 2-Butóxi-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-piridina
Dissolveram-se 3-bromo-2-butóxi-5-metil-piridina (0,96 g, 3,9 mmol) em tolueno (6 ml). A estasolução foi adicionado ácido [2-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil]-borônico (1,2 g, 5,9 mmol), complexo de[1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)dicloro-metano (161 mg), e solução de carbonato de só-dio 2 N (5,9 ml). Uma mistura toda foi aquecida comagitação a 90°C durante 18 horas, refrigerada para atemperatura ambiente e eluida com etil acetato sobre 10g de ChemElut (Varian). O solvente foi evaporado e oresiduo foi purificado por cromatografia de coluna emsilica (gradiente n-heptano/etil acetato) para propor-cionar 0,99 g do composto do titulo na forma de um óleoamarelo, MS (ISP) 328,3 (M+H)+.
e) Ácido 6-butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-nicotinicoAdicionaram-se N-bromossuccinimida (1,2 g,6,7 mmol) e 2,2'-azobis-(2-metil-propionitrilo) (5 mg)a uma solução de 2-butóxi-3- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-piridina (0,96 g, 2,9 mmol) em tetraclo-reto de carbono (30 ml) . Uma mistura foi irradiada esubmetida a ebulição com uma lâmpada de halogênio du-rante 2 horas, tempo este durante o qual se adicionaram5 mg de 2,2'-azobis-(2-metil-propionitrilo) a cada 30minutos. Depois de resfriamento Uma mistura foi vazadaem solução de bissulfito de sódio (38-40%, 30 ml). Es-ta foi extraída com diclorometano. As fases orgânicasforam agrupadas, lavadas com água e secadas com MgS04.O solvente foi evaporado e o residuo (umUma mistura de5-bromometil-2-butóxi-3- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-piridina e 2-butóxi-5-dibromometil-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-piridina) foi dissolvido em e-tanol (19 ml). Solução de hidróxido de amônio (cone. 5ml) foi adicionada e Uma mistura foi submetida a ebuli-ção durante 1 hora. Depois de resfriamento Uma misturade reação foi vazada em ácido clorídrico (1 N, 100 ml)e repartida em dietil éter. 0 solvente foi evaporado eo residuo (umUma mistura de [6-butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-metanol e 6-butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbaldeido) foi dissolvido em piridina (28 ml). Per-manganato de tetrabutilamônio (3,1 g, 8,8 mmol) foi a-dicionado e Uma mistura foi aquecida com agitação du-rante 5 horas. Depois de resfriamento Uma mistura dereação foi vazada em água gelada (100 ml), adicionou-sesolução de bissulf ito de sódio (38-40%, 40 ml); Umamistura foi ajustada para pH ácido com ácido clorídrico(250 ml, 2 N) e repartida em dietil éter. As fases or-gânicas foram agrupadas, e secadas com MgS04. O sol-vente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em silica (n-heptano/etil acetato3:1) para proporcionar 0,51 g do composto do titulo naforma de um sólido amarelo, MS (ISP) 356.1 (M-H)".
f) 6-Butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-W-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
Dissolveu-se ácido 6-butóxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-nicotinico (0,10 g, 0,3 mmol) emDMF (5 ml). À solução foi adicionado TBTU (0,10 g, 0,3mmol), N,N-diisopropiletil amina (0,24 ml, 1,4 mmol) e(IR, 2R) -2-amino-cicloexanol (47 mg, 0,3 mmol) . Umamistura de reação foi submetida a agitação durante 18horas sob temperatura ambiente. O solvente foi evapo-rado in vácuo e o residuo foi purificado por cromato-grafia de coluna em silica (gradiente n-heptano/etilacetato) para proporcionar 78 mg do composto do titulona forma de um sólido amarelo claro, pf 172-178°C, MS(ISP) 455,3 (M+H)+.
Exemplo 3
6-Butóxi-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida
O composto do titulo foi sintesado em ana-logia ao Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [4-cloro-fenil]-borônico e (IR, 2R)-2-amino-ciclohexanol como materiaisde partida, MS (ISP) 403,2 (M+H)+.
Exemplo 4
6-Butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
a) 2-Ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo
UmUma mistura de 1-ciclopropil-etanona (5g, 59 mmol), cianeto de potássio (0,49 g, 7 mmol), cia-neto de trimetilsilil (8,8 g, 89 mmol) e 18-coroa-6(0,98 g, 4 mmol) foi aquecida durante 30 min até 145°C.Os voláteis foram removidos in vácuo e o residuo con-tendo o composto do titulo foi usado na etapa seguintesem purificação.
b) l-Amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
A uma suspensão de hidreto de litio alumí-nio (4.5 g, 120 mmol) em tetraidrofurano (120 ml) a0°C foi adicionada gota a gota uma solução de 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (10,9 g,59 mmol) em tetraidrof urano (5 ml) . Uma mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente e submetidaa agitação durante 60 horas. 0 excesso de hidreto delitio alumínio foi destruído mediante adição cuidadosade uma solução de Na2S04 saturada. Uma mistura foi se-cada com Na2S04 e filtrada através de um chumaço deNa2SÜ4. O solvente foi evaporado in vácuo e o residuoconsistia do composto do titulo com pureza suficientepara reações de acoplamento de amida subseqüentes, 1HNMR(CDC13) : 0,31 (m, 3H) , 0,48 (m, 1H) , 0,77 (m, 1H) ,1,07 (s, 3H, CH3), 2,64 (d, 1H, J-12 Hz) , 2,79 (d, 1H,J-12 Hz), 3,68 (s, ~1H, OH) .
c) 6-Butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [4-cloro-fenil]-borônico e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol como mate-riais de partida, MS (ISP) 403,2 (M+H)+.
Exemplo 5
5- (4-Cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-AT-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia to Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanemetanol, ácido [4-cloro-f enil]-borônico e (1JR, 2R) -2-amino-cicloexanol como ma-teriais de partida, MS (ISP) 401,2 (M+H)+.
Exemplo 6
5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-ciclopropi1-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia to Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanemetanol, ácido [4-cloro-fenil]-borônico e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol co-mo materiais de partida, MS (ISP) 401,2 (M+H)+.
Exemplo 7
6- Ciclopropilmetoxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N- ((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia to Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanemetanol, ácido [2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-borônico e {IR,2R)-2-amino-ciclohexanol como materiais de partida, MS (ISP) 453,2(M+H)+.
Exemplo 8
6-Butóxi-5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-N-((IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia to Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [2-cloro-5-(trifluoro-metil) fenil]-borônico e (IR, 2R) -2-amino-cicloexanol co-mo materiais de partida, MS (ISP) 471,0 (M+H)+.
Exemplo 9
5- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia to Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanemetanol, ácido [ 2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-borônico e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol como materiais de partida, MS (ISP) 469,1(M+H)+.
Exemplo 10
6- Butóxi-5- (2,4-dicloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida
O composto do título foi sintetizado em analogia toExemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [2,4-dicloro-fenil]-borônicoe (IR, 2R)-2-amino-cicloexanol como materiais de parti-da, MS (ISP) 437,1 (M+H)+.
Exemplo 11
5- (2, 4-Dicloro-fenil) -N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- propoxi-nicotinamida
Um Uma mistura de 1,5 g (6 mmol) de metilester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 1,8 g (30mmol) de propanol, 1,82 g (12 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene em 6 ml de THF foi aque-cida para 74°C durante a noite. Evaporação de THF foiseguida por adição de água e etil acetato. A fase or-gânica foi lavada com 1M KHS04 aquoso e as fases aquo-sas combinadas re-extraidas com etil acetato. As fasesorgânicas combinadas foram secadas com MgSCU e evapora-das para secagem. O intermediário bruto foi usado naetapa consecutive sem qualquer outra purificação. Oresiduo foi repartido para a realização de várias rea-ções conscutivas e metade do residuo, 856 mg (4,49mmol) ácido 2,4-dicloro-fenilborônico, 109 mg (0,15mmol) complexo de [1,11-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloreto de diclorometano (1:1), 4,49 ml2N Na2CC>3 aquoso, em 10 ml tolueno e 4,5 ml água foiaquecido a 80°C durante a noite. KOH foi adicionado eprosseguiu-se com o aquecimento a 80°C durante 2 horas.Uma mistura foi acidulada com 4N HC1 aq. e extraída cometil acetato e evaporada. O residuo foi purificado porHPLC de preparação em eluição de fase inversa com umgradiente formado a partir de acetonitrilo/água/ HCOOH.As frações de produto combinadas foram evaporadas paraproporcionar 236 mg de ácido 5- (2,4-dicloro-fenil)-6-propoxi-nicotinico. MS(m/e): 324,2 (M-H).
UmUma mistura de 23,5 mg (0, 072 mmol) deácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-6-propoxi-nicotinico, 29 mg(0,09 mmol) de TBTU, 10 mg (0,086 mmol) {IR,2R)-2-amino-cicloexanol e 47,8 mg (0,37mmol) DIPEA em 1 DMFfoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante a noite. Ácido acético foi adicionada e purifi-cado por HPLC de preparação na eluição de fase inversacom um gradiente formado a partir de acetonitri-lo/água /HCOOH . As frações de produto combinadas foram1evaporadas para proporcionar 24,9 mg (85%) do compostodo titulo. MS (m/e): 423, 2 (MH+) .
Exemplo 12
5- (2,4-Dicloro-fenil) -N-( (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- pentiloxi-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, pentanol (disponível comercialmen-te) , ácido 2,4-diclorofenil-borônico (disponível comer-cialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (disponívelcomercialmente) como materiais de partida. MS (m/e):451,2 (MH+).
Exemplo 13N-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 2,4-diclorofenil-borônico (disponívelcomercialmente) e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 439, 3 (MH+).
Exemplo 14
6-Ciclopropilmetoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se 5-bromo-6-cloro-nicotinicometiléster de ácido, ciclopropil-metanol (disponívelcomercialmente), ácido 2,4-diclorofenil-borônico (dis-ponível comercialmente), e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 435, 3 (MH+) .
Exemplo 15
5- (4-Cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-
6- cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente), ácido 4-clorofenil-borônico (disponível co-mercialmente) e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol (dis-ponível comercialmente) como materiais de partida.MS(m/e): 405, 4 (MH+) .
