BRPI0609915A2 - métodos para tratar aterosclerose - Google Patents

Abstract

MéTODOS PARA TRATAR ATEROSCLEROSE. A presente invenção refere-se a um método para a prevenção, retardamento do início e tratamento de aterosclerose, método este que compreende administrar a um animal homeotermo, que necessita da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico selecionado no grupo que consiste em: (1) um inibidor de ACE, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2) um bloqueador de receptores de angiotensina II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (3) um diurético, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (5) um beta-bloqueador, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (6) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (7) um modulador da absorção de colesterol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (8) um inibidor de HMG-Co-A redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (9) um composto que aumenta lipoproteinas de alta densidade (HDL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA TRATAR ATEROSCLEROSE".

A doença cardiovascular é uma causa preponderante de morbi-dez e mortalidade, particularmente nos Estados Unidos e em países da Eu-ropa Ocidental. A aterosclerose, a mais prevalente das doenças cardiovas-culares, é a principal causa de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral eproblemas circulatórios vasculares. A aterosclerose é uma doença complexaque envolve muitos tipos de células, episódios bioquímicos e fatores mole-culares. Vários fatores causativos estão implicados no desenvolvimento dadoença cardiovascular, incluindo predisposição hereditária à doença, gêne-ro, fatores do estilo de vida tais como tabagismo e dieta, idade, hipertensão,e hiperlipidemia, incluindo hipercolesterolemia. Vários desses fatores, parti-cularmente a hiperlipidemia e hipercolesterolemia (altas concentrações san-güíneas de colesterol) contribuem para um fator de risco significativo asso-ciado à aterosclerose.

O colesterol está presente no sangue como colesterol livre eesterificado dentro de partículas lipoprotéicas, conhecidas comumente comoquilomícrons, lipoproteínas com densidade muito baixa (VLDLs), lipoproteí-nas de baixa densidade (LDLs), e lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Aconcentração de colesterol total no sangue é influenciada pela (1) absorçãode colesterol a partir do trato digestivo, (2) síntese de colesterol a partir dosconstituintes dietéticos, tais como carboidratos, proteínas, gorduras e etanol,e (3) remoção do colesterol a partir do sangue por tecidos, especialmentepelo fígado, e a subseqüente conversão do colesterol em ácidos biliares,hormônios esteróides, e colesterol biliar.

A manutenção de concentrações sangüíneas de colesterol éinfluenciada por fatores genéticos e também ambientais. Os fatores genéti-cos incluem a concentração de enzimas limitadoras da taxa na biossíntesedo colesterol, concentração de receptores para lipoproteínas de baixa den-sidade no fígado, concentração de enzimas limitadoras da taxa para conver-são de colesteróis em ácidos biliares, taxas de síntese e secreção de lipo-proteínas, e sexo da pessoa. Os fatores ambientais que influenciam a he-mostasia da concentração sangüínea de colesterol em seres humanos in-cluem composição dietética, incidência de tabagismo, atividade física, e ouso de uma série de agentes farmacêuticos. As variáveis dietéticas incluemquantidade e tipo de gordura (ácidos graxos saturados e poliinsaturados),quantidade de colesterol, quantidade e tipo de fibras, e talvez as quantida-des de vitaminas tais como vitaminas C e D, e minerais tais como cálcio.

Estudos clínicos estabeleceram firmemente que as concentra-ções plasmáticas elevadas de LDL estão associadas à aterogênese acele-rada, isto é, formação de lesões ateroscleróticas.

Está bem entendido que a hipertensão é uma causa preponde-rante de doenças cardiovasculares tais como acidente vascular cerebral,ataque cardíaco, insuficiência cardíaca e batimento cardíaco irregular. Á hi-pertensão é uma condição na qual a pressão do sangue dentro dos vasossangüíneos é mais alta do que o normal à medida que ele circula no corpointeiro. Quando a pressão sistólica excede 150 mm de Hg ou a pressão di-astólica excede 90 mm de Hg por um período de tempo prolongado, um da-no provocado ao corpo. Por exemplo, uma pressão sistólica excessiva poderomper os vasos sangüíneos em qualquer lugar, e quando ela ocorre dentrodo cérebro, resulta em um acidente vascular cerebral. A hipertensão podecausar também o espessamento e estreitamento dos vasos sangüíneos, oque poderia ulteriormente levar à aterosclerose.

Entretanto, uma redução da pressão sangüínea alta tem um e-feito sobre a mortalidade e morbidez coronariana mais baixa do que espera-do. Uma das explicações possíveis é a capacidade antiaterogênica diferentede fármacos anti-hipertensivos. A redução da alta pressão sangüínea tem,por si só, um efeito antiaterogênico, mas, para alguns fármacos anti-hipertensivos, há comprovação experimental e clínica de propriedades depropriedades antiaterogênicas além do abaixamento da pressão sangüínea,como por exemplo, dados experimentais sobre antagonistas de cálcio forampublicados, relatando a redução da deposição lipidica aórtica e decréscimode proliferação arterial.

Os inibidores do sistema renina-angiotensina (RAS) são fárma-cos bem-conhecidos que baixam a pressão sangüínea e exercem açõesbenéficas na hipertensão e na insuficiência cardíaca congestiva, como des-crito, por exemplo, em N Eng. J. Med. 316: 1429-1435 (1987). A enzima na-tural renina é liberada a partir dos rins e diva o angiotensinogênio na circu-lação, para formar o decapeptídeo angiotensina I. Este, por sua vez, é cliva-do pela enzima conversora de angiotensina (ACE) nos pulmões, rins e ou-tros órgãos, para formar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo au-menta a pressão sangüínea diretamente por vasoconstrição arterial e tam-bém indiretamente pela liberação do hormônio retentor de íons sódio a partirdas glândulas supra-renais, acompanhada de um aumento no volume dolíquido extracelular. Os inibidores da atividade enzimática de renina geramuma redução na formação de angiotensina I. Como resultado, uma quanti-dade menor de angiotensina II é produzida. A concentração reduzida dessehormônio peptídico ativo é a causa direta do efeito anti-hipertensivo dos ini-bidores de renina.

Entretanto, o papel do sistema renina-angiotensina na ateroscle-rose não está claro. Campbell-Boswell & Robertson Exp. and Mol. Pathol.35: 265, 1981 relataram que a angiotensina II estimulou a proliferação decélulas isoladas do músculo liso vascular humano, enquanto que Geisterferet al. Circ. Res. 62: 749-756, 1988 demonstraram que não houve prolifera-ção de células isoladas do músculo liso vascular do rato. Além disso, Over-turf et al., Atherosclerosis, 59: 383-399, 1986, descrevem que estudos cominibidores de ACE em coelhos alimentados com colesterol não apresenta-ram quaisquer efeitos significativos no desenvolvimento da aterosclerose.

Descobriu-se agora surpreendentemente que os inibidores derenina podem ser empregados para a prevenção, retardamento do início etratamento de aterosclerose, independentemente do efeito anti-hipertensivodos inibidores de renina.

