BRPI0609888A2 - processo para resolver dinamicamente um ácido (r) - ou (s) - mandélico opcionalmente substituìdo - Google Patents
processo para resolver dinamicamente um ácido (r) - ou (s) - mandélico opcionalmente substituìdo Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0609888A2 BRPI0609888A2 BRPI0609888-6A BRPI0609888A BRPI0609888A2 BR PI0609888 A2 BRPI0609888 A2 BR PI0609888A2 BR PI0609888 A BRPI0609888 A BR PI0609888A BR PI0609888 A2 BRPI0609888 A2 BR PI0609888A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- base
- mixture
- formula
- mandelic acid
- mandelic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 103
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 title claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 38
- -1 (S) - mandelic acid cyclic amide salt Chemical class 0.000 claims description 32
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 17
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 7
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- QPAXMPYBNSHKAK-UHFFFAOYSA-N chloro(difluoro)methane Chemical compound F[C](F)Cl QPAXMPYBNSHKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N (2r)-pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBXCQRKCMCZGPV-FGVGDJRVSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetate (2R)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 BBXCQRKCMCZGPV-FGVGDJRVSA-N 0.000 description 2
- OYYVYWAGOSRCCZ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[3-chloro-5-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC(Cl)=CC(OC(F)F)=C1 OYYVYWAGOSRCCZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N (r)-alpha,alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)[C@H]1CCCN1 OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SZPUDJHCKRBBTP-OGFXRTJISA-N N(CCO)(CCO)CCO.C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound N(CCO)(CCO)CCO.C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)O SZPUDJHCKRBBTP-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KKCWBKUOPJMUQV-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCN1 KKCWBKUOPJMUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/50—Mandelic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
PROCESSO PARA RESOLVER DINAMICAMENTE UM áCIDO (R)-OU (S)-MANDéLICO OPCIONALMENTE SUBSTITUìDO. A presente invenção diz respeito a um processo para a resolução de enantiómeros de derivados de ácido mandélico a partir de misturas (racêmicas) pela formação de sal (ver, por exemplo, fórmula IIa) com amidas cíclicas com base quiral e racemização do enantiómero não resolvido no mesmo processo, em que uma base de racemização adicional podem ser opcionalmente usadas, utilizando-se uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e base adicional opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 e ao uso dos derivados de ácido mandélico resolvidos como intermediários adequados para a fabricação em grande escala de, por exemplo, compostos farmacêuticos; em que R é selecionado de CHF~2~, H, Alquila C~1-6~, CH~2~F, CHCl~2~ e CClF~2~, e em que n é O, 1 ou 2; R~1~ é H ou Alquila C~1-6~ e X é H, halo ou Alquila C~1-6~.
Description
"PROCESSO PARA RESOLVER DINAMICAMENTE UM ÁCIDO (R)- OU (S)-MANDÉLICO OPCIONALMENTE SUBSTITUÍDO" Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação e resolução de derivados de ácido mandélico de misturas de derivado de ácido mandélico (racêmico), pela resolução simultânea (pela formação de sal) e racemização com as amidas cíclicas com base em quiral. A invenção também diz respeito ao uso dos derivados de derivados de ácido mandélico resolvido como intermediários adequados para a fabricação em grande escala de, por exemplo, compostos farmacêuticos. Fundamentos
Os ácidos mandélicos são usados na fabricação de uma variedade de moléculas interessantes, tais como produtos farmacêuticos. A presente invenção diz respeito, em particular à preparação e uso de derivados de ácido mandélico resolvidos como intermediários adequados para a fabricação em grande escala de, por exemplo, compostos farmacêuticos, por exemplo, compostos como descrito em WO 02/44145.
No pedido PCT PCT/GB2004/004964 (data de prioridade 28 de Novembro de 2003) os derivados de ácido mandélico racêmico podem ser resolvidos pela formação de sal com amidas cíclicas com base quiral, tais como prolina amida. Naquele pedido, certos sais metálicos e certos sais de amina de derivados de ácido mandélico (particularmente ácido (R)- 3-cloro,5- difluoro-metóxi mandélico) também são descritos.
Em particular, é divulgado um processo para resolver ácidos mandélicos opcionalmente substituídos por (R)- ou (S)- a partir de misturas racêmicas dos ditos ácidos mandélicos opcionalmente substituídos pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral, que compreende as etapas:
(a) formar uma mistura em um solvente ou mistura de solventes, de um ácido mandélico racêmico opcionalmente substituído; e uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral, em que a base quiral usada é (D) para a separação de (R)-ácidos mandélicos ou (L) para a separação de ácidos (S)-mandélicos, em uma razão molar de ácido: base de 1: 0,25 a 0,75 e em que a mistura pode conter opcionalmente água na faixa de 5 a 15 % (vol.) de solvente e
(b) separar o sal de amida cíclica de ácido mandélico (R)/(D) ou (S)/(L) respectivo.
Deve ser entendido que os ditos "ácidos mandélicos opcionalmente substituídos por (R)- ou (S)-" podem ser como descrito no WO 02/44145 e em que as ditas definições e divulgados ácidos mandélicos opcionalmente substituídos são incorporados neste especificação por referência.
Também deve ser entendido que os "ácidos mandélicos substituídos por (R)- ou (S)-" podem ser aqueles fragmentos de ácido mandélico das moléculas descritas no WO 02/44145 e em que as ditas definições e ácidos mandélicos substituídos divulgados são incorporados nesta especificação por referência. Também incorporado nesta especificação por referência são detalhes e exemplos de preparação de tais ácidos mandélicos substituídos descritos no WO 02/44145 (por exemplo, Exemplo 1 neste).
Um resumo geral do processo no pedido PCT PCT/GB2004/004964 é como segue (em que R, Ri, X e η são como definidos neste):
derivado de ácido mandélito racêmico ácido mandélico (R) ou (S) ou ácido mandélico resolvido sal de amida cíclica (L)
No esquema acima, preferivelmente Ri e X são ambos H, e R é -CHF2.
No pedido PCT PCT/GB2004/004964, uma vez que o ácido mandélico ("certo") / sal prolinamida (MAPA) desejados foi isolado por filtração, os líquidos principais contendo um excesso do outro enantiômero de ácido mandélico ("errado") (e também algum sal de prolinamida não precipitado do ácido mandélico "certo") podem ser racemizados — ver o esquema de racemização ilustrados abaixo. O racemato resultante pode ser usado novamente no processo da invenção para isolar mais do enantiômero desejado. Este processo de racemização/reciclagem pode ser repetido diversas vezes para obter rendimentos mais altos do enantiômero desejado, por exemplo, duas/três reciclagens podem permitir até 70 % a 80 % de rendimento total do ácido mandélico "certo".
<formula>formula see original document page 4</formula>
Esquema de Racemização
Embora o processo de racemização/reciclagem podem permitir rendimentos mais altos do enantiômero desejado a ser obtido, esta permanece uma necessidade contínua quanto a processos adicionais que são mais eficientes (por exemplo, evitando-se o trabalho repetido e etapas de reciclagem) e/ou produzem rendimentos ainda mais altos.
A combinação dos processos de resolução com a racemização in situ para dar as transformações assimétricas induzidas por cristalização foi relatada (Ebbers, E. J.; Ariaans, G. J. A.; Bruggink, A.; Zwanenburg, B. Tetrahedron Assymetry 1999, 10, 3701 a 3718). Em particular, as transformações assimétricas induzidas por cristalização de ácido mandélico usando-se alfa-metilbenzilamina em combinação com DABCO (1,4- Diazabiciclo[2.2.2]octano), DBN (l,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) e TBD (l,3,4,6,7,8-Hexaidro-2H-pirimido[l,2-A]pirimidina) são descritos, mas os resultados foram insatisfatórios. A transformação assimétrica induzida por cristalização usando-se amidas cíclicas quirais, tais como prolinamida, não foi relatada.