Exemplo 16
5- (4-Cloro-fenil) -Aí- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação do
Exemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-
6- cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 4-clorofenil-borônico (disponível co-mercialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (disponívelcomercialmente) como materiais de partida. MS(m/e):405, 3 (MH+) .
Exemplo 17
5- (4-Cloro-fenil)-N- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 4-clorofenil-borônico (disponível co-mercialmente) e (trans)-2-amino-ciclohexanol (disponi-vel comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e):405, 3 (MH+) .
Exemplo 18
5-(4-Cloro-fenil)-W- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 3-metoxi-propanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-clorofenil-borônico (disponívelcomercialmente) e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS(m/e) : 419 (MH+) .
Exemplo 19
5- (4-Cloro-fenil)-N- ({1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotinico, 3-metoxi-propanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-clorofenil-borônico (disponívelcomercialmente) e (IR,2R)-2-amino-ciclohexanol (dispo-nível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 419,1 (MH+) .
Exemplo 20
6-Benzilamino-5- (4-cloro-fenil) -Aí- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida
a) Etapa 1: Ácido 6-benzilamino-5-bromo-nicotinico
Um Uma mistura de 0,3 g (1,27 mmol) 5-brorno-6-cloro-nicotinico metiléster de ácido e 0,34 g(3,17 mmol) benzilamina em 0,4 ml DMSO foi aquecida pa-ra 160°C no microondas durante 4 minutos. 0, 6 ml deágua e 0,4 ml de 5N KOH aquoso foi adicionado e aqueci-do para 160°C no microondas durante 2 minutos. Adicio-naram-se ácido acético e DMF e Uma mistura foi purifi-cada por HPLC de preparação eluição de fase inversa comum gradiente formado a partir de acetonitri-lo/água/HCOOH. As frações de produto combinadas foramevaporadas para proporcionarem 0,195g (50%) do compostodo titulo. MS(m/e): 307,1 (M-H).
b) Etapa 2: Ácido 6-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-nicotinico.
Uma mistura de 77 mg (0,25 mmol) de ácido6-benzilamino-5-bromo-nicotinico, 58 mg (0,375 mmol)ácido 4-clorofenil borônico, 9,1 mg de complexo de1, 1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloro paládio (II)diclorometano 1:1 e 0,38 ml 2N Na2C03 aquoso em 0,5 mlágua e 2 ml dioxana, foi aquecida para 85°C durante 20horas. Adicionou-se ácido fórmico, filtrou-se e umamistura foi purificada por HPLC de preparação eluiçãode fase inversa com um gradient formado a partir de a-cetonitrilo/água/HCOOH. As frações de produto combina-das foram evaporadas para proporcionarem 32,4 mg (38%)do composto do titulo. MS(m/e): 337,3 (M-H).
c) Etapa 3: 6-Benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-N-({1R,2R)~2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
Uma mistura de 16,2 mg (0,047 mmol) de á-cido 6-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-nicotinico, 19,6mg (0,06 mmol) de TBTU, 6,9 mg (0,06 mmol) (lR,2R)-2-amino-cicloexanol e 23 mg (0,18 mmol) DIPEA em DMF foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite. Ácido acético foi adicionado e purificado porHPLC de preparação eluição de fase inversa com um gra-diente formado a partir de acetonitril/água/HCOOH. Asfrações de produto combinadas foram evaporadas paraproporcionarem 14,1 mg (55%) do composto do titulo. MS(m/e) : 436, 4 (MH+) .
Exemplo 21
5- (4-Cloro-f enil) -6- (ciclopropilmetil-amino) -N- ( (li?, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 20, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotinico, ciclopropanemetilamina, ácido 4-clorofenil-borônico e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol comomateriais de partida. MS (m/e): 400, 5 (MH+) .
Exemplo 22
5- (4-Cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 20, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotinico, 2-metoxi-etilamina, ácido 4-clorofenil-borônico e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil-amina (disponível comercialmente) como materiais departida. MS (m/e): 404, 4 (MH+) .
Exemplo 23
N ( (trans) -2-Hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
a) Etapa 1: Ácido 5-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinico
Uma mistura de 325 mg (1,3 mmol) de metilester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 233 mg (3,24mmol) 2-metoxietanol e 493 mg (3,24 mmol) DBU foi aque-cida sob radiação de microondas durante 2 minutos até180°C. Adicionaram-se 0,65 ml de água e 0,49 ml 5N KOHaquoso e a mistura foi aquecida sob radiação de micro-ondas durante 2 minutos para 160°C. A mistura foi aci-dulada com IN HC1 aquoso e extraída com etil acetato.Depois de evaporação o resíduo foi purificado por HPLCde preparação em eluição de fase inversa com a gradien-te formado a partir de acetonitrilo/água/HCOOH. Asfrações de produto combinadas foram evaporadas paraproporcionarem 237 mg (66%) do composto do titulo naforma de um sólido branco. MS (m/e) : 274 (M-H) .
b) Etapa 2: 5-Bromo-N- (trans-2-hidroxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento de acoplamento de amida des-crito para a sintese do Exemplo 1, a partir de ácido 5-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinico e trans-2-amino-cicloexanol (disponível comercialmente) . MS (m/e) :373, 1 (MH+).
c) Etapa 3: N- ((trans)-2-Hidroxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento de reação de Suzuki descritopara a preparação do Exemplo 1, a partir de 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida e de ácido 4-trifluorometil-fenilborônico(disponível comercialmente). MS (m/e) : 439,3 (MH+).
Exemplo 24
N-((trans)-2-Hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorornetoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-W- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida e ácido 4-trifluorometoxifenilborônico (disponível comercialmen-te) como materiais de partida. MS (m/e): 455, 3 (MH+) .
Exemplo 25
6-Ciclopropilmetoxi-5 - (3, 4-dif luor o-f enil) -Aí- ( (trans) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-W- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida e ácido 3,4-difluorofenilborônico (disponível comercialmente) comomateriais de partida. MS (m/e): 403, 4 (MH+) .
Exemplo 26
6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N- ((trans)-2- hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-W- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida e ácido 4-fluorofenilborônico (disponivel comercialmente) comomateriais de partida. MS (m/e): 385, 4 (MH+) .
Exemplo 27
6-Ciclopropilmetoxi-A/"- ( (trans) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida (sintetizadoem analogia ao procedimento descrito para a sintese doExemplo 23, a partir de metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, ciclopropilmetanol (disponivel comer-cialmente ) e trans-2-amino-cicloexanol (disponivel co-mercialmente)) e ácido 4-fluorofenilborônico (disponi-vel comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e) : 435, 4 (MH+) .
Exemplo 28
6-Ciclopropilmetoxi-ÀT- ( (trans) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida e ácido 4-trifluorometoxifenilborônico (disponivel comercialmen-te) como materiais de partida. MS (m/e): 451,3 (MH+) .
Exemplo 29
5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1S,2S)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida e ácido 4-cianometoxifenilborônico (disponível comercialmente)como materiais de partida- MS (m/e): 392,2 (MH+) .
Exemplo 30
{RS) -5- (4-Cloro-fenil) -Aí-(2-hidroxi-butil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia to Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotínico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e 1-aminobutanol como ma-teriais de partida para proporcionarem {RS)-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida. MS (ISP) 379,3 (M+H)+.
Exemplo 31
(RS)-5-(4-Cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-W-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotínico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e 3-amino-l,1,1-trifluoro-propan-2-ol (CAS [431-38-9]) como materiaisde partida para proporcionarem {RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi) -N-{3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida. MS (ISP) 419,3 (M+H)+.Exemplo 32
6-Benziloxi-5- (4-cloro-fenil) -AT- ( (1R,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
a) Ácido 6-benziloxi-5-bromo-nicotinico
Uma suspensão de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico (CAS [29241-62-1], 1 g) , benzilálcool (0,686g) e KOH (1,104 g) em DMSO (4 ml) foi submetida a agi-tação a 140°C durante 15 minutos. DMSO (2 ml) foi adi-cionado e a mistura foi submetida a agitação a 140°Cdurante 30 minutos. A mistura foi refrigerada para atemperatura ambiente. Gelo foi adicionado e a misturafoi acidulada utilizando-se 1 M HC1. A mistura foi ex-traída com etil acetato. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada, filtrada e concentrada. O produ-to foi purificado por cromatografia instantânea (SÍO2,CH2C12 => CH2Cl2/MeOH 4:1) para proporcionar ácido 6-benziloxi-5-bromo-nicotinico (0.308 g) na forma de umsólido branco.
b) 6-Benziloxi-5-bromo-N- ( (IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida
Em analogia to exemplo If, ácido 6-benziloxi-5-bromo-nicotinico foi acoplado com cloridra-to de (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol (CAS [54 56-63-3] ) u-tilizando-se TBTU e N,N-diisopropil etil amina em N,N-dimetilacetamida para proporcionar 6-benziloxi-5-bromo-N-((IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida na formade um sólido de cor laranja.
c) 6-Benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
A uma solução de 6-benziloxi-5-bromo-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida (85 mg) em1,2-dimetoxietano (1,6 ml) foi adicionado tetra-quis(trifenil-fosfina)paládio(0) (24,5 mg). A misturafoi submetida a agitação durante 10 minutos. Ácido 4-clorofenil-borônico (37,2 mg) foi dissolvido em 0,7 mlde EtOH e adicionado à mistura de reação. Uma soluçãode Na2C03 (190 mg) em água (1 ml) foi adicionada. Amistura de reação foi submetida a agitação a 85°C du-rante 3 horas. Depois de resfriamento para a tempera-tura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado. 0 resíduo foi dissolvido em etil acetatoe lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada,filtrada e concentrada. O produto foi purificado porcromatograf ia instantânea (Si02, CH2C12 => CH2Cl2/MeOH4 :1) para proporcionar 6-benziloxi-5-(4-cloro-fenil) -N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida (50,6 mg) naforma de um sólido branco. MS (ISP) 437,2 (M+H)+.
Exemplo 33
5- (4-Cloro-fenil)-W- (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol como materiais de partida para proporcionarem5- (4-cloro-fenil) -N- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. MS (ISP) 393,1 (M+H)+.