Além disso, a presente invenção refere-se à terapia combinadaadministrando um inibidor de reina em combinação com outro agente tera-pêutico selecionado no grupo que consiste em (1) um inibidor de ACE; (2)um bloqueador de receptores de angiotensina II; (3) um diurético; (4) umbloqueador de canais de cálcio (CCB); (5) um beta-bloqueador; (6)um inibi-dor da agregação de plaquetas; (7) um modulador da absorção de coleste-rol; (8) um inibidor de HMG-Co-A redutase; e (9) um composto que aumentalipoproteínas de alta densidade (HDL); proporcionando efeitos terapêuticosbenéficos ou sinérgicos sobre cada componente de monoterapia isolada-mente.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ainda a ummétodo para a prevenção, retardamento do início e tratamento de ateroscle-rose, método este que compreende administrar a um animal homeotermo,que dela necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorde renina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, isoladamente ouem combinação com pelo menos um agente terapêutico selecionado dogrupo que consiste em:

(1) um inibidor de ACE, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(2) um bloqueador de receptores de angiotensina II, ou um seusal farmaceuticamente aceitável;

(3) um diurético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB), ou um seu salfarmaceuticamente aceitável;

(5) um beta-bloqueador, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(6) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável;

(7) um modulador da absorção de colesterol, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável;

(8) um inibidor de HMG-Co-A redutase, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável; e

(9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outros objetos, características, vantagens e aspectos da presen-te invenção tornar-se-ão evidentes para os versados nessas técnicas a partirda descrição que se segue e das reivindicações apensadas. Deve-se enten-der, entretanto, que a descrição, as reivindicações apensadas, e os exem-plos específicos que se seguem embora indicando as modalidades preferi-das da invenção, são fornecidos a título meramente ilustrativo. Várias mu-danças e modificações dentro do espírito e âmbito da invenção descrita tor-nar-se-ão facilmente evidentes para os versados nessas técnicas a partir daleitura do texto que se segue. As abreviaturas são aquelas conhecidas ge-nericamente nessas técnicas.

Estão listadas abaixo algumas das definições de vários termosaqui utilizados para descrever certos aspectos da presente invenção. Entre-tanto, as definições aqui utilizadas são aquelas conhecidas genericamentenessas técnicas e se aplicam aos termos conforme eles são usados nesterelatório descritivo inteiro, a menos que elas sejam diferentemente limitadasem casos específicos.

O termo "prevenção" refere-se à administração profilática a pa-cientes sadios para impedir o desenvolvimento das condições aqui mencio-nadas. Além disso,o termo "prevenção" significa a administração profiláticaa pacientes que estão em um pré-estágio das condições a serem tratadas.

O termo "retardamento do início", como aqui utilizado, refere-seà administração a pacientes que estão em um pré-estágio da condição a sertratada, no qual os pacientes com uma pré-forma da condição correspon-dente são diagnosticados.

O termo "tratamento" significa controlar e cuidar de um pacientecom o propósito de combater a doença, condição ou distúrbio.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um fármaco ou agente terapêutico, que provocará a respostabiológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou animal (incluindo umser humano), que está sendo buscada por um pesquisador ou médico.

O termo "sinérgico", como aqui utilizado, significa que o efeitoatingido com os métodos, combinações e composições farmacêuticas dapresente invenção, é maior do que a soma dos efeitos que resultam de mé-todos e composições individuais que compreendem os ingredientes ativosdesta invenção, separadamente.

Os termos "animal homeotermo e paciente" são aqui utilizadosde forma intercambiável e incluem, porém sem limitações, seres humanos,cães, gatos, cavalos, porcos, gado bovino, macacos, coelhos, camundon-gos, e cobaias. Os mamíferos preferidos são seres humanos.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um salatóxico usado comumente na indústria farmacêutica, que pode ser prepara-do de acordo com métodos bem conhecidos nessas técnicas.

O termo "combinação" de um inibidor de renina, particularmentealisquireno, e outro(s) agente(s) terapêutico(s) aqui referido acima, ou emcada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, significa que os com-ponentes podem ser administrados em conjunto como uma composiçãofarmacêutica ou como parte da mesma forma de dosagem unitária. Umacombinação inclui também administrar um inibidor de renina, particularmen-te alisquireno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e outro(s) agen-te(s) terapêutico(s) aqui referido acima, ou em cada caso, um seu sal farma-ceuticamente aceitável, cada um separadamente mas como parte do mes-mo esquema terapêutico. Os componentes, caso administrados separada-mente, não precisam ser necessariamente administrados essencialmente namesma hora, embora eles possam ser, caso assim desejado. Assim sendo,uma combinação refere-se também, por exemplo, administrar um inibidor derenina, particularmente alisquireno, ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, e outro(s) agente(s) terapêutico(s), ou em cada caso, um seu sal far-maceuticamente aceitável, como dosagens ou formas de dosagem separa-das, mas ao mesmo tempo. Uma combinação inclui também a administra-ção separada em horas diferentes, em qualquer ordem.

Os inibidores de renina aos quais a presente invenção se aplicasão qualquer um daqueles que têm atividade inibitória de renina in vivo e,portanto, utilidade farmacêutica, por exemplo, como agentes terapêuticospara a prevenção retardamento do início ou tratamento de aterosclerose.

Particularmente, a presente invenção refere-se aos inibidores derenina descritos nas patentes n9s US. 5.559.111; 6.197.959 e 6.376.672,cujos teores são aqui incorporados por referência.

Os inibidores de renina incluem compostos que têm diferentescaracterísticas estruturais. Por exemplo, deve-se fazer menção aos compos-tos selecionados no grupo que consiste em ditekiren (nome químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletóxi)-carbonil]-L-proli l-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metil-propil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinil-metil)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlakiren(nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-L-fenilalanil-N-[1 -(ciclo-hexil-metil)-2-hidróxi-3-(1-metil-etóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); ezankiren (nome químico: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-diidróxi-5-m-etil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1 -piperazinil)-sulfonil]metil]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazolopropanamida), de preferência, em cada caso,o seu sal cloridrato.

Os inibidores de renina preferidos da presente invenção incluemRO 66-1132 e RO 66-1168 das fórmulas (I) e (II)

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respectivamente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Particularmente, a presente invenção refere-se a um inibidor derenina que é um derivado de amida do ácido ô-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóico da fórmula (III)<formula>formula see original document page 9</formula>

onde Ri é halogênio, Ci-6 halogenoalquila, Ci-6 alcóxi- Ci-6 alquilóxi ou Ci-6alcóxi - C1.6 alquila; R2 é halogênio, C1-4 alquila ou C1.4 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3-6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, d-e alquila,Ci-6 hidroxialquila, Ci-6 alcóxi - C-i-6 alquila, C1-6 alcanoilóxi - .Ci-6 alquila, Ci-6aminoalquila, Ci.6 alquilamino- Ci-6 alquila, C1-6 dialquilamino- Ci-6 alquila, Ci-6'alcanoilamino-

Ci-6 alquila, HO(0)C- Ci-6 alquila, d-6 alquil -0-(0)C- Ci-6 alquila,H2N-C(0)- Ci-6 alquila, d-e alquil -HN-C(O)- d.6 alquila ou (d-6 alquil)2N-C(O)- Ci-6 alquila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Gomo uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e, de prefe-rência, compreende 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de C.Os exemplos são metila, etila, n-propila e isopropila, n-, i- e t-butila, pentila ehexila.

Como uma halogenoalquila, Ri pode ser linear ou ramificado e,de preferência, compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto-mos de C. Os exemplos são fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorome-tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoretila.

Como alcóxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e, depreferência, compreendem 1 a 4 átomos de C. Os exemplos são metóxi,etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.

Como uma alcoxialquila, Ri pode ser linear ou ramificado. Ogrupo alcóxi compreende, de preferência, 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto-mos de C, e o grupo alquila compreende, de preferência, 1 a 4 átomos de C.Os exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxihexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxihexila, propiloximetila, butilo-ximetila, 2-propiloxietila e 2-butilóxi-etila.Como Ci-6 alcóxi- C-i-6 alquilóxi de, Ri pode ser linear ou ramifi-cado. O grupo alcóxi compreende, de preferência, 1 a 4, e especialmente, 1ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi compreende, de preferência, 1 a 4átomos de C. Os exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxihexilóxi, etoxi-metilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxihexilóxi, propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.

Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi- C1-4 alqui-lóxi, e R2 é de preferência metóxi ou etóxi. São particularmente preferidos oscompostos da fórmula (A), onde Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.

Como uma alquila ramificada, R3 e R4 compreendem de prefe-rência 3 a 6 átomos de C. Os exemplos são isopropila, isobutila e t-butila, eos isômeros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida,R3 e R4 em compostos da fórmula (A) são, em cada caso, isopropila.

Como uma cicloalquila, R5 pode compreender de preferência 3 a8 átomos de carbono no anel, sendo 3 ou 5 especialmente preferido. Algunsexemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ciclooctila. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes, tais como alquila, halo, oxo, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, dialqui-lamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila, e similares.

Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e, de preferência, compreende 1 a 6 átomos de C. Os exemplos dealquila foram aqui listados acima. Metila, etila, n-propila e isopropila, n-butila,isobutila e t-butila são preferidos.

Como uma C1-6 hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado e,de preferência, compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro-xipentila e hidroxihexila.

Como uma Ci-6 alcóxi - C-i-6 alquila, R5 pode ser linear ou ramifi-cado. O grupo alcóxi compreende de preferência 1 a 4 átomos de C e o gru-po alquila, de preferência, 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- or 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.

Como uma Ci-6 alcanoilóxi- C1-6 alquila, R5 pode ser linear ouramificado. O grupo alcanoilóxi compreende de preferência 1 a 4 átomos deC e o grupo alquila, de preferência, 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplossão formiloximetila, formiloxietila, açetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxie-tila.

Como uma C^eaminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado e,de preferência, compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.

Como uma Ci-6alquilamino- C1.6 alquila e Ci-6aminodialquil- C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino compreende,de preferência, grupos C1.4 alquila e o grupo alquila tem, de preferência, 2 a4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila,2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila,4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.

Como uma HO(0)C- C1.6 alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila compreende, de preferência, 2 a 4 átomos de C. Al-guns exemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.

Como uma Ci-6alquil -0-(0)C- C1-6 alquila, R5 pode ser linear ouramificado, e os grupos alquila compreendem, de preferência, um indepen-dentemente do outro, 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicar-bonilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropiia, 4-metoxicarbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila, e 4-etoxicarbonilbutila.

Como uma H2N-C(0)- Ci-6 alquila, R5 pode ser linear ou ramifi-cado, e o grupo alquila compreende, de preferência, 2 a 6 átomos de C. Al-guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetil-butila. De preferência, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.

Conseqüentemente, são preferidos os derivados de amida dosácidos ô-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóicos da fórmula (III), que têm a fórmula

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onde Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umseu sal farmaceuticamente aceitável; quimicamente definido como2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-octanamida, tambémconhecido como alisquireno.

O termo "alisquireno", caso não definido especificamente, deveser entendido como a base livre e como um seu sal, especialmente um seusal farmaceuticamente aceitável, mais preferivelmente seu hemifumarato.

Os bloqueadores dos receptores de angiotensina II são entendi-dos como sendo aqueles que se ligam ao subtipo de receptor AT1 dos re-ceptores de angiotensina II receptor, mas não resultam na ativação do re-ceptor. Como conseqüência do bloqueio do receptor AT-i, esses antagonis-tas podem ser empregados, por exemplo, como agentes anti-hipertensivos.

Os bloqueadores de receptores de angiotensina II, adequadosque podem ser empregados na combinação da presente invenção, incluemantagonistas do receptor AT-i com diferentes características estruturais, e ospreferidos são aqueles com as estruturas não-peptídicas. Por exemplo, de-ve-se fazer menção aos compostos selecionados no grupo que consiste emvalsartano (documento nQ EP 443983), losartano (documento nQ EP253310), candesartano (documento n9 EP 459136), eprosartano (documentone EP 403159), irbesartano (documento n9 EP 454511), olmesartano (docu-mento n9 EP 503785), tasosartano (documento n9 EP 539086), telmisartano(documento n9 EP 522314), o composto com a designação E-4177 da fórmula<formula>formula see original document page 13</formula>

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula

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e o composto com a designação ZD-8731 da fórmula

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ou,em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os antagonistas do receptor ATi, preferidos, são os agentes queforam lançados no mercado, e o mais preferido é valsartano, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I paradar angiotensina II com inibidores de ACE é uma variante exitosa para aregulação da pressão sangüínea, e assim sendo, também disponibiliza ummétodo terapêutico para o tratamento de hipertensão.

Um inibidor de ACE apropriado para ser empregado na combi-nação da presente invenção é, por exemplo, um composto selecionado nogrupo que consiste em alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, cerona-pril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, mo-veltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril e trandolapril, ouem cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os inibidores de ACE preferidos são os agentes que foram co-mercializados, e os mais preferidos são benazepril e enalapril.

Um diurético é, por exemplo, üm derivado de tiazida selecionadodo grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, eclorotalidona. O diurético mais preferido é hidroclorotiazida. Um outro diuré-tico é um diurético poupador de potássio, tal como amilorida ou triameterina,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A classe de CCBs compreende essencialmente diidropiridinas(DHPs) e não-DHPs, tais como os CCBs do tipo diltiazem e do tipoverapamil.

Um CCB útil na dita combinação é, de preferência, um DHPrepresentativo selecionado do grupo que consiste em amlodipina, felodipina,riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina,nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é de preferência umnão-DHP representativo selecionado do grupo que consiste em flunarizina,prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil everapamil, e em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável. Todosestes CCBs são usados terapeuticamente, por exemplo, como fármacosanti-hipertensivos, antina-angina do peito e ou antiarrítmicos.

Os CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem,isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina everapamil ou, por exemplo, dependendo do CCB específico, um seu salfarmaceuticamente aceitável. O especialmente preferido como DHP éanlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o seubesilato. Um representante especialmente preferido de não-DHPs éverapamil ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente seucloridrato.

Os beta-bloqueadores apropriados para uso na presente inven-ção incluem agentes bloqueadores beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores)que competem com epinefrina por receptores beta-adrenérgicos e interfe-rem com a ação de epinefrina. De preferência, os beta-bloqueadores sãoseletivos para o receptor beta-adrenérgico em comparação com os recepto-res alfa-adrenérgicos, e assim sendo, não têm um efeito alfa-bloqueadorsignificativo. Os beta-bloqueadores apropriados incluem os compostos sele-cionados entre acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedi-lol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol,propranolol, sotalol e timolol. Quando o beta-bloqueador está em forma deácido ou base ou qualquer outra capaz de formar sais ou pró-fármacos far-maceuticamente aceitáveis, estas formas são consideradas como estandoenglobadas na presente invenção, e entende-se que os compostos podemser administrados na forma livre ou na forma de um sal ou pró-fármaco far-maceuticamente aceitável, tal como um éster fisiologicamente hidrolisável eaceitável. Por exemplo, o metoprolol é administrado adequadamente comoseu sal tartarato, propranolol é administrado adequadamente como seu salcloridrato, e assim por diante.

Os inibidores da agregação de plaquetas incluem PLAVIX®(bissulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) e aspirina.

Os moduladores da absorção de colesterol incluem ZETIA® (e-zetimibe) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).