Descrição da invenção
A presente invenção torna possível para a resolução e racemização de ácidos mandélicos para o progresso efetivamente simultâneo no mesmo recipiente de reator ou sistema de reação descrito abaixo.
De acordo com a invenção é fornecido um processo para resolver dinamicamente um ácido (R)- ou (S)-mandélico opcionalmente substituído a partir de uma mistura enantiomérica do dito ácido mandélico opcionalmente substituído pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral que compreende as etapas de:
(a) formar uma mistura solvente em um solvente ou mistura de solventes, de
(i) uma mistura enantiomérica de um ácido mandélico opcionalmente substituído;
(ii) uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e opcionalmente
(iii)uma base de racemização adicional; em uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e base de racemização adicional opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a razão de base de amida cíclica: razão molar ácida é de pelo menos 0,75: 1; e em que a mistura solvente pode conter opcionalmente água na faixa de 2 % a 15 % (vol.) de solvente;
(b) aquecer a mistura solvente acima da temperatura ambiente e
(c) separar o sal de amida cíclica de ácido (R)- ou (S)- mandélico opcionalmente substituído respectivo.
A resolução pode ser iniciada (de acordo com o procedimento divulgado no PCT PCT/GB2004/004964) com, por exemplo, 0,5 equivalentes de D-prolinamida. Outro 0,6 equivalente de D-prolinamida pode ser então adicionado uma vez para a cristalização ser iniciada, com o excesso de 0,1 equivalente de D-prolinamida que atua como uma base para racemização. A razão do enantiômero R- vs o S- é tipicamente de cerca de 85/15 após cerca de 22 horas a 90° Ceo rendimento de ácido (2R)-[3-cloro-5- (difluorometóxi)fenil](hidróxi)acético após a filtração e uma lavagem de pasta é de cerca de 73 %.
Em uma alternativa, a resolução pode ser iniciada (de acordo com o procedimento divulgado no pedido PCT PCT/GB2004/004964) com, por exemplo, 0,5 equivalentes de D-prolinamida. Outros 0,7 equivalentes de D-prolinamida podem ser então adicionados uma vez que a cristalização foi iniciada, com o excesso de 0,2 equivalente de D-prolinamida que atua como uma base para a racemização. A razão do enantiômero R- vs o S- é tipicamente de cerca de 85/15 após cerca de 22 horas a 100° Ceo rendimento do sal de D-prolinamida de sal de ácido (2R)-[3-cloro-5- (difluorometóxi)fenil](hidróxi)acético com 99 % ee após a filtração e uma lavagem de pasta é de cerca de 82 %.
Alternativamente, um equivalente em excesso de base (por exemplo, 1,1 equivalente) pode ser adicionados todos de uma vez no início da resolução.
Além disso, uma mistura de bases pode ser utilizada. Por exemplo, nesta forma de realização, um sal de amida cíclica (como definido neste) é usado para realizar a resolução, enquanto uma base de amina orgânica alternativa (tipicamente um com um pKa na faixa de 9 a 14, tal como benzilamina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Dabco), hexilamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, piperidina, piperazina, etilenodiamina, fenetilamina, 2-aminoetanol ou 4-amino-l-butanol) é usado para realizar a racemização. A razão da base de amida cíclica: base de amina orgânica pode variar contanto que base de amida cíclica suficiente é fornecida para os propósitos de resolução (por exemplo, 0,75 a 1,0 equivalente com base em ácido mandélico) e base de amina orgânica suficiente é fornecido para realizar a racemização (por exemplo, 0,1 a 0,5 equivalente com base em ácido mandélico). A base de amina orgânica pode ser adicionada ao mesmo tempo como a base de amida cíclica ou após um intervalo adequado (para permitir que um grau de resolução ocorra). Além disso, a quantidade de base de amida cíclica e base de amina orgânica que é adicionado podem ser adicionados todos de uma vez ou em porções separadas.
Em uma outra alternativa, a base de racemização adicional pode ser um carbonato ou hidróxido de um metal Grupo I ou Grupo II, tal como hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de magnésio.
Em uma outra alternativa, a mistura de ácidos mandélicos a serem resolvidos podem ser adicionados em porções à base de amida cíclica (e base alternativa opcional). Desta maneira, um equivalente em excesso de base é mantido durante a adição do ácido.
Acredita-se que a razão molar ácido: base total (isto é amida cíclica e base de racemização adicional opcional) seja de pelo menos 1: 1 de modo que o ácido esteja na forma de um sal durante o processo e que a solubilidade respectiva de sais diferentes permite a separação do sal de amida cíclica do ácido (R)- ou (S)-mandélico respectivo.
Neste relatório descritivo, a não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "amida cíclica" inclui formas opcionalmente substituídas destes e inclui, mas não limita-se a, prolina amida, azetidino-2-carboxamida e piperidino-2-carboxamida bem como suas formas substituídas. A substituição pode estar em um átomo de nitrogênio do anel, por Alquila Ci_6 ou em um átomo de carbono do anel adequado por Alquila Ci.6 ou halo (por exemplo, cloro, flúor ou bromo). As aminas cíclicas não substituídas são preferidas, mas quando substituídos, a substituição em um átomo de nitrogênio em um anel ou mono-substituição em um átomo de carbono do anel adequado é preferido.
que estabelecido de outra maneira, quando um sal de amida cíclica (D) ou (L) é retirado (como por exemplo na fórmula II) então a amida cíclica pode ser opcionalmente substituída no átomo de nitrogênio por Alquila Ci.6 ou em um átomo de carbono do anel adequado por Alquila Q.6 ou halo (tal como flúor, cloro ou bromo) como mostrado na fórmula I(x) abaixo (em que η é 0, 1 ou 2;
R1 é H ou Alquila Q.6 e X é H, halo ou Alquila C1-6).
<formula>formula see original document page 8</formula>
Neste relatório descritivo, deve ser entendido que, a não ser amida cíclica opcionalmente substituída como descrito neste tem a estereoquímica (2R) mostrada na fórmula I(y) abaixo (em que η é 0, 1 ou 2; R1 é H ou Alquila C1-6 e X é H, halo ou Alquila C1-6)... <formula>formula see original document page 9</formula>
Neste relatório descritivo deve ser entendido que uma (L) amida cíclica opcionalmente substituída como descrito aqui tem a estereoquímica (2S) mostrada na fórmula I(z) abaixo, (em que η é 0, 1 ou 2;
R1 é H ou Alquila C1-6 e X é H, halo ou Alquila C1-6)...
<formula>formula see original document page 9</formula>
Deve ser entendido que todos os isômeros dentro das definições de amida cíclica de base quiral divulgados neste são cobertos pela invenção.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que neste relatório descritivo 'C1-6' significa um grupo de carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo, a não ser que estabelecido de outra maneira, o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeira tanto reta quanto ramificada e podem ser, mas não limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila ou i-hexila, t-hexila.
Particularmente, é fornecido um processo para resolver ácidos mandélicos opcionalmente substituídos por (R)- ou (S)- a partir de uma mistura (racêmica) dos ditos ácidos mandélicos opcionalmente substituídos pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e racemização do enantiômero não resolvido no mesmo processo, que compreende as etapas: (a) formar uma mistura em um solvente ou mistura de solventes de
(i) a mistura (racêmica) de, enantiômeros de ácido mandélico opcionalmente substituídos;
(ii) uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral, em que a base quiral usada é (D) para a separação de (R)-ácidos mandélicos ou (L) para a separação de ácidos (S)-mandélicos e opcionalmente
(iii)uma base de amina orgânica de racemização adicional; em uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e amina orgânica opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 e
em que a mistura pode conter opcionalmente água na faixa de 2 % a 15 % (vol.) de solvente;
(b) aquecer a mistura acima da temperatura ambiente e
(c) separar o sal de amida cíclica de ácido mandélico (R)/(D) ou (S)/(L) respectivo.