Exemplo 34
(RS) -5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e 2-(aminometil)-1-butanol (CAS [16519-75-8]) como materiais de partidapara proporcionarem (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. MS (ISP) 393, 3 (M+H)+.
Exemplo 35
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-cicloexilme-til)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de cis-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de partida paraproporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racê-mico. MS (ISP) 419,3 (M+H)+.
Exemplo 36
5-(4-Cloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-metoxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
A uma suspensão de 5-(4-cloro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida (exemplo 16, 50 mg) em THF (0,5 ml) foiadicionada uma dispersão de hidreto de sódio (60% emoleo mineral, 5,4 mg) a 0°C. A mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Me-til iodeto (18,4 mg) foi adicionado e a mistura foisubmetida a agitação durante a noite sob temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacu-o. O produto foi purificado por cromatografia instan-tânea (Si02, CH2C12 => CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcio-nar 5- (4-cloro-fenil)-N-{(IR,2R)-2-metoxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (27 mg) na forma de umóleo incolor. MS (ISP) 419,4 (M+H)+.
Exemplo 37
5-(4-Cloro-fenil) -N- ( (1SR,2RS)-2-hidroxi-cicloexilme-til) -6-(2-metoxi-etoxi)^nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato trans-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de partida paraproporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N-((1SR,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamidaracêmico. MS (ISP) 419.1 (M+H)+.
Exemplo 38
5- (4-Cloro-f enil) -N- (1-hidroxi-cicloexilmetil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de 1-aminometil-l-cicloexanol como materiais de partida paraproporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclo-exilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. MS (ISP) 419,0 (M+H)+.
Exemplo 39
5- (4-Cloro-fenil) -N-{ (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (1-metil-ciclopropil-metoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, 1-metilciclopropanometa-nol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de(IR,2R)-2-amino-ciclohexanol como materiais de partidapara proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N-{{1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- (1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida. MS (ISP) 415,3(M+H)+.
Exemplo 40
(-)-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Por separação dos enantiômeros de 5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (Exemplo 15) com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® obteve-se o (-)-enantiômero.MS (ISP) 405.3 (M+H)+, a™ : -1,4° em CHC13-
Exemplo 41
( + ) -5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamidaSeparação dos enantiômeros de 5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (exemplo 15) com heptano/etanol emChiralpakAD® proporcionou o (+)-enantiômero. MS (ISP)405,3 (M+H)\ a™ : +4,9° em CHC13.
Exemplo 42
5-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, ciclopentanemetanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de (IR,2R)-2-amino-ciclohexanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopentilmetoxi-Àf-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida. MS (ISP)429,5 (M+H)+.
Exemplo 43
5-(4-Cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, ciclopropiletanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de (1R,2R)~2-amino-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etóxi)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida. MS (ISP)415,2 (M+H)+.
Exemplo 445-(4-Cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N-({1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxílico, ciclobutanometanol, ácido(4-cloro-fenil) -borônico e cloridrato de (IjR, 2R) -2-amino-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionar 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclobutilmetoxi-i\í-( (liR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida. MS (ISP)415,4 (M+H)+.
Exemplo 4 5
5-(4-Cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butóxi)-N-((1R,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxílico, 3,3-dimetil-l-butanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de (1J?,2JR)-2-amino-ciclohexanol como materiais de partida paraproporcionar 5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butóxi)-N-({1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida. MS (ISP)431,4 (M+H)\
Exemplo 4 6
5-(4-Cloro-fenil)-N-{ (1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilme-til)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxílico, 1-metil-ciclopropanome-tanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e eis-2-aminometil-l-cicloexanol cloridrato como materiais departida para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-N-( (li?S, 2i?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida racêmico. MS (ISP)429, 5 (M+H).
Exemplo 47
6-Benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-{(1RS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se 5-brorno-6-cloro-3-piridinocarboxilico acid, benzilalcohol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e cis-2-aminometil-l-ciclohexanolcloridrato como materiais de partida para proporcionar6-benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-AM (1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida racêmico. MS (ISP) 451,3(M+H)+.
Exemplo 48
5- (4-Fluoro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-
6- cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 4-fluorofenilborônico (disponível co-mercialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (disponívelcomercialmente) como materiais de partida. MS (m/e):389,2 (MH+) .
Exemplo 49N-((li?,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 4-trifluorometilfenilborônico (dispo-nível comercialmente) e (li?,2R)-2-amino-cicloexanol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 439 (MH+) .
Exemplo 50
N-((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorornetoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2-metoxi-etanol (disponível comer-cialmente) , ácido 4-trifluorometoxifenilborônico (dis-ponível comercialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 455, 1 (MH+) .
Exemplo 51
5- (4-Cloro-fenil)-N- ({1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotinico, 2-isopropoxi-etanol (disponível co-mercialmente), ácido 4-clorofenilborônico (disponívelcomercialmente) e (IR,2R)-2-amino-ciclohexanol (dispo-nível comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e) : 433,2 (MH+) .
Exemplo 52
5- (4-Fluoro-fenil) -N-( (1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotínico, 2-isopropoxi-etanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-fluorofenilborônico (disponívelcomercialmente) e (li?, 2R)-2-amino-cicloexanol (disponí-vel comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e) : 417,3 (MH+) .
Exemplo 53
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-
6- cloro-nicotínico, (2-metoxi-etil)-metil-amina (dispo-nível comercialmente), ácido 4-clorofenilborônico (dis-ponível comercialmente) e (IR, 2R) -2-amino-cicloexanol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 418,3 (MH+) .
Exemplo 54
N- ( (IR, 2R) -2-Hidroxi-cicloexil)-6-[(2-metoxi-ethyl)-metil-amino]-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, (2-metoxi-etil)-metil-amina (dispo-nível comercialmente), ácido 4-trifluorometil-f enilborônico (disponível comercialmente) and (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol (disponível comercialmente) comomateriais de partida. MS (m/e): 452 (MH+) .
Exemplo 55
5- (4-Cloro-fenil)-6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-{{IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-brorno-
6- cloro-nicotinico, [1,3]dioxolan-4-il-metanol (dispo-nível comercialmente), ácido 4-clorofenilborônico (dis-ponível comercialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol(disponível comercialmente) como materiais de partida.MS (m/e) : 433,2 (MH+).
Exemplo 56
6-([1,3]Dioxolan-4-ylmetoxi)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluoro-metil-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, [1,3]dioxolan-4-yl-metanol (dispo-nível comercialmente), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (disponível comercialmente)e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (disponível comercialmen-te) como materiais de partida. MS (m/e): 467, 1 (MH+) .
Exemplo 57
6-Ciclopropilmetoxi-5- (4-f luoro-f enil) -Aí-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, ciclopropilmetanol (disponí-vel comercialmente) , ácido 4-fluorofenilborônico (dis-ponível comercialmente) and {IR,2R)-2-amino-ciclohexanol (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 385, 3 (MH+) .
Exemplo 58
5-(4-Cloro-fenil) -N-{(IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-isobutóxi-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-brorno-6-cloro-3-piridinocarboxilico, 2-metil-propanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e cloridrato de (IR,2R)-2-amino-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionar 5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-isobutóxi-nicotinamida. MS (ISP) 403,4 (M+H)+.
Exemplo 5 9
5-(4-Cloro-fenil)-6-(2-etoxi-etoxi)-N-((1R,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamidaO composto do titulo foi sintetizado emanalogia to Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, 2-etoxi-etanol, ácido (4-cloro-fenil) -borônico e cloridrato de (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol como materiais de partida para proporcionar5- (4-cloro-fenil) -6- (2-etoxi-etoxi) -N-{ (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida. MS (ISP) 419,3 (M+H)+.
Exemplo 60
5- (4-Cloro-fenil) -Aí-( [1R,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-butóxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico, 3-metil-butanol, ácido (4-cloro-fenil) -borônico e [IR, 2R) -2-amino-cicloexanolcloridrato como materiais de partida para proporcionar5-(4-cloro-fenil)-W- ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-butóxi)-nicotinamida. MS (ISP) 417,5 (M+H)+.
Exemplo 61
(-) -cis-5- (4-Cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-Aí-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-fenil]-borônico e cis-2-aminometil-l-cicloexanolcomo materiais de partida para proporcionar cis-5-(4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-AÍ-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida racêmico. Separação comheptano/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero, MS (ISP) 415,2 (M+H)+, a™ : -17,8° em Me-OH.
Exemplo 62
6-(4-Carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-hidroxivaleramida, ácido(4-cloro-fenil) -borônico e (li?, 2J?) -2-amino-cicloexanolcloridrato de como materiais de partida para proporcio-narem 6-(4-carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil)-N-( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida. MS (ISP)446, 1 (M+H)+.
Exemplo 63
(-)-5-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 2, utilizando-se 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-fenil]-borônico e 2-aminometil-l-butanol como ma-teriais de partida para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-i\7- (2-hidroximetil-butil) -nicotinamida racêmico. Separação com heptano/etanol emChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero, MS (ISP)389,1 (M+H)+, a™ : -4,6° em MeOH.
Exemplo 64
(RS) -5- (4-Cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-pentil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamidaO composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil éster deácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico, 2-metoxietanol, á-cido (4-cloro-fenil)-borônico e 2-(aminometil)-1-pentanol como materiais de partida para proporcionarem(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-pentil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. MS (ISP) 4 07,5 (M+H)+.
Exemplo 65
6-Ciclopropilmetoxi-W- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, ciclopropilmetanol (disponível co-mercialmente), ácido 4-trifluorometilfenil-borônico(disponível comercialmente) e (IR, 2R) -2-amino-cicloexanol (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 435 (MH+) .
Exemplo 66
5-(4-Cloro-fenil) -N-({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-hidroximetiloxetano, á-cido (4-cloro-fenil) -borônico e (1.R, 2R) -2-amino-cicloexanol cloridrato de como materiais de partida pa-ra proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-W-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- (oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida.MS (ISP) 417,2 (M+H)\
Exemplo 67
5- (4-Cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotínico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-clorofenil-borônico (disponí-vel comercialmente) e (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol (dis-ponível comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e) : 429, 1 (MH+) .