Os inibidores de HMG-Co-A redutase (também denominadosinibidores ou estatinas de p-hidróxi-p-metilglutaril-co-enzima-A redutase) sãoentendidos como sendo os agentes ativos que podem ser úteis para baixaros níveis de lipídeos, incluindo colesterol no sangue.

A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende oscompostos que têm diferentes características estruturais. Por exemplo, podeser feita menção aos compostos selecionados do grupo que consiste ematorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravasta-tina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um seu sal farmaceuti-camente aceitável.

Os inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são os agentesque foram comercializados, e os mais preferidos são atorvastatina, pitavas-tatina ou sinvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Os compostos que aumentam HDL incluem, porém sem limita-ções, inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol(CETP). Os exemplos de inibidores de CETP incluem JTT705, descrito noExemplo 26 da patente n9 US 6.426.365, expedida em 30 de julho de 2002,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, uma combinação de acordo com a presente in-venção compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno, especi-almente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um antagonista de angioten-sina II, por exemplo, valsartano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,e opcionalmente, um diurético, como por exemplo, hidroclorotiazida, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um inibidor de HMG-Co-A reduta-se, como por exemplo, atorvastatina, pitavastatina e sinvastatina, ou um seusal farmaceuticamente aceitável.

Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um inibidor de ACE,como por exemplo, benazepril ou enalapril, ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável.

Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um diurético, como porexemplo, hidroclorotiazida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um CCB, como porexemplo, anlodipina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um beta-bloqueador,como por exemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, car-vedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindo-lol, propranolol, sotalol e timolol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um inibidor da agrega-ção de plaquetas, como por exemplo, clopidogrel ou aspirina, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.

Prefere-se também uma combinação de acordo com a presenteinvenção, que compreende um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno,especialmente na forma do seu sal hemi-fumarato, e um inibidor de HMG-Co-A redutase, como por exemplo, atorvastatina, pitavastatina e sinvastati-na, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri-cos ou denominações comerciais pode ser obtida na edição atualizada docompêndio padrão "The Merck Index" ou no "Physician's Desk Reference"ou em bases de dados, como por exemplo, "Patents International" (por e-xemplo, IMS World Publications) ou "Current Drugs". O seu teor correspon-dente é aqui incorporado como referência. Os versados nessas técnicas es-tão plenamente capacitados a identificar os agentes ativos, e baseados nes-sas referências, estão similarmente capacitados a fabricar e testar as indi-cações farmacêuticas e propriedades em modelos de testes padronizados invitro e in vivo.

Como aqui referidos acima, os inibidores de renina da presenteinvenção, e os seus parceiros da combinação, podem estar presentes comoseus sais farmaceuticamente aceitáveis. Caso esses compostos tenham,por exemplo, pelo menos um centro básico, tal como um grupo amino, elespodem formar seus sais de adição de ácido. Similarmente, os compostosque têm pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem formarsais com bases. Sais internos correspondentes podem ser adicionalmenteformados, caso um composto compreenda, por exemplo, um grupo carboxilae também um grupo amino.

Os ingredientes ativos correspondentes ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser usados também na forma de um solvato, talcomo um hidrato, ou incluindo outros solventes usados, por exemplo, na suacristalização.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a composiçõesfarmacêuticas que compreendem um inibidor de renina, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, de preferência alisquireno na forma do seu salhemi-fumarato, e um veículo farmaceuticamente aceitável, para a preven-ção, retardamento do início e tratamento de aterosclerose.

Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas que compreendem um inibidor de renina, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, de preferência alisquireno na forma do seu sal hemi-fumarato, e pelo menos um agente terapêutico selecionado no grupo queconsiste em:

(1) um inibidor de ACE, de preferência benazepril ou enalapril,ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(2) um bloqueador de receptor de angiotensina II, de preferênciavalsartano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(3) um diurético, de preferência hidroclorotiazida, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável;

(4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB), de preferênciaamlopidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(5) um beta-bloqueador, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

(6) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável;

(7) um modulador da absorção de colesterol, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável;

(8) um inibidor de HMG-Co-A redutase, de preferência atorvasta-tina, pitavastatina ou simvastatina, ou, em cada caso, um seu sal farmaceu-ticamente aceitável; e

(9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

e um veículo farmaceuticamente aceitável; para a prevenção, retardamentodo início e tratamento de aterosclerose.Como aqui descrito acima, um inibidor de renina, particularmen-te alisquireno, de preferência na forma do seu sal hemi-fumarato, isolada-mente ou em combinação com (1) um inibidor de ACE, por exemplo, bena-zepril ou enalapril; (2) um bloqueador de receptores de angiotensina II, porexemplo, valsartano; (3) um diurético, por exemplo hidroclorotiazida; (4) umbloqueador de canais de cálcio (CÇB), por exemplo, amlodipina; (5) um be-ta-bloqueador, por exemplo, metoprolol; (6) um inibidor da agregação deplaquetas; (7) um modulador da absorção de colesterol; (8) um inibidor deHMG-Co-A redutase, por exemplo, atorvastatina, pitavastatina ou sinvastati-na; ou (9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL);pode ser co-administrado como uma composição farmacêutica. Os compo-nentes podem ser administrados juntos em qualquer forma de dosagemconvencional, usualmente junto também com um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável.

Ao conduzir o método da presente invenção, os inibidores derenina da presente invenção, ou os seus parceiros da combinação, podemser formulados dentro de composições farmacêuticas apropriadas para ad-ministração por intermédio de uma série de vias, tais como por administra-ção oral ou retal, transdermica e parenteral, a mamíferos, incluindo o serhumano. Para administração oral, a administração da composição farma-cêutica que compreende um inibidor de renina, particularmente alisquireno,de preferência na forma do seu sal hemi-fumarato, ou um seu parceiro dacombinação, pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos,pílulas, cápsulas, pós, microemulsões, embalagens com doses unitárias, esimilares. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina que com-preendem o ingrediente ativo junto com: (a) diluentes, por exemplo, lactose,dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; (b) lubrificantes,por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico e seu sal de magnésio ou cálcioe/ou polietilenoglicol; para comprimidos também (c) aglutinantes, por exem-pio, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto,metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; caso de-sejado (d) disintegradores, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seusal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou (e) absorvedores, colorantes,sabores e edulcorantes. As composições injetáveis são, de preferência, so-luções ou suspensões aquosas isotônicas, e supositórios são preparadosvantajosamente a partir de emulsões ou suspensões graxas.

As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou podem con-ter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, umectantesou emulsificantes, promotores de solubilização, sais para regular a pressãoosmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem conter também outrassubstâncias terapeuticamente. As ditas composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de misturação, granulação ou revesti-mento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-90%, de preferência cercade 1-80% do ingrediente ativo.

A dosagem dos ingredientes ativos pode depender de uma sériede fatores, tais como modo de administração, espécie homeotérmica, idadee/ou condição individual.

As dosagens preferidas para os ingredientes ativos das combi-nações farmacêuticas de acordo com a presente invenção são dosagensterapeuticamente eficazes, especialmente aquelas que estão disponíveiscomercialmente.

Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada entre cerca de 1 mg e cerca de 360 mg deve ser estimada, porexemplo, para um paciente com um peso de aproximadamente 75 kg.