Particularmente, é fornecido um processo para resolver ácidos mandélicos substituídos por (R)- ou (S)- a partir de uma mistura (racêmica) dos ditos ácidos mandélicos substituídos pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e racemização do enantiômero não resolvido no mesmo processo, que compreende as etapas:
(a) formar uma mistura em um solvente ou mistura de solventes, de
(i) uma mistura (racêmica) de enantiômeros de derivados de ácido mandélico da fórmula I;
<formula>formula see original document page 10</formula> em que R é selecionado de CHF2, H, Alquila C1-6, CH2F, CHCl2 e CClF2;
(ii) uma (D)-amida cíclica de base quiral ou (L)-amida cíclica da fórmula I(x)
em que η é 0, 1 ou 2; R1 é H ou Alquila C1-6 e X é H5 halo ou Alquila C1-6,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a base quiral usada é (D) para a separação de (R)- ácidos mandélicos ou (L) para a separação de ácidos (S)-mandélicos e opcionalmente
(iii) uma base de amina orgânica de racemização adicional;
em uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e amina orgânica opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 e em que a mistura pode conter opcionalmente água na faixa de 2 % a 15 % (vol.) de solvente;
(b) aquecer a mistura acima da temperatura ambiente e
(c) separar o sal de amida cíclica de ácido mandélico (R)/(D) ou (S)/(L) respectivo da fórmula IIa;
<formula>formula see original document page 11</formula>
Os sais de amida cíclica de ácido mandélico particular da fórmula IIa são da fórmula II; <formula>formula see original document page 12</formula>
em que R é selecionado de CHF2, H, Alquila Ci_6, CH2F, CHCl2 e CClF2 e η é 0, 1 ou 2.
Em um aspecto do processo da invenção, a razão molar de ácido: base total é 1: 1,025 a 2,500, por exemplo 1: 1,10 a 1,50 (por exemplo 1: 1,10).
Afirmações que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 significam que a base de amida cíclica: razão molar ácida é de pelo menos 0,75: 1.
Deve ser entendido que as razões molares neste relatório descritivo também cobre a variação experimental em torno destes limites, por exemplo, ± 0,005.
Os solventes adequados para o processo da invenção incluem, mas não são limitados pelo seguinte acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-butila (no geral, acetatos (1-4C) podem ser usados), MIBK, DMF, DMS O, DMA, dioxano, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, 2- butanona, 4-metil-2-pentanona, éter terc-butil metílico, etanol, 2-propanol (no geral, qualquer álcool superior pode ser usado), heptano, iso-octano ou uma mistura de qualquer um destes solventes.
Outros solventes que não acetato de etila ou 4-metil-2- pentanona (MIBK, metil isobutil cetona) podem ser usados e são adequados para a formação de ácido (S)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.sal de L- prolinamida. Estes solventes incluem acetonitrila, acetona, 2-butanona (MEK, metil etil cetona), éter terc-butil metílico (TBME), 2-propanol e etanol. É esperado que estes solventes também podem ser aplicados na formação do ácido (R)- 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.sal de D-prolinamida.
Os solventes mencionados acima podem ser usados como solventes puros ou como misturas com outros solventes a partir daqueles mencionados acima. Além disso, o solvente ou a mistura de solvente pode conter opcionalmente água (adequadamente em uma quantidade de 2% a 15% v/v). Um solvente preferido é um com um ponto de ebulição acima de 70° C a 80° C. os solventes de acetato (especialmente acetato de isopropila ou acetato de n-butila) ou MEBK são especialmente preferidos.
O processo da invenção é realizado em uma temperatura acima da temperatura ambiente (tipicamente 20° C) para garantir que a racemização procede em uma taxa apropriada. Uma temperatura adequada depende do sistema de solvente e está, por exemplo, acima de 50° C a 70° C, preferivelmente acima de 70° C e até a temperatura de refluxo da mistura.
Em um outro aspecto, é fornecido um processo da invenção que forma um sal de amida cíclica de ácido mandélico da fórmula III;
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R é selecionado de CHF2, H, Alquila Ci-6, CH2F, CHCl2 e CClF2 e n é 0, 1 ou 2.
Em uma forma de realização deste aspecto é fornecido um processo em que R da fórmula III é CHF2 e n da fórmula III é 1, representado pela fórmula VI;
<formula>formula see original document page 13</formula> Em um outro aspecto, é fornecido um processo da invenção que forma um sal de amida cíclica de ácido mandélico isolado da fórmula IV;
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R é selecionado de CHF2, H, Alquila Cw, CH2F, CHCl2 e CClF2 e η é O, 1 ou 2.
Em uma forma de realização deste aspecto, é fornecido um processo, em que R da fórmula IV é CHF2 e η da fórmula IV é 1, representado pela fórmula VII;
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro aspecto, é fornecido um processo da invenção, em que R da fórmula I é CHF2, representado pela fórmula V;
<formula>formula see original document page 14</formula>
Nos aspectos e nas formas de realização acima, a amida cíclica usada pode ser opcionalmente substituída no átomo de nitrogênio por Alquila C1-6 ou em um átomo de carbono do anel adequado por Alquila Ci.6 ou halo (tal como flúor, cloro ou bromo) como mostrado para a fórmula I(x) acima.
A mistura derivado de ácido mandélico (racêmico) / amida cíclica / base de amina orgânica adicional opcional e solvente (por exemplo, acetato de etila) na etapa (a) dos processos podem ser opcionalmente aquecidos até o refluxo. A presença de água (na faixa de 2% a 15% (vol.) de solvente) é preferida e o aquecimento da mistura pode ser seguido pela adição da água para obter uma suspensão. Esta suspensão é normalmente agitada até o refluxo por 10 minutos antes do esfriamento e separação do sal de amida cíclica do ácido mandélico desejado.
A concentração de derivado de ácido mandélico (racêmico) na mistura de solvente está usualmente na faixa de 0,25 a 2,5 mmol por ml de solvente. Preferivelmente, o derivado de ácido mandélico (racêmico) é adicionado em uma faixa de concentração de 0,25 a 2,0 mmoles por ml de solvente. É particularmente preferido quando o derivado de ácido mandélico (racêmico) é adicionado em uma faixa de concentração de 0,25 a 1,25 mmol por ml de solvente.
O sal isolado pode ser resolvido em uma mistura de HCl e solvente (tal como acetato de etila) seguido pela separação da camada orgânica e concentração da dita camada orgânica até a secura para obter o derivado resolvido de ácido mandélico. Preferivelmente, a mistura de HCl e solvente é uma mistura de 1:1 (vol.) de IM HCl e solvente. O derivado de ácido mandélico resolvido pode ser analisado pelas técnicas de HPLC quiral convencional.
Alternativamente, ácido (S)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.Sal de L-prolinamida pode ser isolado e então um sal diferente de ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico isolado dos líquidos principais (tal como o sal de trietanolamina).
Os ditos sais de amida cíclica de ácido mandélico representados pelas fórmulas II, III, IV, VI e VII são obteníveis pelos processos da presente invenção.
Também são fornecidos os produtos obteníveis pelos processos descritos neste relatório descritivo e dentro de qualquer um dos Exemplos divulgados neste.
Existe uma necessidade para um processo mais conveniente e mais economicamente eficiente para a fabricação de quantidades de grande escala de derivados de ácido mandélico resolvidos (puro) de alta qualidade, quando fatores como custos, tempo de fabricação, uso de solventes mais ambientalmente amigáveis etc. são vitais para a aplicação comercial. A presente invenção fornece um tal processo. Os processos da invenção usam um processo melhorado para a fabricação de derivados de ácido mandélico resolvidos em que materiais brutos baratos e condições de trabalho termicamente seguras são usadas para atingir estes derivados de ácido mandélico resolvidos de qualidade prontos para o uso nos processos químicos adicionais.