Exemplo 68
5- (4-Cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6- cloro-nicotínico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-clorofenil-borônico (disponí-vel comercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 429, 1 (MH+) .
Exemplo 69
5-(4-Fluoro-fenil)-N-{{IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-fluorofenil-borônico (disponí-vel comercialmente) e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol (dis-ponivel comercialmente) como materiais de partida. MS(m/e) : 413,1 (MH+) .
Exemplo 70
N-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-fluorofenil-borônico (disponi-vel comercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 413 (MH+) .
Exemplo 71
W-((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-trifluorometilfenil-borônico(disponível comercialmente) e (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 463, 1 (MH+) .Exemplo 72
N-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), ácido 4-trifluorometilfenil-borônico(disponível comercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 463, 1 (MH+) .
Exemplo 73
N-((IR, 2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 11, utilizando-se metiléster de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico, 2,2,2-trifluoro-etanol (disponívelcomercialmente), 4-trifluorometoxifenil-borônico ácido(disponível comercialmente) e (12?, 2R) -2-amino-cicloexanol (disponível comercialmente) como materiaisde partida. MS (m/e): 479 (MH+) .
Exemplo 7 4
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( {1RS, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilme-til)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida
a) 5-Bromo-6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínicoácido
Uma suspensão de metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico (1 g) e W- (2-metoxi-etil)metilamina (0,89 g) em 1,8-diazabiciclo[5.4.0] un-dec-7-ene (1,519 g) foi submetida a agitação a 60°C du-rante 3 horas e a 90° °C durante 1 hora. Adicionou-se 2M NaOH (3,99 ml) e a mistura foi submetida a agitação a90°C durante 15 minutos. Depois de resfriamento para atemperatura ambiente adicionou-se 2 M HC1 (3,99 ml). Amistura foi ácidulada utilizando-se solução de ácidocitrico concentrada. A mistura foi extraída com etilacetato. A fase orgânica foi lavada com salmoura, se-cada, filtrada e concentrada. 0 produto foi purificadopor meio de cromatografia instantânea (SÍO2, CH2CI2 =>CH2Cl2/MeOH 4:1) para proporcionar ácido 5-bromo-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinico (1.06 g) na forma de um sólido branco.
b) Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino] -nicotinico
Em analogia ao Exemplo 32c, fez-se reagirácido 5-bromo-6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotini-co com ácido 4-clorofenilborônico para proporcionar á-cido 5-(4-cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinico na forma de um sólido não branco.
c) 5- (4-Cloro-fenil) -W-( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-cicloexil-metil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida
Em analogia ao Exemplo lf, acoplou-se áci-do 5-(4-cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino] -nicotinico com cloridrato de cis-2-aminometil-l-cicloexanol utilizando-se TBTU e N,N-diisopropil etilamina em N,N-dimetilacetamida para proporcionar 5- (4-cloro-fenil)-N- ({1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida racêmico naforma de um sólido não branco. MS (ISP) 432,4 (M+H)+.
Exemplo 75
(-)-cis-6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
a) Ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-nicotinico
Adicionou-se hidróxido de potássio (3,8 g,51 mmol) a uma solução de ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico (CAS 29241-62-1; 3 g, 13 mmol) eciclopropanometanol (1,5 ml, 19 mmol) em dimetilsulfo-xido (12 ml) . A mistura foi tratada por microondas a100°C durante 4 minutos e vazou-se em uma mistura deágua (50 ml) e ácido citricô (150 ml, 10%). O sólidode precipitação foi coletado por filtragem, lavado comágua, dissolvido em etil acetato e secado com Na2S04.O solvente foi removido para proporcionar um sólido quefoi submetido a agitação com uma mistura de hepta-no/etilacetato (40 ml, 1:1), filtrado, lavado com hep-tano e secado para proporcionar 2,45 g do composto dotitulo, na forma de um sólido incolor, MS (ISP) 270,1,272, 1 (M-H)~.
b) Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil) -nicotinico
Dissolveu-se ácido 5-bromo-6-ciclopropil-metoxi-nicotinico (2,28 g, 8 mmol) em uma mistura detolueno (40 ml) e dimetilformamida (4 ml) . A esta so-lução adicionou-se ácido [4-fluoro-fenil]-borônico (1,2g, 8 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) dicloro-metano (307 mg) , esolução de carbonato de sódio 2 N (33 ml) . A misturatotal foi aquecida com agitação a 90°C durante 4 horas,refrigerada para a temperatura ambiente e filtrada. Asfases foram separadas; a fase orgânica foi descartada ea fase aquosa foi acidulada com 1 N ácido clorídrico(pH 2) e extraida com etilacetato. As fases de etila-cetato foram agrupadas, secadas com Na2SC>4 e filtradassobre um pequeno chumaço de silica gel (20 g). O sol-vente foi removido para proporcionar um sólido o qualfoi submetido a agitação com heptano (200 ml), filtra-do, lavado com heptano e secado para proporcionar 1,77g do composto do titulo na forma de um sólido bege, MS(ISP) 286, 0 (M-H)".
c) cis-6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
Dissolveu-se ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinico (0,50 g, 2 mmol) em DMF (20ml). À solução adicionou-se TBTU (0,62 g, 2 mmol),N,N-diisopropiletil amina (1,5 ml, 9 mmol) e cis-2-aminometil-l-cicloexanol (317 mg, 2 mmol). A misturade reação foi submetida a agitação durante 18 horas àtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vá-cuo e o residuo foi purificado por cromatografia de co-luna em silica (n-heptano/etil acetato gradient) paraproporcionar 585 mg do composto do titulo na forma deum sólido incolor, MS (ISP) 399,2 (M+H)+.
d) (-)-cis-6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
Separação quiral de eis-6-ciclopropil-metoxi-5- (4-f luoro-f enil) -Aí- (2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida com heptano/etanol em ChiralpakAD® propor-cionou o (-)-enantiômero, MS (ISP) 399, 2 (M+H)+, a™ : -16,7° em MeOH.
Exemplo 7 6
(-) - eis-5-(4-Cloro-fenil)-Aí- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e cis-2-aminometil-l-cicloexanolcomo materiais de partida para proporcionarem cis-5-(4-cloro-fenil)-Aí- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida racêmico. Separação com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero, MS (ISP) 419,1 (M+H)+, a™: -16,6° em Me-OH.
Exemplo 77
(-) -6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil) -Aí-{2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, ciclopropanometanol, ácido(4-fluoro-fenil)-borônico e 2-aminometil-l-butanol comomateriais de partida para proporcionarem 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-AT- (2-hidroximetil-butil)-nicotinamida racêmico. Separação com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero, MS (ISP) 373, 2 (M+H)+, a™ : -4,9° em MeOH.
Exemplo 7 8
(-)-cis-5- (4-Fluoro-fenil) -Aí- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-metoxietanol, ácido (4-fluoro-fenil)-borônico e cís-2-aminometil-l-cicloexanolcomo materiais de partida para proporcionarem cis-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racêmico- Separação com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero, MS (ISP) 403, 4 (M+H)+, a™: -17,Io em Me-OH.
Exemplo 7 9
5-(4-Cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-{{IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil éster deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, cloridrato de ciclo-propilmetil metilamina, ácido (4-cloro-fenil)-borônicoe (IR,2R)-2-amino-cicloexanol cloridrato de como mate-riais de partida para proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)~N-({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida. MS (ISP) 414,3 (M+H)+.
Exemplo 80
5- (4-Cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino) -N-((1£S,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, cloridrato de ciclo-propilmetil metilamina, (4-cloro-fenil)-borônico ácidoe cis-2-aminometil-l-cicloexanol cloridrato de como ma-teriais de partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-{(1RS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida. MS (ISP) 428,1(M+H)+.
Exemplo 81
6-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 7 4, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, cloridrato de ciclo- propilmetil metilamina, (4-fluoro-fenil)-borônico ácidoe (IR, 2R)-2-amino-cicloexanol cloridrato de como mate-riais de partida para proporcionarem 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil) -N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida. MS (ISP)398,3 (M+H)+.
Exemplo 82
6- (Ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamidaO composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico, cloridrato de ciclo-propilmetil metilamina, (4-fluoro-fenil)-borônico ácidoe cis-2-aminometil-l-cicloexanol cloridrato de como ma-teriais de partida para proporcionarem 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-((1RS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida racê-mico. MS (ISP) 412,1 (M+H)\
Exemplo 83
5-(4-Cloro-fenil)-AT- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ácido 3-metil-5-isoxa-zolemetanol, (4-cloro-fenil)-borônico e a-(aminometil)-oc-metil-ciclopropanometanol como materiais de partidapara proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 442,4 (M+H)\
Exemplo 84
5-(4-Cloro-fenil) -N-{ (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmeta-nol, ácido (4-cloro-fenil) -borônico e (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5-(4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP)442,4, 444,4 (M+H)\
Exemplo 85
eis-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-metil-5-isoxazolmeta-nol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e cis-2-aminometil-1-cicloexanol como materiais de partida para proporcio-narem cis-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloe-xilmetil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racêmico. MS(ISP) 456,2 (M+H)+.
Exemplo 86
5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil) -6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-metil-5-isoxazolmetanol,ácido (4-cloro-fenil)-borônico e 2-aminometil-l-butanolcomo materiais de partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-W- (2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP)430, 3 (M+H)+.
Exemplo 87
N- ({R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilme-toxi-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamidaExemplo 88
N- ((S) -2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilme-toxi-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Os dois compostos do titulo foram sinteti-zados em analogia ao procedimento descrito para a pre-paração do Exemplo 23, utilizando-se metil éster de á-cido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, ciclopropilmetanol(disponível comercialmente) , ácido 4-trifluorometilfenilborônico (disponível comercialmente)e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (disponível co-mercialmente) como materiais de partida e separados nosdois enantiômeros por cromatografia de coluna na fasequiral.
Exemplo 87; MS (m/e): 435, 5 (MH+) .
Exemplo 88; MS (m/e): 435, 3 (MH+) .