Por exemplo, as doses de alisquireno, a ser administrada a ani-mais homeotermos, incluindo o ser humano, com um peso corporal de apro-ximadamente 75 kg, especialmente as doses eficazes para a inibição daatividade de renina, por exemplo, para baixar a pressão sangüínea, são en-tre cerca de 3 mg e cerca de 3 g, de preferência entre cerca de 10 mg e cer-ca de 1 g, por exemplo, entre 20 e 200 mg/pessoa/dia, dividida de preferên-cia em 1 a 4 doses individuais que podem ser, por exemplo, do mesmo ta-manho. Usualmente, as crianças recebem cerca da metade da dose dosadultos. A dose necessária para cada indivíduo pode ser monitorada, porexemplo, medindo a concentração sérica do ingrediente ativo, e ajustada atéum nível ideal. As doses individuais compreendem, por exemplo, 75 mg, 150mg ou 300 mg por paciente adulto.

No caso de inibidores de ACE, as formas de dosagem unitáriasde inibidores de ACE são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas que com-preendem, por exemplo, entre cerca de 5 mg e cerca de 20 mg, de prefe-rência 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg, de benazepril; entre cerca de 6,5 mg e100 mg, de preferência 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg,de captopril; entre cerca de 2,5 mg e cerca de 20 mg, de preferência 2,5 mg,5 mg, 10 mg ou 20 mg, de enalapril; entre cerca de 10 mg e cerca de 20 mg,de preferência 10 mg ou 20 mg, de fosinopril; entre cerca de 2,5 mg e cercade 4 mg, de preferência 2 mg ou 4 mg, de perindopril; entre cerca de 5 mg ecerca de 20 mg, de preferência 5 mg, 10 mg ou 20 mg, de quinapril; ou entrecerca de 1,25 mg e cerca de 5 mg, de preferência 1,25 mg, 2,5 mg, ou 5 mg,de ramipril. Prefere-se a administração três vezes ao dia.

Os bloqueadores de receptor de angiotensina II, por exemplo,valsartan, são fornecidos na forma de uma forma de dosagem unitária apro-priada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueador de receptor de angio-tensina II, por exemplo, entre cerca de 20 e cerca de 320 mg de valsartan,que pode ser aplicada aos pacientes. A aplicação do ingrediente ativo podeocorrer em até três vezes ao dia, partido, por exemplo, de uma dose diáriade 20 mg ou 40 mg de um bloqueador de receptor de angiotensina II, porexemplo, valsartan, aumentando até 80 mg diários e ainda até 160 mg diá-rios, e finalmente até 320 mg diários. De preferência, um bloqueador de re-ceptor de angiotensina II, por exemplo, valsartan, é aplicado uma vez ao diaou duas vezes ao dia com uma dose de 80 mg ou 160 mg, respectivamente,cada uma.

Doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, pelamanhã, ao meio-dia ou à noite.

No caso de diuréticos, as formas de dosagem unitárias preferi-das são, por exmeplo, comprimidos ou cápsulas que compreendem, por e-xemplo, entre cerca de 5 mg e cerca de 50 mg, de preferência entre cercade 6,25 mg e cerca de 25 mg. Uma dose diária de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25mg de hidrociorotiazida é de preferência administrada uma vez ao dia.

No caso de CCBs, por exemplo, amlodipina, as formas de dosa-gem unitárias preferidas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas quecompreendem, por exemplo, entre cerca de 1 mg e cerca de 40 mg, de pre-ferência 2,5 e 20 mg diariamente quando administrada por via oral.

No caso de inibidores de HMG-Co-A redutase, as formas de do-sagem unitária preferidas de inibidores de HMG-Cõ-A redutase são, por e-xemplo, comprimidos ou cápsulas que compreendem, por exemplo, entrecerca de 5 mg e cerca de 120 mg, de preferência, quando se usa fluvastati-na, por exemplo, 20 mg, 40 mg ou 80 mg (equivalente ao ácido livre) de flu-vastatina, por exemplo, administrada um vez ao dia.

As doses acima englobam uma quantidade terapeuticamenteeficaz dos ingredientes ativos da presente invenção.

Como a presente invenção refere-se a métodos para a preven-ção, retardamento do início e tratamento com uma combinação de compos-tos UE podem ser administrados separadamente, a invenção refere-se tam-bém ao fato de combinar composições farmacêuticas separadas na formade um kit. O kit pode compreender, por exemplo, dias composições farma-cêuticas separadas: (1) uma composição que compreende um inibidor derenina, particularmente alisquireno, ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e (2) uma com-posição que compreende outro agente terapêutico selecionado no grupoque consiste em um inibidor de ACE, um bloqueador de receptor de angio-tensina II, um diurético, um bloqueador de canais de cálcio (CCB), um beta-bloqueador, um inibidor da agregação de plaquetas, um modulador da ab-sorção de colesterol, um inibidor de HMG-Co-A redutase e um compostoque aumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL), ou em cada caso, umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável. As quantidades de (1) e (2) são tais que, quando co-administradas separadamente, são alcançados efeitos terapêuticos benéfi-cos. O kit compreende um recipiente para conter as composições separa-das, tal como um frasco dividido ou uma embalagem de folha dividida, ondecada compartimento contém uma pluralidade de formas de dosagem (porexemplo, comprimidos) compreendendo, por exemplo, (1) ou (2). Alternati-vamente, ao invés de separar as formas de dosagem que contêm os ingre-dientes ativos, o kit pode conter compartimentos separados, cada um delescontendo uma dosagem integral que, por sua vez, compreende formas dedosagem separadas. Um exemplo deste tipo de kit é uma embalagem deblister, onde cada blister individual contém dois (ou mais) comprimidos, um(ou mais) comprimido compreendendo uma composição farmacêutica (1), eo segundo (ou mais) comprimido compreendendo uma composição farma-cêutica (2). Tipicamente, o kit compreende orientações para a administraçãodos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosaquando os componentes separados são administrados, de preferência, emformas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são adminis-trados em intervalos de dosagens diferentes, ou quando a quantificação doscomponentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescri-bente. No caso da presente invenção, um kit compreende portanto:

(1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãoque compreende um inibidor de renina, particularmente alisquireno, de pre-ferência na forma do seu sal hemi-fumarato, e um veículo ou diluente far-maceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem;

(2) uma composição que compreende outro agente terapêuticoselecionado no grupo que consiste em um inibidor de ACE, um bloqueadorde receptor de angiotensina II, um diurético, um bloqueador de canais decálcio (CCB), um beta-bloqueador, um inibidor da agregação de plaquetas,um modulador da absorção de colesterol, um inibidor de HMG-Co-A reduta-se e um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL), ouem cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidadetal que, após a administração, um efeito terapêutico benéfico é alcançado, eum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma segunda for-ma de dosagem; e

(3) um recipiente para conter a dita primeira e a dita segundaformas de dosagem.

A ação do inibidor de renina, por exemplo, alisquireno, isolada-mente ou em combinação com (1) um inibidor de ACE; (2) um bloqueadorde receptor de angiotensina II; (3) um diurético; (4) um bloqueador de canaisde cálcio (CCB); (5) um beta-bloqueador; (6) um inibidor da agregação deplaquetas; (7) um modulador da absorção de colesterol; (8) um inibidor deHMG-Co-A redutase; ou (9) um composto que aumenta lipoproteínas de altadensidade (HDL), pode ser demonstrada inter alia experimentalmente pormeio de testes in vitro, por exemplo, sendo a redução da formação de angio-tensina I medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purifi-cada junto com substrato de renina sintético ou natural).