A invenção ainda fornece o uso de um sal de amida cíclica de ácido mandélico de acordo com a invenção na fabricação de produtos farmacêuticos; o uso de um sal de amida cíclica de ácido mandélico de acordo com a invenção como intermediários químicos e o uso de um sal de amida cíclica de ácido mandélico de acordo com a invenção como intermediários químicos na fabricação de produtos farmacêuticos (por exemplo para o uso no tratamento de doenças cardiovasculares).
Neste relatório descritivo o termo "mistura racêmica" pode incluir misturas de enantiômeros em outras razões que não, bem como, uma mistura 50:50 de enantiômeros R:S (por exemplo de 99:1 a 1:99). Um processo particular da invenção começa com uma mistura 50:50 de enantiômeros. O processo pode envolver misturas diferentes de enantiômeros em vários estágios (que incluem, mas não limitam-se a misturas 50:50). O termo "racemização" cobre a conversão de um enantiômero não resolvido em uma mistura contendo o enantiômero a ser resolvido.
A frase "e.e." indica uma abreviação para excesso enantiomérico e é definido como a fração em mol que indica os enantiômeros em uma mistura:
% e.e. = ([R] - [S])/([R] + [S])
quando [R] e [S] são as concentrações de (R)- e (S)-enantiômeros. Em uma reação, um composto quiral é freqüentemente obtido como uma mistura de enantiômeros. Se, por exemplo, 80% do (R)-enantiômero é formado e 20% do (S)-enantiômero depois o e.e. é: (80-20)/(80+20) = 60%.
Exemplos
A presente invenção é descrita em mais detalhes nos seguintes Exemplos não limitantes.
Exemplo 1: Resolução dinâmica usando-se L-prolinamida
<formula>formula see original document page 17</formula>
Metil isobutil cetona (MIBK; 4,3 ml/g de ácido mandélico) foi adicionado ao ácido mandélico (1 eq.) em temperatura ambiente. A agitação foi iniciada e a solução foi aquecida a 80° C. Uma solução de L-prolinamida (0,5 eq.) em água (3 equivalentes molares/ácido mandélico) foi adicionado e a Cristalização começou logo depois. Após meia hora MIBK adicional (mesmo como antes) foi adicionado e depois uma solução de L-prolinamida (0,6 eq.) em água (3 equivalentes molares/ácido mandélico). A suspensão foi agitada a 80° C por 4 horas depois a 90° C por 21 horas. A suspensão foi esfriada a O0 C por 1 % horas. A substância foi isolada por filtração, lavada com MIBK e depois secada (rendimento bruto 75%). Se a pureza ótica e o ensaio não forem satisfatórios, uma série de experimentos de lavagem de pasta em MIBK com teor de água variante (0 a 15% p/p) como mostrado que tanto a pureza ótica quanto o ensaio (pureza de teor físico) podem ser melhorados. A extrapolação dos resultados indicaram que uma lavagem de pasta em MIBK com 20% p/p de H2O deve dar uma substância com 99% ee e com um ensaio de 100% (o rendimento do ácido (S)-mandélico.Sal de L-prolinamida devem ser então de cerca de 73%).
O rendimento de um grupo deste processo de resolução repetido usando-se D-prolinamida para obter o (R)-enantiômero do ácido mandélico.
O experimento acima usando-se L-prolinamida pode ser dinâmica é comparável com o rendimento de três ciclos do processo de resolução/racemização divulgado no pedido PCT PCT/GB2004/004964 (e a qualidade/pureza do material é comparável).
Exemplo 2: Resolução dinâmica usando-se D-prolinamida
<formula>formula see original document page 18</formula>
Metil isobutil cetona (MIBK; 3,87 ml/g de ácido mandélico) foi adicionado ao ácido mandélico (1 eq.) em temperatura ambiente. A agitação foi iniciada e a solução foi aquecida a 80° C. Uma solução de D- prolinamida (0,5 eq.) em MIBK (0,43 ml/g de ácido mandélico) e água (3 equivalentes molares/ácido mandélico) foi adicionado e a cristalização começou logo depois. Após meia hora MIBK adicional (3,87 ml/g de ácido mandélico) foi adicionado e depois uma solução de D-prolinamida (0,7 eq.) em MIBK (0,43 ml/g de ácido mandélico) e água (3 equivalentes molares/ácido mandélico). A suspensão foi agitada a 100° C por 22 horas. A suspensão foi esfriada a 0°C por 2,25 horas. A substância foi isolada por filtração, lavada com MIBK e depois secada (rendimento bruto 84,9%). O ee do sal bruto de D-prolinamida do (R)-enantiômero do ácido mandélico foi de 94,32%.
Se a pureza ótica e o ensaio do sal não forem satisfatórios, uma série de experimentos de lavagem de pasta em diversos solventes como mostrado que tanto a pureza ótica quanto o ensaio (pureza de teor físico) podem ser melhorados. A lavagem de pasta em acetona, por exemplo, deu o ácido (R)-mandélico.sal de D-prolinamida com 99,1% ee. O rendimento incluindo a lavagem de pasta foi de 81,8%. Com 2-butanona (MEK) como o solvente para a lavagem de pasta, O ácido (R)-mandélico.sal de D- prolinamida foi obtido com 96,0% ee em 83,9% de rendimento. Outros solventes ou misturas de solventes que podem ser usados para a lavagem pasta são MIBK com 20% p/p H2O, acetonitrila e 2-propanol.
O experimento acima usando-se D-prolinamida pode ser repetido usando-se L-prolinamida para obter o (S)-enantiômero do ácido mandélico.
O rendimento de um grupo deste processo de resolução é maior do que o rendimento dos três ciclos típicos do processo de resolução/racemização divulgado no pedido PCT PCT/GB2004/004964 (e a qualidade / pureza do material é comparável).
Exemplos de Referência: Racemização de líquido principal
Exemplos de Referência 1 a 3
Nestes Exemplos de Referência, o seguinte método foi usado, com volumes e quantidades como resumido na Tabela 1.
O ácido 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico do derivado do ácido mandélico racêmico e (D)-prolina amida foram adicionados ao acetato de etila saturado em água (8,1% de água em acetato de etila). A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada por 10 minutos até o refluxo. A suspensão fina foi esfriada a 23° C durante 13 horas seguido pelo esfriamento adicional a 18° C durante 40 minutos. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila (3 χ 30 ml) para dar o sal. Uma amostra foi resolvida em uma mistura 1:1 de 1 M HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, concentrada até a secura e analisada por HPLC quiral (para metodologia adequada, ver Exemplo de Referência 11A). Isto mostrou um grau alto de pureza do enantiômero "correto" (ver Tabela 1), ácido (R)-3-cloro,5-difluoro- metóxi mandélico.
Tabela 1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
MA = derivado de ácido mandélico racêmico, ácido 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.
PA= (D)-prolina amida.
Eq. PA = Quantidade de equivalentes de (D)-prolina amida em comparação com o derivado de ácido mandélico racêmico.
EtOAc = acetato de etila, uma solução saturada em água.
Agua/EtOAc (%) = concentração de água em acetato de etila.
mmol MA/ml de água-EtOAc = faixa de concentração de derivado de ácido mandélico racêmico por ml de acetato de etila e água.
e.e. (%) = excesso enantiomérico definido como a fração de% em mol que indica os enantiômeros em uma mistura.
1) Corrigido para pureza, isto é inicialmente 86% de derivado de ácido mandélico racêmico puro.
Exemplos de Referência 4 a 9
Nestes Exemplos de Referência o seguinte método foi usado, com volumes e quantidades como resumidos na Tabela 2.