Exemplo 89
6-Ciclopropilmetoxi-W- ( (li?S, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilme-til) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 7 5, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborônico e cloridrato decis-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de parti-da para proporcionarem 6-ciclopropilmetoxi-Aí-( (liRS, 2iRS) -2-hidroxi-cicloexilmetil) -5- (4-trif luorome-toxi-f enil) -nicotinamida racêmico. MS (ISP) 465,3(M+H)+.Exemplo 90
(RS) -N-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropil-metoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropan,
4- (trifluorometoxi)-fenilborônico ácido e l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol como materiais de partida paraproporcionarem {RS)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-
6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluoro-metoxi-fenil)-nicotinamida. MS (ISP) 451,3 (M+H)+.
Exemplo 91
6-Ciclopropilmetoxi-W-( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-5-(4-trifluororne toxi-fenil)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-(trifluorometoxi)-fenilborônico e cloridrato de(li?, 2i?) -2-amino-cicloexanol como materiais de partidapara proporcionarem 6-ciclopropilmetoxi-Aí- ( (li?, 21?)-2-hidroxi-cicloexil)-5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida. MS (ISP) 451,1 (M+H)+.
Exemplo 92
5- (4-Cloro-fenil) -N-( (11?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) - 6-(metil-propil-amino)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico, N-metil-AT-propilamina, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e cloridra-to de {IR,2R)-2-amino-cicloexanol como materiais departida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-Aí-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida. MS (ISP) 402,3 (M+H)+.
Exemplo 93
5- (4-Cloro-fenil) -Aí- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5- (4-cloro-fenil) -Aí- (2-ciclopropil-2-hidro-xi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racêmi-co, MS (ISP) 4 38,1 (M+H)+.
Exemplo 94
(-) -cis-6-Ciclopropilmetoxi-Aí- ( (2-hidroxi-cicloexilme-til)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 6-ciclopropilmetoxi-AÍ- ( (li^S, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilme-til) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida (exemplo89) com heptano/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o(-)-enantiômero. MS (ISP) 4 65.3 (M+H)+.
Exemplo 95
Aí- ( {R) -2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, metoxietanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-trifluorometilfenilborônico(disponível comercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (disponível comercialmente) como materiaisde partida. Os dois enantiômeros foram separados porcromatografia de coluna em fase quiral. MS (m/e): 439(MH+).
Exemplo 96
5-(4-Fluoro-fenil)-N- ( {IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, N-metil-W-propilamina, ácido (4-fluoro-fenil)-borônico e clori-drato de (liR, 2R) -2-amino-cicloexanol como materiais departida para proporcionarem 5-(4-fluoro-fenil)-W-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (metil-propil-amino) -nicotinamida, MS (ISP) 386,2 (M+H)+.
Exemplo 97
N- ( {R) -2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-f luoro-fenil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, metoxietanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-fluorofenilborônico (disponívelcomercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina(disponivel comercialmente) como materiais de partida.Os dois enantiômeros foram separados por cromatografiade coluna em fase quiral. MS (m/e): 389,3 (MH+).
Exemplo 98
N- ( (R) -2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropil-metoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao procedimento descrito para a preparação doExemplo 23, utilizando-se metil ester de ácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, ciclopropilmetanol (disponível co-mercialmente) , ácido 4-fluorofenilborônico (disponivelcomercialmente) e 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina(disponivel comercialmente) como materiais de partida.Os dois enantiômeros foram separados por cromatografiade coluna em fase quiral. MS (m/e): 385, 3 (MH+) .
Exemplo 99
( (IR, 2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 31 - (4-cloro-f enil) -3,4,5, 6-tetraidro-2 Jí- [1, 2 1 ] bipiridinil-5 1 -carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, piperidina, ácido (4-cloro-f enil) -borônico e cloridrato de (li?, 2R) -2-amino-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 31 - (4-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetraidro-2H- [1, 2 1 ] bipiridinil-5 1 -carboxilico. MS (ISP) 414,4 (M+H)+.Exemplo 100
5-(4-Cloro-fenil) -W- ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
a) 2-Ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo
A uma mistura perfeitamente agitada de ci-clopropilmetilcetona (27,8 ml, 0,3 mol), trimetilsilil-cianeto (55,8 ml, 0,45 mol) e 18-coroa-6 (4,87 g, 18,5mmol) adicionou-se cianeto de potássio (2,44 g, 37,5mmol) . A temperatura subiu oara ~100°C e continuou-secom a agitação durante 1 hora com aquecimento para145°C. Depois de refrigeração a mistura foi purificadapor cromatografia de silicagel (500 g silica, hepta-no/etilacetato 6:1) para proporcionar 47,1 g do compos-to do titulo na forma de um oleo castanho claro, XHNMR(CDC13): 0,23 (s, 9H) , 0,56 (m, 4H) , 1,17 (m, 1H) ,1, 63 (s, 3H, CH3) -
b) a- (Acetiloxi)- a-metil-ciclopropanoacetonitrilo
A uma mistura perfeitamente agitada de erefrigerada com gelo de 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (188,5 g, 1,03 mol) emacetonitrilo (1000 ml) adicionou-se anidrido acético(194 ml, 2,06 mol) e scandio trifluorometanossulfonato(5 g, 10,3 mmol) . A temperatura subiu para -10°C eprosseguiu-se com a agitação durante 15 minutos sobtemperatura ambiente. O solvent foi evaporado in vácuoe o residuo foi destilado para proporcionar 138 g docomposto do titulo na forma de liquido incolor, bp: 84-86°C/6 mbar.c) (S)-a-(Acetiloxi)- a-metil-ciclopropanoacetonitrilo
(Advertência: Cianeto de hidrogênio alta-mente tóxico é formado na experiência; utilizar prote-ção adequada). Emulsionaram-se 111,1 g (725 mmol) dea-(acetiloxi)-ot-metil-ciclopropanoacetonitrilo racêmicoem 6,0 1 de cloreto de sódio 0,1 M / 3,8 mM amortecedorde fosfato de sódio pH 7,0 por agitação. A emulsão foirefrigerada para 10°C e a reação hidrolitica foi inici-ada pela adição de 6,0 g de colesterase a partir daCândida cylindraceae (Roche Applied Sciences; Cat. No.10129046) e o pH mantido em 7,0 pela adição controladade solução de hidróxido de sódio 1,0 N sob agitação vi-gorosa . Depois de um consumo de 618,3 ml de solução(correspondente a conversão de 85%) a reação foi susta-da pela adição de 5 1 de diclorometano sob agitação vi-gorosa. A emulsão foi deixada assenter para separaçãode fase. A fase orgânica foi removida (a parte túrbidafoi filtrada através de Phase Separator (1PS; Whatman)tratado em silicio e o filtrado submetido a agitaçãocom cerca de 1 1 de auxiliary de filtro Speedex) . Afase aquosa foi novamente extraída com 2 x 5 1 de di-clorometano . As fases orgânicas combinadas foram con-centradas in vácuo para um volume de cerca de 40 ml edistiladas (finalmente cerca de 69-70°C/4 mbar) paraproporcionarem 13,70 g (89 mmol; 12%) de (S)-a-(acetiloxi)- a-metil-ciclopropanoacetonitrilo na formade um óleo incolor. Análise: >99% GC; 96,8% ee (colu-na: BGB-176; 30m x 0,25mm; 100-140°°C com 2°C/ min; H2;90 kPa; Inj . 200°C; Det. 210°C) ; a™ :-31, 61° (c=l,00;EtOH); EI-MS: 154,1 (M+H+) .
d) (S) -a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol
A uma suspensão submetida a perfeita agi-tada e refrigerada com gelo de aluminio-hidreto de li-tio (10,1 g, 0,266 mol) em THF (250 ml) adicionou-seuma solução de (5)-a-(acetiloxi)-a-metil-ciclopropanoacetonitrilo (13,6 g, 89 mmol) em THF (50ml) de maneira tal que a temperatura da mistura de rea-ção refrigerada não subiu além de 30°C. Uma vez con-cluída a adição, a mistura foi submetida a refluxo du-rante 2 horas com agitação e durante a noite sob tempe-ratura ambiente. A mistura foi refrigerada e o alumi-nio-hidreto de litio excedente foi destruído por adiçãosucessiva de água (17 ml); solução de hidróxido de só-dio (15%; 34 ml) e água (51 ml). A mistura foi diluidacom THF (150 ml), secada com Na2S04, filtrada e evapo-rada in vácuo. O residuo foi destilado para proporcio-nar 4,4 g do composto do titulo na forma de um óleo in-color colorless oil, bp: 69-7 0°C/7 mbar, a™ :-13,32°(MeOH).
e) 5-(4-Cloro-fenil)-N- ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-metil-5-isoxazolmetanol,ácido (4-cloro-fenil)-borônico e (S)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida pa-ra proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 442,1 (M+H)+.
Exemplo 101
(-) -N-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropil-metoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida (exemplo 90) com heptano/etanol em uma coluna de ChiralpakAD® proporcio-nou o (-)-enantiômero. MS (ISP) 451,1 (M+H)+.