Um inibidor de renina, como por exemplo, alisquireno, ou umseu sal farmacêutico, ou os seus parceiros da combinação, pode ser admi-nistrado por várias vias de administração. Cada agente pode ser testadoabrangendo uma ampla faixa de dosagens para determinar o nível ideal dofármaco para cada agente terapêutico isoladamente, ou na sua combinaçãoespecífica, para eliciar a resposta máxima. Para esses estudos, prefere-seusar grupos de tratamento que consistem em pelo menos 6 animais porgrupo. Cada estudo é mais bem realizado de uma maneira na qual os efei-tos sobre o grupo de tratamento são determinados na mesma hora à medidaque os componentes individuais são avaliados. Embora os efeitos dos fár-macos possam ser administrados com administração aguda, é preferívelobservar respostas em um esquema crônico. O estudo de longo prazo é deduração suficiente para permitir que ocorra o desenvolvimento completo derespostas compensatórias e, portanto, o efeito observado mais possivelmen-te representará as respostas reais do sistema do teste que representam e-feitos prolongados ou persistentes.

Os estudos representativos podem ser conduzidos, por exem-plo, com alisquireno, empregando um modelo de camundongos com knoc-kout para apolipoprotein E, que se tornou um dos principais modelos paraaterosclerose (Arteríoscler. Thromb. Vasc. Biol., 24: 1006-1014 (2004);Trenós Cardiovasc. Med., 14: 187-190 (2004)). Os estudos podem ser reali-zados como descrito por Johnson et al. in Circulation, 111: 1422-1430(2005), ou usando modificações neste método.

Os resultaos disponíveis indicam que os inibidores de reninapodem ser empregados para a prevenção, retardamento do início e trata-mento de aterosclerose, independentemente do efeito anti-hipertensivo dosinibidores de renina.

Além disso, descobriu-se que uma combinação de um inibidorde renina, por exemplo, alisquireno, especialmente na forma do seu sal he-mi-fumarato, com (1) um inibidor de ACE; (2) um bloqueador de receptor deangiotensina II; (3) um diurético; (4) um bloqueador de canais de cálcio(CCB); (5) um beta-bloqueador; (6) um inibidor da agregação de plaquetas;(7) um modulador da absorção de colesterol; (8) um inibidor de HMG-Co-Aredutase; ou (9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, atingeefeito terapêutico maior do que a administração de um inibidor de reninaisoladamente. A maior eficácia pode ser documentada também como umaduração prolongada da ação. A duração de cada ação pode ser monitoradacomo o tempo para retornar aos valores basais antes da próxima dose oucomo a área sob a curva (AUC).

Outros benefícios são que podem ser usadas doses mais baixasdos fármacos individuais a serem combinados de acordo com a presenteinvenção, para reduzir a dosagem, por exmeplo, que as dosagens não pre-cisam ser apenas freqüentemente menores, mas são também aplicadasmenos freqüentemente, ou podem ser usadas para diminuir a incidência deefeitos colaterais. A administração combinada de um inibidor de renina, porexemplo, alisquireno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com (1)um inibidor de ACE; (2) um bloqueador de receptor de angiotensina II; (3)um diurético; (4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB); (5) um beta-bloqueador; (6) um inibidor da agregação de plaquetas; (7) um moduladorda absorção de colesterol; (8) um inibidor de HMG-Co-A redutase; ou (9) umcomposto que aumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL), ou em cadacaso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, resulta em uma respostasignificativa em uma porcentagem maior de pacientes tratados, isto é, resul-tados com maiores taxas de respondedores.

Pode-se demonstrar que uma terapia combinada com um inibi-de hemi-fumarato, e (1) um inibidor de ACE; (2) um bloqueador de receptorde angiotensina II; (3) um diurético; (4) um bloqueador de canais de cálcio(CCB); (5) um beta-bloqueador; (6) um inibidor da agregação de plaquetas;(7) um modulador da absorção de colesterol; (8) um inibidor de HMG-Cq-Aredutase; ou (9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, resultaem uma terapia mais eficaz para a prevenção, retardamento do início outratamento de aterosclerose. Particularmente, o mais surpreendente de tudoé a descoberta experimental que uma combinação da presente invençãoresulta em um efeito terapêutico benéfico, especialmente um efeito terapêu-tico sinérgico, mas também benfícios resultantes do tratamento combinado,tal como um prolongamento surpreendente da eficácia.

A invenção refere-se ainda ao uso de um inibidor de renina, porexemplo, alisquireno, isoladamente ou em combinação com (1) um inibidorde ACE; (2) um bloqueador de receptor de angiotensina II; (3) um diurético;(4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB); (5) um beta-bloqueador; (6)um inibidor da agregação de plaquetas; (7) um modulador da absorção decolesterol; (8) um inibidor de HMG-Co-A redutase; ou (9) um composto queaumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL), ou em cada caso, um seusal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento pa-ra a prevenção, retardamento do início ou tratamento de aterosclerose.

Conseqüentemente, outra modalidade da presente invençãorefere-se ao uso de um inibidor de renina, por exemplo, alisquireno, isola-damente ou em combinação com (1) um inibidor de ACE, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; (2) um bloqueador de receptor de angiotensi-na II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (3) um diurético, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável; (4) um bloqueador de canais de cálcio(CCB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (5) um beta-bloqueador,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (6) um inibidor da agregação deplaquetas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (7) um modulador daabsorção de colesterol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (8) uminibidor de HMG-Co-A redutase, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;ou (9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade (HDL), ouem cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricaçãode um medicamento para a prevenção, retardamento do início ou tratamentode aterosclerose.

A descrição acima descreve completamente a invenção, incluin-do suas modalidades preferidas. Modificações e aperfeiçoamentos das mo-dalidades aqui descritas especificamente estão dentro do âmbito das reivin-dicações que se seguem. Sem elaboração adicional, acredita-se que os ver-sados nessas técnicas conseguem, usando a descrição precedente, utilizara presente invenção até seu grau mais completo. Portanto, os exemplos a-qui enunciados devem ser interpretados como meramente ilustrativos decertos aspectos da presente invenção e não de forma alguma como umalimitação do âmbito da presente invenção.

Exemplo 1:

Composição de comprimidos não-revestidos de 150 mg de alisquireno (baselivre) em mg/unidade.

<table>table see original document page 27</column></row><table>Composição de comprimidos com 150 mg de alisquireno (base livre) não-revestidos em % em peso.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Composição de comprimidos de 150 mg de alisquireno (base livre) não-revestidos em mg/unidade (dividida em fase interna/externa).

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>

Composição de comprimidos com 150 mg de alisquireno (base livre) não- revestidos em % em peso (divididos em fase interna/externa).

<table>table see original document page 29</column></row><table>Exemplo 2:

Composição de comprimidos de alisquireno (forma de dosagem 3) revesti-dos com película em mg/unidade.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

As formas de dosagens 1, 2 e 3 podem ser preparadas, por e-xemplo, da seguinte maneira:

1) misturar o ingrediente ativo e os aditivos, e granular os ditoscomponentes com um líquido de granulação;

2) secar um granulado resultante;

3) misturar o granulado seco com excipientes da fase externa;

4) prensar uma mistura resultante para formar uma dosagemoral sólida como um comprimido com núcleo; e

5) opcionalmente, revestir o núcleo do comprimido resultantepara dar um comprimido revestido com película.

O líquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanole água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de poli-vinilpirrolidona (PVP) nas misturas mencionadas anteriormente. Uma mistu-ra preferida de etanol e água contém uma faixa entre cerca de 50/50 e cercade 99/1 (% peso/peso), mais preferivelmente cerca de 94/6 (% peso/peso).Uma mistura preferida de etanol, água e isopropanol contém uma faixa entrecerca de 45/45/5 e cerca de 98/1/1 (% peso/peso), mais preferivelmente en-tre cerca de 88,5/5,5/6,0 e cerca de 91,5/4,5/4,0 (% peso/peso). Uma con-centração preferida de PVP nas misturas mencionadas acima fica na faixaentre cerca de 5 e cerca de 30% erp peso, de preferência entre cerca de 15e cerca de 25%, mais preferivelmente entre cerca de 16 e cerca de 22%.