O derivado de ácido mandélico racêmico, ácido 3-cloro,5- difluoro-metóxi mandélico e (D)-prolina amida foram adicionados ao acetato de etila e a mistura aquecida até o refluxo. No refluxo, água foi adicionada e a mistura foi agitada por outros 10 minutos em refluxo. A suspensão fina foi deixada esfriar a 18° C por 3 horas (nos Exemplos de Referência 4 a 8; 4 horas no Exemplo de referência 9). A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila (3 χ 30 ml) para dar o sal. O sal foi resolvido em uma mistura 1:1 de 1 M HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, concentrada até a secura e analisada por HPLC quiral (para metodologia adequada, ver Exemplo de Referência 11A). Isto mostrou um grau alto de pureza do enantiômero "correto" (ver Tabela 2), ácido (R)- 3-cloro,5- difluoro-metóxi mandélico.
Para exemplificar em mais detalhes, o seguinte esquema foi usado no Exemplo de referência 6:
O derivado de ácido mandélico racêmico, ácido 3-cloro,5- difluoro-metóxi mandélico (26,18 g, 93,3 mmoles, 1 eq, 90% puro de acordo com HPLC) e (D)-prolina amida (4,80 g, 42 mmoles, 0,45 eq) foram adicionados ao acetato de etila (54,5 ml) e a mistura aquecida até o refluxo. No refluxo, 5,5 ml de água foi adicionado e a mistura agitada por outros 10 minutos no refluxo. A suspensão fina foi deixada esfriar a 18° C durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila (3 χ 30 ml) para dar 8,6 g do sal. Uma amostra foi resolvida em uma mistura 1:1 de 1 M HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, concentrada até a secura e analisada por HPLC quiral. Isto mostrou 98,2% do (R)-enantiômero "correto". A partir do líquido principal mais material cristalizado, que foi filtrado, lavado e secado. Isto de outro 1,6 g do sal. O ácido (R)-mandélico livre foi analisado por HPLC (para metodologia adequada, ver Exemplo de Referência 11 A) e continha 99,0% do enantiômero "correto".
Tabela 2
<table>table see original document page 21</column></row><table> MA = derivado de ácido mandélico racêmico ácido 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.
PA = (D)-prolina amida.
Eq. PA = Quantidade de equivalentes de prolina amida em comparação com derivado de ácido mandélico racêmico
EtOAc = acetato de etila em ml.
Agua/EtOAc (%) = concentração de água em acetato de etila. mmol de MA/ml de água-EtOAc = faixa de concentração de derivado de ácido mandélico racêmico por ml de acetato de etila e água.
e.e. (%) = excesso enantiomérico definido como a fração de% em mol que indica os enantiômeros em uma mistura.
1) Corrigido para pureza, isto é inicialmente derivado de ácido mandélico racêmico 85 a 90% puro.
2) A suspensão foi deixada esfriar a 18° C por 4 horas.
Exemplo de referência 10
O derivado de ácido mandélico racêmico, ácido 3-cloro,5- difluoro-metóxi mandélico (0,2 g, 0,79 mmol) e (L)-prolina amida (0,05g, 0,48 mmol, 0,6 eq,) foram adicionados ao 1 ml de dioxano e a mistura aquecida a 90° C. Durante o aquecimento, uma suspensão espessa foi formada. A suspensão foi filtrada e ácido (S)-mandélico liberado pelo trabalho extrativo usando-se 1 M HCl e acetato de etila. 0,05 g enantiômero de ee: 92% foram obtidos.
Exemplo de referência 11A: Racemização do líquido principal
O líquido principal, em acetato de etila, a partir do processo de resolução (por exemplo, a partir de qualquer um dos Exemplos de Referência 1 a 9 acima), contendo o enantiômero de ácido mandélico "errado" em excesso (3,35 kg, 3,53 litros, corresponde a 0,462 kg de ácido mandélico, 1,83 mol) foi concentrado sob pressão reduzida de 50 a 55° C a um volume de 2,78 litros. A solução foi extraída em 15 a 25° C com ácido clorídrico aquoso a 10% (0,62 kg, 1,69 mol, 0,92 eq) para remover D-prolinamida. A solução orgânica foi lavada com água desionizada (0,58 kg) após o que a inversão de fase ocorreu com a fase orgânica abaixo da fase aquosa. O cloreto de sódio (0,030 kg) foi adicionado para inverter as fases novamente e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 8,7% de NaHCO3 aquoso (0,71 kg, 0,74 mol, 0,40 eq). A fase orgânica foi concentrada tanto quanto possível sob pressão reduzida de 50 a 60° C. O resíduo remanescente (0,483 kg) tem uma pureza química de 76,5% como determinado pela HPLC e uma pureza ótica para o S-enantiômero de 81% como determinado pela HPLC quiral. O resíduo foi resolvido em metanol (1,33 kg, 1,67 litros) e hidróxido de potássio aquoso a 30% (0,84 kg, 4,46 moles, 2,43 eq) foi adicionado de 25 a 40° C. A mistura foi aquecida de 68 a 75° C e agitado por aproximadamente 3,5 horas até completar a racemização ocorreu de acordo com o HPLC quiral. O metanol foi retirado por destilação sob pressão reduzida de 40 a 50° C. O diclorometano (1,35 kg, 1,02 litros) e água (0,20 kg) foram adicionados à solução aquosa e a mistura foi esfriada de 0 a 5o C. ácido clorídrico aquoso a 20% (1,17 kg, 1,10 litro, 6,41 mol, 3,50 eq) foi adicionado dentro de 20 minutos à mistura de duas fases agitadas em T = 0 a 20° C (reação exotérmica, pH = 1). A mistura foi agitada por um período de cerca de 10 minutos de 20 a 25° C até o produto oleoso precipitado foi resolvido completamente em diclorometano. As fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com diclorometano (0,53 kg, 0,40 litros). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (0,48 kg) e concentrados sob pressão reduzida de 40 a 50° C. Isto deu 0,443 kg de um produto oleoso com uma pureza de HPLC de 97,1% em área.
As condições de HPLC usadas para a determinação da pureza do sal de MAPA por HPLC onde:
Coluna: Symmetry Shield RP8, 2.1 χ 50 mm, 3.5 μm, Waters Vazão: 0,5 mL / min. Detecção: UV5 220 nm Volume de injeção: 15 μL. Temperatura da coluna: 20° C
"Tempo de funcionamento": 35 minutos: Tampo passado: 5 minutos. Fase móvel: A: 50 ml de acetonitrila + 200 ml de tampão de di-hidrogeno fosfato de amônio + 750 ml de água pura
B: 800 ml de acetonitrila (HPLC-grau) + 200 ml de tampão de di-hidrogeno
fosfato de amônio
Gradiente:
<table>table see original document page 24</column></row><table>
As condições de HPLC usadas para a determinação da pureza ótica da MAPA por HPLC foram:
Coluna: Chiralpak AD5 250 x 4,6 mm, DAICEL
Vazão: 1,0 ml / minuto
Detecção: UV, 215 nm
15 Volume de injeção: 10 μL
Temperatura da coluna: 20° C
"Tempo de funcionamento": 30 min
Fase móvel: n-Hexano / 2-propanol / ácido trifluoroacético = 900 ml/100 ml/l ml
O racemato resultante pode ser novamente usado no processo da invenção para isolar mais do enantiômero desejado, por exemplo, de acordo com o seguinte Exemplo de referência.