Exemplo 102
5-(4-Cloro-fenil) -N-{ (IR,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida
a) Metil ester de ácido 5-bromo-6-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico
Metil ester de ácido 5-bromo-6-hidroxi-3-piridinacarboxilico (1,0 g, 4,3 mmol) foi colocado emsuspensão em tetraidrofurano, l-metil-lH-imidazol-2-metanol (0,72 g, 6,5 mmol) e trifenilfosfina adicionou-se (1,70 g, 6,5 mmol). A esta mistura adicionou-se comagitação diisopropil-azodicarboxilato (1,35 ml, 6,5mmol) sob temperatura ambiente. Prosseguiu-se com aagitação durante 1 h sob temperatura ambiente, o sol-vente foi removido e o residuo foi purificado por cro-matografia com heptano/etilacetate/metanol em silicagel para proporcionar 0,38 g do composto do titulo naforma de um sólido incolor, MS (ISP) 326, 0, 328,0(M+H)+.
b) Metil ester de ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico
Dissolveu-se metil ester de ácido 5-bromo-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico (0,35 g,1,1 mmol) em tolueno (6 ml). A esta solução adicionou-se ácido (4-cloro-fenil)-borônico (0,17 g, 1,1 mmol),complexo de dicloro-metano [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (43 mg) , e solução decarbonato de sódio 2 N (2 ml). A totalidade da misturafoi aquecida com agitação a 90°C durante 18 horas, re-frigerada para a temperatura ambiente e submetida a e-luição com etil acetato sobre 10 g ChemElut (Varian) .O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado porcromatografia de coluna em silica (gradiente de n-heptano/etil acetato) para proporcionar ,29 g do com-posto do titulo na forma de um sólido não branco, MS(ISP) 358, 1 (M+H)\
c) Ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico
Dissolveu-se metil ester de ácido 5- (4-Cloro-fenil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico (0,28 g, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (4,5ml). Adicionaram-se água (1,5 ml) e hidróxido de litio(99 mg, 2,3 mmol) e a mistura foi submetida a agitaçãodurante 1 hora a 80°C. A mistura foi refrigerada paraa temperatura ambiente; adicionou-se ácido citrico (4ml, 10%) e a mistura foi extraída com etil acetato. Asfases orgânicas foram agrupadas, secadas com Na2S04 e osolvente evaporado para proporcionar um rendimentoquantitative do composto do titulo na forma deum sólidobege, MS (ISP) 342, 0 (M-H)".d) 5-(4-Cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75 c, utilizando-se ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinico e ({1R,2R)-2-amino-l-cicloexanol como mate-riais de partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N-({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 441,2 (M+H)+.
Exemplo 103
6-Ciclopropilmetoxi -N- ( (1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilme-til)-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-(trifluorometil)-fenilborônico e cloridrato decis-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de parti-da para proporcionarem 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexil-metil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida racêmico. MS (ISP)449, 1 (M+H)\
Exemplo 104
5- (4-Cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamidaO composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e ((IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N-((li?,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 442,1 (M+H)+.
Exemplo 105
cis-5-(4-Cloro-fenil) -N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-lff-l,2,4-triazole-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e eis-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de partida paraproporcionarem cis-5- (4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil) -6-(2-meti1-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP) 456,3 (M+H)+.
Exemplo 106
cis-5-(4-Cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 102, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-líf-imidazol-2-metanol, ácido (4-cloro-fenil) -borônico ecis-2-aminometil-l-cicloexanol como materiais de parti-da para proporcionarem cis-5-(4-cloro-fenil) -N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-6- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP) 455,3 (M+H)+.
Exemplo 107
cis-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-pirimidinometanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e cis-2-aminometil-l-cicloexa-nol como materiais de partida para proporcionar cis-5-(4-cloro-f enil) -Aí- (2-hidroxi-cicloexilmetil) -6-(pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP)453,2 (M+H)+.
Exemplo 108
5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil) -6-(pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-pirimidinometanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e 2-aminometil-l-butanol comomateriais de partida para proporcionare 5-(4-cloro-fenil) -N-(2-hidroximetil-butil)-6-(pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP) 427,2 (M+H)+.
Exemplo 109
(-) -cis-6-Ciclopropilmetoxi-A7- (2-hidroxi-cicloexilme-til) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1£S, 2i^S) -2-hidroxi-cicloexilme-til)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida (exemplo103) com heptano/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o(-)-enantiômero. MS (ISP) 44 9,1 (M+H)+.
Exemplo 110
5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexil-metil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-cianofenilborônico e cis-2-aminometil-l-cicloexanol cloridrato de como materiais de partida pa-ra proporcionarem 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilme-toxi-N- ( (li?S, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida racêmico. MS (ISP) 4 06,3 (M+H)+.
Exemplo 111
5- (4-Cloro-fenil) -N-( (li?, 22?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-pirimidinometanol, ácido(4-cloro-fenil) -borônico e ( (liR, 2R) -2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5- (4-cloro-f enil) -N- ( (liR, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (pyrimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 439, 1 (M+H)+.
Exemplo 112
5- (4-Cloro-fenil) -W-( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamidaO composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido
(4-cloro-fenil)-borônico e ({IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 438,1(M+H)+.
Exemplo 113
cis-5-(4-Cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e cis-2-aminometil-l-ciclo-exanol como materiais de partida para proporcionaremeis-5-(4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 452,1(M+H)+.
Exemplo 114
5- (4-Cloro-f enil) (2-hidroximetil-butil) -6- (piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, (4-cloro-fenil)-borônico ácido e 2-aminometil-l-butanolcomo materiais de partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil) -6- (piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida racêmico, MS (ISP) 426,1 (M+H)+.
Exemplo 115
(RS)-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-cianofenilborônico e 2- (aminometil)-1-butanolcomo materiais de partida para proporcionarem (RS)-5-
(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroximetil-butil)-nicotinamida. MS (ISP) 380,2 (M+H)+.
Exemplo 116
5-(4-Cloro-fenil) -N- ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
a) {R) -a- (Acetiloxi) -ot-metil-ciclopropanoacetonitrilo(Advertência: Cianeto de hidrogênio alta-mente tóxico é formado na experiência; utilizar prote-ção adequada). 119,8 g (782 mmol) de a-(acetiloxi)- a-metil-ciclopropanoacetonitrilo racêmico foi emulsionadoem 7,0 1 de cloreto de sódio 0,1 M / 3,8 mM amortecedorde fosfato de sódio pH 7,0 por agitação. A emulsão foirefrigerada para 10°C e a reação hidrolitica foi inici-ada pela adição de 8,0 g de triacilglicerol lipase apartir de germe de trigo (Sigma L-3001) e o pH mantidoem 7,0 pela adição controlada de solução de hidróxidode sódio 1,0 N sob agitação vigorosa a 10°C. Depois deum consumo de 605,8 ml de solução (correspondente aconversão de 78%), depois de 118 h, a reação foi susta-da pela adição de 6 1 de diclorometano sob agitação vi-gorosa. A emulsão foi deixada assentar durante a noitepara separação de fases. A fase orgânica foi removida(a parte túrbida foi filtrada através de Phase Separa-tor tratado por silício (1PS; Whatman) e o filtrado foisubmetido a agitação com cerca de 1 1 de auxiliary defiltragem Speedex). A fase aquosa foi extraída nova-mente com 2x61 diclorometano. As fases orgânicascombinadas foram concentradas in vácuo para um volumede cerca de 40 ml e destiladas (temperature final 68-69°C/4 mbar) para proporcionarem 17,88 g (117 mmol;15%) de (R)-a-(acetiloxi)-a-metil-ciclopropano-acetonitrilo na forma de um óleo incolor. Análise: pu-reza >99% GC; 98,0% ee (coluna: BGB-176; 30m x 0,25mm;100-140°C com 2°C/min; H2; 90 kPa; Inj . 200°C; Det.210°C); a^:+32f92° (0=1,00; EtOH).
b) {R) -a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 100 d, utilizando-se (R)-a-(acetiloxi)-ct-metil-ciclopropanoacetonitrilo como mate-rial de partida para proporcionar o composto do titulona forma de um óleo incolor, bp: 70-72°C/7 mbar,a™ :+12,09° (MeOH).
c) 5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (J?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, ciclopropanometanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e {R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionar 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropil-metoxi-nicotinamida, MS(ISP) 401,3 (M+H)+.
Exemplo 117
5-(4-Cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamidaO composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-metil-5-isoxazolmetanol,ácido (4-cloro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida pa-ra proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 442,1 (M+H)+.
Exemplo 118
(RS) -6-Ciclopropilmetoxi-AT- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorornetoxi-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-trifluorometoxi-fenilborônico e 2-(aminometil)-1-butanol como materiais de partida para proporcionarem(RS) -6-ciclopropilmetoxi-AT- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida. MS (ISP) 439,0(M+H)+
Exemplo 119{RS)-6-Ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-trifluorometil-fenilborônico e 2-(aminometil)-1-butanol como materiais de partida para proporcionarem(RS) -6-ciclopropilmetoxi-Aí- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida. MS (ISP) 423,3 (M+H)+
Exemplo 120
(-) -6-Ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-triflu-orometil-f enil) -nicotinamida (exemplo 119) com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero. MS (ISP) 423, 0 (M+H)+ , a™ : - 3,5° em Me-OH.
Exemplo 121
(-) - eis-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 5-(4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-Aí-( (IRS,2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida (exemplo 110) com hepta-no/etanol em ChiralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero. MS (ISP) 406,3 (M+H)+.
Exemplo 122(+)-eis-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N- ((IRS, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida (exemplo 110) com hepta-no/etanol em uma coluna de ChiralpakAD® proporcionou o( + )-enantiômero. MS (ISP) 4 06,3 (M+H)+.
Exemplo 123
(-)-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W- ((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 5- (4-ciano-f enil) -6-ciclopropilmetoxi-AT- (2-hidroximetil-butil) -nicotinamida (exemplo 115) com heptano/etanol em Chi-ralpakAD® proporcionou o (-)-enantiômero. MS (ISP)380,2 (M+H)\
Exemplo 124
(+)-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W- ((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Separação dos enantiômeros de 5- (4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-nicotinamida (exemplo 115) com heptano/etanol em Chi-ralpakAD® proporcionou o ( + )-enantiômero. MS (ISP)380.2 (M+H)+.
Exemplo 125
( + )-5-(4-Ciano-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-cianofenilborônico e ( + )-l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol como materiais de partida para proporciona-rem ( + )-5-(4-ciano-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida. MS (ISP)392,2 (M+H)+, a™ : +1,7° in MeOH.
Exemplo 126
6-Ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-fluorofenilborônico e cloridrato de l-amino-2-metil-propan-2-ol como materiais de partida para pro-porcionarem 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida. MS (ISP) 359,1(M+H)+.
Exemplo 127
(-) -6-Ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
Separação dos the enantiômeros de 6-ciclopropilmetoxi-Aí- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida (exemplo 118) comheptano/etanol em uma coluna de ChiralpakAD® proporcio-nou o (-)-enantiômero. MS (ISP) 439, 0(M+H)+.
Exemplo 128
6-Ciclopropilmetoxi-5- (4-f luoro-fenil) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamidaO composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-fluorofenilborônico e cloridrato de 1-aminome-til-ciclopentanol (CAS [76066-27-8]) como materiais departida para proporcionarem 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil) -nicotinamida. MS (ISP) 385,3 (M+H)+.