Deve-se prestar atenção aos inúmeros métodos conhecidos degranulação, secagem e misturação empregados nessas técnicas, como porexemplo, granulação por spray em um leito fluidizado, granulação a úmidoem um misturador de alto cisalhamento, fundido, por exemplo, secagem emuma secadora de leito fluidizado, misturação em um misturador de quedalivre ou basculante, prensagem para dar comprimidos em uma prensa decomprimidos rotativa ou com punção única.

A fabricação do granulado pode ser realizada em equipamentosusuais apropriados para processos orgânicos de granulação. A fabricaçãoda mistura final e a prensagem de comprimidos também podem ser realiza-das em equipamentos usuais.

Por exemplo, a etapa (1) pode ser conduzida por um granuladorde alto cisalhamento, como por exemplo, um Collette Gral; a etapa (2) podeser conduzida em uma secadora de leito fluido; a etapa (3) pode ser condu-zida em um misturador de queda livre (por exemplo, misturador contentor,misturador basculante); e a etapa (4) pode ser realizada usando um métodode prensagem a seco, por exemplo, uma prensa rotativa de comprimidos.

Exemplo 3 (comprimidos revestidos com película):

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Removida durante o processamento.

Os comprimidos revestidos com película podem ser fabricados,por exemplo, da seguinte maneira:

uma mistura de valsartano, celulose microcristalina, crospovido-na, parte da sílica coloidal anidra/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200, dió-xido de silício e estearato de magnésio são pré-misturados em um mistura-dor difusor e depois peneirados através de um moinho de peneiração. Amistura resultante é pré-misturada novamente em um misturador difusor,compactada em um compactador de rolo e depois peneirada através de ummoinho de peneiração. O resto da sílica coloidal anidra/dióxido de silício co-loidal/Aerosil 200 é adicionado à mistura resultante e a mistura final é prepa-rada em um misturador difusor. A mistura inteira é prensada em uma má-quina rotativa de prensagem de comprimidos e os comprimidos são revesti-dos com uma película, usando vermelho-pálido Diolack em um tacho perfurado.Exemplo 4 (comprimidos revestidos com película):

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Os comprimidos revestidos com película são fabricados, por exemplo, comodescrito no Exemplo 3.

Exemplo 5 (comprimidos revestidos com película):

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

' A composição do agente colorante Opadry® marrom OOF16711 está tabu-lada abaixo.

' Removida durante o processamento.Composição de Opadry®:

<table>table see original document page 34</column></row><table>Os comprimidos revestidos com película são fabricados, por exemplo, comodescrito no Exemplo 3.

Exemplo 6 (cápsulas):

<table>table see original document page 35</column></row><table>

As cápsulas podem ser fabricadas, por exemplo, da seguintemaneira:

Granulação/Secagem:

O valsartano e a celulose microcristalina são granulados por a-tomização em um granulador de leito fluidizado com uma solução de granu-lação que consiste em povidona e laurilsulfato de sódio dissolidos em águapurificada. O granulado obtido é secado em uma secadora de leito fluidiza-do.

Moagem/Misturação:

O granulado seco é moído junto com crospovidona e estearatode magnésio. A massa é emtão misturada em um misturador com rosca cô-nica por aproximadamente 10 minutos.

Encapsulação:

As cápsulas de gelatina dura vazias são enchidas com os grânu-los misturados a granel sob condições controladas de temperatura e umida-de. As cápsulas cheias são desempoeiradas, inspecionadas visualmente,seu peso é verificado e elas são quarentenadas até serem liberadas pelodepartamento de garantia de qualidade.

Exemplo 7 (cápsulas):

<table>table see original document page 36</column></row><table>

As cápsulas são fabricadas, por exemplo, como descrito no Exemplo 6. Exemplo 8 (cápsulas de qelatina dura): <table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

Exemplo 9 (cápsulas de gelatina dura): <table>table see original document page 37</column></row><table>

Os componentes (1) e (2) são granulados com uma solução doscomponentes (3) e (4) em água. Os componentes (5) e (6) são adicionadosao granulado seco, e a mistura é encapsulada dentro de cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são incorpo-radas como referência em sua totalidade como se aqui inteiramente enunciadas.

Claims (41)

1. Método para a prevenção, retardamento do início ou trata-mento de aterosclerose, método este que compreende administrar a um pa-ciente, que dela necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método para a prevenção, retardamento do início ou trata-mento de aterosclerose, método este que compreende administrar a um pa-ciente, que dela necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umagente terapêutico que consiste em um inibidor de renina, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o inibi-dor de renina é selecionado no grupo que consiste em RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 38</formula> em que Ri é halogênio, C1-6 halogenoalquila, Ci-6alcóxi - Ci-6 alquilóxi ou Ci--6 alcóxi - Ci-6 alquila; R2 é halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3-6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, Ci-6 alquila,C1-6 hidroxialquila, Ci-6 alcóxi - alquila, C-|.6alcanoilóxi - C1.6 alquila, Ci-6aminoalquila, Ci-6alquilamino Ci-6alquila, Ci.6dialquilamino - Ci-6alquila, Ci-6alcanoilamino-C1-6 alquila, HO(0)C- Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-0-(0)C- d-e alquila,H2N-C(0)- d.6 alquila, Ci-6 alquil-HN-C(O)- Ci-6 alquila ou (Ci.6 alquil)2 N-C(O)- C1-6 alquila; ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.

4. Método de acordo com à reivindicação 3, em que o inibidor derenina é um composto da fórmula (III) que tem a fórmula<formula>formula see original document page 39</formula>em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o compostoda fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.

6. Uso de um inibidor de renina para a fabricação de um medi-camento para a prevenção, retardamento do início ou tratamento de ateros-clerose.

7. Uso de um agente terapêutico que consiste em um inibidor derenina para a fabricação de um medicamento para a prevenção, retarda-mento do início ou tratamento de aterosclerose.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que um inibi-dor de renina é selecionado no grupo que consiste em RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula<formula>formula see original document page 39</formula>em que Ri é halogênio, Ci-6 halogenoalquila, alcóxi- Ci-6 alquilóxi ou Ci-6alcóxi- C-i-6 alquila; R2 é halogênio, C-i-6 alquila ou C1-4 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3.6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C-i-6 alquila,C1-6 hidroxialquila, Ci-6 alcóxi - Ci-6 alquila, Ci-6 alcanoilóxi - d-6 alquila, Ci-6aminoalquila, C-i-6 alquilamino - C-i-6 alquila, Ci-6 dialquilamino - C-i-6 alquila,C1-6alcanoilamino-C1.6 alquila, HO(0)C- Ci-6 alquila, d-e alquil-0-(0)C- Ci-6 alquila,H2N-C(0)- d-e alquila, d.6 alquil-HN-C(O)- d-e alquila ou C1-6 (alquil)2N-C(0)- C1-6 alquila; ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que um inibidor derenina é um composto da fórmula (III) que tem a fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que o compostoda fórmula (IV) está na forma do sal hemifumarato do mesmo.

11. Uso de um inibidor de renina para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção, retardamento do início ou tra-tamento de aterosclerose.