Exemplo de referência 11B: Resolução do ácido mandélico obtido após a racemização
Uma solução do ácido mandélico racêmico (obtido após a primeira racemização) em acetato de etila (1,433 kg de uma solução a 29,9% (ρ/ρ), 0,429 kg de ácido mandélico racêmico, 1,698 mol, 1,00 eq) foi filtrada e adicionada dentro de 30 minutos a uma solução agitada de D-prolinamida (0,095 kg, 0,853 mol, 0,49 eq) em acetato de etila (0,407 kg, 0,452 litros) bem como água (0,153 kg) de 72 a 75° C. após a adição ser completada, uma solução clara foi obtida. A mistura foi esfriada a 58° C dentro de 45 minutos. Nenhuma cristalização foi observada. A mistura ainda foi esfriada de 0 a 2o C dentro de 2,5 horas. O sal começou a se precipitar em aproximadamente 55° C. Após agitar por uma hora adicional de 0 a 2o C, o sólido foi retirado por filtração e lavado duas vezes com uma mistura pré-esfriada (0 a 5o C) de acetato de etila/água = 9:1 (p/p, 2 χ 0,20 kg). Um pó branco amarelado úmido (0,264 kg) foi obtido em 99,3% de pureza e 97,6% de pureza ótica.
Se necessário, a pureza ótica pode ser ainda melhorada pela formação de pasta do produto com acetato de etila/água e filtração. Por exemplo, a pureza ótica pode ser melhorada ainda pelo seguinte procedimento de re-trabalho.
Exemplo de referência 11C: Procedimento de Re-trabalho
O sal de D-prolinamida de ácido mandélico úmido (0,264 kg) foi colocado em suspensão em uma mistura de acetato de etila (1,00 kg, 1,11 litro) e água (0,10 kg). A suspensão foi aquecida de 73 a 75° C e agitado por 30 minutos nesta temperatura. A suspensão foi esfriada de 3 a 5o C dentro de 2 horas e depois agitado por outra hora nesta temperatura. O sólido foi retirado por filtração e lavado duas vezes com uma mistura pré-esfriado (0 a 5°C) de acetato de etila/água = 9:1 (p/p, 2 χ 0,38 kg). O sólido branco foi secado sob pressão reduzida (10 mbar) de 35 a 40° C até o ácido mandélico.sal de D-prolinamida teve peso constante. Isto deu 0,225 kg de produto (73,9%, com base em D-prolinamida) com uma pureza química de > 99% e pureza ótica de >99%.
Este procedimento de racemização-resolução podem ser repetidos, por exemplo duas vezes. Além disso, o D- ou L-prolinamida pode ser reciclado usando-se técnicas de extração convencional. Exemplo de referência 12: Sais Diferentes
Uma vez que os enantiômeros de ácido mandélico são separados, então o enantiômero desejado pode ser isolado como um sal diferente adequado para o processamento adicional. Dependendo de qual ácido mandélico é requerido, um tal sal diferente pode ser isolado a partir do sal de prolinamida ou a partir dos líquidos principais remanescentes após o sal de prolinamida ser retirado por filtração.
Desta maneira, por exemplo, ácido (R)-3-cloro,5-difluoro- metóxi mandélico.sal de D-prolinamida pode ser isolado e depois convertido em um sal diferente para o processamento adicional. Os líquidos principais podem ser então racemizados para reciclagem, por exemplo, como descrito antes.
Alternativamente, o ácido (S)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.Sal de L-prolinamida pode ser isolado e então um sal diferente de ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico isolado dos líquidos principais (tal como o sal de trietanolamina). O ácido (S)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.Sal de L-prolinamida podem ser então usados para a racemização e reciclagem.
O ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico (ácido (2R)- [3-cloro-5-(difluorometóxi)-fenil](hidróxi)acético) é um intermediário útil, mas o composto de ácido livre tem um ponto de fusão baixo (52° C) e é difícil de cristalizar. Além disso, o ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico é muito solúvel em comparação com o ácido mandélico não substituído. Embora o ácido 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico é capaz de formar sais com, por exemplo, α,α-difenil-D-prolinol, tais sais não são satisfatórios para os propósitos de fabricação em grande escala (tendo rendimento baixo e excesso enantiomérico baixo).
No pedido PCT PCT/GB2004/00496 os Exemplos descrevem o isolamento, por exemplo, ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico a partir de uma mistura racêmica pela resolução com D-prolinamida. Estes sais de resolução de amida cíclica são caros e, desta maneira, sais mais baratos são de interesse adicional permite fabricação em grande escala ainda mais eficiente.
No pedido PCT PCT/GB2004/004964 outros sais novos são fornecidos de ácidos mandélicos substituídos. A descoberta de tais sais fornece um isolamento barato eficiente de ácidos mandélicos como um sólido, desse modo criando oportunidades para os processos enantiosseletivos econômicos e para melhoras do processo usando-se resolução com, por exemplo, D-prolinamida.
As vias enantiosseletivas ao ácido (R)-3-cloro,5-difluoro- metóxi mandélico também são de interesse e em tais casos um sal barato eficiente do ácido mandélico é atrativo. Preferivelmente, o sal deve ser cristalino, intensificar a pureza enantiomérica na formação e ser diretamente utilizável em uma reação subseqüente (ligação).
Os Exemplos de Referência abaixo do pedido PCT PCT/GB2004/004964 descrevem a preparação do sal de trietanolamina de ácido(R)- 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.
Exemplo de referência 12: Sal de Trietanolamina
<formula>formula see original document page 27</formula>
A trietanolamina (211,8 μΐ, 1,564 mmol) foi adicionado a uma solução de 0,356 M do ácido (R)-mandélico (0,359 g, 1,422 mmol; preparado a partir do sal (R)-MA-(D)-PA usando-se HCl(aq) e lavagem de água) em acetato de etila em temperatura ambiente. A adição foi acompanhada por uma exotermia fraca. A solução foi aquecida a 66° C e isooctano adicionado até a solução começou a tornar-se turva. A solução foi esfriada lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi então esfriada a 0°C e o sal precipitou-se após 1½ horas agitando-se a 0°C. A suspensão foi armazenada no refrigerador durante a noite, filtrada, lavada com EtOAc/isooctano 1,46:1 (2x1,23 ml), depois secada a vácuo a 40° C para dar 0,500 g (1,244 mmol, 88%) do ácido (R)- 3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico.sal de trietanolamina cristalino (ponto de fusão (MP) = 68°C). A cristalinidade do sal de trietanolamina do ácido (R)-mandélico foi confirmado por DSC (início de endotermia = 68° C) e XRPD. Os seguintes d-valores e intensidades de XRPD foram obtidos:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Os picos reprodutíveis principais foram tabulados usando-se as definições seguintes ...
vs (muito forte): >50% de intensidade relativa
s (forte): 28 a 50% de intensidade relativa m (médio): 9 a 28% de intensidade relativa
w (fraco): 4 a 9% de intensidade relativa
vw (muito fraco): <4% de intensidade relativa
As intensidades relativas são derivados de difractogramas medidos com fendas variáveis.
A análise de difração de raio X no pó (XRPD) foi realizada em amostras preparadas de acordo com os métodos padrão, por exemplo, aqueles descritos no Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentais of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. As análises de raio X foram realizados usando-se um difractômetro PANalytical X'Pert PRO MPD. A amostra foi analisada com e sem referência interna. Os valores de pico medidos foram ajustados e a seguir calculados em d-valores.
A calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada usando-se um instrumento PerkinElmer DSC7, de acordo com os métodos padrão, por exemplo, aqueles descritos no Hõhne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin. As temperaturas iniciais de DSC podem variar na faixa de ±5° C (por exemplo, ±2° C) e os valores de distância de XRPD podem variar na faixa de ±2 no último dado em casa decimal.
Exemplo de referência 12: Seletividade enantiomérica do sal de trietanolamina conglomerado
O sal de trietanolamina de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico é particularmente interessante quando este ocorre como um conglomerado cristalino. Isto torna possível melhorar o excesso enantiomérico de ácido (R)-3-cloro,5-difluoro-metóxi mandélico como produto de um processo enantiosseletivo.