Exemplo 129
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (11?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e ( (11?, 2R) -2-amino-l-ciclo-exanol como materiais de partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil) -N-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 438,1(M+H)+.
Exemplo 130
5- (4-Fluoro-fenil) -N- ( (11?, 21?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido(4-f luoro-fenil) -borônico e ( (11?, 21?) -2-amino-l-cicloe-xanol como materiais de partida para proporcionarem 5-(4-f luoro-fenil) -Aí-( (11?, 21?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 422,0(M+H)+.
Exemplo 131
5-(4-Cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5- (4-cloro-fenil) -Aí-( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS(ISP) 438, 1 (M+H)\
Exemplo 132
N-((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 3-piridinametanol, ácido(4-f luoro-fenil) -borônico e (R) -a- (aminometil) -ct-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5-(4-fluoro-fenil)-6- (piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,MS (ISP) 422,0 (M+H)+.
Exemplo 133
5-(4-Cloro-fenil)-N- ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, (3-metil-piridin-2-yl)-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-oc-metil-ciclopropanometanol como materiaisde partida para proporcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 452,2(M+H) +.
Exemplo 134
N- ( (J?) -2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-metanol, ácido (4-fluoro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiaisde partida para proporcionarem N- ({R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 436,4 (M+H)+.
Exemplo 135
5-(4-Cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ylmetil)-amino]-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 74, utilizando-se metil ester deácido 5-bromo-6-cloro-nicotinico, metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amina (CAS [644950-37-8]), ácido (4-cloro-fenil)-borônico e (1R,2R)-2-amino-cicloexanolcloridrato de como materiais de partida para proporcio-narem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- [metil- (4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida. MS (ISP) 471,2 (M+H)+.
Exemplo 136
(RS) -W-(2-Ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5- (4-f luoro-f enil) -nicotinamidaa) l-Amino-2-ciclobutil-propan-2-ol cloridrato deColocaram-se acetilciclobutano (4, 7 g) eiodeto de zinco (0,016 g) sob argônio em um balão devidro seco. A mistura foi refrigeradaem um banho degelo. Adicionou-se cianeto de trimetilsilil (5,28 g)gota a gota. Depois de agitação durante 10 minutos obanho de gelo foi removido e a mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos.
O produto bruto foi dissolvido em dietil éter (7 ml) eadicionado a LiAlH4 (solução 4 M em dietil éter, 35,25ml) a uma velocidade tal que se manteve um leve reflu-xo. A mistura foi aquecida para refluxo durante mais 1h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente,adicionou-se água (5,35 ml) lentamente. Adicionaram-selentamente solução de NaOH (15% em água, 5,35 ml) e á-gua (16,05 ml). A mistura foi filtrada e o filtradofoi secado sobre KOH, filtrado e concentrado in vácuo.
0 resíduo was dissolvido em dietil éter. Adicionou-seHC1 (2 M em dietil éter, 23,5 ml). O sólido foi remo-vido por filtragem, lavado com éter e secado paraa pro-porcionar cloridrato de l-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol (6,92 g) na forma de um sólido incolor.b) (RS) -N-(2-Ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropi-lmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-fluorofenilborônico e l-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol cloridrato de como materiais de partida pa-ra proporcionarem (RS) -N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil) -nicotinamida, MS (ISP) 399,0 (M+H)+.
Exemplo 137
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 5-metil-3-isoxazolmetanol,ácido (4-cloro-f enil) -borônico e ( (li?, 2R) -2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -nicotinamida, MS (ISP)442,1 (M+H)+.
Exemplo 138
5-(4-Fluoro-fenil)-N- ( (IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 7 5, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 5-metil-3-isoxazolmetanol,ácido (4-fluoro-fenil)-borônico e ( (IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5- (4-f luoro-fenil) ~N- ( (11?, 2R) -2-hidroxi-ciclo-exil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS(ISP) 426, 1 (M+H).
Exemplo 139
5- (4-Cloro-fenil) -Aí- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 5-metil-3-isoxazolmetanol,ácido (4-cloro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida pa-ra proporcionarem 5- (4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 442, 1 (M+H)+ -
Exemplo 140
N-((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 5-metil-3-isoxazolmetanol,ácido (4-f luoro-fenil) -borônico e (J?) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida pa-ra proporcionarem N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 426,1 (M+H).
Exemplo 141
N-((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-piridinametanol, ácido(4-fluoro-fenil) -borônico e (R) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,MS (ISP) 422,0 (M+H)+.
Exemplo 142
(RS)-6-Ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil) -N-(3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropano,ácido 4-fluorofenilborônico e 3-amino-l,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]) como materiais departida para proporcionarem (RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida. MS (ISP) 413,3 (M+H)+.
Exemplo 14 3
(RS)-6-Ciclopropilmetoxi-W- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-trifluorometil-fenilborônico e 3-amino-l,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]) como ma-teriais de partida para proporcionarem (RS)-6-ciclopropilmetoxi-AT- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida. MS (ISP) 463,0 (M+H)\
Exemplo 144
{RS)-6-Ciclopropilmetoxi-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, hidroximetil-ciclopropan,ácido 4-trifluorometoxi-fenilborônico e 3-amino-l,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]) como ma-teriais de partida para proporcionarem (j?S)-6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida. MS(ISP) 479,0 (M+H)+.
Exemplo 14 5
5- (4-Cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando- ácido se 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, (3-metil-piridin-2-.il) -metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borônico e ((IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5- (4-cloro-fenil) - AT- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,MS (ISP) 452,1 (M+H)+.Exemplo 146
5-(4-Fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, (3-metil-piridin-2-yl)-metanol, (4-fluoro-fenil)-borônico ácido e ((IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5-(4-fluoro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,MS (ISP) 436,2 (M+H)+.
Exemplo 14 7
5- (4-Cloro-fenil) -AJ- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e ((1R,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- (piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 440,2(M+H)+.
Exemplo 148
5-(4-Cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do título foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5- (4-cloro-fenil) -Aí- ( (J?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6- (piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS(ISP) 438.1 (M+H)+.
Exemplo 14 9
5-(4-Fluoro-fenil)-Aí- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
0 composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 2-piridinametanol, ácido(4-fluoro-fenil)-borônico e ( (IR,2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5- (4-fluoro-fenil) -Aí- ( (li?, 2JR) -2-hidroxi-cicloe-xil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP)422,0 (M+H)+.
Exemplo 150
5- (4-Fluoro-fenil) -Aí- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido(4-fluoro-fenil)-borônico e ( {IR, 2R)-2-amino-l-cicloexanol como materiais de partida para proporciona-rem 5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6- (piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, MS (ISP) 422,0(M+H)+.
Exemplo 151N-((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido(4-fluoro-fenil)-borônico e (R)-a-(aminometil)-cc-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,MS (ISP) 422,0 (M+H)\
Exemplo 152
5-(4-Cloro-fenil)-N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
O composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido(4-cloro-fenil)-borônico e {R)-a-(aminometil)-a-metil-ciclopropanometanol como materiais de partida para pro-porcionarem 5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, MS(ISP) 438,1 (M+H)+.
Exemplo 153
5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamidao composto do titulo foi sintetizado emanalogia ao Exemplo 75, utilizando-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilico, 4-piridinametanol, ácido(4-ciano-fenil)-borônico e ( (IR,2R)-2-amino-l~cicloexa-nol como materiais de partida para proporcionarem 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida, MS (ISP) 392,2 (M+H)+.
Exemplos Galênicos
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactose hidrica 60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mgRevestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polyethylene glycol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Oxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Bióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose micro-cristalina e a mistura é granula-da com uma solução de polivinil-pirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção a j . 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 4 00 e água para injeção(parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de ÁcidoAcético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, vazada em frascos utilizando uma cobertura apro-priada e esterilizada.

Claims (27)

1. - Compostos, caracterizados pelo fato dereenderem a fórmula geral<formula>formula see original document page 155</formula>queé selecionado a partir do grupo que consiste decicloalquila que é não-substituido ou substituídopor hidroxila ou alcoxila inferior,hidroxialquila inferior, hidroxialogenalquila in-ferior,-CH2-CR9R10-cicloalquila, e-CR11 R10-COOR13;R9 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, hidroxila ou alcoxila inferior;R11 e R12 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou alquila inferior;R13 é alquila inferior;é hidrogênio;é O ou NR14;R14 é hidrogênio ou alquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,cicloalquila,cicloalquilalquila inferior,alcoxialquila inferior,halogenalquila inferior,carbamoilalquila inferior,fenilalquila inferior,heterociclilalquila inferior,heteroarilalquila inferior, em que o grupo de he-teroarilo é não-substituido ou mono- ou di-substituido por alquila inferior, efenil que é não-substituido ou mono- ou di-substituido por halogênio;ou R3 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles. estão vinculados para formarem um anelheterociclico de 5-, 6- ou 7-elementos;R4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio;R5 e R7 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxilainferior e ciano;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior,halogenalcoxila inferior e ciano;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X éO.
3. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de queR1 é cicloalquila que é não-substituido ou substituídopor hidroxila ou alcoxila inferior.
4. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospelo fato de que R1 é cicloalquila substituído por hi-droxila .
5. - Compostos das fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato deque R1 é -CH2-CR9R10-cicloalquila e em que R9 é hidrogê-nio ou alquila inferior e R10 é hidrogênio, hidroxilaou alcoxila inferior.
6. - Composto da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1/ 2, 4 ou 5, caracte-rizados pelo fato de que R1 é -CH2-CR9R10-cicloalquila eem que R9 é hidrogênio e R10 é hidroxila.
7. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadospelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalqui-lalquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenal-quila inferior, carbamoilalquila inferior, fenilalquilainferior, heterociclilalquila inferior, heteroarilal-quila inferior, em que o grupo de heteroaril é não-substituido ou mono- ou di-substituido por halogênio, efenil que é não-substituido ou mono- ou di-substituidopor halogênio.
8. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadospelo fato de que R3 é selecionado a partir de cicloal-quilalquila inferior, alcoxialquila inferior e heteroa-rilalquila inferior.
9. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R3 é cicloalquilalquila inferior.
10. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R3 é alcoxialquila inferior.
11. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de que R4 e R8 independentemente um do outrosão hidrogênio ou halogênio; R5 e R7 independentementeum do outro são selecionados a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, halogênio, halogenalquila inferi-or, halogenalcoxila inferior e ciano; R6 é selecionadoa partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogê-nio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferiore ciano, e nem todos de R4 a R8 são hidrogênio.
12. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadospelo fato de que R6 é halogênio ou halogenalquila infe-rior e R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
13. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadospelo fato de que R4 é halogênio, R7 é halogênio ou ha-logenalquila inferior e R5, R6 e R8 são hidrogênio.
14. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X éNR14, e R14 é hidrogênio ou alquila inferior ou R14 emconjunto com R3 e com o átomo de nitrogênio ao qual e-les estão vinculados para formarem um anel heterocicli-co de 5-, 6- ou 7-elementos.
15. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de queX é O;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste decicloalquila que é não-substituido ou substituído porhidroxila ou alcoxila inferior,-CH2-CR9R10-cicloalquila, e-CRnR12-COOR13;R9 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, hidroxila ou alcoxila inferior;R11 e R12 independentemente um do outro são hidrogênio ou alquila inferior;R13 é alquila inferior;R2 é hidrogênio;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,cicloalquila,cicloalquilalquila inferior,alcoxialquila inferior, efenil que é não-substituído ou mono- ou di~substituído por halogênio;R4 e R8 independentemente um do outro são hidrogênio ouhalogênio;R5 e R7 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, ha-logênio e halogenalquila inferior;R6 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, halogênio e halogenalquila inferior;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:-5- (2-cloro-5-trif luorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-AT-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,-6- butóxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,-6-butóxi-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,-6-butóxi-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil) -Aí- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-((li?,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,6-butóxi-5- (2-cloro-5-trif luorometil-fenil) -N- ( (li?, 2i?)2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-ciclopropilmetoxiN- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,6-butóxi-5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?,2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-propoxi-nicotinamida,5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- pentiloxi-nicotinamida,N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5- (2, 4-dicloro-fenil) -N- { (li?, 2i?) -2hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (trans-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3metoxi-propoxi)-nicotinamida,-6- benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-N- {{IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-6- (ciclopropilmetil-amino)-N-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida,N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,-6- ciclopropilmetoxi-5-(3,4-difluoro-fenil)-N- ((trans)--2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,-6-ciclopropilmetoxi-W- ((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,-6-ciclopropilmetoxi-N- ((trans)-2-hidroxi-cicloexil)-5--(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W- ((1S,2S)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,{RS) -5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxietoxi)-nicotinamida,(RS)-5-(4-cloro-fenil)-6- (2-metoxi-etoxi)-N-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,6-benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R) -2-metoxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (1SR, 2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (1-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,(-)-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,( + )-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-W-((IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N- ((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butóxi)-N-({IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,6-benziloxi-5-(4-cloro-fenil)-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,N-({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,N-((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,N-((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil)-6- ( [1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,6- ( [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-isobutóxi-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -6- (2-etoxi-etoxi) -N- ( (li?, 22?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (3-metil-butóxi)-nicotinamida,(-) -cis-5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-i\7-2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,6- (4-carbamoil-butóxi) -5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,(-) -5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,(RS) -5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,6- ciclopropilmetoxi-W- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ( {IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida,N-{{IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2, 2-trifluoro-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,N- {{IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- { {1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,(-) -cis-6-ciclopropilmetoxi-5- (4-f luoro-f enil) -AT- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,(-) -cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,(-) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,(-)-cis-5-(4-fluoro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-( (li?S, 2í?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida,- 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-( (li?, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -nicotinamida,-6- (ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluoro-fenil)-N-( (li?S, 2RS) -2-hidroxi-cicloexilmetil) -nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6--(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil)-N- ( (li?, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida,-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida,-6- ciclopropilmetoxi-N- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil) -5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,(RS)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N- ((2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil) -6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 3'-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxilico,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,(-) -N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil)-N- ((12?,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,6- ciclopropilmetoxi-W- ((1RS,2RS)-2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,cis-5-(4-Cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-5-(4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida,5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-AJ- ( (1J?S, 2J?S) -2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ({IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,cis-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroxi-cicloexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-N- (2-hidroximetil-butil)-6-(piridin--4- ilmetoxi)-nicotinamida,(i?S) -5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-N- ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,(i?S) -6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil)-nicotinamida,(i?S) -6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,(-) -6-ciclopropilmetoxi-W- (2-hidroximetil-butil) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,(-) -cis-5-(4-Ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,( + ) -cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-cicloexilmetil)-nicotinamida,(-) -5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,(+)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-W-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,( + )-5-(4-ciano-fenil)-N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,(-)-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluorornetoxi-fenil)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,N-((R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6-[metil- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida,(RS)-N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR,2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,JNT- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,(RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluoro-fenil)-N-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,(RS) -6-ciclopropilmetoxi-W- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,(RS) -6-ciclopropilmetoxi-iV- (3,3, 3-trif luoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil) - nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida5- (4-cloro-fenil)-N- ((li?,2i?)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-cloro-fenil)-N- ({R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5-(4-fluoro-fenil)-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (liR, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil) -6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,N- ( (iR) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (i?) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,5- ( 4-ciano-f enil) -6-ciclopropilmetoxi-W- ( (liR, 2iR) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,5- (4-cloro-fenil) -N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,N- ( (li?, 2i?) -2-hidroxi-cicloexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-N-({IR, 2R)-2-hidroxi-cicloexil)-nicotinamida,N-({R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil)-nicotinamida,-5-(4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-cicloexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,e todos os seus seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. -Processo para a manufatura de compos-tos da fórmula I tais como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de oprocesso compreender:acoplar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 174</formula> em que X e R3 até R8 são tais como definidos na rei-vindicação 1, com uma amina da fórmulaH-NR1R2 IIIem que R1 e R2 são tais como definidos anteriormen-te, com o auxilio de um agente de acoplamento sob con-dições básicas,e, se de se j ado, converter o composto re-sultante da fórmula I em um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
19. - Processo para a manufatura de compos-tos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que oprocesso ess compreendeacoplar um composto da fórmula<formula>formula see original document page 175</formula>em que X e R3 são tais como definidos anteriormen-te, com uma espécie de metal de aril da fórmula<formula>formula see original document page 175</formula>em que R até R são tais como definidos anterior-mente e M significa ácido borônico ou um éster de ácidoborônico, na presença de um catalisador de Pd sob con-dições básicas,e, se desejado, converter o composto resultante da fór-mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato deserem manufaturados por meio de um processo de acordocom a reivindicação 18 ou 19.
21. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um carre-ador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
22. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas .
23. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuti-cas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidadesque estão associadas com a modulação do receptor de CB1.
24. - Método para o tratamento e/ou profi-laxia de enfermidades que estão associadas com a modu-lação dos receptores de CB1, caracterizado pelo fato deque o método compreende administrar um composto de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 a umser humano ou animal.
25. - Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de se destinar ao tratamen-to e/ou profilaxia de distúrbios alimentares, obesida-de, diabetes do tipo II ou diabetes não dependentes deinsulina, abuso e/ou dependência de uma substância, in-cluindo dependência alcoólica e dependência de nicotina.
26. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracteri-zada pelo fato de se destinar à preparação de medica-mentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermida-des que estão associadas com a modulação de receptoresde CB1.
27. - Utilização, de acordo com a reivindi-cação 26, caracterizada pelo fato de se destinar aotratamento e/ou profilaxia de distúrbios alimentares,obesidade, diabetes do tipo II ou diabetes não depen-dentes de insulina, abuso e/ou dependência de uma subs-tância, incluindo dependência alcoólica e dependênciade nicotina.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
KR101107896B1 (ko) 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
CN101522644B (zh) * 2006-10-04 2013-04-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009054929A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer's disease
AU2009211215B2 (en) 2008-02-04 2011-11-03 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of 4- [4- (2-adamantylcarbam0yl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl] benzoic acid
US7897621B2 (en) 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8349876B2 (en) 2008-05-19 2013-01-08 The University Of Tennesee Research Foundation Pyridine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
JP2011520974A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリミジンの古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
US8541431B2 (en) * 2008-05-19 2013-09-24 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
CA2724697A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyridine classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8476439B2 (en) 2008-05-19 2013-07-02 The University Of Tennessee Research Foundation Pyridine classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8158654B2 (en) * 2008-05-19 2012-04-17 The University Of Tennessee Research Foundation Pyridine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
UA107088C2 (xx) * 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину
RU2012116124A (ru) * 2009-09-21 2013-10-27 Вандербилт Юниверсити О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8669254B2 (en) * 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
KR20140061518A (ko) * 2011-09-12 2014-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 N-(5-사이클로알킬- 또는 5-헤테로사이클릴-)-피리딘-3-일 카복스아마이드
WO2013037703A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 3 -pyridine carboxylic acid hydrazides as hdl-cholesterol raising agents
WO2013037721A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
WO2014180741A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of identifying modulators of osbpl7 and the use of such modulators for treatment of diseases associated with osbpl7
RU2570907C2 (ru) * 2013-10-21 2015-12-20 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
KR102794621B1 (ko) * 2018-09-04 2025-04-14 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 마스크
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2025172494A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel reversible fluorescent probes for cb1

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US259887A (en) * 1882-06-20 Heney mocobb
US3940418A (en) 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE69822449T2 (de) 1997-01-21 2005-01-27 Smithkline Beecham Corp. Neue cannabinoidrezeptor-modulatoren
US5948777A (en) 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
KR100652994B1 (ko) 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PL350669A1 (en) 1999-03-29 2003-01-27 Hoffmann La Roche Glucokinase activators
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DZ3335A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharm Bv Derives de 4,5-dihydro-1h-pyrazole ayant une activite antagoniste de cb1
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

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IL186126A0 (en) 2008-01-20
ATE435207T1 (de) 2009-07-15
EP1868999A1 (en) 2007-12-26
TW200640867A (en) 2006-12-01
DE602006007563D1 (de) 2009-08-13

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