12. Uso de um agente terapêutico que consiste em um inibidorde renina para a preparação de uma composição farmacêutica para a pre-venção, retardamento do início ou tratamento de aterosclerose.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que uminibidor de renina é selecionado no grupo que consiste em RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>em que Ri é halogênio, Ci-6halogenoalquila, C-i-6alcóxi - Ci-6 alquilóxi ou C-i-6 alcóxi - C1-6 alquila; R2 é halogênio, C1.4 alquila ou C1.4 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3-6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, Ci-6 alquila,C1-6 hidroxialquila, C-i-6alcóxi - Ci-6 alquila, Ci-6 alcanoilóxi- Ci-6 alquila, C^eaminoalquila, Ci-6 alquilamino - alquila, C-i-6 dialquilamino - alquila Ci-6,Ci-6alcanoilamino-Ci-6 alquila, HO(0)C- d-e alquila, Ci-6 alquil-0-(0)C- d.6 alquila,H2N-C(0)- Ci-6 alquila, Ci-8 alquil-HN-C(O)- Ci-6 alquila ou de Ci-6 (alquil)2N-C(O)- Ci-6 alquila; ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que um inibidorde renina é um composto da fórmula (III) que tem a fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e FU são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que o compostoda fórmula (IV) está na forma do sal hemi-fumarato do mesmo.

16. Método para a prevenção, retardamento do início ou trata-mento de aterosclerose, método este que compreende administrar a um pa-ciente, que necessita da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficazde uma combinação de um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, do mesmo, com pelo menos um agente terapêutico selecionadodo grupo que consiste em:(1) um inibidor de ACE, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(2) um bloqueador de receptores de angiotensina II, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;(3) um diurético, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;(4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB), ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;(5) um beta-bloqueador, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(6) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo;(7) um modulador da absorção de colesterol, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;(8) um inibidor de HMG-Co-A redutase, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo; e(9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Método para a prevenção, retardamento do início ou trata-mento de aterosclerose, método este que compreende administrar a um pa-ciente, que necessita da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficazde uma combinação de um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, com pelo menos um agente terapêutico selecionado nogrupo que consiste em:(1) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo;(2) um modulador da absorção de colesterol, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo; e(3) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que uminibidor de renina é selecionado do grupo que consiste em RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula<formula>formula see original document page 42</formula>em que R-\ é halogênio, d-6 halogenoalquila, C-i-6 alcóxi - alquilóxi ou C1-6 alcóxi - Ci-6 alquila; R2 é halogênio, Ci-6 alquila ou C-|.6 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3.6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C-|.6 alquila,Ci-6 hidroxialquila, Ci-6alcóxi - Ci-6 alquila, Ci-6 alcanoilóxi - Ci.6alquila, Ci-6aminoalquila, Ci-6 alquilamino - C1-6 alquila, Ci-6 dialquilamino - Ci-6 alquila,Ci-6alcanoilamino-d-e alquila, HO(0)C- Ci-6 alquila, d-e alquil-0-(0)C- d-e alquila,H2N-C(0)- d-e alquila, Ci-6 alquil-HN-C(O)- d-e alquila ou d-e(alquil)2N-C(O)- Ci-6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que um inibi-dor de renina é um composto da fórmula (III) que tem a fórmula <formula>formula see original document page 43</formula> em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto da fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 20, em que um inibidor de ACE é selecionado do grupo que consisteem benazepril e enalapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente acei-tável dos mesmos.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 21, em que um antagonista de angiotensina II é valsartano, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 22, em que um diurético é hidroclorotiazida, ou um sal farmaceutica-mente aceitável da mesma.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 23, em que um inibidor de HMG-Co-A redutase é selecionado dogrupo que consiste em atorvastatina, pitavastatina e sinvastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 24, em que um bloqueador de canais de cálcio é amlodipina, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 25, em que um beta-bloqueador é selecionado do grupo que consisteem acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol,labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol,sotalol e timolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16a 26, em que um inibidor da agregação de plaquetas é selecionado do grupoque consiste em clopidogrel e aspirina, ou um sal farmaceuticamente acei-tável dos mesmos.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16e 18 a 27, em que um inibidor de HMG-Co-A redutase é selecionado dogrupo que consiste em atorvastatina, pitavastatina e sinvastatina, ou um salfarmaceuticamente aceitável das mesmas.

29. Composição farmacêutica que compreende um inibidor derenina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos umagente terapêutico selecionado do grupo que consiste em:(1) um inibidor de ACE, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(2) um bloqueador de receptores de angiotensina II, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;(3) um diurético, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(4) um bloqueador de canais de cálcio (CCB), ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;(5) um beta-bloqueador, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(6) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo;(7) um modulador da absorção de colesterol, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;(8) um inibidor de HMG-Co-A redutase, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo; e(9) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.e um veículo farmaceuticamente aceitável; para a prevenção, retardamentodo início ou tratamento de aterosclerose.

30. Composição farmacêutica que compreende um inibidor derenina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos umagente terapêutico selecionado do grupo que consiste em:(1) um inibidor da agregação de plaquetas, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo;(2) um modulador da absorção de colesterol, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo; e(3) um composto que aumenta lipoproteínas de alta densidade(HDL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;e um veículo farmaceuticamente aceitável; para a prevenção, retardamentodo início ou tratamento de aterosclerose.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29ou 30, em que um inibidor de renina é selecioando do grupo que consisteem RO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula <formula>formula see original document page 45</formula> em que Ri é halogênio, C1-6 halogenoalquila, C-|.6alcóxi - C1-6 alquilóxi ou C-i--6 alcóxi - Ci-6 alquila; R2 é halogênio, Ci-6 alquila ou C1-4 alcóxi; R3 e R4 sãoindependentemente C3-6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C1.6 alquila,C1-6 hidroxialquila, C-i-6 alcóxi- Ci-6 alquila, Ci-6 alcanoilóxi - Ci-6 alquila, Ci-6aminoalquila, C1-6 alquilamino - C1-6 alquila, C-|.6 dialquilamino - C1.6 alquila,Ci-6alcanoilamino - Ci-6alquila, HO(0)C- Ci-6 alquila, de d.6 alquil-0-(0)C- Ci-6 alquila,H2N-C(0)- Ci.6 alquila, d-6 alquil-HN-C(O)- Ci-6 alquila ou Ci-6 (alquil)2N-C(O)- Ci-6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31,em que um inibidor de renina é um composto da fórmula (III) que tem a fórmula<formula>formula see original document page 46</formula>em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32,em que o composto da fórmula (IV) está na forma do seu sal de hemifumarato.

34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 33, em que um inibidor de ACE é selecionado dogrupo que consiste em benazepril e enalapril, ou em cada caso, um sal far-maceuticamente aceitável dos mesmos.

35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 34, em que um antagonista de angiotensina II évalsartano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 35, em que um diurético é hidroclorotiazida, ou umsal farmaceuticamente aceitável da mesma.

37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 36, em que um inibidor de HMG-Co-A redutase éselecionado do grupo que consiste em atorvastatina, pitavastatina e sinvas-tatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 37, em que um bloqueador de canais de cálcio éamlodipina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

39. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 38, em que um beta-bloqueador é selecionado dogrupo que consiste em acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol,carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol,pindolol, propranolol, sotalol e timolol, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel dos mesmos.

40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 39, em que um inibidor da agregação de plaquetas éselecionado do grupo que consiste em clopidogrel e aspirina, ou um sal far-maceuticamente aceitável dos mesmos.

41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 e 31 a 40, em que um inibidor de HMG-Co-A redutase éselecionado do grupo que consiste em atorvastatina, pitavastatina e sinvas-tatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.