Existe uma diferença distinta entre um conglomerado e um composto racêmico. A procura, em uma mistura 50:50 de ambos os enantiômeros, um conglomerado consiste de uma mistura de cristais dos dois enantiômeros em quantidades iguais. Embora na carga, o conglomerado é oticamente neutro, os cristais individuais contém apenas o R ou S- enantiômero. Este está em contraste a um composto racêmico onde os cristais individuais contém quantidades iguais tanto de enantiômeros quanto os cristais racêmicos formam uma série perfeitamente ordenada de moléculas R e S. Os compostos racêmicos e conglomerados podem ser distinguidos pela determinação de seus diagramas de ponto de fusão (diagramas de fase) ou usando-se a difração de raio χ no pó ou espectroscopia de IR em estado sólido; os dados de enantiômeros puros são idênticos com os dados do conglomerado, mas diferentes daqueles de um composto racêmico.
Para o sal de trietanolamina de ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico, sendo um conglomerado torna possível isolar o sal de trietanolamina do ácido (R)-mandélico a partir de uma mistura enantiomericamente enriquecida do ácido mandélico pela cristalização direta. O rendimento teórico máximo pode ser calculado por: 100-100x(quantidade de do enantiômero errado presente na amostra + a mesma quantidade do enantiômero desejado)/quantidade total de sólido. Por exemplo, começando com 95% p/p do enantiômero desejado, o rendimento máximo é 90%. Começando com 90% p/p do enantiômero desejado, o rendimento máximo é 80%, etc. ácido (R)-3-cloro-5-difluorometóxi mandélico com um e.e. de 90% podem ser, por exemplo, o produto de um processo enantiosseletivo.
Exemplo de referência 12-1
O ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico racêmico (51,25 mg, 0,203 mmol) foi adicionado a uma solução 0,351 M do ácido (R)- mandélico (0,607 g, 2,405 mmoles; preparados a partir do sal de (R)-MA-(D)- PA usando-se HCl(aq) e lavagem com água) em acetato de etila em temperatura ambiente. O excesso enantiomérico do ácido (R)-mandélico na solução foi determinada ser de 92,4% pela análise de HPLC quiral (realizada como no Exemplo de referência 11 acima). Trietanolamina (0,417 g, 2,739 mmoles) foi adicionado à solução à 23° C. A temperatura elevou-se à 25° C na adição. A solução foi aquecida a 70° C. A 70° C, isooctano (1,5 ml) foi adicionado e a solução foi semeada com alguns grânulos do sal de trietanolamina de ácido (R)-3-cloro-5-difluorometóxi mandélico (99,8% ee; ver Exemplo de Referência 12). A solução foi esfriada a 65° C e visto que a cristalização não iniciou, a semeadura foi repetida. A solução foi esfriada a 26° C durante 3 horas, mas como não houve nenhuma precipitação do sal, a solução foi aquecida novamente à 70° C, semeada e depois deixada esfriar. Finalmente, a cristalização iniciada a 58° C após uma outra semeadura. A suspensão foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. Uma amostra foi retirada por filtração na manhã seguinte, cuja pureza ótica foi determinada ser de 98.1% ee pela análise de HPLC quiral (ver Exemplo de Referência 11). A carga da suspensão foi esfriada e agitada a Io C por 2 V* horas. O sal foi isolado por filtração, lavado com EtOAc/isooctano 2,5:1 (2x2,07 ml) e secado a vácuo a 40° C durante a noite para dar o sal de trietanolamina de ácido (R)-3-cloro-5-difluorometóxi mandélico como um pó branco (0,897 g, 88,8%). A pureza ótica do sal foi determinada ser de 99,5% ee pela análise de HPLC quiral (ver Exemplo de Referência 11). Exemplo de referência 12-2
O ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico racêmico (371,29 mg, 1,470 mmol) foi adicionado a uma solução 0,351 M de ácido (R)- mandélico (3,500 g, 13,856 mmol; preparados a partir do sal de (R)-MA-(D)- PA usando-se HCl(aq) e lavagem com água) em acetato de etila em temperatura ambiente. O excesso enantiomérico de ácido (R)-mandélico na solução foi determinada ser 91,1% pela análise de HPLC quiral (ver Exemplo de Referência 11). Trietanolamina (2,566 g, 16,856 mmol) foi adicionado à solução à 23° C. A temperatura elevou-se à 29° C na adição. A solução foi aquecida a 70° C. A 70° C, o isooctano (8,6 ml) foi adicionado e a solução foi semeada com alguns grânulos do sal de trietanolamina de ácido (R)-3-cloro-5- difluorometóxi mandélico (99,8% ee; ver Exemplo de Referência 12). A solução foi esfriada a 65° C e visto que a cristalização não iniciou, a semeadura foi repetida. A solução foi esfriada por estágios e semeada mais quatro vezes. Finalmente, em torno de 40° C o sal cristalizou-se. A suspensão foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. Uma amostra foi retirada por filtração na manhã seguinte, cuja pureza ótica foi determinada ser de 97,0% ee pela análise de HPLC quiral (ver Exemplo de Referência 11). A carga da suspensão foi esfriada e agitada a 1° C por 2 % horas. O sal foi isolado por filtração, lavada com EtOAc/isooctano 4:1 (2x7,5 ml) e secado a vácuo a 40° C durante a noite para dar o sal de trietanolamina de ácido (R)-3-cloro-5-difluorometóxi mandélico como um pó branco (5,451 g, 92,0%). A pureza ótica do sal foi determinada ser 98,7% ee pela análise de HPLC quiral (ver Exemplo de Referência 11).
Deve ser entendido que qualquer um dos sais descritos neste podem estar na forma de polimorfos, solvatos ou hidratos e tais formas também são cobertas pela invenção. Também são cobertos pela invenção são quaisquer tautômeros dos derivados de ácido mandélico descritos neste.
Claims (13)
1. Processo para resolver dinamicamente um ácido (R)- ou (S)- mandélico opcionalmente substituído a partir de uma mistura enantiomérica do dito ácido mandélico opcionalmente substituído pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) formar uma mistura de resolução em um solvente ou mistura de solventes, de (i) uma mistura enantiomérica de um ácido mandélico opcionalmente substituído; (ii) uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e opcionalmente (iii)uma base de racemização adicional; em uma razão mólar de ácido: base total (isto é amida cíclica e base de racemização adicional opcional) de pelo menos 1: 1; contanto que a base de amida cíclica: razão molar ácida seja de pelo menos 0,75: 1 e em que a mistura de resolução pode conter opcionalmente água na faixa de 2% a 15% (vol.) de solvente; (b) aquecer a mistura de resolução acima da temperatura ambiente e (c) separar o sal de amida cíclica de ácido (R)- ou (S)- mandélico opcionalmente substituído respectivo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral é da fórmula I(x); em que η é 0, 1 ou 2; R1 é H ou Alquila C1-6 e X é H, halo ou Alquila C1-6, <formula>formula see original document page 33</formula>
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para resolver ácidos mandélicos opcionalmente substituídos por (R)- ou (S)- a partir de uma mistura dos ditos enantiômeros de ácido mandélico opcionalmente substituídos pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e racemização do enantiômero não resolvido no mesmo processo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: (a) formar uma mistura em um solvente ou mistura de solventes, de (i) uma mistura de enantiômeros de ácido mandélico opcionalmente substituída; (ii) uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral, em que a base quiral usada é (D) para a separação de (R)-ácidos mandélicos, ou (L) para a separação de ácidos (S)-mandélicos e opcionalmente (iii)uma base de amina orgânica de racemização adicional; em uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e amina orgânica opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 e em que a mistura pode conter opcionalmente água na faixa de -2% a 15% (vol.) de solvente; (b) aquecer a mistura acima da temperatura ambiente e (c) separar o sal de amida cíclica de ácido mandélico (R)/(D) ou (S)/(L) respectivo.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a base ou bases são adicionadas em mais do que uma porção e após a primeira porção, qualquer porção adicional pode ser opcionalmente adicionada após a etapa de aquecimento (b).
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedente, caracterizado pelo fato de que a base orgânica de racemização adicional é adicionada antes da base de amida quiral.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a base orgânica de racemização adicional é adicionada após a base de amida quiral.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar de ácido: base total é de -1: 1,025 a 2,500.
8. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que a base amida cíclica é usada sozinha.
9. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que a base de amina cíclica é usada em uma razão molar de ácido: base de 1: 0,75.
10. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que a temperatura está acima de 50° C a 70° C.
11. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, para resolver ácidos mandélicos substituídos por (R)- ou (S)- a partir de uma mistura dos ditos enantiômeros de ácido mandélico substituídos pela formação de sal com uma amida cíclica (D)- ou (L) de base quiral e racemização do enantiômero não resolvido no mesmo processo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: (a) formar uma mistura em um solvente ou mistura de solventes, de (i) uma mistura de enantiômeros derivados de ácido mandélico da fórmula I; em que R é selecionado de CHF2, H, Alquila C1-6, CH2F, CHCl2 e CClF2; (ii) uma (D)-amida cíclica de base quiral ou (L)-amida cíclica da fórmula I(x) em que η é 0, 1 ou 2; R1 é H ou Alquila C1-6 e X é H, halo ou Alquila C1-6, <formula>formula see original document page 36</formula> em que a base quiral usada é (D) para a separação de (R)- ácidos mandélicos, ou (L) para a separação de ácidos (S)-mandélicos e opcionalmente (iii) uma base de amina orgânica de racemização adicional; em uma razão molar de ácido: base total (isto é amida cíclica e amina orgânica opcional) de pelo menos 1:1; contanto que a base de amida cíclica está presente em uma razão molar de pelo menos 0,75 e em que a mistura pode conter opcionalmente água na faixa de 2% a 15% (vol.) de solvente; (b) aquecer a mistura acima da temperatura ambiente e (c) separar o sal de amida cíclica de ácido mandélico (R)/(D) ou (S)/(L) respectivo da fórmula lia; <formula>formula see original document page 36</formula>
12. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o sal (R)/(D) ácido mandélico/amida cíclica é da fórmula VI; <formula>formula see original document page 37</formula>
13. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que o solvente usado é selecionado de acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, MIBK, DMF, DMSO, DMA, dioxano, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, 2- butanona, éter terc-butil metílico, etanol, 2-propanol, heptano, iso-octano ou uma mistura de qualquer um destes solventes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0510546.5 | 2005-05-24 | ||
| GBGB0510546.5A GB0510546D0 (en) | 2005-05-24 | 2005-05-24 | New process |
| PCT/GB2006/001861 WO2006125964A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-05-22 | A process for the dynamic resolution of (substituted) (r) - or (s) -mandelic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0609888A2 true BRPI0609888A2 (pt) | 2011-10-11 |
Family
ID=34834540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0609888-6A BRPI0609888A2 (pt) | 2005-05-24 | 2006-05-22 | processo para resolver dinamicamente um ácido (r) - ou (s) - mandélico opcionalmente substituìdo |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080293965A1 (pt) |
| EP (1) | EP1888499A1 (pt) |
| JP (1) | JP2008545683A (pt) |
| KR (1) | KR20080020613A (pt) |
| CN (1) | CN101180256A (pt) |
| AR (1) | AR057022A1 (pt) |
| AU (1) | AU2006250977A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0609888A2 (pt) |
| CA (1) | CA2608388A1 (pt) |
| GB (1) | GB0510546D0 (pt) |
| IL (1) | IL186846A0 (pt) |
| MX (1) | MX2007014781A (pt) |
| NO (1) | NO20075625L (pt) |
| TW (1) | TW200722415A (pt) |
| WO (1) | WO2006125964A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200709212B (pt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0303220D0 (sv) * | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| TW200900033A (en) * | 2007-06-21 | 2009-01-01 | Wen-Qing Li | Automatic brewing machine |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| CN103086877B (zh) * | 2012-12-14 | 2017-08-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种2‑羟基丙酸类消旋物的拆分方法 |
| CN105085248A (zh) * | 2015-09-02 | 2015-11-25 | 彭静 | 拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 |
| EP3867224A1 (en) * | 2018-10-18 | 2021-08-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Scalable synthesis of optically active 1-cyclopropylalkyl-1-amines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5416442A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | Optical resolution of 3-pheoxymandelic acid |
| JPH01221345A (ja) * | 1988-02-27 | 1989-09-04 | Ajinomoto Co Inc | マンデル酸誘導体の光学分割方法 |
| DE4137663A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Degussa | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,3-imidazolidin-4-one und deren verwendung |
| JPH11228546A (ja) * | 1998-02-09 | 1999-08-24 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 |
| JP2001002641A (ja) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Daito Chemix Corp | 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法 |
| JP2001072644A (ja) * | 1999-09-06 | 2001-03-21 | Yamakawa Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体 |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| SE0303220D0 (sv) * | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
-
2005
- 2005-05-24 GB GBGB0510546.5A patent/GB0510546D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-16 TW TW095117308A patent/TW200722415A/zh unknown
- 2006-05-16 AR ARP060101970A patent/AR057022A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-22 EP EP06727148A patent/EP1888499A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-22 CA CA002608388A patent/CA2608388A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-22 CN CNA2006800179161A patent/CN101180256A/zh active Pending
- 2006-05-22 KR KR1020077028051A patent/KR20080020613A/ko not_active Withdrawn
- 2006-05-22 AU AU2006250977A patent/AU2006250977A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-22 WO PCT/GB2006/001861 patent/WO2006125964A1/en not_active Ceased
- 2006-05-22 US US11/913,224 patent/US20080293965A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-22 BR BRPI0609888-6A patent/BRPI0609888A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-22 JP JP2008512903A patent/JP2008545683A/ja active Pending
- 2006-05-22 MX MX2007014781A patent/MX2007014781A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-22 IL IL186846A patent/IL186846A0/en unknown
- 2007-10-25 ZA ZA200709212A patent/ZA200709212B/xx unknown
- 2007-11-06 NO NO20075625A patent/NO20075625L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200709212B (en) | 2008-10-29 |
| CN101180256A (zh) | 2008-05-14 |
| MX2007014781A (es) | 2008-02-19 |
| IL186846A0 (en) | 2008-02-09 |
| NO20075625L (no) | 2007-12-20 |
| GB0510546D0 (en) | 2005-06-29 |
| AR057022A1 (es) | 2007-11-14 |
| AU2006250977A1 (en) | 2006-11-30 |
| EP1888499A1 (en) | 2008-02-20 |
| US20080293965A1 (en) | 2008-11-27 |
| TW200722415A (en) | 2007-06-16 |
| KR20080020613A (ko) | 2008-03-05 |
| JP2008545683A (ja) | 2008-12-18 |
| CA2608388A1 (en) | 2006-11-30 |
| WO2006125964A1 (en) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009208107A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| US20080293965A1 (en) | Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid | |
| BRPI0808570B1 (pt) | Processo para a preparação de inibidores de glyt-1 | |
| JP2015515484A (ja) | （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法 | |
| CA2623355A1 (en) | Resolution of .alpha.-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| JP2002544252A (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| MXPA06006038A (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| US20040236103A1 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| JPS59108763A (ja) | ビス−（ベンゾイルチオ）−カルボン酸、その製法及び用途 | |
| JPH0710822A (ja) | アミノ酸エステルの光学異性体分離法 | |
| JPH111453A (ja) | シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法 | |
| JPH0267237A (ja) | 光学活性１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 6A ANUIDADE. |